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▶ シャンハイ ダブリュディー ファーマシューティカル カンパニー，リミティドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-03-22
(45)【発行日】2022-03-30
(54)【発明の名称】薬物組成物およびその製造方法と使用
(51)【国際特許分類】
A61K 9/36 20060101AFI20220323BHJP
A61K 9/44 20060101ALI20220323BHJP
A61K 9/24 20060101ALI20220323BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20220323BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20220323BHJP
A61K 31/198 20060101ALI20220323BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20220323BHJP
【ＦＩ】
A61K9/36
A61K9/44
A61K9/24
A61K47/38
A61K47/32
A61K31/198
A61P25/16
【請求項の数】
21
(21)【出願番号】P 2020545314
(86)(22)【出願日】2019-02-28
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-06-17
(86)【国際出願番号】 CN2019076491
(87)【国際公開番号】W WO2019165993
(87)【国際公開日】2019-09-06
【審査請求日】2020-10-06
(31)【優先権主張番号】201810166976.4
(32)【優先日】2018-02-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】520255676
【氏名又は名称】シャンハイ ダブリュディー ファーマシューティカル カンパニー，リミティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100150810
【弁理士】
【氏名又は名称】武居 良太郎
(74)【代理人】
【識別番号】100166165
【弁理士】
【氏名又は名称】津田 英直
(72)【発明者】
【氏名】リャンチャン トン
(72)【発明者】
【氏名】チェン シーシャン
【審査官】伊藤 幸司
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１６－５３２６５５（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０２２９３７６０（ＣＮ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１６／０２４３０３６（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬物プル層を含有する錠コアおよびコーティング膜を含む薬物組成物であって、前記のコーティング膜は酢酸セルロースおよびコポビドンを含み、前記酢酸セルロースの重量は前記コーティング膜の重量の５０～９０％であり、前記コポビドンの重量は前記コーティング膜の重量の１０～５０％であり、ここで、前記コポビドンは、モル比が４０：６０～８０：２０のビニルピロリドンと酢酸ビニルを重合させる工程を含む方法によって製造されたものであり、
そして前記錠コアがさらに浸透プッシュ層を含み、前記浸透プッシュ層が、親水性重合体、浸透剤およびバインダーを含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項2】
前記薬物プル層は活性薬物成分および補助材を含み、前記活性薬物成分はレボドパ、カルビドパ、バクロフェン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、メトホルミンおよびガバペンチンのうちの１種または複数種で；又は
前記コポビドンの製造方法では、前記ビニルピロリドンと前記酢酸ビニルのモル比は５０：５０～７０：３０であり；又は
前記浸透プッシュ層における親水性重合体はκ－カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリエチレンオキサイドであり、そして前記親水性重合体の分子量は７５，０００～７，５００，０００であり、そして重量百分率は２５～８５％であり；又は
前記浸透プッシュ層における浸透剤は硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ショ糖およびブドウ糖のうちの１種または複数種であり、前記浸透剤の重量百分率は５～６５％であり；又は
前記のバインダーはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドンおよびゼラチンのうちの１種または複数種であり、前記バインダーの重量百分率は３～２０％であることを特徴とする請求項１に記載の薬物組成物。
【請求項3】
前記コポビドンの製造方法では、前記ビニルピロリドンと前記酢酸ビニルのモル比は６０：４０であり；又は
前記活性薬物成分はレボドパおよび／またはカルビドパを含み；又は
前記補助材は充填剤、浸透剤、親水性重合体、バインダー、潤滑剤、防腐剤、調味剤、酸味料および酸化防止剤のうちの１種または複数種であり、又は
前記浸透プッシュ層は親水性重合体、浸透剤、バインダー、潤滑剤および着色剤を含むことを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記活性薬物成分がレボドパを含む場合、前記レボドパの重量百分率は２０～７０％でであり、前記活性薬物成分がカルビドパを含む場合、前記カルビドパの重量百分率は０～２０％であるが、０％ではなく、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率であり；又は
前記補助材が充填剤を含む場合、前記充填剤は微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびマンニトールのうちの１種または複数種であり、前記充填剤の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではなく；又は
前記補助材が浸透填剤を含む場合、前記の浸透剤は硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ショ糖およびブドウ糖のうちの１種または複数種であり、前記浸透剤の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではなく；又は
前記の補助材が親水性重合体を含む場合、前記親水性重合体はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルセルロースのうちの１種または複数種であり、前記親水性重合体の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではなく；又は
前記の補助材が酸味料を含む場合、前記の酸味料はクエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、リン酸、および酒石酸のうちの１種または複数種であり、前記酸味料の重量百分率は０～１０％であるが、０％ではなく；又は
前記浸透プッシュ層が潤滑剤を含む場合、前記の潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルマグネシウム、タルク粉およびコロイダルシリカのうちの１種または複数種であり、前記潤滑剤の重量百分率は０～２％であるが、０％ではなく；又は
前記浸透プッシュ層が着色剤を含む場合、前記の着色剤はベンガラ、黄酸化鉄および黒酸化鉄のうちの１種または複数種であり、前記着色剤の重量百分率は０～５％であるが、０％ではないことを特徴とする請求項３に記載の薬物組成物。
【請求項5】
前記活性薬物成分がレボドパを含む場合、前記レボドパの重量百分率は３５～５５％であり、前記活性薬物成分がカルビドパを含む場合、前記カルビドパの重量百分率は５～１５％であり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率であることを特徴とする請求項４に記載の薬物組成物。
【請求項6】
前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムを含み、あるいは前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項7】
前記コーティング膜の外にさらに外コーティングがある、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項8】
前記外コーティングは活性薬物成分および補助材を含み、前記活性薬物成分はレボドパおよび／またはカルビドパを含み、そして前記補助材はヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスのうちの１種または複数種である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記活性薬物成分がレボドパである場合、前記レボドパの重量百分率は０～７５％であるが、０％ではなく、前記活性薬物成分がカルビドパである場合、前記カルビドパの重量百分率は０～９３％であるが、０％ではなく、前記外コーティングの補助材がヒドロキシプロピルセルロースを含む場合、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は２～２０％であり、前記外コーティングの補助材がアスパルテームを含む場合、前記アスパルテームの重量百分率は０～５％であるが、０％ではなく、前記外コーティングの補助材がペパーミントエッセンスを含む場合、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０～５％であるが、０％ではなく、前記重量百分率は各成分の外コーティングにおける重量百分率であることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項10】
前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０％以上であり、前記コーティング膜に１個～複数個の出口孔があり、前記出口孔の直径は０．５ｍｍ～１．０ｍｍである、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０～１５．０％又は４．０～８．０％であることを特徴とする請求項１０に記載の薬物組成物。
【請求項12】
前記薬物プル層はレボドパ、カルビドパ、微晶質セルロース、マンニトール、クエン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含み；又は
前記薬物プル層はレボドパ、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含み；又は
前記薬物プル層はレボドパ、カルビドパ、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムを含み；又は
前記薬物プル層はレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムを含み；又は
前記薬物プル層はレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０を含み；又は
前記薬物プル層はレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームを含み；又は
前記薬物プル層はレボドパ、マンニトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０およびステアリン酸マグネシウムを含み；又は
前記薬物プル層はレボドパ、カルビドパ，ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを含み；又は
前記薬物プル層はレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームを含み；又は
前記薬物プル層はレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、ステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテームを含み、；又は
前記外コーティングはレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスを含み；又は
前記外コーティングはレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームを含み；又は
前記外コーティングは、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームを含み；又は
前記外コーティングはレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびペパーミントエッセンスを含むことを特徴とする請求項１～１１のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項13】
前記薬物プル層が４０ｗｔ％レボドパ、１０．８ｗｔ％カルビドパ、２０ｗｔ％微晶質セルロース、１８．７ｗｔ％マンニトール、５ｗｔ％クエン酸、５ｗｔ％ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムおよび０．５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムから構成され；又は、
前記薬物プル層が３８ｗｔ％レボドパ、５０ｗｔ％微晶質セルロース、１０ｗｔ％ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび２ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムから構成され；又は
前記薬物プル層が１９．５ｗｔ％レボドパ、２０ｗｔ％カルビドパ、５０ｗｔ％マンニトール、１０ｗｔ％クエン酸および０．５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムから構成され；又は
前記薬物プル層が４０ｗｔ％レボドパ、１０．８ｗｔ％カルビドパ、３１ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、１２．７ｗｔ％マンニトール、５ｗｔ％クエン酸および０．５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムから構成され；又は
前記薬物プル層が４０ｗｔ％レボドパ、１０．８ｗｔ％カルビドパ、３１ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、１２．７ｗｔ％マンニトール、５ｗｔ％クエン酸および０．５ｗｔ％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０から構成され；又は
前記薬物プル層が４５ｗｔ％レボドパ、３１ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、１６ｗｔ％マンニトール、５ｗｔ％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、１ｗｔ％ステアリン酸マグネシウム、１ｗｔ％ペパーミントエッセンスおよび１ｗｔ％アスパルテームから構成され；又は
前記薬物プル層が７０ｗｔ％レボドパ、９ｗｔ％マンニトール、２０ｗｔ％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０および１ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムから構成され；又は
前記薬物プル層が２０ｗｔ％レボドパ、２０ｗｔ％カルビドパ、５０ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、４ｗｔ％マンニトール、５ｗｔ％アスパルテームおよび１ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムから構成され；又は
前記薬物プル層が４５ｗｔ％レボドパ、３１ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、１７ｗｔ％マンニトール、５ｗｔ％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、１ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムおよび１ｗｔ％アスパルテームから構成され； 又は
前記薬物プル層が４５ｗｔ％レボドパ、３１ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、１２ｗｔ％マンニトール、５ｗｔ％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウム、１ｗｔ％ペパーミントエッセンスおよび１ｗｔ％アスパルテームから較正され；又は
前記薬物プル層が４５ｗｔ％レボドパ、３１ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、２２ｗｔ％マンニトール、０．９ｗｔ％ステアリン酸マグネシウム、１．０ｗｔ％ペパーミントエッセンスおよび０．１ｗｔ％アスパルテームから構成され；又は
前記コーティング膜は重量百分率５０％の酢酸セルロース膜および重量百分率５０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、又は
前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、又は
前記コーティング膜は重量百分比６０％の酢酸セルロース膜および重量百分率４０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、又は
前記コーティング膜は重量百分比９０％の酢酸セルロース膜および重量百分率１０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、又は
前記浸透プッシュ層は５５ｗｔ％ＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、５ｗｔ％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、３９ｗｔ％ソルビトール、０．５ｗｔ％ベンガラおよび０．５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムからなり、又は
前記浸透プッシュ層は５５ｗｔ％ＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、１０ｗｔ％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、３４ｗｔ％ソルビトール、０．５ｗｔ％ベンガラ及び０．５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムからなり；又は
前記浸透プッシュ層は８５ｗｔ％ＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、３ｗｔ％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、５ｗｔ％ソルビトール、５ｗｔ％ベンガラ、及び２ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムからなり；又は
前記浸透プッシュ層は６０ｗｔ％ＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、１０ｗｔ％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、２６ｗｔ％ソルビトール、２ｗｔ％ベンガラ、２ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムからなり；又は
前記浸透プッシュ層は４０ｗｔ％ＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、２０ｗｔ％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、３６ｗｔ％ソルビトール、３．５ｗｔ％ベンガラ、０．５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムからなり；又は
前記浸透プッシュ層は５５ｗｔ％ＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）９Ｈ４ＸＦ、５ｗｔ％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、３９ｗｔ％ソルビトール、０．５ｗｔ％ベンガラ、及び０．５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムからなり；又は
前記浸透プッシュ層は５５ｗｔ％ＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、１０ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、３４ｗｔ％ソルビトール、０．５ｗｔ％ベンガラ、および０．５ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムからなり、
前記外コーティングが２３．７８ｗｔ％レボドパ、６４．２２ｗｔ％カルビドパ、１０ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、１ｗｔ％アスパルテームおよび１ｗｔ％ペパーミントエッセンスからなり、又は
前記外コーティングが９３ｗｔ％カルビドパ、２ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、５ｗｔ％アスパルテームからなり；又は
前記外コーティングが７５ｗｔ％レボドパ、２０ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、及び５ペパーミントエッセンスからなり、又は
前記外コーティングが２４ｗｔ％レボドパ、６５ｗｔ％カルビドパ、１０ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、及び１ｗｔ％アスパルテームからなり；又は
前記外コーティングが５４ｗｔ％レボドパ、３５ｗｔ％カルビドパ、１０ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、及び０．９ｗｔ％アスパルテームおよび０．１ｗｔ％ペパーミントエッセンスからなり；又は
前記外コーティングが４２．８ｗｔ％レボドパ、４６．２ｗｔ％カルビドパ、１０ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、及び０．９ｗｔ％アスパルテームおよび０．１ｗｔ％ペパーミントエッセンスからなり；又は
前記外コーティングが２８．２ｗｔ％レボドパ、６０．８ｗｔ％カルビドパ、１０ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース、及び０．９ｗｔ％アスパルテームおよび０．１ｗｔ％ペパーミントエッセンスからなることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率４０％のレボドパ、重量百分率１０．８％のカルビドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１２．７％のマンニトール、重量百分率５％のクエン酸および重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦまたはＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）９Ｈ４ＸＦ、重量百分率５％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率３９％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０％、４．０％または５．０％で、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率４０％のレボドパ、重量百分率１０．８％のカルビドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１２．７％のマンニトール、重量百分率５％のクエン酸および重量百分率０．５％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０からなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、重量百分率５％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率３９％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率６０％の酢酸セルロース膜および重量百分率４０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の５．０％で、
前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１６％のマンニトール、重量百分率５％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウム、重量百分率１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率６０％の酢酸セルロース膜および重量百分率４０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．２％、６．７％または９．７％で、
前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１６％のマンニトール、重量百分率５％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウム、重量百分率１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．６％または７．９％で、
前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率７０％のレボドパ、重量百分率９％のマンニトール、重量百分率２０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０および重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率８５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率３％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率５％のソルビトール、重量百分率５％のベンガラおよび重量百分率２％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％で、
前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率２０％のレボドパ、重量百分率２０％のカルビドパ、重量百分率５０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率４％のマンニトール、重量百分率５％のアスパルテームおよび重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率２５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率９．５％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率６５％のソルビトールおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率９０％の酢酸セルロース膜および重量百分率１０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％で、
前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物プル層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１６％のマンニトール、重量百分率５％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウム、重量百分率１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．８％または７．７％で、前記外コーティングは重量百分率２３．７８％のレボドパ、重量百分率６４．２２％のカルビドパ、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１％のアスパルテームおよび重量百分率１％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で、前記重量百分率は各成分の外コーティングにおける重量百分率で、前記外コーティングの錠コア対する重量増加はそれぞれ重量百分率で１３．２％および１２．９％で、
前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物プル層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１７％のマンニトール、重量百分率５％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率６０％のＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率２６％のソルビトール、重量百分率２％のベンガラおよび重量百分率２％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．８％で、前記外コーティングは重量百分率９３％のカルビドパ、重量百分率２％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率５％のアスパルテームを含む迅速放出組成物で、前記重量百分率は各成分の外コーティングにおける重量百分率で、前記外コーティングの前記錠コア対する重量増加は重量百分率で１３．２％で、
あるいは、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物プル層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１２％のマンニトール、重量百分率５％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率５％のペパーミントエッセンス、重量百分率１％のアスパルテームおよび重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率４０％のＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、重量百分率２０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率３６％のソルビトール、重量百分率３．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．８％で、前記外コーティングは重量百分率７５％のレボドパ、重量百分率２０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率５％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で、前記重量百分率は各成分の外コーティングにおける重量百分率で、前記外コーティングの錠コア対する重量増加は重量百分率で１３．２％で、
あるいは、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物プル層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が１７％のマンニトール、重量百分率が５％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０、重量百分率が１％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の５．９％で、及び前記外コーティングは重量百分率が２４％のレボドパ、重量百分率が６５％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率が１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率で、前記外コーティングの重量は錠コアおよびコーティング膜の合計重量の１３．１％で、
あるいは、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物プル層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が１．０％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の６．５％で、及び、前記外コーティングは重量百分率が５４％のレボドパ、重量百分率が３５％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率が０．９％のアスパルテームおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率で、
あるいは、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物プル層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が１．０％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の７．０％で、及び、前記外コーティングは重量百分率が４２．８％のレボドパ、重量百分率が４６．２％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率が０．９％のアスパルテームおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率で、
あるいは、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物プル層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が１％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のＢＬＡＮＯＳＥ（登録商標）７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の９．０％で、及び、前記外コーティングは重量百分率が２８．２％のレボドパ、重量百分率が６０．８％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率が０．９％のアスパルテームおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率であることを特徴とする請求項７～１１のいずれかに記載の薬物組成物。
【請求項15】
請求項１～１４のいずれかに記載の薬物組成物を含む浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システム。
【請求項16】
放出制御錠である、請求項１５に記載の浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システム。
【請求項17】
前記放出制御錠は直径５～１０ｍｍ、高さ５～３０ｍｍの円柱形、または長さ１０～２５ｍｍ、幅５～１０ｍｍのカプレット形状であることを特徴とする、請求項１６浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システム。
【請求項18】
請求項１～１４のいずれかに記載の薬物組成物または請求項１５～１７のいずれか一項に記載の浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムの製造方法であって、前記薬物プル層を含む錠コアの外に前記コーティング膜を加える工程を含む方法１、
前記薬物プル層および浸透プッシュ層を含む錠コアの外に前記コーティング膜を加える工程を含む方法２、
または前記薬物プル層および浸透プッシュ層を含む錠コアの外に前記コーティング膜を加え、さらに前記コーティング膜の外に外コーティングを加える工程を含む方法３
を使用することを含む、製造方法。
【請求項19】
前記方法１、方法２および方法３では、前記錠コアの製造は、（１１）湿式または乾式造粒し、重量が１２５～５００ｍｇである薬物プル層の顆粒を得る工程を含み、
前記コーティング膜の製造は、
（２１）前記酢酸セルロースおよびコポビドンを前記重量百分率でアセトンに溶解させる工程、
（２２）上記工程で得られた固体溶液を錠コアに塗布し、コーティング膜を形成する工程、
（２３）前記コーティング膜に孔を開ける工程を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記方法２および方法３では、前記錠コアの製造は、さらに（１２）造粒し、重量が６２．５～２５０ｍｇである浸透プッシュ層の顆粒を得る工程、
（１３）薬物プル層の顆粒および浸透プッシュ層の顆粒を、好ましくは前記薬物プル層の顆粒と前記浸透プッシュ層の顆粒の重量比が２：１になるように、二層錠コアにプレスする工程を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記方法３では、前記外コーティングの製造は、（３１）外コーティングの各成分を前記重量百分率でアルコール系溶媒、に、好ましくは前記外コーティングの各成分とアルコール系溶媒の比率が１：１０になるように、溶解させる工程、
（３２）上記工程で得られたコーティング液を上記コーティング膜の外に塗布する工程を含むことを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は出願日が２０１８年２月２８日の中国特許出願ＣＮ２０１８１０１６６９７６．４の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
【0002】
本発明は、生物医薬の分野に関し、特に薬物組成物およびその製造方法と使用に関する。
【背景技術】
【0003】
レボドパ、バクロフェン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、メトホルミンおよびガバペンチンなどを含む、多くの活性薬物成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ、ＡＰＩ）は、その吸収が上部胃腸管（ｕｐｐｅｒ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ、ＵＧＩＴ）に限られている。これらのＡＰＩは通常の徐放投与量（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅｓ）で使用される場合、その生物利用能が高くなく、治療を延ばす効果も実現できない。そのため、既存技術では、それが胃内における滞在時間を延ばす技術が多く開示され、これらの技術はそれぞれ拡張、膨張、浮遊、ラフト形成、沈降および粘膜付着である。これらの技術の成功は非常に限られ、特にこれらの技術で得られた経口投与の剤形を空腹の状態で施用される場合、非常に限られている。そのため、これらのＡＰＩの上部胃腸管の吸収ウィンドウにおける放出時間の延長を提供できる、新しい放出制御薬物送達システムが必要である。
中では、一種のＡＰＩはパーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ、ＰＤ）の治療に使用されるレボドパである。パーキンソン病は脳におけるドーパミン産生細胞の喪失による進行性疾患である。ドーパミンは天然に脳および脊髄に存在する物質で、大脳における神経細胞の運動機能に対する正確な制御に有用である。大脳におけるドーパミンレベルの低下につれ、パーキンソン病の症状、たとえば筋強剛、動作緩慢やバランス維持困難が現れる。ドーパミンは血液脳関門（Ｂｌｏｏｄ－ＢｒａｉｎＢａｒｒｉｅｒ、ＢＢＢ）を通過することができず、これはドーパミンの経口投与剤形が効かない理由である。レボドパ（Ｌｅｖｏｄｏｐａ、ＬＤ）はドーパミンの前駆体で、ＢＢＢを通過して脳組織におけるドーパミンに転換することが可能である。レボドパ療法は依然としてパーキンソン病治療の「ゴールドスタンダード」で、ほとんどのＰＤ患者は疾患のある段階でＬＤ治療を受ける。しかし、レボドパのほとんどは大脳に到達する前に脱カルボキシル化されてドーパミンになる。そのため、ＬＤは通常デカルボキシラーゼ阻害剤、たとえばカルビドパ（Ｃａｒｂｉｄｏｐａ、ＣＤ）やベンセラジドと併用して、末梢ドーパミンの形成を防ぐ。ＬＤ／ＣＤ治療は脳内におけるドーパミンの含有量を増加させ、かつ、ＰＤ症状を減少させることができる。
中では、一種のＡＰＩはパーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ、ＰＤ）の治療に使用されるレボドパである。パーキンソン病は脳におけるドーパミン産生細胞の喪失による進行性疾患である。ドーパミンは天然に脳および脊髄に存在する物質で、大脳における神経細胞の運動機能に対する正確な制御に有用である。大脳におけるドーパミンレベルの低下につれ、パーキンソン病の症状、たとえば筋強剛、動作緩慢やバランス維持困難が現れる。ドーパミンは血液脳関門（Ｂｌｏｏｄ－ＢｒａｉｎＢａｒｒｉｅｒ、ＢＢＢ）を通過することができず、これはドーパミンの経口投与剤形が効かない理由である。レボドパ（Ｌｅｖｏｄｏｐａ、ＬＤ）はドーパミンの前駆体で、ＢＢＢを通過して脳組織におけるドーパミンに転換することが可能である。レボドパ療法は依然としてパーキンソン病治療の「ゴールドスタンダード」で、ほとんどのＰＤ患者は疾患のある段階でＬＤ治療を受ける。しかし、レボドパのほとんどは大脳に到達する前に脱カルボキシル化されてドーパミンになる。そのため、ＬＤは通常デカルボキシラーゼ阻害剤、たとえばカルビドパ（Ｃａｒｂｉｄｏｐａ、ＣＤ）やベンセラジドと併用して、末梢ドーパミンの形成を防ぐ。ＬＤ／ＣＤ治療は脳内におけるドーパミンの含有量を増加させ、かつ、ＰＤ症状を減少させることができる。
【0004】
ＬＤを経口投与しても、患者は通常、不安定な形態、いわゆる「オン・オフ」現象および不随意運動（運動障害）で運動合併症が生じる。不安定の原因はＬＤの半減期が短いため、線条体におけるシナプス後ドーパミン受容体に非生理的なパルス刺激が生じるためであると考えられる。また、ＰＤの進行につれ、治療ウィンドウが狭くなり、これは末期ＰＤ患者はより運動不能（無動症、ａｋｉｎｅｓｉａ）および運動障害に影響されやすいことを意味する。
【0005】
理論上、徐放経口投与剤形は安定なＬＤ血漿中濃度を提供して治療時間を延ばすことによって、「オン・オフ」現象を軽減させることができる。実際は、胃腸管（ＧＩ ｔｒａｃｔ）における吸収が限られるため、徐放ＬＤ剤形の開発は大きな挑戦である。剤形の近位胃腸管における滞在時間は約３～４時間である。どのぐらいの量でもＬＤ放出時間が３～４時間を超えると吸収されず、最終的に糞便に排出される。米国特許９０８９６０７、９０８９６０８、８，５５７，２８３、８，４５４，９９８および８，３７７，４７４では、有機酸でＬＤ吸収時間を延ばすことによって、吸収の持続時間が約４～５時間になった徐放剤形が開示された。これらの特許で保護される配合の製品は、たとえばライタリー（Ｒｙｔａｒｙ）で、当該製品は早期および中度のＰＤの治療に適する。
【0006】
末期ＰＤ患者の治療は依然として医療のチャレンジである。現在、脳深部刺激療法（Ｄｅｅｐ Ｂｒａｉｎ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ、ＤＢＳ）および十二指腸への小腸内のＬＤ持続投与（ＤＵＯＰＡ）は経口投与剤形の効果がよくない末期ＰＤ患者の治療に使用されている。ＤＢＳは脳部手術に関わり、このような治療は創傷が大きく、多くの患者に危害をもたらす。また、ＤＢＳは神経・精神的副作用のリスクもある。ＤＵＯＰＡはゲル製剤を含み、チューブを通してポンプを経て直接的に上部小腸に一日中投与される。十二指腸への小腸内のＬＤ持続投与は１６時間内で一定のＬＤ血漿中レベルを維持し、より持続的なドーパミン受容体に刺激を与えることによって、現在の経口薬によって引き起こされるドーパミンのパルス刺激に関連する運動および非運動の合併症を減少させることができる。
【0007】
しかしながら、ＤＵＯＰＡ療法も創傷が大きく、外科手術または経皮内視鏡的胃ろう造設術によってチューブを十二指腸に設置することが必要である。一部の患者には、ポンプの携帯は面倒かもしれない。偶発性のチューブの詰まり、チューブの位置ずれ、チューブ連結部の漏れや局部感染を含む、ほかの問題も生じうる。また、ＤＵＯＰＡゲルの配合は不安定で、分解物を減らすために、冷蔵庫（２℃～８℃）で保存する必要があり、特にヒドラジンは遺伝子毒性があることはすでに知られ、かつ、癌につならる可能性がある。冷凍保存の条件においても、製品の使用期限は１５週と短い。最後に、高コストは一つの制限すであるかもしれない。ＤＵＯＰＡの治療費用は高価で、神経科学者、胃腸病学者および看護師、並びに外部との連絡者からなる専門家のチームで協力して患者を治療する必要がある。そのため、ＰＤ、特にＰＤ末期患者の治療に、安定なＬＤ血漿中曲線を持つ非侵襲性放出制御製品を提供するために、吸収ウィンドウを広げることが可能な薬物組成物を提供することが必要である。
【0008】
また、薬物はコーティングの場合、酢酸セルロースが析出するという問題がある。コーティング膜の全部または少なくとも一部は半透性ポリマー（ｓｅｍｉｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）を含み、当該半透性ポリマーは口腔に存在する水または水気には浸透可能で、薬物および錠のコアに存在しうるほかの任意の成分には基本的に浸透不可である。代表的な半透性ポリマーはアセチル基の含有量が３２．０～３９．８％の酢酸セルロースである。流動促進剤（ｆｌｕｘ ｅｎｈａｎｃｅｒ）は速度制御膜と結合することができ、既存技術では、流動促進剤はポリエチレングリコール、ポビドン及びほかの水溶性重合体を含むが、これらに限定されない。既存技術では、半透膜の水溶性重合体は一般的にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポビドン（ＰＶＰ）などを酢酸セルロースと併用するが、ＰＥＧおよびＰＶＰはいずれも水に可溶であるが、アセトンに不溶である水溶性重合体であるため、一般的に、溶媒はアセトンと水の混合溶媒で、たとえば９０％アセトン＋１０％水である。浸透圧ポンプ錠の規格が大きく、錠コアのサイズが大きい場合、速い薬物放出速度が要求されるため、高比率のＰＥＧまたはＰＶＰが必要である。アセトンと酢酸セルロース、または水と流動促進剤は蒸発速度の面で顕著な差があり、特に温度が低い場合、よく未知の不適合性が生じ、すなわち、コーティングの過程中で酢酸セルロースが析出する可能性がある。そのため、既存技術の溶媒は機械的欠陥がある高浸透膜を生じさせることが多く、すなわち、機械的強度が低下し、不透明、ひいては白色の膜が生じる可能性がある。よって、コーティングが不均一になり、薬物の放出が不安定で、ひいては速度制御膜が破裂する。
【発明の概要】
【0009】
【0010】
本発明の解決する技術課題は、現在の放出制御型薬物が長時間で安定な活性薬物成分の血漿中曲線を提供することができず、かつ薬物のコーティング膜における酢酸セルロースが析出し、コーティングが不均一で、薬物の放出が不安定であることにある。
【0011】
上記技術課題を解決するために、本発明の技術方案の一つは、錠コアおよびコーティング膜を含む薬物組成物であって、前記錠コアは薬物プル層を含み、前記のコーティング膜は酢酸セルロースおよびコポビドンを含み、前記酢酸セルロースの重量は前記コーティング膜の重量の５０～９０％で、前記コポビドンの重量は前記コーティング膜の重量の１０～５０％で、ここで、前記コポビドンは、重量比が４０：６０～８０：２０のビニルピロリドンと酢酸ビニルを重合させる工程を含む方法によって製造されたものである。前記錠コアとコーティング膜の位置関係は：コーティング膜が錠コアの外部にコーティングしている。当該薬物組成物は浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムの１種、すなわち、単層基本浸透圧ポンプでもよい。
【0012】
浸透圧放出制御薬物送達システムは先進的な経口浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムで、その形態は半透性外膜および１個または複数のレーザ微細穴あけの錠剤を有してもよい。錠剤が経口投与されて胃腸管を通ると、水が浸透して半透膜に吸収され、そして得られた浸透圧は活性薬物が錠剤における開口を通過するように利用される。基本浸透圧ポンプ（Ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ Ｏｓｍｏｔｉｃ Ｐｕｍｐ、ＥＯＰ）はＡＬＺＡによって１９７４年に開発され、経口浸透圧ポンプ薬物送達システムの初めての実例で、その構成は薬物含有錠コアで、その外に半透コーティング膜が被覆され、コーティング膜に一つの薬物放出細孔が開いており、浸透圧ポンプ製剤を普通のコーティング錠の様態に簡略化させた。プッシュ－プル型浸透圧ポンプ（Ｐｕｓｈ－Ｐｕｌｌ Ｏｓｍｏｔｉｃ Ｐｕｍｐ、ＰＰＯＰ）は、易溶性または難溶性の薬物に適し、半透膜がコーティングされた二層錠でもよく、その薬物プル層は薬物および浸透活性物質を含むチャンバーで、浸透プッシュ層は浸透重合体を含む。当該システムは、水環境に接触すると、浸透プッシュ層が膨張して薬物放出細孔を通過して放出されるようにチャンバー内における薬物をプッシュする。本発明に係る薬物組成物またはＵＧＩ放出制御薬物送達システムは単層基本浸透圧ポンプ、二層プッシュ－プル型浸透圧ポンプおよび迅速放出外コーティングを含む二層プッシュ－プル型浸透圧ポンプなどの形態を含むが、既存技術の浸透圧ポンプと異なる。
【0013】
好ましくは、前記薬物プル層は活性薬物成分および補助材を含み、前記活性薬物成分はレボドパ、カルビドパ、バクロフェン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、メトホルミンおよびガバペンチンのうちの１種または複数種で、前記コポビドンの製造方法では、前記ビニルピロリドンと前記酢酸ビニルの重量比は５０：５０～７０：３０である。
【0014】
好ましくは、前記コポビドンの製造方法では、前記ビニルピロリドンと前記酢酸ビニルのモル比は６０：４０で、前記活性薬物成分はレボドパおよび／またはカルビドパを含み、ならびに／あるいは、前記補助材は充填剤、浸透剤、親水性重合体、バインダー、潤滑剤、防腐剤、調味剤、酸味料および酸化防止剤のうちの１種または複数種である。より好ましくは、前記補助材は充填剤、浸透剤、親水性重合体、バインダー、潤滑剤および防腐剤のうちの１種または複数種である。さらに好ましくは、前記補助材は充填剤、浸透剤、親水性重合体、バインダー、潤滑剤および防腐剤である。
【0015】
好ましくは、前記活性薬物成分がレボドパを含む場合、前記レボドパの重量百分率は２０～７０％で、前記活性薬物成分がカルビドパを含む場合、前記カルビドパの重量百分率は０～２０％であるが、０％ではなく、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率である。
【0016】
より好ましくは、前記活性薬物成分がレボドパを含む場合、前記レボドパの重量百分率は３５～５５％で、前記活性薬物成分がカルビドパを含む場合、前記カルビドパの重量百分率は５～１５％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率である。
【0017】
好ましくは、上記薬物組成物において、前記補助材が充填剤を含む場合、前記充填剤は微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびマンニトールのうちの１種または複数種で、前記充填剤の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではなく、
前記補助材が浸透填剤を含む場合、前記の浸透剤は硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ショ糖およびブドウ糖のうちの１種または複数種で、前記浸透剤の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではなく、
前記の補助材が親水性重合体を含む場合、前記親水性重合体はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルセルロースのうちの１種または複数種で、前記親水性重合体の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではなく、
前記の補助材が酸味料を含む場合、前記の酸味料はクエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、リン酸、および酒石酸のうちの１種または複数種で、前記酸味料の重量百分率は０～１０％であるが、０％ではなく、
前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率である。
前記補助材が浸透填剤を含む場合、前記の浸透剤は硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ショ糖およびブドウ糖のうちの１種または複数種で、前記浸透剤の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではなく、
前記の補助材が親水性重合体を含む場合、前記親水性重合体はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルセルロースのうちの１種または複数種で、前記親水性重合体の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではなく、
前記の補助材が酸味料を含む場合、前記の酸味料はクエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、リン酸、および酒石酸のうちの１種または複数種で、前記酸味料の重量百分率は０～１０％であるが、０％ではなく、
前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率である。
【0018】
上記技術課題を解決するために、本発明の技術方案の一つは、上記の薬物組成物であって、前記錠コアはさらに浸透プッシュ層を含み、前記浸透プッシュ層は親水性重合体、浸透剤およびバインダーを含む。好ましくは、前記浸透プッシュ層は親水性重合体、浸透剤、バインダーおよび潤滑剤を含む。より好ましくは、前記浸透プッシュ層は親水性重合体、浸透剤、バインダー、潤滑剤および着色剤を含む。前記浸透プッシュ層と薬物プル層は二層錠コアの構成部分で、前記二層錠コアとコーティング膜の位置関係は：コーティング膜が錠コアの外部にコーティングしている。当該薬物組成物は浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムの１種、すなわち、二層プッシュ－プル型浸透圧ポンプでもよい。
【0019】
二層プッシュ－プル型浸透圧ポンプの薬物組成物として、好ましくは、前記浸透プッシュ層における親水性重合体はκ－カラギーナン、カルボキシメチルセルロースまたはポリエチレンオキサイドで、前記親水性重合体の分子量は７５，０００～７，５００，０００で、前記親水性重合体の重量百分率は２５～８５％で、
前記浸透プッシュ層における浸透剤は硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ショ糖およびブドウ糖のうちの１種または複数種で、前記浸透剤の重量百分率は５～６５％で、
前記浸透プッシュ層がバインダーを含む場合、前記のバインダーはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポビドンおよびゼラチンのうちの１種または複数種で、前記バインダーの重量百分率は３～２０％で、
前記浸透プッシュ層が潤滑剤を含む場合、前記の潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルマグネシウム、タルク粉およびコロイダルシシリカのうちの１種または複数種で、前記潤滑剤の重量百分率は０～２％であるが、０％ではなく、
ならびに／あるいは、前記浸透プッシュ層が着色剤を含む場合、前記の着色剤はベンガラ、黄酸化鉄および黒酸化鉄のうちの１種または複数種で、前記着色剤の重量百分率は０～５％であるが、０％ではなく、
前記重量百分率は各成分の重量の前記浸透プッシュ層における重量百分率である。
前記浸透プッシュ層における浸透剤は硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ショ糖およびブドウ糖のうちの１種または複数種で、前記浸透剤の重量百分率は５～６５％で、
前記浸透プッシュ層がバインダーを含む場合、前記のバインダーはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポビドンおよびゼラチンのうちの１種または複数種で、前記バインダーの重量百分率は３～２０％で、
前記浸透プッシュ層が潤滑剤を含む場合、前記の潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルマグネシウム、タルク粉およびコロイダルシシリカのうちの１種または複数種で、前記潤滑剤の重量百分率は０～２％であるが、０％ではなく、
ならびに／あるいは、前記浸透プッシュ層が着色剤を含む場合、前記の着色剤はベンガラ、黄酸化鉄および黒酸化鉄のうちの１種または複数種で、前記着色剤の重量百分率は０～５％であるが、０％ではなく、
前記重量百分率は各成分の重量の前記浸透プッシュ層における重量百分率である。
【0020】
好ましくは、前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、ポビドン、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムを含み、あるいはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムを含み、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドンＫ３０、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなり、あるいはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなり、より好ましくは、前記カルボキシメチルセルロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦまたは９Ｈ４ＸＦで、さらに好ましくは、前記浸透プッシュ層は重量百分率２５～８５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率５～６５％のソルビトール、重量百分率３～２０％のポビドン、重量百分率０～５％のベンガラおよび重量百分率０．５～２％のステアリン酸マグネシウムを含み、あるいは重量百分率２５～８５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率５～６５％のソルビトール、重量百分率３～２０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率０～５％のベンガラおよび重量百分率０．５～２％のステアリン酸マグネシウムを含み、前記重量百分率は各成分の重量の前記浸透プッシュ層における重量百分率である。
【0021】
上記技術課題を解決するために、本発明の技術方案の一つは、上記の薬物組成物であって、前記コーティング膜の外にさらに外コーティングがある。これによって、内層が錠コアで、中間層がコーティング膜で、外層が外コーティングである三層型構造が構成される。
【0022】
好ましくは、前記外コーティングは活性薬物成分および補助材を含み、前記活性薬物成分はレボドパおよび／またはカルビドパを含み、前記補助材はヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスのうちの１種または複数種を含む。
【0023】
より好ましくは、前記活性薬物成分がレボドパである場合、前記レボドパの重量百分率は０～７５％であるが、０％ではなく、前記活性薬物成分がカルビドパである場合、前記カルビドパの重量百分率は０～９３％であるが、０％ではなく、前記外コーティングの補助材がヒドロキシプロピルセルロースを含む場合、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は２～２０％で、前記外コーティングの補助材がアスパルテームを含む場合、前記アスパルテームの重量百分率は０～５％で、前記外コーティングの補助材がペパーミントエッセンスを含む場合、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０～５％で、前記重量百分率は各成分の外コーティングにおける重量百分率である。
【0024】
さらに好ましくは、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０％以上で、前記コーティング膜に１個～複数個の出口孔があり、前記出口孔の直径は０．５ｍｍ～１．０ｍｍが好ましく、０．５ｍｍ、０．７５ｍｍおよび１．０ｍｍがより好ましい。好ましくは、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０～１５．０％である。より好ましくは、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．０～８．０％である。
【0025】
好ましくは、上記の薬物組成物であって、前記薬物組成物は、薬物プル層およびコーティング膜からなり、薬物プル層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、あるいは薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなる。
【0026】
好ましくは、前記薬物プル層はレボドパ、カルビドパ、微晶質セルロース、マンニトール、クエン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含み、あるいはレボドパ、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含み、あるいはレボドパ、カルビドパ、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムを含み、あるいはレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムを含み、あるいはレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびポビドンＫ３０を含み、あるいはレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームを含み、レボドパ、マンニトール、ポビドンＫ３０およびステアリン酸マグネシウムを含み、あるいはレボドパ、カルビドパ，ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを含み、あるいはレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームを含み、あるいはレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテームを含み、
前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドンＫ３０、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムを含み、あるいはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムを含み、好ましくは、前記カルボキシメチルセルロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦまたは９Ｈ４ＸＦで、
ならびに／あるいは、前記外コーティングはレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスを含み、あるいはレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームを含み、あるいはカルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームを含み、あるいはカルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびペパーミントエッセンスを含む。当業者には、上記「含む」は「・・・からなる」と入れ替えてもよいことが知られている。
前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドンＫ３０、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムを含み、あるいはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムを含み、好ましくは、前記カルボキシメチルセルロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦまたは９Ｈ４ＸＦで、
ならびに／あるいは、前記外コーティングはレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスを含み、あるいはレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームを含み、あるいはカルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームを含み、あるいはカルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびペパーミントエッセンスを含む。当業者には、上記「含む」は「・・・からなる」と入れ替えてもよいことが知られている。
【0027】
好ましくは、前記活性薬物成分がレボドパ、カルビドパ、微晶質セルロース、マンニトール、クエン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４０％で、前記カルビドパの重量百分率は１０．８％で、前記微晶質セルロースの重量百分率は２０％で、前記マンニトールの重量百分率は１８．７％で、前記クエン酸の重量百分率は５％で、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムの重量百分率は５％で、及び、前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記活性薬物成分がレボドパ、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記レボドパの重量百分率は３８％で、前記微晶質セルロースの重量百分率は５０％で、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量百分率は１０％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は２％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、カルビドパ、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記レボドパの重量百分率は１９．５％で、前記カルビドパの重量百分率は２０％で、前記マンニトールの重量百分率は５０％で、前記クエン酸の重量百分率は１０％で、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４０％で、前記カルビドパの重量百分率は１０．８％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％で、前記マンニトールの重量百分率は１２．７％で、前記クエン酸の重量百分率は５％で、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびポビドンＫ３０からなる場合、前記レボドパの重量百分率は４０％で、前記カルビドパの重量百分率は１０．８％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％で、前記マンニトールの重量百分率は１２．７％で、前記クエン酸の重量百分率は５％で、及び前記ポビドンＫ３０の重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％で、前記マンニトールの重量百分率は１６％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は５％で、前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％で、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は１％で、及び前記アスパルテームの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、マンニトール、ポビドンＫ３０およびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記レボドパの重量百分率は７０％で、前記マンニトールの重量百分率は９％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は２０％で、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記レボドパの重量百分率は２０％で、前記カルビドパの重量百分率は２０％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は５０％で、前記マンニトールの重量百分率は４％で、前記アスパルテームの重量百分率は５％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％で、前記マンニトールの重量百分率は１７％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は５％で、前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％で、及び前記アスパルテームの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％で、前記マンニトールの重量百分率は１７％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は５％で、前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％で、及び前記アスパルテームの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
あるいは、前記薬物プル層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％で、前記マンニトールの重量百分率は１２％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は５％で、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は５％で、前記アスパルテームの重量百分率は１％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
あるいは、前記薬物プル層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなる場合、前記薬物プル層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が１．０％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率である。
前記活性薬物成分がレボドパ、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記レボドパの重量百分率は３８％で、前記微晶質セルロースの重量百分率は５０％で、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量百分率は１０％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は２％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、カルビドパ、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記レボドパの重量百分率は１９．５％で、前記カルビドパの重量百分率は２０％で、前記マンニトールの重量百分率は５０％で、前記クエン酸の重量百分率は１０％で、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４０％で、前記カルビドパの重量百分率は１０．８％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％で、前記マンニトールの重量百分率は１２．７％で、前記クエン酸の重量百分率は５％で、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびポビドンＫ３０からなる場合、前記レボドパの重量百分率は４０％で、前記カルビドパの重量百分率は１０．８％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％で、前記マンニトールの重量百分率は１２．７％で、前記クエン酸の重量百分率は５％で、及び前記ポビドンＫ３０の重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％で、前記マンニトールの重量百分率は１６％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は５％で、前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％で、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は１％で、及び前記アスパルテームの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、マンニトール、ポビドンＫ３０およびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記レボドパの重量百分率は７０％で、前記マンニトールの重量百分率は９％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は２０％で、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記レボドパの重量百分率は２０％で、前記カルビドパの重量百分率は２０％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は５０％で、前記マンニトールの重量百分率は４％で、前記アスパルテームの重量百分率は５％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％で、前記マンニトールの重量百分率は１７％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は５％で、前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％で、及び前記アスパルテームの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
前記薬物プル層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％で、前記マンニトールの重量百分率は１７％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は５％で、前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％で、及び前記アスパルテームの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
あるいは、前記薬物プル層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポビドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％で、前記マンニトールの重量百分率は１２％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は５％で、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は５％で、前記アスパルテームの重量百分率は１％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、
あるいは、前記薬物プル層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなる場合、前記薬物プル層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が１．０％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率である。
【0028】
より好ましくは、前記コーティング膜は重量百分率５０％の酢酸セルロース膜および重量百分率５０％のコポビドンＶＡ６４からなり、あるいは前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、あるいは前記コーティング膜は重量百分比６０％的酢酸セルロース膜および重量百分率４０％的コポビドンＶＡ６４からなり、あるいは前記コーティング膜は重量百分比９０％的酢酸セルロース膜および重量百分率１０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、
さらに好ましくは、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０％、４．２％、４．５％、４．６％、４．８％、５．０％、５．９％、６．５％、６．７％、７．０％、７．７％、７．９％または９．７％である。
さらに好ましくは、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０％、４．２％、４．５％、４．６％、４．８％、５．０％、５．９％、６．５％、６．７％、７．０％、７．７％、７．９％または９．７％である。
【0029】
好ましくは、前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、ポビドンＫ３０、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなる場合、
前記カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦの重量百分率は５５％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は５％で、前記ソルビトールの重量百分率は３９％で、前記ベンガラの重量百分率は０．５％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
あるいは、前記カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦの重量百分率は５５％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は１０％で、前記ソルビトールの重量百分率は３４％で、前記ベンガラの重量百分率は０．５％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
あるいは、前記カルボキシメチルセルロースナトリウムの重量百分率は８５％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は３％で、前記ソルビトールの重量百分率は５％で、前記ベンガラの重量百分率は５％で、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は２％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
前記カルボキシメチルセルロースナトリウムの重量百分率は２５％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は９．５％で、前記ソルビトールの重量百分率は６５％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
前記カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦの重量百分率は６０％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は１０％で、前記ソルビトールの重量百分率は２６％で、前記ベンガラの重量百分率は２％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は２％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
前記カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦの重量百分率は４０％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は２０％で、前記ソルビトールの重量百分率は３６％で、前記ベンガラの重量百分率は３．５％で、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
あるいは、前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム９Ｈ４ＸＦ、ポビドンＫ３０、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記カルボキシメチルセルロースナトリウム９Ｈ４ＸＦの重量百分率は５５％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は５％で、前記ソルビトールの重量百分率は３９％で、前記ベンガラの重量百分率は０．５％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
あるいは、前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記カルボキシメチルセルロースナトリウムの重量百分率は５５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％で、前記ソルビトールの重量百分率は３４％で、前記ベンガラの重量百分率は０．５％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率である。
前記カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦの重量百分率は５５％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は５％で、前記ソルビトールの重量百分率は３９％で、前記ベンガラの重量百分率は０．５％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
あるいは、前記カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦの重量百分率は５５％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は１０％で、前記ソルビトールの重量百分率は３４％で、前記ベンガラの重量百分率は０．５％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
あるいは、前記カルボキシメチルセルロースナトリウムの重量百分率は８５％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は３％で、前記ソルビトールの重量百分率は５％で、前記ベンガラの重量百分率は５％で、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は２％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
前記カルボキシメチルセルロースナトリウムの重量百分率は２５％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は９．５％で、前記ソルビトールの重量百分率は６５％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
前記カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦの重量百分率は６０％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は１０％で、前記ソルビトールの重量百分率は２６％で、前記ベンガラの重量百分率は２％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は２％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
前記カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦの重量百分率は４０％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は２０％で、前記ソルビトールの重量百分率は３６％で、前記ベンガラの重量百分率は３．５％で、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
あるいは、前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム９Ｈ４ＸＦ、ポビドンＫ３０、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記カルボキシメチルセルロースナトリウム９Ｈ４ＸＦの重量百分率は５５％で、前記ポビドンＫ３０の重量百分率は５％で、前記ソルビトールの重量百分率は３９％で、前記ベンガラの重量百分率は０．５％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、
あるいは、前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなる場合、前記カルボキシメチルセルロースナトリウムの重量百分率は５５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％で、前記ソルビトールの重量百分率は３４％で、前記ベンガラの重量百分率は０．５％で、及び前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％で、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率である。
【0030】
より好ましくは、前記外コーティングがレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスからなる場合、前記レボドパの重量百分率は２３．７８％で、前記カルビドパの重量百分率は６４．２２％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％で、前記アスパルテームの重量百分率は１％で、及び前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率で、
前記外コーティングがカルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームからなる場合、前記カルビドパの重量百分率は９３％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は２％で、そして前記アスパルテームの重量百分率は５％で、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率で、
前記外コーティングがレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびペパーミントエッセンスからなる場合、前記レボドパの重量百分率は７５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は２０％で、そして前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は５％で、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率で、
前記外コーティングがレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は２４％で、前記カルビドパの重量百分率は６５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％で、及び前記アスパルテームの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率で、
前記外コーティングがレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスからなる場合、前記レボドパの重量百分率は５４％で、前記カルビドパの重量百分率は３５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％で、前記アスパルテームの重量百分率は０．９％で、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０．１％で、あるいは前記レボドパの重量百分率は４２．８％で、前記カルビドパの重量百分率は４６．２％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％で、前記アスパルテームの重量百分率は０．９％で、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０．１％で、あるいは前記レボドパの重量百分率は２８．２％で、前記カルビドパの重量百分率は６０．８％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％で、前記アスパルテームの重量百分率は０．９％で、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０．１％で、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率である。
前記外コーティングがカルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームからなる場合、前記カルビドパの重量百分率は９３％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は２％で、そして前記アスパルテームの重量百分率は５％で、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率で、
前記外コーティングがレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびペパーミントエッセンスからなる場合、前記レボドパの重量百分率は７５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は２０％で、そして前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は５％で、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率で、
前記外コーティングがレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は２４％で、前記カルビドパの重量百分率は６５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％で、及び前記アスパルテームの重量百分率は１％で、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率で、
前記外コーティングがレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスからなる場合、前記レボドパの重量百分率は５４％で、前記カルビドパの重量百分率は３５％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％で、前記アスパルテームの重量百分率は０．９％で、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０．１％で、あるいは前記レボドパの重量百分率は４２．８％で、前記カルビドパの重量百分率は４６．２％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％で、前記アスパルテームの重量百分率は０．９％で、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０．１％で、あるいは前記レボドパの重量百分率は２８．２％で、前記カルビドパの重量百分率は６０．８％で、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％で、前記アスパルテームの重量百分率は０．９％で、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０．１％で、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率である。
【0031】
さらに好ましくは、前記外コーティングは錠コアに対して重量増加が重量百分率で１２．９～１３．２％、好ましくは１２．９％、１３．１％または１３．２％である。
【0032】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率４０％のレボドパ、重量百分率１０．８％のカルビドパ、重量百分率２０％の微晶質セルロース、重量百分率１８．７％のマンニトール、重量百分率５％のクエン酸、重量百分率５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率５０％の酢酸セルロース膜および重量百分率５０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０％である。当該薬物組成物を含む剤形であるコーティング錠の薬物層の一方の側に機械ドリルで０．５ｍｍの出口孔が開けてあり、かつ、１４．１７ｍｇ／ｈｒおよび４．５９ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパおよびカルビドパを送達し、ここで、８５％の薬物はそれぞれ１２時間および１０時間で送達する。当該剤形は浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに８～９時間維持し、その後飲み込まれてもよい。
【0033】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率３８％のレボドパ、重量百分率５０％の微晶質セルロース、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび重量百分率２％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率５０％の酢酸セルロース膜および重量百分率５０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％である。膜の重量増加が４．５％の剤形は９．４ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、９．０時間以内で８５％のレボドパを送達する。
【0034】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率１９．５％のレボドパ、重量百分率２０％のカルビドパ、重量百分率５０％のマンニトール、重量百分率１０％のクエン酸および重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその薬物プル層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率５０％の酢酸セルロース膜および重量百分率５０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％である。膜の重量増加が４．５％の剤形は２２．９ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、１３．０時間で８５％のレボドパを送達する。
【0035】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率４０％のレボドパ、重量百分率１０．８％のカルビドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１２．７％のマンニトール、重量百分率５％のクエン酸および重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦまたは９Ｈ４ＸＦ、重量百分率５％のポビドンＫ３０、重量百分率３９％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０％、４．０％または５．０％である。カルボキシメチルセルロースナトリウムが７Ｈ４ＸＦである場合、薬物層の一方の側に一つの０．５ｍｍの出口孔が含まれ、コーティング膜の重量が錠コアの重量の５．０％である当該薬物組成物を含む剤形はそれぞれ１７．０ｍｇ／ｈｒおよび４．６ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパおよびカルビドパを送達し、１０．０時間以内で８５％の薬物を送達する。当該剤形は浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、口腔に６～７時間維持し、その後飲み込まれてもよい。送達孔の開口サイズが０．５ｍｍ、０．７５ｍｍおよび１．０ｍｍに変化した場合、コーティング膜の重量が錠コアの重量の４．０％である剤形はそれぞれ２１．３ｍｇ／ｈｒおよび５．７ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパおよびカルビドパを送達し、８．０時間以内で８５％の薬物を送達する。当該剤形は浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、口腔に４～５時間維持し、その後飲み込まれてもよい。カルボキシメチルセルロースナトリウムが９Ｈ４ＸＦである場合、コーティング膜の重量増加が２．０％である剤形はそれぞれ２４．３ｍｇ／ｈｒおよび６．６ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパおよびカルビドパを送達し、７．０時間以内で８５％の薬物を送達する。当該剤形は浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、口腔に３～４時間維持し、その後飲み込まれてもよい。
【0036】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率４０％のレボドパ、重量百分率１０．８％のカルビドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１２．７％のマンニトール、重量百分率５％のクエン酸および重量百分率０．５％のポビドンＫ３０からなり、前記重量百分率はその薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率５％のポビドンＫ３０、重量百分率３９％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率６０％の酢酸セルロース膜および重量百分率４０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の５．０％である。当該薬物組成物を含む剤形は６時間以内で８５％の薬物を送達する。当該剤形は浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに２～３時間維持し、その後飲み込まれてもよい。
【0037】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１６％のマンニトール、重量百分率５％のポビドンＫ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウム、重量百分率１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率はその薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のポビドンＫ３０、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率６０％の酢酸セルロース膜および重量百分率４０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．２％、６．７％または９．７％である。当該薬物組成物を含み、かつ膜重量増加が４．２％、６．７％および９．７％の剤形はそれぞれ３８．３ｍｇ／ｈｒ、２７．３ｍｇ／ｈｒおよび２１．３ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、相応的にそれぞれ５．０時間、７．０時間および９．０時間以内で８５％のレボドパを送達する。
【0038】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１６％のマンニトール、重量百分率５％のポビドンＫ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウム、重量百分率１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率はその薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のポビドンＫ３０、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．６％または７．９％である。膜の重量増加が４．６％および７．９％の当該薬物組成物を含む剤形は、それぞれ２５．５ｍｇ／ｈｒおよび１６．９ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、かつ相応的に７．５時間および１１．５時間以内で８５％のレボドパを送達する。
【0039】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率７０％のレボドパ、重量百分率９％のマンニトール、重量百分率２０％のポビドンＫ３０および重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率８５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率３％のポビドンＫ３０、重量百分率５％のソルビトール、重量百分率５％のベンガラおよび重量百分率２％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％である。当該薬物組成物を含む剤形はそれぞれ３５．０ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、８．５時間以内で８５％のレボドパを送達する。
【0040】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物プル層は重量百分率２０％のレボドパ、重量百分率２０％のカルビドパ、重量百分率５０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率４％のマンニトール、重量百分率５％のアスパルテームおよび重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率２５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率９．５％のポビドンＫ３０、重量百分率６５％のソルビトールおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率９０％の酢酸セルロース膜および重量百分率１０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％である。当該薬物組成物を含む剤形はそれぞれ７．１ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパおよびカルビドパを送達し、１２時間以内で８５％のレボドパ／カルビドパを送達する。
【0041】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物プル層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１６％のマンニトール、重量百分率５％のポビドンＫ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウム、重量百分率１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率はその薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のポビドンＫ３０、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．８％または７．７％で、前記外コーティングは重量百分率２３．７８％のレボドパ、重量百分率６４．２２％のカルビドパ、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１％のアスパルテームおよび重量百分率１％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で、前記重量百分率はその外コーティングにおける重量百分率で、前記外コーティングの錠コアに対する重量増加はそれぞれ重量百分率で１３．２％および１２．９％である。当該薬物組成物を含む剤形の放出曲線はレボドパ／カルビドパの迅速放出を示し、コーティング膜の重量増加が４．８％および７．７％の剤形はその後の放出の持続時間がそれぞれ約８．５時間および１２．０時間の徐放である。膜の重量増加が４．８％の剤形は口腔に４～５時間維持した後、食事時または放出期間全体で口腔に維持することができる。膜の重量増加が７．７％の剤形は飲み込まれる前に口腔に８～９時間維持するか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
【0042】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物プル層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１７％のマンニトール、重量百分率５％のポビドンＫ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率はその薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率６０％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のポビドンＫ３０、重量百分率２６％のソルビトール、重量百分率２％のベンガラおよび重量百分率２％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．８％で、前記外コーティングは重量百分率９３％のカルビドパ、重量百分率２％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率５％のアスパルテームを含む迅速放出組成物で、前記重量百分率はその外コーティングにおける重量百分率で、前記外コーティングの前記錠コア対する重量増加は重量百分率で１３．２％である。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放である。剤形は口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
【0043】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物プル層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１２％のマンニトール、重量百分率５％のポビドンＫ３０、重量百分率５％のペパーミントエッセンス、重量百分率１％のアスパルテームおよび重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率４０％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率２０％のポビドンＫ３０、重量百分率３６％のソルビトール、重量百分率３．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．８％で、前記外コーティングは重量百分率７５％のレボドパ、重量百分率２０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率５％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で、前記重量百分率はその外コーティングにおける重量百分率で、前記外コーティングの錠コアに対する重量増加はそれぞれ重量百分率で１３．２％である。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放である。剤形は口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
【0044】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、ここで、前記薬物プル層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が１６％のマンニトール、重量百分率が５％のポビドンＫ３０、重量百分率が１％のステアリン酸マグネシウム、重量百分率が１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率が１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の５．９％で、及び、前記外コーティングは重量百分率が６４．２２％のレボドパ、重量百分率が２３．７８％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が１％のアスパルテームおよび重量百分率が１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率で、前記外コーティングの重量は錠コアおよびコーティング膜の合計重量の１３．１％である。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が無水エタノールである場合、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンの含有量は１．７ ｐｐｍで、カルビドパ関連不純物のジヒドロキシフェニルアセトン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｅ、ＤＨＰＡ）の不純物含有量は０．２１％である。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が精製水である場合、重量百分率で、外コーティング固体懸濁液の濃度は１０．０ｗｔ％で、２４．０ｗｔ％のレボドパ、６５．０ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含み、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンの含有量は３．８ｐｐｍで、カルビドパ関連不純物のＤＨＰＡの含有量は０．２８％である。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が無水エタノールである場合、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンおよびカルビドパ関連不純物のＤＨＰＡは前記外コーティングのコーティング液の溶媒が精製水である場合の剤形よりも顕著に低い。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後持続的な定速放出は約８時間である。浸透送達システムは口腔に３～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
【0045】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物プル層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の６．５％で、及び前記外コーティングは重量百分率が５４％のレボドパ、重量百分率が３５％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率が０．９％のアスパルテームおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率である。最終の剤形は６２．５ｍｇのレボドパおよび３７．５ｍｇのカルビドパを含有する迅速放出層を含み、１８７．５ｍｇのレボドパが放出制御の薬物層に含まれている。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放である。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
【0046】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物プル層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の７．０％で、及び、前記外コーティングは重量百分率が４２．８％のレボドパ、重量百分率が４６．２％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率が０．９％のアスパルテームおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率である。最終の剤形は３７．５ｍｇのレボドパおよび３７．５ｍｇのカルビドパを含有する迅速放出層を含み、１１２．５ｍｇのレボドパが放出制御の薬物層に含まれている。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放である。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
【0047】
一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物プル層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物プル層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が１％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の薬物プル層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率で、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の９．０％で、及び、前記外コーティングは重量百分率が２８．２％のレボドパ、重量百分率が６０．８％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率が０．９％のアスパルテームおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は各成分の前記外コーティングにおける重量百分率である。最終の剤形は１８．７５ｍｇのレボドパおよび３７．５ｍｇのカルビドパを含有する迅速放出層を含み、５６．２５ｍｇのレボドパが放出制御の薬物層に含まれている。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放である。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
【0048】
ここで、上記外コーティングの製造方法は、上記重量百分率の外コーティングの各成分を無水エタノールに溶解させて、コーティング液に製造し、好ましくは前記外コーティングの各成分と無水エタノールの比率が１：１０である工程を含む。当該薬物組成物において、カルビドパは迅速放出の外コーティングのみに存在し、徐放の錠コア部分には、カルビドパが含まれていない。当該剤形は、カルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンおよび不純物のジヒドロキシフェニルアセトン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｅ、ＤＨＰＡ）の含有量がより低いという利点がある。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が無水エタノールである場合、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンおよびカルビドパ関連不純物のＤＨＰＡは前記外コーティングのコーティング液の溶媒が精製水である場合の剤形よりも顕著に低い。
【0049】
上記薬物組成物の製造方法は、特別に説明しない限り、本分野の通常の製造方法である。
【0050】
好ましくは、上記のように、薬物組成物は浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システム（本発明の具体的な実施例において、浸透送達システムとも呼ばれる）で、好ましくは、前記浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムは放出制御錠で、より好ましくは、前記放出制御錠は直径が５～１０ｍｍ、高さが５～３０ｍｍの円柱形、または長さが１０～２５ｍｍ、幅が５～１０ｍｍのカプレット形状である。
【0051】
前記浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムは、上部胃腸管（ＵＧＩ）浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムである。まず、上記の経口浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムは口腔内に滞在し、飲み込まれると、前記の経口浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムにおける薬物組成物は胃腸管で吸収される。好ましくは、前記の経口浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムの口腔における滞在時間は１～１７時間で、前記胃腸管吸収薬物組成物における８５％の活性薬物成分の時間は４～２０時間で、より好ましくは、前記口腔における滞在時間は２～９時間、胃腸管吸収薬物組成物における８５％の活性薬物成分の時間は６～１２時間である。
【0052】
ここで、浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムはＬＤおよびＣＤを含んでもよいが、ＬＤおよびＣＤの浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムに限定されない。浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムは単層基本浸透圧ポンプ、二層プッシュ－プル型システムまたは迅速放出の外コーティングを有する二層プッシュ－プル型浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムでもよい。浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムは口腔においてＬＤ／ＣＤの一致及び一定の放出を提供することができ、口腔の条件、たとえばｐＨ、唾液の有無および有意識または無意識の舌によるマトリックス錠の研磨に敏感なマトリックス徐放システム（ｍａｔｒｉｘ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ）と鮮明な対照となる。
【0053】
本発明の浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムは、その中の薬物活性成分を除くと、浸透圧ポンプ放出制御システムになり、その後、それに任意のほかの薬物活性成分を入れ、新たなほかの疾患の治療用放出制御薬物送達システムにすることができる。
【0054】
上記技術課題を解決するために、本発明の技術方案の一つは、上記薬物組成物またはＵＧＩ浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムの製造方法であって、
前記薬物プル層を含む錠コアの外に前記コーティング膜を加える工程を含む方法１、
前記薬物プル層および浸透プッシュ層を含む錠コアの外に前記コーティング膜を加える工程を含む方法２、
または前記薬物プル層および浸透プッシュ層を含む錠コアの外に前記コーティング膜を加え、さらに前記コーティング膜の外コーティングを加える工程を含む方法３、
を使用する方法である。
前記薬物プル層を含む錠コアの外に前記コーティング膜を加える工程を含む方法１、
前記薬物プル層および浸透プッシュ層を含む錠コアの外に前記コーティング膜を加える工程を含む方法２、
または前記薬物プル層および浸透プッシュ層を含む錠コアの外に前記コーティング膜を加え、さらに前記コーティング膜の外コーティングを加える工程を含む方法３、
を使用する方法である。
【0055】
一つの具体的な実施例において、前記方法１、方法２および方法３では、前記錠コアの製造は、
（１１）造粒し、重量が１２５～５００ｍｇ、好ましくは１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、４１８ｍｇ、５００ｍｇである薬物プル層の顆粒を得る工程を含み、
前記コーティング膜の製造は、
（２１）前記酢酸セルロースおよびコポビドンを前記重量百分率でアセトンに溶解させ、好ましくは４％の固体溶液を調製する工程、
（２２）上記工程で得られた固体溶液を錠コアに塗布し、好ましくは噴霧塗布し、コーティング膜を形成する工程、
（２３）前記コーティング膜に孔を開ける工程を含む。
（１１）造粒し、重量が１２５～５００ｍｇ、好ましくは１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、４１８ｍｇ、５００ｍｇである薬物プル層の顆粒を得る工程を含み、
前記コーティング膜の製造は、
（２１）前記酢酸セルロースおよびコポビドンを前記重量百分率でアセトンに溶解させ、好ましくは４％の固体溶液を調製する工程、
（２２）上記工程で得られた固体溶液を錠コアに塗布し、好ましくは噴霧塗布し、コーティング膜を形成する工程、
（２３）前記コーティング膜に孔を開ける工程を含む。
【0056】
一つの具体的な実施例において、前記方法２および方法３では、前記錠コアの製造は、さらに、
（１２）造粒し、重量が６２．５～２５０ｍｇ、好ましくは６２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、２０９ｍｇ、２５０ｍｇである浸透プッシュ層の顆粒を得る工程、
（１３）薬物プル層の顆粒および浸透プッシュ層の顆粒を、好ましくは前記薬物プル層の顆粒と前記浸透プッシュ層の顆粒の重量比が２：１になるように、二層錠コアにプレスする工程を含む。
（１２）造粒し、重量が６２．５～２５０ｍｇ、好ましくは６２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、２０９ｍｇ、２５０ｍｇである浸透プッシュ層の顆粒を得る工程、
（１３）薬物プル層の顆粒および浸透プッシュ層の顆粒を、好ましくは前記薬物プル層の顆粒と前記浸透プッシュ層の顆粒の重量比が２：１になるように、二層錠コアにプレスする工程を含む。
【0057】
一つの具体的な実施例において、前記方法３では、前記外コーティングの製造は、
（３１）外コーティングの各成分を前記重量百分率でアルコール系溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロパノール、ｎ－ブタノールのうちの１種または複数種、より好ましくは無水エタノールに、好ましくは前記外コーティングの各成分とアルコール系溶媒の比率が１：１０になるように、溶解させる工程、
（３２）上記工程で得られたコーティング液を上記コーティング膜の外に塗布し、好ましくは噴霧塗布する工程を含む。
（３１）外コーティングの各成分を前記重量百分率でアルコール系溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロパノール、ｎ－ブタノールのうちの１種または複数種、より好ましくは無水エタノールに、好ましくは前記外コーティングの各成分とアルコール系溶媒の比率が１：１０になるように、溶解させる工程、
（３２）上記工程で得られたコーティング液を上記コーティング膜の外に塗布し、好ましくは噴霧塗布する工程を含む。
【0058】
本発明のＵＧＩ浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムの一つは単層基本浸透圧ポンプで、標準の製造技術によって製造することができる。まず、高剪断造粒機または流動層造粒機で通常の湿式造粒法によって錠コアの顆粒を製造する。次に、顆粒を打錠機で単層錠コアにプレスする。そして、半透膜のコーティング組成物で錠コアをコーティングする。最後に、膜に通路を開ける。
【0059】
本発明のもう一つのＵＧＩ浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムは二層プッシュ－プル型浸透圧ポンプで、以下のように製造することができる。まず、高剪断造粒機または流動層造粒機で薬物層の顆粒および浸透層の顆粒を製造する。次に、この２層の顆粒を打錠機で二層錠コアにプレスする。そして、半透膜のコーティング組成物で二層錠コアをコーティングする。最後に、薬物プル層の外のコーティング膜に通路を開ける。
【0060】
本発明のもう一つのＵＧＩ浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムは薬物迅速放出の外コーティングを有する二層プッシュ－プル型浸透圧ポンプで、以下のように製造することができる。まず、高剪断造粒機または流動層造粒機で薬物層の顆粒および浸透層の顆粒を製造する。次に、この２層の顆粒を打錠機で二層錠コアにプレスする。そして、半透膜のコーティング組成物で二層錠コアをコーティングする。その後、薬物層の外のコーティング膜に通路を開ける。最後に、孔が開いた錠コアをＬＤ／ＣＤの迅速放出コーティング組成物でコーティングする。
【0061】
浸透剤形の半透膜はエアサスペンション技術によって形成することができる。当該過程は、空気流およびコーティング組成物の中で単層錠コアまたは二層錠コアをコアの周りに均一に膜が形成するまで浮遊させて撹拌する。エアサスペンション工程はＷｕｒｓｔｅｒRTM部材を有する流動層造粒機で実現することができる。少量の脱イオン水を含有するか、含有しないアセトンまたはアセトン－エタノール混合溶解助剤をコーティング溶媒として使用することができるが、そこに２．０～５ｗｔ％の膜形成組成物が溶解されてもよい。ほかの成膜技術、たとえばパンコーティングを使用することもできる。パンコーティングシステムでは、組成物を連続的に錠コアに噴霧し、同時に回転パンの中で撹拌することで、膜形成組成物を堆積させる。通常、これらの技術によって形成される膜は２５～２５０μｍの厚さを有し、好ましい厚さは１００～１５０μｍである。
【0062】
ＬＤ／ＣＤの迅速放出外コーティングはパンコーティング装置で形成することができる。パンコーティング装置において、錠剤に連続的に懸濁液を噴霧し、同時に回転パンの中で撹拌することで、成膜ポリマーを有する薬物懸濁液を堆積させる。パンコーティング装置によって形成される外コーティングは、通常、１０～７５ｍｇのＣＤおよび１０～１００ｍｇのＬＤを含む。
【0063】
上記技術課題を解決するために、本発明の技術方案の一つは、上記の製造方法によって製造される薬物組成物または浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムである。
【0064】
本分野の常識に合うことを前提に、上記各好適な条件は任意に組み合わせることができ、即ち、本発明の各好適な実例が得られる。
【0065】
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
【0066】
本発明の積極的な進歩効果は、本発明は吸収ウィンドウを有する薬物組成物の生物利用能を向上させる浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムを提供することによって、パーキンソン病（ＰＤ）、特にＰＤ末期患者の治療に、安定な活性薬物成分、たとえばレボドパ、またはレボドパとカルビドパの血漿中曲線を持つ非侵襲性放出制御製品を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【0067】
【図1】図１は上部胃腸管浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムの概略図で、ａ．は単層基本浸透圧ポンプ（Ｓｉｎｇｌｅ－ｌａｙｅｒ ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ、ＥＯＰ）で、ｂ．は二層浸透プッシュ－プルシステム（Ｂｉ－ｌａｙｅｒ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｓｈ－ｐｕｌｌ ｓｙｓｔｅｍ）で、ｃ．は薬物外コーティングを含む二層浸透プッシュ－プルシステム（Ｂｉ－ｌａｙｅｒ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｓｈ－ｐｕｌｌ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇ ｏｖｅｒｃｏａｔ）である。
【発明を実施するための形態】
【0068】
具体的な実施形態
さらに本発明を記述する前に、本発明は以下に記載の特定の実施例に限定されないことが理解されるべきである。本発明に使用される活性薬物成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ、ＡＰＩ）はレボドパ（Ｌｅｖｏｄｏｐａ、ＬＤ）／カルビドパ（Ｃａｒｂｉｄｏｐａ、ＣＤ）、バクロフェン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、メトホルミンおよびガバペンチンを含むが、これらに限定されない。
さらに本発明を記述する前に、本発明は以下に記載の特定の実施例に限定されないことが理解されるべきである。本発明に使用される活性薬物成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ、ＡＰＩ）はレボドパ（Ｌｅｖｏｄｏｐａ、ＬＤ）／カルビドパ（Ｃａｒｂｉｄｏｐａ、ＣＤ）、バクロフェン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、メトホルミンおよびガバペンチンを含むが、これらに限定されない。
【0069】
一つの実施形態において、ＡＰＩは既存技術（米国特許３，８４５，７７０および３，９１６，８９９）で既知の単層基本浸透圧ポンプ（ＥＯＰ）に配合されるＬＤ／ＣＤである。図１．ａに示すように、ＥＯＰはＡＰＩを含む錠コアおよび錠コアを囲む速度制御膜（ｒａｔｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅ）、すなわち、コーティング膜からなる。ＥＯＰは、膜を貫通する少なくとも一つの孔を含むことで、ＬＤ／ＣＤが孔を通過して口腔に放出される。錠コアはＬＤ／ＣＤ、浸透剤、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、バインダー、潤滑剤、調味剤（任意に）、酸味料（任意に）および酸化防止剤（任意に）を含む。本発明の流動促進剤はポリエチレングリコール、ポビドン、コポビドン及びほかの水溶性重合体を含むが、これらに限定されない。好適な流動促進剤はコポビドン（ＶＡ６４）で、水および有機溶媒、たとえばアセトン、メタノール、エタノールやイソプロパノールに溶解可能である。アセトンまたはアセトン／エタノール混合溶媒に溶解するコポビドンの使用によって、容易により均一の膜が形成するため、ほかよりも一致した放出曲線が得られる。
【0070】
もう一つの実施形態において、ＬＤ／ＣＤまたはＬＤを既存技術で既知の二層プッシュ－プル浸透送達システムに配合するだけである（米国特許番号４，３２７，７２５、４，６１２，００８、５，２００，１９５および５，８６９，０９６）。図１．ｂに示すように、プッシュ－プル浸透送達システムは薬物プル層（薬物層と略す）と浸透プッシュ層（浸透層と略す）を含有する二層コアおよびコアを囲む速度制御膜を含む。プッシュ－プル浸透送達システムは薬物プル層の一方の側の膜を貫通する、少なくとも一つの孔を含むことで、孔からプル層の内容物を口腔に放出することができる。
【0071】
薬物層はＬＤ／ＣＤ、親水性重合体、浸透剤、バインダー、潤滑剤、調味剤（任意に）、酸味料（任意に）、酸化防止剤（任意に）を含む。浸透プッシュ層は高分子量親水性重合体、浸透剤、バインダー、潤滑剤および着色剤（任意に）を含む。
【0072】
浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムは水または水気を速度制御膜を介して二層コアに吸入し、二層を水和させることで、浸透プッシュ層を拡張させて孔を介してシステムから水和した送達可能な薬物プル層をプッシュする製剤である。
【0073】
親水性重合体の存在によって、プッシュ層組成物は層内に大量の水を保有することができる。親水性重合体はκ－カラギーナン、カルボキシメチルセルロースおよび分子量が７５，０００～７，５００，０００のポリエチレンオキサイドでもよい。
【0074】
本発明に使用される浸透剤は硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ショ糖、ブドウ糖などから選ばれる。薬物層の製剤は口腔で放出され、かつこのためその味および齲蝕原性が注目されるため、マンニトールおよびソルビトールは好適な浸透剤である。
【0075】
本発明のもう一つの実施形態において、二層プッシュ－プル膜コーティング錠剤は迅速放出ＬＤ／ＣＤ製剤でコーティングすることができ、これによって、ＬＤ／ＣＤの初期の迅速放出を提供し、その後ＬＤ／ＣＤまたはＬＤのみの遅延放出を提供することができる。
【0076】
図２はＵＧＩ放出制御システムを製造するフロー図で、図２．ａは単層基本浸透圧ポンプ（ＥＯＰ）で、図２．ｂは二層浸透プッシュ－プルシステムで、図２．ｃは薬物外コーティングを含む二層浸透プッシュ－プルシステムである。
【0077】
本発明のもう一つの実施形態において、浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システム、たとえば単層ＥＯＰまたは二層プッシュ－プル型システムまたは迅速放出の外コーティングを有する二層浸透プッシュ－プルシステムを設計することで、胃腸管送達システムの滞在時間を延ばし、たとえば４時間以上にする。当該薬物送達形態において、浸透送達システムは口腔に維持し、食事時の飲み込まれる前の放出持続時間または放出持続時間全体よりも３～４時間少なく、ここで、放出持続時間は８５％の表示量のＡＰＩが放出される時間と定義されている。
【0078】
以下、実施例の形によってさらに本発明を説明するが、これため本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法および条件、あるいは商品の説明書に従って選ばれた。
【実施例】
【0079】
実施例１
有益な薬物であるレボドパおよびカルビドパを口腔に送達するための剤形を以下のように製造した。まず、重量百分率で、４０．０ｗｔ％のレボドパ（ＬＤ）、１０．８ｗｔ％のカルビドパ一水和物（ＣＤ）、２０．０ｗｔ％の微晶質セルロース、１８．７ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｅ５）および５．０ｗｔ％のクエン酸を含む錠コアを製造し、それぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、精製水と混合して均一の湿式材料になるまで造粒し、湿式材料を２０メッシュのステンレス網に通させ、かつ、８０℃で２時間乾燥させ、乾燥した顆粒を１８メッシュのステンレス網に通させた後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。
有益な薬物であるレボドパおよびカルビドパを口腔に送達するための剤形を以下のように製造した。まず、重量百分率で、４０．０ｗｔ％のレボドパ（ＬＤ）、１０．８ｗｔ％のカルビドパ一水和物（ＣＤ）、２０．０ｗｔ％の微晶質セルロース、１８．７ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｅ５）および５．０ｗｔ％のクエン酸を含む錠コアを製造し、それぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、精製水と混合して均一の湿式材料になるまで造粒し、湿式材料を２０メッシュのステンレス網に通させ、かつ、８０℃で２時間乾燥させ、乾燥した顆粒を１８メッシュのステンレス網に通させた後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。
【0080】
次に、打錠機で５００ｍｇの薬物コア顆粒を９．０ｍｍの丸パンチで単層錠コアにプレスした。
【0081】
次に、半透膜で単層錠コアをコーティングした。当該膜形成組成物は重量百分率で５０ｗｔ％の酢酸セルロースおよび５０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含む。当該膜形成組成物をアセトンに溶解させて４％の固体溶液を調製した。下記表に示すプロセスのパラメーターで、Ｇｌａｔｔ ＧＣ １パンコーティング装置で膜形成組成物を錠コアに噴霧し、コーティング膜を形成させた。コーティング錠の膜重量増加は２．０％であった。最後に、コーティング錠の薬物層の一方の側に機械ドリルで０．５ｍｍの出口孔を開けた。４０℃および環境湿度において剤形を２４時間乾燥して残りの溶媒を除去した。図３に示すように、最終的に製造された剤形は１４．１７ｍｇ／ｈｒおよび４．５９ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤおよびＣＤを送達し、ここで、８５％の薬物はそれぞれ１２時間および１０時間で送達した。当該浸透送達システムはプッシュ層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに８～９時間維持し、その後飲み込まれてもよい。
【0082】
【表1】
【0083】
実施例２
設計し、成形して有益な薬物であるレボドパおよびカルビドパ一水和物を口腔に送達するための剤形を以下のように製造した。まず、重量百分率で、４０．０ｗｔ％のＬＤ、１０．８ｗｔ％のＣＤ、３１．０ｗｔ％の平均分子量が８０，０００のヒドロキシプロピルセルロース、１２．７ｗｔ％のマンニトールおよび５．０ｗｔ％のクエン酸を含む薬物層組成物を製造し、これらの賦形剤をそれぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、９５％エタノールと混合して均一の湿式材料になるまで造粒し、湿式材料を２０メッシュのステンレス網に通させ、かつ、８０℃で２時間乾燥させ、乾燥した顆粒を１８メッシュのステンレス網に通させた後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。
設計し、成形して有益な薬物であるレボドパおよびカルビドパ一水和物を口腔に送達するための剤形を以下のように製造した。まず、重量百分率で、４０．０ｗｔ％のＬＤ、１０．８ｗｔ％のＣＤ、３１．０ｗｔ％の平均分子量が８０，０００のヒドロキシプロピルセルロース、１２．７ｗｔ％のマンニトールおよび５．０ｗｔ％のクエン酸を含む薬物層組成物を製造し、これらの賦形剤をそれぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、９５％エタノールと混合して均一の湿式材料になるまで造粒し、湿式材料を２０メッシュのステンレス網に通させ、かつ、８０℃で２時間乾燥させ、乾燥した顆粒を１８メッシュのステンレス網に通させた後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。
【0084】
次に、重量百分率で、５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３９．０ｗｔ％のソルビトール、５．０ｗｔ％のポビドンＫ３０および０．５ｗｔ％のベンガラを含む第二の組成物、すなわち、浸透層を製造し、これらの成分をそれぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、９５％エタノールと混合して均一の湿式材料になるまで造粒し、湿式材料を２０メッシュのステンレス網に通させ、そして８０℃で２時間乾燥させ、乾燥した顆粒を１８メッシュのステンレス網に通させた後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。
【0085】
次に、薬物層および浸透層の顆粒を二層錠コアにプレスした。まず、５００ｍｇの薬物層の顆粒を打錠機の９．０ｍｍの丸パンチに入れてプレスした後、２５０ｍｇの浸透層の顆粒をパンチに入れ、そして二層の顆粒を打錠機で接触二層錠コアにプレスした。
【0086】
そして、半透膜で二層錠コアをコーティングした。当該膜形成組成物は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含む。当該膜形成組成物をアセトンに溶解させて４％の固体溶液を調製した。実施例１に示されたプロセスのパラメーターで、Ｇｌａｔｔ ＧＣ １パンコーティング装置で膜形成組成物を二層錠コアに噴霧し、コーティング膜を形成させ、コーティング錠の膜重量増加は５．０％であった。最後に、剤形の薬物層の一方の側に機械ドリルで０．５ｍｍの出口孔を開けた。４０℃および環境湿度において剤形を２４時間乾燥させて残りの溶媒を除去した。ＵＳＰ Ｉパドル法で０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液において最終的に製造された剤形の放出曲線を測定した。最終的に製造された剤形はそれぞれ１７．０ｍｇ／ｈｒおよび４．６ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤおよびＣＤを送達し、１０．０時間で８５％のＬＤ／ＣＤを送達した。図４はＬＤおよびＣＤの一致した放出曲線を示す。当該浸透送達システムは浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに６～７時間維持し、その後飲み込まれてもよい。
【0087】
実施例３
この実施例において実施例２の工程を繰り返し、剤形は実施例２で提供されたものと同様の薬物層、浸透層およびコーティング膜を含む。この実施例において、膜の重量増加は４．０％で、かつ、送達孔のサイズは０．５ｍｍ、０．７５ｍｍおよび１．０ｍｍに変更した。最終的に製造された剤形はそれぞれ２１．３ｍｇ／ｈｒおよび５．７ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤおよびＣＤを送達し、８．０時間で８５％のＬＤ／ＣＤを送達した。図５に示すように、送達孔のサイズは放出曲線に影響がなかった。当該浸透送達システムは浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに４～５時間維持し、その後飲み込まれてもよい。
この実施例において実施例２の工程を繰り返し、剤形は実施例２で提供されたものと同様の薬物層、浸透層およびコーティング膜を含む。この実施例において、膜の重量増加は４．０％で、かつ、送達孔のサイズは０．５ｍｍ、０．７５ｍｍおよび１．０ｍｍに変更した。最終的に製造された剤形はそれぞれ２１．３ｍｇ／ｈｒおよび５．７ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤおよびＣＤを送達し、８．０時間で８５％のＬＤ／ＣＤを送達した。図５に示すように、送達孔のサイズは放出曲線に影響がなかった。当該浸透送達システムは浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに４～５時間維持し、その後飲み込まれてもよい。
【0088】
実施例４
この実施例において実施例２の工程を繰り返し、剤形は実施例２で提供されたものと同様の薬物層からなるが、浸透層は７Ｈ４ＸＦではなく、カルボキシメチルセルロースナトリウム９Ｈ４ＸＦを含む。この実施例において、膜形成組成物および送達孔のサイズも実施例１と同様である。当該剤形のコーティング膜の重量増加は２．０％であった。図６に示すように、当該剤形はそれぞれ２４．３ｍｇ／ｈｒおよび６．６ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤおよびＣＤを送達し、７．０時間で８５％のＬＤ／ＣＤを送達した。当該浸透送達システムは浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに３～４時間維持し、その後飲み込まれてもよい。
この実施例において実施例２の工程を繰り返し、剤形は実施例２で提供されたものと同様の薬物層からなるが、浸透層は７Ｈ４ＸＦではなく、カルボキシメチルセルロースナトリウム９Ｈ４ＸＦを含む。この実施例において、膜形成組成物および送達孔のサイズも実施例１と同様である。当該剤形のコーティング膜の重量増加は２．０％であった。図６に示すように、当該剤形はそれぞれ２４．３ｍｇ／ｈｒおよび６．６ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤおよびＣＤを送達し、７．０時間で８５％のＬＤ／ＣＤを送達した。当該浸透送達システムは浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに３～４時間維持し、その後飲み込まれてもよい。
【0089】
実施例５
この実施例において実施例２の工程を繰り返し、剤形は実施例２で提供されたものと同様の薬物層および浸透層からなるが、膜形成組成物は重量百分率で６０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８％の酢酸セルロースおよび４０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含む。当該剤形の膜の重量増加は５．０％であった。図７に示すように、剤形は６時間で８５％のＬＤ／ＣＤを送達した。当該浸透送達システムは浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに２～３時間維持し、その後飲み込まれてもよい。
この実施例において実施例２の工程を繰り返し、剤形は実施例２で提供されたものと同様の薬物層および浸透層からなるが、膜形成組成物は重量百分率で６０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８％の酢酸セルロースおよび４０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含む。当該剤形の膜の重量増加は５．０％であった。図７に示すように、剤形は６時間で８５％のＬＤ／ＣＤを送達した。当該浸透送達システムは浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに２～３時間維持し、その後飲み込まれてもよい。
【0090】
実施例６
この実施例において実施例２の工程を繰り返して剤形を提供した。
この実施例において実施例２の工程を繰り返して剤形を提供した。
【0091】
本実施例において、薬物層は４５．０ｗｔ％のＬＤ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦ）、１６．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のポビドンＫ３０、１．０ｗｔ％のアスパルテーム、１．０ｗｔ％のペパーミントエッセンスおよび１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。浸透層は５５ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３４．０ｗｔ％のソルビトール、１０．０ｗｔ％のポビドンＫ３０および０．５ｗｔ％のベンガラおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【0092】
薬物層（５００ｍｇ）および浸透層（２５０ｍｇ）の顆粒を１６×７のカプレット形状の型で二層錠コアにプレスした。
【0093】
半透膜で二層錠コアをコーティングし、重量増加はそれぞれ４．２ｗｔ％、６．７％および９．７％であった。当該膜形成組成物は６０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび４０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含む。この剤形の薬物層の一方の側に機械ドリルで１．０ｍｍの出口孔を開けた。４０℃および環境湿度において剤形を２４時間乾燥させて残りの溶媒を除去した。
【0094】
図８に示すように、３８．３ｍｇ／ｈｒ、２７．３ｍｇ／ｈｒおよび２１．３ｍｇ／ｈｒの平均速度でそれぞれ４．２％、６．７％および９．７％の膜重量増加でＬＤの剤形を送達し、相応的に８５％のＬＤを５．０時間、７．０時間および９．０時間以内で送達した。
【0095】
実施例７
この実施例において実施例６の工程を繰り返し、膜形成組成物以外、同様の剤形を提供した。この実施例において、前記膜形成組成物は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含む。膜形成組成物を９０％アセトン、９．０％エタノールおよび１．０％脱イオン水の混合溶媒に溶解させて４％固体溶液を調製した。図９に示すように、膜の重量増加が４．６％および７．９％の剤形は、それぞれ２５．５ｍｇ／ｈｒおよび１６．９ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤを送達し、かつ相応的に８５％のＬＤを７．５時間および１１．５時間で送達した。
この実施例において実施例６の工程を繰り返し、膜形成組成物以外、同様の剤形を提供した。この実施例において、前記膜形成組成物は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含む。膜形成組成物を９０％アセトン、９．０％エタノールおよび１．０％脱イオン水の混合溶媒に溶解させて４％固体溶液を調製した。図９に示すように、膜の重量増加が４．６％および７．９％の剤形は、それぞれ２５．５ｍｇ／ｈｒおよび１６．９ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤを送達し、かつ相応的に８５％のＬＤを７．５時間および１１．５時間で送達した。
【0096】
実施例８
この実施例において実施例７の工程を繰り返して剤形を提供した。この実施例において、２３．７８ｗｔ％のレボドパ、６４．２２ｗｔ％のカルビドパ、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、１．０ｗｔ％のアスパルテームおよび１．０ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で４．８％および７．７％の膜重量増加を有する乾燥後の剤形を外コーティングした（図１．ｃに示すように）。迅速放出外コーティング組成物を無水エタノールに入れて１０．０ｗｔ％の固体懸濁液を調製した。最終の剤形は６２．５ｍｇのＣＤおよび２５ｍｇのＬＤを含有する迅速放出層を含み、２２５ｍｇのＬＤが放出制御の薬物層に含まれている。図１０に示すように、剤形の放出曲線はＬＤ／ＣＤの迅速放出を示し、その後の放出の持続時間がそれぞれ約８．５時間および１２．０時間の徐放であった。膜の重量増加が４．８％の浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事時または放出期間全体で口腔に維持することができる。膜の重量増加が７．７％の浸透送達システムは飲み込まれる前に口腔に８～９時間維持するか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
この実施例において実施例７の工程を繰り返して剤形を提供した。この実施例において、２３．７８ｗｔ％のレボドパ、６４．２２ｗｔ％のカルビドパ、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、１．０ｗｔ％のアスパルテームおよび１．０ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で４．８％および７．７％の膜重量増加を有する乾燥後の剤形を外コーティングした（図１．ｃに示すように）。迅速放出外コーティング組成物を無水エタノールに入れて１０．０ｗｔ％の固体懸濁液を調製した。最終の剤形は６２．５ｍｇのＣＤおよび２５ｍｇのＬＤを含有する迅速放出層を含み、２２５ｍｇのＬＤが放出制御の薬物層に含まれている。図１０に示すように、剤形の放出曲線はＬＤ／ＣＤの迅速放出を示し、その後の放出の持続時間がそれぞれ約８．５時間および１２．０時間の徐放であった。膜の重量増加が４．８％の浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事時または放出期間全体で口腔に維持することができる。膜の重量増加が７．７％の浸透送達システムは飲み込まれる前に口腔に８～９時間維持するか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
【0097】
実施例９
この実施例において実施例１の工程を繰り返し、剤形は実施例１で提供されたものと類似する薬物層および膜形成組成物を含んだ。薬物層は重量百分率で３８．０ｗｔ％のレボドパ、５０．０ｗｔ％の微晶質セルロース、２．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムおよび１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。コーティング膜は５０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび５０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含む。この実施例において、膜の重量増加は４．５０％であった。最終的に製造された剤形は９．４ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、９．０時間で８５％のレボドパを送達した。
この実施例において実施例１の工程を繰り返し、剤形は実施例１で提供されたものと類似する薬物層および膜形成組成物を含んだ。薬物層は重量百分率で３８．０ｗｔ％のレボドパ、５０．０ｗｔ％の微晶質セルロース、２．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムおよび１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。コーティング膜は５０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび５０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含む。この実施例において、膜の重量増加は４．５０％であった。最終的に製造された剤形は９．４ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、９．０時間で８５％のレボドパを送達した。
【0098】
実施例１０
この実施例において実施例１の工程を繰り返し、剤形は実施例１で提供されたものと類似する薬物層および膜形成組成物を含んだ。薬物プル層は重量百分率で１９．５ｗｔ％のレボドパ、２０．０ｗｔ％のカルビドパ、５０．０ｗｔ％のマンニトールおよび１０．０ｗｔ％のクエン酸を含んだ。コーティング膜は５０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび５０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。この実施例において、膜の重量増加は４．５０％であった。最終的に製造された剤形は２２．９ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、１３．０時間で８５％のレボドパを送達した。
この実施例において実施例１の工程を繰り返し、剤形は実施例１で提供されたものと類似する薬物層および膜形成組成物を含んだ。薬物プル層は重量百分率で１９．５ｗｔ％のレボドパ、２０．０ｗｔ％のカルビドパ、５０．０ｗｔ％のマンニトールおよび１０．０ｗｔ％のクエン酸を含んだ。コーティング膜は５０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび５０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。この実施例において、膜の重量増加は４．５０％であった。最終的に製造された剤形は２２．９ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、１３．０時間で８５％のレボドパを送達した。
【0099】
実施例１１
この実施例において実施例２の工程を繰り返し、剤形は実施例２と類似する薬物層、浸透層および膜形成組成物を含む。薬物プル層は重量百分率で７０．０ｗｔ％のレボドパ、９．０ｗｔ％のマンニトール、２０．０ｗｔ％のポビドンＫ３０および１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。浸透層は８５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、３．０ｗｔ％のポビドンＫ３０、５．０ｗｔ％のソルビトール、５．０ｗｔ％のベンガラおよび２．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。コーティング膜は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。この実施例において、膜の重量増加は４．５％であった。最終的に製造された剤形はそれぞれ３５．０ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、８．５時間で８５％のレボドパを送達した。
この実施例において実施例２の工程を繰り返し、剤形は実施例２と類似する薬物層、浸透層および膜形成組成物を含む。薬物プル層は重量百分率で７０．０ｗｔ％のレボドパ、９．０ｗｔ％のマンニトール、２０．０ｗｔ％のポビドンＫ３０および１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。浸透層は８５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、３．０ｗｔ％のポビドンＫ３０、５．０ｗｔ％のソルビトール、５．０ｗｔ％のベンガラおよび２．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。コーティング膜は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。この実施例において、膜の重量増加は４．５％であった。最終的に製造された剤形はそれぞれ３５．０ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、８．５時間で８５％のレボドパを送達した。
【0100】
実施例１２
この実施例において実施例２の工程を繰り返し、剤形は実施例２と類似する薬物層、浸透層および膜形成組成物を含んだ。薬物層は重量百分率で２０．０ｗｔ％のレボドパ、２０．０ｗｔ％のカルビドパ、５０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、４．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のアスパルテームおよび１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。浸透層は２５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、９．５ｗｔ％のポビドンＫ３０、６５．０ｗｔ％のソルビトールおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。コーティング膜は重量百分率で９０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび１０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。この実施例において、膜の重量増加は４．５％であった。最終的に製造された剤形はそれぞれ７．１ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパおよびＣＤを送達し、１２時間で８５％のレボドパ／ＣＤを送達した。
この実施例において実施例２の工程を繰り返し、剤形は実施例２と類似する薬物層、浸透層および膜形成組成物を含んだ。薬物層は重量百分率で２０．０ｗｔ％のレボドパ、２０．０ｗｔ％のカルビドパ、５０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、４．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のアスパルテームおよび１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。浸透層は２５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、９．５ｗｔ％のポビドンＫ３０、６５．０ｗｔ％のソルビトールおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。コーティング膜は重量百分率で９０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび１０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。この実施例において、膜の重量増加は４．５％であった。最終的に製造された剤形はそれぞれ７．１ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパおよびＣＤを送達し、１２時間で８５％のレボドパ／ＣＤを送達した。
【0101】
実施例１３
この実施例において実施例８の工程を繰り返し、剤形は実施例８と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含んだ。薬物層は重量百分率で４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、１７．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のポビドンＫ３０、１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含んだ。浸透層は６０．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、１０．０ｗｔ％のポビドンＫ３０、２６．０ｗｔ％のソルビトール、２．０ｗｔ％のベンガラおよび２．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。コーティング膜は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％であった。迅速放出の外コーティングは重量百分率で９３．０ｗｔ％のＣＤ、２．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースＥＦおよび５．０ｗｔ％のアスパルテームを含み、前記外コーティングの重量は錠コア（錠コア＋第一層のコーティング膜の酢酸セルロースおよびコポビドンＶＡ６４）の重量の１３．２％であった。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放であった。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
この実施例において実施例８の工程を繰り返し、剤形は実施例８と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含んだ。薬物層は重量百分率で４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、１７．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のポビドンＫ３０、１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含んだ。浸透層は６０．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、１０．０ｗｔ％のポビドンＫ３０、２６．０ｗｔ％のソルビトール、２．０ｗｔ％のベンガラおよび２．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。コーティング膜は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％であった。迅速放出の外コーティングは重量百分率で９３．０ｗｔ％のＣＤ、２．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースＥＦおよび５．０ｗｔ％のアスパルテームを含み、前記外コーティングの重量は錠コア（錠コア＋第一層のコーティング膜の酢酸セルロースおよびコポビドンＶＡ６４）の重量の１３．２％であった。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放であった。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
【0102】
実施例１４
この実施例において実施例８の工程を繰り返し、剤形は実施例８と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含んだ。薬物層は重量百分率で４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、１２．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のポビドンＫ３０、５．０ｗｔ％のペパーミントエッセンス、１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含んだ。浸透層は４０．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、２０．０ｗｔ％のポビドンＫ３０、３６．０ｗｔ％のソルビトール、３．５ｗｔ％のベンガラおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。コーティング膜は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％であった。迅速放出の外コーティングは重量百分率で７５．０ｗｔ％のＬＤ、２０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび５．０ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含み、前記外コーティングの重量は錠コア（錠コア＋第一層のコーティング膜の酢酸セルロースおよびコポビドンＶＡ６４）の重量の１３．２％であった。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放であった。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
この実施例において実施例８の工程を繰り返し、剤形は実施例８と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含んだ。薬物層は重量百分率で４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、１２．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のポビドンＫ３０、５．０ｗｔ％のペパーミントエッセンス、１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含んだ。浸透層は４０．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、２０．０ｗｔ％のポビドンＫ３０、３６．０ｗｔ％のソルビトール、３．５ｗｔ％のベンガラおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。コーティング膜は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％であった。迅速放出の外コーティングは重量百分率で７５．０ｗｔ％のＬＤ、２０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび５．０ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含み、前記外コーティングの重量は錠コア（錠コア＋第一層のコーティング膜の酢酸セルロースおよびコポビドンＶＡ６４）の重量の１３．２％であった。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放であった。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
【0103】
実施例１５
この実施例において実施例８の工程を繰り返し、剤形は実施例８と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含んだ。薬物層は重量百分率で４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、１７．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のポビドンＫ３０、１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含んだ。浸透層は５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、３４．０ｗｔ％のソルビトール、０．５ｗｔ％のベンガラおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。コーティング膜は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の５．９％であった。迅速放出の外コーティング固体懸濁液の濃度は１０．０ｗｔ％で、重量百分率で２４．０ｗｔ％のレボドパ、６５．０ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含み、前記外コーティングの重量は錠コア（錠コア＋第一層のコーティング膜の酢酸セルロースおよびコポビドンＶＡ６４）の重量の１３．１％であった。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が無水エタノールである場合、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンの含有量は１．７ｐｐｍで、カルビドパ関連不純物のジヒドロキシフェニルアセトン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｅ、ＤＨＰＡ）の含有量は０．２１％であった。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が精製水である場合、重量百分率で、外コーティング固体懸濁液の濃度は１０．０ｗｔ％で、２４．０ｗｔ％のレボドパ、６５．０ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含み、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンの含有量は３．８ｐｐｍで、カルビドパ関連不純物のＤＨＰＡの含有量は０．２８％であった。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が無水エタノールである場合、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンおよびカルビドパ関連不純物のＤＨＰＡは前記外コーティングのコーティング液の溶媒が精製水である場合の剤形よりも顕著に低かった。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後持続的な定速放出は約８時間であった。浸透送達システムは口腔に３～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
この実施例において実施例８の工程を繰り返し、剤形は実施例８と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含んだ。薬物層は重量百分率で４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、１７．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のポビドンＫ３０、１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含んだ。浸透層は５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、３４．０ｗｔ％のソルビトール、０．５ｗｔ％のベンガラおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含んだ。コーティング膜は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の５．９％であった。迅速放出の外コーティング固体懸濁液の濃度は１０．０ｗｔ％で、重量百分率で２４．０ｗｔ％のレボドパ、６５．０ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含み、前記外コーティングの重量は錠コア（錠コア＋第一層のコーティング膜の酢酸セルロースおよびコポビドンＶＡ６４）の重量の１３．１％であった。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が無水エタノールである場合、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンの含有量は１．７ｐｐｍで、カルビドパ関連不純物のジヒドロキシフェニルアセトン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｅ、ＤＨＰＡ）の含有量は０．２１％であった。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が精製水である場合、重量百分率で、外コーティング固体懸濁液の濃度は１０．０ｗｔ％で、２４．０ｗｔ％のレボドパ、６５．０ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含み、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンの含有量は３．８ｐｐｍで、カルビドパ関連不純物のＤＨＰＡの含有量は０．２８％であった。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が無水エタノールである場合、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンおよびカルビドパ関連不純物のＤＨＰＡは前記外コーティングのコーティング液の溶媒が精製水である場合の剤形よりも顕著に低かった。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後持続的な定速放出は約８時間であった。浸透送達システムは口腔に３～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
【0104】
実施例１６
まず、重量百分率で、４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、２２．０ｗｔ％のマンニトール、０．９ｗｔ％のアスパルテーム、０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム含む薬物層組成物を製造し、それぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、乾式造粒機で造粒して乾燥顆粒を得た後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。
【0105】
次に、５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３４．０ｗｔ％のソルビトール、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび０．５ｗｔ％のベンガラを含む第二の組成物、すなわち、浸透層を製造し、これらの成分をそれぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、乾式造粒機で造粒して乾燥顆粒を得た後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。
【0106】
そして、薬物層および浸透層の顆粒を二層錠コアにプレスした。まず、４１８ｍｇの薬物層の顆粒を打錠機の１６×７ｍｍの異型パンチに入れてプレスした後、２０９ｍｇの浸透層の顆粒をパンチに入れ、そして二層の顆粒を打錠機で接触二層錠コアにプレスした。
【0107】
そして、半透膜で二層錠コアをコーティングした。当該膜形成組成物は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。当該膜形成組成物をアセトンに溶解させて４％の固体溶液を調製した。実施例１に示されたプロセスのパラメーターで、Ｇｌａｔｔ ＧＣ １パンコーティング装置で膜形成組成物を二層錠コアに噴霧し、コーティング膜を形成させ、コーティング錠の膜重量増加は６．５％であった。最後に、剤形の薬物層の一方の側にレーザーで１．０ｍｍの出口孔を開けた。
【0108】
そして、５４．０ｗｔ％のレボドパ、３５．０ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、０．９ｗｔ％のアスパルテームおよび０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で６．５％の膜重量増加を有する乾燥後の剤形を外コーティングした。迅速放出外コーティング組成物を無水エタノールに入れて１０．０ｗｔ％の固体懸濁液を調製した。最終の剤形は６２．５ｍｇのレボドパおよび３７．５ｍｇのカルビドパを含有する迅速放出層を含み、１８７．５ｍｇのレボドパが放出制御の薬物層に含まれている。
【0109】
剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放であった。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
【0110】
実施例１７
この実施例において実施例１６の工程を繰り返し、剤形は実施例１６と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含んだ。
この実施例において実施例１６の工程を繰り返し、剤形は実施例１６と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含んだ。
【0111】
まず、重量百分率で、４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、２２．０ｗｔ％のマンニトール、０．９ｗｔ％のアスパルテーム、０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム含む薬物層組成物を製造し、それぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、乾式造粒機で造粒して乾燥顆粒を得た後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。
【0112】
次に、５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３４．０ｗｔ％のソルビトール、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび０．５ｗｔ％のベンガラを含む第二の組成物、すなわち、浸透層を製造し、これらの成分をそれぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、乾式造粒機で造粒して乾燥顆粒を得た後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。
【0113】
そして、薬物層および浸透層の顆粒を二層錠コアにプレスした。まず、２５０ｍｇの薬物層の顆粒を打錠機の９．０ｍｍの丸パンチに入れてプレスした後、１２５ｍｇの浸透層の顆粒をパンチに入れ、そして二層の顆粒を打錠機で接触二層錠コアにプレスした。
【0114】
そして、半透膜で二層錠コアをコーティングした。当該膜形成組成物は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含んだ。当該膜形成組成物をアセトンに溶解させて４％の固体溶液を調製した。実施例１に示されたプロセスのパラメーターで、Ｇｌａｔｔ ＧＣ １パンコーティング装置で膜形成組成物を二層錠コアに噴霧し、コーティング膜を形成させ、コーティング錠の膜重量増加は７．０％であった。最後に、剤形の薬物層の一方の側にレーザーで０．７５ｍｍの出口孔を開けた。
【0115】
そして、４２．８ｗｔ％のレボドパ、４６．２ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、０．９ｗｔ％のアスパルテームおよび０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で７．０％の膜重量増加を有する乾燥後の剤形を外コーティングした。迅速放出外コーティング組成物を無水エタノールに入れて１０．０ｗｔ％の固体懸濁液を調製した。最終の剤形は３７．５ｍｇのレボドパおよび３７．５ｍｇのカルビドパを含有する迅速放出層を含み、１１２．５ｍｇのレボドパが放出制御の薬物層に含まれている。
【0116】
剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放であった。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。
【0117】
実施例１８
この実施例において実施例１６の工程を繰り返し、剤形は実施例１６と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含んだ。
この実施例において実施例１６の工程を繰り返し、剤形は実施例１６と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含んだ。
【0118】
まず、重量百分率で、４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、２２．０ｗｔ％のマンニトール、０．９ｗｔ％のアスパルテーム、０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む薬物層組成物を製造し、それぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、乾式造粒機で造粒して乾燥顆粒を得た後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。
【0119】
次に、５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３４．０ｗｔ％のソルビトール、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび０．５ｗｔ％のベンガラを含む第二の組成物、すなわち、浸透層を製造し、これらの成分をそれぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、乾式造粒機で造粒して乾燥顆粒を得た後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。
【0120】
そして、薬物層および浸透層の顆粒を二層錠コアにプレスした。まず、１２５ｍｇの薬物層の顆粒を打錠機の７ｍｍの丸パンチに入れてプレスした後、６２．５ｍｇの浸透層の顆粒をパンチに入れ、そして二層の顆粒を打錠機で接触二層錠コアにプレスした。
【0121】
そして、半透膜で二層錠コアをコーティングした。当該膜形成組成物は重量百分率で７０ ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４を含む。当該膜形成組成物をアセトンに溶解させて４％の固体溶液を調製した。実施例１に示されたプロセスのパラメーターで、Ｇｌａｔｔ ＧＣ １パンコーティング装置で膜形成組成物を二層錠コアに噴霧し、コーティング膜を形成させ、コーティング錠の膜重量増加は９．０％であった。最後に、剤形の薬物層の一方の側にレーザーで０．５ｍｍの出口孔を開けた。
【0122】
そして、２８．２ｗｔ％のレボドパ、６０．８ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、０．９ｗｔ％のアスパルテームおよび０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で９．０％の膜重量増加を有する乾燥後の剤形を外コーティングした。迅速放出外コーティング組成物を無水エタノールに入れて１０．０ｗｔ％の固体懸濁液を調製した。最終の剤形は１８．７５ｍｇのレボドパおよび３７．５ｍｇのカルビドパを含有する迅速放出層を含み、５６．２５ｍｇのレボドパは放出制御の薬物層に含まれている。
【0123】
剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放であった。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出全期間で口腔に維持することができる。
【0124】
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
