特許 7041333 放出調節コーティングカプセル

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-03-15

(45)【発行日】2022-03-24

(54)【発明の名称】放出調節コーティングカプセル

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/58 20060101AFI20220316BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20220316BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20220316BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20220316BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 31/606 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 9/62 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20220316BHJP

   A61K 9/52 20060101ALI20220316BHJP

   A61K 9/64 20060101ALI20220316BHJP

【ＦＩ】

A61K9/58

A61P1/04

A61P31/00

A61P31/04

A61P33/02

A61K31/4164

A61K31/606

A61K9/48

A61K9/62

A61K47/32

A61K47/36

A61K47/38

A61K47/42

A61K9/52

A61K9/64

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2019231023

(22)【出願日】2019-12-23

(62)【分割の表示】P 2016568632の分割

【原出願日】2015-05-13

(65)【公開番号】P2020063290

(43)【公開日】2020-04-23

【審査請求日】2019-12-23

(31)【優先権主張番号】14168871.3

(32)【優先日】2014-05-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】501279497

【氏名又は名称】ティロッツ・ファルマ・アクチエンゲゼルシャフト

【氏名又は名称原語表記】ＴＩＬＬＯＴＴＳ ＰＨＡＲＭＡ ＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】100088616

【弁理士】

【氏名又は名称】渡邉 一平

(74)【代理人】

【識別番号】100154829

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 成

(74)【代理人】

【識別番号】100132403

【弁理士】

【氏名又は名称】永岡 儀雄

(72)【発明者】

【氏名】ブラーヴォ ゴンザレス，ロベルト カルロス

(72)【発明者】

【氏名】オリヴェイラ バルム，フェリペ ホセ

(72)【発明者】

【氏名】バザー，トーマス

【審査官】長谷川 茜

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１３／０５４２８５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００６－５０７２５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００５－５０５５３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】欧州特許出願公開第０２２４３４８７（ＥＰ，Ａ１）

【文献】国際公開第０３／０１３４８０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

非液体充填物（ｎｏｎ－ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｌ）を含有し、腸溶性コーティングでありさらなるコーティングを含まない放出調節コーティングを含むカプセルであって、前記放出調節コーティングの下でバンドシールされ、
前記バンドシールは、前記カプセルの本体とキャップとの間の隙間を密封するゼラチンまたはＨＰＭＣバンドであり、前記放出調節コーティングは、放出調節コーティング１ｃｍ^２あたり３ｍｇから７ｍｇの量で存在するフィルム形成剤を含み、前記カプセルは、前記カプセルの殻と前記放出調節コーティングとの間に全くプレコートを含まず、前記フィルム形成剤は、ｐＨが５を下回る胃腸液中で不溶性であり、ｐＨが５以上の腸液中で可溶性の化合物で構成され、
前記フィルム形成剤は、ｐＨ閾値５．５～７の陰イオン性ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）コポリマーからなる群から選択され、
前記カプセルは、さらなるコーティングを含まないことを特徴とする、カプセル。

【請求項2】

前記カプセルの殻が、ゼラチン殻、ヒドロキシプロピルメチルセルロース殻、プルラン殻またはＰＶＡベースの殻である、請求項１に記載のカプセル。

【請求項3】

前記放出調節コーティングが、可塑剤、粘着防止剤（ａｎｔｉ－ｔａｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、着色剤、色素、可溶化剤、分散剤および界面活性剤からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項１または２に記載のカプセル。

【請求項4】

前記カプセルが、粉末、顆粒、ペレットおよび／またはミニ錠剤が充填される、請求項１から３の何れか一項に記載のカプセル。

【請求項5】

前記非液体充填物が、栄養成分および／または活性医薬成分を含む、請求項１から４の何れかに記載のカプセル。

【請求項6】

請求項１から５の何れか一項に記載のカプセルを得るための方法であって、カプセル本体に非液体充填物を充填し、前記カプセルをキャップで閉じ、本体とキャップとの間の隙間をゼラチンまたはＨＰＭＣバンドで密封し、前記カプセル殻上に、腸溶性コーティングでありさらなるコーティングを含まない放出調節コーティングを適用する、段階を含み、前記放出調節コーティングは、前記放出調節コーティング１ｃｍ^２あたり３ｍｇから７ｍｇの量で存在するフィルム形成剤を含み、前記フィルム形成剤は、ｐＨが５を下回る胃腸液中で不溶性であり、ｐＨが５以上の腸液中で可溶性の化合物で構成され、
前記フィルム形成剤は、ｐＨ閾値５．５～７の陰イオン性ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）コポリマーからなる群から選択され、
前記カプセルは、さらなるコーティングを含まない、方法。

【請求項7】

前記放出調節コーティングが、フィルム形成剤を含む水性または非水性液体組成物の形態で前記カプセル殻上に適用される、請求項６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、放出調節コーティングカプセルおよびそのカプセルを得るための工程に関する。

【背景技術】

【0002】

経口投与の場合、医薬品は一般に胃で分解される。しかし、医薬または栄養成分のある一定の放出プロファイルが所望される場合、経口医薬品をいわゆる機能性または放出調節コーティングで被覆すると、活性医薬成分（ＡＰＩ）の時限放出または制御放出が可能となる。これらのコーティングは、一般に、腸溶性ポリマーを用いた時限放出コーティング製剤と呼ばれ、胃液の酸性環境から薬物を保護し、胃で薬物が放出されないようにし、空腸、十二指腸、回腸、結腸および直腸といった消化管（ＧＩＴ）のある特定部位で活性成分が放出されるよう意図されたものである。

【0003】

薬物時限放出コーティングとは対照的に、放出制御コーティングは、長時間にわたり薬物の放出を調節する必要がある。医薬領域で放出制御アプローチは、薬物放出機序により徐放、持続放出および持続性放出としても知られている。これらのコーティングの組み合わせも可能である。

【0004】

放出調節コーティングを有する薬物充填硬カプセルを提供することも試みられてきた。この開発中、放出調節コーティングが硬ゼラチンカプセル上に完全に接着しないため、プレコーティングが必要であることが分かった（Ｋ．Ｓ．Ｍｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．１０，３６（１９８６））。しかしながら、プレコーティングは、より多くの調製段階を要し、その結果、調製時間が長引き、使用すべき材料が多くなり、エネルギー消費が高くなり、コストが嵩むという欠点がある。

【0005】

プレコーティングに付随するこの欠点を克服するために、米国特許第４，６７０，２８７号明細書は、真空下で硬カプセルをフィルム被覆する方法を開示する。しかしながら、高度な技術的試みのために、この技術は産業上の利用可能性について限界がある。

【0006】

プレコーティングの欠点を克服する代替アプローチとして、腸溶性コーティングＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルが、腸標的化を達成すると示唆された（Ｅ．Ｔ．Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２３１（２００２）８３－９５）。コーティング前に、ＬＥＭｓ（マイクロスプレーによる液体カプセル化）工程でカプセルを密封した。少なくとも６ｍｇ／ｃｍ^２の量の腸溶性ポリマーの腸溶性コーティングでは孔または亀裂が見られなかった。しかし、Ｅ．Ｔ．Ｃｏｌｅらは、ＨＰＭＣと腸溶性フィルムとの互換性が良好なため、コーティングレベルを変えても溶解プロファイルに影響がほとんどなかったことを報告した。

【0007】

さらに、液体充填カプセルは、バンドまたはＬＥＭｓ技術を使用して密封し、コーティング段階や包装等のさらなる製造段階で漏出しないようにすることが多い。粉末または顆粒充填カプセルの場合、通常、カプセル開口のリスクが低いので、コーティング工程が含まれる場合でさえも、バンドまたは他のシールは検討されない。

【0008】

国際公開第２０１３／０５４２８５号は、持続放出層が１つ以上の持続放出ポリマーおよび１つ以上のコーティング添加物を備えた、胃内滞留（ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ）投与システムを開示している。このシステムは、剤型の総重量に対して最大１５％ｗ／ｗの重量増加まで適用される持続放出コーティングで被覆されるバンドシールカプセルである。

【0009】

国際公開第２００４／０３０６５２号は、内核および少なくとも２層の周囲層を有する組成物を開示する。内核は、バンド形成またはＬＥＭＳを介して密封されるカプセルである。内層は、最大２５ｍｇ／ｃｍ^２のコーティング重量を有する連続コーティングである。外層は、約１０ｍｇ／ｃｍ^２のコーティング重量のワックスである。

【0010】

国際公開第０３／０１７９４０号は経口製剤を開示しており、浸透増強剤と組み合わせた薬物の第一パルスおよび浸透増強剤の第二パルスを送達し、薬物の吸収を促進するものであり、浸透増強剤の第一パルスでの放出時に薬物が吸収されない口径製剤を開示している。

【0011】

したがって、さらに改善された放出コーティングカプセルが依然として必要とされている。特に、通常の製造工程において低コストで容易に調製可能な放出調節コーティングカプセルが所望されている。さらに、カプセル殻材料に関係なく、同じ方法、同じコーティング材料で調製可能な放出調節コーティングカプセルが所望されている。さらに、薬物放出プロファイルを容易に適合可能な放出調節コーティングカプセルが所望されている。

【0012】

今回驚くべきことに、バンドシールを備え、非液体充填物（ｎｏｎ－ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｌ）を含有するカプセルのカプセル殻上に放出調節コーティングを適用することによって、上記および他の問題を解決できることを見出した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0013】

【文献】米国特許第４，６７０，２８７号明細書

【文献】国際公開第２０１３／０５４２８５号

【文献】国際公開第２００４／０３０６５２号

【文献】国際公開第２００３／０１７９４０号

【非特許文献】

【0014】

【文献】Ｋ．Ｓ．Ｍｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．１０，３６（１９８６）

【文献】Ｅ．Ｔ．Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２３１（２００２）８３－９５）

【発明の概要】

【0015】

したがって、本発明は、非液体充填物を含有し、改善された放出調節コーティングを備えたカプセルに関するものであって、放出調節コーティングの下でバンドシールが施されていることを特徴とする、カプセルに関する。

【0016】

出願者はいかなる理論にも縛られることを望まないが、カプセル殻で腸溶性コーティングの接着が不完全である理由は、少なくとも部分的にカプセル本体とキャップとの隙間に関連すると考えられる。この隙間で機械的ストレスが生じ、これがコーティングの亀裂および接着低下につながると考えられる。バンドで隙間を密封すると、驚くべきことに、カプセル殻と腸溶性コーティングとの間にプレコートを施さなくとも、カプセル殻に腸溶性コーティングを直接適用できるようになった。さらに、バンドで隙間を密封すると、先行技術のコーティングと比較して同等または改善したレベルの腸溶性コーティングを得るのに必要な腸溶性ポリマーの量を減少できることを見出した。すなわちプレコートの省略だけでなく、腸溶性ポリマーの量を減少させることで製造コストを削減できる利点を有する。さらに腸溶性ポリマーの量が減少することで、腸溶性コーティングを薄くし、最終的にカプセルの全体のサイズが重量を減少できるという利点がある。また、本発明によると、非常に薄い腸溶性コーティングフィルムで模擬胃条件下での放出に対する耐性を既に達成できる。これに関連して、本発明は、消化管内で放出領域をどこにするかにより、コーティングの厚さを調整して、薬物放出プロファイルを適合させることが可能であるというさらなる利点がある。

【0017】

本発明のカプセルは医薬または栄養成分の経口投与といった、特に経口投与に関する。

【0018】

カプセルのサイズは特に制限されず、任意の通常のサイズ、例えば０００、００、０、１、２、３、４または５であってもよい。

【0019】

カプセル殻は、任意の適切な材料、例えばゼラチン、ＨＰＭＣ、プルランまたはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のものであってもよい。ＨＰＭＣおよび硬ゼラチンカプセルが好ましく、特に硬ゼラチンカプセルが好ましい。

【0020】

カプセル、特に硬カプセルは通常、カプセル本体をキャップで閉じて調製する。本発明では、カプセル本体とキャップとの隙間をバンドで密封する。バンドは、カプセル殻の材料と適合性を有する任意の通常材料であってよい。バンドの材料としては、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーまたはこれらの材料の２つ以上の混合物等から選択してもよい。硬ゼラチンカプセルを使用する場合、バンドシールはゼラチンバンド等カプセル殻と同じ材料が好ましい。より好ましくは、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

【0021】

本発明によるカプセルの放出調節コーティングは、腸溶性コーティング等の時限放出コーティング、または放出制御コーティングであってよい。これらのコーティングの組み合わせも可能である。

【0022】

コーティングの機能は通常、フィルム形成剤、特にフィルム形成ポリマーにより実現される。所望のコーティングを形成するための当業者に公知の任意の通常のフィルム形成剤を使用してもよい。

【0023】

腸溶性コーティングの場合、フィルム形成剤は通常、ｐＨが５を下回る胃腸液中で不溶性であり、ｐＨ５以上の腸液で可溶性の化合物で構成される。したがって、このフィルム形成剤は、ｐＨ依存で溶解する。フィルム形成剤は、ｐＨ閾値を有し、ｐＨがこのｐＨ閾値を下回ると不溶性、ｐＨ閾値以上であるときに可溶性となる。周囲液のｐＨでフィルム形成剤の溶解が始まる。したがって、ｐＨ閾値を下回るｐＨで溶解するフィルム形成剤はない（または基本的にない）。周囲液のｐＨがｐＨ閾値に到達したら（またはこれを超えたら）、フィルム形成剤が可溶性になる。

【0024】

「不溶性（ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ）」とは、１ｇのフィルム形成剤があるｐＨで溶解するために１０，０００ｍＬを超える溶媒（周囲液）を必要とすることと理解される。「可溶性（ｓｏｌｕｂｌｅ）」とは、１ｇのフィルム形成剤があるｐＨで溶解するために、１０，０００ｍＬ未満、好ましくは５，０００ｍＬ未満、より好ましくは１，０００ｍＬ未満、さらにより好ましくは１００ｍＬまたは１０ｍＬ未満の溶媒を必要とすることと理解される。「周囲液（ｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ）」とは、消化管中の液、例えば胃液または腸液を意味する。あるいは、周囲液は、消化管中の液のインビトロ同等物であってもよい。

【0025】

胃液の正常なｐＨは通常、１から３の範囲である。したがって、腸、例えば結腸標的などのためのフィルム形成剤は、ｐＨ５を下回るｐＨで不溶性であり、ｐＨ５以上で可溶性であるべきである。したがって、フィルム形成剤は通常、胃液で不溶性である。このような材料を「腸溶性（ｅｎｔｅｒｉｃ）」材料と呼ぶことができる。腸液のｐＨは小腸に沿って約７から８に徐々に上昇する。したがって、腸標的のためのフィルム形成剤は、回腸終端部／結腸中で可溶性になり、活性成分等がカプセルから放出される。フィルム形成剤は、好ましくは６．５、より好ましくは７のｐＨ閾値を有する。

【0026】

腸標的、特にカプセル周囲のコーティング調製に適切なフィルム形成剤は例えば、アクリレートポリマー、セルロースポリマーおよびポリビニル系ポリマーまたは他のポリマーである。セルロースポリマーの適例としては、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸酪酸カルボキシメチルエチルセルロースが挙げられる。ポリビニル系ポリマーの適例としては、ポリビニルアセテートフタレートが挙げられる。

【0027】

好ましい実施形態において、腸標的の材料は、（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸Ｃ_１－４アルキルエステルのコポリマー、例えばメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのコポリマーである。このようなコポリマーの適例は通常、陰イオン性である。さらに、これらのコポリマーは通常、徐放性ポリメタクリレートではない。これらのコポリマー中のカルボン酸基とメチルエステル基との比率によって、コポリマーが可溶性となるｐＨが決定される。酸：エステル比は、約２：１から約１：３、例えば約１：１または約１：２であり得る。このような陰イオン性コポリマーの分子量は通常、約１２０，０００から１５０，０００、好ましくは約１３５，０００である。

【0028】

既知の陰イオン性ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）コポリマーとしては、オイドラギット（登録商標）Ｌ（ｐＨ閾値約６．０）、オイドラギット（登録商標）Ｓ（ｐＨ閾値約７）およびオイドラギット（登録商標）ＦＳ（ｐＨ閾値約７）が挙げられる。メタクリル酸およびエチルアセテートのコポリマーであり、約５．５のｐＨ閾値を有するオイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５も適切である。オイドラギット（登録商標）コポリマーはエボニック社から入手できる。

【0029】

ｐＨ閾値を有する上記化合物に加えて、または上記化合物の代わりに、腸、例えば結腸標的などのためのフィルム形成剤は、多糖類など、結腸細菌により攻撃を受けやすい化合物を含み得る。適切な多糖類は、例えばデンプン、アミロース、アミロペクチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、カードラン、ペクチン、グアーガム、キサンタンガムおよびレバンである。

【0030】

あるいはまたはさらに、放出調節コーティングは放出制御コーティングであり得る。これらのコーティングにより、投与から予定時間後に活性物質を放出したり、長時間にわたって放出制御したりすることができる。

【0031】

様々な放出形態を達成するために使用されるガレノス製剤方法（Ｇａｌｅｎｉｃａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ）は概して活性成分の溶解性を低下させ、浸透システムと浸食システムを含む拡散障壁を確立する。機能的コーティングでは、拡散障壁の確立に焦点を置く。拡散障壁は次に挙げるものにより生じる。拡散を調節する膜であり、透過性を有する、あるいは有しない膜、またはＧＩＴ移行中にｐＨまたは自然分解として調節原理を使用すること、または拡散で調節されるマトリクスに含有する活性成分を放出する放出制御マトリクスを使用すること、または膜調節浸透効果を使用すること、または分解後に浸食が起こる拡散膜を使用することによって、生じる可能性がある。

【0032】

一般的に胃耐性を有する拡散膜の適切なポリマーは、セルロース誘導体であり、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリメタクリレートおよびポリビニルアセテートフタレート等が挙げられる。

【0033】

本発明のある実施形態において、フィルム形成剤は、酢酸セルロースを含まない。本発明の別の実施形態において、フィルム形成剤は、酢酸フタル酸セルロースを含まない。

【0034】

本発明のある実施形態において、フィルム形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含まない。

【0035】

放出制御マトリクスコーティングのための適切なポリマーは、消化可能で、長鎖（Ｃ８－Ｃ５０、特にＣ１２－Ｃ４０）で、置換または未置換の炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物および植物油およびワックス、ポリアルキレングリコール、親水性ポリマー、例えばガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂およびタンパク質由来物質および一般的には全ｐＨ範囲にわたり不溶性であるポリマーおよびそれらの組み合わせである。

【0036】

さらなる適切なポリマーは、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）またはエチルセルロースであり、拡散で放出するが完全に胃耐性ではない。さらなる例としては、ポリメタクリレート徐放性ポリマー、例えばオイドラギット（登録商標）ＲＳ、ＲＬ、ＮＭおよびＮＥが挙げられる。

【0037】

本発明のある実施形態において、フィルム形成剤は、エチルセルロースを含まない。

【0038】

本発明のある実施形態において、フィルム形成剤は、オイドラギット（登録商標）ＲＬ ＰＯを含まない。本発明の別の実施形態において、フィルム形成剤は、オイドラギット（登録商標）ＦＳ、例えばオイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄなどを含まない。

【0039】

浸食システムの適切なポリマーは、セルロースエーテル誘導体および多糖類のような分解性の天然ポリマーである。

【0040】

上述の材料を用いて当業者は、特にＧＩＴの標的部位で活性成分の放出が開始、発生するようコーティングの組成を調整できる。これはとりわけ、孔を導入して膜を透過性に、またはさらに透過性にしたり、孔形成剤（ｐｏｒｅ ｆｏｒｍｅｒ）および／またはさらなる賦形剤を含んだりすることによって達成できる。例えば多糖類のような分解性の天然ポリマーまたは特定のｐＨで溶解する合成ポリマーを用いる等、浸食のためのさらなる賦形剤を導入することで達成できる。

【0041】

２つ以上のフィルム形成剤の混合物を必要に応じて使用してもよい。

【0042】

放出調節コーティングは、従来の賦形剤、例えばフィルム形成の可塑剤（例えばクエン酸トリエチル）、粘着防止剤（ａｎｔｉ－ｔａｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（モノステアリン酸グリセリンまたはタルクなど）、着色剤、色素、可溶化剤（ｓｏｌｕｂｌｉｌｉｚｅｒ）、分散剤および界面活性剤をさらに任意に含んでもよい。例えばこのような賦形剤は、コーティングの総重量の最大３０重量％等という当業者にとって公知の量で含んでもよい。

【0043】

本発明の特別の利点は、フィルム形成剤の量が通常より減少できる点である。実際に、プレコートありまたはなしのカプセル殻（バンドシール付き）に適用する、フィルム形成剤の量が少ない放出調節コーティングは、フィルム形成剤の量が多い放出調節コーティングと比較して、カプセルの接着および溶解特性が改善することを見出した。これは、材料そしてコストを削減するだけでなく、先行技術のコーティングカプセルを上回る驚くべき有益な技術効果を構成する。したがって、本発明によるフィルム形成剤は、放出調節コーティングのｃｍ^２あたりの量で、例えば、約１ｍｇから約１６ｍｇ、好ましくは約２ｍｇから約１２ｍｇ、より好ましくは約２ｍｇから約８ｍｇ、例えば約３．０ｍｇから≦８．０ｍｇ、より好ましくは＞３．０ｍｇから≦８．０ｍｇ、例えば約３．１ｍｇから≦８．０ｍｇ、約３．２ｍｇから≦８．０ｍｇ、約３．３ｍｇから≦８．０ｍｇ、約３．４ｍｇから≦８．０ｍｇまたは約３．５ｍｇから≦８．０ｍｇの量で存在し得る。別の実施形態において、フィルム形成剤の量は、約２ｍｇから約７ｍｇ、より好ましくは＞２．０ｍｇから約７．０ｍｇ、例えば約２．１ｍｇから約７．０ｍｇ、約２．２ｍｇから約７．０ｍｇ、約２．３ｍｇから約７．０ｍｇ、約２．４ｍｇから約７．０ｍｇまたは約２．５ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．０ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．１ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．２ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．３ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．４ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．５ｍｇから約７．０ｍｇである。さらにより好ましい例は、約２．０ｍｇから約６．０ｍｇ、約３．０ｍｇから約６．０ｍｇおよび約３．５ｍｇから約６．０ｍｇ、最も好ましくは約３ｍｇから約５ｍｇ、例えば約４ｍｇなどである。

【0044】

本発明の別の実施形態において、本発明によるフィルム形成剤は、３．０ｍｇ／ｃｍ^２放出調節コーティングの量で存在しない。

【0045】

ある実施形態において、本発明によるカプセルには１つ以上の医薬活性成分が充填される。好ましい実施形態において、１つ以上の医薬活性成分は、炎症性腸疾患の処置のために使用される化合物、例えばメサラジン、プレドニゾン、メトトレキサートなど、および抗生物質、例えばメトロニダゾールなど、から選択される。特に好ましいのはメサラジンである。

【0046】

本発明によるカプセルは、好ましくは放出調節コーティング上に、１つ以上のさらなるコーティングを含んでもよい。これに関連して、「上（ａｂｏｖｅ）」は、さらなるコーティングが放出調節コーティング上に被覆されてもよいことを意味する。さらなるコーティングは、カプセル殻と放出調節コーティングとの間であってもよいが、カプセル殻と放出調節コーティングとの間にコーティング、特にプレコートがないことが好ましい。例えば、湿気に対するカプセルの安定性を向上させるために、またはカプセルの外観を改善するためにさらなるコーティングを施してもよい。

【0047】

放出調節コーティングを含むいかなる上記コーティングも、１つ以上の医薬活性成分を含んでもよい。放出調節コーティングに追加した任意のコーティングは、１つ以上の医薬活性成分から構成されてもよい。

【0048】

ある実施形態において、上記コーティングの１つ以上の医薬活性成分は、カプセル内の医薬活性成分との複合効果を有する。

【0049】

ある実施形態において、本発明によるカプセルに１つ以上の医薬活性成分が充填され、放出調節コーティング上のさらなるコーティングは、１つ以上の医薬活性成分を含むかまたはそれから構成される。カプセル内およびさらなるコーティング内の１つ以上の医薬活性成分は、同じであっても異なっていてもよい。好ましい実施形態において、カプセル内およびコーティング内の１つ以上の医薬活性成分は異なる。

【0050】

ある実施形態において、本発明によるカプセルに１つ以上の医薬活性成分が充填され、放出調節コーティングは、１つ以上の医薬活性成分を含む。カプセル内および放出調節コーティング内の１つ以上の医薬活性成分は同じであっても異なっていてもよい。好ましい実施形態において、カプセル内および放出調節コーティング内の１つ以上の医薬活性成分は異なる。

【0051】

ある実施形態において、本発明によるカプセルにメサラジン（５－ＡＳＡ）が充填され、放出調節コーティング上のさらなるコーティングは、メトロニダゾールまたはそのエステルもしくは塩、特に安息香酸メトロニダゾールを含む。

【0052】

別の実施形態において、本発明によるカプセルにメサラジン（５－ＡＳＡ）が充填され、コーティングは、メトロニダゾールまたはそのエステルもしくは塩、特に安息香酸メトロニダゾールを含む。

【0053】

ある実施形態において、本発明によるカプセルは、さらなるコーティング、特に放出調節コーティング上の任意のさらなるコーティングを含まない。

【0054】

別の実施形態において、本発明によるカプセルは、カルナバワックスまたはパラフィンワックス、特にワックス類を含むさらなるコーティング（特に放出調節コーティング上）を含まない。

【0055】

さらなる実施形態において、本発明によるカプセルは、１つ以上の医薬活性成分を含むコーティング、例えばさらなるコーティングなど、を含まない。

【0056】

本発明によるカプセルには、非液体充填物、例えば粉末、顆粒、ペレットまたはミニ錠剤が充填される。充填中は液体で、カプセル内で固形になる、ろう状の物質のような半固形物も非液体充填物に含まれる。分散液や溶液は、例えばペレットに含有される等の場合を除き、非液体充填物に含まない。非液体充填物は単独で、または通常の賦形剤と組み合わせて、栄養成分および／または活性医薬成分を備えてもよい。

【0057】

ある実施形態において、本発明によるカプセルには粉末が充填され、本発明によるフィルム形成剤は、それぞれ量／ｃｍ^２放出調節コーティングで、＞３．０ｍｇから≦８．０ｍｇ、例えば約３．１ｍｇから≦８．０ｍｇ、約３．２ｍｇから≦８．０ｍｇ、約３．３ｍｇから≦８．０ｍｇ、約３．４ｍｇから≦８．０ｍｇまたは約３．５ｍｇから≦８．０ｍｇ、より好ましくは約４ｍｇの量で存在する。

【0058】

別の実施形態において、本発明によるカプセルには粉末が充填され、本発明によるフィルム形成剤は、それぞれ量／ｃｍ^２放出調節コーティングで、＞２．０ｍｇから≦８．０ｍｇ、例えば約２．１ｍｇから≦８．０ｍｇ、約２．２ｍｇから≦８．０ｍｇ、約２．３ｍｇから≦８．０ｍｇ、約２．４ｍｇから≦８．０ｍｇまたは約２．５ｍｇから≦８．０ｍｇの量で存在する。

【0059】

またさらなる実施形態において、本発明によるカプセルには粉末または顆粒剤が充填され、フィルム形成剤は、それぞれ量／ｃｍ^２放出調節コーティングで、＞２．０ｍｇから約７．０ｍｇ、例えば約２．１ｍｇから約７．０ｍｇ、約２．２ｍｇから約７．０ｍｇ、約２．３ｍｇから約７．０ｍｇ、約２．４ｍｇから約７．０ｍｇ、約２．５ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．０ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．１ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．２ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．３ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．４ｍｇから約７．０ｍｇまたは約３．５ｍｇから約７．０ｍｇ、例えば＞２．０ｍｇから約６．０ｍｇ、約３．０ｍｇから約６．０ｍｇおよび３．５ｍｇから約６．０ｍｇの量で存在する。

【0060】

ある実施形態において、本発明によるカプセルには粉末が充填されない。

【0061】

ある実施形態において、本発明によるカプセルには、複数の粒子、例えばペレット、ミニ錠剤、顆粒剤などが充填される。

【0062】

ある実施形態において、本発明によるカプセルには上記の複数の粒子が充填され、本発明によるフィルム形成剤は、それぞれ量／ｃｍ^２放出調節コーティングで、＞３．０ｍｇから≦８．０ｍｇ、例えば約３．１ｍｇから≦８．０ｍｇ、約３．２ｍｇから≦８．０ｍｇ、約３．３ｍｇから≦８．０ｍｇ、約３．４ｍｇから≦８．０ｍｇまたは約３．５ｍｇから≦８．０ｍｇ、より好ましくは約４ｍｇの量で存在する。

【0063】

別の実施形態において、本発明によるカプセルには上記の複数の粒子が充填され、本発明によるフィルム形成剤は、それぞれ量／ｃｍ^２放出調節コーティングで、＞２．０ｍｇから≦８．０ｍｇ、例えば約２．１ｍｇから≦８．０ｍｇ、約２．２ｍｇから≦８．０ｍｇ、約２．３ｍｇから≦８．０ｍｇ、約２．４ｍｇから≦８．０ｍｇまたは約２．５ｍｇから≦８．０ｍｇの量で存在する。

【0064】

またさらなる実施形態において、本発明によるカプセルには上記の複数の粒子が充填され、フィルム形成剤は、それぞれ量／ｃｍ^２放出調節コーティングで、＞２．０ｍｇから約７．０ｍｇ、例えば約２．１ｍｇから約７．０ｍｇ、約２．２ｍｇから約７．０ｍｇ、約２．３ｍｇから約７．０ｍｇ、約２．４ｍｇから約７．０ｍｇ、約２．５ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．０ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．１ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．２ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．３ｍｇから約７．０ｍｇ、約３．４ｍｇから約７．０ｍｇまたは約３．５ｍｇから約７．０ｍｇ、例えば＞２．０ｍｇから約６．０ｍｇ、約３．０ｍｇから約６．０ｍｇおよび３．５ｍｇから約６．０ｍｇの量で存在する。

【0065】

ある実施形態において、本発明によるカプセルには上記の複数の粒子が充填されない。好ましい実施形態において、本発明によるカプセルにはミニ錠剤またはペレットが充填されない。

【0066】

本発明はさらに、任意でカプセル本体に非液体充填物を充填し、カプセルをキャップで閉じ、本体とキャップとの隙間をバンドで密封し、カプセル殻に放出調節コーティングを適用する工程を含む、上記カプセルを得るための工程に関する。

【0067】

コーティングは、当業者にとって公知のあらゆる通常の方法により行ってもよい。例えば、有機溶液、水性有機コーティングエマルジョン、水性有機コーティング溶液、分散水、または中和した水溶液として、フィルム形成剤および任意の賦形剤を含むフィルムを適用してもよい。有機液として、アルコールおよび特にエタノールを使用してもよい。

【0068】

例えば、フィルム形成剤および任意の賦形剤の溶液、エマルジョンまたは分散液をカプセル上に噴霧し、最終的な放出調節コーティングのｃｍ^２あたりの乾燥フィルム形成剤の所望量を提供するために必要な量を噴霧してもよい。

【図面の簡単な説明】

【0069】

【図1】図１は、酸溶液に浸漬した後の、実施例１、および比較例１Ａによるカプセルを示す。

【図2】図２は、酸溶液に浸漬した後の比較例１Ｂによるカプセルを示す。

【図3】図３は、実施例１、および比較例１Ａによるカプセルの放出プロファイルを示す。

【図4】図４は、実施例１、および比較例１Ａ（コーティングがより多い）によるカプセルの放出プロファイルを示す。

【図5】図５は、酸溶液に浸漬した後の、実施例２および比較例２Ａによるカプセルを示す。

【図6】図６は、酸溶液に浸漬した後の比較例２Ｂによるカプセルを示す。

【図7】図７は、酸溶液に浸漬した後の、実施例３および比較例３Ａによるカプセルを示す。

【図8】図８は、酸溶液に浸漬した後の比較例３Ｂによるカプセルを示す。

【図9】図９は、実施例４によるカプセルの溶解プロファイルを示す。

【図10】図１０は、実施例５によるカプセルの溶解プロファイルを示す。

【図11】図１１は、比較例５によるカプセルの溶解プロファイルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0070】

本発明をさらに次の実施例により説明するが、実施例は本発明を限定するとして解釈されるものではない。

【0071】

［実施例１］
サイズ１の硬ゼラチンカプセルに、マーカーとしてメチレンブルーを含有するモデル粉末製剤を充填した。カプセルを閉じ、ゼラチンバンドで密封した。プレコートを施さず、最終コーティングのｃｍ^２あたりのフィルム形成剤の乾燥量でそれぞれ４ｍｇ／ｃｍ^２、６ｍｇ／ｃｍ^２、１０ｍｇ／ｃｍ^２、１６ｍｇ／ｃｍ^２の水性オイドラギットＬ３０Ｄ－５５を用いてカプセルを被覆した。

【0072】

［比較例１Ａ］
実施例１と同様に、ただし腸溶性コーティング前にゼラチンバンドでカプセルを密封せずカプセルを製造した。

【0073】

［比較例１Ｂ］
比較例１Ａと同様に、ただしゼラチンカプセル殻とオイドラギットＬ３０Ｄ－５５腸溶性コーティングとの間に３ｍｇ／ｃｍ^２のＨＰＭＣプレコートを用いて、カプセルを製造した。

【0074】

［実施例１および比較例１Ａ、１Ｂのカプセル評価］
カプセルを１２０分間、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に浸漬して実施例１、比較例１Ａ、１Ｂで得たカプセルの酸耐性を試験した。溶液からカプセルを回収した後、これらを視覚的に照査した。モデル粉末製剤はマーカーとしてメチレンブルーをカプセルに充填しているため、少量の漏出も容易に観察することができた。

【0075】

この試験の結果を図１および図２に示す。図１は、酸溶液から回収した後の実施例１のカプセルを示し、これは４ｍｇ／ｃｍ^２フィルム形成剤で被覆されている。カプセルの劣化または漏出は観察されなかった。

【0076】

対照的に比較例１Ａのカプセルは、実施例１の３倍量の腸溶性コーティング、すなわち１２ｍｇ／ｃｍ^２のフィルム形成剤で被覆されていたにもかかわらず、酸溶液へ浸漬後、強い劣化および漏出（カプセルが青色に変色）を示した。この比較例から、カプセルをバンドで密封することによって、腸溶性コーティング材料をかなり減量でき、さらに改善した特性を有するカプセルを得られることが明らかになった。

【0077】

図２は酸溶液へ浸漬後の比較例１Ｂのカプセルを示す。ＨＰＭＣプレコートを用いて通常の先行技術の方法に従い、フィルム形成剤６ｍｇ／ｃｍ^２で腸溶性被覆して、これらのカプセルを調製した。プレコートにもかかわらず、カプセルは強い劣化を示した。さらに、カプセルが青色に変色し、このことからマーカー物質がカプセルから漏出したことが示された。重ねて、本発明によるプレコートなしでバンドを有するカプセル（実施例１）は、より少量の腸溶性コーティングで被覆されているにもかかわらず、酸耐性に優れていた。

【0078】

さらに、ｐＨ６．８のハンクス緩衝液を用いてカプセルの放出プロファイルを測定した。５０ｒｐｍのパドルスピードおよび３７±０．５℃の液温度を用いて、ＵＳＰタイプＩＩ装置上でインビトロ溶解実験を行った。カプセルはまず９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ中で２時間、続いてハンクス緩衝液（ｐＨ６．８）中で８または１０時間、試験を行った。５％ＣＯ_２／９５％Ｏ_２で連続的に散布することによって緩衝液のｐＨを６．８±０．０５に安定化した。吸収波長６６３ｎｍ、５分間隔でメチレンブルー吸収測定を行った。ハンクス緩衝液の組成は１Ｌあたり０．０６ｇのＫＨ_２ＰＯ_４、０．０６ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、８．０ｇのＮａＣｌ、０．４ｇのＫＣｌ、０．２ｇのＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ、０．１３９ｇのＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏおよび０．３５０ｇのＮａＨＣＯ_３であった。

【0079】

実施例１によるカプセル（バンドありカプセル）および比較例１Ａのカプセル（バンドなしカプセル）の放出プロファイルを図３に示す。４ｍｇ／ｃｍ^２のフィルム形成剤で両カプセルを被覆した。上記酸耐性試験から予想されるように、比較例１Ａのバンドなしカプセルからのモデル活性医薬成分（ＡＰＩ）放出は、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液中の模擬胃条件下で既に開始していた。さらに、バンドなしカプセルは、ハンクス緩衝液中で長時間経過した後でも、ＡＰＩ全てを放出しなかった。それと対照的に、本発明によるカプセル（バンドあり；実施例１）は、模擬胃条件下でＡＰＩを全く放出しなかったが、重炭酸緩衝液で約２０分間の遅延時間後、それらのＡＰＩ内容物全てを放出した。

【0080】

図４は、４ｍｇ／ｃｍ^２のフィルム形成剤で被覆された実施例１のバンドありカプセルおよび１６ｍｇ／ｃｍ^２のフィルム形成剤で被覆された実施例１Ａのバンドなしカプセルの放出プロファイルの比較を示す。腸溶性コーティングの量が顕著に増加しているため模擬胃条件下でのＡＰＩが早期に放出されることは抑制できたが、長い遅延時間後にＡＰＩが放出されるため、生体内での放出が遅くなりすぎ、好ましくは近位小腸で吸収される薬物の経口バイオアベイラビリティの低下につながる。重炭酸緩衝溶液中で長時間経過した後でさえも、ＡＰＩの放出は最大で僅か約６０％であった。

【0081】

［実施例２］
実施例１と同様に、ただし腸溶性コーティングの調製に有機オイドラギットＬ１００－５５を使用して、カプセルを調製した。

【0082】

［比較例２Ａ］
実施例２と同様に、ただし腸溶性コーティング前にゼラチンバンドでカプセルを密封せずに、カプセルを調製した。

【0083】

［比較例２Ｂ］
比較例２Ａと同様に、ただし腸溶性コーティングの前に３ｍｇ／ｃｍ^２のＨＰＭＣのプレコートを使用して、カプセルを調製した。

【0084】

［実施例２および比較例２Ａ、２Ｂのカプセル評価］
実施例１および比較例１Ａ、１Ｂのカプセルで上述した通り、実施例２および比較例２Ａ、２Ｂで得たカプセルの酸耐性を試験した。４ｍｇ／ｃｍ^２のフィルム形成剤で被覆した実施例２のカプセル（図５）、１６ｍｇ／ｃｍ^２のフィルム形成剤で被覆した比較例２Ａのカプセル（図５）、プレコートおよび４ｍｇ／ｃｍ^２のフィルム形成剤で被覆した比較例２Ｂのカプセル（図６）に対して、結果を図５および図６で示す。

【0085】

図で示す通り、本発明によるカプセル（実施例２）は、劣化または漏出を全く示していない一方で、４倍量の腸溶性コーティングで被覆した比較例２Ａのカプセルおよび、実施例２のカプセルと同量の腸溶性コーティングで被覆し、さらにプレコートを施した比較例２Ｂのカプセルは、強い劣化および漏出を呈した。

【0086】

［実施例３］
サイズ１の硬ＨＰＭＣカプセルに、マーカーとしてメチレンブルーを含有するモデル粉末製剤を充填した。カプセルを閉じ、ＨＰＭＣバンドで密封した。次に、プレコートをせず、最終コーティングのｃｍ^２あたりのフィルム形成剤の乾燥量に関連して、水性オイドラギットＬ３０Ｄ－５５を４ｍｇ／ｃｍ^２でこのカプセルを被覆した。

【0087】

［比較例３Ａ］
実施例３と同様に、ただし腸溶性コーティング前にＨＰＭＣバンドでカプセルを密封せずに、カプセルを製造した。

【0088】

［比較例３Ｂ］
比較例３Ａと同様に、ただしＨＰＭＣカプセル殻とオイドラギットＬ３０Ｄ－５５腸溶性コーティングとの間に３ｍｇ／ｃｍ^２のＨＰＭＣプレコートを用いて、カプセルを製造した。

【0089】

［実施例４］
サイズ１の硬ゼラチンカプセルに３１４ｍｇのメサラジン（５－ＡＳＡ）を充填した。カプセルを閉じ、ゼラチンバンドで密封した。次に、プレコートせず、最終コーティングのｃｍ^２あたりのフィルム形成剤の乾燥量に関連して、水性オイドラギットＬ３０Ｄ－５５を４ｍｇ／ｃｍ^２で被覆した。次いで、６０ｍｇの安息香酸メトロニダゾールを含むさらなるコーティングでカプセルを被覆した。

【0090】

ｐＨ６．８のハンクス緩衝液を用いてカプセルの放出プロファイルを測定した。５０ｒｐｍのパドルスピードおよび３７±０．５℃の液温度を用いて、ＵＳＰタイプＩＩ装置上で生体内溶解実験を行った。カプセルに対して、最初に９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ中で２時間、続いてハンクス緩衝液（ｐＨ６．８）中で８または１０時間、試験を行った。５％ＣＯ_２／９５％Ｏ_２で連続的に散布することによって緩衝液のｐＨを６．８±０．０５に安定化した。５分間隔で安息香酸メトロニダゾールおよびメサラジン測定を行った。１Ｌあたりのハンクス緩衝液の組成は、０．０６ｇのＫＨ_２ＰＯ_４、０．０６ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、８．０ｇのＮａＣｌ、０．４ｇのＫＣｌ、０．２ｇのＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ、０．１３９ｇのＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏおよび０．３５０ｇのＮａＨＣＯ_３であった。この結果を図９に示す。

【0091】

［実施例５］
サイズ１の硬ゼラチンカプセルに３１２ｍｇのメサラジン（５－ＡＳＡ）を充填した。カプセルを閉じ、ゼラチンバンドで密封した。次いで、プレコートを施さず、オイドラギット（登録商標）ＲＳ中に安息香酸メトロニダゾールを含むコーティングで、それぞれ２０ｍｇ（４ｍｇ／ｃｍ^２オイドラギット（登録商標）ＲＳ）、６０ｍｇ（１２ｍｇ／ｃｍ^２オイドラギット（登録商標）ＲＳ）でカプセルを被覆した。

【0092】

［比較例５］
実施例５と同様に、ただしコーティング前にゼラチンバンドでカプセルを密封せずに、カプセルを製造した。

【0093】

［実施例５および比較例５のカプセル評価］
ｐＨ６．８のリン酸緩衝液を用いてカプセルの放出プロファイルを測定した。５０ｒｐｍのパドルスピードおよび３７±０．５℃の液温度を用いて、ＵＳＰタイプＩＩ装置上で生体内溶解実験を行った。カプセルに対して、最初に９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ中で２時間、続いてリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中で８または１０時間、試験を行った。５分間隔で安息香酸メトロニダゾールおよびメサラジン測定を行った。

【0094】

実施例５のカプセル（バンドあり）および比較例５のカプセル（バンドなし）の放出プロファイルを図１０および図１１に示す。両カプセルは、それぞれ４ｍｇ／ｃｍ^２および１２ｍｇ／ｃｍ^２のフィルム形成剤で被覆した。

【0095】

本発明によるカプセル（実施例５）は、カプセルのフィルム形成剤での被覆が４ｍｇ／ｃｍ^２、１２ｍｇ／ｃｍ^２に関わらず、腸の模擬条件下で最長４５０分、顕著な量の安息香酸メトロニダゾールおよびメサラジンの両方を放出しなかった（図１０）。対照的に、バンドなしカプセル（比較例５）は、それぞれ１６０分（４ｍｇ／ｃｍ^２）または２１０分（１２ｍｇ／ｃｍ^２）から開始して、腸の模擬条件下で安息香酸メサラジンを放出した。上記条件下で安息香酸メトロニダゾールは放出されなかった（図１１）。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】