特許 7038263 モルホリノキナゾリン化合物の製造方法及びその中間体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-03-09

(45)【発行日】2022-03-17

(54)【発明の名称】モルホリノキナゾリン化合物の製造方法及びその中間体

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/84 20060101AFI20220310BHJP

   C07D 239/88 20060101ALI20220310BHJP

   C07D 239/90 20060101ALI20220310BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20220310BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20220310BHJP

【ＦＩ】

C07D239/84 CSP

C07D239/88

C07D239/90

C07D401/04

C07D401/14

【請求項の数】 22

(21)【出願番号】P 2021541182

(86)(22)【出願日】2019-12-24

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-19

(86)【国際出願番号】 CN2019127763

(87)【国際公開番号】W WO2020147525

(87)【国際公開日】2020-07-23

【審査請求日】2021-11-10

(31)【優先権主張番号】201910040918.1

(32)【優先日】2019-01-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】317008399

【氏名又は名称】シャンハイ インリー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100112737

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 考晴

(74)【代理人】

【識別番号】100136168

【弁理士】

【氏名又は名称】川上 美紀

(74)【代理人】

【識別番号】100196117

【弁理士】

【氏名又は名称】河合 利恵

(72)【発明者】

【氏名】ズーシェン シュ

(72)【発明者】

【氏名】ジーリー リー

(72)【発明者】

【氏名】ジャンフェン ウー

(72)【発明者】

【氏名】ヤントン ルー

【審査官】安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５３３３７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５１３８５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５０９３３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】Bioorganic Chemistry，2018年，82，204-210

【文献】Journal of Heterocyclic Chemistry，2018年，56，124-141

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｖで表される化合物の製造方法であって、
パラジウム触媒及び塩基性試薬の作用下で、化合物Ｓと化合物ＩＶとを、溶媒において下記式で示されるスズキ反応をさせ、化合物Ｖを得る工程を含むことを特徴とする方法。

【化1】

（ただし、Ｒ^１及びＲ^２は独立にＨ又は

【化2】

であり、Ｍは

【化3】

又は－ＢＦ_３Ｋであり、Ｘ^１はＣｌ又はＢｒであり、Ｘ^２はハロゲン、

【化4】

であり、
Ｒ^３はＣ_１－４アルキル基であり、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ及びＲ^４ｅは独立にＨ、Ｃ_１－６アルキル基、ニトロ基又はハロゲンである）

【請求項2】

Ｘ^２において、前記ハロゲンはＣｌ、Ｂｒ及びＩであり、
並びに／或いは、Ｒ^３において、前記Ｃ_１－４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、

【化5】

又はｔ－ブチル基であり、
並びに／或いは、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ及びＲ^４ｅにおいて、前記ハロゲンは独立にＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、
並びに／或いは、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ及びＲ^４ｅにおいて、前記Ｃ_１－６アルキル基は独立にＣ_１－３アルキル基である
ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

Ｘ ^２ において、前記ハロゲンはＣｌであり、
並びに／或いは、Ｒ ^３ において、前記Ｃ _１－４ アルキル基はメチル基であり、
並びに／或いは、Ｒ ^４ａ 、Ｒ ^４ｂ 、Ｒ ^４ｃ 、Ｒ ^４ｄ 及びＲ ^４ｅ において、前記Ｃ _１－６ アルキル基は独立にメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基である、
ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。

【請求項4】

前記Ｒ ^４ａ 、Ｒ ^４ｂ 、Ｒ ^４ｃ 、Ｒ ^４ｄ 及びＲ ^４ｅ において、前記Ｃ _１－６ アルキル基は独立にメチル基である、
ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。

【請求項5】

前記Ｍは

【化6】

であり、 並びに／或いは、Ｘ^１は塩素であり、
並びに／或いは、Ｘ^２はハロゲン、

【化7】

であり、
並びに／或いは、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｄ及びＲ^４ｅは独立にＨである、
ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。

【請求項6】

前記Ｍは

【化8】

であり、
並びに／或いは、Ｘ ^２ は

【化9】

である、
ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。

【請求項7】

前記Ｘ^２は

【化10】

である、
ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。

【請求項8】

前記スズキ反応において、前記パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（トリ－ｏ－メチルフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３］_２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体のうちの１つ又は複数であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記パラジウム触媒は配位子の存在下で反応させる場合、前記配位子はトリフェニルホスフィン、トリ－ｏ－メチルフェニルホスフィン、トリ－ｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－ビフェニル及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニルのうちの１つ又は複数であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記パラジウム触媒と前記化合物ＩＶのモル比は０．０１～０．５であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記溶媒は有機溶媒と水の混合溶媒であり、前記有機溶媒は芳香族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、塩化炭化水素系溶媒及びエーテル系溶媒のうちの１つ又は複数であり、前記有機溶媒と前記水の体積比は１：１～１０：１であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記塩基性試薬はアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属ｔ－ブトキシド塩及びアルカリ金属水酸化物のうちの１つ又は複数であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記塩基性試薬と前記化合物ＩＶのモル比は１～１０であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記化合物Ｓと前記化合物ＩＶのモル比は０．９～３であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記スズキ反応の温度は０～１３０℃であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応は保護ガスの存在下で行われ、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記化合物Ｓは

【化11】

であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記化合物ＩＶは

【化12】

である、
ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。

【請求項9】

前記スズキ反応において、前記パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムであり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記パラジウム触媒と前記化合物ＩＶのモル比は０．０２～０．２であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記溶媒は有機溶媒と水の混合溶媒であり、前記有機溶媒は芳香族炭化水素系溶媒及びアルコール系溶媒の混合溶媒であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記溶媒は有機溶媒と水の混合溶媒であり、前記有機溶媒と前記水の体積比は５：１～１０：１であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記塩基性試薬と前記化合物ＩＶのモル比は２～１０であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記化合物Ｓと前記化合物ＩＶのモル比は０．９～１．５であり、
並びに／或いは、前記スズキ反応において、前記スズキ反応の温度は２０～７０℃である、
ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。

【請求項10】

さらに、前記化合物ＩＶの製造方法を含み、それは方法１又は方法２で、
方法１は、化合物ＩＩＩと「三ハロゲン化ホスホリル及び／又は三ハロゲン化リン」とを、下記式のハロゲン化反応をさせ、前記化合物ＩＶを得る工程を含み、
方法２は、塩基性試薬の作用下で、化合物ＩＩＩとスルホニル化試薬とを、有機溶媒において下記式の求核置換反応をさせ、前記化合物ＩＶを得る工程を含み、
前記スルホニル化試薬は

【化13】

であり、

【化14】

Ｘ^２がハロゲンである場合、前記化合物ＩＶの製造方法は方法１であり、
Ｘ^２が

【化15】

である場合、前記化合物ＩＶの製造方法は方法２である、
ことを特徴とする請求項１～９の少なくともいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項11】

方法１において、前記ハロゲン化反応は無溶媒の条件において行われ、
並びに／或いは、方法１において、前記「三ハロゲン化ホスホリル及び／又は三ハロゲン化リン」におけるハロゲン化はハロゲンであり、前記ハロゲンはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、
並びに／或いは、方法１において、前記「三ハロゲン化ホスホリル及び／又は三ハロゲン化リン」と前記化合物ＩＩＩのモル比は１以上であり、
並びに／或いは、方法１において、前記ハロゲン化反応の温度は２０～１３０℃であり、
並びに／或いは、方法２において、前記塩基性試薬は有機弱塩基及び／又は無機弱塩基塩であり、
並びに／或いは、方法２において、前記スルホニル化試薬が

【化16】

である場合、前記

【化17】

であり、
並びに／或いは、方法２において、前記スルホニル化試薬が

【化18】

である場合、前記

【化19】

であり、
並びに／或いは、方法２において、前記スルホニル化試薬と前記化合物ＩＩＩのモル比は１～１．５であり、
並びに／或いは、方法２において、前記有機溶媒はニトリル系溶媒、塩化炭化水素系溶媒及びエーテル系溶媒のうちの１つ又は複数であり、
並びに／或いは、方法２において、前記有機溶媒と前記化合物ＩＩＩの体積質量比は５～１５ｍＬ／ｇである、
ことを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。

【請求項12】

方法１において、前記「三ハロゲン化ホスホリル及び／又は三ハロゲン化リン」におけるハロゲン化はハロゲンであり、前記ハロゲンはＣｌであり、
並びに／或いは、方法１において、前記「三ハロゲン化ホスホリル及び／又は三ハロゲン化リン」と前記化合物ＩＩＩのモル比は１～３０であり、
並びに／或いは、方法１において、前記ハロゲン化反応の温度は６０～１１０℃であり、
並びに／或いは、方法２において、前記塩基性試薬は有機弱塩基及び／又は無機弱塩基塩であり、前記有機弱塩基は、第３級アミン系有機弱塩基及び／又はピリジン系有機弱塩基であり、前記無機弱塩基塩は、アルカリ金属炭酸塩である、
ことを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。

【請求項13】

さらに、有機溶媒において、化合物ＩＩと化合物Ａとを、下記式の求核置換反応をさせ、前記化合物ＩＩＩを得る工程を含むことを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。

【化20】

【請求項14】

さらに、塩基性試薬の作用下で、化合物Ｉを溶媒において下記式の反応をさせ、前記化合物ＩＩを得る工程を含むことを特徴とする請求項１３に記載の製造方法。

【化21】

【請求項15】

式ＹＹ－２０３９４で表される化合物の製造方法であって、
工程Ｓ１：パラジウム触媒及び塩基性試薬の作用下で、化合物Ｓと化合物ＩＶとを溶媒において下記式で示されるスズキ反応をさせ、前記化合物Ｖを得る工程、
工程Ｓ２：塩基性試薬の作用下で、メタンスルホニルクロリドと前記化合物Ｖとを有機溶媒において下記式の反応をさせ、化合物ＶＩを得る工程、
工程Ｓ３：パラジウム触媒及び配位子の条件において、塩基性試薬の作用下で、化合物ＶＩＩと前記化合物ＶＩとを、溶媒において下記式のカップリング反応をさせ、化合物ＹＹ－２０３９４を得る工程を含み、

【化22】

ここで、前記化合物ＶにおけるＲ^１及びＲ^２が同時に

【化23】

である場合、前記化合物Ｖは工程Ｓ２を経ずにそのまま工程Ｓ３のカップリング反応を行い、
工程Ｓ１において、前記化合物Ｖの製造方法の条件及び操作は請求項１～１４の少なくともいずれか一項に記載の製造方法と同様であることを特徴とする方法。

【請求項16】

前記の式ＹＹ－２０３９４で表される化合物の製造方法において、前記化合物ＶにおけるＲ^１及びＲ^２が同時にＨ又は

【化24】

ではない場合、前記化合物Ｖは工程Ｓ２を経ずにそのまま工程Ｓ３のカップリング反応を行い、
並びに／或いは、工程Ｓ２において、前記塩基性試薬は有機弱塩基であり、
並びに／或いは、工程Ｓ２において、前記メタンスルホニルクロリドと前記化合物Ｖのモル比は１～５であり、
並びに／或いは、工程Ｓ２において、前記塩基性試薬と前記化合物Ｖのモル比は３～２５であり、
並びに／或いは、工程Ｓ２において、前記有機溶媒は塩化炭化水素系溶媒であり、
並びに／或いは、工程Ｓ２において、前記反応温度は１０～５０℃であり、
並びに／或いは、工程Ｓ２において、前記化合物Ｖは

【化25】

であり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（トリ－ｏ－メチルフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３］_２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体のうちの１つ又は複数であり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記パラジウム触媒と前記化合物ＶＩのモル比は０．０１～０．２であり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記配位子はトリフェニルホスフィン、トリ－ｏ－メチルフェニルホスフィン、トリ－ｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニルのうちの１つ又は複数であり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記配位子と前記化合物ＶＩのモル比は０．０２～０．４であり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記塩基性試薬はアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属ｔ－ブトキシド塩及びアルカリ金属水酸化物のうちの１つ又は複数であり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記塩基性試薬と前記化合物ＶＩのモル比は１～２０であり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記化合物ＶＩＩと前記化合物ＶＩのモル比は０．８～６であり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記溶媒は水溶性有機溶媒と水の混合溶媒であり、前記有機溶媒は水溶性有機溶媒であり、前記水溶性有機溶媒と水の体積比は１：１～１５：１であり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記化合物ＶＩは

【化26】

であり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記カップリング反応は保護ガスの存在下で行われ、前記保護ガスは窒素ガス又はアルゴンガスである、
ことを特徴とする請求項１５の製造方法。

【請求項17】

前記工程Ｓ２において、前記塩基性試薬は有機弱塩基であり、前記有機弱塩基はピリジン系有機弱塩基及び／又は第３級アミン系有機弱塩基であり、
並びに／或いは、工程Ｓ２において、前記有機溶媒はジクロロメタンであり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記パラジウム触媒は酢酸パラジウムであり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記配位子は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルであり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記化合物ＶＩＩと前記化合物ＶＩのモル比は１～３であり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記溶媒は水溶性有機溶媒と水の混合溶媒であり、前記有機溶媒は水溶性有機溶媒であり、前記水溶性有機溶媒はエーテル系溶媒及び／又はアルコール系溶媒であり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記溶媒は水溶性有機溶媒と水の混合溶媒であり、前記有機溶媒は水溶性有機溶媒であり、前記水溶性有機溶媒と水の体積比は３：１～１５：１である、
ことを特徴とする請求項１５の製造方法。

【請求項18】

前記工程Ｓ２において、前記塩基性試薬は有機弱塩基であり、前記有機弱塩基はピリジン系有機弱塩基であり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記溶媒は水溶性有機溶媒と水の混合溶媒であり、前記有機溶媒は水溶性有機溶媒であり、前記水溶性有機溶媒はエーテル系溶媒である、
ことを特徴とする請求項１５の製造方法。

【請求項19】

前記工程Ｓ２において、前記塩基性試薬は有機弱塩基であり、前記有機弱塩基はピリジンであり、
並びに／或いは、工程Ｓ３において、前記溶媒は水溶性有機溶媒と水の混合溶媒であり、前記有機溶媒は水溶性有機溶媒であり、前記水溶性有機溶媒はテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン及びエチレングリコールジメチルエーテルのうちの１つ又は複数である、
ことを特徴とする請求項１５の製造方法。

【請求項20】

前記工程Ｓ３において、前記溶媒は水溶性有機溶媒と水の混合溶媒であり、前記有機溶媒は水溶性有機溶媒であり、前記水溶性有機溶媒はテトラヒドロフランである、
ことを特徴とする請求項１５の製造方法。

【請求項21】

式ＩＶで表される化合物、

【化27】

（ただし、Ｘ^１及びＸ^２の定義はいずれも請求項１～５の少なくともいずれか一項に記載の通りである）
又は、式ＩＩＩで表される化合物、

【化28】

（ただし、Ｘ^１はＣｌ又はＢｒである）
又は、式ＩＩで表される化合物。

【化29】

【請求項22】

請求項２１に記載の化合物ＩＶであって、前記化合物ＩＶは

【化30】

である、ことを特徴とする化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は出願日が２０１９年１月１６日の中国特許出願２０１９１００４０９１８１の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。

【0002】

本発明はモルホリノキナゾリン化合物の製造方法及びその中間体に関する。

【背景技術】

【0003】

モルホリノキナゾリン化合物ＹＹ－２０３９４は、化学構造が

【化1】

であり、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼδ（ＰＩ３Ｋ δ）を抑制する活性を有する。

【0004】

ＰＩ３Ｋ δは細胞内におけるホスファチジルイノシトールキナーゼで、ホスファチジルイノシトールの３位ヒドロキシ基のリン酸化を触媒することができる。ＰＩ３ＫはクラスＩ、クラスＩＩ及びクラスＩＩＩのキナーゼに分かれ、最も幅広く研究されているのは細胞表面における受容体によって活性化されるクラスＩ ＰＩ３Ｋである。哺乳動物細胞におけるクラスＩ ＰＩ３Ｋは構造及び受容体によってさらにクラスＩａとクラスＩｂに分かれ、それぞれチロシンキナーゼ共役受容体とＧタンパク質共役受容体からのシグナルを伝達する。クラスＩａ ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋ α、ＰＩ３Ｋ β、ＰＩ３Ｋ δのサブタイプを、クラスＩｂ ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋ γのサブタイプを含む（非特許文献１）。クラスＩａ ＰＩ３Ｋは触媒サブユニットｐ１１０と調節サブユニットｐ８５からなる二量体タンパク質で、脂質キナーゼとタンパク質キナーゼの二重活性を有し（非特許文献２）、細胞増殖と癌の発生、免疫疾患及び炎症に関連する疾患に関わるとされている。

【0005】

特許文献１では、化合物ＹＹ－２０３９４及びその製造方法が開示された。当該特許において、２－アミノ－５－フルオロ安息香酸を原料とし、３工程の反応によってトリクロロ中間体Ｉ－１１を合成し、さらに４工程の反応によって転換させて産物ＹＹ－２０３９４を得た。このスキームは主に薬物の化学構造の改造に適するが、化合物Ｉ－１１から化合物Ｉ－１１－ａを生成させる反応工程では、選択性が劣り、生成する不純物が多く、化合物Ｉ－１１－ａの収率が２８％だけで、産業化生産に不利である。

【0006】

【化2】

【0007】

これに鑑み、収率が高く、選択性が良く、キナゾリン環における２位の副産物の生成が防げ、かつ操作が簡便で、反応条件が穏やかで、工業化生産に適する化合物ＹＹ－２０３９４の製造方法の開発が切望されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【文献】国際公開第２０１５／０５５０７１号

【非特許文献】

【0009】

【文献】Ｔｒｅｎｄｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，２６７－２７２

【文献】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００２，２，４８９－５０１

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、既存技術と異なるモルホリンキナゾリン系化合物の製造方法及びその中間体を提供する。当該製造方法は、収率が高く、選択性が良く、キナゾリン環における２位の副産物の生成が防げ、キナゾリン環の４位がスズキ反応が生じる選択性を向上させ、かつ操作が簡便で、反応条件が穏やかで、産業化生産に適する。

【0011】

本発明は、以下の技術的解決策によって実現される。

【0012】

本発明は、式Ｖで表される化合物の製造方法であって、
パラジウム触媒及び塩基性試薬の作用下で、化合物Ｓと化合物ＩＶとを、溶媒において下記式で示されるスズキ反応をさせ、化合物Ｖを得る工程を含む方法を提供する。

【0013】

【化3】

【0014】

ただし、Ｒ^１及びＲ^２は独立にＨ又は

【化4】

である。Ｍは

【化5】

又は－ＢＦ_３Ｋである。

【0015】

Ｘ^１はＣｌ又はＢｒである。

【0016】

Ｘ^２はハロゲン、

【化6】

である。

【0017】

Ｒ^３はＣ_１－４アルキル基である。

【0018】

Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ及びＲ^４ｅは独立にＨ、Ｃ_１－６アルキル基、ニトロ基又はハロゲンである。

【0019】

Ｒ^３において、前記Ｃ_１－４アルキル基は、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、

【化7】

又はｔ－ブチル基であり、より好ましくはメチル基である。

【0020】

Ｘ^２において、前記ハロゲンはＣｌ、Ｂｒ及びＩが好ましく、Ｃｌがより好ましい。

【0021】

Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ及びＲ^４ｅにおいて、前記ハロゲンは独立にＣｌ、Ｂｒ又はＩである。

【0022】

Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ及びＲ^４ｅにおいて、前記Ｃ_１－６アルキル基は独立にＣ_１－３アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。

【0023】

一つの技術的解決策において、前記Ｍは

【化8】

であり、好ましくは、

【化9】

である。

【0024】

一つの技術的解決策において、前記Ｘ^１は塩素である。

【0025】

一つの技術的解決策において、前記Ｘ^２はハロゲン、

【化10】

であり、好ましくは、

【化11】

である。

【0026】

一つの技術的解決策において、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｄ及びＲ^４ｅは独立にＨである。

【0027】

一つの技術的解決策において、Ｒ^４ｃは、好ましくは、ニトロ基又はＣ_１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ_１－６アルキル基である。

【0028】

一つの技術的解決策において、Ｘ^２が

【化12】

である場合、前記

【化13】

である。

【0029】

前記スズキ反応は本分野のこのような反応の通常の反応でもよい。

【0030】

前記スズキ反応において、前記パラジウム触媒は本分野のこのような反応の通常のパラジウム触媒でもよいが、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、酢酸パラジウムＰｄ（ＯＡｃ）_２、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）、ビス（トリ－ｏ－メチルフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３］_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３］_２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ）のうちの１つ又は複数であり、より好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。

【0031】

前記スズキ反応において、前記パラジウム触媒は配位子の存在下で反応させてもよい。前記配位子は本分野のこのような反応の通常の配位子でもよいが、好ましくは、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）、トリ－ｏ－メチルフェニルホスフィン（Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３）、トリ－ｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｘ－Ｐｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ｓ－Ｐｈｏｓ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（Ｒｕ－Ｐｈｏｓ）のうちの１つ又は複数である。

【0032】

前記スズキ反応において、前記パラジウム触媒と前記化合物ＩＶのモル比は０．０１～０．５でもよいが、好ましくは０．０２～０．２であり、例えば０．０６である。

【0033】

前記スズキ反応において、前記溶媒は本分野のこのような反応の通常の溶媒でもよいが、好ましくは有機溶媒と水の混合溶媒である。前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、好ましくは、芳香族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、塩化炭化水素系溶媒及びエーテル系溶媒のうちの１つ又は複数であり、より好ましくは、芳香族炭化水素系溶媒及びアルコール系溶媒である。前記芳香族炭化水素系溶媒及びアルコール系溶媒は、好ましくはトルエン及びイソプロパノールである。前記芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の体積比は、好ましくは１：１～５：１であり、より好ましくは３：１～５：１であり、例えば４：１である。前記有機溶媒と前記水の体積比は本分野のこのような反応の通常の体積比でもよいが、好ましくは１：１～１０：１であり、より好ましくは５：１～１０：１である。

【0034】

前記スズキ反応において、前記混合溶媒の使用量は、具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよい。

【0035】

前記スズキ反応において、前記塩基性試薬は本分野のこのような反応の通常の塩基性試薬でもよいが、好ましくは、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属ｔ－ブトキシド塩及びアルカリ金属水酸化物のうちの１つ又は複数である。前記アルカリ金属炭酸塩は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムのうちの１つ又は複数でもよいが、好ましくは炭酸カリウムである。前記アルカリ金属フッ化塩はフッ化カリウムでもよい。前記アルカリ金属リン酸塩はリン酸カリウムでもよい。前記アルカリ金属ｔ－ブトキシド塩はナトリウムｔ－ブトキシド及び／又はカリウムｔ－ブトキシドでもよい。前記アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムのうちの１つ又は複数でもよい。

【0036】

前記スズキ反応において、前記塩基性試薬と前記化合物ＩＶのモル比は１～１０であり、例えば１．２であり、また例えば１．７でもよいが、好ましくは２～１０であり、例えば９である。

【0037】

前記スズキ反応において、前記化合物Ｓと前記化合物ＩＶのモル比は０．９～３でもよいが、好ましくは０．９～１．５であり、例えば１．０であり、また例えば１．２である。

【0038】

前記スズキ反応において、前記スズキ反応の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、好ましくは０～１３０℃であり、より好ましくは２０～７０℃であり、例えば４５℃であり、また例えば７０℃である。

【0039】

前記スズキ反応は保護ガスの存在下で行われてもよい。前記保護ガスは本分野のこのような反応の通常の保護ガス、例えば窒素ガス、また例えばアルゴンガスでもよい。

【0040】

前記スズキ反応の進行のモニタリング方法は本分野のこのような反応の通常のモニタリング方法（例えばＴＬＣ、また例えばＬＣ－ＭＳ）によってモニタリングすることができ、一般的に、前記化合物ＩＶが完全になくなったか、又は反応しなくなった時点が反応の終点とされる。前記スズキ反応の時間は好ましくは１～１８ｈであり、例えば１２ｈであり、また例えば７ｈであり、さらに例えば１ｈである。

【0041】

前記スズキ反応において、前記化合物Ｓは、好ましくは

【化14】

である。

【0042】

前記スズキ反応において、前記化合物ＩＶは、好ましくは

【化15】

である。

【0043】

前記スズキ反応が終了した後、さらに、反応終了後の反応液を室温に冷却し、抽出し、濃縮しカラムクロマトグラフィーを行うという後処理工程を含んでもよい。

【0044】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法は、さらに、前記化合物ＩＶの製造方法を含んでもよく、それは方法１又は方法２である。

【0045】

方法１は、化合物ＩＩＩと「三ハロゲン化ホスホリル及び／又は三ハロゲン化リン」とを、下記式のハロゲン化反応をさせ、前記化合物ＩＶを得る工程を含む。

【0046】

方法２は、塩基性試薬の作用下で、化合物ＩＩＩとスルホニル化試薬とを、有機溶媒において下記式の求核置換反応をさせ、前記化合物ＩＶを得る工程を含む。

【0047】

前記スルホニル化試薬は

【化16】

である。

【0048】

【化17】

【0049】

ただし、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ、Ｒ^４ｅ、Ｘ^１及びＸ^２の定義はいずれも前記の通りである。

【0050】

Ｘ^２がハロゲンである場合、前記化合物ＩＶの製造方法は方法１である。

【0051】

Ｘ^２が

【化18】

である場合、前記化合物ＩＶの製造方法は方法２である。

【0052】

方法１において、前記ハロゲン化反応は本分野のこのような反応の通常のハロゲン反応でもよい。

【0053】

方法１において、前記ハロゲン化反応は無溶媒の条件において行われる（ニート反応、ｎｅａｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ）。

【0054】

方法１において、前記「三ハロゲン化ホスホリル及び／又は三ハロゲン化リン」におけるハロゲン化はハロゲンであり、前記ハロゲンは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、より好ましくはＣｌである。

【0055】

方法１において、前記「三ハロゲン化ホスホリル及び／又は三ハロゲン化リン」と前記化合物ＩＩＩのモル比は１以上でもよいが、好ましくは１～３０であり、例えば２０であり、また例えば１０である。

【0056】

方法１において、前記ハロゲン化反応の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、好ましくは２０～１３０℃であり、より好ましくは６０～１１０℃であり、例えば１０５℃である。

【0057】

方法１において、前記ハロゲン化反応の進行のモニタリング方法は本分野のこのような反応の通常のモニタリング方法（例えばＴＬＣ、また例えばＬＣ－ＭＳ）によってモニタリングすることができ、一般的に、前記化合物ＩＩＩが完全になくなった時点が反応の終点とされる。前記ハロゲン化反応の時間は好ましくは２～２４ｈであり、例えば３ｈである。

【0058】

方法１において、前記ハロゲン化反応が終了した後、さらに、ハロゲン反応終了後の反応液に対し、クエンチング、抽出、水洗及び濃縮を行うという後処理工程を含んでもよい。

【0059】

方法１において、前記の後処理工程では、前記クエンチング前に前記反応液に対して濃縮処理を行ってもよい。

【0060】

方法１において、前記の後処理工程では、前記クエンチングの手段は本分野のこのような反応の通常の手段でもよいが、好ましくは水を入れる手段であり、より好ましくは氷水を入れる手段である。

【0061】

方法１において、前記の後処理工程では、前記クエンチングの操作及び条件は本分野のこのような反応の通常の操作及び条件でもよい。前記抽出の有機溶媒は塩化炭化水素系溶媒でもよいが、好ましくはジクロロメタンである。

【0062】

方法１において、前記の後処理工程では、前記水洗は本分野のこのような反応の通常の水洗でもよいが、好ましくは飽和塩化ナトリウムによる水洗である。

【0063】

方法１において、前記の後処理工程では、前記濃縮の操作及び条件は本分野のこのような反応の通常の操作及び条件でもよいが、例えば減圧で濃縮してもよい。

【0064】

方法２において、前記塩基性試薬は本分野のこのような反応の通常の塩基性試薬でもよいが、好ましくは有機弱塩基及び／又は無機弱塩基塩であり、より好ましくは有機弱塩基である。前記有機弱塩基は第３級アミン系有機弱塩基及び／又はピリジン系有機弱塩基でもよい。前記第３級アミン系有機弱塩基は、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）及び／又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。前記無機弱塩基塩はアルカリ金属炭酸塩でもよいが、さらに好ましくは炭酸カリウムである。

【0065】

方法２において、前記スルホニル化試薬が

【化19】

である場合、前記

【化20】

は、好ましくは

【化21】

である。

【0066】

方法２において、前記スルホニル化試薬が

【化22】

である場合、前記

【化23】

は、好ましくは

【化24】

である。

【0067】

方法２において、前記スルホニル化試薬と前記化合物ＩＩＩのモル比は本分野のこのような反応の通常のモル比でもよいが、好ましくは１～１．５であり、例えば１である。

【0068】

方法２において、前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、好ましくはニトリル系溶媒、塩化炭化水素系溶媒及びエーテル系溶媒のうちの１つ又は複数である。前記ニトリル系溶媒は、好ましくはアセトニトリルである。前記塩化炭化水素系溶媒は、好ましくはジクロロメタン及び／又はクロロホルムである。前記エーテル系溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン及びエチレングリコールジメチルエーテルのうちの１つ又は複数である。

【0069】

方法２において、前記有機溶媒の使用量は具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよいが、例えば、前記有機溶媒と前記化合物ＩＩＩの体積質量比は５～１５ｍＬ／ｇであり、例えば１０ｍＬ／ｇでもよい。

【0070】

方法２において、前記反応の進行のモニタリング方法は本分野のこのような反応の通常のモニタリング方法（例えばＴＬＣ、また例えばＬＣ－ＭＳ）によってモニタリングすることができ、一般的に、前記化合物ＩＩＩが完全になくなった時点が反応の終点とされる。前記反応の時間は、好ましくは０．５～５ｈであり、例えば２ｈである。

【0071】

方法２において、前記求核置換反応の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、好ましくは０～１３０℃でもよく、又は５０～１００℃であり、例えば７０℃であり、また例えば８０℃である。

【0072】

方法２において、前記求核置換反応が終了した後、さらに、反応終了後の反応液を室温に冷却し、固体が析出するまで水を入れ、ろ過及び乾燥を行うという後処理工程を含んでもよい。

【0073】

前記化合物ＩＩＩは、好ましくは

【化25】

である。

【0074】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法は、さらに、有機溶媒において、化合物ＩＩと化合物Ａとを、下記式の求核置換反応をさせ、前記化合物ＩＩＩを得る工程を含んでもよい。

【0075】

【化26】

【0076】

前記求核置換反応の条件は本分野のこのような反応の通常の反応条件でもよい。

【0077】

前記求核置換反応において、前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、好ましくは極性非プロトン性溶媒である。前記極性非プロトン性溶媒はアミド系溶媒でもよい。前記アミド系溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び／又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）でもよいが、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。

【0078】

前記求核置換反応において、前記有機溶媒の使用量は具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよいが、例えば、前記有機溶媒と前記化合物ＩＩの体積質量比は５～１５ｍＬ／ｇであり、例えば１０ｍＬ／ｇでもよい。

【0079】

前記求核置換反応において、前記化合物Ａと前記化合物ＩＩのモル比は本分野のこのような反応の通常のモル比でもよいが、また１～１０で、さらに１～３で、例えば２．４でもよい。

【0080】

ここで、前記求核置換反応の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、好ましくは２０～１００℃であり、例えば８５℃である。

【0081】

前記求核置換反応の進行のモニタリング方法は本分野のこのような反応の通常のモニタリング方法（例えばＴＬＣ、また例えばＬＣ－ＭＳ）によってモニタリングすることができ、一般的に、前記化合物ＩＩが完全になくなった時点が反応の終点とされる。前記求核置換反応の時間は、好ましくは１～２４ｈであり、より好ましくは１～５ｈであり、例えば２ｈである。

【0082】

ここで、前記化合物ＩＩは、好ましくは

【化27】

である。

【0083】

前記求核置換反応が終了した後、さらに、求核置換反応終了後の反応液を室温に冷却し、固体が析出するまで水を入れ、ろ過及び乾燥を行うという後処理工程を含んでもよい。

【0084】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法は、さらに、塩基性試薬の作用下で、化合物Ｉに溶媒において下記式の反応をさせ、前記化合物ＩＩを得る工程を含んでもよい。

【0085】

【化28】

【0086】

前記反応の条件は本分野のこのような反応の通常の反応条件でもよい。

【0087】

ここで、前記溶媒は本分野のこのような反応の通常の溶媒でもよいが、好ましくは有機溶媒と水の混合溶媒である。前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、好ましくはニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒及びアミド系溶媒のうちの１つ又は複数が好ましく、より好ましくはニトリル系溶媒である。前記ニトリル系溶媒は、好ましくはアセトニトリルである。

【0088】

ここで、前記溶媒の使用量は具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよい。

【0089】

ここで、前記塩基性試薬は本分野のこのような反応の通常の塩基性試薬でもよいが、好ましくは無機強塩基でる。前記無機強塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化カルシウムのうちの１つ又は複数でもよいが、好ましくは、水酸化ナトリウムである。

【0090】

ここで、前記塩基性試薬と前記化合物Ｉのモル比は本分野のこのような反応の通常のモル比でもよいが、好ましくは１～２０であり、例えば４である。

【0091】

ここで、前記反応の温度は本分野のこのような反応の通常の温度でもよいが、好ましくは０～８０℃であり、例えば４５℃である。

【0092】

ここで、前記置換反応の進行のモニタリング方法は本分野のこのような反応の通常のモニタリング方法（例えばＴＬＣ、また例えばＬＣ－ＭＳ）によってモニタリングすることができ、一般的に、前記化合物Ｉが完全になくなった時点が反応の終点とされる。前記反応の時間は、好ましくは８～１８時間であり、例えば１２時間である。

【0093】

前記反応が終了した後、さらに、反応終了後の反応液を室温に冷却し、反応液のｐＨ値を５～６に調整し、ろ過及び乾燥を行うという後処理工程を含んでもよい。

【0094】

また、本発明は、式ＹＹ－２０３９４で表される化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する：

【0095】

工程Ｓ１：パラジウム触媒及び塩基性試薬の作用下で、化合物Ｓと化合物ＩＶとを、溶媒において下記式で示されるスズキ反応をさせ、化合物Ｖを得る工程；

【0096】

工程Ｓ２：塩基性試薬の作用下で、メタンスルホニルクロリドと前記化合物Ｖとを、有機溶媒において下記式の反応をさせ、化合物ＶＩを得る工程；

【0097】

工程Ｓ３：パラジウム触媒及び配位子の条件において、塩基性試薬の作用下で、化合物ＶＩＩと前記化合物ＶＩとを、溶媒において下記式のカップリング反応をさせ、化合物ＹＹ－２０３９４を得る工程。

【0098】

【化29】

【0099】

ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１及びＲ^２の定義はいずれも前記の通りである。前記化合物ＶにおけるＲ^１及びＲ^２が同時に

【化30】

である場合、前記化合物Ｖは工程Ｓ２を経ずにそのまま工程Ｓ３のカップリング反応を行う。前記化合物Ｖの製造方法の条件及び操作は上記の通りである。

【0100】

前記の式ＹＹ－２０３９４で表される化合物の製造方法において、前記化合物ＶにおけるＲ^１及びＲ^２が同時にＨ又は

【化31】

ではない場合、前記化合物Ｖは工程Ｓ２を経ずにそのまま工程Ｓ３のカップリング反応を行ってもよい。

【0101】

工程Ｓ２において、前記反応の条件は本分野のこのような反応の通常の反応条件でもよいが、本発明において、以下の条件が好ましい。

【0102】

工程Ｓ２において、前記塩基性試薬は有機弱塩基が好ましい。前記有機弱塩基は本分野のこのような反応の通常の有機弱塩基でもよい。前記有機弱塩基はピリジン系有機弱塩基及び／又は第３級アミン系有機弱塩基でもよいが、好ましくはピリジン系有機弱塩基である。前記ピリジン系有機弱塩基はピリジンでもよい。

【0103】

工程Ｓ２において、前記メタンスルホニルクロリドと前記化合物Ｖのモル比は１～５で、例えば２でもよい。

【0104】

工程Ｓ２において、前記塩基性試薬と前記化合物Ｖのモル比は３～２５で、例えば２３でもよい。

【0105】

工程Ｓ２において、前記有機溶媒は、好ましくは塩化炭化水素系溶媒である。前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、好ましくはジクロロメタンである。

【0106】

工程Ｓ２において、前記反応温度は１０～５０℃でもよい。

【0107】

工程Ｓ２において、前記反応の進行のモニタリング方法は本分野のこのような反応の通常のモニタリング方法（例えばＴＬＣ、また例えばＬＣ－ＭＳ）によってモニタリングすることができ、一般的に、前記化合物Ｖが完全になくなった時点が反応の終点とされる。前記反応の時間は、好ましくは１～２４ｈである。

【0108】

工程Ｓ２において、前記化合物Ｖは、好ましくは

【化32】

である。

【0109】

工程Ｓ２において、前記反応が終了した後、さらに、反応終了後の反応液に対し、クエンチング、ろ過及びスラリー撹拌を行うという後処理工程を含んでもよい。

【0110】

工程Ｓ３において、前記カップリング反応は本分野の通常のカップリング反応でもよい。

【0111】

工程Ｓ３において、前記パラジウム触媒は本分野のこのような反応の通常のパラジウム触媒でもよいが、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、酢酸パラジウムＰｄ（ＯＡｃ）_２、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）、ビス（トリ－ｏ－メチルフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３］_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３］_２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ）のうちの１つ又は複数であり、より好ましくは酢酸パラジウムである。

【0112】

工程Ｓ３において、前記パラジウム触媒と前記化合物ＶＩのモル比は０．０１～０．２で、例えば０．１でもよい。

【0113】

工程Ｓ３において、前記配位子は本分野のこのような反応の通常の配位子でもよいが、好ましくはトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）、トリ－ｏ－メチルフェニルホスフィン（Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）_３）、トリ－ｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｘ－Ｐｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ｓ－Ｐｈｏｓ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（Ｒｕ－Ｐｈｏｓ）のうちの１つ又は複数であり、好ましくは２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルである。

【0114】

工程Ｓ３において、前記配位子と前記化合物ＶＩのモル比は０．０２～０．４で、例えば０．２でもよい。

【0115】

工程Ｓ３において、前記塩基性試薬は本分野のこのような反応の通常の塩基性試薬でもよいが、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属ｔ－ブトキシド塩及びアルカリ金属水酸化物のうちの１つ又は複数である。前記アルカリ金属炭酸塩は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムのうちの１つ又は複数でもよいが、好ましくは炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）である。前記アルカリ金属フッ化塩はフッ化カリウムでもよい。前記アルカリリン酸塩はリン酸カリウムでもよい。前記アルカリ金属ｔ－ブトキシド塩はナトリウムｔ－ブトキシド及び／又はカリウムｔ－ブトキシドでもよい。前記アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムのうちの１つ又は複数でもよい。

【0116】

工程Ｓ３において、前記塩基性試薬と前記化合物ＶＩのモル比は１～２０で、例えば３で、また例えば６で、さらに例えば１０で、さらに例えば１５で、さらに例えば２０でもよい。

【0117】

工程Ｓ３において、前記化合物ＶＩＩと前記化合物ＶＩのモル比は０．８～６でもよいが、好ましくは１～３であり、例えば５であり、また例えば１．５である。

【0118】

工程Ｓ３において、前記溶媒は本分野のこのような反応の通常の溶媒でもよいが、好ましくは水溶性有機溶媒と水の混合溶媒である。前記水溶性有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の水溶性有機溶媒でもよい。前記水溶性有機溶媒は、好ましくはエーテル系溶媒及び／又はアルコール系溶媒であり、より好ましくはエーテル系溶媒である。前記エーテル系溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン及びエチレングリコールジメチルエーテルのうちの１つ又は複数であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。前記有機溶媒と前記水の体積比は本分野の通常の体積比でもよいが、好ましくは１：１～１５：１であり、より好ましくは３：１～１５：１であり、例えば１０：１であり、また例えば４：１である。

【0119】

工程Ｓ３において、前記カップリング反応の反応形態は本分野のこのような反応の通常の反応形態でもよいが、通常の加熱形態によってカップリング反応を行ってもよく、マイクロ波の条件でカップリング反応を行ってもよい。

【0120】

前記カップリング反応が通常の加熱形態である場合、前記カップリング反応の温度は３０～１３０℃でもよいが、好ましくは８０～１２０℃である。前記カップリング反応の時間は２～１６ｈでもよく、例えば１２ｈである。

【0121】

前記カップリング反応がマイクロ波の反応である場合、前記カップリング反応の温度は５０～１２０℃でもよい。前記カップリング反応の時間は５～１６ｈでもよく、例えば８ｈであり、また例えば１２ｈである。

【0122】

工程Ｓ３において、前記化合物ＶＩは、好ましくは

【化33】

である。

【0123】

工程Ｓ３において、前記カップリング反応は保護ガスの存在下で行われてもよい。前記保護ガスは本分野の通常の保護ガスでもよく、例えば窒素ガスであり、また例えばアルゴンガスである。

【0124】

工程Ｓ３において、前記カップリング反応が終了した後、さらに、反応終了後の反応液に対して、抽出、水洗、濃縮及びクロマトグラフィー分離を行うという後処理工程を含んでもよい。

【0125】

また、本発明は、式ＩＶで表される化合物を提供する。

【0126】

【化34】

【0127】

ただし、Ｘ^１及びＸ^２はいずれも前記の通りである。

【0128】

前記化合物ＩＶは、好ましくは

【化35】

であり、より好ましくは

【化36】

である。

【0129】

また、本発明は、前記式ＩＶで表される化合物の製造方法であって、方法１又は方法２を含む方法を提供する。

【0130】

方法１は、化合物ＩＩＩと「三ハロゲン化ホスホリル及び／又は三ハロゲン化リン」とを、下記式のハロゲン化反応をさせ、前記化合物ＩＶを得る工程を含む。

【0131】

方法２は、塩基性試薬の作用下で、化合物ＩＩＩとスルホニル化試薬とを、有機溶媒において下記式の求核置換反応をさせ、前記化合物ＩＶを得る工程を含み、前記スルホニル化試薬は

【化37】

である。

【0132】

【化38】

【0133】

ただし、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ、Ｒ^４ｅ、Ｘ^１及びＸ^２の定義はいずれも前記の通りである。

【0134】

Ｘ^２がハロゲンである場合、前記化合物ＩＶの製造方法は方法１である。

【0135】

Ｘ^２が

【化39】

である場合、前記化合物ＩＶの製造方法は方法２である。

【0136】

上記反応において、方法１及び方法２の条件はいずれも前記の通りである。

【0137】

また、本発明は、式ＩＩＩで表される化合物を提供する。

【0138】

【化40】

【0139】

ただし、Ｘ^１はＣｌ又はＢｒである。

【0140】

前記化合物ＩＩＩは、好ましくは

【化41】

である。

【0141】

また、本発明は、前記化合物ＩＩＩの製造方法であって、有機溶媒において、化合物ＩＩと化合物Ａとを、下記式の求核置換反応をさせ、前記化合物ＩＩＩを得る工程を含む方法を提供する。

【0142】

【化42】

【0143】

ただし、Ｘ^１はＣｌ又はＢｒである。

【0144】

ここで、前記の求核置換反応の条件はいずれも前記の通りである。

【0145】

また、本発明は、式ＩＩで表される化合物を提供する。

【0146】

【化43】

【0147】

また、本発明は、式Ｖ－２で表される化合物を提供する。

【0148】

【化44】

【0149】

ただし、Ｒ^１及びＲ^２は独立にＨ又は

【化45】

である。

【0150】

前記化合物Ｖ－２は、好ましくは

【化46】

である。

【0151】

上記化合物の製造方法は任意に組み合わせることにより、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＹＹ－２０３９４で表される化合物の合成スキームを得ることができる（例えばＩ→ＩＩ→ＩＩＩ→ＩＶ→Ｖ→ＶＩ→ＹＹ－２０３９４、ＩＩ→ＩＩＩ→ＩＶ→Ｖ→ＶＩ→ＹＹ－２０３９４、Ｉ→ＩＩ→ＩＩＩ→ＩＶ→Ｖ、Ｉ→ＩＩ→ＩＩＩ→ＩＶ、ＩＩ→ＩＩＩ→ＩＶ、Ｉ→ＩＩ→ＩＩＩなど）。

【0152】

本発明において、使用される略号は以下の通りである。
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｔ－Ｂｕ＝ｔ－ブチル基；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；Ｔｓ＝ｐ－トルエンスルホニル基；Ｎｓ＝ｐ－ニトロトルエンスルホニル基；Ｍｓ＝メタンスルホニル基；Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル基；Ａｃ＝アセチル基；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ｘ－Ｐｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル；ｓ－Ｐｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル；Ｒｕ－Ｐｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル；ｇ＝グラム；ｍｇ＝ミリグラム；ｍＬ＝ミリリットル；ｍｏｌ＝モル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；ｈ＝時間；ＬＣＭＳ＝液相－質量分析；ＭＳ＝質量分析；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；ｍ／ｚ＝質量電荷比；^１Ｈ ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ｂｒｓ＝ブロードシングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝カルテット；ｍ＝マルチプレット；ｄｄ＝ダブルダブレット；Ｊ＝結合定数；Ｎ＝モル／リットル。

【0153】

本発明において、「室温」とは環境の温度で、１０℃～３５℃である。

【0154】

本発明において、「一晩」とは８～１６時間である。

【0155】

本発明において、「水溶性有機溶媒」とは溶媒分子に、通常、極性基、例えば－ＯＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、－ＣＯＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ_２－基が含まれ、かつ炭素鎖が８個の炭素以下である。アセトン、アセトニトリル及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドはいずれもよく見られる「水溶性有機溶媒」である。

【0156】

本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。

【0157】

本発明で用いられる試薬及び原料はいずれも市販品として得られる。

【0158】

本発明の積極的な進歩効果は、本発明のモルホリノキナゾリン化合物の製造方法が、キナゾリン環の４位にスズキ反応が生じる選択性を向上させ、反応における副産物が多いという問題を解決し、収率が高く、かつ操作が簡便で、反応条件が穏やかで、産業化生産に適することにある。

【発明を実施するための形態】

【0159】

以下、実施例の形によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。

【0160】

実施例１ 化合物Ｉ－１１の合成

【化47】

【0161】

２－アミノ－５－フルオロ安息香酸（１００．２ｇ，０．６５ｍｏｌ）をＤＭＦ（６００ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながら、ＮＣＳ（１０４．５ｇ，０．７８ｍｏｌ）を分けて入れた。添加終了後、室温で一晩撹拌した。反応液に水（１２００ｍＬ）を入れると、固体が析出した。ろ過し、ケーキを水洗し、乾燥し、ジクロロメタンでスラリー撹拌を行い、ろ過し、乾燥し、化合物Ｉ－１１－１（８５．１ｇ、収率７０％）を得たが、灰白色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0162】

反応瓶に化合物Ｉ－１１－１（２５．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）、尿素（１１９．１ｇ，１．９８ｍｏｌ）を入れ、１８０℃に昇温させて８ｈ反応させた。反応液を約１００℃に冷却し、水を入れて２ｈスラリー撹拌を行った。ろ過し、ケーキをさらに水で２回スラリー撹拌を行い、ろ過し、乾燥し、化合物Ｉ－１１－２（２６．７ｇ、収率９４％）を得たが、褐色の固体で、そのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0163】

反応瓶に化合物Ｉ－１１－２（２０．０ｇ，０．０９３ｍｏｌ）、塩化ホスホリル（１６０ｇ，１．０４ｍｏｌ）を入れ、５０℃以下で、ＤＩＰＥＡ（２４．０ｇ，０．１９ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、１１０℃に昇温させて２ｈ反応させた。反応液を濃縮し、トルエンで２回処理した。さらに少量のトルエンを入れ、ゆっくり水に滴下し、温度が４０℃未満になるように制御した。滴下終了後、続いて０．５ｈ撹拌し、層分離し、水層をトルエンで抽出した。トルエン相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、ｎ－ヘプタンでスラリー撹拌を行い、ろ過し、乾燥し、化合物Ｉ－１１（１９．９ｇ、収率８５％）を得たが、オフホワイト色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0164】

実施例２ 化合物ＩＩ－１１の合成

【化48】

【0165】

室温において、化合物Ｉ－１１（５ｇ，０．０２０ｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ，４０ｍＬ）を入れた。添加終了後、反応液を４５℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、さらに氷水浴において、ゆっくり塩酸溶液（２Ｎ，４２ｍＬ）を入れ、ｐＨ値を５～６に調整し、固体が析出した。ろ過し、ケーキを水洗し、乾燥して化合物ＩＩ－１１（４．１ｇ、収率８９％）を得たが、オフホワイト色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ）．

【0166】

実施例３ 化合物ＩＩＩ－１１の合成

【化49】

【0167】

室温において、化合物ＩＩ－１１（３ｇ，０．０１３ｍｏｌ）のＤＭＡＣ（３０ｍＬ）溶液に、モルホリン（２．７ｇ，０．０３１ｍｏｌ）を入れた。添加終了後、反応液を８５℃で２ｈ撹拌した。反応液を室温に冷却し、さらに氷水浴において、水（７０ｍＬ）を入れ、固体が析出した。ろ過し、ケーキを水洗し、乾燥して化合物ＩＩＩ－１１（３．２ｇ、収率８８％）を得たが、浅黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ １Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ １Ｈ），３．５５－３．８０（ｍ，８Ｈ）．

【0168】

実施例４ 化合物ＩＶ－１１の合成

【化50】

【0169】

室温において、化合物ＩＩＩ－１１（３６．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）のアセトニトリル（３６０ｍＬ）に、それぞれ炭酸カリウム（２４ｇ，０．１７ｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２４．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）を入れた。添加終了後、８０℃で２ｈ撹拌した。反応液を室温に冷却し、さらに氷水浴において、反応液に水を滴下し、温度が２５℃未満になるように制御した。滴下終了後、続いて１ｈ撹拌した。ろ過し、ケーキを水洗し、乾燥し、化合物ＩＶ－１１（４８ｇ、収率８６％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0170】

実施例５ 化合物Ｖ－１１の合成

【化51】

【0171】

反応瓶にそれぞれ化合物ＩＶ－１１（１５７．０ｇ，０．３６ｍｏｌ）、化合物Ｓ－１１（８１．５ｇ，０．３３ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３４５．５ｇ，３．２６ｍｏｌ）、トルエン（３．５Ｌ）、イソプロパノール（１．２Ｌ）、水（１．６Ｌ）を入れ、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの保護下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．８ｇ，０．０１６ｍｏｌ）を入れた。添加終了後、反応液を３５～４０℃で１ｈ撹拌した。反応液を室温に冷却し、層分離し、水相をトルエンで抽出した。トルエン相を合併し、ある程度まで濃縮し、ｎ－ヘプタンを入れ、ろ過し、シリカゲルカラムによって精製、化合物Ｖ－１１（１１５ｇ、収率９１％）を得た、黄色の固体であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９０－４．０６（ｍ，６Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）．

【0172】

実施例６ 化合物ＶＩ－１１の合成

【化52】

【0173】

氷塩浴において、化合物Ｖ－１１（１１０ｇ，０．２８ｍｏｌ）のピリジン（５５０ｇ，６．５９ｍｏｌ）溶媒に、メタンスルホニルクロリド（６３．８ｇ，０．５６ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、完全に反応するまで反応液を室温で撹拌した。反応液に慎重に水（１１００ｍＬ）を入れ、ろ過し、ケーキを水洗し、乾燥し、ジクロロメタンでスラリー撹拌を行い、ろ過し、乾燥して化合物ＶＩ－１１（１０５．０ｇ、収率８０％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ；１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ；１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，４Ｈ），．３．１２（ｓ，３Ｈ）．

【0174】

実施例７ 化合物ＶＩ－１１の合成

【化53】

【0175】

０～１０℃において、化合物Ｓ－１１（２．０ｇ，８ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液にゆっくりメタンスルホニルクロリド（１．２４ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、反応液を室温で一晩撹拌した。ピリジンを濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）を入れ、有機相が分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物Ｔ－１１（４．２９ｇ、収率１００％）を得たが、黄色の油状物であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0176】

反応瓶にそれぞれ化合物Ｔ－１１［３５２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ（純度６１％で計算する）］、化合物ＩＶ－１１（２８１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０２ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７４ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、トルエン／イソプロパノール／水混合液（体積比４／１／１、８ｍＬ）を入れ、添加終了後、反応液を窒素ガスで置換し、６０℃で４ｈ撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ジクロロメタンでスラリー撹拌を行い、ろ過し、化合物ＶＩ－１１（１７０ｍｇ、収率５３％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0177】

実施例８ 化合物ＶＩＩ－１１の合成

【化54】

【0178】

反応瓶にそれぞれ化合物Ｐ－１１（１００ｇ，０．７０ｍｏｌ）、化合物Ｑ－２１（１２７．５ｇ，０．６３ｍｏｌ）、アセトニトリル（１００ｇ）、ヨウ化カリウム（６ｇ，０．０３６ｍｏｌ）を入れた。添加終了後、反応液を８０℃で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、アセトニトリルで加熱しながらスラリー撹拌を行い、ろ過し、乾燥し、化合物ＶＩＩ－１１（１４０．０ｇ、９８％）を得たが、オフホワイト色の固体であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．

【0179】

実施例９ 化合物ＹＹ－２０３９４の合成

【化55】

【0180】

室温において、反応瓶にそれぞれ化合物ＶＩ－１１（３５ｇ，０．０７５ｍｏｌ）、化合物ＶＩＩ－１１（３４ｇ，０．１５ｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４４ｇ，０．７５）、ｘ－Ｐｈｏｓ（３．５５ｇ，０．００７４ｍｏｌ）、ＴＨＦと水の混合液（１０／１ ｖ／ｖ、３８５ｍＬ）、酢酸パラジウム（０．８４ｇ，０．００３７ｍｏｌ）を入れた。混合物を窒素ガスで３回置換し、８０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、濃縮してＴＨＦを除去し、残留物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製し、エタノールでスラリー撹拌を行い、ろ過し、乾燥し、化合物ＹＹ－２０３９４（２６ｇ、収率５９％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）．

【0181】

実施例１０ 化合物Ｖ－１１の合成

【化56】

【0182】

氷水浴において、化合物ＩＩＩ－１１（１．０ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．５５ｍＬ，７．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、さらにＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ，７．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、混合物を室温で２ｈ撹拌した。反応液に氷水（１５ｍＬ）を入れて１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、ケーキを水洗し、乾燥して化合物ＩＶ－１２（３．０１ｇ、１００％）を得た。

【0183】

室温において、反応瓶にそれぞれ化合物ＩＶ－１２（３．０１ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ－１１（０．８８ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５６ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０８ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）、トルエン／イソプロパノール／水混合液（体積比４／１／１、１５ｍＬ）を入れ、添加終了後、反応液を窒素ガスで置換し、３０℃で２ｈ、４５℃で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物にジクロロメタン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン相が分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して化合物Ｖ－１１（１．０２ｇ、収率７４％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0184】

実施例１１ 化合物Ｖ－１１の合成

【化57】

【0185】

氷水浴において、化合物ＩＩＩ－１１（０．２８ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を入れ、さらにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５６ｇ，２．０ｍｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、混合物を氷水浴において２ｈ撹拌した。反応液に氷水（２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２０×３ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物ＩＶ－１３（０．１８ｇ、収率４４％）を得たが、褐色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0186】

室温において、反応瓶にそれぞれ化合物ＩＶ－１３（０．１８ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ１１（０．２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、トルエン／イソプロパノール／水混合液（体積比４／１／１、６ｍＬ）を入れ、添加終了後、反応液を窒素ガスで置換し、７０℃で６ｈ撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（８ｍＬ）を入れ、ろ過し、ろ液を濃縮し、分取ＴＬＣによって精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、化合物Ｖ－１１（０．０９ｇ、収率５３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0187】

実施例１２ 化合物Ｖ－１１の合成

【化58】

【0188】

化合物ＩＩＩ－１１（１．０ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（１０ｍＬ）混合液を１０５℃で３ｈ撹拌した。反応液を濃縮し、トルエンで２回処理し、残留物に氷水（１５ｍＬ）を入れ、１０ｍｉｎ撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮し、化合物ＩＶ－１４（１．１３ｇ、収率１００％）を得たが、黄色の固体であった。

【0189】

室温において、反応瓶にそれぞれ化合物ＩＶ－１４（１．１３ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ－１１（０．９７ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６６ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０８ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）、トルエン／イソプロパノール／水混合液（体積比４／１／１、６０ｍＬ）を入れ、添加終了後、反応液を窒素ガスで置換し、８０℃で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物にジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して化合物Ｖ－１１（１．２１ｇ、収率８８％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0190】

実施例１３ 化合物ＶＩ－１１の合成

【化59】

【0191】

室温において、反応瓶に化合物Ｔ－１１（５２０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）（純度６１％で計算し、実施例７と同様である）、フッ化水素カリウム（４９４ｍｇ，６．３４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン／水（体積比１０／１、４ｍＬ）を入れ、添加終了後、混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応液をろ過し、ケーキを１，４－ジオキサンで洗浄し、ろ液を合併し、濃縮し、乾燥して化合物Ｔ－３１（４８０ｍｇ、収率１００％）を得たが、浅黄色の油状物であった。

【0192】

反応瓶にそれぞれ化合物Ｔ－３１（４８０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、化合物ＩＶ－１１（３９５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、ｘ－Ｐｈｏｓ（４３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（体積比１／１、８ｍＬ）を入れ、混合物を窒素ガスで置換し、６０℃で２ｈ撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ジクロロメタンでスラリー撹拌を行い、ろ過し、乾燥して化合物ＶＩ－１１（２８０ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0193】

実施例１４ 化合物Ｖ－１１の合成

【化60】

【0194】

化合物Ｓ－１１（１．２５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３．２ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．１ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）をそれぞれ反応瓶に入れ、さらにそれぞれアセトン（４０ ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を入れ、８０℃に加熱して撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、水（３０ｍＬ）を入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、化合物Ｓ－２１（０．６６ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0195】

反応瓶に化合物ＩＶ－１１（１．２ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ－２１（０．５１ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）、トルエン（１６ｍＬ）、イソプロパノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を入れた。撹拌し、窒素ガスで置換し、反応瓶にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を入れ、さらに窒素ガスで置換し、６０℃に昇温させて１２ｈ反応させた。反応液を濃縮し、水（６０ｍＬ）を入れ、ろ過し、乾燥し、粗製物を０．７６ｇ得た。（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）（４０ｍＬ）でスラリー撹拌を行い、カラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）化合物Ｖ－１１（０．４６ｇ、４３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0196】

実施例１５ 化合物ＶＩ－１１の合成

【化61】

【0197】

化合物Ｔ－１１（０．７４ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（１．４５ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．８７ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を入れ、反応液を８０℃に加熱して１２時間反応させた。反応終了後、濃縮して溶媒を除去し、希塩酸（２Ｎ）を入れ、水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、化合物Ｔ－２１（０．５４ｇ、収率９６％）を得た。

【0198】

反応瓶に化合物ＩＶ－１１（０．５ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、化合物Ｔ－２１（４２３ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３２ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３６３ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）、トルエン（１６ｍＬ）、イソプロパノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を入れた。反応液を窒素ガスで置換し、６０℃に昇温させて一晩反応させた。回転乾燥し、水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、粗製品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）によって精製して化合物ＶＩ－１１（２９０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0199】

実施例１６ 化合物ＹＹ－２０３９４の合成

【化62】

【0200】

化合物Ｓ－１１（１ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．２ｇ，１１．８５ｍｍｏｌ）を入れ、氷水浴において、反応液にゆっくりＭｓＣｌ（０．９２ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）を入れた。添加終了後、反応液を室温の条件で一晩撹拌した。反応液を濃縮して乾燥し、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物Ｔ－１２（１．６ｇ、収率９８％）を得た。

【0201】

反応瓶に化合物ＩＶ－１１（５００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、化合物Ｔ－１２（６９７ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３２ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３６３ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）、トルエン（１６ｍＬ）、イソプロパノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を入れた。反応液を窒素ガスで置換した後、６０℃に昇温させて一晩反応させた。反応液を濃縮して乾燥し、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相をさらに水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、粗製品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して化合物ＶＩ－１２（３５０ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0202】

１０ｍＬマイクロ波管に化合物ＶＩ－１２（９３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、化合物ＶＩＩ－１１（１９２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、ｘ－ｐｈｏｓ（１６ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）及び水（０．３５ｍＬ）を入れた。マイクロ波管を窒素ガスで置換し、８０℃に昇温させて一晩反応させた。反応液を濃縮して乾燥し、水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品を分取ＴＬＣによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）化合物ＹＹ－２０３９４（８０ｍｇ、収率８０％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0203】

実施例１７ 化合物Ｉ－２１の合成

【化63】

【0204】

２－アミノ－５－フルオロ安息香酸（１０ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながら、ＮＢＳ（１２．６ｇ，７０．９ｍｍｏｌ）を分けて入れた。添加終了後、室温で一晩撹拌した。反応液に水（１２０ｍＬ）を入れ、固体が析出し、ろ過し、ケーキを水洗し、乾燥し、化合物Ｉ－２１－１（１５ｇ、１００％）を得たが黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

【0205】

反応瓶に化合物Ｉ－２１－１（１５ｇ，６４．１ｍｍｏｌ）、尿素（３８．５ｇ，６４１ｍｍｏｌ）を入れ、１８０℃に昇温させて５ｈ反応させた。反応液を約１００℃に冷却し、水を入れ、２ｈスラリー撹拌を行った。ろ過し、ケーキをさらに水で２回スラリー撹拌を行い、ろ過し、乾燥し、化合物Ｉ－２１－２（１６ｇ、９６％）を得たが、黄色の固体で、そのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0206】

反応瓶に化合物Ｉ－２１－２（１６ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（９５ｇ，６１８ｍｍｏｌ）を入れ、室温の条件において、ＤＩＰＥＡ（１６ｇ，１２３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、１１０℃に昇温させて２ｈ反応させた。反応液を濃縮し、濃縮をゆっくり氷水に注ぎ、１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、ケーキを乾燥し、化合物Ｉ－２１（１９ｇ、１００％）を得た。

【0207】

実施例１８ 化合物ＩＩ－２１の合成

【化64】

【0208】

室温において、化合物Ｉ－２１（１９ｇ，６４．２ｍｏｌ）のアセトニトリル（２４０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ，１２８ｍＬ）を入れた。添加終了後、反応液を４５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、さらに氷水浴において、ゆっくり塩酸溶液（２Ｎ）を入れ、ｐＨ値を５～６に調整し、固体が析出し、ろ過し、ケーキを水洗し、乾燥し、化合物ＩＩ－２１（１０．３ｇ、５８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0209】

実施例１９ 化合物ＩＩＩ－２１の合成

【化65】

【0210】

室温において、化合物ＩＩ－２１（１０．３ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＣ（６０ｍＬ）溶液に、モルホリン（８．１ｇ，９２．８ｍｍｏｌ）を入れた。添加終了後、反応液を８５℃で２ｈ撹拌した。反応液を室温に冷却し、さらに氷水浴において、水（７０ｍＬ）を入れ、固体が析出した。ろ過し、ケーキを乾燥し、化合物ＩＩＩ－２１（８ｇ、６６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0211】

実施例２０ 化合物ＩＶ－２１の合成

【化66】

【0212】

室温において、化合物ＩＩＩ－２１（０．５ｇ，１．５２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）に、それぞれ炭酸カリウム（２７４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（２９０ｍｇ，１．５２ｍｏｌ）を入れた。添加終了後、８０℃で２ｈ撹拌した。反応液を室温に冷却し、さらに氷水浴において、反応液に水を滴下し、温度が２５℃未満になるように制御した。滴下終了後、続いて１ｈ撹拌した。ろ過し、ケーキを水洗し、乾燥し、化合物ＩＶ－２１（６５０ｍｇ、８８％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0213】

実施例２１ 化合物Ｖ－２１の合成

【化67】

【0214】

反応瓶に化合物ＩＶ－２１（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、化合物Ｓ－１１（１０４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４７ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、トルエン（７．５ｍＬ）、イソプロパノール（２．５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を入れ、反応液を窒素ガスで置換した後、４０℃に昇温させて撹拌しながら４時間反応させた。回転乾燥し、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相をさらに水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、粗製品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して化合物Ｖ－２１（１４０ｍｇ、７８％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0215】

実施例２２ 化合物ＶＩ－２１の合成

【化68】

【0216】

氷浴の条件において化合物Ｖ－２１（１４０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（３７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温の条件において一晩撹拌し、回転乾燥し、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、化合物ＶＩ－２１（１６０ｍｇ、９７％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0217】

実施例２３ 化合物ＹＹ－２０３９４の合成

【化69】

【0218】

１０ｍＬマイクロ波管に化合物ＶＩ－２１（１４０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、化合物ＶＩＩ－１１（３０８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）、ｘ－ｐｈｏｓ（２６ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を入れ、マイクロ波管を窒素ガスで置換した。８０℃に昇温させて一晩反応させた。反応液を回転乾燥し、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相をさらに水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品を分取ＴＬＣによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）化合物ＹＹ－２０３９４（８０ｍｇ、５０％）を得たが、黄色の固体であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0219】

実施例２４ 化合物Ｖ－１１の合成

【化70】

【0220】

反応瓶にそれぞれ化合物ＩＶ－１１（１５９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１当量）、化合物Ｓ－１１（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．１当量）、炭酸ナトリウム（３８５ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ，１０当量）、トルエン（４．３ｍＬ）、イソプロパノール（１．５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を入れ、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの保護下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，０．０５当量）を入れた。添加終了後、反応液を３５～４０℃で１ｈ撹拌し、反応液をＬＣ－ＭＳによって検出したところ、反応液において、化合物ＩＶ－１１がすでに完全に転換し、化合物Ｖ－１１の含有量が７２．５９％（波長２１４ｎｍ）、９９．０３％（波長２５４ｎｍ）であった。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水を入れ、酢酸エチルで（２５ｍＬ）抽出し、有機相を回転乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して化合物Ｖ－１１を得たが、黄色の固体で、１４２ｍｇで、収率が９２％で、純度が８５．４１％（波長２１４ｎｍ）、９１．７１％（波長２５４ｎｍ）であった（当該収率はＬＣＭＳグラフの波長２５４ｎｍにおける純度９１．７１％で換算された収率である）。

【0221】

比較例１

【化71】

【0222】

実施例２４における化合物ＩＶ－１１を化合物Ｉ－１１（９１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１当量）に変更して実施例２４の条件でスズキ反応を行い、反応液を３５～４０℃で１ｈ撹拌し、反応液をＬＣ－ＭＳによって検出したところ、反応液における化合物Ｖ－１２の含有量が２８．６４％（波長２１４ｎｍ）、３５．３９％（波長２５４ｎｍ）で、さらに大量に反応物Ｉ－１１及び化合物Ｓ－１１が存在した。反応液を３５～４０℃で続いて反応させ、一晩撹拌し、反応液をＬＣ－ＭＳによって検出したところ、反応液において、さらに一部の反応物Ｉ－１１及び化合物Ｓ－１１が存在し、化合物Ｖ－１２の含有量が３５．２８％（波長２１４ｎｍ）、６５．０４％（波長２５４ｎｍ）であった。反応終了後、反応液を回転乾燥し、水を入れ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、有機相を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して化合物Ｖ－１２を得たが、黄色の固体で、７３ｍｇで、収率が５０％で、純度が８４．６２％（波長２１４ｎｍ）、９６．０８％（波長２５４ｎｍ）であった（当該収率はＬＣＭＳグラフの波長２５４ｎｍにおける純度９６．０８％で換算された収率である）。

【0223】

本比較例では、化合物Ｉ－１１と化合物ＩＶ－１１の同様の条件におけるスズキ反応を比較し、その反応の結果を表１にまとめた。

【0224】

【表1】

【0225】

表１における結果から、同様の条件において、キノリン環の２位の置換基の種類はスズキ反応の速度、進行、効果及び収率に影響することが分かる。基質ＩＶ－１１は基質Ｉ－１１（すなわち、特許ＷＯ２０１５０５５０７１Ａ１に開示されたキノリン環における２位が塩素の化合物）よりも反応時間が１時間に短縮し、収率が４２％向上することで、生産効率を向上させ、生産コストを低下させ、これは既存技術に基づいて予想できない。本願の発明者は、試みとスクリーニングをし続けたところ、創造的に基質ＩＶ－１１でスズキ反応を行う場合、当該反応は短時間で高い収率が得られ、かつキノリン環の２位における副反応の発生を避け、後処理により有利であることを見出した。

【0226】

以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。