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特許7043409縮合ピラゾール誘導体、その調製方法、ならびに、がん、炎症および免疫疾患の治療におけるその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-03-18
(45)【発行日】2022-03-29
(54)【発明の名称】縮合ピラゾール誘導体、その調製方法、ならびに、がん、炎症および免疫疾患の治療におけるその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20220322BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20220322BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20220322BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20220322BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20220322BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20220322BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220322BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220322BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220322BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 106Z
C07D471/04 CSP
A61K31/5377
A61K31/4545
A61K31/437
A61K31/496
A61K31/444
A61P29/00
A61P35/00
A61P43/00 111
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2018539817
(86)(22)【出願日】2016-12-28
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-02-07
(86)【国際出願番号】 CN2016112625
(87)【国際公開番号】W WO2017128917
(87)【国際公開日】2017-08-03
【審査請求日】2019-10-25
(31)【優先権主張番号】201610066886.9
(32)【優先日】2016-01-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】516095419
【氏名又は名称】ベイジン・イノケア・ファーマ・テク・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｂｅｉｊｉｎｇ ＩｎｎｏＣａｒｅ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｂｌｄｇ．８，Ｎｏ．８ Ｌｉｆｅ Ｐａｒｋ Ｒｄ．，ＺＧＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ，Ｃｈａｎｇｐｉｎｇ Ｄｉｓｔ．，Ｂｅｉｊｉｎｇ，ＰＲＣ，１０２２０６
(74)【代理人】
【識別番号】100108855
【弁理士】
【氏名又は名称】蔵田 昌俊
(74)【代理人】
【識別番号】100103034
【弁理士】
【氏名又は名称】野河 信久
(74)【代理人】
【識別番号】100153051
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 直樹
(74)【代理人】
【識別番号】100179062
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 正
(74)【代理人】
【識別番号】100189913
【氏名又は名称】鵜飼 健
(74)【代理人】
【識別番号】100199565
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 茂
(72)【発明者】
【氏名】チェン、シアンヤン
(72)【発明者】
【氏名】パン、ユチェン
【審査官】早乙女 智美
(56)【参考文献】
【文献】特表２００９－５３２３７０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００４－５１７８６２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５２０７４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１５／０４８６８９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１５／００４５３３（ＷＯ，Ａ２）
【文献】国際公開第２０１４／１５１６１６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００６／１２６７１８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】REGISTRY（STN）[online]，2011年10月05日，検索日：2020年8月25日，CAS登録番号：1334376-38-3, 1334372-18-7
【文献】REGISTRY（STN）[online]，2007年11月14日，検索日：2020年8月25日，CAS登録番号：953404-17-6, 953404-15-4, 953404-13-2, 953402-89-6, 953402-45-4
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）によって表される化合物、【化1】
［式中、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立してＣＲ１であり、Ａ３はＮであり、
Ｂ１はアリールであり、ここで、前記アリールは、１個以上のＧ１で任意に置換され、
Ｂ２は、Ｃ３～８環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ２で任意に置換され、
Ｌ１は、－Ｃ０～２アルキル－、－ＣＲ５Ｒ６－、－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ５－および－Ｏ－からなる群から独立して選択され、
Ｌ２は結合であり、
Ｘは、３～８員ヘテロ環式基およびアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロ環式基またはアリールは、１個以上のＧ３で任意に置換され、
Ｙは、－Ｃ(Ｏ)－および－ＮＲ８Ｃ(Ｏ)－からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、ＨおよびＤからなる群から独立して選択され、
結合
【化2】
結合
【化3】
【化4】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、ＨおよびＤからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、ＨおよびＤからなる群からそれぞれ独立して選択される］。
【請求項2】
請求項１に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物または薬学的に許容されるその塩であって、ここで前記化合物は式（ＩＩＩ）
【化5】
［式中、
Ｂ１はフェニル環であり、
Ａ２、Ａ３、Ｂ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、結合
【化6】
【請求項3】
請求項１または２に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物または薬学的に許容されるその塩であって、ここで前記化合物は式（Ｖ）
【化7】
［式中、
Ｂ１は、フェニル環であり、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立してＣ(Ｒａ)であり、
Ｒａは、Ｈまたはアルキルであり、
ｎおよびｐは、０、１および２からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ａ２、Ａ３、Ｂ２、Ｌ１、Ｙ、結合
【化8】
【請求項4】
前記化合物が、【化9】
【請求項5】
治療有効量の、請求項１～４のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項6】
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ）の調製における、請求項１～４のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩、あるいは請求項５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項7】
腫瘍および炎症性疾患を治療するおよび／または予防するための医薬の調製のための、請求項１～４のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩、あるいは請求項５に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規縮合ピラゾール誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物を調製する方法に関する。本発明は、とりわけブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての治療剤の調製における、縮合ピラゾール誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの化合物を含む医薬組成物の使用、ならびに、腫瘍および炎症性疾患を治療するおよび／または予防するための医薬の調製における、縮合ピラゾール誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩、または医薬組成物の使用にも関する。
【背景】
【0002】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｔｅｃチロシンキナーゼファミリーの重要なメンバーであり、Ｂ細胞、肥満細胞およびマクロファージを含む形質細胞中に存在し、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）媒介シグナル経路において決定的な役割を果たす。ＢＴＫが上流のＳｒｃファミリーキナーゼによって活性化されると、下流のホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）をリン酸化し、それにより、ＰＩ３およびＤＡＧシグナル経路を活性化する。このシグナル経路は、細胞の、増殖、接着および生存を促進し、Ｂ細胞リンパ腫の発症において重要な役割を果たす。
【0003】
ＢＴＫの活性を阻害することにより、ＢＴＫ阻害剤は、Ｂ細胞リンパ腫細胞の増殖を阻害し、腫瘍細胞の接着を壊し、腫瘍細胞のアポトーシスを促進することができるため、ＢＴＫは、Ｂ細胞関連がん、とりわけＢ細胞リンパ腫および白血病、たとえば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）等において、目的の薬物標的となる。現在、市場においてＢＴＫ特異的阻害を持つ唯一の薬物は、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／ＪＮＪ製のイブルチニブである。イブルチニブは、不可逆的低分子ＢＴＫ阻害剤であり、これは、ＭＣＬ、ＣＬＬ、ＷＭ等の治療において有意な効能を有し、安全である。細胞リンパ腫を標的とするための臨床試験に入っている他のＢＴＫ阻害剤は、Ｃｅｌｇｅｎｅ ｃｏｍｐａｎｙ製のＣＣ－２９２、Ａｃｅｒｔａ ｃｏｍｐａｎｙ製のＡＣＰ－１９６、ＯＮＯ Ｃｏｍｐａｎｙ製のＯＮＯ－４０５９、およびＢｅｉｇｅｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ製のＢＧＢ－３１１１等を含む。
【0004】
抗Ｂ細胞リンパ腫および抗白血病効果に加えて、ＢＴＫ阻害剤は、Ｂ細胞自己抗体およびサイトカインの産生をさらに阻害することができる。ＢＴＫにおける突然変異は、まれな遺伝性疾患－Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）につながり得る。この疾患ではＢＴＫの機能が阻害され、Ｂ細胞の産生または成熟の阻害および循環抗体の低減をもたらすため、患者は、重篤な、さらには致命的な感染症にかかりやすい。前臨床動物モデル研究は、ＢＴＫ遺伝子欠損マウスがコラーゲン誘発関節炎に抵抗し得ることを示し、臨床結果は、リツキサン、Ｂ細胞枯渇のための抗体薬物が、免疫障害の治療に効果的であることも実証した。したがって、ＢＴＫ阻害剤は、自己免疫関連疾患、たとえば関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アナフィラキシー疾患（たとえば、食道炎、好酸球性（eosoniphilic）食道炎）等を治療するためにも使用され得る。現在、免疫疾患において使用するためのＢＴＫ特異的阻害剤は市場に未だないが、いくつか、たとえば、Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ製のＣＣ－２９２、Ｈａｎｍｉ製のＨＭ－７１２２４、Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ製のＰＲＮ－１００８、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ製の化合物が、臨床段階にある。
【0005】
ＢＴＫは、複数のシグナル伝達経路において重要な役割を果たすため、ＢＴＫ阻害剤の開発は、多くのバイオ医薬品企業からの注目を集めている。ＷＯ２００７０８７０６８、ＷＯ２０１０１２６９６０、ＷＯ２０１１０１９７８０、ＷＯ２０１１０９０７６０、ＷＯ２０１２１３５８０１、ＷＯ２０１２１５８７６４、ＷＯ２０１３０６００９８、ＷＯ２０１３０８１０１６、ＷＯ２０１３０１０８６９、ＷＯ２０１３１１３０９７、ＣＮ１０３１１３３７５、ＷＯ２０１４０６８５２７、ＷＯ２０１４１２５４１０、ＷＯ２０１４１７３２８９、ＷＯ２０１３１１８９８６、ＷＯ２０１５０１７５０２、ＷＯ２０１５０４８６８９等を含む、ＢＴＫ阻害剤についての一連の特許出願が開示されている。しかしながら、より良好な効能を持つ新たな化合物を開発することが依然として必要である。継続的な努力により、本発明者は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を設計し、そのような構造を有する化合物が、優れた効果および機能を呈することを見出している。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物、または薬学的に許容されるその塩
【0007】
【化1】
【0008】
［式中、
Ａ1、Ａ2およびＡ3は、ＣＲ1またはＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂ1は、Ｃ3～8環式、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ1で任意に置換されていてもよく、
Ｂ2は、Ｈ、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ2で任意に置換されていてもよく、
Ｌ1は、－Ｃ0～2アルキル－、－ＣＲ5Ｒ6－、－Ｃ1～2アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ5Ｒ6Ｏ－、－ＯＣＲ5Ｒ6－、－ＳＣＲ5Ｒ6－、－ＣＲ5Ｒ6Ｓ－、－ＮＲ5－、－ＮＲ5Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ5－、－ＮＲ5ＣＯＮＲ6－、－ＣＦ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）m－、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2－または－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5－からなる群から独立して選択され、
Ｌ2は、－Ｃ0～4アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ7－、－ＮＲ7Ｃ（Ｏ）－または－ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2－からなる群から独立して選択され、
Ｘは、Ｃ0～4アルキル、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ3で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ8Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）m－または－ＮＲ8Ｓ（Ｏ）m－からなる群から独立して選択され、
Ｒ1は、Ｈ、Ｄ、Ｃ0～4アルキル、ハロゲンまたはシアノからなる群から独立して選択され、
結合
Ａ1、Ａ2およびＡ3は、ＣＲ1またはＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂ1は、Ｃ3～8環式、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ1で任意に置換されていてもよく、
Ｂ2は、Ｈ、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ2で任意に置換されていてもよく、
Ｌ1は、－Ｃ0～2アルキル－、－ＣＲ5Ｒ6－、－Ｃ1～2アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ5Ｒ6Ｏ－、－ＯＣＲ5Ｒ6－、－ＳＣＲ5Ｒ6－、－ＣＲ5Ｒ6Ｓ－、－ＮＲ5－、－ＮＲ5Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ5－、－ＮＲ5ＣＯＮＲ6－、－ＣＦ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）m－、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2－または－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5－からなる群から独立して選択され、
Ｌ2は、－Ｃ0～4アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ7－、－ＮＲ7Ｃ（Ｏ）－または－ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2－からなる群から独立して選択され、
Ｘは、Ｃ0～4アルキル、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ3で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ8Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）m－または－ＮＲ8Ｓ（Ｏ）m－からなる群から独立して選択され、
Ｒ1は、Ｈ、Ｄ、Ｃ0～4アルキル、ハロゲンまたはシアノからなる群から独立して選択され、
結合
【0009】
【化2】
【0010】
は、二重結合または三重結合であり、
結合
結合
【0011】
【化3】
【0012】
が二重結合である場合、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、Ｄ、シアノ、ハロゲン、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ4で任意に置換されていてもよく、結合
【0013】
【化4】
【0014】
が三重結合である場合、Ｒ3およびＲ4は、存在せず、Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、シアノ、ハロゲン、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ4で任意に置換されていてもよく、ここで、Ｒ3およびＲ2またはＲ3およびＲ4は、それに結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を任意に含有していてもよい環を形成することができ、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、Ｄ、Ｃ0～8アルキル、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ5で任意に置換されていてもよく、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ9、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、－Ｃ（Ｏ）Ｒ9、－ＮＲ9Ｒ10、－ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、－ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、－Ｓ（Ｏ）mＲ10および－ＮＲ9Ｓ（Ｏ）mＲ10からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、Ｄ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1～8アルキル、Ｃ3～8シクロアルキル、３～８員ヘテロ環式基、－ＯＲ12、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、－Ｃ（Ｏ）Ｒ12、－ＮＲ12Ｒ13、－ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、－ＮＲ12Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、－Ｓ（Ｏ）mＲ12または－ＮＲ12Ｓ（Ｏ）mＲ13からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1～6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ3～8シクロアルキル、３～８員単環式ヘテロ環式基、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、１または２である］
を提供するためのものである。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、Ｄ、Ｃ0～8アルキル、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ5で任意に置換されていてもよく、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ9、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、－Ｃ（Ｏ）Ｒ9、－ＮＲ9Ｒ10、－ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、－ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、－Ｓ（Ｏ）mＲ10および－ＮＲ9Ｓ（Ｏ）mＲ10からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、Ｄ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1～8アルキル、Ｃ3～8シクロアルキル、３～８員ヘテロ環式基、－ＯＲ12、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、－Ｃ（Ｏ）Ｒ12、－ＮＲ12Ｒ13、－ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、－ＮＲ12Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、－Ｓ（Ｏ）mＲ12または－ＮＲ12Ｓ（Ｏ）mＲ13からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1～6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ3～8シクロアルキル、３～８員単環式ヘテロ環式基、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、１または２である］
を提供するためのものである。
【0015】
本発明の態様において、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩
【0016】
【化5】
【0017】
［式中、
Ａ2およびＡ3は、ＣＨまたはＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂ1は、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ1で任意に置換されていてもよく、
Ｂ2は、Ｈ、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ2で任意に置換されていてもよく、
Ｌ1は、－Ｃ0～2アルキル－、－ＣＲ5Ｒ6－、－Ｃ1～2アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ5Ｒ6Ｏ－、－ＯＣＲ5Ｒ6－、－ＳＣＲ5Ｒ6－、－ＣＲ5Ｒ6Ｓ－、－ＮＲ5－、－ＮＲ5Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ5－、－ＮＲ5ＣＯＮＲ6－、－ＣＦ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）m－、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2－または－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5－からなる群から独立して選択され、
Ｌ2は、－Ｃ0～4アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ7－、－ＮＲ7Ｃ（Ｏ）－または－ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2－からなる群から独立して選択され、
Ｘは、Ｃ0～4アルキル、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ3で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ8Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）m－または－ＮＲ8Ｓ（Ｏ）m－からなる群から独立して選択され、
結合
Ａ2およびＡ3は、ＣＨまたはＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂ1は、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ1で任意に置換されていてもよく、
Ｂ2は、Ｈ、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ2で任意に置換されていてもよく、
Ｌ1は、－Ｃ0～2アルキル－、－ＣＲ5Ｒ6－、－Ｃ1～2アルキル（Ｒ5）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ5Ｒ6Ｏ－、－ＯＣＲ5Ｒ6－、－ＳＣＲ5Ｒ6－、－ＣＲ5Ｒ6Ｓ－、－ＮＲ5－、－ＮＲ5Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ5－、－ＮＲ5ＣＯＮＲ6－、－ＣＦ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）m－、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2－または－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5－からなる群から独立して選択され、
Ｌ2は、－Ｃ0～4アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ7－、－ＮＲ7Ｃ（Ｏ）－または－ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2－からなる群から独立して選択され、
Ｘは、Ｃ0～4アルキル、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ3で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ8Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）m－または－ＮＲ8Ｓ（Ｏ）m－からなる群から独立して選択され、
結合
【0018】
【化6】
【0019】
は、二重結合または三重結合であり、
結合
結合
【0020】
【化7】
【0021】
が二重結合である場合、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、Ｄ、シアノ、ハロゲン、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ4で任意に置換されていてもよく、結合
【0022】
【化8】
【0023】
が三重結合である場合、Ｒ3およびＲ4は、存在せず、Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、シアノ、ハロゲン、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ4で任意に置換されていてもよく、ここで、Ｒ3およびＲ2またはＲ3およびＲ4は、それに結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を任意に含有していてもよい環を形成することができ、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、Ｄ、Ｃ0～8アルキル、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ5で任意に置換されていてもよく、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ9、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、－Ｃ（Ｏ）Ｒ9、－ＮＲ9Ｒ10、－ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、－ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、－Ｓ（Ｏ）mＲ10および－ＮＲ9Ｓ（Ｏ）mＲ10からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、Ｄ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1～8アルキル、Ｃ3～8シクロアルキル、３～８員ヘテロ環式基、－ＯＲ12、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、－Ｃ（Ｏ）Ｒ12、－ＮＲ12Ｒ13、－ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、－ＮＲ12Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、－Ｓ（Ｏ）mＲ12または－ＮＲ12Ｓ（Ｏ）mＲ13からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1～6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ3～8シクロアルキル、３～８員単環式ヘテロ環式基、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、１または２である］
である。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、Ｄ、Ｃ0～8アルキル、Ｃ3～8環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ5で任意に置換されていてもよく、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ9、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、－Ｃ（Ｏ）Ｒ9、－ＮＲ9Ｒ10、－ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、－ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、－Ｓ（Ｏ）mＲ10および－ＮＲ9Ｓ（Ｏ）mＲ10からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、Ｄ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1～8アルキル、Ｃ3～8シクロアルキル、３～８員ヘテロ環式基、－ＯＲ12、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、－Ｃ（Ｏ）Ｒ12、－ＮＲ12Ｒ13、－ＮＲ12Ｃ（Ｏ）Ｒ13、－ＮＲ12Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、－Ｓ（Ｏ）mＲ12または－ＮＲ12Ｓ（Ｏ）mＲ13からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1～6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ3～8シクロアルキル、３～８員単環式ヘテロ環式基、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、１または２である］
である。
【0024】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＩ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩
【0025】
【化9】
【0026】
［式中、
Ｂ1は、フェニル環または６員ヘテロアリール環であり、
Ａ2、Ａ3、Ｂ2、Ｌ1、Ｌ2、Ｘ、Ｙ、結合
Ｂ1は、フェニル環または６員ヘテロアリール環であり、
Ａ2、Ａ3、Ｂ2、Ｌ1、Ｌ2、Ｘ、Ｙ、結合
【0027】
【化10】
【0028】
、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＧ1は、請求項１または２において定義されている通りである］
である。
である。
【0029】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＶ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩
【0030】
【化11】
【0031】
［式中、
Ｚ1およびＺ2は、Ｃ（Ｒa）またはＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒaは、Ｈまたはアルキルであり、
ｎおよびｐは、０、１または２からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ａ2、Ａ3、Ｂ1、Ｂ2、Ｌ1、Ｌ2、Ｙ、結合
Ｚ1およびＺ2は、Ｃ（Ｒa）またはＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒaは、Ｈまたはアルキルであり、
ｎおよびｐは、０、１または２からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ａ2、Ａ3、Ｂ1、Ｂ2、Ｌ1、Ｌ2、Ｙ、結合
【0032】
【化12】
【0033】
、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＧ1は、請求項１～３のいずれか一項において定義されている通りである］
である。
である。
【0034】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩は、式（Ｖ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩
【0035】
【化13】
【0036】
［式中、
Ａ2、Ａ3、Ｂ1、Ｂ2、Ｌ1、Ｙ、結合
Ａ2、Ａ3、Ｂ1、Ｂ2、Ｌ1、Ｙ、結合
【0037】
【化14】
【0038】
、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇ1、Ｚ1、Ｚ2、ｎおよびｐは、請求項１～４のいずれか一項において定義されている通りである］
である。
である。
【0039】
本発明の代表的化合物は、
【0040】
【表1-1】
【0041】
【表1-2】
【0042】
【表1-3】
【0043】
【表1-4】
【0044】
またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩を含むがこれらに限定されない。
【0045】
本発明は、治療有効量の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物をさらに対象とする。
【0046】
本発明の別の側面は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の調製における、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩、あるいはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【0047】
本発明の別の側面は、腫瘍、炎症性疾患等を治療するおよび／または予防するための医薬の調製における、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩、あるいはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【0048】
本発明は、腫瘍、炎症性疾患等を治療するおよび／または予防する方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩、あるいはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法にも関する。
【0049】
本発明の別の側面は、腫瘍、炎症性疾患等を治療するおよび／または予防するための医薬として使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩に関する。
【詳細な説明】
【0050】
用語は、明細書および請求項において使用される場合、別段の指示がない限り、下記の意味を有する。
【0051】
表現「Ｃx～y」は、ここで使用される場合、炭素原子の範囲を意味し、ここで、ｘとｙの両方は整数である。たとえば、Ｃ3～8環式基は、３～８個の炭素原子を有する環式基を意味し、－Ｃ0～2アルキルは、０～２個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ここで、－Ｃ0アルキルは、単一の化学結合を指す。
【0052】
「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖および分枝基、たとえば、１～１８個の炭素原子、１～１２個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を有する直鎖または分枝基を含む、飽和脂肪族炭化水素基を指す。非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチル－プロピル、１，２－ジメチル－プロピル、２，２－ジメチル－プロピル、１－エチル－プロピル、２－メチル－ブチル、３－メチル－ブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチル－プロピル、１，１，２－トリメチル－プロピル、１，１－ジメチル－ブチル、１，２－ジメチル－ブチル、２，２－ジメチル－ブチル、１，３－ジメチル－ブチル、２－エチル－ブチル、およびそれらの任意の分枝異性体等を含む。アルキルは、任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。
【0053】
「環式基」は、３～１２個の環原子、たとえば、３～１２個、３～１０個または３～６個の環原子を含有する、飽和または部分的に不飽和、単環式または多環式炭化水素置換基を指すか、あるいは環式基は、３、４、５または６員環であってよい。単環式基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等を含む。環式基は、任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。
【0054】
「ヘテロ環式基」は、３～２０個の環原子、たとえば、３～１６個、３～１２個、３～１０個または３～６個の環原子を含有する、飽和または部分的に不飽和、単環式または多環式炭化水素置換基を指し、ここで、任意の環部分が、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－であり、残りの環原子が、炭素である場合を除き、１個以上の環原子は、窒素、酸素およびＳ（Ｏ）m（ここで、ｍは、０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子である。好ましくは、ヘテロ環式基は、３～１２個の環原子を含み、そのうちの１～４個の環原子は、ヘテロ原子であり、より好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、３～１０個の環原子を含有し、最も好ましくは、ヘテロ環式基は、５または６員環を含み、ここで、１～４個の原子がヘテロ原子であり、より好ましくは、１～３個の原子がヘテロ原子であり、最も好ましくは、１～２個の原子がヘテロ原子である。単環式ヘテロ環式基の非限定的な例は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、スルホモルホリニル、ホモピペラジニル等を含む。多環式ヘテロ環式基は、スピロ環、縮合環および架橋環を含むものを含む。
【0055】
「スピロ－ヘテロ環式基」は、複数の単環式環が共通原子（すなわち、スピロ原子）を共有する、５～２０員多環式ヘテロ環式基を指し、ここで、１個以上の環原子は、窒素、酸素およびＳ（Ｏ）m（ここで、ｍは、０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である。単環式環は、１個以上の二重結合を含有することができるが、単環式環のいずれも、完全に共役したπ電子系を有さない。これは、好ましくは６～１４員環、より好ましくは７～１０員環である。共通スピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキル基は、モノ－スピロヘテロ環式基、ビス－スピロヘテロ環式基またはマルチ－スピロヘテロ環式基として分類され、モノ－スピロシクロアルキルおよびビス－スピロシクロアルキルが好ましい。より好ましいのは、４／４員、４／５員、４／６員、５／５員、または５員／６員モノ－スピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な例は、
【0056】
【化15】
【0057】
を含む。
【0058】
「縮合ヘテロ環式基」は、系中の各環が、系中の他の環と共有されている隣接する原子の対を含む、５～２０員多環式ヘテロ環式基を指し、ここで、１個以上の環は、１個以上の二重結合を含有することができるが、環のうちのいずれも、完全に共役したπ電子系を含まず、ここで、１個以上の環原子は、窒素、酸素およびＳ（Ｏ）m（ここで、ｍは、０～２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である。これは、好ましくは７～１４員環、より好ましくは７～１０員環である。環の数に応じて、縮合ヘテロ環式基は、二環式、三環式、四環式または多環式縮合ヘテロシクロアルキル基として分類され、二環式または三環式縮合ヘテロ環式基が好ましい。より好ましいのは、５／５員および５／６員二環式縮合ヘテロ環式基である。縮合ヘテロ環式基の非限定的な例は、
【0059】
【化16】
【0060】
を含む。
【0061】
ヘテロ環式環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環と縮合することができ、ここで、親構造に結合している環は、ヘテロ環式環である。その非限定的な例は、
【0062】
【化17】
【0063】
等を含む。ヘテロ環式基は、任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。
【0064】
「アリール」は、共役したπ電子系を有する、６～１４員全炭素単環式または縮合多環式（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基、多環式基（すなわち、隣接する炭素原子の対を有する環）を指す。これは、好ましくは６～１０員アリール、たとえば、フェニルおよびナフチル、最も好ましくはフェニルである。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロ環式またはシクロアルキル環と縮合することができ、ここで、親構造に結合している環は、アリール環である。その非限定的な例は、
【0065】
【化18】
【0066】
を含む。アリールは、任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。
【0067】
「ヘテロアリール」は、１～４個のヘテロ原子および５～１４個の環原子を有するヘテロ芳香族系を指し、ここで、ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素を含む。これは、好ましくは５～１０員ヘテロアリールである。より好ましくは、ヘテロアリールは、５～６員ヘテロアリール、たとえば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ－アルキルピロリル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル等である。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロ環式またはシクロアルキル環と縮合することができ、ここで、親構造に結合している環は、ヘテロアリール環である。その非限定的な例は、
【0068】
【化19】
【0069】
を含む。ヘテロアリールは、任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。
【0070】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【0071】
「シアノ」は、－ＣＮを指す。
【0072】
「任意選択の」または「任意に」は、そのような用語に関連する事象または環境が出現してもよい（が、必ずしも出現するとは限らない）ことを意味し、そのような事象または環境が出現するまたは出現しない状況を含む。たとえば、「アルキル基で任意に置換されていてもよいヘテロ環式基」は、アルキル基が存在してもよいが、必ずしも存在するとは限らないことを意味し、ヘテロ環式基がアルキルで置換されている、およびヘテロ環式基がアルキルで置換されていない状況を含む。
【0073】
「置換されている」は、基中の、１個以上の水素原子、好ましくは最大５個の水素原子、より好ましくは１～３個の水素原子が、対応する数の置換基でそれぞれ独立して置換されていることを意味する。明らかに、置換基は、それらの可能な位置に存在しているにすぎず、当業者は、多くの努力を払うことなく、可能なまたは不可能な置換を（実験または理論によって）決定することができる。たとえば、自由水素を有するアミノまたはヒドロキシル基と不飽和（たとえば、オレフィン）結合を有する炭素原子との間の結合は、不安定であってもよい。
【0074】
「医薬組成物」は、ここで記述されている通りの１個以上の化合物または生理学的に／薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグおよび他の化学成分と、他の成分、たとえば、生理学的に／薬学的に許容される担体および賦形剤とを含む、混合物を指す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性原料の吸収を容易にし、それにより、生物活性を発揮することを目的としている。
合成方法
本発明は、化合物を調製する方法をさらに提供する。本発明の式（Ｉ）によって表される化合物は、下記の例示的な方法および例に従って調製することができるが、これは、本発明の範囲をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の化合物は、当業者に周知である任意の合成技術によって、または公知の方法と本発明の方法との組合せによって、合成することもできる。各工程において生成される生成物は、抽出、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない、当該技術分野における任意の公知の分離技術によって取得することができる。出発材料および化学剤は、合成で必要とされる場合、文献（ＳｃｉＦｉｎｄｅｒから入手可能）に従って日常的に調製されていてもよいか、または市販品でも良い。
合成方法
本発明は、化合物を調製する方法をさらに提供する。本発明の式（Ｉ）によって表される化合物は、下記の例示的な方法および例に従って調製することができるが、これは、本発明の範囲をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の化合物は、当業者に周知である任意の合成技術によって、または公知の方法と本発明の方法との組合せによって、合成することもできる。各工程において生成される生成物は、抽出、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない、当該技術分野における任意の公知の分離技術によって取得することができる。出発材料および化学剤は、合成で必要とされる場合、文献（ＳｃｉＦｉｎｄｅｒから入手可能）に従って日常的に調製されていてもよいか、または市販品でも良い。
【0075】
本発明の式（Ｉ）によって表される縮合ピラゾール化合物を、スキームＡ：１）出発材料Ａ１を、ホウ酸もしくはボレート（ＲＯ）2Ｂ－Ｌ～Ｎ－Ｐ（ここで、Ｌ～Ｎ－Ｐは、保護されたアミノを有する官能基であり、Ｐは、アミノの保護基である）を担持する前駆体と、鈴木カップリング反応を介して反応させて、Ａ２を生成すること、またはアミノＬ～Ｎ－Ｐ（ここで、Ｌは、－ＮＨを含む）を担持する前駆体と、ブッフバルトカップリング反応を介して反応させて、Ａ２を生成すること；２）Ａ２を臭素化して、Ａ３を生成すること；３）Ａ３を（ヘテロ）アリールホウ酸またはボレートと、鈴木カップリングを介して反応させて、Ａ４を生成すること；４）Ａ４中のアミノ基をアセチル化して、Ａ５を生成すること；５）Ａ５をさらに環化させて、Ａ６を生成すること；６）Ａ６中のアミノ基を脱保護して、Ａ７を生成すること；ならびに７）Ａ７中のアミノ基を、キナーゼリガンドの結合ドメイン中のシステイン残基と反応することができる官能基を含有する化学剤（たとえば、塩化アクリロイル等）で誘導体化すること（derivating）に従って調製して、標的化合物Ａ８を生成することができる。
【0076】
【化20】
【0077】
Ａ６は、スキームＢ：Ｂ２をブッフバルトカップリング反応に供して、Ｂ３を生成すること、続いて、アセチル化、環化、およびカップリングして、中間体Ａ６を生成することに従って調製することもできる。
【0078】
【化21】
【0079】
Ａ６は、スキームＣ：Ｃ１またはＣ１’を、ヨード化または臭素化、続いて、環化に供して、Ｃ３を生成することに従って調製することもできる。合成の要件に従い、ヨウ素含有Ｃ３を、鈴木カップリングを介する（ヘテロ）アリールホウ酸（またはボレート）とのカップリング反応、続いて、（（ＲＯ）2Ｂ－）Ｌ～Ｎ－Ｐとの第２のカップリング反応に供して、Ａ６を生成するか；または臭素含有Ｃ３を、（（ＲＯ）2Ｂ－）Ｌ～Ｎ－Ｐとの第１のカップリング反応、続いて、（ヘテロ）アリールホウ酸（またはボレート）との第２のカップリング反応に供して、Ａ６を生成する。
【0080】
【化22】
【0081】
［実施例］
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、下記の例および当業者が参照する関連刊行物において記述されている通りの例示的な方法によって調製することができる。しかしながら、これらの例は、本発明の範囲を限定するものではない。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、下記の例および当業者が参照する関連刊行物において記述されている通りの例示的な方法によって調製することができる。しかしながら、これらの例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【0082】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または質量スペクトル（ＭＳ）によって同定する。ＮＭＲ測定は、溶媒として、ＤＭＳＯ－ｄ6、ＣＤＣ１3、ＣＤ3ＯＤ、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）、および１０-6ｐｐｍの化学シフトを使用し、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００またはＶａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ－３００ＮＭＲ機器で行う。
【0083】
ＭＳ測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＱＤ（ＥＳＩ）質量分析計（製造業者：Ａｇｉｌｅｎｔ、モデル：６２１００）またはＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＱＤ（ＥＳＩ）質量分析計（製造業者：株式会社島津製作所、モデル：２０２０）で行う。
【0084】
ＨＰＬＣ測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｃ Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍクロマトグラフィーカラム）およびＷａｔｅｒｓ２６９５－２９９６高圧液体クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５μｍクロマトグラフィーカラム）で行う。
【0085】
使用されるシリカゲルプレートは、Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ ＧＦ２５４シリカゲルプレートである。シリカゲルプレートは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）において使用する場合には０．１５ｍｍ～０．２ｍｍの規格を、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離および精製中には０．４ｍｍ～０．５ｍｍの規格を有する。
【0086】
カラムクロマトグラフィーは、通常、Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ２００～３００メッシュシリカゲルを担体として用いる。
【0087】
本発明の公知の出発材料は、当該技術分野において公知の方法によってもしくはそれに従って調製することができるか、または、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｏｕｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ等から市販されている。
【0088】
例における反応は、別段の指示がない限り、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行う。
【0089】
アルゴンまたは窒素雰囲気は、反応フラスコが、１Ｌ体積を有するアルゴンまたは窒素バルーンに接続されていることを意味する。
【0090】
水素雰囲気は、反応フラスコが、１Ｌ体積を有する水素バルーンに接続されていることを意味する。
【0091】
加圧水素化反応は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｊｉａｗｅｉ Ｋｅｃｈｕａｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄから入手可能なＧＣＤ－５００Ｇ高純度水素発生装置およびＢＬＴ－２０００中圧水素化機器を使用することによって行う。
【0092】
水素化反応は、通常、反応器を真空にし、それに水素を投入することによって行い、前述の工程を３回繰り返す。
【0093】
マイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－ＳＰ型マイクロ波反応器で行う。
【0094】
例における反応温度は、別段の指示がない限り、２０℃～３０℃の範囲の室温である。
【0095】
例における反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターする。反応において使用する展開液系は、Ａ：ジクロロメタンおよびメタノール系；ならびにＢ：石油エーテルおよび酢酸エチル系を含み、ここで、溶媒の体積比は、化合物の極性に従って調整される。
【0096】
化合物の精製において使用するための、カラムクロマトグラフィーにおける溶離液系および薄層クロマトグラフィーにおける展開液系は、Ａ：ジクロロメタンおよびメタノール系；ならびにＢ：石油エーテルおよび酢酸エチル系を含み、ここで、溶媒の体積比は、化合物の極性に従って調整され、少量のトリエチルアミンおよび酸性またはアルカリ性試薬を調整のために添加してもよい。
【0097】
例１
１－（３－（７－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
１－（３－（７－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0098】
【化23】
【0099】
工程１
Ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－メチル－５’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート
化合物６－クロロ－４－メチルピリジン－３－アミン１ａ（５６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．２２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）および水（７ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、１６時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～２／１）によって精製して、標的化合物ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－メチル－５’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート１ｂ（４０１ｍｇ、黄色油）、収率：３４％を生成した。
Ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－メチル－５’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート
化合物６－クロロ－４－メチルピリジン－３－アミン１ａ（５６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．２２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）および水（７ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、１６時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～２／１）によって精製して、標的化合物ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－メチル－５’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート１ｂ（４０１ｍｇ、黄色油）、収率：３４％を生成した。
【0100】
MS m/z (ESI):290[M+1]
工程２
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－メチル－５’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート１ｂ（４０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０６ｍｇ）およびエタノール（１００ｍＬ）を混合し、脱気し、水素雰囲気下、室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、粗標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｃ（４００ｍｇ、黄色油）を得、これを、さらに精製することなく次の反応に使用した。
工程２
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－メチル－５’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート１ｂ（４０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０６ｍｇ）およびエタノール（１００ｍＬ）を混合し、脱気し、水素雰囲気下、室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、粗標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｃ（４００ｍｇ、黄色油）を得、これを、さらに精製することなく次の反応に使用した。
【0101】
MS m/z (ESI):292[M+1]
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｃ（４００ｍｇ、粗製物）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２４４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を、０℃で混合し、次いで、０℃で１時間にわたって撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｄ（２９０ｍｇ、褐色油）、収率：２工程５７％を得た。
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｃ（４００ｍｇ、粗製物）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２４４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を、０℃で混合し、次いで、０℃で１時間にわたって撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｄ（２９０ｍｇ、褐色油）、収率：２工程５７％を得た。
【0102】
MS m/z (ESI):370[M+1]
工程４
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－４－メチル－６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｄ（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェンメチル）モルホリン（２９５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７９２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、１６時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）によって精製して、標的化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－４－メチル－６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｅ（３００ｍｇ、黄色油）、収率：８０％を生成した。
工程４
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－４－メチル－６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｄ（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェンメチル）モルホリン（２９５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７９２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、１６時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）によって精製して、標的化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－４－メチル－６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｅ（３００ｍｇ、黄色油）、収率：８０％を生成した。
【0103】
MS m/z (ESI):467[M+1]
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アセトアミド－４－メチル－６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－４－メチル－６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｅ（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および無水トルエン（２０ｍＬ）を混合し、１４時間にわたって撹拌しながら１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アセトアミド－４－メチル－６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｆ（３５０ｍｇ、黄色粘性油）を得、これを、さらに精製することなく次の反応において直接使用した。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アセトアミド－４－メチル－６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－４－メチル－６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｅ（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および無水トルエン（２０ｍＬ）を混合し、１４時間にわたって撹拌しながら１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アセトアミド－４－メチル－６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｆ（３５０ｍｇ、黄色粘性油）を得、これを、さらに精製することなく次の反応において直接使用した。
【0104】
MS m/z (ESI):509[M+1]
工程６
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アセトアミド－４－メチル－６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｆ（３５０ｍｇ、粗製物）、無水酢酸（２０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびベンゼン（２０ｍＬ）の混合物を、７８℃に加熱した。亜硝酸イソアミル（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を直ちに添加し、得られた混合物を１８時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、水（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／２）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｇ（１３０ｍｇ、黄色固体）、収率：２工程４０％を得た。
工程６
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アセトアミド－４－メチル－６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｆ（３５０ｍｇ、粗製物）、無水酢酸（２０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびベンゼン（２０ｍＬ）の混合物を、７８℃に加熱した。亜硝酸イソアミル（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を直ちに添加し、得られた混合物を１８時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、水（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／２）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｇ（１３０ｍｇ、黄色固体）、収率：２工程４０％を得た。
【0105】
MS m/z (ESI):478[M+1]
工程７
４－（４－（５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）フェンメチル）モルホリン
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｇ（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を混合し、室温で１４時間にわたって撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、標的生成物４－（４－（５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）フェンメチル）モルホリン１ｈ（１００ｍｇ、黄色粘性油）、収率：９８％を得た。
工程７
４－（４－（５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）フェンメチル）モルホリン
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１ｇ（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を混合し、室温で１４時間にわたって撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、標的生成物４－（４－（５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）フェンメチル）モルホリン１ｈ（１００ｍｇ、黄色粘性油）、収率：９８％を得た。
【0106】
MS m/z (ESI):378[M+1]
工程８
１－（３－（７－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
化合物４－（４－（５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）フェンメチル）モルホリン１ｈ（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（８６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を混合し、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、標的生成物１－（３－（７－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン１（２０ｍｇ、白色固体）、収率：２３％を得た。
工程８
１－（３－（７－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
化合物４－（４－（５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）フェンメチル）モルホリン１ｈ（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（８６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を混合し、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、標的生成物１－（３－（７－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン１（２０ｍｇ、白色固体）、収率：２３％を得た。
【0107】
MS m/z (ESI):432[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 - 8.22 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 0.5H), 4.52 (m, 2.5H), 4.17 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.29 - 2.98 (m, 3H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 1H).
例２
１－（３－（７－（４－（オキセタン－３－オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 - 8.22 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 0.5H), 4.52 (m, 2.5H), 4.17 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.29 - 2.98 (m, 3H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 1H).
例２
１－（３－（７－（４－（オキセタン－３－オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0108】
【化24】
【0109】
例２は、工程４において４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェンメチル）モルホリンを４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－（オキセタン－３－オキシ）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロランで置きかえたことを除き、例１における手順に準拠して合成した。
【0110】
MS m/z (ESI):405[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.82 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 16.6, 10.7 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 15.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 27.8, 10.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 4.89 - 4.74 (m, 2.5H), 4.70 (d, J = 11.4 Hz, 0.5H), 4.29 (d, J = 12.3 Hz, 0.5H), 4.05 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 3.51 (t, J = 12.1 Hz, 0.5H), 3.20 (dd, J = 29.8, 16.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 12.3 Hz, 0.5H), 2.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.71 (s, 1H).
例３
１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.82 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 16.6, 10.7 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 15.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 27.8, 10.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 4.89 - 4.74 (m, 2.5H), 4.70 (d, J = 11.4 Hz, 0.5H), 4.29 (d, J = 12.3 Hz, 0.5H), 4.05 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 3.51 (t, J = 12.1 Hz, 0.5H), 3.20 (dd, J = 29.8, 16.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 12.3 Hz, 0.5H), 2.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.71 (s, 1H).
例３
１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0111】
【化25】
【0112】
例３ａは、工程４において４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェンメチル）モルホリンを（４－フェノキシフェニル）ホウ酸で置きかえたことを除き、例１の工程１～７において記述されている手順に準拠して合成した。
【0113】
MS m/z (ESI):371[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 3H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.26 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.17 - 1.92 (m, 3H).
工程１
化合物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン３ａ（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を混合し、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、標的生成物３ １－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１２０ｍｇ、白色固体）、収率：８３％を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 3H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.26 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.17 - 1.92 (m, 3H).
工程１
化合物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン３ａ（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を混合し、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、標的生成物３ １－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１２０ｍｇ、白色固体）、収率：８３％を得た。
【0114】
MS m/z (ESI):425[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.81 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.26 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 25.2, 10.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 0.5H), 4.71 (d, J = 11.9 Hz, 0.5H), 4.30 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.57 - 3.48 (m, 0.5H), 3.28 - 3.12(m, 2H), 2.84 - 2.74(m, 0.5H), 2.25 - 2.16(m, 1H), 2.11 - 2.0(s, 1H), 1.95 - 1.85(m, 1H), 1.75 - 1.65(m, 1H).
例４
（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.81 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.26 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 25.2, 10.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 0.5H), 4.71 (d, J = 11.9 Hz, 0.5H), 4.30 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.57 - 3.48 (m, 0.5H), 3.28 - 3.12(m, 2H), 2.84 - 2.74(m, 0.5H), 2.25 - 2.16(m, 1H), 2.11 - 2.0(s, 1H), 1.95 - 1.85(m, 1H), 1.75 - 1.65(m, 1H).
例４
（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
【0115】
【化26】
【0116】
化合物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン３ａ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（１５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を混合し、室温で３時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で脱溶媒化（desolventize）した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１～１０／１）によって精製して、標的生成物（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン４（４５ｍｇ、白色固体）、収率：３３％を得た。
【0117】
MS m/z (ESI):482[M+1]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (brs, 1H), 8.26 (s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.06 (m, 5H), 6.59 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 5H), 2.21 (s, 7H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 1H).
例５
７－（４－フェノキシフェニル）－５－（１－（エテニルスルホニル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (brs, 1H), 8.26 (s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.06 (m, 5H), 6.59 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 5H), 2.21 (s, 7H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 1H).
例５
７－（４－フェノキシフェニル）－５－（１－（エテニルスルホニル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
【0118】
【化27】
【0119】
化合物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン３ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２－クロロエタンスルホニルクロリド（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を混合し、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／３）によって精製して、標的生成物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（１－（エテニルスルホニル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン５（２０ｍｇ、白色固体）、収率：１６％を得た。
【0120】
MS m/z (ESI):461[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 16.7, 9.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.50(m, 2H).
例６
１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 16.7, 9.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.50(m, 2H).
例６
１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0121】
【化28】
【0122】
工程１
６－クロロ－２－ヨード－４－メチルピリジン－３－アミン
化合物６－クロロ－４－メチルピリジン－３－アミン６ａ（６．７５ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１２．９５ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を０℃で混合し、室温で１５時間にわたって撹拌した。次に、水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、標的生成物６－クロロ－２－ヨード－４－メチルピリジン－３－アミン６ｂ（６．５ｇ、黄色固体）、収率：４７％を得た。
６－クロロ－２－ヨード－４－メチルピリジン－３－アミン
化合物６－クロロ－４－メチルピリジン－３－アミン６ａ（６．７５ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１２．９５ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を０℃で混合し、室温で１５時間にわたって撹拌した。次に、水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、標的生成物６－クロロ－２－ヨード－４－メチルピリジン－３－アミン６ｂ（６．５ｇ、黄色固体）、収率：４７％を得た。
【0123】
MS m/z (ESI):269[M+1]
工程２
６－クロロ－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－３－アミン
例１の１ｅのための手順を参照し、１，６－クロロ－２－ヨード－４－メチルピリジン－３－アミン６ｂ（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物６－クロロ－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－３－アミン６ｃ（３．５ｇ、黄色固体）、収率：１００％を得た。
工程２
６－クロロ－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－３－アミン
例１の１ｅのための手順を参照し、１，６－クロロ－２－ヨード－４－メチルピリジン－３－アミン６ｂ（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物６－クロロ－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－３－アミン６ｃ（３．５ｇ、黄色固体）、収率：１００％を得た。
【0124】
MS m/z (ESI):311[M+1]
工程３
Ｎ－（６－クロロ－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
例１の１ｆのための手順を参照し、６－クロロ－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－３－アミン６ｃ（３．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物Ｎ－（６－クロロ－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－３－イル）アセトアミド６ｄ（４．０ｇ、黄色固体）、収率：１００％を得た。
工程３
Ｎ－（６－クロロ－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
例１の１ｆのための手順を参照し、６－クロロ－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－３－アミン６ｃ（３．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物Ｎ－（６－クロロ－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－３－イル）アセトアミド６ｄ（４．０ｇ、黄色固体）、収率：１００％を得た。
【0125】
MS m/z (ESI):353[M+1]
工程４
５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
例１の１ｇのための手順を参照し、Ｎ－（６－クロロ－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－３－イル）アセトアミド６ｄ（３．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン６ｅ（１．５ｇ、黄色固体）、収率：４０％を得た。
工程４
５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
例１の１ｇのための手順を参照し、Ｎ－（６－クロロ－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－３－イル）アセトアミド６ｄ（３．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン６ｅ（１．５ｇ、黄色固体）、収率：４０％を得た。
【0126】
MS m/z (ESI):322[M+1]
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
例１の１ｂのための手順を参照し、５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン６ｅ（８５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１．９５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート６ｆ（７００ｍｇ、黄色固体）、収率：５８％を得た。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
例１の１ｂのための手順を参照し、５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン６ｅ（８５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１．９５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート６ｆ（７００ｍｇ、黄色固体）、収率：５８％を得た。
【0127】
MS m/z (ESI):455[M+1]
工程６
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
例１の１ｃのための手順を参照し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート６ｆ（７００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート６ｇ（２７０ｍｇ、黄色固体）、収率：３９％を得た。
工程６
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
例１の１ｃのための手順を参照し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート６ｆ（７００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート６ｇ（２７０ｍｇ、黄色固体）、収率：３９％を得た。
【0128】
MS m/z (ESI):457[M+1]
工程７
７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
例１の１ｈのための手順を参照し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート６ｇ（２５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン６ｈ（９５ｍｇ、黄色固体）、収率：８２％を得た。
工程７
７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
例１の１ｈのための手順を参照し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート６ｇ（２５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン６ｈ（９５ｍｇ、黄色固体）、収率：８２％を得た。
【0129】
MS m/z (ESI):357[M+1]
工程８
１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
例１の１のための手順を参照し、１，７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン６ｈ（９５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン６（４５ｍｇ、黄色固体）、収率：８２％を得た。
工程８
１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
例１の１のための手順を参照し、１，７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン６ｈ（９５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン６（４５ｍｇ、黄色固体）、収率：８２％を得た。
【0130】
MS m/z (ESI):411[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.86 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 3H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.58 - 6.36 (m, 2H), 5.71 (ddd, J = 14.7, 10.0, 2.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.60 (m, 4H), 2.58 - 2.30 (m, 2H).
例７
１－（４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.86 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 3H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.58 - 6.36 (m, 2H), 5.71 (ddd, J = 14.7, 10.0, 2.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.60 (m, 4H), 2.58 - 2.30 (m, 2H).
例７
１－（４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0131】
【化29】
【0132】
例７は、工程５においてｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートで置きかえたことを除き、例６における手順に準拠して合成した。
【0133】
MS m/z (ESI):371[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65(s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 - 8.08(m, 2H), 7.57 - 7.44(m, 3H), 7.23 - 7.11(m, 5H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.13(d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 3.02 - 3.12(m, 2H), 2.83 - 2.77(m, 1H), 2.02 - 1.99(m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 2H).
例８
Ｎ－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）フェニル）アクリルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65(s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 - 8.08(m, 2H), 7.57 - 7.44(m, 3H), 7.23 - 7.11(m, 5H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.13(d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 3.02 - 3.12(m, 2H), 2.83 - 2.77(m, 1H), 2.02 - 1.99(m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 2H).
例８
Ｎ－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）フェニル）アクリルアミド
【0134】
【化30】
【0135】
工程１
３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）アニリン
例１の１ｂのための手順を参照し、５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（３－アミノフェニル）ホウ酸６ｅ（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）アニリン８ｂ（８０ｍｇ、灰色固体）、収率：６８％を得た。
３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）アニリン
例１の１ｂのための手順を参照し、５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（３－アミノフェニル）ホウ酸６ｅ（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）アニリン８ｂ（８０ｍｇ、灰色固体）、収率：６８％を得た。
【0136】
MS m/z (ESI):379[M+1]
工程１
Ｎ－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）フェニル）アクリルアミド
例１の１のための手順を参照し、３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）アニリン８ｂ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、Ｎ－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）フェニル）アクリルアミド８（１３ｍｇ、黄色固体）、収率：１５％を得た。
工程１
Ｎ－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）フェニル）アクリルアミド
例１の１のための手順を参照し、３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）アニリン８ｂ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、Ｎ－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）フェニル）アクリルアミド８（１３ｍｇ、黄色固体）、収率：１５％を得た。
【0137】
MS m/z (ESI):433[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 3H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 5H), 6.50 - 6.46 (m, 1H), 6.31 - 6.27 (m, 1H), 5.79 - 5.77 (m, 1H).
例９
１－（４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 3H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 5H), 6.50 - 6.46 (m, 1H), 6.31 - 6.27 (m, 1H), 5.79 - 5.77 (m, 1H).
例９
１－（４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0138】
【化31】
【0139】
工程１
５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
化合物５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン９ａ（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３９３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を０℃で混合し、次いで、ｐ－トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間にわたって撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン９ｂ（３５０ｍｇ、淡黄色固体）、収率：５５％を得た。
５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
化合物５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン９ａ（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３９３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を０℃で混合し、次いで、ｐ－トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間にわたって撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン９ｂ（３５０ｍｇ、淡黄色固体）、収率：５５％を得た。
【0140】
MS m/z (ESI): 406[M+1]
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
化合物５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン９ｂ（３５０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３４４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリドメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル付加物（６８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、マイクロ波中、１５０℃で５時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、標的化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート９ｃ（５０ｍｇ、黄色油）、収率：１８％を生成した。
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
化合物５－クロロ－７－（４－フェノキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン９ｂ（３５０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３４４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリドメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル付加物（６８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、マイクロ波中、１５０℃で５時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、標的化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート９ｃ（５０ｍｇ、黄色油）、収率：１８％を生成した。
【0141】
MS m/z (ESI):556[M+1]
工程３
７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート９ｃ（５０ｍｇ、０．０８９９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を混合し、次いで、エタノール中塩化水素の溶液（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間にわたって撹拌し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン９ｄ（粗製物、淡黄色固体）を得、これを、さらに精製することなく次の反応において直接使用した。
工程３
７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート９ｃ（５０ｍｇ、０．０８９９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を混合し、次いで、エタノール中塩化水素の溶液（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間にわたって撹拌し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン９ｄ（粗製物、淡黄色固体）を得、これを、さらに精製することなく次の反応において直接使用した。
【0142】
MS m/z (ESI):372[M+1]
工程４
１－（４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
例１の１のための手順を参照し、７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン９ｄ（粗製物）を出発材料として使用して、１－（４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン９（１０ｍｇ、ほぼ白色の固体）、収率：２工程２６％を得た。
工程４
１－（４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
例１の１のための手順を参照し、７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン９ｄ（粗製物）を出発材料として使用して、１－（４－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン９（１０ｍｇ、ほぼ白色の固体）、収率：２工程２６％を得た。
【0143】
MS m/z (ESI):426[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H),8.02 (t, J = 18.6 Hz, 3H), 7.42(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 31.1,8.2 Hz, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (dd, J =16.8,10.5 Hz, 1H), 6.47 - 6.29 (m, 1H), 5.78 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J =51.8 Hz, 4H), 3.61 (d, J = 30.3 Hz, 4H).
例１０
Ｎ－（１－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）アクリルアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H),8.02 (t, J = 18.6 Hz, 3H), 7.42(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 31.1,8.2 Hz, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (dd, J =16.8,10.5 Hz, 1H), 6.47 - 6.29 (m, 1H), 5.78 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J =51.8 Hz, 4H), 3.61 (d, J = 30.3 Hz, 4H).
例１０
Ｎ－（１－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）アクリルアミド
【0144】
【化32】
【0145】
例１０は、工程２においてｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－３－イルカルバメートで置きかえたことを除き、例９における手順に準拠して合成した。
【0146】
MS m/z (ESI):426[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (dt, J = 8.6, 7.7 Hz, 4H), 6.57 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 16.9, 1.2 Hz, 1H), 6.21 - 5.84 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.92 - 3.56 (m, 4H), 2.43 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
例１１
１－（３－（（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (dt, J = 8.6, 7.7 Hz, 4H), 6.57 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 16.9, 1.2 Hz, 1H), 6.21 - 5.84 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.92 - 3.56 (m, 4H), 2.43 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
例１１
１－（３－（（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0147】
【化33】
【0148】
例１１は、工程２においてｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピロリジン－１－カルボキシレートで置きかえたことを除き、例９における手順に準拠して合成した。
【0149】
MS m/z (ESI):426[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 - 7.93 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.06 (m, 4H), 6.65 (ddd, J = 27.4, 24.5, 16.1 Hz, 2H), 6.29 (ddd, J = 16.9, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (ddd, J = 16.4, 10.4, 1.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J = 25.3, 14.2, 6.2 Hz, 2H), 2.25 (m, 3H).
例１２
１－（４－（７－（４－（ピリジン－２－オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 - 7.93 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.06 (m, 4H), 6.65 (ddd, J = 27.4, 24.5, 16.1 Hz, 2H), 6.29 (ddd, J = 16.9, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (ddd, J = 16.4, 10.4, 1.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J = 25.3, 14.2, 6.2 Hz, 2H), 2.25 (m, 3H).
例１２
１－（４－（７－（４－（ピリジン－２－オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0150】
【化34】
【0151】
例１２は、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートで置きかえたこと、および工程４において４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェンメチル）モルホリンを４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－（オキセタン－３－オキシ）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロランで置きかえたことを除き、例１における手順に準拠して合成した。
【0152】
MS m/z (ESI):417[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 4H), 1.83 - 1.55 (m, 8H).
例１３
１－（４－（７－（４－（ピリジン－２－オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 4H), 1.83 - 1.55 (m, 8H).
例１３
１－（４－（７－（４－（ピリジン－２－オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0153】
【化35】
【0154】
工程１
２－（４－ブロモフェノキシ）ピリジン
化合物４－ブロモフェノール１３ａ（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、２－ブロモピリジン（４．６０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、銅粉（１８４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．９ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルピペリジン－２－オン（３０ｍＬ）を混合し、１５時間にわたって撹拌しながら１５０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、水（９０ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物２－（４－ブロモフェノキシ）ピリジン１３ｂ（２．６０ｇ、淡黄色油）、収率：３６％を得た。
２－（４－ブロモフェノキシ）ピリジン
化合物４－ブロモフェノール１３ａ（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、２－ブロモピリジン（４．６０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、銅粉（１８４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．９ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルピペリジン－２－オン（３０ｍＬ）を混合し、１５時間にわたって撹拌しながら１５０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、水（９０ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物２－（４－ブロモフェノキシ）ピリジン１３ｂ（２．６０ｇ、淡黄色油）、収率：３６％を得た。
【0155】
MS m/z (ESI): 250, 252[M+1]
工程２
２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリジン
化合物２－（４－ブロモフェノキシ）ピリジン１３ｂ（１．３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラニル）（１．５９ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０３ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリド（３８０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、９０℃で１５時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、標的化合物２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリジン１３ｃ（１．３０ｇ、黄色油）、収率：７９％を生成した。
工程２
２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリジン
化合物２－（４－ブロモフェノキシ）ピリジン１３ｂ（１．３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラニル）（１．５９ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０３ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリド（３８０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、９０℃で１５時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、標的化合物２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリジン１３ｃ（１．３０ｇ、黄色油）、収率：７９％を生成した。
【0156】
MS m/z (ESI): 298[M+1]
工程３～７
１－（４－（７－（４－（ピリジン－２－オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
１３は、工程３において４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェンメチル）モルホリンおよびｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリジンおよびｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートで置きかえたことを除き、例１２の工程４～８において記述されている手順に準拠して調製した。
工程３～７
１－（４－（７－（４－（ピリジン－２－オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
１３は、工程３において４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェンメチル）モルホリンおよびｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリジンおよびｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートで置きかえたことを除き、例１２の工程４～８において記述されている手順に準拠して調製した。
【0157】
MS m/z (ESI):426[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 15.1, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (dt, J = 19.0, 8.5 Hz, 4H), 6.24 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.93 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 2H), 1.91 (s, 2H).
例１４
１－（４－（７－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 15.1, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (dt, J = 19.0, 8.5 Hz, 4H), 6.24 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.93 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 2H), 1.91 (s, 2H).
例１４
１－（４－（７－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0158】
【化36】
【0159】
工程１
１－ブロモ－２－フルオロ－４－フェノキシベンゼン
化合物３－フルオロ－４－ブロモフェノール１４ａ（３．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３．８２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（２．８５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、分子篩（５ｇ）およびジクロロメタン（１２０ｍＬ）を混合し、室温で１５時間にわたって撹拌した。混合物を濾過して、分子篩を除去し、減圧下で脱溶媒化した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物１－ブロモ－２－フルオロ－４－フェノキシベンゼン１４ｂ（３．３０ｇ、白色固体）、収率：７８％を得た。
１－ブロモ－２－フルオロ－４－フェノキシベンゼン
化合物３－フルオロ－４－ブロモフェノール１４ａ（３．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３．８２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（２．８５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、分子篩（５ｇ）およびジクロロメタン（１２０ｍＬ）を混合し、室温で１５時間にわたって撹拌した。混合物を濾過して、分子篩を除去し、減圧下で脱溶媒化した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物１－ブロモ－２－フルオロ－４－フェノキシベンゼン１４ｂ（３．３０ｇ、白色固体）、収率：７８％を得た。
【0160】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H).
工程２
２－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
例１２における１２ｃのための合成手順に準拠し、１－ブロモ－２－フルオロ－４－フェノキシベンゼン（３．３０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、２－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン１３ｃ（１．４０ｇ、淡黄色固体）、収率：３６％を生成した。
工程２
２－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
例１２における１２ｃのための合成手順に準拠し、１－ブロモ－２－フルオロ－４－フェノキシベンゼン（３．３０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、２－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン１３ｃ（１．４０ｇ、淡黄色固体）、収率：３６％を生成した。
【0161】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H).
工程３～７
１－（４－（７－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
１４は、工程３において４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェンメチル）モルホリンおよびｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを２－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよびｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートで置きかえたことを除き、例１２の工程４～８において記述されている手順に準拠して調製した。
工程３～７
１－（４－（７－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
１４は、工程３において４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェンメチル）モルホリンおよびｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを２－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよびｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートで置きかえたことを除き、例１２の工程４～８において記述されている手順に準拠して調製した。
【0162】
MS m/z (ESI):443[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 27.5, 14.2, 6.4 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.89 (td, J = 12.2, 5.3 Hz, 2H).
例１５
１－（４－（７－（４－（３－フルオロフェノキシル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 27.5, 14.2, 6.4 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.89 (td, J = 12.2, 5.3 Hz, 2H).
例１５
１－（４－（７－（４－（３－フルオロフェノキシル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0163】
【化37】
【0164】
１５は、工程１において３－フルオロ－４－ブロモフェノールおよびフェニルボロン酸をｐ－ブロモフェノールおよびｍ－フルオロフェニルボロン酸で置きかえたことを除き、例１４の手順に準拠して調製した。
【0165】
MS m/z (ESI):443[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.99 - 7.82 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 6.8, 5.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H).
例１６
１－（４－（７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.99 - 7.82 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 6.8, 5.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H).
例１６
１－（４－（７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0166】
【化38】
【0167】
１６は、出発材料として２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリジンを１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジンで置きかえたことを除き、例１３の工程４～８において記述されている手順に準拠して調製した。
【0168】
MS m/z (ESI):416[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.36 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 15.4, 7.7, 3.7 Hz, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 5H), 2.13 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 6H).
例１７
１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）ブタ－２－イン－１－オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.36 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 15.4, 7.7, 3.7 Hz, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 5H), 2.13 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 6H).
例１７
１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）ブタ－２－イン－１－オン
【0169】
【化39】
【0170】
１７は、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸をブタ－２－イン酸で置きかえたことを除き、例４の手順に準拠して調製した。
【0171】
MS m/z (ESI):416[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 0.5H), 3.28 (s, 0.5H), 3.24 - 3.16 (m, 0.5H), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 0.5H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 1.88 (m, 5H), 1.80 - 1.58 (m, 1H).
例１８
４－（５－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 0.5H), 3.28 (s, 0.5H), 3.24 - 3.16 (m, 0.5H), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 0.5H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 1.88 (m, 5H), 1.80 - 1.58 (m, 1H).
例１８
４－（５－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド
【0172】
【化40】
【0173】
工程１～５
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
１８ｆは、工程１において（４－フェノキシフェニル）ホウ酸をメチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートで置きかえたことを除き、例６の工程２～６において記述されている手順に準拠して調製した。
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
１８ｆは、工程１において（４－フェノキシフェニル）ホウ酸をメチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートで置きかえたことを除き、例６の工程２～６において記述されている手順に準拠して調製した。
【0174】
MS m/z (ESI):423[M+1]
工程６
４－（５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）安息香酸
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート１８ｆ（４２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５２ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を混合し、室温で１４時間にわたって撹拌した。反応溶液を１Ｍ希塩酸でｐＨ＝６に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物４－（５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）安息香酸１８ｇ（３００ｍｇ、粗製物）を得、これを、さらに精製することなく次の反応において直接使用した。
工程６
４－（５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）安息香酸
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート１８ｆ（４２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５２ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を混合し、室温で１４時間にわたって撹拌した。反応溶液を１Ｍ希塩酸でｐＨ＝６に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物４－（５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）安息香酸１８ｇ（３００ｍｇ、粗製物）を得、これを、さらに精製することなく次の反応において直接使用した。
【0175】
MS m/z (ESI):409[M+1]
工程７
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
化合物４－（５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）安息香酸１８ｇ（２０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を混合し、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキシ三リン酸－２，４，６－三酸化物（４７７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間にわたって撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート１８ｈ（８０ｍｇ、黄色固体）、収率：３３％を得た。
工程７
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
化合物４－（５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）安息香酸１８ｇ（２０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を混合し、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキシ三リン酸－２，４，６－三酸化物（４７７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間にわたって撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート１８ｈ（８０ｍｇ、黄色固体）、収率：３３％を得た。
【0176】
MS m/z (ESI):485[M+1]
工程８
Ｎ－（ピリジン－２－イル）－４－（５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）ベンズアミド
例１の１ｈのための合成手順に準拠し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、Ｎ－（ピリジン－２－イル）－４－（５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）ベンズアミド１８ｉ（５０ｍｇ、粗製物）を生成した。
工程８
Ｎ－（ピリジン－２－イル）－４－（５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）ベンズアミド
例１の１ｈのための合成手順に準拠し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、Ｎ－（ピリジン－２－イル）－４－（５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）ベンズアミド１８ｉ（５０ｍｇ、粗製物）を生成した。
【0177】
MS m/z (ESI):385[M+1]
工程９
４－（５－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド
例１の１のための合成手順に準拠し、Ｎ－（ピリジン－２－イル）－４－（５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）ベンズアミド１８ｉ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物４－（５－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド１８（１２ｍｇ、黄色固体）、収率：１２％を生成した。
工程９
４－（５－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド
例１の１のための合成手順に準拠し、Ｎ－（ピリジン－２－イル）－４－（５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）ベンズアミド１８ｉ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を出発材料として使用して、標的生成物４－（５－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド１８（１２ｍｇ、黄色固体）、収率：１２％を生成した。
【0178】
MS m/z (ESI):439[M+1]
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 11.13 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 - 8.14 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 6.51 (tdd, J = 16.8, 12.4, 8.0 Hz, 2H), 5.78 - 5.66 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.60 (m, 4H), 2.46 (dt, J = 32.0, 7.5 Hz, 2H).
例１９
４－（５－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 11.13 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 - 8.14 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 6.51 (tdd, J = 16.8, 12.4, 8.0 Hz, 2H), 5.78 - 5.66 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.60 (m, 4H), 2.46 (dt, J = 32.0, 7.5 Hz, 2H).
例１９
４－（５－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド
【0179】
【化41】
【0180】
化合物Ｎ－（ピリジン－２－イル）－４－（５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）ベンズアミド１８ｉ（３８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ブタ－２－イノイルクロリド（１１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（２３２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を混合し、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、標的生成物４－（５－（１－（ブタ－２－インアシル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）ベンズアミド１９（７２ｍｇ、白色固体）、収率：１６％を得た。
【0181】
MS m/z (ESI):439[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 4H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.9, 7.4 Hz, 0.5H), 3.95 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 0.5H), 2.63 - 2.36 (m, 2H), 2.06 (d, J = 20.4 Hz, 3H).
例２０
１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 4H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.9, 7.4 Hz, 0.5H), 3.95 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 0.5H), 2.63 - 2.36 (m, 2H), 2.06 (d, J = 20.4 Hz, 3H).
例２０
１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0182】
【化42】
【0183】
工程１
４－ブロモ－２－ヨード－６－メチルアニリン
化合物４－ブロモ－２－メチルアニリン２０ａ（５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（６．０５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（０．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を室温で混合し、３時間にわたって撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物４－ブロモ－２－ヨード－６－メチルアニリン２０ｂ（３．５ｇ、白色固体）、収率：４２％を得た。
４－ブロモ－２－ヨード－６－メチルアニリン
化合物４－ブロモ－２－メチルアニリン２０ａ（５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（６．０５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（０．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を室温で混合し、３時間にわたって撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物４－ブロモ－２－ヨード－６－メチルアニリン２０ｂ（３．５ｇ、白色固体）、収率：４２％を得た。
【0184】
MS m/z (ESI):312, 314[M+1]
工程２
５－ブロモ－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール
化合物４－ブロモ－２－ヨード－６－メチルアニリン２０ｂ（３．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（４５ｍＬ）および水（２．１ｍＬ）を室温で混合し、次いで、亜硝酸ナトリウム（８５１ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でもう１時間にわたって撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）を添加した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を使用することによって混合物をｐＨ＝９に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物５－ブロモ－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール２０ｃ（２．５ｇ、褐色固体）、収率：６９％を得た。
工程２
５－ブロモ－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール
化合物４－ブロモ－２－ヨード－６－メチルアニリン２０ｂ（３．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（４５ｍＬ）および水（２．１ｍＬ）を室温で混合し、次いで、亜硝酸ナトリウム（８５１ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でもう１時間にわたって撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）を添加した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を使用することによって混合物をｐＨ＝９に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物５－ブロモ－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール２０ｃ（２．５ｇ、褐色固体）、収率：６９％を得た。
【0185】
MS m/z (ESI):323, 325[M+1]
工程３
５－ブロモ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール
化合物５－ブロモ－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール２０ｃ（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、（４－フェノキシフェニル）ホウ酸（１．４６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリド（４５３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、１００℃で１２時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、水（１００ｍＬ）を添加した。次に、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で脱溶媒化した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して、標的化合物５－ブロモ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール２０ｄ（１．６ｇ、白色固体）、収率：７１％を生成した。
工程３
５－ブロモ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール
化合物５－ブロモ－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール２０ｃ（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、（４－フェノキシフェニル）ホウ酸（１．４６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリド（４５３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、１００℃で１２時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、水（１００ｍＬ）を添加した。次に、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で脱溶媒化した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して、標的化合物５－ブロモ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール２０ｄ（１．６ｇ、白色固体）、収率：７１％を生成した。
【0186】
MS m/z(ESI):365, 367[M+1]
工程４
７－（４－フェノキシフェニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物５－ブロモ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール２０ｄ（７３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラニル）（１．２２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５８９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリド（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、９０℃で１２時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的化合物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール２０ｅ（４８０ｍｇ、白色固体）、収率：３４％を生成した。
工程４
７－（４－フェノキシフェニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物５－ブロモ－７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール２０ｄ（７３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラニル）（１．２２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５８９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリド（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、９０℃で１２時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的化合物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール２０ｅ（４８０ｍｇ、白色固体）、収率：３４％を生成した。
【0187】
MS m/z (ESI):413[M+1]
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－カルボニルピペリジン－１－カルボキシレート２０ｉ（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、窒素保護下でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン中リチウムジ－イソプロピルアミドの溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を前述の温度で１時間にわたって撹拌し、次いで、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１９．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温に徐々に加温し、もう３時間にわたって撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２０ｊ（４．８ｇ、褐色油）、収率：２９％を得た。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－カルボニルピペリジン－１－カルボキシレート２０ｉ（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、窒素保護下でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン中リチウムジ－イソプロピルアミドの溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を前述の温度で１時間にわたって撹拌し、次いで、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１９．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温に徐々に加温し、もう３時間にわたって撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２０ｊ（４．８ｇ、褐色油）、収率：２９％を得た。
【0188】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.97-5.89 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.34- 2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
工程６
Ｔｅｒｔ－ブチル５－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
化合物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール２０ｅ（２．３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２０ｊ（２．８ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．６ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリド（４０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）および水（１６ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、１００℃で１２時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、溶媒を除去した。残留物を水（５０ｍＬ）に分散させ、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、標的化合物ｔｅｒｔ－ブチル５－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２０ｆ（２．２ｇ、白色固体）、収率：８５％を生成した。
工程６
Ｔｅｒｔ－ブチル５－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
化合物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール２０ｅ（２．３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２０ｊ（２．８ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．６ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリド（４０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）および水（１６ｍＬ）を混合し、脱気し、窒素下、１００℃で１２時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、溶媒を除去した。残留物を水（５０ｍＬ）に分散させ、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、標的化合物ｔｅｒｔ－ブチル５－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２０ｆ（２．２ｇ、白色固体）、収率：８５％を生成した。
【0189】
MS m/z (ESI):468[M+1]
工程７
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル５－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２０ｆ（１．４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（４００ｍｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）を混合し、脱気し、水素雰囲気下、室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート２０ｇ（１．３ｇ、褐色油）、収率：９２％を生成した。
工程７
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル５－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２０ｆ（１．４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（４００ｍｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）を混合し、脱気し、水素雰囲気下、室温で１６時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート２０ｇ（１．３ｇ、褐色油）、収率：９２％を生成した。
【0190】
MS m/z (ESI): 470[M+1]
工程８
７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート２０ｇ（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中塩化水素の溶液（１Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール２０ｈ（１．１ｇ、黄色固体）、収率１００％を生成した。
工程８
７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート２０ｇ（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中塩化水素の溶液（１Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール２０ｈ（１．１ｇ、黄色固体）、収率１００％を生成した。
【0191】
MS m/z (ESI):370[M+1]
工程９
１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
化合物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール２０ｈ（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（１１１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（２１０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、水（１２．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）を混合し、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、標的生成物１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン２０（２０ｍｇ、白色固体）、収率：４０％を得た。
工程９
１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
化合物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール２０ｈ（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（１１１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（２１０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、水（１２．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）を混合し、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、標的生成物１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン２０（２０ｍｇ、白色固体）、収率：４０％を得た。
【0192】
MS m/z (ESI):424[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.13 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.77 - 5.64 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 45.3, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H).
例２１
１－（２－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.13 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.77 - 5.64 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 45.3, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H).
例２１
１－（２－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
【0193】
【化43】
【0194】
工程１
エチル３－カルボニル－３－（４－フェノキシフェニル）プロピオネート
１－（４－フェノキシフェニル）エタノン２１ａ（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱し、次いで、化合物炭酸ジエチル（５．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間にわたって撹拌還流した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で中性に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）によって精製して、標的生成物エチル３－カルボニル－３－（４－フェノキシフェニル）プロピオネート２１ｂ（４．０ｇ、白色固体）、収率：５０％を得た。
エチル３－カルボニル－３－（４－フェノキシフェニル）プロピオネート
１－（４－フェノキシフェニル）エタノン２１ａ（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱し、次いで、化合物炭酸ジエチル（５．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間にわたって撹拌還流した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で中性に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）によって精製して、標的生成物エチル３－カルボニル－３－（４－フェノキシフェニル）プロピオネート２１ｂ（４．０ｇ、白色固体）、収率：５０％を得た。
【0195】
MS m/z (ESI):283[M-1]
工程２
エチル（Ｚ）－３－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）アクリロイル酸エステル
化合物エチル３－カルボニル－３－（４－フェノキシフェニル）プロピオネート２１ｂ（２．８４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．１５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、分子篩（２．０ｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）を混合し、１６時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し（concentrrated）、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、標的生成物エチル（Ｚ）－３－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）アクリロイル酸エステル２１ｃ（１．８ｇ、白色固体）、収率：６４％を得た。
工程２
エチル（Ｚ）－３－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）アクリロイル酸エステル
化合物エチル３－カルボニル－３－（４－フェノキシフェニル）プロピオネート２１ｂ（２．８４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．１５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、分子篩（２．０ｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）を混合し、１６時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し（concentrrated）、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、標的生成物エチル（Ｚ）－３－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）アクリロイル酸エステル２１ｃ（１．８ｇ、白色固体）、収率：６４％を得た。
【0196】
MS m/z (ESI):284[M+1]
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
化合物（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）プロリン２１ｄ（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、メトキシメチルアミン塩酸塩（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を混合し、室温で１５時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で脱溶媒化した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和生理食塩水で洗浄した。有機相を減圧下で脱溶媒化し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｅ（５．７ｇ、無色油）、収率：９６％を得た。
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
化合物（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）プロリン２１ｄ（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、メトキシメチルアミン塩酸塩（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を混合し、室温で１５時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で脱溶媒化した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和生理食塩水で洗浄した。有機相を減圧下で脱溶媒化し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｅ（５．７ｇ、無色油）、収率：９６％を得た。
【0197】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 - 4.57 (m, 1H), 3.77 (d, J = 25.5 Hz, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.46 (d, J = 17.8 Hz, 9H).
工程４
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブタ－２－インアシル）ピロリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｅ（３．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を－７８℃に冷却し、次いで、プロピニルマグネシウムブロミド溶液（０．５Ｍ、５４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の完了後、混合物を室温に徐々に加温し、もう１５時間にわたって撹拌した。反応の完了後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して、反応物をクエンチした。混合物を減圧下で脱溶媒化した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和生理食塩水で洗浄した。有機相を減圧下で脱溶媒化し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブタ－２－インアシル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｆ（２．４５ｇ、無色油）、収率：７８％を得た。
工程４
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブタ－２－インアシル）ピロリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｅ（３．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を－７８℃に冷却し、次いで、プロピニルマグネシウムブロミド溶液（０．５Ｍ、５４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の完了後、混合物を室温に徐々に加温し、もう１５時間にわたって撹拌した。反応の完了後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して、反応物をクエンチした。混合物を減圧下で脱溶媒化した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和生理食塩水で洗浄した。有機相を減圧下で脱溶媒化し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブタ－２－インアシル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｆ（２．４５ｇ、無色油）、収率：７８％を得た。
【0198】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 (ddd, J = 13.9, 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.33 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.03 - 1.80 (m, 3H), 1.46 (d, J = 19.1 Hz, 9H).
工程５
エチル６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチン酸エステル
化合物エチル（Ｚ）－３－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）アクリロイル酸エステル２１ｃ（９８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブタ－２－インアシル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｆ（９０７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２６７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）を混合し、１００℃で撹拌しながら１５時間にわたって加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物エチル６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチン酸エステル２１ｇ（５４０ｍｇ、黄色固体）、収率：３１％を得た。
工程５
エチル６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチン酸エステル
化合物エチル（Ｚ）－３－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）アクリロイル酸エステル２１ｃ（９８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブタ－２－インアシル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｆ（９０７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２６７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）を混合し、１００℃で撹拌しながら１５時間にわたって加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物エチル６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチン酸エステル２１ｇ（５４０ｍｇ、黄色固体）、収率：３１％を得た。
【0199】
MS m/z (ESI):503[M+1]
工程６
６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチン酸
化合物エチル６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチン酸エステル２１ｇ（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）を混合し、８８℃に加熱し、１５時間にわたって撹拌した。反応の完了後、反応混合物を塩酸によってｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮して、減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、標的生成物６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチン酸２１ｈ（１３０ｍｇ、無色油）、収率：９０％を得た。
工程６
６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチン酸
化合物エチル６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチン酸エステル２１ｇ（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）を混合し、８８℃に加熱し、１５時間にわたって撹拌した。反応の完了後、反応混合物を塩酸によってｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮して、減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、標的生成物６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチン酸２１ｈ（１３０ｍｇ、無色油）、収率：９０％を得た。
【0200】
MS m/z (ESI):475[M+1]
工程７
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アミノ－４－メチル－６－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
化合物６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチン酸２１ｈ（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（９８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を混合し、Ａｒ雰囲気下、９０℃で撹拌しながら５時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、水を添加した（２ｍＬ）。混合物を、Ａｒ雰囲気下、９０℃で１時間にわたって加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アミノ－４－メチル－６－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｉ（６０ｍｇ、無色油）、収率：６０％を得た。
工程７
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アミノ－４－メチル－６－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
化合物６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－メチル－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチン酸２１ｈ（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（９８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を混合し、Ａｒ雰囲気下、９０℃で撹拌しながら５時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、水を添加した（２ｍＬ）。混合物を、Ａｒ雰囲気下、９０℃で１時間にわたって加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アミノ－４－メチル－６－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｉ（６０ｍｇ、無色油）、収率：６０％を得た。
【0201】
MS m/z (ESI):446[M+1]
工程８
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アセトアミド－４－メチル－６－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アミノ－４－メチル－６－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｉ（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を混合し、９０℃で撹拌しながら１５時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アセトアミド－４－メチル－６－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｊ（４４ｍｇ、無色油）、収率：５０％を得た。
工程８
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アセトアミド－４－メチル－６－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アミノ－４－メチル－６－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｉ（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を混合し、９０℃で撹拌しながら１５時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アセトアミド－４－メチル－６－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｊ（４４ｍｇ、無色油）、収率：５０％を得た。
【0202】
MS m/z (ESI):488[M+1]
工程９
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アセトアミド－４－メチル－６－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｊ（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびベンゼン（２０ｍＬ）の混合物を７８℃に加熱し、亜硝酸イソアミルを直ちに添加した（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）。混合物を１８時間にわたって撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を減圧下で脱溶媒化した。残留物を、水（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ）を添加し、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、減圧下で溶媒を除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に分散させた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／２）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｋ（１０ｍｇ、黄色固体）、収率：２４％を得た。
工程９
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－アセトアミド－４－メチル－６－（４－フェノキシフェニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｊ（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびベンゼン（２０ｍＬ）の混合物を７８℃に加熱し、亜硝酸イソアミルを直ちに添加した（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）。混合物を１８時間にわたって撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を減圧下で脱溶媒化した。残留物を、水（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ）を添加し、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、減圧下で溶媒を除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に分散させた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／２）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート２１ｋ（１０ｍｇ、黄色固体）、収率：２４％を得た。
【0203】
MS m/z (ESI):457[M+1]
工程１０
７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート２０ｋ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびエタノール中塩化水素の溶液（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を混合し、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で脱溶媒化して、標的生成物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン２１ｌ（５ｍｇ、粗製物）を生成した。生成物を、さらに精製することなく次の反応において直接使用した。
工程１０
７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート２０ｋ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびエタノール中塩化水素の溶液（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を混合し、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で脱溶媒化して、標的生成物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン２１ｌ（５ｍｇ、粗製物）を生成した。生成物を、さらに精製することなく次の反応において直接使用した。
【0204】
MS m/z (ESI):357[M+1]
工程１１
１－（２－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
化合物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン２０ｌ（５ｍｇ、粗製物）、塩化アクリロイル（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を混合し、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、標的生成物１－（２－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン２１（１ｍｇ、白色固体）、収率：１７％を得た。
工程１１
１－（２－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
化合物７－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン２０ｌ（５ｍｇ、粗製物）、塩化アクリロイル（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を混合し、室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、標的生成物１－（２－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン２１（１ｍｇ、白色固体）、収率：１７％を得た。
【0205】
MS m/z (ESI):411[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.4, 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz,1.5H), 6.80 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 0.5H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 0.5H), 6.24 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 0.5H), 5.53 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 0.5H), 5.46 (s, 1H), 5.36 (t, J = 4.7 Hz, 0.5H), 4.09 (d, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 0.5H), 2.49 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H).
例２２
（Ｓ）－１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン２２ａおよび（Ｒ）－１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン２２ｂ
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.4, 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz,1.5H), 6.80 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 0.5H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 0.5H), 6.24 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 0.5H), 5.53 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 0.5H), 5.46 (s, 1H), 5.36 (t, J = 4.7 Hz, 0.5H), 4.09 (d, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 0.5H), 2.49 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H).
例２２
（Ｓ）－１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン２２ａおよび（Ｒ）－１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン２２ｂ
【0206】
【化44】
【0207】
化合物１－（３－（７－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン６（１．３４ｇ）をキラル分取液体クロマトグラフィー（キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ；ゲージ：０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ Ｌ；移動相：ｎ－ヘキサン／エタノール＝７０／３０；流量：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃）によって分割して、２つの光学異性体（７．４２８分の保持時間を持つ一方の成分、０．６１ｇ；および１０．６０１分の保持時間を持つ他方の成分、０．７０ｇ）を得た。２つの光学異性体は、それぞれ２２ａおよび２２ｂに対応するが、それらの絶対配置は未だ同定されていない。
ＢＴＫ酵素活性試験
インビトロキナーゼアッセイを使用して、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）活性に対する本発明の化合物の効果を評価する。
ＢＴＫ酵素活性試験
インビトロキナーゼアッセイを使用して、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）活性に対する本発明の化合物の効果を評価する。
【0208】
実験方法は、概して、次の通りに記述される。
【0209】
ＢＴＫのインビトロ活性は、キナーゼ反応において産生されたＡＤＰを、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｍｐａｎｙ製のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイキットで検出することによって測定する。キナーゼアッセイにおいて、キナーゼは、ＡＴＰを消費して基質をリン酸化し、その間にＡＤＰを産生する。次いで、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬は、キナーゼ反応を終了させ、残ったＡＴＰを完全に消費する。最後に、キナーゼ検出試薬を添加して、発生したＡＤＰを新たなＡＴＰに変換する。検出試薬中のルシフェラーゼは、フルオレセインをＡＴＰおよびＯ2の関与により触媒して、酸化フルオレセイン、ＡＭＰを産生し、光量子を発生させることができ、それにより、化学シグナルを光シグナル（ルミネッセンス（Luminecence））に変換する。光シグナルの強度は、キナーゼ反応におけるＡＤＰの産生と正に相関しているため、キナーゼＢＴＫの活性をそれによって定量的に決定することができる。
【0210】
すべてのアッセイは、２３℃の一定温度で、Ｃｏｒｎｉｎｇ３６７４型白色３８４ウェルプレートを使用して行い；ＢＴＫキナーゼ（Ｈｉｓ－Ｔａｇを持つ完全長）は、同社によって内部で発現および精製され；キナーゼの基質は、ポリペプチド（４：１ Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ製）およびＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ製）であり；光シグナルを読み出すために、マイクロプレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用する。アッセイ緩衝液は、４０ｍＭトリス－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭ ＭｎＣｌ2（Ｓｉｇｍａ）、０．０５ｍＭ ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）および０．０１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を含み、ＢＴＫキナーゼを、アッセイ緩衝液で、キナーゼ反応溶液として１．６ｎｇ／ｕＬの濃度に希釈し；基質反応溶液は、０．２ｍｇ／ｍＬのポリペプチド基質および５０ｕＭのＡＴＰを含む。
【0211】
化合物のＩＣ50は、１０個の濃度点から、下記の方法によって算出する。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解および希釈して１ｍＭの濃度にし、続いて、ＤＭＳＯで連続３倍希釈して０．０５ｕＭの最小濃度にする。各濃縮物ストックを、アッセイ緩衝液でさらに４０倍希釈する。３８４ウェルアッセイプレートに、１ｕＬの一連の化合物溶液および２ｕＬのキナーゼ反応溶液を添加し、続いて、均質に混合し、暗所、室温でインキュベートする。暗所で３０分後、２ｕＬの基質反応溶液を添加して、総反応体積を５ｕＬにする。反応混合物を、暗所、室温でもう６０分間にわたってインキュベートする。次いで、等体積の５ｕＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を添加して、反応を終了させる。得られた混合物を均質に混合し、室温で４０分間にわたって静置する。最後に、１０ｕＬのキナーゼ検出試薬を添加し、室温で３０分間にわたって静置し、次いで、値をＥｎｖｉｓｉｏｎで読み出す。
【0212】
パーセント阻害は、下記の方程式に基づいて算出する：
阻害％＝［１－（ＲＬＵcompound－ＲＬＵmin）／（ＲＬＵmax－ＲＬＵmin）］×１００
式中、ＲＬＵcompoundは、化合物の所与の濃度におけるルミネッセンス読み出しであり、ＲＬＵminは、キナーゼの非存在下でのルミネッセンス読み出しであり、ＲＬＵmaxは、化合物の非存在下でのルミネッセンス読み出しである。化合物のＩＣ50は、エクセルでＸＬｆｉｔプログラムを使用することによって算出する。
阻害％＝［１－（ＲＬＵcompound－ＲＬＵmin）／（ＲＬＵmax－ＲＬＵmin）］×１００
式中、ＲＬＵcompoundは、化合物の所与の濃度におけるルミネッセンス読み出しであり、ＲＬＵminは、キナーゼの非存在下でのルミネッセンス読み出しであり、ＲＬＵmaxは、化合物の非存在下でのルミネッセンス読み出しである。化合物のＩＣ50は、エクセルでＸＬｆｉｔプログラムを使用することによって算出する。
【0213】
【表2】
【0214】
結論：本発明の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性に対して有意な阻害効果を呈する。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）によって表される化合物、
またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ａ 1 、Ａ 2 およびＡ 3 は、ＣＲ 1 またはＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂ 1 は、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 1 で任意に置換され、
Ｂ 2 は、Ｈ、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 2 で任意に置換され、
Ｌ 1 は、－Ｃ 0～2 アルキル－、－ＣＲ 5 Ｒ 6 －、－Ｃ 1～2 アルキル（Ｒ 5 ）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ 5 Ｒ 6 Ｏ－、－ＯＣＲ 5 Ｒ 6 －、－ＳＣＲ 5 Ｒ 6 －、－ＣＲ 5 Ｒ 6 Ｓ－、－ＮＲ 5 －、－ＮＲ 5 Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 5 －、－ＮＲ 5 ＣＯＮＲ 6 －、－ＣＦ 2 －、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ） m- 、－ＮＲ 5 Ｓ（Ｏ） 2 －または－Ｓ（Ｏ） 2 ＮＲ 5 －からなる群から独立して選択され、
Ｌ 2 は、－Ｃ 0～4 アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ 7 －、－ＮＲ 7 Ｃ（Ｏ）－または－ＮＲ 7 Ｓ（Ｏ） 2 －からなる群から独立して選択され、
Ｘは、Ｃ 0～4 アルキル、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 3 で任意に置換され、
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ 8 Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） m －または－ＮＲ 8 Ｓ（Ｏ） m- からなる群から独立して選択され、
Ｒ 1 は、Ｈ、Ｄ、Ｃ 0～4 アルキル、ハロゲンまたはシアノからなる群から独立して選択され、
結合
は、二重結合または三重結合であり、
結合
が二重結合である場合、Ｒ
2
、Ｒ
3
およびＲ
4
は、Ｈ、Ｄ、シアノ、ハロゲン、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ４で任意に置換され、結合
が三重結合である場合、Ｒ
3
およびＲ
4
は、存在せず、Ｒ
2
は、Ｈ、Ｄ、シアノ、ハロゲン、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ
4
で任意に置換され、ここで、Ｒ
3
およびＲ
2
またはＲ
3
およびＲ
4
は、それに結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を任意に含有していてもよい環を形成することができ、
Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 およびＲ 8 は、Ｈ、Ｄ、Ｃ 0～8 アルキル、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 5 で任意に置換され、
Ｇ 1 、Ｇ 2 、Ｇ 3 、Ｇ 4 およびＧ 5 は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ 9 、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ 9 Ｒ 10 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ 10 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 9 Ｒ 10 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ 9 、－ＮＲ 9 Ｒ 10 、－ＮＲ 9 Ｃ（Ｏ）Ｒ 10 、－ＮＲ 9 Ｃ（Ｏ）ＮＲ 10 Ｒ 11 、－Ｓ（Ｏ） m Ｒ 10 または－ＮＲ 9 Ｓ（Ｏ） m Ｒ 10 からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、Ｄ、ハロゲン、シアノ、Ｃ 1～8 アルキル、Ｃ 3～8 シクロアルキル、３～８員ヘテロ環式基、－ＯＲ 12 、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ 12 Ｒ 13 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ 12 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 12 Ｒ 13 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ 12 、－ＮＲ 12 Ｒ 13 、－ＮＲ 12 Ｃ（Ｏ）Ｒ 13 、－ＮＲ 12 Ｃ（Ｏ）ＮＲ 13 Ｒ 14 、－Ｓ（Ｏ） m Ｒ 12 または－ＮＲ 12 Ｓ（Ｏ） m Ｒ 13 からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ 9 、Ｒ 10 、Ｒ 11 、Ｒ 12 、Ｒ 13 およびＲ 14 は、Ｈ、Ｃ 1～6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ヘテロアルキル、Ｃ 3～8 シクロアルキル、３～８員単環式ヘテロ環式基、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、１または２である］。
［２］
式（ＩＩ）によって表される化合物、
またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ａ 2 およびＡ 3 は、ＣＨまたはＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂ 1 は、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 1 で任意に置換され、
Ｂ 2 は、Ｈ、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 2 で任意に置換され、
Ｌ 1 は、－Ｃ 0～2 アルキル－、－ＣＲ 5 Ｒ 6 －、－Ｃ 1～2 アルキル（Ｒ 5 ）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ 5 Ｒ 6 Ｏ－、－ＯＣＲ 5 Ｒ 6 －、－ＳＣＲ 5 Ｒ 6 －、－ＣＲ 5 Ｒ 6 Ｓ－、－ＮＲ 5 －、－ＮＲ 5 Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 5 －、－ＮＲ 5 ＣＯＮＲ 6 －、－ＣＦ 2 －、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ） m- 、－ＮＲ 5 Ｓ（Ｏ） 2 －または－Ｓ（Ｏ） 2 ＮＲ 5 －からなる群から独立して選択され、
Ｌ 2 は、－Ｃ 0～4 アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ 7 －、－ＮＲ 7 Ｃ（Ｏ）－または－ＮＲ 7 Ｓ（Ｏ） 2 －からなる群から独立して選択され、
Ｘは、Ｃ 0～4 アルキル、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 3 で任意に置換され、
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ 8 Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） m －または－ＮＲ 8 Ｓ（Ｏ） m- からなる群から独立して選択され、
結合
は、二重結合または三重結合であり、
結合
が二重結合である場合、Ｒ
2
、Ｒ
3
およびＲ
4
は、Ｈ、Ｄ、シアノ、ハロゲン、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ
4
で任意に置換され、結合
が三重結合である場合、Ｒ
3
およびＲ
4
は、存在せず、Ｒ
2
は、Ｈ、Ｄ、シアノ、ハロゲン、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ
4
で任意に置換され、ここで、Ｒ
3
およびＲ
2
またはＲ
3
およびＲ
4
は、それに結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を任意に含有していてもよい環を形成することができ、
Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 およびＲ 8 は、Ｈ、Ｄ、Ｃ 0～8 アルキル、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 5 で任意に置換され、
Ｇ 1 、Ｇ 2 、Ｇ 3 、Ｇ 4 およびＧ 5 は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ 9 、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ 9 Ｒ 10 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ 10 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 9 Ｒ 10 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ 9 、－ＮＲ 9 Ｒ 10 、－ＮＲ 9 Ｃ（Ｏ）Ｒ 10 、－ＮＲ 9 Ｃ（Ｏ）ＮＲ 10 Ｒ 11 、－Ｓ（Ｏ） m Ｒ 10 または－ＮＲ 9 Ｓ（Ｏ） m Ｒ 10 からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、Ｄ、ハロゲン、シアノ、Ｃ 1～8 アルキル、Ｃ 3～8 シクロアルキル、３～８員ヘテロ環式基、－ＯＲ 12 、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ 12 Ｒ 13 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ 12 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 12 Ｒ 13 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ 12 、－ＮＲ 12 Ｒ 13 、－ＮＲ 12 Ｃ（Ｏ）Ｒ 13 、－ＮＲ 12 Ｃ（Ｏ）ＮＲ 13 Ｒ 14 、－Ｓ（Ｏ） m Ｒ 12 または－ＮＲ 12 Ｓ（Ｏ） m Ｒ 13 からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ 9 、Ｒ 10 、Ｒ 11 、Ｒ 12 、Ｒ 13 およびＲ 14 は、Ｈ、Ｃ 1～6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ヘテロアルキル、Ｃ 3～8 シクロアルキル、３～８員単環式ヘテロ環式基、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、１または２である］
である、［１］に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩。
［３］
式（ＩＩＩ）によって表される化合物、
またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｂ 1 は、フェニル環または６員ヘテロアリール環であり、
Ａ 2 、Ａ 3 、Ｂ 2 、Ｌ 1 、Ｌ 2 、Ｘ、Ｙ、結合
、Ｒ
2
、Ｒ
3
、Ｒ
4
およびＧ
1
は、［１］から［２］のいずれか一の通りに定義される］
である、［１］から［２］のいずれか一に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩。
［４］
式（ＩＶ）によって表される化合物、
またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｚ 1 およびＺ 2 は、Ｃ（Ｒ a ）またはＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ a は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎおよびｐは、０、１または２からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ａ 2 、Ａ 3 、Ｂ 1 、Ｂ 2 、Ｌ 1 、Ｌ 2 、Ｙ、結合
、Ｒ
2
、Ｒ
3
、Ｒ
4
およびＧ
1
は、［１］から［３］のいずれか一の通りに定義される］
である、［１］から［３］のいずれか一に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩。
［５］
式（Ｖ）によって表される化合物、
またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ａ 2 、Ａ 3 、Ｂ 1 、Ｂ 2 、Ｌ 1 、Ｙ、結合
、Ｒ
2
、Ｒ
3
、Ｒ
4
、Ｇ
1
、Ｚ
1
、Ｚ
2
、ｎおよびｐは、［１］から［４］のいずれか一の通りに定義される］
である、［１］から［４］のいずれか一に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩。
［６］
前記化合物が、
である、［１］に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩。
［７］
治療有効量の、［１］に記載の式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む、医薬組成物。
［８］
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ）の調製における、［１］のいずれかに記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩、あるいは［７］に記載の医薬組成物の使用。
［９］
腫瘍および炎症性疾患を治療するおよび／または予防するための医薬の調製のための、［１］のいずれかに記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩、あるいは［８］に記載の医薬組成物の使用。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）によって表される化合物、
【化45】
［式中、
Ａ 1 、Ａ 2 およびＡ 3 は、ＣＲ 1 またはＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂ 1 は、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 1 で任意に置換され、
Ｂ 2 は、Ｈ、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 2 で任意に置換され、
Ｌ 1 は、－Ｃ 0～2 アルキル－、－ＣＲ 5 Ｒ 6 －、－Ｃ 1～2 アルキル（Ｒ 5 ）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ 5 Ｒ 6 Ｏ－、－ＯＣＲ 5 Ｒ 6 －、－ＳＣＲ 5 Ｒ 6 －、－ＣＲ 5 Ｒ 6 Ｓ－、－ＮＲ 5 －、－ＮＲ 5 Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 5 －、－ＮＲ 5 ＣＯＮＲ 6 －、－ＣＦ 2 －、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ） m- 、－ＮＲ 5 Ｓ（Ｏ） 2 －または－Ｓ（Ｏ） 2 ＮＲ 5 －からなる群から独立して選択され、
Ｌ 2 は、－Ｃ 0～4 アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ 7 －、－ＮＲ 7 Ｃ（Ｏ）－または－ＮＲ 7 Ｓ（Ｏ） 2 －からなる群から独立して選択され、
Ｘは、Ｃ 0～4 アルキル、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 3 で任意に置換され、
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ 8 Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） m －または－ＮＲ 8 Ｓ（Ｏ） m- からなる群から独立して選択され、
Ｒ 1 は、Ｈ、Ｄ、Ｃ 0～4 アルキル、ハロゲンまたはシアノからなる群から独立して選択され、
結合
【化46】
結合
【化47】
【化48】
Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 およびＲ 8 は、Ｈ、Ｄ、Ｃ 0～8 アルキル、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 5 で任意に置換され、
Ｇ 1 、Ｇ 2 、Ｇ 3 、Ｇ 4 およびＧ 5 は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ 9 、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ 9 Ｒ 10 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ 10 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 9 Ｒ 10 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ 9 、－ＮＲ 9 Ｒ 10 、－ＮＲ 9 Ｃ（Ｏ）Ｒ 10 、－ＮＲ 9 Ｃ（Ｏ）ＮＲ 10 Ｒ 11 、－Ｓ（Ｏ） m Ｒ 10 または－ＮＲ 9 Ｓ（Ｏ） m Ｒ 10 からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、Ｄ、ハロゲン、シアノ、Ｃ 1～8 アルキル、Ｃ 3～8 シクロアルキル、３～８員ヘテロ環式基、－ＯＲ 12 、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ 12 Ｒ 13 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ 12 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 12 Ｒ 13 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ 12 、－ＮＲ 12 Ｒ 13 、－ＮＲ 12 Ｃ（Ｏ）Ｒ 13 、－ＮＲ 12 Ｃ（Ｏ）ＮＲ 13 Ｒ 14 、－Ｓ（Ｏ） m Ｒ 12 または－ＮＲ 12 Ｓ（Ｏ） m Ｒ 13 からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ 9 、Ｒ 10 、Ｒ 11 、Ｒ 12 、Ｒ 13 およびＲ 14 は、Ｈ、Ｃ 1～6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ヘテロアルキル、Ｃ 3～8 シクロアルキル、３～８員単環式ヘテロ環式基、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、１または２である］。
［２］
式（ＩＩ）によって表される化合物、
【化49】
［式中、
Ａ 2 およびＡ 3 は、ＣＨまたはＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｂ 1 は、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 1 で任意に置換され、
Ｂ 2 は、Ｈ、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 2 で任意に置換され、
Ｌ 1 は、－Ｃ 0～2 アルキル－、－ＣＲ 5 Ｒ 6 －、－Ｃ 1～2 アルキル（Ｒ 5 ）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＲ 5 Ｒ 6 Ｏ－、－ＯＣＲ 5 Ｒ 6 －、－ＳＣＲ 5 Ｒ 6 －、－ＣＲ 5 Ｒ 6 Ｓ－、－ＮＲ 5 －、－ＮＲ 5 Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 5 －、－ＮＲ 5 ＣＯＮＲ 6 －、－ＣＦ 2 －、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ） m- 、－ＮＲ 5 Ｓ（Ｏ） 2 －または－Ｓ（Ｏ） 2 ＮＲ 5 －からなる群から独立して選択され、
Ｌ 2 は、－Ｃ 0～4 アルキル－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ 7 －、－ＮＲ 7 Ｃ（Ｏ）－または－ＮＲ 7 Ｓ（Ｏ） 2 －からなる群から独立して選択され、
Ｘは、Ｃ 0～4 アルキル、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 3 で任意に置換され、
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ 8 Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） m －または－ＮＲ 8 Ｓ（Ｏ） m- からなる群から独立して選択され、
結合
【化50】
結合
【化51】
【化52】
Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 およびＲ 8 は、Ｈ、Ｄ、Ｃ 0～8 アルキル、Ｃ 3～8 環式基、３～８員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＧ 5 で任意に置換され、
Ｇ 1 、Ｇ 2 、Ｇ 3 、Ｇ 4 およびＧ 5 は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ 9 、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ 9 Ｒ 10 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ 10 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 9 Ｒ 10 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ 9 、－ＮＲ 9 Ｒ 10 、－ＮＲ 9 Ｃ（Ｏ）Ｒ 10 、－ＮＲ 9 Ｃ（Ｏ）ＮＲ 10 Ｒ 11 、－Ｓ（Ｏ） m Ｒ 10 または－ＮＲ 9 Ｓ（Ｏ） m Ｒ 10 からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、Ｄ、ハロゲン、シアノ、Ｃ 1～8 アルキル、Ｃ 3～8 シクロアルキル、３～８員ヘテロ環式基、－ＯＲ 12 、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ 12 Ｒ 13 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ 12 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ 12 Ｒ 13 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ 12 、－ＮＲ 12 Ｒ 13 、－ＮＲ 12 Ｃ（Ｏ）Ｒ 13 、－ＮＲ 12 Ｃ（Ｏ）ＮＲ 13 Ｒ 14 、－Ｓ（Ｏ） m Ｒ 12 または－ＮＲ 12 Ｓ（Ｏ） m Ｒ 13 からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ 9 、Ｒ 10 、Ｒ 11 、Ｒ 12 、Ｒ 13 およびＲ 14 は、Ｈ、Ｃ 1～6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ヘテロアルキル、Ｃ 3～8 シクロアルキル、３～８員単環式ヘテロ環式基、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、１または２である］
である、［１］に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩。
［３］
式（ＩＩＩ）によって表される化合物、
【化53】
［式中、
Ｂ 1 は、フェニル環または６員ヘテロアリール環であり、
Ａ 2 、Ａ 3 、Ｂ 2 、Ｌ 1 、Ｌ 2 、Ｘ、Ｙ、結合
【化54】
である、［１］から［２］のいずれか一に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩。
［４］
式（ＩＶ）によって表される化合物、
【化55】
［式中、
Ｚ 1 およびＺ 2 は、Ｃ（Ｒ a ）またはＮからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ a は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎおよびｐは、０、１または２からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ａ 2 、Ａ 3 、Ｂ 1 、Ｂ 2 、Ｌ 1 、Ｌ 2 、Ｙ、結合
【化56】
である、［１］から［３］のいずれか一に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩。
［５］
式（Ｖ）によって表される化合物、
【化57】
［式中、
Ａ 2 、Ａ 3 、Ｂ 1 、Ｂ 2 、Ｌ 1 、Ｙ、結合
【化58】
である、［１］から［４］のいずれか一に記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩。
［６］
前記化合物が、
【化59】
［７］
治療有効量の、［１］に記載の式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む、医薬組成物。
［８］
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ）の調製における、［１］のいずれかに記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩、あるいは［７］に記載の医薬組成物の使用。
［９］
腫瘍および炎症性疾患を治療するおよび／または予防するための医薬の調製のための、［１］のいずれかに記載の、式（Ｉ）によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩、あるいは［８］に記載の医薬組成物の使用。