特許 7037349 水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-03-08

(45)【発行日】2022-03-16

(54)【発明の名称】水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/38 20060101AFI20220309BHJP

   A61J 1/00 20060101ALI20220309BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20220309BHJP

   A61K 31/382 20060101ALI20220309BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220309BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220309BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20220309BHJP

【ＦＩ】

A61K47/38

A61J1/00 400

A61K9/08

A61K31/382

A61K45/00

A61P27/02

A61P27/06

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2017244738

(22)【出願日】2017-12-21

(65)【公開番号】P2019006756

(43)【公開日】2019-01-17

【審査請求日】2020-12-17

(31)【優先権主張番号】P 2017123072

(32)【優先日】2017-06-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000177634

【氏名又は名称】参天製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】森本 隆司

【審査官】藤代 亮

(56)【参考文献】

【文献】特表２００４－５３６０９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００４－５１６０９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００６－１８７６０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００７／１２３１９３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０１７－０６６０３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１４／０５０３０１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特許第６２６７３９４（ＪＰ，Ｂ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｊ １／００

Ａ６１Ｋ ９／０８

Ａ６１Ｋ ３１／３８２

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｐ ２７／０６

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

水溶性粘稠化剤としてメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選択される１又は複数のノニオン性セルロースを含有する医薬組成物であって、エチレンオキサイドガス滅菌樹脂製容器に収容された、医薬組成物。

【請求項2】

ノニオン性セルロースの含有量が０．００１～１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

樹脂製容器がポリエチレン製、ポリプロピレン製、またはポリエチレンテレフタレート製である、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

水性点眼剤である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

緑内障治療剤を含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

有効成分としてドルゾラミド又はその塩を含有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物であって、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された、医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

点眼液のような水性液剤は、人体における特に鋭敏な器官である眼に直接投与されるため、点眼容器の開封時までは無菌状態を保つことが厳しく求められている。水性液剤を保存する容器は、ガラス製容器に充填される注射剤等とは異なり、その多くがポリエチレン、ポリプロピレン、プロピレン－エチレンコポリマー等の合成樹脂を成形した樹脂製容器である。これらの樹脂製容器は耐熱性に劣ることから、例えば、水性液剤を樹脂製容器に充填後に加熱滅菌を施すことは難しく、従って、水性液剤の充填前に樹脂製容器自体を無菌状態にすることが求められる。樹脂製容器の滅菌方法としては、ガンマ線滅菌、電子線滅菌、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌、過酸化水素水滅菌等が知られている。

【0003】

他方、点眼液には、その粘度を調整して眼表面に長時間滞留させることにより薬効の持続性や眼内移行性を高める目的で、粘稠化剤が使用されている。しかし、水溶性粘稠化剤は点眼液に汎用的に添加される一方で、水性液剤と配合することにより長期間の保存中にしばしば液剤の粘度低下が起きることが知られている。水溶性粘稠化剤を含む水性液剤における粘度低下を抑制する方法としては、例えば、特許文献１では、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースを含む水性液剤に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はステアリン酸ポリオキシルを配合すること、特許文献２では、セルロース系粘稠化剤に非イオン性界面活性剤及び特定の植物油を配合すること、特許文献３では、水溶性高分子化合物に、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸またはその塩及び／又は亜硫酸またはその塩を配合すること、さらには容器周囲を不活性ガス雰囲気とする包装とし、あるいは脱酸素剤を使用することにより、特に優れた粘度低下防止効果が得られること等が記載されている。

【0004】

しかし、容器の滅菌方法が、水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物の粘度低下に影響を及ぼすことはこれまでに知られていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】国際ＷＯ２０１４－０５０３０１号

【文献】特開２０１１－０６８６８４号

【文献】特開２００４－１２３６３４号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物の粘度低下が抑制された医薬組成物を提供することは興味深い課題である。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物の粘度低下を抑制すべく鋭意研究を行ったところ、意外にも水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物を収容する容器の滅菌方法が、前記医薬組成物の粘度低下に影響を及ぼすこと、さらには水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物を、エチレンオキサイドガスで滅菌された容器に収容することによって、前記医薬組成物の粘度低下が抑制されることを見出し、本発明に至った。具体的に、本発明は以下を提供する。

【0008】

（１）水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物であって、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された、医薬組成物。
（２）水溶性粘稠化剤が、セルロース系高分子、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー及び多価アルコールよりなる群から選択される１又は複数の水溶性粘稠化剤である、（１）に記載の医薬組成物。
（３）セルロース系高分子が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選択される１又は複数のセルロース系高分子である、（２）に記載の医薬組成物。
（４）水溶性粘稠化剤の含有量が０．００１～１０％（ｗ／ｖ）である、（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）容器が樹脂製容器である、（１）～（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）樹脂製容器がポリエチレン製、ポリプロピレン製、またはポリエチレンテレフタレート製である、（５）に記載の医薬組成物。
（７）水溶性粘稠化剤としてセルロース系高分子を含有する医薬組成物であって、エチレンオキサイドガス滅菌樹脂製容器に収容された、医薬組成物。
（８）水性点眼剤である、（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）緑内障治療剤である、（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）有効成分としてドルゾラミド又はその塩を含有する、（１）～（９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）有効成分としてドルゾラミド又はその塩及びチモロール又はその塩、水溶性粘稠化剤としてヒドロキシエチルセルロースを含有する医薬組成物であって、エチレンオキサイドガス滅菌樹脂製容器に収容された、医薬組成物。
（１２）水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物を、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容することによって、医薬組成物の粘度低下を抑制する方法。
（１３）水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物を、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容することによって、医薬組成物の安定性を向上する方法。

【0009】

本発明は、更に以下にも関する。
（１４）水溶性粘稠化剤を含有し、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された、眼疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
（１５）眼疾患の治療及び／又は予防における使用のための、水溶性粘稠化剤を含有し、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された、医薬組成物。
（１６）眼疾患の治療及び／又は予防するための医薬の製造のための、水溶性粘稠化剤を含有し、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された、医薬組成物の使用。
（１７）眼疾患の治療及び／又は予防する方法であって、水溶性粘稠化剤を含有し、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された、医薬組成物を、それを必要とする対象に有効量投与することを含む、方法。

【0010】

なお、前記（１）から（１７）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。

【発明の効果】

【0011】

本発明により、水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物の粘度低下が抑制された医薬組成物を得ることができる。

【発明を実施するための形態】

【0012】

以下に、本発明について詳細に説明する。

【0013】

本発明における水溶性粘稠化剤とは、医薬品の添加物として使用可能な水溶性の粘稠化剤であればよく、例えば、セルロース系高分子、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ムコ多糖類又は多価アルコールが挙げられ、さらにそれらの水和物又は溶媒和物であってもよい。

【0014】

セルロース系高分子としては、例えば、ノニオン性セルロース、アニオン性セルロース等が挙げられる。ノニオン性セルロースとしては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられ、アニオン性セルロースとしては、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられるが、好ましくは、ノニオン性セルロースであり、より好ましくは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、さらに好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

【0015】

ムコ多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン等が挙げられる。

【0016】

多価アルコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール等が挙げられる。

【0017】

本発明における水溶性粘稠化剤として、セルロース系高分子、ポリビニルピロリドン又は多価アルコールが好ましく、セルロース系高分子又はポリビニルピロリドンがより好ましく、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンがさらに好ましく、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンが特に好ましい。

【0018】

本発明における医薬組成物には、水溶性粘稠化剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。

【0019】

本発明の医薬組成物に配合される水溶性粘稠化剤の含有量は、水溶性粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２～１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

【0020】

なお、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。

【0021】

本発明におけるエチレンオキサイドガス滅菌とは、エチレンオキサイドガスを用いて滅菌処理する方法であれば特に制限されないが、例えば、所定の温度、所定の湿度の下、滅菌するのに十分な時間、容器をエチレンオキサイドガスに曝し、滅菌を行い、その後、エチレンオキサイドガスを除去するためにエアレーションをする手順で行われる。

【0022】

本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌の温度は、容器の特性に応じて適宜選択できるが、好ましくは３０～６０℃である。

【0023】

本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌の湿度（相対湿度）は、容器の特性に応じて適宜選択できるが、好ましくは３０～８０％である。

【0024】

本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌の時間は、例えば、１～１０時間、好ましくは２～５時間である。

【0025】

本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌で使用されるガスは、エチレンオキサイドガスのみであっても、二酸化炭素等との混合ガスであってもよい。混合ガスを用いる場合のエチレンオキサイドガスとその他のガスの割合は、例えば、体積比で５：９５～５０：５０であり、１０：９０～４０：６０が好ましく、２０：８０～３０：７０がより好ましい。

【0026】

本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌で使用されるガスの濃度は、容器の特性に応じて適宜選択できるが、好ましくは１２０～１２００ｍｇ／Ｌである。

【0027】

本発明において、エチレンオキサイドガスを除去するためのエアレーションは必ずしも実施する必要はないが、エアレーションを実施する場合は、例えば、空気、窒素、アルゴン、二酸化炭素等を使用することができ、エアレーション時間は、８時間以上が好ましく、１２時間以上がより好ましく、２４時間以上がさらに好ましい。

【0028】

本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌容器とは、エチレンオキサイドガスで滅菌された容器をいう。使用される容器は、エチレンオキサイドガスで滅菌処理ができる容器であればよいが、好ましくは樹脂製容器である。樹脂製容器の材質は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリプロピレン－ポリエチレンコポリマー、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレン、ポリ環状オレフィンコポリマー等が挙げられる。さらにポリエチレンは、その密度によって分類され、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）等が挙げられる。

【0029】

本発明における樹脂製容器として、ポリエチレン製、ポリプロピレン製、ポリエチレンテレフタレート製ポリプロピレン－ポリエチレンコポリマー製又はポリ環状オレフィンコポリマー製が好ましく、ポリエチレン製又はポリプロピレン製がより好ましい。

【0030】

本発明の医薬組成物を点眼剤として使用する場合、その点眼容器は１部材または複数の部材から形成されてもよく、１ピース型点眼容器、２ピース型点眼容器又は３ピース型点眼容器のいずれに収容されていてもよい。なお、例えば、３ピース型点眼容器であれば、本発明の医薬組成物を保持する容器本体と中栓、キャップの３部材から形成されるし、またブロー成形と薬液充填を同時に行う一体成型型容器もその部材数に即して前記の点眼容器に含まれる。また、容器が複数の部材から形成される場合には、同一の材質による部材で形成されてもよく、異なる材質による部材で形成されてもよい。さらに、材質が部材の一部又は全部を構成し、またはコーティングしている場合であってもよい。これらの材質とは、前記で挙げた材質、すなわち、ポリエチレン（ＬＤＰＥ、ＭＤＰＥ、ＨＤＰＥを含む）、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリプロピレン－ポリエチレンコポリマー、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレン、ポリ環状オレフィンコポリマー等を指す。

【0031】

本発明において、エチレンオキサイドガス滅菌容器は、残留エチレンオキサイドガス濃度が、例えば０～１０ｐｐｍであり、０～５ｐｐｍが好ましく、０～１ｐｐｍがより好ましく、検出されないのが最も好ましい。なお、残留エチレンオキサイドガス濃度は、日本医療用プラスチック協会「医療用具の残留エチレンオキサイドの定量法」に従って測定することができる。

【0032】

本発明における医薬組成物は、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容される。

【0033】

本発明における医薬組成物は、患者に対して経口的又は非経口的に投与することができ、投与形態としては、経口投与、眼への局所投与、静脈内投与、経皮投与等が挙げられ、眼への局所投与がより好ましい。

【0034】

本発明において、眼への局所投与とは、点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等を指す。

【0035】

本発明における医薬組成物は、必要に応じて、製薬学的に許容され得る添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化することができる。非経口投与に適した剤型が好ましく、例えば、点眼剤、注射剤、眼軟膏、挿入剤等が挙げられるが、点眼剤又は注射剤がより好ましく、点眼剤がさらに好ましく、水性点眼剤が特に好ましい。

【0036】

本発明の医薬組成物には、薬の有効成分を含んでもよい。有効成分は、特に限定されず、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば点眼剤に用いられる場合であれば、緑内障治療用として、イソプロピルウノプロストン、カルテオロール、ジスチグミン、ジピベフリン、タフルプロスト、チモロール、トラボプロスト、ドルゾラミド、ニプラジロール、ビマトプロスト、ピロカルピン、ブナゾシン、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ベタキソロール、ラタノプロスト、リパスジル、レボブノロール又はそれらの塩が好ましく、抗菌・抗ウイルス治療用として、アシクロビル、エリスロマイシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ジベカシン、セフメノキシム、トスフロキサシン、トブラマイシン、ノルフロキサシン、バンコマイシン、ピマリシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン又はそれらの塩が好ましく、抗炎症治療用として、デキサメタゾン、デキサメタゾンメタスルホ安息香酸エステル、デキサメタゾンリン酸エステル、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、フラジオマイシン、フルオロメトロン、プレドニゾロン酢酸エステル、ベタメタゾンリン酸エステル、アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、ジクロフェナク、ネパフェナク、プラノプロフェン、ブロムフェナク又はそれらの塩が好ましく、ドライアイ・角膜治療用として、コンドロイチン硫酸、ジクアホソル、ヒアルロン酸、フラビンアデニンジヌクレオチド、レバミピド又はそれらの塩が好ましく、抗アレルギー治療用として、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、エピナスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、ケトチフェン、シクロスポリン、タクロリムス、トラニラスト、ペミロラスト、レボカバスチン又はそれらの塩が好ましく、白内障・眼精疲労・その他の治療用として、アトロピン、オキシブプロカイン、オキシメタゾリン、グルタチオン、シアノコバラミン、シクロペントラート、トロピカミド、ナファゾリン、ネオスチグミン、ピレノキシン、フェニレフリン、リゾチーム、硫酸亜鉛又はそれらの塩が好ましい。緑内障治療用として、イソプロピルウノプロストン、カルテオロール、ジスチグミン、ジピベフリン、タフルプロスト、チモロール、トラボプロスト、ドルゾラミド、ニプラジロール、ビマトプロスト、ピロカルピン、ブナゾシン、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ベタキソロール、ラタノプロスト、リパスジル、レボブノロール又はそれらの塩がより好ましく、チモロール、ドルゾラミド又はそれらの塩がさらに好ましい。

【0037】

本発明の医薬組成物に含有される有効成分は、１種又は２種以上一緒に用いてもよい。

【0038】

本発明の医薬組成物に含有される有効成分は塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。

【0039】

無機酸との塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。

【0040】

有機酸との塩としては、例えば、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。

【0041】

四級アンモニウム塩としては、例えば、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。

【0042】

ハロゲンイオンとの塩としては、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。

【0043】

アルカリ金属との塩としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。

【0044】

アルカリ土類金属との塩としては、例えば、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。

【0045】

金属塩としては、例えば、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。

【0046】

有機アミンとの塩としては、例えば、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン等との塩が挙げられる。

【0047】

本発明の医薬組成物に含有される有効成分又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。

【0048】

本発明の医薬組成物に含有される有効成分の量は、０．０１％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以上がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）以上がさらに好ましく、その上限は眼科製剤として許容される濃度でよく、例えば、５％（ｗ／ｖ）である。０．０１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５～４％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５～１．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。なお、本発明の医薬組成物に有効成分の塩が含有される場合、これらの値は有効成分の塩の含有量である。本発明の医薬組成物に有効成分又はその塩が、水和物又は溶媒和物の形態をとって含有される場合、これらの値は有効成分又はその塩の、水和物又は溶媒和物の含有量である。

【0049】

本発明における医薬組成物には、水溶性粘稠化剤および有効成分の他に、医薬品への配合が許容される添加剤を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。特に、眼への局所投与を可能とする製剤である場合、水溶性粘稠化剤および有効成分の他に、緩衝剤、防腐剤、界面活性化剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤等を加えることができる。これらは、それぞれ１種単独又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量を配合することができる。

【0050】

本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤は、医薬品の添加剤として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができるが、例えば、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、ホウ砂、炭酸又はその塩或いは有機酸又はその塩等が挙げられ、それらの水和物又は溶媒和物であってもよい。

【0051】

リン酸又はその塩としては、例えば、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、それらの水和物であってもよい。

【0052】

ホウ酸又はその塩としては、例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、それらの水和物であってもよい。

【0053】

炭酸又はその塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、それらの水和物であってもよい。

【0054】

有機酸又はその塩としては、例えば、クエン酸、酢酸、ε－アミノカプロン酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、アミノ酸類又はそれらのナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、それらの水和物であってもよい。

【0055】

本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合、有機酸又はその塩が好ましく、クエン酸又はその塩がより好ましく、クエン酸ナトリウムが特に好ましい。

【0056】

本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

【0057】

本発明の医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤は、医薬品の添加剤として使用可能な防腐剤を適宜配合することができるが、例えば、逆性石鹸類、パラベン類、アルコール類、および有機酸又はその塩が挙げられる。

【0058】

本発明において、逆性石鹸類としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン又はその塩であり、そのうちクロルヘキシジン又はその塩としては、例えば、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸、クロルヘキシジン酢酸である。

【0059】

本発明において、パラベン類としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルである。

【0060】

本発明において、アルコール類としては、例えば、クロロブタノールである。

【0061】

本発明において、有機酸又はその塩としては、例えば、ソルビン酸又はその塩、デヒドロ酢酸ナトリウムであり、そのうちソルビン酸又はその塩としては、例えば、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムである。

【0062】

本発明の医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、安全性に悪影響を及ぼさない程度の量であればよく、その上限は、例えば１％（ｗ／ｖ）以下であり、０．５％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましい。また防腐作用が発揮できる量があればよく、その下限は、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上がより好ましい。防腐剤の含有量としては、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

【0063】

本発明の医薬組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な界面活性化剤を適宜配合することができるが、例えば、カチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられる。

【0064】

カチオン性界面活性化剤としては、例えば、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１－アシルアミノエチル－２－アルキルイミダゾリン、１－ヒドロキシルエチル－２－アルキルイミダゾリン等が挙げられる。

【0065】

アニオン性界面活性化剤としては、例えば、レシチン等のリン酸脂質等が挙げられる。

【0066】

非イオン性界面活性化剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等のポリオキシルヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）等が挙げられる。

【0067】

本発明の医薬組成物に界面活性化剤を配合する場合、非イオン性界面活性化剤がより好ましく、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルがさらに好ましく、ポリソルベート８０が特に好ましい。

【0068】

本発明の医薬組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５％～０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

【0069】

本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤は、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができるが、例えば、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。

【0070】

イオン性等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。

【0071】

非イオン性等張化剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース、キシリトール等が挙げられる。

【0072】

本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５～２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

【0073】

本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤は、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができるが、例えば、エデト酸又はその塩等が挙げられる。

【0074】

エデト酸又はその塩としては、例えば、エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられる。

【0075】

本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

【0076】

本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤は、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができるが、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。

【0077】

本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

【0078】

本発明の医薬組成物にｐＨ調節剤を配合する場合のｐＨ調節剤は、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調節剤を適宜配合することができるが、例えば、酸又は塩基であり、酸としては例えば、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸等、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。

【0079】

本発明の医薬組成物のｐＨは、医薬品として許容される範囲内にあればよく、４．０～８．５又は４．０～８．０の範囲内が好ましく、５．０～８．０がより好ましく、５．５～７．５がさらに好ましい。特に好ましいｐＨは、５．５～７．０であるが、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０もさらにより好ましい。

【0080】

本発明の医薬組成物の浸透圧比は、医薬品として許容される範囲内にあればよく、例えば０．５～２．０であり、０．７～１．６が好ましく、０．８～１．４がより好ましく、０．９～１．２がさらに好ましい。

【0081】

本発明の医薬組成物の粘度は、汎用される手法により測定されてよく、例えば毛細管粘度計、回転粘度計、落球粘度計等を用いて、測定することができ、特にオストワルド粘度計を用いて、測定することができる。

【0082】

本発明の医薬組成物の粘度は、医薬品として許容される範囲内にあればよく、２５℃において２～７００（ｍＰａ・ｓ）が好ましく、５０～５００（ｍＰａ・ｓ）がより好ましく、６５～２００（ｍＰａ・ｓ）がさらに好ましい。ここで、２５℃における粘度は、オストワルド粘度計を用いて、測定される値（相対粘度）である。

【0083】

本発明の医薬組成物において、水溶性粘稠化剤、有効成分または添加剤が水和物である場合は、その水和水は通常配位できる数であればよく、例えば１水和物、２水和物、３水和物、４水和物、５水和物、６水和物、７水和物、８水和物、９水和物、１０水和物、１１水和物、１２水和物、１／２水和物、３／２水和物等である。

【0084】

本発明の医薬組成物において、その構成成分が全て溶解または一部懸濁していてもよいが、構成成分が全て溶解している液状がより好ましい。溶媒又は分散媒は水であることが好ましく、水溶液であることが最も好ましい。

【0085】

本発明の医薬組成物を点眼剤として使用する場合、マルチドーズ型容器、１回使い切りのユニットドーズ型容器又はＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｍｕｌｔｉ Ｄｏｓｅ）容器のいずれに収容されていてもよい。

【0086】

本発明の医薬組成物は、例えば、眼疾患の治療及び／又は予防用の医薬組成物であってもよく、治療及び／又は予防の対象となる眼疾患としては、例えば、緑内障、感染性眼疾患、炎症性眼疾患、ドライアイ、角膜疾患、アレルギー性眼疾患、白内障、眼精疲労等が挙げられ、好ましくは、緑内障である。

【0087】

本発明において、医薬組成物の粘度低下の抑制とは、医薬組成物の粘度の経時的な低下が抑制されることをいい、ここで、粘度の経時的な低下は、例えば、医薬組成物の調製直後（又は、充填直後）の粘度と一定期間経過後の粘度とを比較することによって示すことができる。また、本発明における粘度低下の抑制程度は、例えば、電子線滅菌処理された容器に収容された場合の粘度低下との比較によって示すことができ、この場合、本発明における粘度低下の抑制とは、粘度低下の改善ともいえる。なお、粘度は、所定の粘度測定方法によって測定される。

【0088】

上記の本発明の医薬組成物の詳細な説明は、本発明の医薬組成物の粘度低下を抑制する方法、医薬組成物の安定性を向上する方法にも適用される。

【0089】

本発明の医薬組成物の粘度低下を抑制する方法は、水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物を、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容することを含む。

【0090】

本発明の医薬組成物の安定性を向上する方法は、水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物を、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容することを含む。

【0091】

本発明において、医薬組成物の安定性の向上とは、医薬組成物の経時的な変化が抑制されることを意味し、例えば、医薬組成物の経時的な粘度低下の抑制が含まれる。

【0092】

上記の本発明の医薬組成物の詳細な説明は、本発明の以下に示す態様にも適用される。

【0093】

本発明の一態様は、水溶性粘稠化剤を含有し、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された、眼疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物である。

【0094】

本発明の一態様は、眼疾患の治療及び／又は予防における使用のための、水溶性粘稠化剤を含有し、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された、医薬組成物である。

【0095】

本発明の一態様は、眼疾患の治療及び／又は予防するための医薬の製造のための、水溶性粘稠化剤を含有し、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された、医薬組成物の使用である。

【0096】

本発明の一態様は、眼疾患の治療及び／又は予防する方法であって、水溶性粘稠化剤を含有し、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された、医薬組成物を、それを必要とする対象に有効量投与することを含む、方法である。

【実施例】

【0097】

以下に、製剤例および粘度経時変化測定試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

【0098】

［製剤例］
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。

【0099】

製剤例１
ドルゾラミド塩酸塩 １０ｍｇ
チモロールマレイン酸塩 ５ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース ５ｍｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．５
製剤例２
ドルゾラミド塩酸塩 １０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５ｍｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．５
製剤例３
ドルゾラミド塩酸塩 ２０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ２０ｍｇ
クエン酸ナトリウム水和物 １０ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．５
製剤例４
チモロールマレイン酸塩 ５ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース ５ｍｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．５
製剤例５
ドルゾラミド塩酸塩 １０ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース １０ｍｇ
ホウ酸 ５ｍｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
ｐＨ ６．５

【0100】

［粘度経時変化測定試験］
＜被験製剤１＞
（１）被験製剤の調製
ドルゾラミド塩酸塩（１９．７５９ｇ）、チモロールマレイン酸塩（１２．１２７ｇ）、クエン酸ナトリウム水和物（５．２１９ｇ）、エデト酸二ナトリウム（０．１７８ｇ）、ポリソルベート８０（１．７８ｇ）を精製水に溶解し、全量を７１０ｇとなるように精製水を添加した。この水溶液の一部（４１２．８ｇ）を取り出して０．８％ヒドロキシエチルセルロース溶液（６１２．７５ｇ）と混合し、ｐＨ調節剤（塩酸および／または水酸化ナトリウム）によりｐＨを５．６０～５．７０に調整した。全量を１０４２ｇとなるように精製水を添加して、被験製剤１とした。

【0101】

（２）試験方法
エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌処理（エチレンオキサイド濃度：４８０ｍｇ／Ｌ、温度：４０℃、相対湿度：４５％、処理時間：３時間）が施されたポリエチレン製容器に（１）で調製した被験製剤１を充填した。このエチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された被験製剤１（実施例１）を、温度４０℃または６０℃で最長３か月間保存した。充填直後及び保存開始後経時的に被験製剤１の粘度を測定した。なお、粘度の測定にはマイクロオストワルド（ＳＩ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ ＧｍｂＨ社製、Ｔｙｐｅ Ｎｏ．５１６２３）を使用し、２５℃±０．１℃における被験製剤の粘度を測定した。

【0102】

また、ＥＯＧ滅菌処理に替えて電子線滅菌処理（５０ｋＧｙ）を施したポリエチレン製容器に（１）で調製した被験製剤１を充填した（比較例１）。この被験製剤１について、実施例１と同様にして、試験を行い、粘度を測定した。

【0103】

（３）試験結果及び考察
被験製剤１に関する試験結果を表１に示す。

【表1】

【0104】

表１に示されるように、エチレンオキサイドガス滅菌で処理した容器に被験製剤１を充填した実施例１は、電子線滅菌で処理した容器に被験製剤１を充填した比較例１と比較して、被験製剤１の粘度低下が抑制される効果を示した。

【0105】

＜被験製剤２～５＞
（１）被験製剤の調製
表２に示す被験製剤２～５について、被験製剤１と同様の方法を用いて調製した。

【表2】

【0106】

（２）試験方法
実施例１と同様、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌処理（エチレンオキサイド濃度：４８０ｍｇ／Ｌ、温度：４０℃、相対湿度：４５％、処理時間：３時間）が施されたポリエチレン製容器に（１）で調製した被験製剤２～５を、それぞれ充填した。このエチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された被験製剤（実施例２～５）を、温度５０℃で最長８週間保存した。充填直後及び保存開始後経時的に被験製剤２～５の粘度を、実施例１と同様の方法で測定した。

【0107】

また、ＥＯＧ滅菌処理に替えて電子線滅菌処理（５０ｋＧｙ）を施したポリエチレン製容器に（１）で調製した被験製剤２～５を、それぞれ充填した（比較例２～５）。この被験製剤２～５について、実施例２～５と同様にして、試験を行い、粘度を測定した。

【0108】

（３）試験結果及び考察
被験製剤２～５に関する試験結果を、粘度低下率として表３に示す。なお、粘度低下率は以下の式により算出した。
［粘度低下率（％）］＝１００×（［充填直後における粘度値］－［各測定ポイントにおける粘度値］）／［充填直後における粘度値］

【表3】

【0109】

表３に示されるように、被験製剤２～５のいずれについても、被験製剤をエチレンオキサイドガス滅菌で処理した容器に充填した場合、電子線滅菌で処理した容器に充填した場合と比較して、被験製剤の粘度低下が抑制される効果を示した。

【産業上の利用可能性】

【0110】

本発明は、水溶性粘稠化剤を含有する医薬組成物であって、エチレンオキサイドガス滅菌容器に収容された、医薬組成物を提供する。