特許 7044754 ＣＲＴＨ２阻害剤としてのインドール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-03-22

(45)【発行日】2022-03-30

(54)【発明の名称】ＣＲＴＨ２阻害剤としてのインドール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 409/04 20060101AFI20220323BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20220323BHJP

   C07D 409/06 20060101ALI20220323BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20220323BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20220323BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20220323BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220323BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20220323BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20220323BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220323BHJP

   A61K 31/405 20060101ALI20220323BHJP

   A61K 31/4365 20060101ALI20220323BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220323BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20220323BHJP

   A61K 31/5415 20060101ALI20220323BHJP

   A61K 31/549 20060101ALI20220323BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20220323BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20220323BHJP

【ＦＩ】

C07D409/04 CSP

C07D409/14

C07D409/06

C07D417/06

C07D495/04 105A

C07D471/04 104Z

A61P43/00 111

A61P37/08

A61P37/02

A61P11/00

A61K31/405

A61K31/4365

A61K31/4439

A61K31/4155

A61K31/5415

A61K31/549

A61K31/437

A61K31/41

【請求項の数】 16

(21)【出願番号】P 2019502584

(86)(22)【出願日】2017-07-21

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-07-25

(86)【国際出願番号】 CN2017093860

(87)【国際公開番号】W WO2018014869

(87)【国際公開日】2018-01-25

【審査請求日】2020-07-10

(31)【優先権主張番号】201610581831.1

(32)【優先日】2016-07-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】516089784

【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】ヤオ，ユェンシャン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ビン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ユアン

(72)【発明者】

【氏名】リ，アオ

(72)【発明者】

【氏名】シュウ，ラン

(72)【発明者】

【氏名】ファン，チェンシェン

(72)【発明者】

【氏名】ティエン，ドンドン

(72)【発明者】

【氏名】リ，ホンウェイ

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，チェンシャイ

(72)【発明者】

【氏名】リ，ジャン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，シュホイ

【審査官】前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】特表２００８－５１３５１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５０３０４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５００３２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００９／０６３２１５（ＷＯ，Ａ２）

【文献】国際公開第２０１５／０９２３７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１０／０８４７９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００９／０４１４５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００４－５２７５４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2010年，20(11)，P.3287-3290

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４０９／００

Ｃ０７Ｄ ４１７／００

Ｃ０７Ｄ ４９５／００

Ｃ０７Ｄ ４７１／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ａは、１個以上のＲ_１で任意に置換されている

【化2】

からなる群より選ばれ、
各Ｒ_１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、及び１、２若しくは３個のＲで置換されているＣ_１－３アルキルからなる群より独立して選ばれるか、又は１、２若しくは３個のＲで任意に置換されている以下の基：Ｃ_１－３アルキル－Ｓ（＝Ｏ）_２－、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、及び１若しくは２個の窒素原子を含む５～６員のヘテロアリールから独立して選ばれ、
各Ｔは、Ｃ（Ｒ_３）からなる群より独立して選ばれ、
各Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＮＯ_２からなる群より独立して選ばれるか、又は１、２若しくは３個のＲで任意に置換されている以下の基：Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキルアミド、及びＣ_３－６シクロアルキルアミドから独立して選ばれ、
Ｒ_４は、テトラゾリル、－ＣＯＯＨ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、及びフェニルからなる群より選ばれ、
Ｌは、単結合、及び任意にＣ _１－４ アルキルで置換されているメチレンからなる群より選ばれ、
各Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、及び－ＣＯＯＨからなる群より独立して選ばれるか、又は１、２若しくは３個のＲ’で任意に置換されている－ＮＨ_２ 及びＣ_１－４ アルキルからなる群より独立して選ばれ、且つ
各Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＮＨＣＨ_３、及び－Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群より独立して選ばれる。］で表される化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物。

【請求項2】

各Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、

【化3】

からなる群より独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物。

【請求項3】

各Ｒ_１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、及び１、２若しくは３個のＲで置換されているＣ_１－３アルキルからなる群より独立して選ばれるか、又は１、２若しくは３個のＲで任意に置換されている以下の基：Ｃ_１－３アルキル－Ｓ（＝Ｏ）_２－、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルから独立して選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物。

【請求項4】

各Ｒ _１ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、及び１、２若しくは３個のＲで置換されているＭｅからなる群より独立して選ばれるか、又は１、２若しくは３個のＲで任意に置換されている以下の基：

【化4】

から独立して選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物。

【請求項5】

各Ｒ _１ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＦ _３ 、

【化5】

からなる群より独立して選ばれる、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ_１は、Ｆである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物。

【請求項7】

各Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＮＯ_２からなる群より独立して選ばれるか、又は１、２若しくは３個のＲで任意に置換されている以下の基：Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃ_２アルキルアミド、及びシクロプロピルカルボキサミドから独立して選ばれる、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物。

【請求項8】

各Ｒ _３ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＯ _２ 、Ｍｅ、－ＣＦ _３ 、Ｃ _２ アルキルアミド、及びシクロプロピルカルボキサミドからなる群より独立して選ばれる、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物。

【請求項9】

Ｌは、単結合、－ＣＨ_２－、及び－ＣＨ（ＣＨ_３）－から選ばれる、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物。

【請求項10】

Ｒ_４は、－ＣＯＯＨである；及び／又はＲ_５は、－ＣＨ_３である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物。

【請求項11】

Ａは、

【化6】

である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物。

【請求項12】

式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＶＩ）で表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物。

【化7】

［式中、Ｒ_３、Ｌ及びＡは、請求項１で定義した通りである。］

【請求項13】

次の化合物：

【化8】

からなる群より選ばれる化合物、
又はその薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはその互変異性体若しくはその溶媒和物と、薬学的に許容され得る補助剤とを含む、医薬組成物。

【請求項15】

ＣＲＴＨ２受容体媒介性疾患の予防又は治療における使用のための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはその互変異性体若しくはその溶媒和物、或いは請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

ＣＲＴＨ２受容体媒介性疾患が、喘息又はアレルギー性鼻炎である、請求項１５に記載の使用のための、化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはその互変異性体若しくはその溶媒和物、或いは医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は２０１６年０７月２１日に中華人民共和国国家知的財産局に出願された出願番号が２０１６１０５８１８３１．１である中国特許出願に基づく優先権及び利益を主張し、当該出願の全文を引用により本願に組み込む。

【0002】

本発明は、ＣＲＴＨ２阻害剤としてのインドール系化合物及びそれらのＣＲＴＨ２受容体関連疾患の治療における使用に関する。

【背景技術】

【0003】

ＣＲＴＨ２（ＤＰ２又はＧＰＲ４４）は、Ｇタンパク質共役受容体であり、プロスタグランジン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）（ＰＧＤ２）と組み合わせた後、それはＴｈ２リンパ球、好酸球及び好塩基球の活性化及び走化性に関与し、Ｔｈ２リンパ球のアポトーシスを阻害し、そしてＩＬ４、ＩＬ５及びＩＬ１３の産生を刺激する。これらのインターロイキンは、好酸球の動員及び生存、粘液分泌、気道過敏症、ならびに免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）産生を含む重要な生物学的反応に関与している。

【0004】

ラマトロバン（Ｒａｍａｔｒｏｂａｎ）は、ＴＰ受容体（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ－ｔｙｐｅ ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：トロンボキサン型プロスタノイド受容体）拮抗薬であり、非常に強力な血管及び気管支平滑筋収縮、ならびに血小板活性化の作用を持っている。ラマトロバンは、比較的弱いＣＲＴｈ２受容体拮抗薬である。ラマトロバンは、アレルギー性鼻炎の治療薬として日本で承認されている。

【0005】

特許文献１は化合物ＯＣ４５９を報告しており、且つ、特許文献２は化合物ＱＡＷ－０３９を報告している。

【0006】

【化1】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【文献】国際公開第２００５／０４４２６０号

【文献】国際公開第２００５／１２３７３１号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

一態様によれば、本発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物（以下、「式（Ｉ）化合物」とも呼ばれる）、その薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物を提供する。

【化2】

［式中、
Ａは、１個以上のＲ_１で任意に置換されている

【化3】

であり、
各Ｔ’は、それぞれＮ、ＣＨ、及びＣからなる群より独立して選ばれ、
Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３及びＴ_４は、それぞれＮ、－ＮＨ－、－ＣＨ_２－、ＣＨ及びＣからなる群より独立して選ばれ、
ｍは０及び１からなる群より選ばれ、
ｎは０、１及び２からなる群より選ばれ、
各Ｒ_１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及び－ＯＨからなる群より独立して選ばれ、又は１、２若しくは３個のＲで任意に置換されている基である－ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｓ（＝Ｏ）_２－、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選ばれ、
各Ｔは、それぞれＮ及びＣ（Ｒ_３）からなる群より独立して選ばれ、
各Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＮＯ_２からなる群より独立して選ばれ、又は１、２若しくは３個のＲで任意に置換されている基である－ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキルアミド、及びＣ_３－６シクロアルキルアミドからなる群より独立して選ばれ、
Ｒ_４は、テトラゾリル、－ＣＯＯＨ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、及びフェニルからなる群より選ばれ、
Ｌは、単結合、及び任意にＲで置換されているメチレンからなる群より選ばれ、
各Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、及び－ＣＯＯＨからなる群より独立して選ばれ、又は１、２若しくは３個のＲ’で任意に置換されている基である－ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選ばれ、且つ
各Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＮＨＣＨ_３、及び－Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群より独立して選ばれる。］

【0009】

その他の態様によれば、本発明は、本発明に係る式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはその互変異性体若しくはその溶媒和物と、薬学的に許容され得る補助剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0010】

その他の態様によれば、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはその互変異性体若しくはその溶媒和物、或いはその医薬組成物を、それを必要とする哺乳類、好ましくはヒトに投与することを含む、哺乳類のＣＲＴＨ２受容体媒介性疾患の治療方法を提供する。

【0011】

その他の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはその互変異性体若しくはその溶媒和物、或いはその医薬組成物の、ＣＲＴＨ２受容体媒介性疾患を予防又は治療するための医薬の製造における使用に関する。

【0012】

その他の態様によれば、本発明は、ＣＲＴＨ２受容体媒介性疾患を予防又は治療するための式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはその互変異性体若しくはその溶媒和物、或いはその医薬組成物に関する。

【発明を実施するための形態】

【0013】

〔発明の詳細な説明〕
以下、それぞれ開示された実施形態を全体的に理解するために、具体的な詳細を含んで説明したが、当業者は、これらの詳細の一部又は複数の部分を用いずに他の方法、部品、材料などを用いても、これらの実施形態を実現することができると理解すべきである。

【0014】

本明細書及び添付の特許請求の範囲の全てにわたって、特に断りのない限り、「含む／含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」のような用語、及びその英語の変形（例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、いずれも開放（オープンエンド）式の、包含式の意味、すなわち「…を含むがこれらに限定されない」として解釈されるべきである。

【0015】

本明細書にわたって記載された「一実施形態」又は「実施形態」、或いは「別の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」とは、少なくとも１つの実施形態に、当該実施形態に記載の関連する具体的な参照要素、構造又は特徴を含むことを意味する。従って、明細書の全体にわたって異なる位置に記載の「一実施形態において」、「実施形態において（実施形態では）」、「他の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」という語句は、必ずしも同じ実施形態を指すことではない。また、具体的な要素、構造又は特徴は、任意の適切な方式で１つ以上の実施形態の中に組み合せられる。

【0016】

本願の明細書及び添付の特許請求の範囲に用いられた単数形の冠詞「一」、「１つ（の）」、「１個（の）」（英語の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などに相当する）は、特に断りのない限り、複数の対象（オブジェクト）が含まれていると理解すべきである。従って、例えば、前記「触媒」が含まれる反応には、１種の触媒、又は２種以上の触媒が含まれている。また、用語「又は（若しくは／或いは）」などは、特に断りのない限り、通常「及び／又は」の意味を含んで用いられる。

【0017】

本発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、互変異性体若しくは溶媒和物を提供する。

【化4】

［式中、
Ａは、１個以上のＲ_１で任意に置換されている

【化5】

であり、
各Ｔ’は、それぞれＮ、ＣＨ、及びＣからなる群より独立して選ばれ、
Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３及びＴ_４は、それぞれＮ、－ＮＨ－、－ＣＨ_２－、ＣＨ及びＣからなる群より独立して選ばれ、
ｍは０及び１からなる群より選ばれ、
ｎは０、１及び２からなる群より選ばれ、
各Ｒ_１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及び－ＯＨからなる群より独立して選ばれ、又は１、２若しくは３個のＲで任意に置換されている基である－ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｓ（＝Ｏ）_２－、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選ばれ、
各Ｔは、それぞれＮ及びＣ（Ｒ_３）からなる群より独立して選ばれ、
各Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＮＯ_２からなる群より独立して選ばれ、又は１、２若しくは３個のＲで任意に置換されている基である－ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキルアミド、及びＣ_３－６シクロアルキルアミドからなる群より独立して選ばれ、
Ｒ_４は、テトラゾリル、－ＣＯＯＨ、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、及びフェニルからなる群より選ばれ、
Ｌは、単結合、及び任意にＲで置換されているメチレンからなる群より選ばれ、
各Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、及び－ＣＯＯＨからなる群より独立して選ばれ、又は１、２若しくは３個のＲ’で任意に置換されている基である－ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５～６員のヘテロアリールからなる群より独立して選ばれ、且つ
各Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＮＨＣＨ_３、及び－Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群より独立して選ばれる。］

【0018】

本発明のいくつかの実施形態において、各Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、及び－ＣＯＯＨからなる群より独立して選ばれ、又は１、２若しくは３個のＲ’で任意に置換されている－ＮＨ_２及びＣ_１－４アルキルからなる群より独立して選ばれる。

【0019】

本発明のいくつかの実施形態において、各Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、

【化6】

からなる群より独立して選ばれる。

【0020】

本発明のいくつかの実施形態において、Ｌは、Ａの－Ｓ（＝Ｏ）_２－部分以外の原子価要件を満たす任意の位置に結合していてもよい。

【0021】

本発明のいくつかの実施形態において、各Ｒ_１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及び－ＯＨからなる群より独立して選ばれ、又は１、２若しくは３個のＲで任意に置換されている基である－ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－Ｓ（＝Ｏ）_２－、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルからなる群より独立して選ばれる。

【0022】

本発明のいくつかの実施形態において、各Ｒ_１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及び－ＯＨからなる群より独立して選ばれ、又は１、２若しくは３個のＲで任意に置換されている基であるＭｅ、ＮＨ_２、

【化7】

からなる群より独立して選ばれる。

【0023】

本発明のいくつかの実施形態において、各Ｒ_１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｍｅ、－ＣＦ_３、

【化8】

からなる群より独立して選ばれる。

【0024】

本発明のいくつかの実施形態において、各Ｒ_１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、－ＣＦ_３、

【化9】

からなる群より独立して選ばれる。

【0025】

本発明のいくつかの実施形態において、Ａは、１個以上のＲ_１で任意に置換されている

【化10】

からなる群より選ばれる。

【0026】

本発明のいくつかの実施形態において、Ａは、１個以上のＲ_１で任意に置換されている

【化11】

からなる群より選ばれる。

【0027】

本発明のいくつかの実施形態において、Ａは、１個以上のＲ_１で任意に置換されている

【化12】

からなる群より選ばれる。

【0028】

本発明のいくつかの実施形態において、Ａは、１個以上のＲ_１で任意に置換されている

【化13】

からなる群より選ばれる。

【0029】

本発明のいくつかの実施形態において、Ａは、１個以上のＲ_１で任意に置換されている

【化14】

からなる群より選ばれる。

【0030】

本発明のいくつかの実施形態において、Ａは、１個以上のＲ_１で任意に置換されている

【化15】

からなる群より選ばれる。

【0031】

本発明のいくつかの実施形態において、各Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ及び－ＮＯ_２からなる群より独立して選ばれ、又は１、２若しくは３個のＲで任意に置換されている基である－ＮＨ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ホルムアミド、及びシクロプロピルカルボキサミドからなる群より独立して選ばれる。

【0032】

本発明のいくつかの実施形態において、各Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、Ｍｅ、－ＣＦ_３、ホルムアミド、及びシクロプロピルカルボキサミドからなる群より独立して選ばれる。

【0033】

本発明のいくつかの実施形態において、各Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、－ＣＦ_３、－ＮＯ_２、ホルムアミド、及びシクロプロピルカルボキサミドからなる群より独立して選ばれる。

【0034】

本発明のいくつかの実施形態において、Ｌは、単結合、－ＣＨ_２－、及び－ＣＨ（ＣＨ_３）－からなる群より選ばれる。

【0035】

本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、次の式（ＩＩ）化合物である。

【化16】

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｌ及びＡは、式（Ｉ）で定義される通りであり、且つ、Ｌは、Ａの－Ｓ（＝Ｏ）_２－部分以外の原子価要件を満たす任意の位置に結合していてもよい。］

【0036】

本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、次の式（ＩＩＩ）化合物である。

【化17】

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｌ及びＡは、式（Ｉ）で定義される通りであり、且つ、Ｌは、Ａの－Ｓ（＝Ｏ）_２－部分以外の原子価要件を満たす任意の位置に結合していてもよい。］

【0037】

本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、次の式（ＩＶ）化合物である。

【化18】

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｌ及びＡは、式（Ｉ）で定義される通りであり、且つ、Ｌは、Ａの－Ｓ（＝Ｏ）_２－部分以外の原子価要件を満たす任意の位置に結合していてもよい。］

【0038】

本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、次の式（Ｖ）化合物である。

【化19】

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｌ及びＡは、式（Ｉ）で定義される通りであり、且つ、Ｌは、Ａの－Ｓ（＝Ｏ）_２－部分以外の原子価要件を満たす任意の位置に結合していてもよい。］

【0039】

本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物は、次の式（ＩＶ）化合物である。

【化20】

［式中、Ｒ_３、Ｌ及びＡは、式（Ｉ）で定義される通りであり、且つＬは、Ａの－Ｓ（＝Ｏ）_２－部分以外の原子価要件を満たす任意の位置に結合していてもよい。］

【0040】

本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、

【化21】

からなる群より選ばれてもよい化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはその互変異性体若しくはその溶媒和物。

【0041】

その他の態様によれば、本発明は、本発明に係る式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容され得る塩又はその互変異性体又はその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容され得る補助剤をさらに含む。

【0042】

その他の態様によれば、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはその互変異性体若しくはその溶媒和物、或いはその医薬組成物を、それを必要とする哺乳類、好ましくはヒトに投与することを含む、哺乳類のＣＲＴＨ２受容体媒介性疾患の治療方法を提供する。

【0043】

その他の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはその互変異性体若しくはその溶媒和物、或いはその医薬組成物の、ＣＲＴＨ２受容体媒介性疾患を予防又は治療するための医薬の製造における使用に関する。

【0044】

その他の態様によれば、本発明は、ＣＲＴＨ２受容体媒介性疾患を予防又は治療するための式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくはその互変異性体若しくはその溶媒和物、或いはその医薬組成物に関する。

【0045】

本発明のいくつかの実施形態において、ＣＲＴＨ２受容体関連疾患は、好ましくはアレルギー疾患、例えば喘息及びアレルギー性鼻炎である。

【0046】

定義及び説明
特に断りのない限り、本発明における下記の用語及びフレーズは、次の意味を有する。ある１つの特定の用語やフレーズは、特に定義されない場合、不確定又は不明確とが認定されておらず、一般的な意味とが理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、その対応の商品又はその活性成分を示すことである。

【0047】

用語「薬学的に許容され得る」とは、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して信頼性を有する医学的判断の範囲においてヒト及び動物の組織とを接触して使用することに適用するが、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性の反応、又は他の問題や合併症がなく、合理的なベネフィット・リスク比に見合うことを意味する。

【0048】

用語「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物の塩を意味し、本発明に発見された、特定の置換基を有する化合物と相対的に無毒の酸又はアルカリとによって調製されるものである。本発明における化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、それらの化合物を十分量の塩基と接触することにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アンモニウム塩、マグネシウム塩、又は類似の塩を含む。本発明における化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、それらの化合物を十分量の酸と接触することにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、無機酸塩及び有機酸塩を含み、前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素基（炭酸水素イオン）、リン酸、リン酸水素基（リン酸水素イオン）、リン酸二水素基（リン酸二水素イオン）、硫酸、硫酸水素基（硫酸水素イオン）、ヨウ化水素酸、亜リン酸等が挙げられ、前記有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソブタン酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、琥珀酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の類似の酸が挙げられ、更にアミノ酸（例えば、アルギニン等）の塩、及びクルクロン酸等の有機酸の塩を含む（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６： １－１９ （１９７７）を参照する）。本発明における幾つか特定の化合物は、塩基性の官能基と酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に変換されることができる。

【0049】

好ましくは、通常な方式で塩と塩基又は酸とを接触させ、さらに親化合物を分離することにより、化合物の親形態を再生する。化合物の親形態とその各塩の形態との相違点は、例えば、極性溶媒への溶解度が異なることなど幾つかの物理的性質にある。

【0050】

本明細書で採用されている「薬学的に許容され得る塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、ただし、酸と塩化したり、塩基と塩化したりする方式により前記親化合物を修飾する。薬学的に許容され得る塩の例としては、塩基（例えば、アミン）の無機酸塩又は有機酸塩、酸基（例えば、カルボン酸）のアルカリ金属塩又は有機塩等を含むが、これらに限定されるものではない薬学的に許容され得る塩は、通常の無毒性の塩又は親化合物の第４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸又は有機酸と形成された塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸及び有機酸から誘導された塩を含むが、これに限定されるものではない。前記無機酸又は有機酸は、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素基、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、琥珀酸、スルファミン酸、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及びｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。

【0051】

本発明に係る薬学的に許容され得る塩は、酸性基又は塩基を含有する親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般的には、このような塩の調製方法は、水や有機溶媒又は両者の混合物に、遊離酸又は遊離塩基の形態のこれらの化合物と適当の化学量論の塩基又は酸とを反応させて調製することである。通常、好ましくは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水媒体である。

【0052】

本発明に係るいくつかの化合物は、水和物形態を含む、非溶媒和形態又は溶媒和形態で存在することができる。一般的に言えば、溶媒和形態と非溶媒和形態とが相当し、いずれも本発明の請求の範囲に含まれる。

【0053】

本発明に係る化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在してもよい。本発明に想定された全ての化合物は、互変異性体、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－鏡像異性体、（Ｒ）－及び（Ｓ）－鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体と、それらのラセミ体混合物及び他の混合物とを含み、例えば、鏡像異性体又はジアステレオマーに富む混合物であり、これらのいずれも本発明の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体の全て及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。

【0054】

キラル合成又はキラル試薬、或いは他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、並びにＤ及びＬ異性体を調製することができる。本発明のある化合物の１種の鏡像異性体を取得しようとする場合、不斉合成、又はキラル補助剤を有する誘導作用により調製することができ、取得されたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断させて所望の純粋な鏡像異性体を提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適当な光学活性の酸又は塩基によりジアステレオマー塩を形成し、次に本分野に周知の通常法によりジアステレオマーを分割し、その後、回収して純粋な鏡像異性体を得る。なお、鏡像異性体とジアステレオマーとの分離は、通常、クロマトグラフィーにより完成され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用し、且つ必要に応じて化学誘導体化とを組み合わせる（例えば、アミンによりカルバミン酸塩を生成する）。

【0055】

本発明に係る化合物は、当該化合物を構成する１つ以上の原子の上に、不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、放射性同位体で化合物を標識することができ、例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）が挙げられる。本発明に係る化合物の全ての同位体構成の変更は、放射性であるか否やかを問わず、いずれも本発明の範囲に含まれる。

【0056】

用語「薬学的に許容され得る担体（キャリア）」は、本発明の有効量の活性物質を配送でき、該活性物質の生物活性を干渉せず、且つ宿主（ホスト）又は患者に対する毒性・副作用を持たない任意の製剤又は担体媒体を意味する。典型的な担体は、水、油及び鉱物質、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベース等を含む。これらのベースは、懸濁剤、沈殿防止剤、粘着付与剤、経皮吸収促進剤等を含む。担体（キャリア）についての他の情報としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、 ２１ｓｔ Ｅｄ．、 Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、 Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００５）を参照すればよく、該文献の内容は引用により本明細書に組み込まれる。

【0057】

用語「補助剤」は、通常、有効な医薬組成物の調製に必要な担体、希釈剤及び／又は媒体を意味する。

【0058】

薬物又は薬理活性剤について、用語「有効量」又は「治療有効量」は、無毒なのに望ましい効果を達成可能な薬物・薬剤の十分な投与量を意味する。有効量の決定は、個人差があり、受験者の年齢及び一般的な状況に依存し、具体的な活性物質にも依存して変化し、個別のケースに適合な有効量は、当業者により通常の実験に基づいて決定される。

【0059】

用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」は、標的の不調（障害）、病気又は病症を効果的に治療可能な化学実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）を意味する。

【0060】

「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「任意に／必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）（してもよい）」とは、その後に記載の状況が出現する可能性があり、必ず出現することではなく、かつ当該説明の内容には、前記事項又は状況が発生する場合と発生しない場合とを含むことを指す。用語「～で置換されている／置換された」とは、特定原子の電子価状態が正常であり且つ置換されている化合物が安定的なものであれば、特定原子における任意の１つ以上の、重水素及び水素の変異体を含んでもよい水素原子が置換基に置換されていることを意味する。用語「任意に（～で）置換されている（必要に応じて置換された）」とは、置換されたとしてもよく、置換されていなくてもよく、特に断りのない限り、化学的に達成できるという前提の下で、置換基の種類や数が任意であってもよいことを意味する。

【0061】

任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成や構造に１回以上現れる場合、その各状況における定義がそれぞれ独立している。そのため、例えば、１個の基は０～２個のＲで置換される場合、前記基は、必要に応じて多くとも２個のＲで置換されてもよく、且つ各状況におけるＲは、いずれも独立して選択肢を持っている。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許可される。

【0062】

ある連結基の数が０であり、例えば－（ＣＲ_９Ｒ_９）_０－である場合、該連結基は単結合であることを意味する_。

【0063】

その中の１つの変数が単結合であれば、接続された２つの基が直接に接続することを示しており、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、当該構造は、実際にＡ－Ｚであることを意味する。

【0064】

ある置換基が存在しない場合、例えば、Ａ－ＸのＸが存在しない場合は、その置換基が存在しなく、前記例の構造が実際にＡであることを意味する。ある置換基の結合が１つの環における２個の原子に交差接続する場合、当該置換基とこの環における任意の原子とを結合することができる。例示された置換基について、化学構造式に含まれるが具体的に記載されていない化合物に、どの原子を介して接続されていることを指定していない場合、このような置換基がその任意の原子を介して結合してもよい。置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許可される。例えば、構成単位

【化22】

は、シクロヘキシル基、シクロヘキサジエン基における任意の位置で置換されてもよいことを示す。

【0065】

特に断りのない限り、「ヘテロ」は、ヘテロ原子、又はヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子含有原子団である）を示し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子並びにそれらのヘテロ原子含有原子団、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、及び必要に応じて置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－を含む。

【0066】

特に断りのない限り、「環」は、単環、連結環（ｌｉｎｋｅｄ ｒｉｎｇ）、スピロ環、縮合環、又は架橋環を含むことを意味する。環における原子の数は、通常、環を構成するメンバーの数として定義され、例えば、「５～７員環」は、５～７個の原子からなる環を意味する。特に断りのない限り、当該環は、必要に応じて１～３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５～７員の環」には、例えばフェニル、ピリジニル及びピぺリジニルを含む。一方、用語「５～７員のヘテロシクリル」には、ピリジニル及びピぺリジニルを含むが、フェニルを含まない。用語「環」にも、少なくとも１つの環を有する環系を含み、その中の「環」のいずれも独立して上記定義に合致する。

【0067】

特に断りのない限り、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」とは、安定的なヘテロ原子又はヘテロ原子団を有する単環、二環又は三環を意味する。それらは、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）のものである。それらは、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子１、２、３及び４個とを含む。ただし、前記任意のヘテロ環は、１つのベンゼン環に縮合されて二環を形成してもよい。窒素原子及び硫黄原子は、必要に応じて酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ（式中、ｐは１又は２である））。窒素原子は、置換若しくは無置換のもの（即ち、Ｎ及びＮＲ、その中で、ＲはＨ、又は本明細書に既に定義された他の置換基である）であってもよい。当該ヘテロ環は、ヘテロ原子又は炭素原子の側基に付着されて安定的な構成になってもよい。このように産生した化合物が安定的なものであれば、本明細書におけるヘテロ環は、炭素サイト又は窒素サイトでの置換を発生することができる。ヘテロ環における窒素原子は、必要に応じて４級化される。１つの好ましい形態において、ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子同士が隣接していない。また、もう１つの好ましい形態において、ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計数が１を超えない。本明細書に記載のように、用語「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロ芳香族基」とは、安定的な５、６、７員の単環基や二環基、又は７、８、９若しくは１０員のビシクロヘテロ環基含有芳香環を意味し、その中で、炭素原子と、１、２、３及び４個の独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換若しくは無置換のもの（即ち、Ｎ及びＮＲ、その中で、ＲはＨ、又は本明細書に既に定義された他の置換基である）であってもよい。窒素原子及び硫黄原子は、必要に応じて酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ（式中、ｐは１又は２である））。芳香族ヘテロ環におけるＳ原子とＯ原子との合計数が１を超えないように注意すべきである。架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。１つ以上の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が２つの隣接していない炭素原子又は窒素原子とを接続する際に、架橋環を形成する。架橋が常に単環を三環に変換することは注目に値する。架橋環において、環における置換基も架橋上に位置してもよい。

【0068】

ヘテロ環基（ヘテロ環化合物）の例としては、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾメルカプトフラニル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ－カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメン、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラニル基、フラニル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ－インダゾリル基、インドレニル基（インドールアルケニル基）、インドリニル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ－インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピぺリジニル基、ピペリドニル基、４－ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、２Ｈ－ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ－キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５トリアゾリル基、１，３，４－トリアゾリル基、及びキサンテニル基を含むが、これらに限定されるものではない。さらに、縮合環化合物及びスピロ化合物を含む。

【0069】

「炭素水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されるものではない。前記脂肪族炭化水素基は、鎖状及び環状を含み、具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されるものではない。前記芳香族炭化水素基は、６～１２員の芳香族炭化水素基、例えばフェニル基、ナフタレニル基等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖や分岐鎖の原子団、又はそれらの組み合わせを示し、完全飽和のものであっても、一価又は多価不飽和のものでもよく、二価及び多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素の原子団の例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基等の原子団の同族体や異性体を含むが、これらに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有し、その例として、ビニル基、２－プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２－イソペンテニル基、２－ブタジエニル基、２，４－ペンタジエニル基、３－（１，４－ペンタジエニル基）、エチニル基、１－プロピニル基及び３－プロピニル基、３－ブチニル基などを含むが、これらに限定されるものではない。

【0070】

特に断りのない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロフェニル基等）自体、或いは他の用語と併用して表される安定的な直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素の原子団その組み合わせは、一定数の炭素原子と、少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」その自体、或いは他の用語と併用して表される安定的な直鎖、分岐鎖の炭化水素の原子団その組成物は、一定数の炭素原子と、少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。１つの典型的な実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、その中で、窒素原子及び硫黄原子は、必要に応じて酸化され、窒素原子は、必要に応じて４級化される。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基における任意位置（当該炭化水素基が分子の他の部分に付着する位置を含む）にあってもよく、しかしながら、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」、「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、慣用表現に属し、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の他の部分に接続されるそれらのアルキル基であることを意味する。例としては、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ_３和-ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３を含むが、これらに限定されるものではない。多くとも２つのヘテロ原子は、例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３のように、連続的なものであってもよい。

【0071】

特に断りのない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「ヘテロシクロ炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基等）自体、或いは他の用語と併用してそれぞれ環状の「炭化水素」、「ヘテロ炭化水素」を示す。また、ヘテロ炭化水素又はヘテロシクロ炭化水素（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環が分子の残り部分に付着する位置を占めることができる。シクロ炭化水素基（ｃｙｃｌｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１－シクロヘキセニル基、３－シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクロ炭化水素基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）の非制限的例としては、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジニル基）、１－ピぺリジニル基、２－ピぺリジニル基、３－ピぺリジニル基、４－モルホリニル基、３－モルホリニル基、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラニルインドール－３－イル、テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イル、１－ピペラジニル基、及び２－ピペラジニル基を含む。

【0072】

特に断りのない限り、用語「アルキル基」は、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を示すために用いられ、一置換（例えば、－ＣＨ_２Ｆ）又は多置換（例えば、－ＣＦ_３）のものであってもよく、そして一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）又は多価（例えば、メチン）のものであってもよい。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを含む。

【0073】

特に断りのない限り、シクロアルキル基は、任意の安定な単環式又は多環式炭化水素基を含み、任意の炭素原子が飽和しており、一置換又は多置換のいずれかであってもよく、一価、二価又は多価であってもよい。そのようなシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、ノルボルナニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0074】

特に断りのない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を表し、一置換又は多置換のものであってもよく、そして一価、二価又は多価のものであってもよく、単環式又は多環式（好ましくは、１～３個の環であって、少なくとも１個の環は芳香族である）であってもよく、それらは一緒に縮合されたり共有結合されたりしている。

【0075】

用語「ヘテロアリール基」は、１～４個のヘテロ原子のアリール基を意味する。一実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ、その中で、必要に応じて、窒素原子及び硫黄原子は酸化され、窒素原子は４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に接続されてもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、４－ビフェニル基、１－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、３－ピラゾリル基、２－ピラゾリル基、４－ピラゾリル基、ピラジニル基、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、２－フェニル基－４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基、２－フラニル基、３－フラニル基、２－チエニル基、３－チエニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２－ベンゾチアゾリル基、５－インドリル基、１－イソキノリニル基、５－イソキノリニル基、２－キノキサリニル基、５－キノキサリニル基、３－キノリニル基、及び６－キノリニル基を含む。

【0076】

本発明の化合物は、下記に記載の具体的な実施形態、及び具体的な実施形態と他の化学合成方法との組合せでなる実施形態、並びに当業者にとってよく知られた均等な形態を含む、当業者にとってよく知られている多種類の合成方法により調製することができる。好ましい実施形態には本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。

【0077】

本発明で使用される溶媒は、市販されているものから入手できる。本発明では、下記の略語が用いられており、すなわち、水をａｑで示し、Ｏー（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートをＨＡＴＵで示し、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩をＥＤＣで示し、３－クロロ過安息香酸をｍ－ＣＰＢＡで示し、当量、等量をｅｑで示し、カルボニルジイミダゾールをＣＤＩで示し、ジクロロメタンをＤＣＭで示し、石油エーテルをＰＥで示し、アゾジカルボン酸ジイソプロピルをＤＩＡＤで示し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドをＤＭＦで示し、ジメチルスルホキシドをＤＭＳＯとし、酢酸エチルをＥｔＯＡｃとし、エタノールをＥｔＯＨで示し、メタノールをＭｅＯＨで示し、アミノ保護基の一種であるベンジルオキシカルボニルをＣＢｚで示し、アミノ保護基の一種であるｔ－ブチルカルボニル基をＢＯＣで示し、酢酸をＨＯＡｃで示し、シアノ水素化ホウ素ナトリウムをＮａＣＮＢＨ_３で示し、室温をｒ．ｔ．で示し、一晩放置することをＯ／Ｎで示し、テトラヒドロフランをＴＨＦで示し、二炭酸ジ－ｔ－ブチルをＢｏｃ_２Ｏで示し、トリフルオロ酢酸をＴＦＡで示し、ジイソプロピルエチルアミンをＤＩＰＥＡで示し、チオニルクロリドをＳＯＣｌ_２で示し、二硫化炭素をＣＳ_２で示し、ｐ－トルエンスルホン酸をＴｓＯＨで示し、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドをＮＦＳＩで示し、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンをＮＣＳで示し、フッ化テトラブチルアンモニウムをｎ－Ｂｕ４ＮＦで示し、２－プロパノールをｉＰｒＯＨで示し、融点をｍｐで示し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを示している。

【0078】

化合物は、人工的に命名されたり、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで命名されたりし、市販の化合物は、販売元のカタログ名称が用いられる。

【実施例】

【0079】

以下、実施例により本発明を詳細に説明し、本発明に対していかなる限定を意味するものではない。本明細書で本発明を詳細に説明し、具体的な実施形態をも開示したが、当業者にとって本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本発明の実施形態に対する様々な変更や修正は、明らかであろう。

【0080】

実施例１

【化23】

【0081】

第１のステップ
化合物１ａ（５０．００ｇ、３２４．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１Ｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３８．９１ｇ、９７２．８４ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を加え、５～１０℃で１５分間撹拌した後、ヨードメタン（８０．５４ｇ、５６７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を加熱還流し、１６時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、水（３００ｍＬ）を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ３～４に調整し、析出した固体を濾過して収集し、化合物１ｂ（５１．００ｇ、淡黄色固体、収率９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．９７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）．

【0082】

第２のステップ
化合物１ｂ（５１．００ｇ、３０３．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１Ｌ）に溶解し、塩化チオニル（１０８．２１ｇ、９０９．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流し、１６時間撹拌した。反応液を濃縮乾固して酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ｐＨ７に調整した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮乾固させて化合物１ｃ（５５．００ｇ、淡黄色固体、９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．

【0083】

第３のステップ
化合物１ｃ（５５．００ｇ、３０１．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１５３．１８ｇ、７５４．５０ｍｍｏｌ、８０％）を０℃で加え、反応液を５～１５℃で５時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８～９に調整した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）でさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル（２００ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０／１）の混合溶媒でスラリー化（叩解）し、濾過して化合物１ｄ（６２．９０ｇ、白色固体、９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１５－８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２－７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）．

【0084】

第４のステップ
化合物１ｄ（５５．００ｇ、２５６．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３０８．０６ｍｍｏｌ、１Ｍ、３０８．０６ｍＬ）を－７８℃で徐々に滴下した。反応液を５～１５℃に加熱し、３時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）を加えて反応をクエンチしし、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ６～７に調整し、そして酢酸エチル（８００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得、該粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で再結晶して化合物１ｅ（３９．００ｇ、黄色固体、７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０６ － ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）．

【0085】

第５のステップ
化合物１ｅ（３．５０ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）及び化合物１ｆ（４．２８ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２５０ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１６時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、そしてジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００～６０％）により分離精製して化合物１ｇ（４．４ｇ、黄色の固体、収率３６％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３１４、実測値３１４。

【0086】

第６のステップ
化合物１ｇ（４．４０ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６．８６ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、ブロモ酢酸エチル（２．８１ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。反応液を１５～２０℃で１６時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて化合物１ｈ（５．５ｇ、黄色固体、収率９８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８５－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４００、実測値４００。

【0087】

第７のステップ
化合物１ｈ（１．６０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（８４０．４０ｍｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応液を２５℃で２時間撹拌し、１Ｎ塩酸を滴下してｐＨ４～５に中和し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル／酢酸エチルの混合溶媒（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝２／１）により精製して化合物１（１．４ｇ、収率９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８７－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３７２、実測値３７２。

【0088】

実施例２

【化24】

【0089】

第１のステップ
化合物１ｈ（１．５０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をエタノール／酢酸エチル（１５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝２／１）の混合溶媒に溶解し、湿ったパラジウム炭素（１５０ｍｇ、１０％、水分含有量：５０％）を加えた。反応液を水素ガス（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して化合物２ａ（１．５０ｇ、黄色固体、収率９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４０２、実測値４０２。

【0090】

第２のステップ
化合物２ａ（１．５０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（７８３．９１ｍｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、反応液を２５℃で２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸を滴下してｐＨ４～５に中和し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル／酢酸エチルの混合溶媒（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝２／１）により精製して化合物２（１．３０ｇ、収率８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８９－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３７４、実測値３７４。

【0091】

実施例３

【化25】

【0092】

実施例１の方法に従って化合物１ｅ及び化合物３ａから合成して化合物３（２２ｍｇ、収率３５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８２－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）， ５．０２ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３７２、実測値３７２。

【0093】

実施例４

【化26】

【0094】

実施例１の方法に従って化合物１ｅ及び化合物４ａから合成して化合物４（１２ｍｇ、収率３４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８６－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６－５．０５ （ｄ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３８８、実測値３８８。

【0095】

実施例５

【化27】

【0096】

実施例１の方法に従って化合物１ｅ及び化合物５ａから合成して化合物５（２４ｍｇ、収率３９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８８－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７－５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３８８、実測値３８８。

【0097】

実施例６

【化28】

【0098】

第１のステップ
室温で、化合物１ｆ（１０．００ｇ、６７．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２．７７ｇ、１００．５６ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液１００ｍＬに、ブロモ酢酸エチル（１３．４４ｇ、８０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を６０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍＬを加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００～５０％）により精製して、目的化合物６ａ（１５．００ｇ、淡黄色油状物、収率９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．１９－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｍ， ３Ｈ）．

【0099】

第２のステップ
実施例１の方法に従って化合物６ａ及び化合物６ｂから合成して化合物６ｃ（６０ｍｇ、白色固体、６０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４１４、実測値４１４。

【0100】

第３のステップ
実施例１の方法に従って化合物６ｃから合成して化合物６（１０ｍｇ、収率１８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０６－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９－６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９－４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３８６、実測値３８６。

【0101】

実施例７

【化29】

【0102】

実施例２の方法に従って化合物６ｃから合成して化合物７（５４ｍｇ、収率７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９４－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ３．７１－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ２．５９－２．３３ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３８８、実測値３８８。

【0103】

実施例８

【化30】

【0104】

実施例１の方法に従って化合物６ａ及び化合物８ａから合成して化合物８（１９ｍｇ、収率３３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０２－８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６－６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２２、実測値４２２。

【0105】

実施例９

【化31】

【0106】

トリフルオロ酢酸の代わりにｐ－トルエンスルホン酸を用いた以外、実施例１の方法に従って化合物１ｆ及び化合物９ａから合成して化合物９（４ｍｇ、収率１０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１８－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３－６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４００、実測値４００。

【0107】

実施例１０

【化32】

【0108】

第１のステップ
化合物１０ａ（１３．３０ｇ、８４．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（１２６．６４ｍｍｏｌ、６３．３２ｍＬ、２Ｍ）を０℃で徐々に滴下した。反応液を５～１５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を直接濃縮乾固した後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００～６０％）で分離精製して化合物１０ｂ（９．８０ｇ、褐色油状物、収率６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ １７２、実測値１７２。

【0109】

第２のステップ
化合物１０ｂ（９．８０ｇ、５７．１２ｍｍｏｌ）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（１４．５８ｇ、１４２．８０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、そして水（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して化合物１０ｃ（８．１０ｇ、ピンク色の固体、収率６６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２１６、実測値２１６。

【0110】

第３のステップ
化合物１０ｃ（８．００ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４４．６０ｍｍｏｌ、１Ｍ、４４．６０ｍＬ）を－７８℃で徐々に滴下した。反応液を室温に加熱し、３時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、１Ｎ塩酸でｐＨ６～７に調整し、そして酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して化合物１０ｄ（４．３６ｇ、黄色固体、収率６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ １８４、実測値１８４。

【0111】

第４のステップ
化合物１０ｄ（７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び化合物６ａ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（２４７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を６０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、そして薄層シリカゲルクロマトプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により分離精製して化合物１０ｅ（９８ｍｇ、黄色固体、収率２０％））を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４０１、実測値４０１。

【0112】

第５のステップ
実施例１の方法に従って化合物１０ｅから合成して化合物１０（１０ｍｇ、収率１９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．９１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．６７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５－２．４７ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３７３、実測値３７３。

【0113】

実施例１１

【化33】

【0114】

実施例１０の方法に従い、化合物１１ａから３段階反応により化合物１１ｂを合成した後、実施例１の方法により化合物１１ｂ及び化合物６ａから合成して化合物１１（１７ｍｇ、収率２９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７－６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３７３、実測値３７３。

【0115】

実施例１２

【化34】

【0116】

第１のステップ
化合物１２ａ（２．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２．２９ｇ、１９．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に０℃で加え、３０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液から溶媒を減圧下で留去し、無色液体として化合物１２ｂ（１．２０ｇ、無色液体、収率５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２５－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）．

【0117】

第２のステップ
メタンスルフィン酸ナトリウム（８２７ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を、化合物１２ｂのＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加え、９０℃に加熱し、そして２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ込み、１０分間撹拌し、濾過して、化合物１２ｃ（９１０ｍｇ、白色固体、収率６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３０－８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）．

【0118】

第３のステップ
水素化ナトリウム（１３５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、６０％）を、化合物１２ｃ（９１０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に０℃で加え、２０℃に加熱し、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を用いて反応をクエンチした後、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液から溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル（０．５ｍＬ）と石油エーテル（２０ｍＬ）の混合液に加え、１０分間撹拌し、濾過して、化合物１２ｄ（６５０ｍｇ、黄色固体、収率８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２－８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）．

【0119】

第４のステップ
実施例１の方法に従って化合物１２ｄ及び化合物１ｆから合成して化合物１２ｅ（５０ｍｇ、黄色固体、収率５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９４－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）．

【0120】

第５のステップ
炭酸セシウム（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、化合物１２ｅ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチルブロモアセテート（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に加え、３０℃で１６時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濾液から溶媒を減圧下で留去した。残渣を厚層クロマトプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物１２ｆ（４０ｍｇ、黄色固体、収率４０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９５－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９－７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．

【0121】

第６のステップ
トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を、化合物１２ｆ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２ｍＬに０℃で加え、得られた反応液を３０℃に加熱し、４時間撹拌した。減圧下で反応液から溶媒を除去した。残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーカラムにより精製して化合物１２（２３ｍｇ、収率５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９８－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４４０、実測値４４０。

【0122】

実施例１３

【化35】

【0123】

実施例１２の方法に従って、多段階反応により、化合物１３ａから化合物１３（２０ｍｇ、収率４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４４０、実測値４４０。

【0124】

実施例１４

【化36】

【0125】

実施例１２の方法に従って、化合物１２ｄ及び化合物４ａから合成して化合物１４（１０ｍｇ、収率１２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９５－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５６、実測値４５６。

【0126】

実施例１５

【化37】

【0127】

実施例１２の方法に従って、化合物１２ｄ及び化合物１５ａから合成して化合物１５（２０ｍｇ、収率２５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９５－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４３６、実測値４３６。

【0128】

実施例１６

【化38】

【0129】

実施例１２の方法に従って、化合物１２ｄ及び化合物３ａから合成して化合物１６（２５ｍｇ、収率３１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９７－７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４４０、実測値４４０。

【0130】

実施例１７

【化39】

【0131】

実施例１２の方法に従って、化合物１３ｂ及び化合物５ａから合成して化合物１７（３０ｍｇ、収率８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５６、実測値４５６。

【0132】

実施例１８

【化40】

【0133】

実施例１２の方法に従って、化合物１３ｂ及び化合物４ａから合成して化合物１８（２０ｍｇ、収率４５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５６、実測値４５６。

【0134】

実施例１９

【化41】

【0135】

実施例１２の方法に従って、化合物１３ｂ及び化合物１５ａから合成して化合物１９（９ｍｇ、収率３３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４３６、実測値４３６。

【0136】

実施例２０

【化42】

【0137】

実施例１２の方法に従って、化合物１３ｂ及び化合物３ａから合成して化合物２０（７ｍｇ、収率２６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４４０、実測値４４０。

【0138】

実施例２１

【化43】

【0139】

第１のステップ
実施例１２の方法に従って、多段階反応により、化合物２１ａから化合物２１ｂ（１．００ｇ、淡黄色固体、収率８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．

【0140】

第２のステップ
窒素ガスの保護下、１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、化合物２１ａ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と４－ピリジニルホウ酸（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合溶液に加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液から溶媒を減圧下で留去した。残渣を厚層クロマトプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物２１ｂ（６５ｍｇ、黄色固体、収率９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．

【0141】

第３のステップ
実施例１２の方法に従って、化合物２１ｂから化合物２１（２５ｍｇ、収率４７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８６－８．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０－８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１－８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４４９、実測値４４９。

【0142】

実施例２２

【化44】

【0143】

実施例２１の方法に従って、化合物２１ｂ及び化合物２２ａから合成して化合物２２（２０ｍｇ、収率４４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ５００、実測値５００。

【0144】

実施例２３

【化45】

【0145】

実施例２１の方法に従って、化合物２１ｂ及び化合物２３ａから合成して化合物２３（１５ｍｇ、収率４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５２、実測値４５２。

【0146】

実施例２４

【化46】

【0147】

実施例２１の方法に従って、化合物２１ｂ及び化合物２４ａから合成して化合物２４（７ｍｇ、収率５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．６２－８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４６７、実測値４６７。

【0148】

実施例２５

【化47】

【0149】

実施例２１の方法に従って、化合物２１ｂ及び化合物２５ａから合成して化合物２５（３０ｍｇ、収率５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２－８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４８３、実測値４８３。

【0150】

実施例２６

【化48】

【0151】

第１のステップ
塩化オキサリル（２０．７２ｇ、１６３．２６ｍｍｏｌ、１４．２９ｍＬ）及びＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド１ｍＬを、化合物２６ａ（１５．２０ｇ、８１．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１５０ｍＬに０℃で滴下した。反応液を０℃で１時間反応させた後、濃縮した。濃縮物にジクロロメタン２００ｍＬ及び三塩化アルミニウム（３２．６５ｇ、２４４．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌し、反応終了後、反応液を氷水２００ｍＬに注ぎ込み、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００～５０％）により精製して、目的化合物２６ｂ（９．１ｇ、黄色固体、収率７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）．

【0152】

第２のステップ
０℃で、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（３２．７１ｇ、１５１．６２ｍｍｏｌ、８０％）を、化合物２６ｂ（８．５０ｇ、５０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１５０ｍＬに加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液６００ｍＬを加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００～５０％）により精製して、目的化合物２６ｃ（７．９０ｇ、淡黄色固体、収率７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１２－８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）．

【0153】

第３のステップ
実施例１の方法に従って、化合物２６ｃ及び化合物１ｆから合成して化合物２６ｄ（８５ｍｇ、淡黄色油状液体、収率４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７５－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）．

【0154】

第４のステップ
実施例１の方法に従って、多段階反応により、化合物２６ｄから化合物２６（１８ｍｇ、収率１９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９１－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｎａ］^＋ ４１２、実測値４１２。

【0155】

実施例２７

【化49】

【0156】

実施例１の方法に従って化合物２６ｃ及び化合物４ａから合成して化合物２７（４０ｍｇ、収率２５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９３－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２－４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｎａ］^＋ ４２８、実測値４２８。

【0157】

実施例２８

【化50】

【0158】

実施例１の方法に従って、化合物２６ｃ及び化合物１５ａから合成して化合物２８（３５ｍｇ、収率２０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８９－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｎａ］^＋ ４０８、実測値４０８。

【0159】

実施例２９

【化51】

【0160】

実施例１の方法に従って、化合物２６ｃ及び化合物５ａから合成して化合物２９（１５ｍｇ、収率１２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９４－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０－５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｎａ］^＋ ４２８、実測値４２８。

【0161】

実施例３０

【化52】

【0162】

実施例１の方法に従って、化合物２６ｃ及び化合物３ａから合成して化合物３０（２３ｍｇ、収率１８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９２－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８－７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９－４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３９０、実測値３９０。

【0163】

実施例３１

【化53】

【0164】

実施例２１の方法に従って、化合物３１（２０ｍｇ、収率２８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３－８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５０、実測値４５０。

【0165】

実施例３２

【化54】

【0166】

実施例１の方法に従って、化合物１ｅ及び化合物３２ａから合成して化合物３２（３５ｍｇ、収率３０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８３－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７５－７．４５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１４－７．３８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３５４、実測値３５４。

【0167】

実施例３３

【化55】

【0168】

第１のステップ
実施例２６の方法に従って、化合物３３ａから化合物３３ｂ（粗生成物、２．００ｇ、赤色固体）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９９－７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）．

【0169】

第２のステップ
実施例１２の方法に従って、化合物３３ｂ及び化合物１ｆから合成して化合物３３（１４ｍｇ、収率２２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７６－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４０６、実測値４０６。

【0170】

実施例３４

【化56】

【0171】

実施例１２の方法に従って、化合物３３ｂ及び化合物５ａから合成して化合物３４（７ｍｇ、収率８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８７－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２２， 実測値４２２。

【0172】

実施例３５

【化57】

【0173】

実施例１２の方法に従って、化合物３３ｂ及び化合物３ａから合成して化合物３５（４７ｍｇ、収率４５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８４－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４０６、実測値４０６。

【0174】

実施例３６

【化58】

【0175】

実施例１２の方法に従って、化合物３３ｂ及び化合物１５ａから合成して化合物３６（５２ｍｇ、収率５１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８２－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４０２、実測値４０２。

【0176】

実施例３７

【化59】

【0177】

実施例１２の方法に従って、化合物３３ｂ及び化合物４ａから合成して化合物３７（３２ｍｇ、収率３２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８５－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２２、実測値４２２。

【0178】

実施例３８

【化60】

【0179】

実施例１２の方法に従って、化合物３３ｂ及び化合物３８ａから合成して化合物３８（１０ｍｇ、収率１８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８７－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５６、実測値４５６。

【0180】

実施例３９

【化61】

【0181】

第１のステップ
化合物３９ａ（１０．００ｇ、６９．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２８．６７ｇ、２０７．４４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（１２．７０ｇ、７６．０６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液をさらに５０℃で１０時間撹拌した。反応液を直接濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物３９ｂ（粗生成物、１６．００ｇ、黄色油状物）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0182】

第２のステップ
化合物３９ｂ（１６．００ｇ、６９．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に溶解し、そして水酸化リチウム一水和物（１１．６４ｇ、２７７．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１０時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝４に調整し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して化合物３９ｃ（１１．００ｇ、白色固体、収率７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９－７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）．

【0183】

第３のステップ
実施例２６の方法に従って、化合物３９ｃから化合物３９ｄ（粗生成物、４２０ｍｇ、赤色固体）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ ７．９８－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０－７．７８（ｍ， １Ｈ）， ４．１３（ｓ， ２Ｈ）．

【0184】

第４のステップ
実施例１２の方法に従って、化合物３９ｄ及び化合物１ｆから合成して化合物３９（２１ｍｇ、収率２２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９１－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６－６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４０６、実測値４０６。

【0185】

実施例４０

【化62】

【0186】

実施例１２の方法に従って化合物３９ｄ及び化合物４ａから合成して化合物４０（１２ｍｇ、収率２１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９１－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２２、実測値４２２。

【0187】

実施例４１

【化63】

【0188】

実施例１２の方法に従って化合物３９ｄ及び化合物３ａから合成して化合物４１（１７ｍｇ、収率２６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８９－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１９（ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４０６、実測値４０６。

【0189】

実施例４２

【化64】

【0190】

実施例１２の方法に従って、化合物３９ｄ及び化合物１５ａから合成して化合物４２（５２ｍｇ、収率５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８９－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４０２、実測値４０２。

【0191】

実施例４３

【化65】

【0192】

第１のステップ
化合物４３ａ（１．３２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１．３２ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応液を６０℃に加熱し、４時間撹拌し、そして乾燥まで直接濃縮して化合物４３ｂ（１．４０ｇ、白色固体、収率９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）．

【0193】

第２のステップ
化合物４３ｂ（１．４０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃でｍ－クロロペルオキシ安息香酸（４．４３ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、８０％）を加え、反応液を３０℃で１６時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７～８に調整した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、化合物４３ｃ（１．７３ｇ、白色固体、収率８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２６ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）．

【0194】

第３のステップ
化合物４３ｃ（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、湿ったパラジウム炭素（２０ｍｇ、１０％、水分含有量：５０％）を加え、反応液を水素ガス（１５ｐｓｉ）雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて化合物４３ｄ（２００ｍｇ、白色固体、収率９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１６ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）．

【0195】

第４のステップ
化合物４３ｄ（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（２．６５ｍｍｏｌ、１Ｍ、２．６５ｍＬ）の溶液を５～１５℃で徐々に滴下し、反応液を４時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、そして薄層シリカゲルクロマトプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により分離精製して化合物４３ｅ（８０ｍｇ、白色固体、収率６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0196】

第５のステップ
化合物４３ｅ（８０．００ｍｇ、４０３．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（２８１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した後、濾過し、濾液を直接濃縮乾固させて化合物４３ｆ（７１ｍｇ、白色固体、収率８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５－７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．４５ （ｍ， ４Ｈ）．

【0197】

第６のステップ
実施例１の方法に従って、化合物４３ｆ及び化合物６ｂから合成して化合物４３（４４ｍｇ、収率３１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．５７－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．００－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３８８、実測値３８８。

【0198】

実施例４４

【化66】

【0199】

第１のステップ
実施例４３の方法に従って、二段階反応により、化合物４３ｃから化合物４４ａ（７１ｍｇ、白色固体、収率４１％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ １９５、実測値１９５。

【0200】

第２のステップ
実施例１の方法に従って化合物４４ａ及び化合物６ａから合成して化合物４４（４ｍｇ、収率７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３８６、実測値３８６。

【0201】

実施例４５

【化67】

【0202】

第１のステップ
実施例１の方法に従って、化合物４５ａ及び化合物１ｆから合成して化合物４５ｂ（１００ｍｇ、収率３９％）を得た。

【0203】

第２のステップ
室温で、過ホウ酸ナトリウム四水和物（２９２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を化合物４５ｂ（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液１ｍＬに加えた。反応液を４５℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そして薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００～１０％）により精製して、目的化合物４５ｃ（４５ｍｇ、淡黄色油状物、収率１５％）を得た。

【0204】

第３のステップ
実施例１の方法に従って化合物４５ｃから合成して化合物４５（７ｍｇ、収率１８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３－４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１－１．６９ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４００、実測値４００。

【0205】

実施例４６

【化68】

【0206】

第１のステップ
化合物４６ａ（２５．００ｇ、１１４．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、そして濃硫酸（５．６０ｇ、５７．０８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。得られた反応液を７０℃で５時間撹拌しながら還流した。反応終了後、反応系を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、減圧下で濃縮して大部分のメタノールを除去した後、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により精製して化合物４６ｂ（２５．００ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．９３ （ｓ， ３Ｈ） ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．５９－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４－８．０７ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２３４、実測値２３４。

【0207】

第２のステップ
化合物４６ｂ（２４．００ｇ、１０２．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、そしてＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（１００ｍＬ）、及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１２．６２ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一酸化炭素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により精製して、化合物４６ｃ（１１．００ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．９５（ｓ， ３Ｈ）， ３．９７（ｓ， ３Ｈ）， ７．２０－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１－８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３－８．６５ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２１３、実測値２１３。

【0208】

第３のステップ
化合物４６ｃ（１１．００ｇ、５１．８５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム（５．８２ｇ、５７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を９０℃で１６時間撹拌した後、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により分離精製して化合物４６ｄ（１１．００ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ８．２１－８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０－８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２７３、実測値２７３。

【0209】

第４のステップ
化合物４６ｄ（１０．００ｇ、３６．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．９９ｇ、４７．７５ｍｍｏｌ）を－７８℃で徐々に滴下した。得られた反応液を－７８℃で３時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて反応をクエンチし、ｐＨ７に調整し、次いで減圧下で濃縮することによって大部分のテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固させて、化合物４６ｅ（８．００ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．０２（ｓ， ３Ｈ）， ４．１７（ｓ， ２Ｈ）， ３．９７（ｓ， ３Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９－８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２４１、実測値２４１。

【0210】

第５のステップ
化合物４６ｅ（４．００ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、無水炭酸ナトリウム（５．２９ｇ、４９．９５ｍｍｏｌ）を加え、添加終了後、得られた混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、さらに１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸）塩（１２．９８ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を２０℃で０．５時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて反応をクエンチし、ｐＨ７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物４６ｆ（３．４０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．０５（ｓ， ３Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２７７、実測値２７７。

【0211】

第６のステップ
化合物４６ｆ（１．５０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。得られた反応液を０℃で２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸を加えて反応をクエンチし、ｐＨ７に調整し、大部分のテトラヒドロフランを減圧下での濃縮により除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により分離精製して化合物４６ｇ（１．２０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４－８．２５ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２７９、実測値２７９。

【0212】

第７のステップ
化合物４６ｇ（１．２０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ジエチル三フッ化硫黄（１．３９ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴下した。得られた反応液を２０℃で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、ｐＨ７に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により分離精製して化合物４６ｈ（１８０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．９５－６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０－８．４６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２７７、実測値２７７。

【0213】

第８のステップ
化合物４６ｈ（４８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（６０３．６７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴下した。得られた反応液を２０℃で５時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加えて反応をクエンチし、ｐＨ７に調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、そしてシリカゲルプレート上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により分離精製して化合物４６ｉ（１８０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９－６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２５３、実測値２５３。

【0214】

第９のステップ
化合物４６ｉ（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで二酸化マンガン（４９６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を２０℃で２時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて化合物４６ｊ（１６０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４－８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９－６．１８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２５１、実測値２５１。

【0215】

第１０のステップ
化合物４６ｊ（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び化合物４６ｋ（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルシラン（１９３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１１８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で２時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、そしてジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、そしてシリカゲルプレート上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により分離しそして精製して化合物４６ｌ（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４９８、実測値４９８。

【0216】

第１１のステップ
化合物４６ｌ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（９ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固し、高速液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物４６（２４ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１２ （ ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７１－７．８０ （ｍ， ２Ｈ） ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４４２、実測値４４２。

【0217】

実施例４７

【化69】

【0218】

第１のステップ
化合物４７ａ（１８．６０ｇ、８０．８５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２００ｍＬ、１２Ｎ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム水溶液（６．６９ｇ、９７．０２ｍｍｏｌ）を－１０℃～０℃で徐々に滴下し、反応液を０℃で１時間撹拌した。反応液を０℃で塩化第一銅（８００ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）及び二酸化硫黄（１５．５４ｇ、２４２．５５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。得られた反応液を０℃で１時間撹拌し、２０℃に加熱し、そして３時間撹拌し、反応終了後、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により分離精製して化合物４７ｂ（４．１０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３１４、実測値３１４。

【0219】

第２のステップ
２０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を、化合物４７ｂ（３．１０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）及び化合物４７ｃ（１．７４ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液３０ｍＬに滴下した。得られた反応液を１時間続けて撹拌した。反応終了後、溶媒を除去して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物４７ｄ（２．８０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ） ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４４５、実測値４４５。

【0220】

第３のステップ
実施例４６における化合物４６ｉの合成方法に従って、化合物４７ｄから合成して化合物４７ｅ（１．８５ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ） ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５－６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３－２．７２ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４１７、実測値４１７。

【0221】

第４のステップ
化合物４７ｅ（１．８５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下でトリフェニルホスフィン（２．３３ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、減圧濃縮により大部分のテトラヒドロフランを除去した後、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により分離精製して化合物４７ｆ（２．８０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６２－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７－６．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３９９、実測値３９９。

【0222】

第５のステップ
実施例４６における化合物４６ｃの合成方法に従って、化合物４７ｆから合成して化合物４７ｇ（２．１１ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１４－８．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８－６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３７８、実測値３７８。

【0223】

第６のステップ
実施例４６における化合物４６ｉの合成方法に従って、化合物４７ｇから合成して化合物４７ｈ（８１０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７－６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３５０、実測値３５０。

【0224】

第７のステップ
実施例４３における化合物４３ｆの合成方法に従って、化合物４７ｈから合成して化合物４７ｉ（６４０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８－６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３４８、実測値３４８。

【0225】

第８のステップ
実施例６における化合物６ｃの合成方法に従って、化合物４７ｉ及び化合物６ａから合成して化合物４７ｊ（１３ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４１７、実測値４１７。

【0226】

第９のステップ
実施例１の合成方法に従って、化合物４７ｊから合成して化合物４７（９ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｂｒｓ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １ Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３８９、実測値３８９。

【0227】

実施例４８

【化70】

【0228】

第１のステップ
化合物４８ａ（５．８０ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（１．５４ｇ、３８．５０ｍｍｏｌ、６０％）をバッチで加えた。得られた反応液を２０℃で３時間撹拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、ｐＨ６～７に調整し、大部分のテトラヒドロフランを減圧濃縮により除去した後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固させて化合物４８ｂ（５．００ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６－８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５－４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２７０、実測値２７０。

【0229】

第２のステップ
化合物４８ｂ（３．００ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５０６ｍｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。得られた反応液を２０℃で０．５時間撹拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、ｐＨ６～７に調整し、減圧濃縮により大部分のテトラヒドロフランを除去した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物４８ｃ（２．７０ｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２７２、実測値２７２。

【0230】

第３のステップ
－１０℃で、塩化メタンスルホニル（１．７０ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）を化合物４８ｃ（１．３０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４２ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液３０ｍＬに徐々に滴加した。得られた反応液を２０℃に加熱し、さらに１時間撹拌した。次に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（３．６５ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液をさらに２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、ｐＨ６～７に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮乾固し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により分離精製して化合物４８ｄ（１．１３ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７５－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２５４、実測値２５４。

【0231】

第４のステップ
実施例４３における化合物４３ｅの合成方法に従って、化合物４８ｄから合成して化合物４８ｅ（９０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２２６、実測値２２６。

【0232】

第５のステップ
実施例４３における化合物４３ｆの合成方法に従って、化合物４８ｅから合成して化合物４８ｆ（４０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２２４、実測値２２４。

【0233】

第６のステップ
実施例６における化合物６ｃの合成方法に従って、化合物４８ｆ及び化合物６ａから合成して化合物４８ｇ（２３ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４４３、実測値４４３。

【0234】

第７のステップ
実施例１の合成方法に従って、化合物４８ｇから合成して化合物４８（９ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．４４－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ） ， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４１５、実測値４１５。

【0235】

実施例４９

【化71】

【0236】

第１のステップ
実施例４６における化合物４６ｃの合成方法に従って、化合物４９ａから合成して化合物４９ｂ（５．８０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２５－５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４－７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）．

【0237】

第２のステップ
実施例４３の合成方法に従って、多段階反応により、化合物４９ｂから合成して化合物４９ｃ（１０５ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）．

【0238】

第３のステップ
炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔ－ブチル（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、２５℃で、化合物４９ｃ（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ溶液に加えた。さらに１時間撹拌した後、反応系に飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物４９ｄ（１４１ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４４３、実測値４４３。

【0239】

第４のステップ
実施例１２における化合物１２の合成方法に従って、化合物４９ｃから合成して化合物４９（２５ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．５６－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋３８８、実測値３８８。

【0240】

実施例５０

【化72】

【0241】

第１のステップ
実施例１２における化合物１２の合成方法に従って、化合物３２ａ及び化合物４３ｆから合成して化合物５０（１６ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， _{ＤＭＳＯ－}ｄ６） δ ７．６１－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０４－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３７０、実測値３７０。

【0242】

実施例５１

【化73】

【0243】

第１のステップ
実施例１２における化合物１２の合成方法に従って、化合物５ａ及び化合物４３ｆから合成して化合物５１（８４ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．６３－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４０４、実測値４０４。

【0244】

実施例５２

【化74】

【0245】

第１のステップ
実施例１２における化合物１２の合成方法に従って、化合物１５ａ及び化合物４３ｆから合成して化合物５２（２８ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．６１－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３８４、実測値３８４。

【0246】

実施例５３

【化75】

【0247】

第１のステップ
実施例１２における化合物１２の合成方法に従って、化合物５３ａ及び化合物４３ｆから合成して化合物５３（２１ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．５６－７．３９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．３９－７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋４３２、実測値４３２。

【0248】

実施例５４

【化76】

【0249】

第１のステップ
実施例１２における化合物１２の合成方法に従って、化合物４ａ及び化合物４３ｆから合成して化合物５４（４３ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．５７－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４０４、実測値４０４。

【0250】

実施例５５

【化77】

【0251】

第１のステップ
実施例１２における化合物１２の合成方法に従って、化合物５５ａ及び化合物４３ｆから合成して化合物５５（４７ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．６３－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４４９、実測値４４９。

【0252】

実施例５６

【化78】

【0253】

第１のステップ
実施例１２における化合物１２の合成方法に従って、化合物５６ａ及び化合物４３ｆから合成して化合物５６（４７ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４３８、実測値４３８。

【0254】

実施例５７

【化79】

【0255】

第１のステップ
実施例１２における化合物１２の合成方法に従って、化合物５７ａ及び化合物４３ｆから合成して化合物５７ｂ（４８０ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４７１、実測値４７１。

【0256】

第２のステップ
実施例１２における化合物１２の合成方法に従って、化合物５７ｂから合成して化合物５７（２８ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４１５、実測値４１５。

【0257】

実施例５８

【化80】

【0258】

第１のステップ
化合物５７ｂ（３９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液５ｍＬに、亜鉛粉末（１．０８ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ、６Ｍ）を加え、２５℃で１時間撹拌し、そして濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物５８ａ（３２０ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４４１、実測値４４１。

【0259】

第２のステップ
塩化シクロプロパンカルボニル（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、化合物５８ａ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍＬに加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した後、反応系に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を薄層シリカゲルクロマトプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で分離精製して化合物５８ｂ（６０ｍｇ）を得た。

【0260】

第３のステップ
実施例１２の合成方法に従って、化合物５８ｂから合成して化合物５８（４ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５－０．７１ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５３、実測値４５３。

【0261】

実施例５９

【化81】

【0262】

第１のステップ
実施例５８の合成方法に従って、化合物５８ａから合成して化合物５９（１８ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２７、実測値４２７。

【0263】

実施例６０

【化82】

【0264】

第１のステップ
実施例６における化合物６ａの合成方法に従って、化合物６０ａから合成して化合物６０ｂ（１．５０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３１－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４－６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０－１．２３ （ｍ， ３Ｈ）．

【0265】

第２のステップ
実施例１の合成方法に従って、化合物６０ｂ及び化合物４３ｆから合成して化合物６０ （１５ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．６２－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３７４、実測値３７４。

【0266】

実施例６１

【化83】

【0267】

第１のステップ
０℃で、液体臭素（２１．６８ｇ、１３５．６６ｍｍｏｌ）を、化合物６１ａ（２５．００ｇ、１３４．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に徐々に滴加した。得られた反応液を０．５時間続けて撹拌した後、０℃で飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を反応系に加えて反応をクエンチした後、水（１０００ｍＬ）で希釈し、そして濾過して得られた固体を水（２００ｍＬ×３）で洗浄した後、減圧乾燥して化合物６１ｂ（３４．３０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）．

【0268】

第２のステップ
０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（２．５４ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（３．４９ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）を、化合物６１ｂ（４．００ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）のチオ硫酸ナトリウム溶液５０ｍＬに加えた。得られた反応液を２５℃で１０時間撹拌した後、０℃で反応系に飽和食塩水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし１００ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で希釈し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６１ｃ（５．２０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．７８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）．

【0269】

第３のステップ
実施例４６における化合物４６ｃの合成方法に従って、化合物６１ｃから合成して化合物６１ｄ（２．８７ｇ）を得た。

【0270】

第４のステップ
０℃で、亜硝酸ナトリウム（１．２１ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）の水溶液２０ｍＬを、化合物６１ｄ（２．８５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の濃塩酸（４２．８９ｍＬ、１２Ｎ）及び酢酸５０ｍＬの溶液に徐々に滴下した。。得られた反応液を１時間撹拌した後、塩化第一銅（３．４７ｇ、３５．０１ｍｍｏｌ）の濃塩酸（４２．８９ｍＬ、１２Ｎ）懸濁液を反応系に加え、１時間撹拌した。反応系を飽和食塩水２００ｍＬ及び酢酸エチル２５０ｍＬに分散させた。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×５）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６１ｅ（２．６０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）．

【0271】

第５のステップ
メタンスルフィン酸ナトリウム（３．０２ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）を、化合物６１ｅ（２．６０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に加えた。得られた反応液を５０℃で１時間撹拌した後、反応系に水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、濾過して得られた固体を水で洗浄し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６１ｆ（２．５０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）．

【0272】

第６のステップ
実施例１における化合物１ｅの合成方法に従って、化合物６１ｆから合成して化合物６１ｇ （１．４５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）．

【0273】

第７のステップ
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２１９ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を、化合物６１ｇ（１．４５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にバッチで加えた。得られた反応液をさらに０．５時間撹拌した後、反応系に０℃で飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６１ｈ（１．２０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８－６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４－５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０－４．１５ （ｍ， １Ｈ）．

【0274】

第８のステップ
０℃で、塩化メタンスルホニル（５９５ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７６ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を、化合物６１ｈ（１．２０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に加えた。得られた反応液を２５℃で１時間撹拌した後、反応系に飽和食塩水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた系を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６１ｉ（１．１０ｇ）を得た。

【0275】

第９のステップ
実施例４３における化合物４３ｄの合成方法に従って、化合物６１ｉから合成して化合物６１ｊ（９００ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）．

【0276】

第１０のステップ
窒素ガスの保護下及び－７８℃で、化合物６１ｊ（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍＬに、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を徐々に滴下した。反応液を－７８℃で１時間撹拌した後、反応系に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３））で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６１ｋ（１５０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．３１－１０．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0277】

第１１のステップ
実施例１における合成方法に従って、化合物６１ｋ及び化合物１ｆから合成して化合物６１（２６ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７－６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５６、実測値４５６。

【0278】

実施例６２

【化84】

【0279】

第１のステップ
イソブチレンオキシド（４．２０ｇ、５８．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．９６ｇ、７９．３４ｍｍｏｌ）を、化合物６２ａ（１０．００ｇ、５２．８９ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液１００ｍＬに加えた。得られた反応液を２０℃で０．５時間撹拌した後、反応系に飽和食塩水（５００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６２ｂ（８．５０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３３－７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）．

【0280】

第２のステップ
－１０℃で、三塩化アルミニウム（１４．３２ｇ、１０７．２８ｍｍｏｌ）の二硫化炭素（１６０ｍＬ）懸濁液に、化合物６２ｂ（８．００ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ）の二硫化炭素（１６０ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応液を７５℃で０．５時間撹拌した後、０℃に冷却した。反応系に１Ｎ希塩酸（２００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６２ｃ（２．２０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２４－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６－７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６Ｈ）．

【0281】

第３のステップ
実施例１における化合物１ｄの合成方法に従って、化合物６２ｃから合成して化合物６２ｄ（９００ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６４－７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0282】

第４のステップ
実施例４７における合成方法に従って、化合物６２ｄから合成して化合物６２ｅ（３４０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０－７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）．

【0283】

第５のステップ
実施例６における合成方法に従って、化合物６２ｅ及び化合物６ａから合成して化合物６２（４０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．５１－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５－７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４１６、実測値４１６。

【0284】

実施例６３

【化85】

【0285】

第１のステップ
０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（５５．５７ｍＬ、２Ｍ、１１１．１５ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬのメタノール及び１５０ｍＬのジクロロメタン中の化合物６３ａ（１９．００ｇ、９２．６２ｍｍｏｌ）の混合溶液に徐々に滴下した。得られた反応液を０℃で１時間撹拌し、そして水１０ｍＬを加えて反応をクエンチし、直接減圧濃縮して化合物６３ｂ（２０．３０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７８－７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）．

【0286】

第２のステップ
０℃で、液体臭素（１５．５４ｇ、９７．２６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液２００ｍＬを、化合物６３ｂ（２０．３０ｇ、９２．６３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液２００ｍＬに徐々に滴下した。得られた反応液を０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチル２００ｍＬ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍＬで希釈し、次いで得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物６３ｃ（２７．００ｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２９８、実測値２９８。

【0287】

第３のステップ
実施例６１における化合物６１ｅの合成方法に従って、化合物６３ｃから合成して化合物６３ｄ（３．４０ｇ）を得た。

【0288】

第４のステップ
０℃で、ナトリウムチオメトキシド（１．８４ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）を、化合物６３ｄ（６．４０ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液７０ｍＬに加えた。得られた反応液を０℃で１時間撹拌した後、反応液に１Ｎ希塩酸（２０ｍＬ）を加え、塩化ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６３ｅ（５．８０ｇ）を得た。

【0289】

第５のステップ
窒素ガスの保護下、化合物６３ｅ（５．８０ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液１００ｍＬに、銅粉末（８．９６ｇ、１４０．９８ｍｍｏｌ）及びブロモジフルオロ酢酸エチル（１４．３１ｇ、７０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を８０℃で５時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、濾液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６３ｆ（５．６０ｇ）を得た。

【0290】

第６のステップ
実施例１における化合物１ｄの合成方法に従って、化合物６３ｆから合成して化合物６３ｇ （４．６０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）．

【0291】

第７のステップ
実施例６１における化合物６１ｊの合成方法に従って、化合物６３ｇから合成して化合物６３ｈ（５４０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）．

【0292】

第８のステップ
０℃で、水素化アルミニウムリチウム（４６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、化合物６３ｈ（４２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬに加えた。得られた反応液を０．５時間撹拌した。反応系に０℃で水（５０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（５０μＬ）、水（１５０μＬ）を順次加え、さらに０．５時間続けて撹拌した。濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６３ｉ（１００ｍｇ）を得た。

【0293】

第９のステップ
実施例４７における合成方法に従って、化合物６３ｉから合成して化合物６３（３０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１－３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋５０６、実測値５０６。

【0294】

実施例６４

【化86】

【0295】

第１のステップ
濃塩酸（１００ｍＬ、１２Ｎ）を、化合物６３ｃの酢酸（１００ｍＬ）溶液に徐々に滴下し、そして得られた混合物を０．５時間撹拌した後、０℃で反応系に亜硝酸ナトリウム（８．８０ｇ、１２７．４９ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍＬを徐々に滴下した。滴下終了後、得られた反応液を０．５時間続けて撹拌した。反応液を塩化第一銅（１．８９ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）と液体二酸化硫黄（２００ｇ、３．１２ｍｏｌ）との混合物に０℃で滴下した後、０．５時間続けて撹拌した。反応液を５００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物６４ａ（２４．３２ｇ）を得た。

【0296】

第２のステップ
０℃で、化合物６４ａ（２４．３２ｇ、６３．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液を、メチルアミン（３１９．９８ｍｍｏｌ、２Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液１６０ｍＬに徐々に滴下した。得られた反応液を１時間撹拌した後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチル／石油エーテル＝１０／１の混合溶媒５０ｍＬ中でスラリー化（叩解）して化合物６４ｂ（１５．００ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０－５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１－２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0297】

第３のステップ
実施例６３における化合物６３ｆの合成方法に従って、化合物６４ｂから合成して化合物６４ｃ（８．００ｇ）を得た。

【0298】

第４のステップ
実施例６３における化合物６３ｉの合成方法に従って、化合物６４ｃから合成して化合物６４ｄ（６３０ｍｇ）を得た。

【0299】

第５のステップ
実施例４７における化合物４７ｆの合成方法に従って、化合物６４ｄから合成して化合物６４ｅ（１５ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ５２１、実測値５２１。

【0300】

実施例６５

【化87】

【0301】

第１のステップ
実施例６３における化合物６３ｆの合成方法に従って、化合物６５ａから合成して化合物６５ｂ（１９．００ｇ）を得た。

【0302】

第２のステップ
実施例６３における化合物６３ｅの合成方法に従って、化合物６５ｂから合成して化合物６５ｃ（１７．００ｇ）を得た。

【0303】

第３のステップ
実施例１における化合物１ｄの合成方法に従って、化合物６５ｃから合成して化合物６５ｄ（１５．００ｇ）を得た。

【0304】

第４のステップ
実施例６１における化合物６１ｉの合成方法に従って、化合物６５ｄから合成して化合物６５ｅ（５．４０ｇ）を得た。

【0305】

第５のステップ
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ、５２．８６ｍｍｏｌ）を、化合物６５ｅ（５．８０ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍＬとメタノール４０ｍＬとの混合溶液にバッチで加えた。得られた反応液をさらに１時間撹拌した後、反応系に０℃で水（１ｍＬ）を徐々に加えた後、反応系を減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６５ｆ（４．８０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．０４－９．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７－８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0306】

第６のステップ
０℃で、過酸化尿素（２１．４６ｇ、２２８．０９ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（４７．９１ｇ、２２８．０９ｍｍｏｌ）を、化合物６５ｆ（５．００ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）とアセトニトリル（３５ｍＬ）との溶液に加えた。得られた反応液を５０℃で５時間撹拌した後、０℃に冷却した。反応系に飽和食塩水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６５ｇ（３．５０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．５９－８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２－７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）．

【0307】

第７のステップ
化合物６５ｇ（３．４５ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（７０ｍＬ）に溶解し、得られた反応液を７０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を水（２００ｍＬ）に徐々に滴下した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６５ｈ（１．６０ｇ）を得た。

【0308】

第８のステップ
窒素ガスの保護下で、化合物６５ｈ（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、及びエテニルトリフルオロホウ酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応系を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物６５ｉ（３２０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２３－８．２１（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９－６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９－５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２４６、実測値２４６。

【0309】

第９のステップ
０℃で、化合物６５ｉ（２９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）との溶液に、四酸化オスミウム（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．０１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた反応系を１時間撹拌した後、反応系にチオ硫酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物６５ｊ（８０ｍｇ）を得た。

【0310】

第１０のステップ
実施例６ａにおける合成方法に従って、化合物６５ｊ及び化合物６ａから合成して化合物６５（６５ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７－８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１－３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４３９、実測値４３９。

【0311】

実施例６６

【化88】

【0312】

第１のステップ
化合物６６ａ（２５．００ｇ、１１５．９６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、硫化ナトリウム（１０．８６ｇ、１３９．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（５００ｍＬ）に注ぎ込み、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５に調整し、固体が析出した。濾過により固体を得た後、石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒（２００ｍＬ、ｖ／ｖ＝３／１）中でスラリー化して、化合物６６ｂ（１６．７０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）．

【0313】

第２のステップ
化合物６６ｂ（１６．７ｇ、７８．３３ｍｍｏｌ）をクロロスクシンイミド（５２．２９ｇ、３９１．６３ｍｍｏｌ）及び塩酸（２Ｍ、８３．４２ｍＬ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液にバッチで加え、反応系を反応器に入れた。添加の過程において氷浴で反応系の温度を２０℃未満に維持した。添加終了後、得られた反応液を２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、大部分のアセトニトリルを蒸発させて除去し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５００ｍＬ×２）を用いて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して化合物６６ｃ（２５．００ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４９－ ８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）．

【0314】

第３のステップ
化合物６６ｃ（１５ｇ、５３．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に、アンモニアのアセトニトリル（６Ｍ、４４．７０ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（５００ｍＬ）で希釈し、大部分のアセトニトリルを蒸発させて除去し、そして酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物６６ｄ（９．６０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４６－８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）．

【0315】

第４のステップ
化合物６６ｄ（９．６０ｇ、３６．８９ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（３１６ｍｇ）のメタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）との溶液を、水素ガス（５０ＰＳＩ）雰囲気下、２０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過、濃縮し、化合物６６ｅ（８．４５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）．

【0316】

第５のステップ
化合物６６ｅ（１．００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のギ酸（５０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱し、０．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固させ、石油エーテルと酢酸エチルとの混合溶媒（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝５／１）中で残渣をスラリー化し、濾過して化合物６６ｆ（８００ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７－７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２４１、実測値２４１。

【0317】

第６のステップ
実施例６３における化合物６３ｉの合成方法に従って、化合物６６ｆから合成して化合物６６ｇ （０．３５ｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２１３、実測値２１３。

【0318】

第７のステップ
実施例４３における化合物４３ｆの合成方法に従って、化合物６６ｇから合成して化合物６６ｈ（０．０８ｇ）を得た。

【0319】

第８のステップ
実施例１における方法に従って、化合物６６ｈ及び化合物６ａから合成して化合物６６ （６１ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４０２、実測値４０２。

【0320】

実施例６７

【化89】

【0321】

第１のステップ
化合物６６ｈ（０．０８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２４８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（８１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を直接濾過し、濾液を濃縮して化合物６７ａ（０．０９ｇ）を得た。

【0322】

第２のステップ
実施例１における方法に従って、化合物６７ａ及び化合物６ａから合成して化合物６７ （１３ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４１６、実測値４１６。

【0323】

実施例６８

【化90】

【0324】

第１のステップ
化合物６６ｆ（５２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．７６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４６１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでメチルｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ×１）で洗浄して化合物６８ａ（３３０ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２５５、実測値２５５。

【0325】

第２のステップ
０℃で、化合物６８ａ（３３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を２５℃に加熱し、さらに１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により分離精製して化合物６８ｂ（２１４ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２４－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２５７、実測値２５７。

【0326】

第３のステップ
０℃で、化合物６８ｂ（２１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、純度：６０％）を加えた。得られた反応液を０．５時間続けて撹拌した。ヨードメタン（１７８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物６８ｃ（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２７１、実測値２７１。

【0327】

第４のステップ
実施例４３における合成方法に従って、化合物６８ｃから合成して化合物６８ｄ（１６１ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２４１、実測値２４１。

【0328】

第６のステップ
実施例１における方法に従って、化合物６８ｄ及び化合物６ａから合成して化合物６８ （６３ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４３２、実測値４３２。

【0329】

実施例６９

【化91】

【0330】

第１のステップ
化合物６６ｅ（１．２０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５０ｍＬ）溶液を１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでメチルｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して化合物６９ａ（３７０ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２５５、実測値２５５。

【0331】

第２のステップ
実施例６６における合成方法に従って、化合物６９ａから合成して化合物６９ｂ（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２２５、実測値２２５。

【0332】

第３のステップ
実施例１における方法に従って、化合物６９ｂ及び化合物６ａから合成して化合物６９ （１３ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．８７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４１６、実測値４１６。

【0333】

実施例７０

【化92】

【0334】

第１のステップ
化合物６６ｃ（２．５０ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアミン（２．５５ｇ、４４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、大部分のアセトニトリルを蒸発させて除去し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して化合物７０ａ（２．４０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０－８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１－８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７ － ０．６８ （ｍ， ４Ｈ）．

【0335】

第２のステップ
実施例６６における方法に従って、化合物７０ａから合成して化合物７０ｂ（１．８０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４８－０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４０－０．３３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２７１、実測値２７１。

【0336】

第３のステップ
化合物７０ｂ（１．８０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のギ酸（５０ｍＬ）溶液を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物７０ｃ（１．２５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．５５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３－０．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９－０．３２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２９９、実測値２９９。

【0337】

第４のステップ
水酸化ナトリウム（１．０７ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を、化合物７０ｃ（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に加えた。得られた反応液を８０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、大部分のメタノールを蒸発させて除去し、希塩酸でｐＨ５に調整し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物７０ｄ（８５０ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２５７、実測値２５７。

【0338】

第５のステップ
化合物７０ｄ（８５０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（４０ｍＬ）溶液を１４０℃に加熱し、８時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して化合物７０ｅ（９５０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０－１．１４ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２９５、実測値２９５。

【0339】

第６のステップ
実施例６８における方法に従って、化合物７０ｅから４つの段階（ステップ）を経て化合物７０ｆ（８５ｍｇ）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）．

【0340】

第７のステップ
実施例１における方法に従って、化合物７０ｆ及び化合物６ａから合成して化合物７０ （４２ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ２．１９－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６－０．６１ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５８、実測値４５８。

【0341】

実施例７１

【化93】

【0342】

第１のステップ
化合物６６ｃ（５ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、メチルアミンのエタノール溶液（９．２６ｇ、８９．４０ｍｍｏｌ、純度：３０％）を加えた。得られた反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、大部分のアセトニトリルを蒸発させて除去し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００～０％）により分離精製して化合物７１ａ（２．３０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８－５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２－２．８１ （ｍ， ３Ｈ）．

【0343】

第２のステップ
実施例６６における方法に従って、化合物７１ａから合成して化合物７１ｂ（２．００ｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２４５、実測値２４５。

【0344】

第３のステップ
化合物７１ｂ（１．９５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のオルト酢酸トリエチル（５０ｍＬ）溶液を、１３０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物７１ｃ（１．５０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．０８－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２－７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２６９、実測値２６９。

【0345】

第４のステップ
実施例６６における方法に従って、化合物７１ｃから合成して化合物７１ｄ（３００ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２－７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２３９、実測値２３９。

【0346】

第６のステップ
実施例１における方法に従って、化合物７１ｅ及び化合物６ａから合成して化合物７１ （１９８ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９－２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ ＭｅＣＮ］^＋ ４３０、実測値４３０。

【0347】

実施例７２

【化94】

【0348】

第１のステップ
化合物６４ａ（２．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（エタノール溶液、１０．０１ｇ、１０６．３４ｍｍｏｌ、３０％）を加え、反応液を６５℃で１３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（１２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物７２ａ（９５０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0349】

第２のステップ
化合物７２ａ（９５０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）及び１，２－ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶解し、ポリホルムアルデヒド（６００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（０．２ｍＬ）を加えた。得られた反応液を８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物７２ｂ（８２０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）．

【0350】

第３のステップ
実施例４３の方法に従って、化合物７２ｂから２段階を経て化合物７２ｃ（３５０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）．

【0351】

第４のステップ
実施例１における方法に従って、化合物７２ｃ及び化合物６ａから合成して化合物７２ （５８ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ５００、実測値５００。

【0352】

実施例７３

【化95】

【0353】

第１のステップ
実施例４６における化合物４６ｃの合成方法に従って、化合物７３ａから合成して化合物７３ｂ（７．８０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．７５（ｓ， １Ｈ）， ８．０３－８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ３．３２－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－３．００ （ｍ， ２Ｈ）．

【0354】

第２のステップ
化合物７３ｂ（７．００ｇ、３１．４９ｍｍｏｌ）を、ビス（２－メトキシエチル）アミノの三フッ化硫黄溶液（３５ｍＬ）にバッチで徐々に加えた。得られた反応液を９０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、得られた反応液を０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に徐々に加えて反応をクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物７３ｃ（５．８０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３８（ｓ， １Ｈ）， ７．９４－７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）．

【0355】

第３のステップ
化合物７３ｃ（５．５６ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（９．３１ｇ、４５．８５ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で加えた。得られた反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液にチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物７３ｄ（４．４０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４７（ｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．３４ （ｍ，１Ｈ）， ８．０５－８．０３ （ｍ，１Ｈ）， ４．００（ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0356】

第４のステップ
実施例４３における化合物４３ｆの合成方法に従って、化合物７３ｄから合成して化合物７３ｅ（３．７０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．１４（ｓ， １Ｈ）， ８．３１（ｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．２１ （ｍ，１Ｈ）， ８．１５－８．１３ （ｍ，１Ｈ）， ３．６８－３．６４ （ｍ， ２Ｈ），３．１２－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0357】

第５のステップ
実施例１における方法に従って３つの段階の反応を経て化合物７３ｄ及び化合物１ｆから合成して化合物７３（２．７５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０２（ｓ，１Ｈ）， ７．８４－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１－７．７０ （ｍ， １Ｈ），７．６４－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４３８、実測値４３８。

【0358】

実施例７４

【化96】

【0359】

第１のステップ
実施例４６における化合物４６ｃの合成方法に従って、化合物７４ａから合成して化合物７４ｂ（２．６０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．６２（ｓ， １Ｈ）， ８．０５－８．０２ （ｍ，１Ｈ）， ７．８８－７．８５ （ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ）， ７．４１－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７（ｓ， ３Ｈ）．

【0360】

第２のステップ
実施例４３における合成方法に従って、化合物７４ｂから合成して化合物７４ｃ（１８０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．０６（ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｓ， １Ｈ）， ８．１３－８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．５６ （ｍ， ２Ｈ），３．５１－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）．

【0361】

第３のステップ
実施例１２における方法に従って、化合物７４ｃ及び化合物１ｆから合成して化合物７４（４１ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．５４－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３８８、実測値３８８。

【0362】

実施例７５

【化97】

【0363】

第１のステップ
実施例７４における合成方法に従って、化合物７５ａから合成して化合物７５ｂ（８０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）．

【0364】

第２のステップ
実施例１における方法に従って、化合物７５ｂ及び化合物１ｆから合成して化合物７５（４４ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．３７－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９－６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３８８、実測値３８８。

【0365】

実施例７６

【化98】

【0366】

第１のステップ
化合物７６ａ（９．００ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１００ｍＬ、１２Ｎ）を徐々に滴下し、得られた反応液を－１０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（２．６３ｇ、３８．１０ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を反応液に徐々に滴下し、反応液を－１０℃で１時間反応させた。－１０℃で、反応液を塩化第一銅（１．４６ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオメトキシド（５．０９ｇ、７２．５７ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３０ｍＬ、１２Ｎ）溶液に滴下した。滴下終了後、得られた反応液を２０℃に加熱し、２時間反応させた。反応液に水（４００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物７６ｂ（３．６０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０９－８．０７（ｍ，１Ｈ）， ６．８８－６．８４ （ｍ，１Ｈ）， ３．９３ （ｓ，３Ｈ）， ２．５０（ｓ， ３Ｈ）．

【0367】

第２のステップ
化合物７６ｂ（３．６０ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（６．５５ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で加えた。得られた反応液を２５℃で３時間撹拌し、そして濾過した。濾液にチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物７６ｃ（２．９０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３３－８．３１（ｍ，１Ｈ）， ８．０３－８．０１ （ｍ，１Ｈ）， ３．９９ （ｓ，３Ｈ）， ３．３２（ｓ， ３Ｈ）．

【0368】

第３のステップ
化合物７６ｃ（２．８０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に溶解し、銅粉末（４．５８ｇ、７２．００ｍｍｏｌ）及びブロモジフルオロ酢酸エチル（７．３１ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）をＮ_２囲気下で加え、得られた反応液を７０℃で６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、濾過し、濾液を分液して水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物７６ｄ（２．４０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５０－８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0369】

第４のステップ
化合物７６ｄ（２．２０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、－７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、８．６９ｍｍｏｌ、８．６９ｍＬ）を徐々に滴下した。得られた反応液を－７８℃で０．５時間続けて撹拌した。反応液に希塩酸（４Ｎ、２０ｍＬ）を加え、得られた反応液を室温まで加熱し、さらに０．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、分液して水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物７６ｅ（１．９０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４８－８．４３（ｍ，１Ｈ）， ７．７４－７．７０ （ｍ，１Ｈ）， ４．０５－３．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５３（ｓ， ２Ｈ）．

【0370】

第５のステップ
化合物７６ｅ（１．９０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４４０ｍｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を２５℃で４時間撹拌し、そして塩酸水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、残った水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物７６ｆ（９００ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０９－８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７（ｓ， ２Ｈ）， ４．７４－４．６８ （ｍ，１Ｈ）， ３．９０－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）．

【0371】

第６のステップ
化合物７６ｆ（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、活性化二酸化マンガン（１．７２ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を４０℃で２時間撹拌した後、濾過し、濾液を直接濃縮して化合物７６ｇ（５６０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．４２（ｓ， １Ｈ）， ８．４４－８．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．８２－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８－４．７９ （ｍ，１Ｈ）， ３．９３－３．８３ （ｍ， ２Ｈ），３．２８ （ｂｒｓ， １Ｈ）。

【0372】

第７のステップ
実施例１における方法に従って、化合物７６ｇ及び化合物１ｆから合成して化合物７６ｈ（６４０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４１４、実測値４１４。

【0373】

第８のステップ
化合物７６ｈ（６４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、そして０℃でトリエチルアミン（６２６ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２３０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を０℃で０．５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物７６ｉ（５６０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３９６、実測値３９６。

【0374】

第９のステップ
化合物７６ｉ（５６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を０℃で１時間撹拌し、そして水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物７６ｊ（４１０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３９８、実測値３９８。

【0375】

第１０のステップ
実施例１における方法に従って、化合物７６ｊから合成して化合物７６ （６３ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７９－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５６、実測値４５６。

【0376】

実施例７７

【化99】

【0377】

第１のステップ
０℃で、化合物７７ａ（１５．００ｇ、９０．８１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で液体臭素（１３．０６ｇ、８１．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を滴加した。得られた反応液を２０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を直接濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により分離精製して化合物７７ｂ（１１．８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７－１．３３ （ｍ， ３Ｈ）．

【0378】

第２のステップ
－１０℃で、化合物７７ｂ（１１．８ｇ、４８．３４ｍｍｏｌ）を濃塩酸（６０．４３ｍＬ、１２Ｎ）に溶解し、次いで亜硝酸ナトリウム（４．００ｇ、５８．０１ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応液を０℃で０．５時間反応させた後、－１０℃で塩化第一銅（１．４４ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）及び液体二酸化硫黄（９．２９ｇ、１４５．０３ｍｍｏｌ）を入れている別の反応フラスコにバッチで加えた。得られた反応液を０℃で０．５時間反応させた。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して化合物７７ｃ（１４．００ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８－８．１６ （ｍ，１Ｈ）， ４．４８－４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．４１ （ｍ， ３Ｈ）．

【0379】

第３のステップ
２０℃で、化合物７７ｃ（１４．００ｇ、４２．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下でメチルアミンの溶液（４２７ｍｍｏｌ、２１３．６９ｍＬ）を滴加した。得られた反応液を２０℃で１２時間反応させた。水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により分離精製して化合物７７ｄ（１０．８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３－８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３－５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５－２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0380】

第４のステップ
実施例７６における化合物７６ｄの合成方法に従って、化合物７７ｅ（１１．１０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５－２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0381】

第５のステップ
０℃で、化合物７７ｅ（１１．００ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（５．７１ｇ、１５０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を窒素ガスの保護下に２０℃で２時間反応させた。０℃で水（１５０ｍＬ）を徐々に加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により分離精製して化合物７７ｆ（３．９０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）．

【0382】

第６のステップ
実施例４３における化合物４３ｆの合成方法に従って、化合物７７ｆから合成して化合物７７ｇ（１．１５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0383】

第７のステップ
実施例１における方法に従って、化合物６ａ及び化合物７７ｇから合成して化合物７７ｈ（５３５ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４９９、実測値４９９。

【0384】

第８のステップ
２５℃で、化合物７７ｈ（５３５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてｐ－トルエンスルホニルクロリド（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を窒素ガスの保護下、２５℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を直接濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）で分離精製して化合物７７ｉ（４４０ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ６５４、実測値６５４。

【0385】

第９のステップ
０℃で、化合物７７ｉ（４４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。得られた反応液を窒素ガスの保護下、２０℃で２時間反応させた後、水（５ｍＬ）を加えた。反応終了後、反応液を直接濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーカラムで分離して化合物７７（４８ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５３、実測値４５３。

【0386】

実施例７８

【化100】

【0387】

第１のステップ
化合物７８ａ（２４ｇ、１５４．７１ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、次いで塩化チオニル（２７．６１ｇ、２３２．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応液を窒素ガスの保護下、５０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を直接濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して化合物７８ｂ（２３．８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）。

【0388】

第２のステップ
実施例７７における方法に従って、化合物７８ｂから合成して化合物７８ （２ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４－４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４７１、実測値４７１。

【0389】

実施例７９

【化101】

【0390】

第１のステップ
化合物７９ａ（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、化合物７３ｅ（３７２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２５４ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にメタノール（５ｍＬ）を加え、濾過して化合物７９ｂ（３２０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．３０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２２－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６－７．７４ （ｍ，１Ｈ）， ７．５６－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．００－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）．

【0391】

第２のステップ
化合物７９ｂ（３２０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（５７８ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１９６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応液に加えて反応をクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を薄層クロマトプレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離精製して化合物７９ｃ（２２０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．５２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－ ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３６３、実測値３６３。

【0392】

第３のステップ
実施例１における方法に従って、多段階反応により化合物７９ｃから合成して化合物７９（１２０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．０６－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２－７．６１（ｍ， １Ｈ）， ６．９４－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋４２１、実測値４２１。

【0393】

実施例８０

【化102】

【0394】

第１のステップ
実施例７９における方法に従って、多段階反応により化合物８０ａ及び化合物７３ｅから合成して化合物８０（２５ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６５－８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８－８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７（ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋４２１、実測値４２１。

【0395】

実施例８１

【化103】

【0396】

第１のステップ
実施例７９における方法に従って、多段階反応により化合物８１ａ及び化合物７３ｅから合成して化合物８１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ），８．４７－８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５－８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９－７．７７（ｍ， １Ｈ）， ７．６６－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋４２１、実測値４２１。

【0397】

実施例８２

【化104】

【0398】

第１のステップ
化合物１ｆ（５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３．２８ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）及び化合物８２ａ（８０４ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（５００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００～０％）により分離精製して化合物８２ｂ（１２５ｍｇ）を得る。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ １８９、実測値１８９。

【0399】

第２のステップ
実施例１における方法に従って、化合物８２ｂ及び化合物７３ｅから合成して化合物８２ｃ（２２０ｍｇ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４１９、実測値４１９。

【0400】

第３のステップ
化合物８２ｃ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１２０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そして高速液体クロマトグラフィーにより精製して化合物８２（８ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．５９ （ｍ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２－２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ－ＥＳＩ算出値［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４６２、実測値４６２。

【0401】

生物学的活性測定
実験方法：
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）のＣＨＯ－Ｋ１ ＣＲＴＨ２ β－ａｒｒｅｓｔｉｎ細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、カタログ番号９３－０２９１Ｃ２）を標準条件下で増殖させ、５，０００細胞／ウェルの密度で白壁３８４ウェルマイクロプレートに接種した。各ウェルに２０μＬのＣｅｌｌ Ｐｌａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ １を使用した。試験前に、細胞を３７℃／５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。試験化合物を３倍の希釈率でＤＭＳＯ中に連続希釈して８つの濃度の試験化合物を得た。試験直前に、段階希釈した試験化合物を試験緩衝液でさらに試験濃度の５倍に希釈した。さらに希釈した試験化合物５μＬを細胞に加え、細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。溶媒濃度は１％であった。６Ｘ ＥＣ８０アゴニスト（ＰＧＤ２）緩衝液５μＬを細胞に加え、そして細胞を３７℃で９０分間インキュベートした。測定されたシグナルは、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出混合試薬１５μＬ（５０％ｖ／ｖ）を一括して加え、続いて１時間インキュベートして生成された。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ^ＴＭ（商標）リーダー機器の化学発光シグナルを通してマイクロプレートを読み取った。試験化合物の生物学的活性を、ＣＢＩＳデータ分析スイート（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）によって分析し、そしてＩＣ_５０値として表した。実験結果を表１に示した。

【0402】

【表1】

【0403】

結論：本発明の化合物は、ＣＲＴＨ２受容体に対して強い拮抗作用を有する。