特許 7042555 セラミックス生体材料およびセラミックス生体材料の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-03-17

(45)【発行日】2022-03-28

(54)【発明の名称】セラミックス生体材料およびセラミックス生体材料の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C04B 35/596 20060101AFI20220318BHJP

   A61F 2/28 20060101ALI20220318BHJP

   C04B 35/5835 20060101ALI20220318BHJP

【ＦＩ】

C04B35/596

A61F2/28

C04B35/5835

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2017016846

(22)【出願日】2017-02-01

(65)【公開番号】P2018123029

(43)【公開日】2018-08-09

【審査請求日】2018-10-25

【審判番号】

【審判請求日】2020-06-23

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 第４３回日本臨床バイオメカニクス学会講演予稿集、平成２８年１０月８日（発行日）

(73)【特許権者】

【識別番号】591034280

【氏名又は名称】株式会社フェローテックマテリアルテクノロジーズ

(73)【特許権者】

【識別番号】593165487

【氏名又は名称】学校法人金沢工業大学

(74)【代理人】

【識別番号】100105924

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 賢樹

(72)【発明者】

【氏名】新谷 一博

(72)【発明者】

【氏名】宗田 幸夫

(72)【発明者】

【氏名】衛藤 俊一

(72)【発明者】

【氏名】寺尾 公一

【合議体】

【審判長】宮澤 尚之

【審判官】関根 崇

【審判官】後藤 政博

(56)【参考文献】

【文献】特開２０００－３２７４０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００２－５０６７１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平３－２３９４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５０２１９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】北陸技術交流テクノフェア２０１３、出展者情報、株式会社フェローテックセラミックス［ｏｎｌｉｎｅ］、［令和２年１０月６日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔｅｃｈｎｏｆａｉｒ．ｊｐ／ａｒｃｈｉｖｅｓ／２０１３／ｓｙｕｔｅｎｊｙｏｕｈｏｕ／ｆｔ－ｃｅｒａｍｉｃｓ．ｈｔｍｌ＞

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

C04B35/596

C04B35/583

A61F2/28

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

窒化珪素、六方晶窒化硼素および焼結助剤成分を含有する焼結体で構成され、
前記窒化珪素を２７～８０質量％含有し、
前記六方晶窒化硼素を１７～３８．５質量％含有し、
前記焼結助剤成分としてイットリアおよびマグネシアを３～２５質量％含有し、
椎体として用いることが可能な筒状または柱状形状を有するセラミックス生体材料。

【請求項2】

前記筒状または柱状形状の外径は５ｍｍ以上、長さが２０ｍｍ以上であることを特徴とする請求項１に記載のセラミックス生体材料。

【請求項3】

溝または穴を有することを特徴とする請求項１または２に記載のセラミックス生体材料。

【請求項4】

前記溝の幅は５０～２０００μｍであることを特徴とする請求項３に記載のセラミックス生体材料。

【請求項5】

前記穴の直径は５０～２０００μｍであることを特徴とする請求項３に記載のセラミックス生体材料。

【請求項6】

２７～８０質量％の窒化珪素の粉末と、１７～３８．５質量％の六方晶窒化硼素の粉末と、焼結助剤成分として３～２５質量％のイットリアおよびマグネシアを含む粉末とが混合された混合物を焼結して焼結体を作成する工程と、
前記焼結体を機械加工して外径が５ｍｍ以上、長さが２０ｍｍ以上の筒状または柱状形状の人工骨を作成する工程と、
を含むセラミックス生体材料の製造方法。

【請求項7】

前記人工骨に幅が５０～２０００μｍの溝または直径が５０～２０００μｍの穴を形成する工程を更に備えることを特徴とする請求項６に記載のセラミックス生体材料の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願発明は、セラミックス生体材料に関する。

【背景技術】

【0002】

事故や病気等により一部の骨を除去しなければならない状況において、除去した骨の代替として使用される人工骨や補助部品が種々考案されている。例えば、癌や事故により脊椎の一部の椎体を除去する場合、椎体置換物としてチタン合金製のメッシュケージを脊椎に固定する手術が考案されている。

【0003】

一方、チタン合金製といえども金属アレルギーの影響がゼロではない。そこで、金属以外の材料についても多くの研究がなされている。その材料の一つとして、セラミックスが研究されている。セラミックスは、金属やプラスチックと比較すると生体内で安定であり、腐食や拒絶反応が生じにくい。例えば、人工関節等の医療目的のための生体材料としてセラミックスを用いた方法が考案されている（特許文献１参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【文献】特表２００２－５０６７１１号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

ところで、セラミックス材料はその組成によって特性が様々である。また、セラミックスを生体材料として用いる場合に求められる特性も、半導体や構造材としてセラミックスに求められる特性とは大きく異なる。

【0006】

本発明はこうした状況に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、生体内での使用に適した新たなセラミックス生体材料を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

上記課題を解決するために、本発明のある態様のセラミックス生体材料は、窒化珪素および窒化硼素を含有する焼結体で構成されている。

【0008】

この態様によると、生体内での使用が可能となる。

【0009】

上記のセラミックス生体材料は、窒化珪素を３０～８０質量％含有し、窒化硼素を２０～７０質量％含有してもよい。

【0010】

上記のセラミックス生体材料は、焼結助剤成分を更に備えてもよい。また、上記のセラミックス生体材料は、窒化珪素を２７～８０質量％含有し、窒化硼素を１７～７０質量％含有し、焼結助剤成分を３～２５質量％含有してもよい。これにより、焼結体の強度が増し、生体材料としての応用範囲が広がる。

【0011】

上記のセラミックス生体材料は、溝または穴を有してもよい。これにより、例えば、生体内にセラミックス生体材料を埋設した際に、骨等の生体組織が溝や穴に侵入しながら生体組織の再生が促進される。

【0012】

上記のセラミックス生体材料は、椎体として用いることが可能な形状を有してもよい。

【0013】

本発明の別の態様は、セラミックス生体材料の製造方法である。この方法は、窒化珪素の粉末と、窒化硼素の粉末と、焼結助剤成分を含む粉末とが混合された混合物を焼結して焼結体を作成する工程と、焼結体を機械加工して人工骨を作成する工程と、を含む。

【0014】

この態様によると、セラミックス生体材料からなる人工骨を効率よく作成できる。

【0015】

上記のセラミックス生体材料の製造方法は、人工骨に溝または穴を形成する工程を更に備えてもよい。これにより、例えば、生体組織の再生が促進されるセラミックス生体材料を製造できる。

【0016】

なお、以上の構成要素の任意の組合せ、本発明の表現を方法、装置、システムなどの間で変換したものもまた、本発明の態様として有効である。また、上述した各要素を適宜組み合わせたものも、本件特許出願によって特許による保護を求める発明の範囲に含まれうる。

【発明の効果】

【0017】

本発明によれば、生体内での使用に適した新たなセラミックス生体材料を実現できる。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】細胞毒性評価の方法を説明するための模式図である。

【図2】細胞毒性評価の結果を示すグラフである。

【図3】図３（ａ）は、動物に試料を埋め込む位置を説明するための模式図、図３（ｂ）は、実施例に係るセラミックス生体材料の試料の外観を示す斜視図、図３（ｃ）は、大腿骨に試料を挿入した状態を示す模式図である。

【図4】図４（ａ）は、大腿骨から試料を切り出す様子を示す模式図、図４（ｂ）は、切り出した大腿骨の一部の外観を示す図である。

【図5】図４（ｂ）に示す非脱灰研磨標本を点線Ｙに沿って切断した断面を顕微鏡で観察した結果を示す図である。

【図6】本実施の形態に係るセラミックス生体材料を用いた人工椎体の斜視図である。

【発明を実施するための形態】

【0019】

以下、図面を参照しながら、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を適宜省略する。

【0020】

（焼結体の製造方法）
本発明者らは、生体材料に適したセラミックスを見出すために鋭意検討した結果、窒化珪素（Ｓｉ_３Ｎ_４）と窒化硼素（ＢＮ）を含有する焼結体が生体材料に適していることを見出した。はじめに、セラミックス生体材料に適した焼結体の製造方法について説明する。

【0021】

まず、窒化珪素２７～８０質量％と窒化硼素１７～７０質量％とからなる主原料粉末を、焼結助剤成分３～２５質量％と混合して原料粉末を調製する。この混合は、例えば、湿式ボールミル等により行うことができる。なお、焼結助剤成分の質量によっては、窒化珪素３０～８０質量％と窒化硼素２０～７０質量％とを混合した主原料粉末を用いてもよい。

【0022】

窒化硼素は、被削性に優れるものの強度特性が悪い。したがって、焼結体中に粗大な窒化硼素が存在すると、それが破壊起点となって、加工時のカケ、割れ発生要因となる。このような粗大な窒化硼素粒子を形成しないためには、原料粉末を微粉にすることが有効である。主原料粉末、特に窒化硼素の原料粉末は平均粒径１μｍ未満のものを使用することが望ましい。窒化硼素は、六方晶系（ｈ－ＢＮ）低圧相のものや立方晶系（ｃ－ＢＮ）高圧相のものなどが存在するが、快削性の観点では六方晶系の窒化硼素が好ましい。また、加工性の観点では、窒化硼素が多いほど、また、窒化珪素が少ないほど好ましい。また、機械的強度やヤング率は、窒化硼素が少ないほど、また、窒化珪素が多いほど高くなる。

【0023】

焼結助剤は、窒化珪素や窒化硼素の焼結に使用されているものから選択することができる。好ましい焼結助剤は酸化アルミニウム（アルミナ）、酸化マグネシウム（マグネシア）、酸化イットリウム（イットリア）、およびランタノイド金属の酸化物から得られた１種若しくは２種以上である。より好ましくはアルミナとイットリアの混合物、若しくはこれに更にマグネシアを添加した混合物、若しくはイットリアとマグネシアの混合物等である。焼結助剤成分の配合量は、全原料粉末の１～２５質量％、特に３～２５質量％の範囲とすることが望ましい。

【0024】

焼結助剤成分の配合量が１質量％以上、好ましくは３質量％以上であれば、緻密化しやすくなり、焼結体の密度不足や機械的特性の低下を抑制できる。一方、焼結助剤成分の配合量が２５質量％以下であれば、強度の低い粒界相が低減されることで、機械的強度の低下や粒界相の増加による加工性の低下が抑制できる。

【0025】

次に、原料粉末を高温加圧下で焼結させ、焼結体とする。この焼結は、例えば、ホットプレスより行うことができる。ホットプレスは、窒素雰囲気中で行うが、加圧窒素中で行ってもよい。ホットプレス温度は１７００～１９５０℃の範囲内がよい。温度が低すぎると焼結が不十分となり、高すぎると主原料の熱分解が起こるようになる。加圧力は２０～５０ＭＰａの範囲内が適当である。ホットプレスの持続時間は温度や寸法にもよるが、通常は１～４時間程度である。高温加圧焼結は、ＨＩＰ (ホットアイソスタティクプレス) により行うこともできる。この場合の焼結条件も、当業者であれば適宜設定できる。

【0026】

得られた焼結体は、焼結助剤の種類や量を適切に選択すれば、２５℃～６００℃での熱膨張係数が３×１０^－６／℃以下となる。この焼結体は被削性に優れ、かつ高強度であるため、精度の高い加工が可能であり、複雑な形状の加工部品の素材として好適である。そして、この焼結体を適当な研削砥石またはドリルを用いて加工することで、所定形状のセラミックス加工部品を製造できる。また、セラミックス加工部品に、研削砥石またはドリルを用いて更にスリット加工若しくは穴あけ加工を施すことで、部品に複数のスリットや溝、貫通穴を形成することもできる。溝やスリットの幅は、例えば５０～２０００μｍ程度であり、穴の直径は、例えば５０～２０００μｍ程度である。

【0027】

こうして製造されたセラミックス加工部品の用途は特に制限されないが、例えば、後述する人工椎体等の人工骨をはじめとした生体材料として有用である。

【0028】

［実施例］
平均粒径０．５μｍの六方晶窒化硼素(ｈ－ＢＮ)粉末と、平均粒径０．２μｍの窒化珪素粉末を混合した。この混合粉末（主原料粉末）に対して、焼結助剤として、イットリアとマグネシアを加え、エチルアルコールを溶媒としてボールミル混合を行った。得られたスラリーを乾燥させて原料粉末を得た。

【0029】

この原料粉末を黒鉛製のダイスに充填し、窒素雰囲気中で３０ＭＰａの圧力を加えながら１８００℃で１時間ホットプレス焼結を行い、セラミックス焼結体を得た。そして、得られたセラミックス焼結体が生体材料に適しているか確認するために、以下の２つの実験を行った。

【0030】

（細胞毒性評価）
（１）試験方法
医療ＩＳＯ１０９９３－５ ａｎｎｅｘＢに準拠
（２）内容
図１は、細胞毒性評価の方法を説明するための模式図である。１日目に、Ｖ７９細胞（ハムスター）１０が保存された細胞浮遊液１２をシャーレ１４に入れる。また、生体材料としての毒性の有無を評価するために、実施例に係るセラミックス焼結体からなる試験材１６を用意する。試験材１６をシャーレ１８に載置し、牛胎児血清を用いて作成した培地２０に浸漬する。その状態で、シャーレ１８をＣＯ_２インキュベータ内で２４時間保持する。

【0031】

２日目には、シャーレ１８から試験材１６の抽出液を含む培地２０を吸引する。そして、細胞１０を含む細胞浮遊液１２が入ったシャーレ１４に、抽出液としての培地２０を滴下する。その状態で、シャーレ１４をＣＯ_２インキュベータ内で６日間放置し、細胞１０を培養する。８日目には、シャーレ１４から培地２０を含む媒体を吸引し、染色液２２をシャーレ１４に滴下し、コロニーを染色する。そして、染色されたコロニー数を数える。

【0032】

（３）評価結果
図２は、細胞毒性評価の結果を示すグラフである。図２の縦軸は、コロニー形成率（％）、培養時の抽出液の溶液濃度である。なお、本実施の形態に係る測定では、培養時の抽出液の濃度として、３％、６％、１２％、２５％、５０％、１００％の場合について評価を行った。また、各濃度における細胞毒性評価の試料数ｎは４個である。また、評価した試験材は、実施例に係るセラミックス焼結体としてのホトベールII-k７０（株式会社フェローテックセラミックス製）、比較例１に係る標準物質（無毒）としての高密度ポリエチレン（ＰＥ）、比較例２に係る標準物質（弱毒）としてのジブチルジチオカルバミン酸亜鉛（ＺＤＢＣ）、比較例３に係る標準物質（強毒）としてのジエチルジチオカルバミン酸亜鉛（ＺＤＥＣ）である。

【0033】

なお、本実施例に係るホトベールII-k７０の組成は、窒化硼素が３８．５質量％、窒化珪素が５４．１質量％、イットリアが５．５質量％、マグネシア１．９質量％である。

【0034】

図２に示すように、実施例に係るセラミックス焼結体の抽出液を用いた培養では、比較例１に係る無毒の標準物質であるＰＥの場合と同様、コロニー形成率は溶液濃度によらずほぼ一定を維持しており、細胞毒性は見られなかった。これに対して、比較例３に係る強毒の標準物質であるＺＤＥＣでは、抽出液の濃度によらずコロニー形成率は０％である。また、比較例２に係る弱毒の標準物質であるＺＤＢＣでは、抽出液の濃度が２５％程度まではコロニー形成率が一定で推移しているが、２５％を超えると毒性によってコロニー形成率が徐々に低下している。

【0035】

（動物実験）
次に、細胞毒性がないホトベールII-k７０からなる試料を動物に埋め込み、所定期間経過後に取り出して状態を観察した。

【0036】

図３（ａ）は、動物に試料を埋め込む位置を説明するための模式図、図３（ｂ）は、実施例に係るセラミックス生体材料の試料の外観を示す斜視図、図３（ｃ）は、大腿骨に試料を挿入した状態を示す模式図である。

【0037】

図３（ｂ）に示すように、実施例に係る試料２４は、外径φ５ｍｍ、内径φ２．５ｍｍ、長さ２０ｍｍの円筒形状のセラミックス材料である。また、試料２４は、側面に２５個の穴２４ａが規則的に形成されている。

【0038】

次に、図３（ａ）や図３（ｃ）に示すように、試料２４を、ｉｎ－ｖｉｖｏ試験の検体２６であるビーグル犬（メス、生後１２月齢、１０ｋｇ）の大腿骨２６ａに埋め込む。その後、試料２４を検体内に８週間留置した後に取り出した。

【0039】

図４（ａ）は、大腿骨２６ａから試料２４を切り出す様子を示す模式図、図４（ｂ）は、切り出した大腿骨２６ａの一部の外観を示す図である。取り出した大腿骨２６ａを切断箇所Ｘで切断し、幅Ｗが２０ｍｍ以下の非脱灰研磨標本２８を作製した。図５は、図４（ｂ）に示す非脱灰研磨標本２８を点線Ｙに沿って切断した断面を顕微鏡で観察した結果を示す図である。

【0040】

図５に示すように、試料２４を大腿骨２６ａに挿入した時点で大腿骨の組織が存在していなかった試料２４の穴２４ａや中心部２４ｂまで、骨の再生組織２６ｂが再生していることがわかる。つまり、実施例に係るホトベールII-k７０からなる試料は、セラミックス生体材料として十分な機能を有することが明らかとなった。また、充填率及び接触率について検討した結果、現状で生体材料として用いられているポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）材料と比較し、本実施の形態に係るセラミックス生体材料は、ＰＥＥＫ材料と同等の充填率と、ＰＥＥＫ材料を上回る接触率を実現できることがわかった。

【0041】

このように、上述の細胞毒性評価および動物実験の結果から、ホトベールII-k７０を一例とした窒化珪素および窒化硼素を含有する焼結体で構成されているセラミックス生体材料は、生体内での使用が十分可能であることが明らかとなった。

【0042】

また、窒化物系セラミックス生体材料は、ホトベールII-k７０のように焼結助剤成分を更に備えてもよい。これにより、焼結体の強度が増し、生体材料としての応用範囲が広がる。

【0043】

また、生体材料としてセラミックスを用いることで、金属材料を用いた場合と比較して、ＣＴ撮影でのアーチファクトやＭＲＩ撮影での発熱がなく、人体に埋設しても術後の患部検査が可能となる。

【0044】

また、ホトベールII-k７０をはじめとする窒化硼素を含むセラミックスのヤング率は２００［ＧＰａ］程度であり、従来のアルミナセラミックスのようなヤング率が高い（３００～４００［ＧＰａ］）材料と比較して、骨とのヤング率の差が緩和されるため、ストレスシールディングが低減され、骨吸収等を抑制できる。

【0045】

また、窒化珪素と窒化硼素とを含有するセラミックス焼結体は、高強度で高マシナブル性（快削性）を有するので、複雑な微細加工が可能となり、人体の一部を置換するときの形状適合性が良い。また、人体への埋設時に、個々の体格や適用場所に応じて形状をその場で調整することも可能となる。

【0046】

また、本実施の形態に係るセラミックス生体材料は、ジルコニア系のセラミックス素材のように体液との反応で劣化することもない。

【0047】

（人工骨）
上述のセラミックス生体材料を人工骨として用いる場合の一例として、脊椎の手術で用いられる人工椎体が挙げられる。図６は、本実施の形態に係るセラミックス生体材料を用いた人工椎体の斜視図である。

【0048】

図６に示す人工椎体３０は、椎体として用いることが可能な形状を有しており、直径が３０ｍｍ程度の円柱状の部品である。また、人工椎体３０、側面や上下面に、溝３２や穴３４が形成されている。これにより、例えば、生体内に人工椎体３０を埋設した際に、骨等の生体組織が溝３２や穴３４に侵入しながら生体組織の再生と一体化が促進される。

【0049】

（セラミックス生体材料の製造方法）
上述のように、本実施の形態に係るセラミックス生体材料の製造方法は、窒化珪素の粉末と、窒化硼素の粉末と、焼結助剤成分を含む粉末とが混合された混合物を焼結して焼結体を作成する工程と、焼結体を機械加工して人工骨を作成する工程と、を含む。これにより、セラミックス生体材料からなる人工骨を効率よく作成できる。また、人工椎体３０のような人工骨に溝または穴を形成する工程を更に備えてもよい。

【0050】

以上、本発明を上述の実施の形態や実施例を参照して説明したが、本発明は上述の実施の形態に限定されるものではなく、各実施の形態の構成を適宜組み合わせたものや置換したものについても本発明に含まれるものである。また、当業者の知識に基づいて実施の形態における組合せや工程の順番を適宜組み替えることや各種の設計変更等の変形を実施の形態に対して加えることも可能であり、そのような変形が加えられた実施の形態も本発明の範囲に含まれうる。

【符号の説明】

【0051】

１０ 細胞、 １２ 細胞浮遊液、 １４ シャーレ、 １６ 試験材、 １８ シャーレ、 ２０ 培地、 ２２ 染色液、 ２４ 試料、 ２４ａ 穴、 ２４ｂ 中心部、 ２６ 検体、 ２６ａ 大腿骨、 ２６ｂ 再生組織、 ２８ 非脱灰研磨標本、 ３０ 人工椎体、 ３２ 溝、 ３４ 穴。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】