特許 7039006 吸入、舌下又は頬側投与のための非晶質炭酸カルシウムの組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-03-11

(45)【発行日】2022-03-22

(54)【発明の名称】吸入、舌下又は頬側投与のための非晶質炭酸カルシウムの組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 33/10 20060101AFI20220314BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220314BHJP

   A61K 47/30 20060101ALI20220314BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20220314BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20220314BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20220314BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20220314BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 29/02 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20220314BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220314BHJP

【ＦＩ】

A61K33/10 ZMD

A61K45/00

A61K47/30

A61K47/24

A61K47/12

A61K9/72

A61K9/10

A61K9/14

A61P35/00

A61P29/02

A61P1/00

A61P3/04

A61P9/00

A61P11/00

A61P15/00

A61P17/00

A61P19/00

A61P21/00

A61P25/00

A61P31/00

A61P37/02

A61P43/00

A61P43/00 105

【請求項の数】 39

(21)【出願番号】P 2017562621

(86)(22)【出願日】2016-06-02

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2018-06-28

(86)【国際出願番号】 IL2016050573

(87)【国際公開番号】W WO2016193983

(87)【国際公開日】2016-12-08

【審査請求日】2019-05-31

(31)【優先権主張番号】62/170,712

(32)【優先日】2015-06-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515217694

【氏名又は名称】アモーフィカル リミテッド．

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ベン，ヨセフ

(72)【発明者】

【氏名】ブラム，イーガル，ドヴ

【審査官】鶴見 秀紀

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１１－５０１６７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５００３３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５４５８４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１４／０２４１９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１３－５３６８４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１４－２１０７８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】Pure and Applied Chemistry，1997年，69(5)，921-928

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３３／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｋ ９／００ー９／７２

Ａ６１Ｐ １／００

Ａ６１Ｐ ３／０４

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ １５／００

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｐ １９／００

Ａ６１Ｐ ２１／００

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ３１／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３７／０２

Ａ６１Ｐ ４３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１種の安定化剤によって安定化された活性剤として非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）を含む組成物であって、前記ＡＣＣが粒子の形態であり、前記組成物は、吸入、頬側、及び舌下投与からなる群から選択される投与様式のために配合され、使用される場合の前記組成物は、吸入、頬側、及び舌下投与からなる群から選択される投与様式と、経口、頬側、及び舌下投与から選択される追加の異なる投与様式とを組み合わせて使用される、組成物。

【請求項2】

前記組成物中の前記ＡＣＣが天然ＡＣＣ又は合成ＡＣＣである、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ＡＣＣが合成ＡＣＣである、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

前記安定化剤が、ポリリン酸塩、リン酸化アミノ酸、ビスホスホネート、クエン酸、酒石酸、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

前記ポリリン酸塩がトリリン酸塩、ピロリン酸塩、及びヘキサメタリン酸塩からなる群から選択され、前記リン酸化アミノ酸がホスホセリン又はホスホトレオニンであり、前記ビスホスホネートは、アレンドロン酸塩、エチドロン酸、ゾレドロン酸、及びメドロン酸からなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

前記安定化剤がポリリン酸塩又はビスホスホネートであり、前記安定化剤のＰ原子と前記ＡＣＣのＣａ原子とのモル比が１：９０～１：１である、請求項４又は５に記載の組成物。

【請求項7】

前記安定化剤のＰ原子と前記ＡＣＣのＣａ原子との間の前記モル比が、１：３０～１：３又は１：２５～１：５である、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

前記組成物が乾燥粉末の形態である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記乾燥粉末中の含水量が３０％（ｗ／ｗ）を超えない、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記乾燥粉末中の前記含水量が２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満である、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

固体分散体又は懸濁液として配合された、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

前記組成物が増量剤を更に含む固体分散体である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記組成物が液体担体中においてＡＣＣ懸濁液の形態である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項14】

前記液体担体が少なくとも８０重量％の水を含む、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記ＡＣＣが少なくとも１時間安定したままである、請求項１３又は１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記ＡＣＣが少なくとも１日、７日、１４日、１ヶ月、３ヶ月、又は６ヶ月間安定したままである、請求項１５に記載の組成物。

【請求項17】

前記組成物が０．１％（ｗ／ｗ）～３０％（ｗ／ｗ）のＡＣＣを含む、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

少なくとも１種の追加の活性剤を更に含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項19】

吸入投与用に配合された、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項20】

前記粒子の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％が２０μｍ以下の粒子径を有する、請求項１９に記載の組成物。

【請求項21】

前記粒子の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％が１５μｍ以下の粒子径を有する、請求項１９に記載の組成物。

【請求項22】

前記粒子の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％が１０μｍ以下の粒子径を有する、請求項１９に記載の組成物。

【請求項23】

前記粒子の少なくとも７０％が５μｍ以下の粒子径を有する、請求項１９に記載の組成物。

【請求項24】

前記粒子の少なくとも８０％が５μｍ以下の粒子径を有する、請求項２３に記載の組成物。

【請求項25】

前記粒子の少なくとも９０％が５μｍ以下の粒子径を有する、請求項２４に記載の組成物。

【請求項26】

前記組成物が乾燥粉末吸入用に構成された乾燥粉末の形態である、請求項１９又は２５に記載の組成物。

【請求項27】

使用される場合の前記組成物が、安定化されたＡＣＣの経口投与と組み合わせて投与される、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項28】

使用される場合の前記組成物が、安定化されたＡＣＣの舌下投与と組み合わせて投与される、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項29】

炭酸カルシウム治療に応答する疾患又は病態の治療に使用するための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の組成物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、吸入、頬側、及び舌下投与からなる群から選択される投与様式で配合され、前記医薬組成物は、吸入、頬側、及び舌下投与からなる群から選択される投与様式と、経口、頬側、及び舌下投与から選択される追加の異なる投与様式とを組み合わせて投与され、前記疾患又は病態が、癌、及び疼痛からなる群から選択される、医薬組成物。

【請求項30】

前記疾患又は病態が癌である、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記癌は、肺癌、乳癌、及び骨癌からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項32】

前記疾患又は病態が疼痛である、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項33】

安定化された前記ＡＣＣが０．１～５％ＡＣＣを８ｍｌの用量で吸入投与される、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項34】

頬側及び／又は舌下投与される前記ＡＣＣの用量がＡＣＣ２０００ｍｇ／日以下である、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項35】

吸入用に配合され、吸入により投与される、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項36】

安定化されたＡＣＣの経口投与と組み合わせて投与される、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

安定化されたＡＣＣの舌下投与と組み合わせて投与される、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項38】

乾燥粉末吸入器と共に使用されるように構成されたパッケージに包装された、請求項１～２８のいずれか一項に記載の組成物を含む少なくとも１種の一定量の医薬組成物を含む容器。

【請求項39】

前記少なくとも１種の一定量の医薬組成物の吸入投与を可能にするように構成された、請求項３８に記載の容器を含む吸入器。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、吸入によって、頬側若しくは舌下投与によって投与されるのに好適な、少なくとも１種の安定化剤によって安定化された非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）を含む組成物を提供する。

【背景技術】

【0002】

カルシウムは、人体において最も重要なミネラルの１つであると考えられている。このカルシウムは、骨密度を維持するために必要であり、神経伝達物質のエキソサイトーシスに必須であり、筋肉細胞の収縮に関与し、心臓において脱分極ミネラルとしてナトリウムに置き換わり、他の多くの生理機能に関与している。

【0003】

現在のサプリメントで使用されるカルシウムは、天然源から得たか、又は合成沈殿物から得たかに関わらず、有機及び無機カルシウム塩の両方を含むことができる。カルシウムの無機塩である炭酸カルシウムは、栄養補助食品市場で商業的に使用されている主要化合物である。炭酸カルシウムは、６種の既知の多形体を有し、そのうちの３種は無水結晶体（すなわち、方解石、アラゴナイト、及びバテライト）であり、そのうちの２種は水和され（すなわち、結晶性モノハイドロカルサイト及びイカアイト）、そのうちの１種は水和非晶体、すなわち非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）である。これらの相のうち最も熱力学的に安定しているものは方解石であり、最も安定性の低いものはＡＣＣである。ＡＣＣは、過飽和溶液から沈降する形態であり、任意の元素又は化合物によって安定化されない場合、ＡＣＣは数秒以内に急速かつ完全に結晶化して、５種のうちのより安定している多形の１つになる。溶解度試験では、炭酸カルシウム多形体間の劇的な差異が示唆される。結晶相は難溶性であると考えられているが、非晶質形態はかなり可溶性である。

【0004】

自然界では、ＡＣＣは、一部の生物、主に、一時的なミネラル沈着部位でＡＣＣを安定化する能力が発現している甲殻類及び他の無脊椎動物によって利用されている。これらの生物は、カルシウムの周期的動員、吸収及び沈殿のため、非常に効率の高いミネラル源を必要とする。淡水ザリガニなどの一部の甲殻類では、ＡＣＣは胃石と称される特殊な一過性の貯蔵器官に大量に貯蔵される。

【0005】

非晶質炭酸カルシウムを含む様々な経口投与型配合物が開示されている。例えば、公開された国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５４１４号は、医薬及び栄養補助食品用のカルシウム組成物中で微粉末に粉砕された胃石器官の使用に関する。胃石成分を含む組成物を毎日経口摂取することにより、骨障害、骨折、及び癌などの病態の範囲を劇的に改善することが更に開示された（ＷＯ２００８／０４１２３６）。様々な障害及び病態を治療するための、ＡＣＣ及びリン酸化ペプチド又はアミノ酸を含む医薬組成物及び栄養補助組成物が、国際特許出願第ＷＯ２００９／０５３９６７号に開示されている。しかし、経口投与が必ずしも実現可能であるか、又は十分であるわけではない。ＡＣＣを投与するための更なる方法が必要である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明は、吸入により投与されるように配合された活性剤としての非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）を含む組成物と、定量単位の本組成物を含む容器と、本容器を含む吸入器と、癌などのＡＣＣ応答性疾患及び病態の治療におけるその使用を提供する。また、頬側及び／又は舌下及び歯肉投与用に配合されたＡＣＣを含む組成物も提供する。吸入用に配合された組成物、並びに頬側及び／又は舌下及び／又は歯肉投与用に配合された組成物は、別々に、又は互いに組み合わせて投与してもよい。

【0007】

一態様によれば、本発明は、少なくとも１種の安定化剤によって安定化された活性剤として非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）を含む組成物であって、ＡＣＣが粒子の形態であり、組成物は、吸入、頬側、舌下及び歯肉投与からなる群から選択される投与様式のために配合される、組成物を提供する。

【0008】

いくつかの実施形態によれば、ＡＣＣは天然ＡＣＣである。別の実施形態によれば、ＡＣＣは、少なくとも１種の安定化剤によって安定化された合成ＡＣＣである。いくつかの実施形態によれば、安定化剤は、ポリリン酸塩、ビスホスホネート、リン酸化アミノ酸、クエン酸、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0009】

いくつかの実施形態によれば、本組成物は固体である。一実施形態によれば、組成物は乾燥粉末の形態である。このような乾燥粉末は、ある実施形態によれば、３０重量％未満の水を含む。

【0010】

一実施形態によれば、組成物は、固体分散体として配合される。別の実施形態によるこうした分散体は、増量剤を更に含む。

【0011】

別の実施形態によれば、本組成物は、液体担体中においてＡＣＣ懸濁液の形態で、配合される。いくつかの実施形態では、液体担体は水、注射用水、又は食塩水である。更なる実施形態によれば、ＡＣＣは、少なくとも１時間、１日、７日、１４日、１ヶ月、又は少なくとも３ヶ月間、このような懸濁液中で安定したままである。

【0012】

本発明による任意の組成物は、少なくとも１つの追加の活性剤を更に含んでもよい。

【0013】

本発明による組成物は、いくつかの実施形態では、吸入投与用に配合される。いくつかの実施形態では、このような組成物の少なくとも１種の安定化剤で安定化したＡＣＣ粒子の少なくとも９０％は、２０μｍ以下の粒子径を有する。他の実施形態では、粒子の少なくとも９０％は、５μｍ以下の粒子径を有する。いくつかの実施形態によれば、吸入投与用に配合された組成物は、乾燥粉末吸入用に構成された乾燥粉末の形態である。

【0014】

別の態様によれば、本発明の組成物は医薬組成物である。

【0015】

更なる態様によれば、本発明は、炭酸カルシウム治療に応答する疾患又は病態の治療に使用するための、本発明の組成物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、吸入、頬側、歯肉、及び舌下投与からなる群から選択される投与様式のために配合される、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態によれば、疾患又は病態は、疼痛、過剰増殖性疾患、皮膚疾患、神経障害、免疫障害、心血管疾患、肺疾患、栄養障害、繁殖障害、筋骨格障害、感染症、及び歯科疾患からなる群から選択される。

【0016】

ある実施形態では、医薬組成物は、吸入による疼痛の治療に使用される。ある実施形態では、医薬組成物は、吸入による癌又はその少なくとも１つの症状の治療に使用される。ある実施形態では、医薬組成物は、肉腫、癌腫、リンパ腫、及び黒色腫の治療に使用するためのものである。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、癌腫の治療に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、癌腫は肺癌である。いくつかの実施形態では、癌腫は乳癌である。更なる実施形態では、乳癌は、肺を含むがこれに限定されない他の器官への転移を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与可能なＡＣＣと組み合わせて使用するためのものである。

【0017】

いくつかの実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、吸入投与用に配合される。いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、懸濁液として配合される。

【0018】

別の態様では、本発明は、乾燥粉末吸入器と共に使用されるように構成されたパッケージに包装され、上記の医薬組成物の少なくとも１種の定量を含む容器を提供する。

【0019】

ある態様では、本発明は、医薬組成物の少なくとも１種の一定量の吸入投与を可能にするように構成された、本発明の容器を含む吸入器を提供する。上記の少なくとも１種の一定量の医薬組成物を含む容器は、乾燥粉末吸入器と共に使用されるように構成されたパッケージに包装される。

【0020】

更に別の態様では、本発明は、少なくとも１種の安定化剤によって安定化されたＡＣＣを、吸入投与、頬側投与、舌下投与、歯肉投与、及びこれらの任意の組み合わせから選択される投与経路により対象に投与することを含む、その必要がある対象における炭酸カルシウム治療に応答する疾患又は病態を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態によれば、この方法は、本発明の組成物又は医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態によれば、疾患又は病態は、疼痛、過剰増殖性疾患、皮膚疾患、神経障害、免疫障害、心血管疾患、肺疾患、栄養障害、繁殖障害、筋骨格障害、感染症、及び歯科の問題からなる群から選択される。

【0021】

いくつかの実施形態によれば、本方法は、少なくとも１種の安定化剤によって安定化された０．１～５％のＡＣＣを含む組成物を約８ｍｌの用量で吸入投与することを含む。

【0022】

別の実施形態によれば、頬側及び／又は舌下投与されるＡＣＣの用量は、２０００ｍｇ／日以下である。

【0023】

更なる態様において、本発明は、炭酸カルシウム治療に応答する疾患又は病態を治療するために、吸入投与、頬側、舌下、及び歯肉投与から選択される投与により投与するために配合された薬剤の調製における、本発明による組成物の使用を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0024】

一態様においては、本発明は、少なくとも１種の安定化剤によって安定化された活性剤として非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）を含む組成物であって、ＡＣＣが粒子の形態であり、組成物は、吸入投与、頬側、舌下、及び歯肉投与からなる群から選択される投与用に配合された、組成物を提供する。

【0025】

「非晶質炭酸カルシウム」及び「ＡＣＣ」という用語は、本明細書で同義に使用され、炭酸カルシウムの非晶質及び最も安定性の低い多形体を指す。

【0026】

本明細書で使用される「活性剤」という用語は、生物、例えばヒトなどの哺乳動物と接触すると、生理学的結果、例えば有益又は有用な結果を生じる任意の化合物又は化合物の混合物を指す。活性剤は、送達用組成物の他の成分、例えば担体、希釈剤、潤滑剤、結合剤、着色剤などと区別され得る。いくつかの実施形態では、活性剤はＡＣＣである。いくつかの実施形態では、組成物又は医薬組成物は、ＡＣＣと追加の活性剤との組み合わせを含む。ある実施形態では、追加の活性剤はビスホスホネートである。いくつかの実施形態では、活性剤はまた、送達組成物の別の成分、例えば担体、希釈剤、潤滑剤、結合剤、着色剤などの機能を提供することもある。

【0027】

本明細書で使用される「粒子」という用語は、上記に定義された安定化剤によって安定化されたＡＣＣの別個の微粒子又はナノ粒子、並びにそのアグリゲート又はアグロメレートを指す。いくつかの実施形態によれば、粒子は安定化されたＡＣＣの一次粒子である。塩基性ナノ粒子は、５～５００ｎｍ又は１０～３００ｎｍ又は２０～１００ｎｍの範囲にある。多くの場合、これらのナノ粒子は直ちに凝集し、凝集塊となって、はるかに大きな二次粒子となる。これらのアグリゲーション及びアグロメレーションは、その後、粉砕及び溶解技術によってより小さな粒子に破壊され得る。他の実施形態によれば、粒子は、一次粒子のアグリゲート又はアグロメレート、すなわち二次粒子である。

【0028】

本明細書で使用される「粒子径」という用語は、アグリゲートなどの少なくとも１つの寸法など、粒子の代表的な直径の測定値を指す。

【0029】

一実施形態によれば、投与は、吸入投与、頬側、舌下及び歯肉投与からなる群から選択される。

【0030】

本明細書で同義に使用される「吸入用に配合された」及び「吸入配合物」という用語は、対象者の気道に投与されたときに身体によって吸収され得る任意の配合物を意味する。

【0031】

いくつかの実施形態によれば、ＡＣＣは天然ＡＣＣである。別の実施形態によれば、ＡＣＣは合成ＡＣＣである。

【0032】

本明細書で使用される「天然ＡＣＣ」という用語は、天然源から単離されたか、又は誘導された任意のＡＣＣを指す。ＡＣＣの天然源の非限定的例としては、淡水甲殻類の胃石が挙げられる。

【0033】

ある実施形態では、ＡＣＣは、自然発生ＡＣＣ源から産生される。ある実施形態では、自然発生ＡＣＣ源は、本質的に、参照によってその全体が本明細書に援用される国際公開公報第２００５／１１５４１４号に記載されているように、細粉末に粉砕された胃石器官又はその一部を含む。任意で、ＡＣＣは、自然発生ＡＣＣと合成ＡＣＣとの組み合わせを含む。

【0034】

本明細書で使用される「合成ＡＣＣ」という用語は、一般に、ヒトのエクスビボで産生された任意のＡＣＣを指す。

【0035】

ある実施形態では、ＡＣＣは合成により生成される。上記実施形態のいずれか１つによれば、ＡＣＣは、少なくとも１種の安定化剤によって安定化される。

【0036】

本明細書で使用される「安定化剤」という用語は、ＡＣＣの産生、配合及び／又は貯蔵中に、炭酸カルシウムをその非晶質状態で保存する一助となる任意の物質を指す。ある実施形態では、安定化剤は単一の剤であってもよい。他の実施形態では、いくつかの安定化剤の使用が含まれる。

【0037】

ＡＣＣ安定化剤

【0038】

安定化剤は、これらに限定されないが、ヒドロキシ基、カルボキシル基、エステル基、アミン基、ホスフィノ基、ホスホノ基、ホスフェート基、スルホニル基、スルフェート基又はスルフィノ基から選択される１つ以上の官能基を有する分子を含むことができる。水酸化物と組み合わせたヒドロキシ含有化合物は、任意でカルボキシル基などの他の官能基も含有するが、ヒドロキシ基がエステル化されることはない。

【0039】

いくつかの実施形態によれば、安定化剤は、哺乳類、特にヒトの細胞又は生物に対して、毒性が低いか、又は毒性を有さない。いくつかの実施形態によれば、安定化剤は、食品、栄養補助食品又は医薬品グレードのものである。

【0040】

ある実施形態では、ＡＣＣ安定化剤は、それぞれの場合において独立して、有機酸；リン酸化、ホスホン化、硫酸化又はスルホン化有機化合物；ヒドロキシカルボン酸のリン酸エステル又は硫酸エステル；有機アミン化合物；ヒドロキシ基を含む有機化合物；有機リン化合物又はその塩；リン酸化アミノ酸、及びその誘導体、ビスホスホネート化合物；有機リン化合物；有機ホスホン酸化合物；無機亜リン酸、上記のような複数の官能基を有する有機化合物、無機リン酸塩及びポリリン酸塩化合物；ポリリン酸塩鎖を有する有機化合物；有機界面活性剤；生体必須無機イオン；又はこれらの任意の組合せである。

【0041】

いくつかの実施形態によれば、ポリリン酸塩は、ナトリウム、カリウム、及びポリリン酸塩の他の必須カチオンからなる群から選択される生理学的に相溶性の水溶性ポリリン酸塩の塩である。ポリリン酸塩の非限定的例としては、ピロリン酸塩、トリリン酸塩、ヘキサメタリン酸塩、及びこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態では、ポリリン酸塩は、有機又は無機ポリリン酸塩である。

【0042】

好適なビスホスホネートの非限定的例としては、エチドロン酸、ゾレドロン酸、メドロン酸、及びこれらの組み合わせが挙げられる。

【0043】

有機酸は、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸又は酢酸、シュウ酸、マロン酸、グルタコン酸、コハク酸、マレイン酸、乳酸、アコニット酸から選択されてもよく、かつ、任意で、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸など、少なくとも２つのカルボキシル基を有し、分子量が２５０ｇ／ｍｏｌ以下の化合物が挙げられる。

【0044】

別の実施形態では、ヒドロキシカルボン酸のリン酸エステルは、ホスホエノールピルビン酸塩である。別の実施形態では、ヒドロキシカルボン酸のリン酸エステル又は硫酸エステルは、アミノ酸を含む。こうしたエステルの例は、ホスホセリン、ホスホトレオニン、スルホセリン、スルホトレオニン、及びホスホクレアチンである。

【0045】

水酸化物と組み合わせたヒドロキシ基含有化合物は、例えば、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖、及び多糖（スクロースなど）、又はグリセロールなどの他のポリオールを含み得る。ヒドロキシ基含有化合物は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などのヒドロキシ酸、又はセリン若しくはトレオニンなどのヒドロキシ基含有アミノ酸を更に含んでもよい。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0046】

天然食品の又はヒトにおいて発見される摂食量として承認されているこうしたＡＣＣ安定化剤の特定の非限定例としては、フィチン酸、クエン酸、二塩基性ピロリン酸ナトリウム、アデノシン－５’－一リン酸（ＡＭＰ）ナトリウム塩、アデノシン５’－二リン酸（ＡＤＰ）ナトリウム塩、及びアデノシン５’－三リン酸（ＡＴＰ）二ナトリウム塩水和物、ホスホセリン、リン酸化アミノ酸、食品グレードの界面活性剤、ステアロイル乳酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせが挙げられる。

【0047】

いくつかの実施形態によれば、安定化剤は、ホスホエノールピルビン酸塩、ホスホセリン、ホスホトレオニン、スルホセリン又はスルホトレオニンなどのヒドロキシカルボン酸のリン酸エステル又は硫酸エステルから選択される少なくとも１つの成分、並びに例えばスクロース、マンノース、グルコースなど、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖及び多糖から選択されるヒドロキシ基含有有機化合物が挙げられる。ヒドロキシ基含有化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの少なくとも１種のアルカリ水酸化物を更に含み得る。リン酸化された酸は、オリゴペプチド及びポリペプチド中に存在し得る。本発明の他の実施形態では、安定化剤は、モノカルボン酸又は複数のカルボン酸、例えばジカルボン酸又はトリカルボン酸から選択される有機酸である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。有機酸は、上記で定義したとおりであってもよい。

【0048】

本発明のいくつかの実施形態では、ＡＣＣ安定化剤は、リン酸化アミノ酸、ポリオール、及びこれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、安定されたＡＣＣは、有機化合物のヒドロキシ基でリン酸化が行われる安定化剤として、リン酸化化合物を含む。いくつかの実施形態では、安定化したＡＣＣは、クエン酸、ホスホセリン、ホスホトレオニン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される安定化剤を含む。リン酸塩、亜リン酸塩、ホスホン酸基、及びそれらの塩又はエステルを含む安定化剤の非限定的例としては、フィチン酸、リン酸ジメチル、リン酸トリメチル、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸テトラエチル、リブロースビスリン酸、エチドロン酸、及び他の医学的ビスホスホネート、３－ホスホグリセリン酸の塩、グリセロアルデヒド３－リン酸塩、１－デオキシ－Ｄ－キシルロース－５－リン酸ナトリウム塩、ジエチレントリアミンペンタキス（メチルホスホン酸）、ニトリロトリ（メチルホスホン酸）、５－ホスホ－Ｄ－リボース１－ビスリン酸五ナトリウム塩、アデノシン５’－二リン酸ナトリウム塩、アデノシン５’－三リン酸二ナトリウム塩水和物、α－Ｄ－ガラクトサミン１－リン酸塩、２－ホスホ－Ｌ－アスコルビン酸トリナトリウム塩、α－Ｄ－ガラクトース１－リン酸ジカリウム塩５水和物、α－Ｄ－ガラクトサミン１－リン酸塩、Ｏ－ホスホリルエタノールアミン、二ナトリウム塩水和物、２，３－ジホスホ－Ｄ－グリセリン酸五ナトリウム塩、ホスホ（エノール）ピルビン酸一ナトリウム塩水和物、Ｄ－グリセルアルデヒド３－リン酸塩、ｓｎ－グリセロール３－リン酸リチウム塩、Ｄ－（－）－３－ホスホグリセリン酸二ナトリウム塩、Ｄ－グルコース６－リン酸ナトリウム塩、ホスファチジン酸、イバンドロン酸ナトリウム塩、ホスホノ酢酸、ＤＬ－２－アミノ－３－ホスホノプロピオン酸、又はこれらの組み合わせが挙げられる。生体必須無機イオンとしては、とりわけ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｐ、Ｓ、Ｎ、酸化物の相ではＰ若しくはＳ、又はアンモニア基又はニトロ基としてのＮ、を含むことができる。

【0049】

ＡＣＣは、任意で、ホスホセリンとクエン酸の組み合わせによって安定化される。

【0050】

安定化したＡＣＣは、２種以上の安定化剤、例えば２種の安定化剤によって安定化されてもよい。いくつかの実施形態では、第１の安定化剤及び第２の安定化剤は類似している。他の実施形態では、第１の安定化剤及び第２の安定化剤は異なる安定化剤である。第１及び第２の安定化剤は、それぞれ独立して上記に定義されたとおりであってもよい。安定化したＡＣＣは、３種以上の安定化剤を含むことができ、安定化剤は同じでも異なっていてもよい。安定化したＡＣＣは３種以上の安定化剤を含むことができ、ＡＣＣが形成され、沈降する間に１種以上の安定化剤をＡＣＣに添加する。

【0051】

いくつかの実施形態によれば、ＡＣＣは合成ＡＣＣであり、上記に定義された少なくとも１種の安定化剤によって安定化される。

【0052】

いくつかの実施形態によれば、少なくとも１種の安定化剤は、ポリリン酸塩、ビスホスホネート、リン酸化アミノ酸、クエン酸、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、２種以上の安定化剤、例えば、２種、３種、又は４種の安定化剤が添加される。

【0053】

いくつかの実施形態によれば、安定化剤は、ポリリン酸塩又はその薬学的に許容される塩である。本明細書で使用される「ポリリン酸塩」という用語の非限定的例は、ＰＯ_４のポリマー性エステルを指す。いくつかの実施形態によれば、ポリリン酸塩は、ポリリン酸ナトリウム及びポリリン酸カリウムからなる群から選択される生理学的に相溶する水溶性ポリリン酸塩の塩である。いくつかの実施形態では、ポリリン酸塩は、無機ポリリン酸塩又はその薬学的に許容される塩である。このような塩の非限定的例は、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、及びＺｎである。いくつかの実施形態によれば、無機リン酸塩は、２～１０個のリン酸基、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のリン酸基を含む。いくつかの実施形態によれば、ポリリン酸塩は、ピロリン酸塩、トリリン酸塩、及びヘキサメタリン酸塩から選択される。一実施形態によれば、安定化剤は、ピロリン酸塩、又はピロリン酸ナトリウムなど、その薬学的に許容される塩である。別の実施形態によれば、安定化剤は、トリリン酸塩、又はトリリン酸ナトリウムなど、その薬学的に許容される塩である。用語「トリリン酸塩」及び「トリポリリン酸塩」は、本明細書で同義に使用される。更なる実施形態によれば、安定化剤は、ヘキサメタリン酸塩、又はヘキサメタリン酸ナトリウムなど、その薬学的に許容される塩である。

【0054】

いくつかの実施形態によれば、安定化剤は、ビスホスホネート又はその薬学的に許容される塩である。塩の非限定的例は、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、及びＺｎである。

【0055】

本明細書で使用される「ビスホスホネート」という用語は、２つのホスホネート（ＰＯ（ＯＨ）_２）基を有する有機化合物を指す。この用語は更に、ＰＯ_３－有機－ＰＯ_３の骨格を有する化合物に更に関する。最も典型的なものは、骨粗鬆症を治療するための医薬品として使用される一連のビスホスホネートである。いくつかの実施形態によれば、ビスホスホネートは、エチドロン酸、ゾレドロン酸、メドロン酸、アレンドロン酸、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態によれば、安定化剤は、エチドロン酸又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態によれば、安定化剤は、ゾレドロン酸又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態によれば、安定化剤は、メドロン酸又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態によれば、安定化剤は、アレンドロン酸又はその薬学的に許容される塩である。

【0056】

ある実施形態によれば、安定化剤は、リン酸化アミノ酸である。一実施形態によれば、リン酸化アミノ酸はホスホセリンである。別の実施形態によれば、リン酸化アミノ酸はホスホトレオニンである。

【0057】

いくつかの実施形態によれば、安定化剤は有機酸である。ある実施形態によれば、有機酸は、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、グルタコン酸、コハク酸、マレイン酸、乳酸、アコニット酸から選択され、任意で、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などの２つのカルボキシル基を有し、分子量が２５０ｇ／ｍｏｌ以下の化合物が挙げられる。１つの特定の実施形態によれば、安定化剤はクエン酸である。

【0058】

いくつかの実施形態によれば、ＡＣＣ組成物は、上記で開示した安定化剤の組み合わせを含む。

【0059】

いくつかの実施形態によれば、安定化剤は、上記に定義されたポリリン酸塩又はビスホスホネートであり、安定化剤のＰ原子とＡＣＣのＣａ原子とのモル比（Ｐ：Ｃａモル比）は、約１：９０～１：１である。一実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は約１：４０～約１：１である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：３５～約１：２である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：３０～約１：３である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２８～約１：３である。他の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：４である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２０～約１：５である。別の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２０～約１：６である。特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：１５～約１：５である。別の特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：５である。いくつかの実施形態によれば、このようなポリリン酸塩は、ピロリン酸塩、トリリン酸塩、ヘキサメタリン酸塩、又はそれらの薬学的に許容される塩である。別の実施形態によれば、ビスホスホネートは、アレンドロン酸、エチドロン酸、ゾレドロン酸、又はメドロン酸であり、Ｐ：Ｃａモル比は、上記に定義されたとおりである。

【0060】

いくつかの実施形態によれば、安定化剤として、ポリリン酸塩又はビスホスホネートを含むこのような組成物のカルシウム含量（Ｃａ含量）は、約１重量％～約３９重量％、約５重量％～約３９重量％、約１０重量％～約３９重量％、約１５重量％～約３９重量％、約２０重量％～約３８重量％、約２５重量％～約３８重量％、又は約３０重量％～約３８重量％である。用語「Ｃａ含量」及び「カルシウム含量」は、本明細書では同義に使用され、最終組成物中でのＡＣＣのカルシウム含量を指す。

【0061】

ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は約１：４０～約１：１であり、Ｃａ含量は約２０重量％～約３９重量％である。いくつかの実施形態では、モル比は１：２８～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。別の実施形態では、モル比は約１：２５～約１：５であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３６重量％である。

【0062】

いくつかの実施形態によれば、ＡＣＣは天然ＡＣＣである。

【0063】

上記実施形態のいずれか１つによれば、組成物は固体である。別の実施形態によれば、このような組成物は乾燥粉末の形態である。

【0064】

一実施形態によれば、本発明の組成物は、吸入投与、頬側、舌下、又は歯肉投与用に配合された乾燥粉末の形態であり、ピロリン酸塩、トリリン酸塩、及びヘキサメタリン酸塩などのポリリン酸塩；アレンドロン酸、エチドロン酸、ゾレドロン酸、及びメドロン酸などのビスホスホネート；ホスホセリン；ホスホトレオニン；クエン酸；及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される安定化剤を含む。一実施形態では、組成物は、安定化剤として、本明細書で定義されるポリリン酸塩又はビスホスホネートを含み、Ｐ：Ｃａモル比が約１：４０～約１：１である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：３５～約１：２である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：３０～約１：３である。他の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：４である。別の特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：５である。更なる実施形態では、このような組成物のＣａ含量は、約２０重量％～３９重量％、約３０重量％～約３８重量％、約３２重量％～約３８重量％、又は約３０重量％～約３６重量％である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は約１：４０～約１：１であり、Ｃａ含量は約２０重量％～約３８重量％である。いくつかの実施形態では、モル比は１：２８～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。

【0065】

一実施形態によれば、本発明の組成物は、乾燥粉末の形態であり、ＡＣＣは天然ＡＣＣである。

【0066】

いくつかの実施形態によれば、乾燥粉末の含水量は３０％を超えない。したがって、いくつかの実施形態では、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満又は１０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、５％未満の水を含む。他の実施形態では、乾燥粉末組成物は、約５重量％～約３０重量％、又は約５重量％～約２５重量％の水を含む。別の実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。更なる実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２５重量％の水を含む。ある実施形態では、上記の組成物は、１～９９重量％のＡＣＣを含む乾燥粉末である。

【0067】

上記実施形態のいずれか１つによれば、組成物は安定している。

【0068】

「安定している」という用語は、本明細書では、炭酸カルシウムが約３０％未満又は約３０％の結晶性炭酸カルシウムを有する固体形態で、一定期間、例えば少なくとも約７日間非晶質状態のままであることを示すために使用される。いくつかの実施形態では、ＡＣＣは全く結晶化しない。他の実施形態によれば、ＡＣＣの一部は結晶性炭酸カルシウムに変換する。いくつかの実施形態では、ＡＣＣの３０％以下が結晶形態に変換し、これにより、組成物は、全炭酸カルシウムの３０％未満の結晶性炭酸カルシウム（ＣＣＣ）を含む。ある実施形態では、組成物は、全炭酸カルシウムの２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は５％未満のＣＣＣを含む。いくつかの実施形態によれば、組成物は、少なくとも１ヶ月間安定している。他の実施形態によれば、組成物は、少なくとも３ヶ月間安定している。更なる実施形態によれば、組成物は、６ヶ月間安定している。ある実施形態によれば、組成物は、少なくとも１年間安定している。特定の実施形態によれば、組成物は、少なくとも２年まで安定している。

【0069】

いくつかの実施形態によれば、上記実施形態のいずれか１つによる組成物は、固体分散体又は懸濁液の形態である。

【0070】

本明細書で使用する「固体分散体」という用語は、固体状態の不活性担体又はマトリックス中の本発明の固体組成物を指し、固体混合物系を含む。

【0071】

本明細書で使用される「懸濁液」という用語は、液体担体中に分散された固体粒子の組成物を指す。

【0072】

本明細書で使用される用語「液体担体」及び「水性担体」は、投与される活性剤、例えばＡＣＣが懸濁される水性ビヒクルを同義的に指す。水性担体の非限定的例としては、水及び水性溶液（例えば、生理食塩水）が挙げられる。

【0073】

一実施形態では、組成物は固体分散体の形態である。このような組成物は、本発明の固体組成物、例えば粉末の形態の組成物を含み、増量剤を更に含む。

【0074】

本明細書で使用される「増量剤」という用語は、本明細書に記載の１種以上の活性物質（すなわち、ＡＣＣ）と組み合わせて、活性物質を取り扱い、測定し、かつ／又は投与できるその容易さを増すことができる１種以上の成分を指す。任意により、増量剤は、活性剤又はＡＣＣ組成物と類似のサイズ及び重量特性を有する粒子を有する。一実施形態では、増量剤は不活性であり、吸入可能である。

【0075】

いくつかの実施形態によれば、固体分散体は、上記に定義された少なくとも１種の安定化剤によって安定化されたＡＣＣを約１重量％～約９９重量％含む。他の実施形態によれば、固体分散体は、約５重量％～約９５重量％のＡＣＣを含む。他の実施形態によれば、固体分散体は、約１０重量％～約９０重量％のＡＣＣを含む。他の実施形態によれば、固体分散体は、約１５重量％～約８５重量％のＡＣＣを含む。他の実施形態によれば、固体分散体は、約２０重量％～約８０重量％のＡＣＣを含む。他の実施形態によれば、固体分散体は、約２５重量％～約７５重量％のＡＣＣを含む。他の実施形態によれば、固体分散体は、約３０重量％～約７０重量％のＡＣＣを含む。他の実施形態によれば、固体分散体は、約３５重量％～約６５重量％のＡＣＣを含む。他の実施形態によれば、固体分散体は、約４０重量％～約６０重量％のＡＣＣを含む。他の実施形態によれば、固体分散体は、約４５重量％～約５５重量％のＡＣＣを含む。

【0076】

一実施形態によれば、本組成物は、液体担体中にＡＣＣを含む懸濁液の形態である。

【0077】

いくつかの実施形態によれば、液体担体は、少なくとも８０重量％の水を含む。ある実施形態では、液体担体は、少なくとも８５重量％の水を含む。ある実施形態では、液体担体は、少なくとも９０重量％の水を含む。ある実施形態では、液体担体は、少なくとも９５重量％又は９９．９重量％までの水を含む。液体担体は、任意で、生理学的食塩水、又は吸入用の任意の他の許容される医薬組成物である。

【0078】

一実施形態によれば、懸濁液の形態の組成物のＡＣＣは、少なくとも１時間安定したままである。他の実施形態によれば、懸濁液の形態である組成物のＡＣＣは、少なくとも１日、７日、１４日、１ヶ月、３ヶ月、又は６ヶ月間安定したままである。一実施形態によれば、懸濁液の形態の組成物のＡＣＣは、少なくとも１日間安定したままである。別の実施形態によれば、組成物は、少なくとも２日間又は３日間安定している。更なる実施形態によれば、懸濁液の形態の組成物のＡＣＣは、少なくとも７日間安定したままである。ある実施形態によれば、懸濁液の形態の組成物のＡＣＣは、少なくとも１４日間安定したままである。更に別の実施形態によれば、懸濁液の形態の組成物のＡＣＣは、少なくとも１ヶ月間安定したままである。いくつかの実施形態によれば、懸濁液の形態の組成物のＡＣＣは、少なくとも３ヶ月間安定したままである。

【0079】

いくつかの実施形態によれば、上記に定義された懸濁液の形態の組成物は、少なくとも１種の安定化剤によって安定化された約０．０１重量％～約４０重量％（ｗ／ｗ）のＡＣＣを含む。更なる実施形態では、懸濁液の形態の組成物は、約０．１重量％～約３０重量％のＡＣＣを含む。別の実施形態によれば、懸濁液の形態の組成物は、約１重量％～約１５重量％、約２重量％～約１０重量％、又は約１重量％～約５重量％のＡＣＣを含む。ある実施形態では、懸濁液は約１％のＡＣＣを含む。いくつかの他の実施形態によれば、懸濁液の形態の組成物は、少なくとも０．１重量％、少なくとも１重量％、少なくとも５重量％、又は少なくとも１０重量％のＡＣＣを含む。

【0080】

上記の実施形態のいずれか１つによれば、組成物は、少なくとも１種の追加の活性剤を更に含んでもよい。

【0081】

上記実施形態のいずれか１つによれば、組成物は、吸入投与用に配合される。

【0082】

このような配合物の例は、固体、懸濁液、固体分散体、乾燥粉末、又はエアロゾル化可能な懸濁液である。

【0083】

いくつかの実施形態によれば、本組成物は、吸入投与用に配合され、ＡＣＣは天然ＡＣＣである。

【0084】

いくつかの実施形態によれば、本組成物は、吸入投与用に配合され、ＡＣＣは合成ＡＣＣである。

【0085】

したがって、一実施形態によれば、本発明による組成物は、ピロリン酸塩、トリリン酸塩、及びヘキサメタリン酸塩などのポリリン酸塩；アレンドロン酸、エチドロン酸、ゾレドロン酸、及びメドロン酸などのビスホスホネート；ホスホセリン；ホスホトレオニン；クエン酸など、複数の官能基を有する有機酸；及びこれらの任意の組み合わせ、からなる群から選択される少なくとも１種の安定化剤によって安定化されたＡＣＣを含み、組成物は、吸入投与による投与用に配合される。いくつかの実施形態によれば、吸入投与用に配合されたこのような組成物は、安定化剤としてポリリン酸塩を含む。一実施形態では、ポリリン酸塩は、ピロリン酸塩、トリリン酸塩、又はヘキサメタリン酸塩などの無機ポリリン酸塩である。いくつかの実施形態によれば、ＡＣＣは、安定化剤の任意の組み合わせによって安定化される。

【0086】

いくつかの実施形態によれば、吸入投与用に配合されたこのような組成物は、安定化剤としてビスホスホネートを含む。他の実施形態では、ビスホスホネートは、アレンドロン酸、エチドロン酸、ゾレドロン酸、及びメドロン酸から選択される。

【0087】

一実施形態では、吸入投与用に配合された組成物は、安定化剤として、本明細書で定義されるポリリン酸塩又はビスホスホネートを含み、Ｐ：Ｃａモル比が約１：４０～約１：１である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：３５～約１：２である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：３０～約１：３である。他の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２８～約１：４である。別の特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：５である。

【0088】

更なる実施形態では、吸入投与用に配合された組成物のＣａ含量は、約２０重量％～３９重量％、約３０重量％～約３８重量％、約３２重量％～約３８重量％、又は約３０重量％～約３６重量％である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は約１：４０～約１：１であり、Ｃａ含量は約２０重量％～約３８重量％である。いくつかの実施形態では、モル比は１：２８～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。別の実施形態では、モル比は１：２５～約１：５であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３６重量％である。

【0089】

いくつかの実施形態によれば、吸入投与用に配合された組成物は、リン酸化アミノ酸によって安定化されたＡＣＣを含む。更なる実施形態によれば、安定化剤はホスホセリンである。更なる実施形態によれば、安定化剤はホスホトレオニンである。

【0090】

更に別の実施形態によれば、吸入投与用に配合された組成物は、複数の結合官能基を有する有機酸によって安定化されたＡＣＣを含む。一実施形態によれば、組成物はクエン酸によって安定化されたＡＣＣを含む。

【0091】

いくつかの実施形態によれば、吸入投与により投与するために配合されたこのような組成物は、上記のように定義された固体である。特定の実施形態では、組成物は乾燥粉末の形態である。いくつかの実施形態によれば、乾燥粉末の含水量は３０％を超えない。いくつかの実施形態では、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、約５重量％～約３０重量％、又は約５重量％～約２５重量％の水を含む。別の実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。更なる実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２５重量％の水を含む。

【0092】

いくつかの実施形態によれば、吸入投与用に配合された組成物、特に固体組成物は、少なくとも１ヶ月間安定している。他の実施形態によれば、組成物は、少なくとも３ヶ月間安定している。更なる実施形態によれば、組成物は、６ヶ月間安定している。ある実施形態によれば、組成物は、少なくとも１年間安定している。特定の実施形態によれば、組成物は、少なくとも２年まで安定している。

【0093】

いくつかの実施形態によれば、吸入投与による投与用に配合された組成物は、全炭酸カルシウムの３０％未満の結晶性炭酸カルシウム（ＣＣＣ）を含む。ある実施形態では、組成物は、全炭酸カルシウムの２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は５％未満のＣＣＣを含む。

【0094】

いくつかの実施形態によれば、吸入投与による投与用に配合された組成物は、上記のように定義された固体分散体又は懸濁液の形態である。一実施形態では、組成物は固体分散体の形態である。このような組成物は、本発明の固体組成物、例えば粉末の形態の組成物を含み、増量剤を更に含む。

【0095】

別の実施形態では、吸入投与用に配合された組成物は、上記に定義された液体担体中に本発明による固体組成物を含む懸濁液の形態である。いくつかの実施形態によれば、懸濁液の形態の組成物中のＡＣＣは、少なくとも１時間、少なくとも１日、７日、１４日、１ヶ月、３ヶ月、又は６ヶ月間安定したままである。

【0096】

いくつかの実施形態によれば、吸入投与による投与用の組成物は、少なくとも１種の追加の活性剤を更に含む。

【0097】

上記に定義されたように、吸入投与用に配合された組成物の少なくとも１種の安定化剤によって安定化されたＡＣＣは、粒子の形態である。いくつかの実施形態によれば、粒子は一次粒子である。

【0098】

ある実施形態では、組成物の粒子の少なくとも７０％は、２０μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも８０％は、２０μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９０％は、２０μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９５％は、２０μｍ以下の粒子径を有する。

【0099】

ある実施形態では、粒子の少なくとも７０％は、１５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも８０％は、１５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９０％は、１５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９５％は、１５μｍ以下の粒子径を有する。

【0100】

ある実施形態では、粒子の少なくとも７０％は、１０μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも８０％は、１０μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９０％は、１０μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９５％は、１０μｍ以下の粒子径を有する。

【0101】

ある実施形態では、粒子の少なくとも７０％は、５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも８０％は、５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９０％は、５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９５％は、５μｍ以下の粒子径を有する。

【0102】

ある実施形態では、粒子の少なくとも８０％は、１０～２０μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９０％は、１０～２０μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも８０％は、５～１０μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９０％は、５～１０μｍ以下の粒子径を有する。

【0103】

いくつかの実施形態によれば、吸入投与用に配合された組成物は、乾燥粉末吸入用に構成された乾燥粉末の形態である。

【0104】

乾燥粉末吸入用のＡＣＣは、粒子の少なくとも９０％に対して１０μｍ未満、又は更には５μｍ未満の粒子径を有するＡＣＣを含む乾燥粉末である。

【0105】

乾燥粉末吸入用のＡＣＣは、以下に記載するように製造されたケーキ状物質を乾燥させ、それを所望の粒子径に達するまで粉砕することによって調製することができる。ＡＣＣ配合物を調製するための他の既知の方法を適用することもできる。ＡＣＣは、任意で、天然発生ＡＣＣ（例えば、甲殻類胃石）を乾燥し、かつ粉砕することによって調製される。

【0106】

本発明の原理によれば、粉末は１～９９重量％のＡＣＣを含む。いくつかの実施形態では、粉末は、外部湿度から絶縁された複数の個別包装された単回用量（例えば、１００～５００ｍｇＡＣＣ／用量、又は２００～３００ｍｇＡＣＣ／用量）として提供される。例えば、用量は、カプセルとして提供されてもよく、カプセルは、使用することを目的として粉末を放出するために開かれる（例えば、切断されるか、又は破壊される）。任意で、粉末は増量剤（例えば乳糖）を含み、密閉容器に保存される。任意で、粉末は、アグロメレーションを防止するための添加剤を含む。粉末は、任意で、吸入操作の間に粉末の送達を補助する潤滑剤を含む。任意で、粉末中の成分はいずれも吸入可能であり、粒子の少なくとも９０％に対して２０μｍ未満、又は１０μｍ未満の粒子径を有する。

【0107】

いくつかの実施形態によれば、上記に定義された懸濁液の形態の組成物は、吸入用に配合される。このような組成物は、少なくとも１種の安定化剤によって安定化され、少なくとも９０％の粒子に対して、１０μｍ未満、又は更には５μｍ未満の粒子径を有するＡＣＣ粒子を含む水性懸濁液である。任意で、懸濁液は０．０１％～２０％のＡＣＣ／水の重量比を含む。

【0108】

懸濁吸入用ＡＣＣは、上記のＡＣＣ粉末の１種以上をある容積の水、注射用水、又は生理食塩水に懸濁することによって調製され得る。

【0109】

任意で、ＡＣＣ粒子は、ＡＣＣが形成された後、乾燥する前に、乾燥させることなく懸濁させる任意の時点で、収集することができる。このような場合には、懸濁液又はケーキ状のＡＣＣを粉砕する。

【0110】

ＡＣＣは任意で乾燥形態で提供され、使用前に水中に懸濁される。

【0111】

上記の実施形態のいずれか１つによれば、組成物は、上記で定義した安定化剤に加えて、１つ以上の第２の安定化剤を更に含む。このような追加の安定化剤は、ＡＣＣの安定化剤として機能することが公知の有機化合物、例えば、カルボキシ基、アミン、リン酸塩、ホスホン酸塩、及びクエン酸、乳酸塩、ホスホセリン、グルコン酸塩などのＣａイオンに結合するか、キレート化するか、複合化する傾向にある他の官能基を含む有機化合物であってもよい。いくつかの実施形態によれば、第２の安定化剤は、第１の安定化剤として存在する。

【0112】

ある実施形態によれば、本発明による組成物は、ピロリン酸塩、トリリン酸塩、及びヘキサメタリン酸塩などのポリリン酸塩；アレンドロン酸、エチドロン酸、ゾレドロン酸、及びメドロン酸などのビスホスホネート；ホスホセリン；ホスホトレオニン；クエン酸；及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の安定化剤によって安定化されたＡＣＣを含み、ＡＣＣは、粒子の少なくとも９０％が１０μｍ以下の粒子径を有する粒子の形態であり、本組成物は、吸入投与用に配合される。いくつかの実施形態によれば、粒子は５μｍ以下の粒子径を有する。いくつかの実施形態によれば、乾燥粉末の乾燥物の含水量は３０％を超えない。いくつかの実施形態では、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、約５重量％～約３０重量％、又は約５重量％～約２５重量％の水を含む。別の実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。更なる実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２５重量％の水を含む。一実施形態によれば、このような組成物は、吸入投与用に配合された水性担体中の懸濁液の形態であるか、又は増量剤を含む固体分散体の形態である。一実施形態によれば、このような組成物は、吸入投与用に配合された水性担体中の懸濁液の形態であるか、又は増量剤を含む固体分散体の形態である。

【0113】

ある実施形態によれば、本発明による組成物は、ピロリン酸塩、トリリン酸塩、又はヘキサメタリン酸塩によって安定化されたＡＣＣを含む乾燥粉末の形態の固体組成物であり、ＡＣＣは、粒子の少なくとも９０％が１０μｍ以下の粒子径を有する粒子の形態であり、組成物が吸入投与用に配合され、Ｐ：Ｃａのモル比は約１：２５～約１：３である。いくつかの実施形態によれば、粒子は５μｍ以下の粒子径を有する。他の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：４である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２０～約１：５である。別の特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：５である。更なる実施形態では、このような組成物のＣａ含量は、約２０重量％～３８重量％、又は約３０重量％～３８約重量％である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は約１：２５～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。いくつかの実施形態では、モル比は１：２８～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、約５重量％～約３０重量％、又は約５重量％～約２５重量％の水を含む。別の実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。更なる実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。一実施形態によれば、このような組成物は、吸入投与用に配合された水性担体中の懸濁液の形態であるか、又は増量剤を含む固体分散体の形態である。

【0114】

ある実施形態によれば、本発明による組成物は、ホスホセリンによって安定化されたＡＣＣを含む、乾燥粉末の形態の固体組成物であり、ＡＣＣは、粒子の少なくとも９０％が、１０μｍ以下の粒子径を有する粒子の形態であり、本組成物は、吸入投与用に配合される。いくつかの実施形態によれば、粒子は５μｍ以下の粒子径を有する。いくつかの実施形態では、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、約５重量％～約３０重量％、又は約５重量％～約２５重量％の水を含む。別の実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。更なる実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。一実施形態によれば、このような組成物は、吸入投与用に配合された水性担体中の懸濁液の形態であるか、又は増量剤を含む固体分散体の形態である。

【0115】

ある実施形態によれば、本発明による組成物は、エチドロン酸、ゾレドロン酸、又はメドロン酸によって安定化されたＡＣＣを含む乾燥粉末の形態の固体組成物であり、ＡＣＣは、粒子の少なくとも９０％が、１０μｍ以下の粒子径を有する粒子の形態であり、組成物が吸入投与用に配合され、Ｐ：Ｃａモル比は約１：２５～約１：３である。いくつかの実施形態によれば、粒子は５μｍ以下の粒子径を有する。他の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：４である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２０～約１：５である。別の特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：５である。更なる実施形態では、このような組成物のＣａ含量は、約２０重量％～３９重量％、又は約３０重量％～約３８重量％である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は約１：３０～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。いくつかの実施形態では、モル比は１：２８～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、約５重量％～約３０重量％、又は約５重量％～約２５重量％の水を含む。別の実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。更なる実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２５重量％の水を含む。一実施形態によれば、このような組成物は、吸入投与用に配合された水性担体中の懸濁液の形態であるか、又は増量剤を含む固体分散体の形態である。

【0116】

ある実施形態によれば、本発明による組成物は、ホスホセリンによって安定化されたＡＣＣを含む、乾燥粉末の形態の固体組成物であり、ＡＣＣは、粒子の少なくとも９０％が、５μｍ以下の粒子径を有する粒子の形態であり、本組成物は、吸入投与用に配合され、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末の含水量は１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、約５重量％～約２０重量％、又は約５重量％～約１５重量％の水を含む。別の実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。一実施形態によれば、このような組成物は、吸入投与用に配合された水性担体中の懸濁液の形態であるか、又は増量剤を含む固体分散体の形態である。

【0117】

ある実施形態によれば、本発明による組成物は、トリリン酸塩によって安定化されたＡＣＣを含む、乾燥粉末の形態の固体組成物であり、ＡＣＣは、粒子の少なくとも９０％が、５μｍ以下の粒子径を有する粒子の形態であり、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満であり、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：３であり、本組成物は、吸入投与用に配合される。他の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：４である。ある実施形態によれば、本発明による組成物は、ヘキサメタリン酸塩によって安定化されたＡＣＣを含む、乾燥粉末の形態の固体組成物であり、ＡＣＣは、粒子の少なくとも９０％が、５μｍ以下の粒子径を有する粒子の形態であり、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満であり、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：３であり、本組成物は、吸入投与用に配合される。ある実施形態によれば、本発明による組成物は、ピロリン酸塩によって安定化されたＡＣＣを含む乾燥粉末の形態の固体組成物であり、ＡＣＣは、粒子の少なくとも９０％が、５μｍ以下の粒子径を有する粒子の形態であり、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満であり、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：３であり、本組成物は、吸入投与用に配合される。他の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：４である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２０～約１：５である。別の特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：５である。更なる実施形態では、このような組成物のＣａ含量は、約３０重量％～約３８重量％である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は約１：３０～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。いくつかの実施形態では、モル比は１：２８～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、約５重量％～約２０重量％、又は約５重量％～約１５重量％の水を含む。別の実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。一実施形態によれば、このような組成物は、吸入投与用に配合された水性担体中の懸濁液の形態であるか、又は増量剤を含む固体分散体の形態である。

【0118】

上記実施形態のいずれか１つによれば、吸入投与用に配合された組成物は、乾燥粉末吸入用に構成された乾燥粉末の形態である。

【0119】

上記実施形態のいずれか１つによれば、組成物は、頬側舌下、又は歯肉投与用に配合される。

【0120】

上記実施形態のいずれか１つによれば、組成物は、頬側投与用に配合される。

【0121】

本明細書で使用される場合、用語「頬側送達」又は「頬側投与」は、その組成物を口に投与することによって組成物を使用者に送達し、かつ組成物の少なくとも一部が頬側組織によって吸収され得るのに十分に長い期間頬側口腔内で組成物を保持することを意味する。例としては、頬側口腔内に粉末又はゲル又は液体又は半固体又は固体形態の組成物を入れることが挙げられる。任意で、ある期間の後（例えば、３０秒～１０分、例えば約３～６分）、口の中に残存している物質はいずれも、使用者が、例えば、液体（例えば、水）を添加してもしなくても、捨てるか飲み込むことができる。

【0122】

頬側投与用に配合された組成物の例は、接着錠剤、パッチ剤、ロゼンジ剤、ゲル剤、ディスク剤、ウエハー、及び薄片である。

【0123】

いくつかの実施形態によれば、本組成物は、頬側投与用に配合され、ＡＣＣは天然ＡＣＣである。

【0124】

いくつかの実施形態によれば、本組成物は、頬側投与用に配合され、ＡＣＣは合成ＡＣＣである。

【0125】

本明細書で使用される「舌下」という用語は、文字どおり「舌の下」を意味し、物質が消化管を介してではなく舌の下で迅速に吸収されるように口を介して物質を投与する方法を指す。

【0126】

いくつかの実施形態によれば、舌下投与用の組成物は、錠剤、細片、滴剤、噴霧剤、又はロゼンジ剤として配合されてもよい。

【0127】

上記実施形態のいずれか１つによれば、組成物は、舌下投与用に配合される。

【0128】

いくつかの実施形態によれば、本組成物は、舌下投与用に配合され、ＡＣＣは天然ＡＣＣである。

【0129】

いくつかの実施形態によれば、本組成物は、舌下投与用に配合され、ＡＣＣは合成ＡＣＣである。

【0130】

したがって、一実施形態によれば、本発明による組成物は、トリリン酸塩、ピロリン酸塩、及びヘキサメタリン酸塩などのポリリン酸塩；アレンドロン酸、エチドロン酸、ゾレドロン酸、及びメドロン酸などのビスホスホネート；ホスホセリン；ホスホトレオニン；クエン酸；及びこれらの任意の混合物、からなる群から選択される少なくとも１種の安定化剤によって安定化されたＡＣＣを含み、組成物は、頬側、舌下、又は歯肉投与用に配合される。いくつかの実施形態によれば、頬側、舌下、又は歯肉投与用に配合されたこのような組成物は、安定化剤としてポリリン酸塩を含む。一実施形態では、ポリリン酸塩は、ピロリン酸塩、トリリン酸塩、又はヘキサメタリン酸塩などの無機ポリリン酸塩である。

【0131】

いくつかの実施形態によれば、頬側、舌下、又は歯肉投与用に配合されたこのような組成物は、安定化剤としてビスホスホネートを含む。他の実施形態では、ビスホスホネートは、アレンドロン酸、エチドロン酸、ゾレドロン酸、及びメドロン酸から選択される。

【0132】

一実施形態では、頬側、舌下、又は歯肉投与用に配合された組成物は、安定化剤として、本明細書で定義されるポリリン酸塩又はビスホスホネートを含み、Ｐ：Ｃａモル比が約１：４０～約１：１である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：３５～約１：２である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：３０～約１：３である。他の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２８～約１：４である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２０～約１：５である。別の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２０～約１：６である。特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：１５～約１：５である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：１である。別の特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：５である。

【0133】

更なる実施形態では、頬側、舌下、又は歯肉投与用に配合された組成物のＣａ含量は、約２０重量％～３８重量％、約３０重量％～約３８重量％、約３２重量％～約３８重量％、又は約３０重量％～約３６重量％である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は約１：４０～約１：１であり、Ｃａ含量は約２０重量％～約３８重量％である。いくつかの実施形態では、モル比は１：２８～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。別の実施形態では、モル比は約１：２５～約１：５であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３６重量％である。

【0134】

いくつかの実施形態によれば、頬側、舌下、又は歯肉投与用に配合された組成物は、リン酸化アミノ酸によって安定化されたＡＣＣを含む。更なる実施形態によれば、安定化剤はホスホセリンである。更なる実施形態によれば、安定化剤はホスホトレオニンである。

【0135】

更に別の実施形態によれば、頬側、舌下、又は歯肉投与用に配合された組成物は、クエン酸によって安定化されたＡＣＣを含む。

【0136】

いくつかの実施形態によれば、頬側、舌下、又は歯肉投与用に配合されたこのような組成物は、上記のように定義された固体である。特定の実施形態では、固体組成物は乾燥粉末の形態である。いくつかの実施形態によれば、乾燥粉末の含水量は３０％を超えない。いくつかの実施形態では、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、約５重量％～約３０重量％、又は約５重量％～約２５重量％の水を含む。別の実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。更なる実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２５重量％の水を含む。

【0137】

いくつかの実施形態によれば、頬側、舌下、又は歯肉投与用に配合された組成物、特に固体組成物は、少なくとも１ヶ月間安定している。他の実施形態によれば、組成物は、少なくとも３ヶ月間安定している。更なる実施形態によれば、組成物は、６ヶ月間安定している。ある実施形態によれば、組成物は、少なくとも１年間安定している。特定の実施形態によれば、組成物は、少なくとも２年まで安定している。

【0138】

いくつかの実施形態によれば、頬側、舌下、又は歯肉投与用に配合された組成物は、全炭酸カルシウムの３０％未満の結晶性炭酸カルシウム（ＣＣＣ）を含む。ある実施形態では、組成物は、全炭酸カルシウムの２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は５％未満のＣＣＣを含む。

【0139】

いくつかの実施形態によれば、頬側、舌下、又は歯肉投与用に配合された組成物は、上記のように定義された固体分散体又は懸濁液の形態である。一実施形態では、組成物は固体分散体の形態である。このような組成物は、本発明の固体組成物、例えば粉末の形態の組成物を含み、増量剤を更に含む。

【0140】

別の実施形態では、頬側、舌下、又は歯肉投与用に配合された組成物は、上記に定義された液体担体中に本発明による固体組成物を含む懸濁液の形態である。いくつかの実施形態によれば、懸濁液の形態の組成物中のＡＣＣは、少なくとも１時間、少なくとも１日、７日、１４日、１ヶ月、３ヶ月、又は６ヶ月間安定したままである。

【0141】

いくつかの実施形態によれば、吸入投与による投与用の組成物は、少なくとも１種の追加の活性剤を更に含む。

【0142】

ある実施形態によれば、本発明による組成物は、ホスホセリンによって安定化されたＡＣＣを含む、乾燥粉末の形態の固体組成物であり、ＡＣＣは粒子の形態であり、その粒子の少なくとも９０％が、１０μｍ以下の粒子径を有し、本組成物は、頬側又は舌下投与用に配合され、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末の含水量は１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、約５重量％～約２０重量％、又は約５重量％～約１５重量％の水を含む。別の実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。別の実施形態では、粒子の少なくとも９０％は、５μｍ以下の粒子径を有する。一実施形態によれば、このような組成物は、吸入投与用に配合された水性担体中の懸濁液の形態であるか、又は増量剤を含む固体分散体の形態である。

【0143】

ある実施形態によれば、本発明による組成物は、トリリン酸塩によって安定化されたＡＣＣを含む、粉末の乾燥物の形態の固体組成物であり、ＡＣＣは粒子の形態であり、粒子の少なくとも９０％が１０μｍ以下の粒子径を有し、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満であり、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：３であり、本組成物は、頬側又は舌下投与用に配合される。いくつかの実施形態によれば、粒子は５μｍ以下の粒子径を有する。他の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：４である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２０～約１：５である。別の特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：５である。更なる実施形態では、このような組成物のＣａ含量は、約２０重量％～３８重量％、又は約３０重量％～約３８重量％である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は約１：２５～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。いくつかの実施形態では、モル比は１：２８～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、約５重量％～約２０重量％、又は約５重量％～約１５重量％の水を含む。別の実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。一実施形態によれば、このような組成物は、吸入投与用に配合された水性担体中の懸濁液の形態であるか、又は増量剤を含む固体分散体の形態である。

【0144】

上記実施形態のいずれか１つによれば、組成物は、歯肉投与用に配合される。

【0145】

上記実施形態のいずれか１つによれば、組成物は医薬組成物である。したがって、本発明の組成物が医薬組成物であり、かつ／又は医薬組成物として配合されることは、本発明の原理によって包含される。

【0146】

いくつかの実施形態によれば、本発明の組成物は、炭酸カルシウム治療に応答する疾患又は病態の治療に使用するための薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、医薬組成物が、吸入、頬側、歯肉、及び舌下投与による投与からなる群から選択される投与用に配合される。

【0147】

本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、少なくとも１種の薬学的活性剤、及び任意で少なくとも１種の更なる薬学的に許容される担体、安定化剤、及び／又は増量剤を含む任意の組成物を指す。

【0148】

本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的投与に適合する任意の及び全ての溶媒、分散媒、防腐剤、酸化防止剤、コーティング剤、等張及び吸収遅延剤、界面活性剤などを指す。薬学的活性物質に関するこのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において周知である。組成物は、補足的、追加的、又は増強された治療機能を提供する他の活性化合物を含み得る。

【0149】

「薬学的に許容される」及び「薬理学的に許容される」という用語は、動物又はヒトに必要に応じて適切に投与された場合に有害、又はアレルギー性ではないか、又は他の有害反応を生じることのない分子的実体及び組成物を含む。

【0150】

いくつかの実施形態によれば、本発明は、上記に定義された少なくとも１種の安定化剤によって安定化されたＡＣＣを含む医薬組成物を提供し、ＡＣＣは粒子の形態であり、本組成物は、上記に定義された吸入投与、頬側、舌下及び歯肉投与からなる群から選択される投与用に配合される。いくつかの実施形態によれば、ＡＣＣは天然ＡＣＣである。別の実施形態によれば、ＡＣＣは、少なくとも１種の安定化剤によって安定化された合成ＡＣＣである。

【0151】

したがって、一実施形態によれば、本発明による医薬組成物は、ピロリン酸塩、トリリン酸塩、及びヘキサメタリン酸塩などのポリリン酸塩；アレンドロン酸、エチドロン酸、ゾレドロン酸、及びメドロン酸などのビスホスホネート；ホスホセリン；ホスホトレオニン；クエン酸；及びこれらの任意の組み合わせ、からなる群から選択される少なくとも１種の安定化剤によって安定化されたＡＣＣを含み、組成物は、吸入投与による投与用に配合される。

【0152】

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、安定化剤としてポリリン酸塩を含む。一実施形態では、ポリリン酸塩は、ピロリン酸塩、トリリン酸塩、又はヘキサメタリン酸塩などの無機ポリリン酸塩である。

【0153】

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は安定化剤としてビスホスホネートを含む。他の実施形態では、ビスホスホネートは、アレンドロン酸、エチドロン酸、ゾレドロン酸、及びメドロン酸から選択される。

【0154】

一実施形態では、吸入投与用、頬側、又は舌下投与用に配合された医薬組成物は、安定化剤として、本明細書で定義されるポリリン酸塩又はビスホスホネートを含み、Ｐ：Ｃａモル比が、上記のとおり例えば、約１：４０～約１：１である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：３５～約１：２である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：３０～約１：３である。他の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２８～約１：４である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２０～約１：５である。別の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２０～約１：６である。特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：１５～約１：５である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：１である。別の特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：５である。

【0155】

更なる実施形態では、医薬組成物のＣａ含量は、約２０重量％～３９重量％、約３０重量％～約３８重量％、約３２重量％～約３８重量％、又は約３０重量％～約３６重量％である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は約１：４０～約１：１であり、Ｃａ含量は約２０重量％～約３８重量％である。いくつかの実施形態では、モル比は１：２８～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。別の実施形態では、モル比は１：２５～約１：５であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３６重量％である。

【0156】

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、リン酸化アミノ酸によって安定化されたＡＣＣを含む。更なる実施形態によれば、安定化剤はホスホセリンである。更なる実施形態によれば、安定化剤はホスホトレオニンである。

【0157】

更に別の実施形態によれば、医薬組成物は、クエン酸により安定化されたＡＣＣを含む。

【0158】

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、上記のように定義された固体である。特定の実施形態では、固体医薬組成物は、乾燥粉末の形態である。いくつかの実施形態によれば、乾燥粉末の含水量は３０％を超えない。いくつかの実施形態では、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末医薬組成物は、約５重量％～約３０重量％、又は約５重量％～約２５重量％の水を含む。別の実施形態によれば、医薬組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。更なる実施形態によれば、医薬組成物は、約１０重量％～約２５重量％の水を含む。

【0159】

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物中のＡＣＣは少なくとも１ヶ月間安定している。他の実施形態によれば、医薬組成物中のＡＣＣは少なくとも３ヶ月間安定している。更なる実施形態によれば、医薬組成物中のＡＣＣは６ヶ月間安定している。ある実施形態によれば、医薬組成物中のＡＣＣは少なくとも１年間安定している。特定の実施形態によれば、医薬組成物中のＡＣＣは少なくとも２年まで安定している。

【0160】

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、全炭酸カルシウムの３０％未満の結晶性炭酸カルシウム（ＣＣＣ）を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、全炭酸カルシウムの２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は５％未満のＣＣＣを含む。

【0161】

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、上記のように定義された固体分散体又は懸濁液の形態である。一実施形態では、医薬組成物は固体分散体の形態である。このような医薬組成物は、本発明の固体医薬組成物、例えば粉末の形態の医薬組成物を含み、増量剤を更に含む。

【0162】

別の実施形態では、医薬組成物は、上記に定義された液体担体中に本発明による固体医薬組成物を含む懸濁液の形態である。いくつかの実施形態によれば、懸濁液の形態の医薬組成物中のＡＣＣは、少なくとも１時間、少なくとも１日、７日、１４日、１ヶ月、３ヶ月、又は６ヶ月間安定したままである。

【0163】

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、少なくとも１種の追加の活性剤を更に含む。

【0164】

一実施形態によれば、医薬組成物は、舌下投与用に配合される。別の実施形態によれば、医薬組成物は、頬側投与用に配合される。更に別の実施形態によれば、医薬組成物は、吸入投与用に配合される。

【0165】

吸入投与用に配合された医薬組成物の少なくとも１種の安定化剤によって安定化されたＡＣＣは、粒子の形態である。ある実施形態では、粒子の少なくとも７０％又は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％が２０μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％が１５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％が１０μｍ以下の粒子径を有する。

【0166】

ある実施形態では、粒子の少なくとも７０％は、５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも８０％は、５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９０％は、５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９５％は、５μｍ以下の粒子径を有する。

【0167】

ある実施形態では、粒子の少なくとも８０％、又は少なくとも９０％は、１０～２０μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも８０％、又は少なくとも９０％は、５～１０μｍ以下の粒子径を有する。

【0168】

いくつかの実施形態によれば、吸入投与用に配合された医薬組成物は、乾燥粉末吸入用に構成された乾燥粉末の形態である。

【0169】

別の態様によれば、本発明は、乾燥粉末吸入器と共に使用されるように構成されたパッケージに包装され、吸入投与用に配合された少なくとも１種の一定量の本発明の医薬組成物を含む容器を提供する。

【0170】

ある態様によれば、本発明は、少なくとも１種の一定量の本発明による医薬組成物の吸入投与を可能にするように構成された、本発明による容器を含む吸入器を提供する。

【0171】

いくつかの他の実施形態によれば、本発明は、炭酸カルシウム治療に応答する疾患又は病態の治療に使用するための上記に定義された医薬組成物を提供し、医薬組成物が、吸入投与、頬側、歯肉、及び舌下投与からなる群から選択される投与用に配合される。

【0172】

ある実施形態によれば、本発明は、炭酸カルシウム治療に応答する疾患又は病態の治療に使用するための、上記実施形態のいずれか１つに記載の組成物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供し、本医薬組成物は、吸入投与、頬側、歯肉、及び舌下投与からなる群から選択される投与用に配合される。いくつかの実施形態によれば、このような使用は、安定化されたＡＣＣの経口投与を更に含む。

【0173】

いくつかの実施形態によれば、疾患又は病態は、疼痛、過剰増殖性疾患、皮膚疾患、神経障害、免疫障害、心血管疾患、肺疾患、栄養障害、繁殖障害、筋骨格障害、感染症、及び歯科疾患からなる群から選択される。特定の一実施形態では、疾患は癌である。したがって、一実施形態では、医薬組成物として配合された本発明の組成物又は本発明の組成物を含む医薬組成物は、癌治療に使用することが目的である。特定の一実施形態によれば、疾患又は病態は疼痛である。他の実施形態によれば、疾患又は病態は癌である。いくつかの実施形態によれば、癌は、肺癌、乳癌、及び骨癌からなる群から選択される。別の特定の実施形態によれば、疾患は、感染症である。

【0174】

いくつかの実施形態によれば、本発明による医薬組成物は、吸入投与用に配合される。別の実施形態によれば、医薬組成物は、頬側投与用に配合される。ある実施形態によれば、医薬組成物は、舌下投与用に配合される。

【0175】

いくつかの実施形態によれば、この使用は、約０．１～５％のＡＣＣを８ｍｌの用量で吸入によりＡＣＣを投与することを含む。

【0176】

別の実施形態によれば、この使用は、ＡＣＣ用量が２０００ｍｇＡＣＣ／日以下である、ＡＣＣを頬側及び／又は舌下投与することを含む。別の実施形態によれば、ＡＣＣ用量は１２００ｍｇ／日以下である。

【0177】

別の態様によれば、本発明は、乾燥粉末吸入器と共に使用されるように構成されたパッケージに包装され、吸入投与用に配合された少なくとも１種の一定量の本発明の医薬組成物を含む容器を提供する。

【0178】

ある態様によれば、本発明は、少なくとも１種の一定量の本発明による医薬組成物の吸入投与を可能にするように構成された、本発明による容器を含む吸入器を提供する。

【0179】

本明細書で使用される「容器」という用語は、１つ以上の品目を保管するように適合された保管物品を指す。

【0180】

本明細書で使用される「定量」という用語は、本発明による医薬組成物の特定の量を指す。

【0181】

更なる態様では、本発明は、少なくとも１種の安定化剤によって安定化されたＡＣＣを、吸入投与、頬側投与、舌下投与、歯肉投与、及びこれらの任意の組み合わせから選択される投与経路により対象に投与することを含む、その必要がある対象における炭酸カルシウム治療に応答する疾患又は病態を治療する方法を提供する。

【0182】

一実施形態によれば、本発明の組成物を投与することを含む方法。別の実施形態によれば、上記実施形態のいずれか１つによって組成物を投与することを含む方法。

【0183】

ある実施形態によれば、本方法は、少なくとも１種の安定化剤によって安定化された活性剤としてＡＣＣを含む組成物を投与することを含み、ＡＣＣが粒子の形態であり、組成物は、投与吸入、頬側、舌下、及び歯肉投与からなる群から選択される投与のために配合される。

【0184】

一実施形態によれば、投与は、吸入投与である。別の実施形態によれば、投与は頬側投与である。更なる実施形態によれば、投与は舌下投与である。更に別の実施形態によれば、投与は歯肉投与である。いくつかの実施形態によれば、投与は、吸入及び頬側投与による。いくつかの実施形態では、頬側投与には、唇下投与が含まれる。

【0185】

いくつかの実施形態によれば、投与は、安定化されたＡＣＣの経口投与を更に含む。いくつか実施形態によれば、経口投与されるＡＣＣの用量は、１２００ｍｇ／日以下である。本発明は、吸入によるＡＣＣを含む組成物の投与方法を包含し、本組成物は、これらに限定されないが、頬側、舌下及び／又は経口送達などの他の送達経路によって投与されるＡＣＣと組み合わせて投与することができることを理解されたい。

【0186】

いくつかの実施形態によれば、ＡＣＣは、上記に定義された天然又は合成ＡＣＣである。一実施形態によれば、ＡＣＣは天然ＡＣＣである。

【0187】

別の実施形態によれば、ＡＣＣは合成ＡＣＣである。いくつかの実施形態によれば、ＡＣＣは、上記に定義された少なくとも１種の安定化剤によって安定化される。いくつかの実施形態によれば、安定化剤は、ポリリン酸塩、ビスホスホネート、リン酸化アミノ酸、クエン酸、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0188】

いくつかの実施形態によれば、安定化剤は、ポリリン酸塩又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態によれば、ポリリン酸塩は、ピロリン酸塩、トリリン酸塩、及びヘキサメタリン酸塩から選択される。

【0189】

いくつかの実施形態によれば、安定化剤は、ビスホスホネート又はその薬学的に許容される塩である。

【0190】

いくつかの実施形態によれば、本組成物は、上記に定義された２種以上の安定化剤を含む。

【0191】

いくつかの実施形態によれば、安定化剤は、上記に定義されたポリリン酸塩又はビスホスホネートであり、安定化剤のＰ原子とＡＣＣのＣａ原子とのモル比（Ｐ：Ｃａモル比）は約１：９０～１：１である。一実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は約１：４０～約１：１である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：３５～約１：２である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：３０～約１：３である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２８～約１：３である。他の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：４である。更なる実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２０～約１：５である。別の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２０～約１：６である。特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：１５～約１：５である。別の特定の実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は、約１：２５～約１：５である。

【0192】

いくつかの実施形態によれば、投与される組成物のカルシウム含量は、上記に定義されたとおりであり、例えば、約２０重量％～約３９重量％である。更なる実施形態では、Ｃａ含量は、約２５重量％～３９重量％、約２５重量％～約３８重量％、約３０重量％～約３８重量％、約３２重量％～約３８重量％、又は約３０重量％～約３６重量％である。ある実施形態では、Ｐ：Ｃａモル比は約１：４０～約１：１であり、Ｃａ含量は約２０重量％～約３８重量％である。いくつかの実施形態では、モル比は１：２８～約１：３であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３８重量％である。別の実施形態では、モル比は１：２５～約１：５であり、Ｃａ含量は約３０重量％～約３６重量％である。

【0193】

ある実施形態によれば、安定化剤は、リン酸化アミノ酸である。一実施形態によれば、リン酸化アミノ酸はホスホセリンである。別の実施形態によれば、リン酸化アミノ酸はホスホトレオニンである。

【0194】

いくつかの実施形態によれば、安定化剤は有機酸である。ある実施形態によれば、有機酸は、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸又は酢酸、シュウ酸、マロン酸、グルタコン酸、コハク酸、マレイン酸、乳酸、アコニット酸から選択され、任意で、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などの少なくとも２つのカルボキシル基を有し、分子量が２５０ｇ／ｍｏｌ以下の化合物が挙げられる。１つの特定の実施形態によれば、安定化剤はクエン酸である。

【0195】

上記実施形態のいずれか１つによれば、組成物は固体である。別の実施形態によれば、このような組成物は乾燥粉末の形態である。

【0196】

いくつかの実施形態によれば、乾燥粉末の含水量は３０％を超えない。したがって、いくつかの実施形態では、乾燥粉末の含水量は２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満である。いくつかの実施形態では、乾燥粉末組成物は、５％未満の水を含む。他の実施形態では、乾燥粉末組成物は、約５重量％～約３０重量％、又は約５重量％～約２５重量％の水を含む。別の実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。更なる実施形態によれば、組成物は、約１０重量％～約２０重量％の水を含む。ある実施形態では、上記の組成物は、１～９９重量％のＡＣＣを含む乾燥粉末である。

【0197】

いくつかの実施形態によれば、組成物は、全炭酸カルシウムの３０％未満の結晶性炭酸カルシウム（ＣＣＣ）を含む。ある実施形態では、組成物は、全炭酸カルシウムの２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は５％未満のＣＣＣを含む。いくつかの実施形態によれば、組成物は、少なくとも１ヶ月間安定している。他の実施形態によれば、組成物は、少なくとも３ヶ月間安定している。更なる実施形態によれば、組成物は、６ヶ月間安定している。ある実施形態によれば、組成物は、少なくとも１年間安定している。特定の実施形態によれば、組成物は、少なくとも２年まで安定している。

【0198】

いくつかの実施形態によれば、上記実施形態のいずれか１つによる組成物は、固体分散体又は懸濁液の形態である。

【0199】

一実施形態では、組成物は固体分散体の形態である。このような組成物は、本発明の固体組成物、例えば粉末の形態の組成物を含み、増量剤を更に含む。

【0200】

ある実施形態では、本組成物は、液体担体中にＡＣＣを含む懸濁液の形態である。いくつかの実施形態によれば、液体担体は、少なくとも８０重量％の水を含む。ある実施形態では、液体担体は、少なくとも８５重量％の水を含む。ある実施形態では、液体担体は、少なくとも９０重量％の水を含む。ある実施形態では、液体担体は、少なくとも９５重量％又は９９．９重量％までの水を含む。液体担体は、任意で、生理学的食塩水、又は吸入用の任意の他の許容される医薬組成物である。

【0201】

一実施形態によれば、懸濁液の形態の組成物中のＡＣＣは、少なくとも１時間安定したままである。他の実施形態によれば、組成物は、少なくとも１日、７日、１４日、１ヶ月、３ヶ月、又は６ヶ月間安定している。

【0202】

いくつかの実施形態によれば、上記で定義された懸濁液の形態の組成物は、約０．０１％～約３０％（ｗ／ｗ）のＡＣＣを含む。更なる実施形態では、懸濁液の形態の組成物は、約０．１重量％～約５重量％のＡＣＣを含む。ある実施形態では、懸濁液は約１％ＡＣＣを含む。

【0203】

上記の実施形態のいずれか１つによれば、組成物は、少なくとも１種の追加の活性剤を更に含んでもよい。

【0204】

上記に定義されたように、吸入投与用に配合された組成物の安定化されたＡＣＣは、粒子の形態である。ある実施形態では、粒子の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％が２０μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％が１５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％が１０μｍ以下の粒子径を有する。

【0205】

ある実施形態では、粒子の少なくとも７０％は、５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも８０％は、５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９０％は、５μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも９５％は、５μｍ以下の粒子径を有する。

【0206】

ある実施形態では、粒子の少なくとも８０％、又は少なくとも９０％は、１０～２０μｍ以下の粒子径を有する。ある実施形態では、粒子の少なくとも８０％、又は少なくとも９０％は、５～１０μｍ以下の粒子径を有する。

【0207】

いくつかの実施形態によれば、吸入投与用に配合された組成物は、乾燥粉末吸入用に構成された乾燥粉末の形態である。

【0208】

いくつかの実施形態によれば、組成物は、頬側投与用に配合される。別の実施形態によれば、組成物は、舌下投与用の配合物である。

【0209】

「炭酸カルシウム治療に応答する」という用語は、炭酸カルシウムで治療され得る任意の疾患を指す。一実施形態によれば、疾患又は病態は、疼痛、増殖性疾患、皮膚疾患、神経障害、免疫障害、心血管疾患、肺疾患、栄養障害、繁殖障害、筋骨格障害、感染症、及び歯科疾患からなる群から選択される。特定の一実施形態によれば、疾患又は病態は疼痛である。他の実施形態によれば、疾患又は病態は癌である。いくつかの実施形態によれば、癌は、肺癌、乳癌、及び骨癌からなる群から選択される。別の特定の実施形態によれば、疾患は、感染症である。

【0210】

癌疼痛は、癌罹患者に特徴的である。ある他の実施形態では、本発明による組成物は、肺癌患者の状態を改善する。ある他の実施形態では、本発明による組成物は、増殖性疾患に関連する骨痛を軽減する。ある実施形態では、本発明による組成物は、悪性疾患患者の健康による安心感を改善する。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１種／日の吸入用、及び／又は任意で乾燥粉末吸入用、及び／又は頬側送達用のＡＣＣの投与、及び／又はＡＣＣ経口剤形用のＡＣＣ懸濁液の１日の用量にて、腫瘍の収縮及び／又は少なくとも１つの癌症状の軽減を引き起こす。ある実施形態では、本発明による組成物は、吸入用及び／又は乾燥粉末吸入用の１％ＡＣＣ懸濁液を８ｍｌ（２回／日）の用量、任意で、ＡＣＣ６００～２０００ｍｇの用量の頬側送達用、及び／又はＡＣＣ固体経口剤形で、腫瘍の収縮及び／又は少なくとも１つの癌症状の軽減を引き起こす。

【0211】

ある実施形態では、本発明による組成物は、他の臓器への転移を有する乳癌患者の状態を改善し、この改善は、腫瘍の収縮、骨量の増加、放射線療法後の爪の成長の回復、及び実験室における血液値（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｂｌｏｏｄ ｖａｌｕｅｓ）の改善からなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。

【0212】

癌を治療することは、少なくとも１つの腫瘍の増殖速度を低下させること、少なくとも１つの腫瘍のサイズを縮小させるか、又はそれを消失させること、転移を予防するか、その速度又は重症度を低下させること、及び疾患に関連する少なくとも１つの症状（例えば、疼痛）を予防、軽減又は消失することのうちの１つ以上を含み得る。

【0213】

別の実施形態によれば、疾患は、感染症である。

【0214】

別の実施形態によれば、治療することは、上記に定義されたＡＣＣを含む組成物を頬側投与することを含む。ある実施形態によれば、治療することは、上に定義したＡＣＣを含む組成物を舌下投与することを含む。更なる実施形態によれば、治療することは、上記に定義されたＡＣＣを含む組成物を歯肉投与することを含む。いくつかの実施形態によれば、治療することは、ＡＣＣを頬側投与すること及びＡＣＣを吸入投与することを含む。

【0215】

いくつかの実施形態によれば、ＡＣＣは、約０．１～５％のＡＣＣを８ｍｌの用量で吸入投与する。

【0216】

別の実施形態によれば、頬側及び／又は舌下投与されるＡＣＣの用量は、ＡＣＣ２０００ｍｇ／日以下である。

【0217】

ある実施形態によれば、本方法は、少なくとも１種の安定化剤によって安定化されたＡＣＣの経口投与を更に含む。いくつかの実施形態によれば、経口投与用のＡＣＣは、天然又は合成ＡＣＣである。

【0218】

更なる態様において、本発明は、炭酸カルシウム治療に応答する疾患又は病態を治療するために、吸入投与、頬側、舌下、及び歯肉投与から選択される投与により投与するために配合された薬剤の調製における、本発明による組成物の使用を提供する。
一実施形態によれば、疾患又は病態は、疼痛、増殖性疾患、皮膚疾患、神経障害、免疫障害、心血管疾患、肺疾患、栄養障害、繁殖障害、筋骨格障害、感染症、及び歯科疾患からなる群から選択される。特定の一実施形態によれば、疾患又は病態は疼痛である。他の実施形態によれば、疾患又は病態は癌である。いくつかの実施形態によれば、癌は、肺癌、乳癌、及び骨癌からなる群から選択される。

【0219】

一実施形態によれば、投与は、吸入投与である。別の実施形態によれば、投与は頬側投与である。更なる実施形態によれば、投与は舌下投与である。更に別の実施形態によれば、投与は歯肉投与である。いくつかの実施形態によれば、投与は、吸入及び頬側投与による。

【0220】

いくつかの実施形態によれば、薬剤は、安定化されたＡＣＣの経口配合物と共に投与される。

【0221】

いくつかの実施形態によれば、治療することは、ＡＣＣを約０．１～５％ＡＣＣを８ｍｌの用量で吸入投与することを含む。

【0222】

本明細書で使用されるとき、量、時間的持続時間などの測定可能値を指す場合、用語「約」は、±１０％、又は±５％、±１％、又は更には±０．１％の規定値からの変動を包含することを意味する。一実施形態では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語には「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」が含まれる。

【0223】

以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態をより完全に説明するために提示される。しかし、これらは、本発明の広い範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
実施例
材料及び方法

【0224】

実験に使用した材料は、塩化カルシウム（７８％）、炭酸ナトリウム、クエン酸、ホスホセリン（ＰＳ）、トリリン酸ナトリウム（９０％）、ヘキサメタリン酸ナトリウム（ＨＭＰ）（９０％）、エタノール（９５％）、ピロリン酸ナトリウム（Ｐｙｒ）（９０％）、リン酸一ナトリウム（無水）、エチドロン酸（ＥＴ）（６０％水溶液）、ゾレドロン酸（ＺＡ）、メドロン酸（ＭＡ）及び塩酸である。
安定化剤濃度の定義

【0225】

以下に示す全実施例における安定化剤の濃度は、以下のように定義される：
安定化剤（％）＝（最初に添加された安定化剤の量（ｇ）／最初に添加されたＣａＣｌ２の量（ｇ））×１００

【0226】

安定化剤の異なる濃度とＰ：Ｃａモル比との間の相関を表２にまとめる。
安定性評価

【0227】

懸濁液中又は粉末としてのＡＣＣの安定性試験は、異なる時間間隔でサンプリングし、結晶性炭酸カルシウムの量を初期量（百分率）として評価することによって行った。試料中の炭酸カルシウムの結晶相の量は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）法を用いて評価した。

【0228】

ＸＲＤ収集－実験セクション

【0229】

Ｘ線データは、Ｃｕ－Ｋα放射を提供する回折されたビーム上で、Ｖ＝４０ｋＶ、Ｉ＝３０ｍＡで動作する、グラファイトモノクロメータを備えたＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ粉末回折計（Ｐｈｉｌｉｐｓ １０５０／７０又はＥｍｐｙｒｅａｎ）で収集する。スキャンは、２θが１５°～５０°又は２４°～３６°の範囲であり、約０．０３°に等しいステップで実行する。この間隔には、方解石（２θ角度＝２９．３°±０．２°での反射（１０４））及びバテライト（２θ角度＝２４．８°、２７．０°及び３２．７°、それぞれ±０．２°に等しい２θ角での反射（１００）、（１０１）及び（１０２））の主ピークを含む。

【0230】

Ｘ線データは、Ｃｕ－Ｋα放射線を提供する回折されたビーム上で、Ｖ＝４０ｋＶ、Ｉ＝１５ｍＡで動作する、グラファイトモノクロメータを備えたＲｉｇａｋｕ粉末回折計（ＭｉｎｉＦｌｅｘ ６００ Ｂｅｎｃｈｔｏｐ）で収集する。スキャンは、２θが２６～３４°の範囲であり、約０．０２°に等しいステップで実行する。この間隔には、方解石（２θ角度＝２９．３°±０．２°での反射（１０４））及びバテライト（２θ角度＝２４．８°、２７．０°及び３２．７°、それぞれ±０．２°に等しい２θ角での反射（１０１）、及び（１０２））の主ピークを含む。

【0231】

試料は、非晶質及び結晶質（方解石又はバテライトなど）炭酸カルシウムの既知の量及び比を含む標準試料を用いて作成した較正プロットと比較した。

実施例１ポリリン酸塩、一塩基性リン酸又はクエン酸で安定化したＡＣＣの粉末組成物の安定性

【0232】

異なる安定化剤（トリリン酸塩（ＴＰ）、ヘキサメタリン酸塩（ＨＭＰ）、ピロリン酸塩（Ｐｙｒ）、一塩基性リン酸（ＰＭ）、又はクエン酸（ＣＡ））によって安定化されたＡＣＣの粉末組成物を調製した。典型的な手順では、カルシウム溶液（水３００ｍｌ、塩化カルシウム２４ｇ及び安定化剤）と炭酸塩溶液（水２００ｍｌ及び炭酸ナトリウム１７．３ｇ）とを一緒に混合してＡＣＣを沈降させた。安定化剤溶液（表１には、１００ｍｌの水及び安定化剤；カルシウム及び安定化剤溶液中の安定化剤の含量を提示し、表２には、異なる濃度の安定化剤とＰ：Ｃａモル比の相関をまとめる）をＡＣＣ懸濁液に添加して、安定化したＡＣＣ懸濁液を作製した。次いで、ブフナー漏斗を用いてＡＣＣをろ過し、ケーキを水で洗浄した。このケーキを乾燥させて、粉末を得た。材料及び方法の部分に記載したように、粉末中のＡＣＣの安定性試験は、ＸＲＤによって行った。

【表1】

【0233】

１％以上のトリリン酸塩によって安定化されたＡＣＣは、少なくとも１ヶ月間安定していた（４％以上などの高濃度では、ＡＣＣは３ヶ月以上安定であった）ことが示されている。

【表2】

【0234】

クエン酸及びＨＭＰによって安定化されたＡＣＣの２種の粉末組成物（６％ＨＭＰ－１％ＣＡ及び１０％ＨＭＰ－１％ＣＡと称する）を以下のように調製した：カルシウム溶液（水１００ｍＬ、塩化カルシウム１１．７６ｇ、クエン酸０．１２ｇ、及びＨＭＰ０．３５ｇ又は０．５９ｇ）と炭酸塩溶液（水１００ｍｌ及び炭酸ナトリウム８．４８ｇ）とを一緒に混合してＡＣＣを沈降させた。安定化剤溶液（水２０ｍＬ及びＨＭＰ０．３５ｇ又は０．５９ｇ）をＡＣＣ懸濁液に添加して、安定化したＡＣＣ懸濁液（６％ＨＭＰ－１％ＣＡ懸濁液及び１０％ＨＭＰ－１％ＣＡ懸濁液であって、それぞれ、０．７及び１．１８ｇのＨＭＰを含む）を作製した。次いで、ブフナー漏斗を用いてＡＣＣをろ過し、ケーキを水で洗浄した。

【0235】

クエン酸及びホスホセリンによって安定化されたＡＣＣの２つの粉末組成物（６．８％ＰＳ－６％ＣＡ－Ｅｔ－ＯＨ及び５％ＰＳ－６％ＣＡ－Ｅｔ－ＯＨと称する）を以下のように調製した：カルシウム溶液（水１００ｍＬ、塩化カルシウム１１．７６、クエン酸０．１２ｇ及びホスホセリン０．８ｇ又は０．５９ｇ（６．８％ＰＳ－６％ＣＡ及び６％ＰＳ－６％ＣＡ組成物のそれぞれに対して））と炭酸塩溶液（水１００ｍＬ、及び炭酸ナトリウム８．４８ｇ）とを一緒に混合してＡＣＣを沈降させた。ＡＣＣ懸濁液に安定化剤溶液（水２０ｍＬ及び０．５９のクエン酸）及びエタノール５０ｍｌを添加して、安定化したＡＣＣ懸濁液を作製した。次いで、ブフナー漏斗を用いてＡＣＣをろ過し、ケーキをエタノールで洗浄した。

【0236】

得られた粉末を水１１００ｍに分散させて懸濁液を得、材料及び方法に記載したようにＡＣＣの安定性試験を行った。

【0237】

クエン酸及びホスホセリンによって安定化されたＡＣＣの２種の粉末組成物（１０％ＴＰ－１％ＣＡ）を以下のように調製した：カルシウム溶液（水３００ｍＬ、塩化カルシウム２４ｇ、クエン酸０．２４ｇ、及びトリリン酸塩１．２ｇ）と炭酸塩溶液（水２００ｍＬ及び炭酸ナトリウム１７．３ｇ）とを一緒に混合してＡＣＣを沈降させた。ＡＣＣ懸濁液に安定化剤溶液（水１００ｍＬ、及びトリリン酸塩１．２ｇ）を添加して、安定化したＡＣＣ懸濁液を作製した。次いで、ブフナー漏斗を用いてＡＣＣをろ過し、ケーキを水で洗浄した。得られた粉末を水７９２ｍｌに分散させて懸濁液を得、材料及び方法に記載したようにＡＣＣの安定性試験を行った。

【0238】

クエン酸及びホスホセリンによって安定化されたＡＣＣの２種の粉末組成物（５％ＰＳ－５％ＣＡ）を以下のように調製した：カルシウム溶液（水１００ｍＬ、塩化カルシウム１１．７６、クエン酸０．１２ｇ、及びホスホセリン０．６ｇ）と炭酸塩溶液（水１００ｍｌ及び炭酸ナトリウム８．４８ｇ）とを一緒に混合してＡＣＣを沈降させた。ＡＣＣ懸濁液に安定化剤溶液（水２０ｍＬ及び０．４８のクエン酸）及びエタノール５０ｍｌを添加して、安定化したＡＣＣ懸濁液を作製した。次いで、ブフナー漏斗を用いてＡＣＣをろ過し、ケーキをエタノールで洗浄した。このケーキを乾燥させて、粉末を得た。ＡＣＣ粉末８ｇを水７９２ｇに再懸濁させた。

【0239】

いずれの組成物も、ＡＣＣを少なくとも１週間安定させるのに有効であることが判明した。ＨＭＰ－１０％－１％ＣＡ及び５％ＰＳ－５％ＣＡ－Ｅｔ－ＯＨは、わずかな結晶化（５％以下）のみで組成物を１ヶ月以上安定させることができた。
実施例３再懸濁ＡＣＣの安定性に及ぼす異なるポリリン酸塩の効果

【0240】

３種の粉末組成物（１０％ＨＭＰ、１０％Ｐｙｒ、及び１０％ＴＰと称する）を、実施例１の教示と同様に調製した。得られた粉末を水１１００ｍｌに分散させて懸濁液を得、安定性試験を行った。いずれの組成物も、わずかに１５～２０％の結晶化で少なくとも２週間、ＡＣＣの安定性を保持した。
実施例４ビスホスホネートで安定化したＡＣＣの安定性

【0241】

様々な含量の安定化剤により安定化させたＡＣＣのいくつかの懸濁液を調製した。典型的な手順では、カルシウム溶液（水１００ｍＬ又は２００ｍＬ、塩化カルシウム１２ｇ及び安定化剤）と炭酸塩溶液（水１００ｍｌ及び炭酸ナトリウム８．６５ｇ）とを一緒に混合してＡＣＣを沈降させた。安定化剤溶液（水３００ｍＬ及び安定化剤；表３には、カルシウム及び安定化剤溶液中の安定化剤の含量を提示する）をＡＣＣ懸濁液に添加して、安定化したＡＣＣ懸濁液を作製した。次いで、ブフナー漏斗を用いてＡＣＣをろ過し、ケーキを水で洗浄した。懸濁液は、ケーキを水で分散することにより得た。得られた粉末を水１１００ｍｌに分散させて、懸濁液中のＡＣＣの安定性試験を行った。その中にＡＣＣを保存したいずれの組成物も、結晶化のいかなる兆候も伴わずに２週間以上にわたって非晶質状態であることが示されている。

【表3】

実施例５クエン酸及びエチドロン酸で安定化した再懸濁ＡＣＣの安定性

【0242】

典型的な手順において、カルシウム溶液は、水１００ｍＬ、塩化カルシウム１１．７６ｇ、クエン酸０．１２ｇ、及びエチドロン酸０．５９ｇを含んだ。炭酸塩溶液は、水１００ｍＬ及び炭酸ナトリウム８．４８ｇを含んだ。安定化溶液は、水２０ｍＬと０．５９ｇのクエン酸を含んだ。有機溶媒としてエタノール５０ｍｌを用いた。カルシウム溶液及び炭酸塩溶液を一緒に混合してＡＣＣを沈降させ、安定化剤溶液及びエタノールをＡＣＣ懸濁液に添加して、安定化したＡＣＣ懸濁液を作製した。次いで、ブフナー漏斗を用いてＡＣＣをろ過し、ケーキをエタノールで洗浄した。懸濁液は、ケーキを水で分散することにより得た。ＡＣＣの安定性試験を行った。その中にＡＣＣを保存した組成物は、結晶化のいかなる兆候も伴わずに１ヵ月以上にわたって非晶質状態であることが判明している。
実施例６ＡＣＣ乾燥粉末の含量

【0243】

異なる安定化剤によって安定化され、実施例１に記載されたように調製されたＡＣＣの粉末調製物中のリン酸原子及びカルシウムなどの異なる化合物の含量は、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）法を用いて、試験を行った。これらの結果を表４にまとめる。

【表4】

【0244】

異なる安定化剤で安定化したＡＣＣの固体粉末組成物のＣａ含量は約３０～４０重量％であることが分かる。
実施例７ＡＣＣ－ＴＰ１０％粉末のスケールアップ生産

【0245】

典型的な手順では、カルシウム溶液は、水１１Ｌ、塩化カルシウム１．２ｋｇ、及びトリリン酸塩６０ｇを含んだ。炭酸塩溶液は、水１０Ｌ及び炭酸ナトリウム８６４ｇを含んだ。安定化溶液は、水１Ｌとトリリン酸塩６０ｇを含んだ。カルシウム溶液と炭酸塩溶液とを一緒に混合してＡＣＣを沈降させ、安定化剤溶液をＡＣＣ懸濁液に添加して、安定化したＡＣＣ懸濁液を作製した。次いで、ヌッチェ濾過用漏斗を用いてＡＣＣをろ過し、ケーキを水で洗浄した。このケーキを乾燥させて、粉末を得た。得られた粉末の安定性を表５に提示する。

【表5】

実施例８異なる安定化剤によって安定化された固体ＡＣＣの含水量

【0246】

熱重量分析を用いて、異なる安定化剤で安定化した固体ＡＣＣ調製物の含水量を測定した。ＴＧＡ Ｑ５００ Ｖ２０．１３／Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｖ４．５Ａ ＴＡ機器を以下の加熱プログラムで使用した：ＲＴ～１０００℃、加熱速度：１０℃／分。Ｎ_２流速：８０ｍＬ／分。試料重量：約１０～１５ｍｇ、１回繰り返す。

【0247】

ＴＧＡ曲線では、二つの見かけの重量減少プロセスが明らかである：１つ目は室温（ＲＴ）から約３００°Ｃまでに放出された水であり、２つ目は約５００～８００°Ｃから炭酸カルシウムが分解するまでの温度範囲である。これにより、ＡＣＣ－ＴＰ試料中の含水量は約１７～１８％であったと推定できた。これらの結果を表６にまとめる。

【表6】

実施例９吸入投与用に配合された粉末組成物の調製

【0248】

乾燥粉末吸入用のＡＣＣは、粒子の少なくとも９０％に対して１０μｍ未満、又は更には５μｍ未満の粒子径を有するＡＣＣを含む乾燥粉末である。

【0249】

乾燥粉末用のＡＣＣの調製は、例えば実施例１において上述した手順のいずれかによって製造されたケーキ状の物質を乾燥させ、粒子の少なくとも９０％が５μｍ以下の粒子径を有するように粉砕することによって行った。ＡＣＣ配合物を調製するための他の既知の方法を適用することもできる。ＡＣＣは、任意で、天然発生ＡＣＣ（例えば、甲殻類胃石）を乾燥し、かつ粉砕することによって調製される。
実施例１０吸入毒性試験

【0250】

ＡＣＣは非常に可溶性が高く、４０～１００ｎｍの範囲のナノ粒子から構成される。ＡＣＣのこれらの独特な特性により、独特の吸入投与が可能になり、肺の局所的作用及び／又は全身作用をもたらし、したがって、ＡＣＣが血液系に進入するための効率的な経路となり得る。このような投与は、これに限定されないが、癌などの種々の疾患の治療に有用であり得る。

【0251】

この試験の原理は、健常な未処置マウスに対するＡＣＣの長期吸入投与の毒性を試験することにあった。マウスには、１日２回、１週間に５日間、４週間ＡＣＣの吸入を行った。これは一般的であり、かつ毒性評価には十分である。この試験では、雄及び雌の両方のマウス（合計１２匹／群のマウス）を調べた。３つの異なるマウス群について、３つの異なる濃度のＡＣＣ（０．５％、１％及び２％）の試験を行った。対照群は、生理食塩水の吸入のみを受け、ビヒクルは、ＡＣＣ懸濁液であった。

【0252】

材料及び方法

【0253】

ＡＣＣ２５、５０又は１００ｍｇを生理食塩水と混合して、それぞれ０．５％、１％、２％（ｗ／ｗ）の濃度のＡＣＣ吸入懸濁液を作製した。ＡＣＣエアロゾルは、ジェットネブライザー（ＰａｒｉＢｏｙ）を用いて生成し、特定のエアロゾル濃度を維持しながら、試験対象のマウス群の入った密閉プラスチックケージに送達した。空気圧噴霧においては、エアロゾルは定在波によって生成される。これは、薬剤溶液を通して空気流を適用した結果である。所望のチャンバのエアロゾル濃度が達成されるまで、給気によりエアロゾルを希釈した。具体的には、ＡＣＣ懸濁液５ｍｌを空気流速４リットル／分で作動するネブライザーに装填した。最長操作時間を２０分に設定した。温度は、１８～２２℃の許容範囲で連続して監視した。

【0254】

試験のエンドポイントは、臨床徴候スコア、マウス死亡率、マウス体重、マウス臨床血液分析（全身び生化学）、臓器の肉眼的所見及び肺組織病理学の差分に基づいて行った。

【0255】

結果

【0256】

ＡＣＣアグロメレート粒子径、すなわち吸入セッションに沿ったそれらの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）には有意な変化は見られなかった。吸入セッションの開始時及び終了時には、１％ＡＣＣエアロゾルＭＭＡＤ中央値は＜１μｍであり、２％ＡＣＣエアロゾルＭＭＡＤ中央値が＜３μｍであることが判明した（表７及び表８）。

【表7】

【表8】

【0257】

全試験期間を通してマウス群のいずれにおいても、物理的又は行動的変化は観察されず、死亡例は見られなかった。さらに、全ての群が、試験期間中に体重が増加し、ほぼ同じの体重バランスを示した。

【0258】

全ての血液の臨床化学結果（グルコース、尿素窒素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＰ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、カルシウム、ナトリウム、カリウム、リン、マグネシウム及びコリンエステラーゼ）は、正常範囲内にあることが分かった。さらに、各群を対照群と比較したときに、統計的t-検定による有意差は見出されず、全てのＰ値は＞０．０５であった。

【0259】

肉眼的病理検査では、いずれの病理学的徴候も検出されなかった。さらに、マウスの内臓（心臓、肺、肝臓、脾臓、及び腎臓）の湿重量を対照群と比較したときに、統計学的有意差は見られなかった（Ｐ値＞０．０５）。

【0260】

組織病理学によって検査されたいずれの器官においても、示唆される処置関連病変は認められなかった。肝臓及び腎臓には偶発的病変が見られ、未処置のマウスでは全て自発的に発生することが公知である。動物の終了方法（頸部脱臼）を原因とする、マウスの肺でのアーチファクト肺胞内での出血が検出された。これらは、試験化合物の投与に関連するとは考えられていない。さらに、肺水腫、硝子膜、及び肺胞壁破壊などのびまん性肺胞障害（ＤＡＤ）の他の徴候は観察されなかった。
結論

【0261】

上記の全てから、ＡＣＣのエアロゾル吸入は観察されたいかなる毒性も誘発することなく、ＡＣＣの投与経路として使用できると結論付けることができる。
実施例１１癌患者へのＡＣＣの頬側投与

【0262】

舌の根元に嚢胞を呈した成人女性は、舌根の悪性新生物と診断された。嚢胞は生検のために除去され、腺様嚢胞癌と診断された。推奨された治療は手術であった。

【0263】

成人女性は頬側及び／又は経口投与によってＡＣＣの服用を開始し、２００ｍｇを１日２回（合計４００ｍｇ／日）服用した。ＡＣＣは錠剤（Ｄｅｎｓｉｔｙ（商標）、Ａｍｏｒｐｈｉｃａｌ Ｌｔｄ．、Ｉｓｒａｅｌ）の形態で送達され、約５分間咀嚼された。残りの物質は飲み込まれた（ある程度の飲み物や食べ物によって任意に補助された）。この期間に他の治療法は提供されなかった。

【0264】

ＡＣＣ投与２ヶ月後、手術の準備において、生検により腫瘍が消失したことが明らかになり、確認された。
実施例１２癌患者へのＡＣＣの経口投与と組み合わせた吸入投与

【0265】

経口投与され、同時に吸入投与される、非結晶炭酸カルシウム（ＡＣＣ）治療による、末期の進行固形癌患者（肺の関与を伴う、又は伴わない）の安泰性の改善を評価するために、単回非盲検コンパッショネイト（ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ）臨床サポーティブケア試験を実施する。
試験対象母集団：

【0266】

肺転移の有無にかかわらず、抗癌治療が奏効しなかった２０名の固形悪性腫瘍対象が登録されている。

【0267】

投与計画

【0268】

口腔用剤形

【0269】

ＤＥＮＳＩＴＹは、不活性賦形剤として、ＡＣＣ、並びにセルロース微結晶、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ－２５、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含有するカプレットとして配合される。

【0270】

各ＤＥＮＳＩＴＹカプレットは、ＣａＣＯ_３５００ｍｇに相当し、元素カルシウム２００ｍｇに等しいＡＰＩ（すなわち、非晶質ＣａＣＯ_３＋アエロジル＋薬剤物質安定化剤）としてＡＣＣ６６６ｍｇを含有する（以下、用量は元素カルシウムの量を示す）。カルシウムの最大用量１，８００ｍｇ／日の場合、１日あたり最大９個のＤＥＮＳＩＴＹ錠が投与される。

【0271】

吸入剤形

【0272】

吸入配合物は、滅菌懸濁液（８ｍＬ、１日２回）として１％ＡＣＣ（すなわち、０．３％カルシウム）＋注射用水から形成される。

【0273】

全対象者はＤＥＮＳＩＴＹ用量６００ｍｇ／日にて開始し、漸増させて１日の総用量１，８００ｍｇとし、１日２回、１％ＡＣＣ／水８ｍＬを吸入する。
試験手順

【0274】

他の抗癌治療で奏効しなかった後期固形癌（肺の関与の有無にかかわらず）と診断された２０名の対象者が参加し、ポリリン酸塩で安定化した１％ＡＣＣの吸入溶液に加えて、ＤＥＮＳＩＴＹの形態で１８００ｍｇ以下のＡＣＣを経口投与する。

【0275】

開始用量：ＡＣＣの経口投与６００ｍｇ（３錠を１錠ずつ１日３回）は、最大用量１，８００ｍｇに達するまで２日ごとに２００ｍｇずつスケールアップする。ＡＣＣの吸入投与では、１％ＡＣＣ／生理食塩水８ｍＬを１日１回投与し、３日後、１日２回、最大吸入用量である１％ＡＣＣ／生理食塩水８ｍＬまで漸増させた。

【0276】

カルシウムレベルは、各用量の漸増前のアルブミン（ＣＡ）値試験に関して補正した血清カルシウムを用いて評価する。
エンドポイント

【0277】

コンパッショネイト臨床サポーティブケアケアプログラムでは、以下を評価することによって決定される対象者の安泰の向上を評価する：
ＶＡＳスコアに基づく疼痛の軽減
鎮痛薬の用量及び／又は回数ごとのオピエート離脱
ＥＣＯＧ ＰＳに基づく機能の改善
医師の推定又はホスピス履歴データと比較した生存率
パルスオキシメータによる動脈酸素飽和度の変化
評価エンドポイント（安全性）：
用量あたりの高カルシウム血症ＤＬＴ対象者の割合
用量あたりのＤＬＴ対象者の割合

【0278】

バイタルサイン
身長及び体重は、プロトコルごとに測定する（このような評価が行われたときの場所と時間を挿入する（例えば、休憩後Ｘ分）。
全試験段階を通して、対象者は５分間休憩後、バイタルサイン（体温、末梢動脈血圧、心拍数、及び呼吸数）を得る。
体温は、全試験段階を通して温度計によって得る。
末梢動脈血圧（収縮期血圧、拡張期血圧）は、全試験段階を通して血圧計によって得る。
心拍数は較正済み標準測定装置を用いて得る。
呼吸数は、最小３０秒間の胸郭可動域を観察することによって得る。
理学的検査は、直腸及び骨盤の検査を除く、主要な全臓器系で実施される。身長及び体重は、プロトコルごとに測定し、記録する。
治験責任医師は、任意の理学的検査所見の臨床的意義を決定する際に臨床判断を使用するものとする。

【0279】

理学的検査

【0280】

治験責任医師又は有資格指名者が理学的検査を実施し、文書にする。治験責任医師が臨床的に有意であると評価した異常所見は、関連するＣＲＦモジュールに記録するものとする（例えば有害事象、病歴など）。

【0281】

患者の肯定的及び否定的結果を監視する際に、以下のうちの１つ以上が改善として承認される：
－ＥＣＯＧ ＰＳに基づく機能の改善
－医師の推定又はホスピス履歴データの少なくとも１つと比較した際の生存率の延長
－パルスオキシメータにより判定された動脈酸素飽和度の上昇
－強度、頻度及び持続時間の少なくとも１つにおいて、疼痛の軽減（ＶＡＳスケール）

【0282】

ＡＣＣ投薬計画を選択する際に、所定の患者の投薬量を調整するための考慮事項として、血中カルシウム測定値又はその変化を使用してもよい。例えば、高カルシウム血症が増加するか、又は発現することがあった場合に、それにより１日の用量を減少させ、かつ／又はＡＣＣ用量を多くの場合摂取されるよりも少ない用量へと変更することもある。
実施例１３癌患者へのＡＣＣの吸入投与

【0283】

４３歳の女性は、転移を有する進行性乳癌であると診断され、診断前、余命は約３～４年であると推定された。

【0284】

診断から３年半後、治療にもかかわらず、３つの腫瘍が片側の肺に発見され、複数の小さな腫瘍が他方の肺に存在していた。この女性は骨盤骨折、肘骨折、肺、及び頭部に分散した腫瘍を患っており、頭部腫瘍については放射線療法を受けた。

【0285】

さらに、肺に重度の疼痛を有し、基本機能、呼吸能力の制限、会話の減少、運動の困難が認められた。

【0286】

その後、重度の疼痛のために入院し、最終的に治療を受けないことを意図して退院し、余命は２～６週間に制限されていた。この時点で、患者の血中酸素飽和度は約８０％であり、絶えず酸素マスクを付けていたが、それでも息切れがあり、会話及び運動が減少し、重度の疼痛を患っていた。

【0287】

この女性患者は、市販のＡＣＣ（Ｄｅｎｓｉｔｙ（商標）、Ａｍｏｒｐｈｉｃａｌ Ｌｔｄ．Ｉｓｒａｅｌ）を用いて合計１２００ｍｇのＡＣＣ、２ピル／日を３回経口投与する療法を開始した。各ＤＥＮＳＩＴＹカプレットは、ＣａＣＯ_３５００ｍｇに相当し、元素カルシウム２００ｍｇに等しい６６６ｍｇ（非晶質ＣａＣＯ_３＋アエロジル＋薬剤物質安定化剤）を含有する。

【0288】

疼痛の軽減。このような経口療法の数日後、ＡＣＣ懸濁液の吸入も開始した。滅菌水に懸濁したポリリン酸塩を用いて調製した８ｍｌの１％ＡＣＣを用いて、１日２回吸入を行った。ＡＣＣ投与中に他の抗癌治療は行わなかった。

【0289】

ＡＣＣ吸入の開始から数日以内に、劇的な疼痛の軽減があった。吸入開始から数週間以内（この患者に対して、最大限予測された平均余命）で、酸素マスクなしで血中酸素飽和度はほぼ正常（９５％）であり、会話能力は大幅に改善された。また、座る姿勢からもたれかかる姿勢への変化、座ったり立ったりすることなど、がかなり容易になった。同時に、患者の胸痛は完全に消失した。

【0290】

ＡＣＣ治療の開始から２ヶ月以内に、患者は歩く能力を回復した。画像化では、片側の肺の３つの大きな腫瘍のうち２つはもはや検出できず、また、もう１つはサイズが縮小した。他の肺では、全ての腫瘍が劇的に減少した。

【0291】

本発明を特定の実施形態及び実施例を参照して説明したが、当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更が可能であり、同等物を代用することができることが理解されよう。さらに、本発明の範囲から逸脱することなく、特定の状況又は材料を本発明の教示に適合させるために、多くの変更を行うことができる。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲内に入る全ての実施形態を含むことが意図される。