特許 7044766 ３－フルオロアルキル－５－ピラゾールカルボキシレート類及び３－フルオロアルキル－５－ピラゾールカルボン酸類を調製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-03-22

(45)【発行日】2022-03-30

(54)【発明の名称】３－フルオロアルキル－５－ピラゾールカルボキシレート類及び３－フルオロアルキル－５－ピラゾールカルボン酸類を調製する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/14 20060101AFI20220323BHJP

   C07C 251/16 20060101ALI20220323BHJP

【ＦＩ】

C07D231/14 CSP

C07C251/16

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2019515478

(86)(22)【出願日】2017-09-18

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-10-17

(86)【国際出願番号】 EP2017073401

(87)【国際公開番号】W WO2018054807

(87)【国際公開日】2018-03-29

【審査請求日】2020-09-15

(31)【優先権主張番号】16290179.7

(32)【優先日】2016-09-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】507203353

【氏名又は名称】バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト

(73)【特許権者】

【識別番号】311016455

【氏名又は名称】サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ シアンティフィク

【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100202267

【弁理士】

【氏名又は名称】森山 正浩

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】パゼノク，セルゲイ

(72)【発明者】

【氏名】ヴォルス，ジャン－ピエール

(72)【発明者】

【氏名】ルルー，フレデリック・アール

(72)【発明者】

【氏名】シュミット，エティエンヌ

【審査官】伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】特表２００５－５０７８７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１５／１８９１３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１３－５１３６３５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

３－フルオロアルキル－５－ピラゾールカルボキシレート（Ｉ）

【化1】

〔ここで、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキルから選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１－１２－アルキル、Ｃ_３－８－シクロアルキル、Ｃ_６－１８－アリール及びＣ_７－１８－アリールアルキル－から選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_６－１８－アリール及びピリジルから選択される〕
を調製する方法であって、
段階（Ａ）において、式（ＩＩ）

【化2】

〔式中、
Ｒ^２は、上記で定義されているとおりであり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである〕
で表されるシュウ酸誘導体を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）

【化3】

〔式中、
Ｒ^４は、Ｃ_１－１２－アルキル、Ｃ_３－８－シクロアルキル、ベンジル及びＣ_７－１８－アリールアルキル－から選択され；
Ｒ^１は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）

【化4】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を形成させること；及び、
段階（Ｂ）において、ヒドラジン：Ｈ_２Ｎ－ＮＨＲ^３（ＩＩＩ）〔ここで、Ｒ^３は、上記で定義されているとおりである〕と酸の存在下で、（ＩＶ）を環化させて（Ｉ）を形成させること；
を特徴とする前記方法。

【請求項2】

Ｒ^１が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－クロロ－２－フルオロエチル、２－ジフルオロエチル、２，２－ジクロロ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、テトラフルオロエチル（ＣＦ_３ＣＦＨ）、ペンタフルオロエチル及び１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イルから選択され；
Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル及びｔ－ブチル、ベンジル及びフェニルエチル－から選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_８－アルキル、アリール、ベンジル及びピリジルから選択され；
Ｒ^４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル及びフェニルエチル－から選択され；
Ｘが、Ｆ又はＣｌである；
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^１が、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル及びペンタフルオロエチルから選択され；
Ｒ^２が、メチル及びエチルから選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ｒ^４が、ベンジル及びイソ－プロピルから選択され；
Ｘが、Ｃｌである；
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｒ^１が、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^２が、メチル又はエチルであり；
Ｒ^３が、Ｈ、メチル、エチル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ｒ^４が、イソ－プロピル又はベンジルであり；
Ｘが、Ｃｌである；
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ^１が、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^２が、メチル又はエチルであり；
Ｒ^３が、Ｈ、メチル及びフェニルから選択され；
Ｒ^４が、ベンジルであり；
Ｘが、Ｃｌである；
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

段階（Ａ）における前記塩基が、ピリジン、３－メチルピリジン及びエチルジイソプロピルアミンから選択される、請求項１～５のいずれかに記載の方法。

【請求項7】

段階（Ｂ）における前記酸が、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_３ＰＯ_４、ＣＨ_３ＣＯＯＨ、ＣＦ_３ＣＯＯＨ、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸から選択される、請求項１～６のいずれかに記載の方法。

【請求項8】

３－フルオロアルキル－５－ピラゾール酸（ＶＩ）

【化5】

〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_６－１８－アリール及びピリジルから選択される〕
を調製する方法であって、
（ｉ） 請求項１～７のいずれかに記載の調製方法；及び、
（ｉｉ） 式（Ｉ）で表される化合物を加水分解して、式（ＶＩ）で表される化合物とすること；
を含む、前記方法。

【請求項9】

前記反応を、塩基性条件下で実施する、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記反応を、塩基性条件下で、塩基として、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ _２ ＣＯ _３ 又はＫ _２ ＣＯ _３ を用いて、実施する、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

式（ＩＶ）

【化6】

〔式中、
Ｒ^１は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^２は、メチル又はエチルであり；
Ｒ^４は、イソ－プロピル又はベンジルである〕
で表される化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ケチミン類とシュウ酸誘導体から３－フルオロアルキル－５－ピラゾールカルボキシレート類を調製するための新規調製方法に関し、ここで、その３－フルオロアルキル－５－ピラゾールカルボキシレート類は、さらに、３－フルオロアルキル－５－ピラゾールカルボン酸類に変換させることができる。

【背景技術】

【0002】

ポリフルオロアルキルピラゾリルカルボン酸誘導体は、殺菌活性成分の有用な前駆物質である（ＷＯ ２００３／０７０７０５、ＷＯ ２００８／０１３９２５、ＷＯ ２００３／０００６５９、ＷＯ ２０１２／０２５５５７）。

【0003】

ピラゾールカルボン酸誘導体は、典型的には、２つの脱離基を有するアクリル酸誘導体をヒドラジン類と反応させることによって調製する（ＷＯ ２００９／１１２１５７及びＷＯ ２００９／１０６２３０）。ＷＯ ２００５／０４２４６８には、２－ジハロアシル－３－アミノアクリル酸エステル類を調製する方法が開示されており、ここで、該方法は、酸ハロゲン化物をジアルキルアミノアクリル酸エステル類と反応させ、その後、それをアルキルヒドラジン類を用いて環化させることによる。ＷＯ ２００８／０２２７７７には、３－ジハロメチルピラゾール－４－カルボン酸誘導体を調製する方法が記載されており、ここで、該方法は、α，α－ジフルオロアミン類をルイス酸の存在下でアクリル酸誘導体と反応させ、その後、アルキルヒドラジン類と反応させることによる。３－フルオロアルキル－５－ピラゾールカルボキシレート類は、入手することが極めて困難である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【文献】国際特許出願公開第２００３／０７０７０５号

【文献】国際特許出願公開第２００８／０１３９２５号

【文献】国際特許出願公開第２００３／０００６５９号

【文献】国際特許出願公開第２０１２／０２５５５７号

【文献】国際特許出願公開第２００９／１１２１５７号

【文献】国際特許出願公開第２００９／１０６２３０号

【文献】国際特許出願公開第２００５／０４２４６８号

【文献】国際特許出願公開第２００８／０２２７７７号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

上記で記載した従来技術を考慮に入れて、本発明の目的は、上記で記載した不利点を有さず、従って、３－フルオロアルキル－５－ピラゾールカルボキシレート誘導体へと高い収率で至る経路をもたらす、調製方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

上記目的は、式（Ｉ）

【化1】

【0007】

〔式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキルから選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１－１２－アルキル、Ｃ_３－８－シクロアルキル、Ｃ_６－１８－アリール及びＣ_７－１８－アリールアルキル－から選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_６－１８－アリール及びピリジルから選択される〕
で表される３－フルオロアルキル－５－ピラゾールカルボキシレートを調製する方法であって、
段階（Ａ）において、式（ＩＩ）

【化2】

【0008】

〔式中、
Ｒ^２は、上記で定義されているとおりであり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである〕
で表されるシュウ酸誘導体を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）

【化3】

【0009】

〔式中、
Ｒ^４は、Ｃ_１－１２－アルキル、Ｃ_３－８－シクロアルキル、ベンジル及びＣ_７－１８－アリールアルキル－から選択され；
Ｒ^１は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）

【化4】

【0010】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を形成させること；及び、
段階（Ｂ）において、ヒドラジン：Ｈ_２Ｎ－ＮＨＲ^３（Ｖ）〔ここで、Ｒ^３は、上記で定義されているとおりである〕と酸の存在下で、（ＩＶ）を環化させて（Ｉ）を形成させること；
を特徴とする前記方法によって、達成された。

【発明を実施するための形態】

【0011】

好ましいのは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）のラジカルが以下のように定義される、本発明による調製方法である：
Ｒ^１は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－クロロ－２－フルオロエチル、２－ジフルオロエチル、２，２－ジクロロ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、テトラフルオロエチル（ＣＦ_３ＣＦＨ）、ペンタフルオロエチル及び１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イルから選択され；
Ｒ^２は、メチル、エチル、プロピル及びｔ－ブチル、ベンジル及びフェニルエチル－から選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_８－アルキル、アリール、ベンジル及びピリジルから選択され；
Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチル－から選択され；
Ｘは、Ｆ又はＣｌである。

【0012】

さらに好ましいのは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）のラジカルが以下のように定義される、本発明による調製方法である：
Ｒ^１は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル及びペンタフルオロエチルから選択され；
Ｒ^２は、メチル及びエチルから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ｒ^４は、ベンジル及びイソ－プロピルから選択され；
Ｘは、Ｃｌである。

【0013】

一層さらに好ましいのは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）のラジカルが以下のように定義される、本発明による調製方法である：
Ｒ^１は、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^２は、メチル又はエチルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ｒ^４は、イソ－プロピル又はベンジルであり；
Ｘは、Ｃｌである。

【0014】

最も好ましいのは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）のラジカルが以下のように定義される、本発明による調製方法である：
Ｒ^１は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^２は、メチル又はエチルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、メチル及びフェニルから選択され；
Ｒ^４は、ベンジルであり；
Ｘは、Ｃｌである。

【0015】

驚くべきことに、式（Ｉ）で表されるピラゾールは、本発明の条件下において、良好な収率且つ高い純度で調製することができる。このことは、本発明の調製方法が従来技術においてこれまでに記載されている調製方法の上記不利点を克服していることを意味する。

【0016】

本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）

【化5】

【0017】

〔式中、
Ｒ^１は、ＣＦ_２Ｈであり；
Ｒ^２は、メチル又はエチルであり；及び、
Ｒ^３は、メチル又はフェニルである〕
で表される化合物である。

【0018】

本発明のさらなる態様は、式（ＩＶ）

【化6】

【0019】

〔式中、
Ｒ^１は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^２は、メチル又はエチルであり；
Ｒ^４は、イソ－プロピル又はベンジルである〕
で表される化合物である。

【0020】

一般的な定義
ハロアルキル： １～６個（好ましくは、１～３個）の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基において、これら基の中の水素原子の一部又は全部が上記で記載されているハロゲン原子で置き換えられ得るもの、例えば（限定するものではないが）、Ｃ_１－Ｃ_３－ハロアルキル、例えば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１－クロロエチル、１－ブロモエチル、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－クロロ－２－フルオロエチル、２－クロロ，２－ジフルオロエチル、２，２－ジクロロ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、及び、１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イル。

【0021】

アルキル基は、本発明に関連して、異なるように定義されていない限り、直鎖又は分枝鎖の飽和ヒドロカルビル基である。定義「Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル」は、アルキル基に関して本明細書中で定義されている最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル又はｎ－ドデシルの意味を包含する。

【0022】

シクロアルキル： ３～８個（好ましくは、３～６個）の炭素環員を有する単環式飽和ヒドロカルビル基、例えば（限定するものではないが）、シクロプロピル、シクロペンチル、及び、シクロヘキシル。この定義は、他で定義されていない限り、複合置換基（例えば、シクロアルキルアルキルなど）の一部分としてのシクロアルキルにも当てはまる。

【0023】

アリール基は、本発明に関連して、芳香族炭化水素である。定義「Ｃ_６－１８－アリール」は、６～１８個の炭素骨格原子を有するアリール基に関してに本明細書中で定義されている最も広い範囲を包含する。該定義は、例えば、フェニル、ナフチル及びアントラセニルを包含する。

【0024】

アリールアルキル－基（アラルキル基）は、本発明に関連して、アリール基で置換されているアルキル基である。定義「Ｃ_７－１８－アラルキル基」は、芳香族骨格とアルキレン鎖の中に合計で７～１８個の炭素原子を有するアリールアルキル基に関してに本明細書中で定義されている最も広い範囲を包含する。この定義は、例えば、ベンジル及びフェニルエチルの意味を包含する。

【0025】

調製方法の説明
該調製方法は、スキーム１において例証されている：
スキーム１：

【化7】

【0026】

段階（Ａ）
段階（Ａ）において、式（ＩＩ）で表されるシュウ酸誘導体を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）で表されるケチミンと反応させる。

【0027】

式（ＩＩ）で表される好ましい化合物は、メチルオキサリルクロリド及びエチルオキサリルクロリドである。

【0028】

式（ＩＩＩ）で表される化合物は、文献に記載されている方法に準じてケトンから調製することができる：例えば、「Ｒｏｅｓｃｈｅｎｔｈａｌｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｆｌｕｏｒｉｎｅ． Ｃｈｅｍ． ｖ． １２５， ｎ．６， １０３９－１０４９」、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ６９（２０１３）， ３８７８－３８８４」、及び、ＷＯ ２０１５／１４４５７８。

【0029】

本発明による調製方法では、１～２ｍｏｌ、好ましくは、１～１．５ｍｏｌ、さらに好ましくは、１～１．２ｍｏｌの式（ＩＩ）で表される化合物を１ｍｏｌの式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させる。その反応時間は重要ではなく、そして、そのバッチサイズ及び温度に応じて、数分と数時間の間の範囲内で選択することができる。

【0030】

適切な溶媒は、例えば、以下のものである：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば、石油エーテル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、及び、ハロゲン化炭化水素類、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，２－ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ－ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアニリド、Ｎ－メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホルアミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、又は、スルホン類、例えば、スルホラン。好ましいのは、ＴＨＦ、アセトニトリル、エーテル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン又はメチルシクロヘキサンであり、特に好ましいのは、アセトニトリル、ＴＨＦ、エーテル又はジクロロメタンである。

【0031】

本発明による化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＩ）の反応は、－５℃～＋４０℃の温度で、好ましくは、＋２℃～＋２０℃の温度で、さらに好ましくは、５℃～＋１０℃で、標準圧下で実施する。

【0032】

反応は、塩基の存在下で進行させる。本発明の目的のために、１ｍｏｌの式（ＩＩ）で表される化合物に対して、１～２ｍｏｌ、好ましくは、１．５～１．８ｍｏｌの塩基を使用する。

【0033】

適切な塩基は、トリアルキルアミン類（例えば、トリエチルアミン類）、ヒューニッヒ塩基、ピリジン類、アルキルピリジン類（例えば、メチルピリジン類）である。好ましいのは、ピリジン、３－メチルピリジン、エチルジイソプロピルアミンである。

【0034】

形成された式（ＩＶ）で表される中間体は、事前に後処理に付すことなく、環化段階において使用することができる。あるいは、該中間体は、適切な後処理段階によって単離すること、特徴付けを行うこと、及び、場合によりさらに精製することが可能である
段階（Ｂ）
本発明によれば、１ｍｏｌの式（ＩＶ）で表される化合物に対して、１ｍｏｌ～２ｍｏｌ、好ましくは、１～１．５ｍｏｌの式（Ｖ）ＮＨ_２－ＮＨＲ^３で表されるヒドラジンを使用する。

【0035】

式（ＩＶ）で表される化合物の段階（Ｂ）における環化は、－２０℃～＋５０℃の温度で、好ましくは、＋０℃～＋４０℃の温度で、さらに好ましくは、＋２０℃で、標準圧下で実施する。

【0036】

その反応時間は重要ではなく、そして、そのバッチサイズに応じて、比較的広い範囲内で選択することができる。

【0037】

典型的には、環化段階（Ｂ）は、溶媒を変更することなく実施する。

【0038】

式（ＩＶ）で表される化合物の環化は、酸性条件下で進行する。

【0039】

適切な鉱酸は、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_３ＰＯ_４であり、又は、有機酸、例えば、ＣＨ_３ＣＯＯＨ、ＣＦ_３ＣＯＯＨ、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。

【0040】

本発明によれば、１ｍｏｌの式（ＩＶ）で表される化合物に対して、０．１ｍｏｌ～２ｍｏｌ、好ましくは、０．１～１．５ｍｏｌの該酸を使用する。

【0041】

適切な溶媒は、例えば、以下のものである：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば、石油エーテル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、及び、ハロゲン化炭化水素類、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，２－ジエトキシエタン又はアニソール；アコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノール類；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ－ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアニリド、Ｎ－メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホルアミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、又は、スルホン類、例えば、スルホラン。好ましいのは、アセトニトリル、エタノール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン又はメチルシクロヘキサンであり、特に好ましいのは、アセトニトリル、エタノール、ＴＨＦ、トルエン又はキシレンである。反応が終了した後、例えば、溶媒を除去し、そして、生成物を濾過によって単離するか、又は、生成物を最初に水で洗浄し、抽出し、その有機層を除去し、溶媒を減圧下で除去する。

【0042】

式（Ｉ）で表される化合物は、加水分解に付すことによって、式（ＶＩ）で表されるピラゾールカルボン酸に変換させることができる（スキーム２）。

【0043】

スキーム２：

【化8】

【0044】

従って、本発明のさらなる態様は、３－フルオロアルキル－５－ピラゾール酸（ＶＩ）

【化9】

【0045】

〔ここで、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６－ハロアルキルから選択され；及び、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_６－１８－アリール及びピリジルから選択される〕
を調製する方法であり、ここで、該方法は、
（ｉ） 式（Ｉ）で表される３－フルオロアルキル－５－ピラゾールカルボキシレート、特に、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^２は、Ｃ_１－１２－アルキルに等しい〕で表される３－フルオロアルキル－５－ピラゾールカルボキシレートを調製するための調製方法；及び、
（ｉｉ） 式（Ｉ）で表される化合物を加水分解して、式（ＶＩ）で表される化合物とすること；
を含んでいる。

【0046】

該加水分解は、酸性条件下又は塩基性条件下で実施することができる。該反応は、酸を添加することなく、水だけの中で実施することも同様に可能である。

【0047】

酸性加水分解の場合、好ましいのは、以下の鉱酸（Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＳＯ_３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_３ＰＯ_４）又は以下の有機酸（ＣＦ_３ＣＯＯＨ、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸）である。該反応は、触媒（例えば、ＦｅＣｌ_３、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３、ＳｂＣｌ_３、ＮａＨ_２ＰＯ_４）を添加することによって、促進することができる。

【0048】

塩基性加水分解は、無機塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、及び、アルカリ金属酢酸塩、例えば、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、及び、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ－Ｂｕ、ＫＯｔ－Ｂｕ）又は有機塩基（例えば、トリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ））の存在下で実施する。好ましいのは、無機塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３又はＫ_２ＣＯ_３などである。

【0049】

好ましいのは、塩基性加水分解を用いた変換である。

【0050】

本発明の調製方法の該段階は、２０℃～＋１５０℃の温度範囲内で、好ましくは、３０℃～＋１１０℃の温度で、さらに好ましくは、３０℃～８０℃で、実施する。

【0051】

本発明の調製方法の該段階は、一般に、標準圧下で実施する。しかしながら、代替え的に、減圧下又は高圧下で実施することも可能である（例えば、オートクレーブ内での水性ＨＣｌを用いた反応）。

【0052】

その反応時間は、そのバッチサイズ及び温度に応じて、１時間と数時間の間の範囲内で選択することができる。

【0053】

該反応段階は、何も加えずに（ｉｎ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）実施することができるか、又は、溶媒の中で実施することができる。好ましくは、該反応は、溶媒の中で実施する。適切な溶媒は、例えば、以下のものを含んでいる群から選択される：水、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール若しくはブタノール、脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類、例えば、ｎ－ヘキサン、ベンゼン若しくはトルエン（これらは、フッ素原子及び塩素原子で置換されていてもよい：例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン）；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）若しくはＴＨＦ；ニトリル類、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル若しくはフェニルニトリル；アミド類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）若しくはＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又は、そのような溶媒の混合物。特に好ましいのは、水、アセトニトリル、ジクロロメタン及びアルコール類（エタノール）である。

【0054】

本発明のさらなる態様は、式（ＶＩ）

【化10】

【0055】

〔式中、
Ｒ^１は、ＣＦ_２Ｈであり；
Ｒ^３は、メチル、エチル又はフェニルである〕
で表される化合物である。

【0056】

［実施例］
実験部分
実施例１
Ｎ－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イリデン）プロパン－２－アミン（ＩＩＩ－１）
５００ｍＬのメチルｔ－ブチルエーテルの中のジフルオロアセトン（９４ｇ、１ｍｏｌ）の混合物に、１０℃で、８８ｇ（１．５ｍｏｌ）のイソプロピルアミンを添加した。１時間経過した後、７０ｇ（０．５ｍｏｌ）のＢＦ_３＊Ｅｔ_２Ｏを添加し、その混合物をさらに１時間撹拌した。その有機溶液を底のシロップ状物から分離し、溶媒を大気圧下で留去した。残留した液体を減圧下で蒸留して、１３９ｇのケチミン（ｂ．ｐ． ７０－７２℃／４００ｍｂａｒ）が得られた。

【0057】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ５，９（ｔ，１Ｈ），３，７（ｍ，１Ｈ），１，８（ｓ，３Ｈ），１，１（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；
^１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ －１２２（ｄ，２Ｆ）ｐｐｍ。

【0058】

実施例２
Ｎ－１，１－ジフルオロプロパン－２－イリデン－１－フェニルメタンアミン、（ＩＩＩ－２）
５００ｍＬのジクロロメタンの中のジフルオロアセトン（９４ｇ、１ｍｏｌ）の混合物に、１０℃で、１０７ｇ（１ｍｏｌ）のベンジルアミンをゆっくりと添加した。２０℃で６時間経過した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下で留去し、残留した液体を減圧下で蒸留して、１６１ｇのケチミン（ｂ．ｐ． ８０－８２℃／１．３ｍｂａｒ）が得られた。

【0059】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７，２－７，４（ｍ，５Ｈ），５，９（ｔ，１Ｈ），４，５（ｓ，２Ｈ），２，０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；
^１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ －１１１８（ｄ，２Ｆ）ｐｐｍ。

【0060】

実施例３
４－（ベンジルアミノ）－５，５－ジフルオロ－２－オキソペンタ－３－エン酸エチル（ＩＶ－１）

【化11】

【0061】

ベンジル（１，１－ジフルオロプロパン－２－イリデン）アミン（１ｅｑ．、２５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた溶液を－２０℃まで冷却した。ピリジン（１．０５ｅｑ．、１０８ｍｇ、０．１１ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、エチルオキサリルモノクロリド（１．０３ｅｑ．、１８３ｍｇ、０．１５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その混合物を、－２０℃から室温まで、１８時間にわたって撹拌した。

【0062】

その混合物を取ってジクロロメタン（５ｍＬ）の中に入れ、次いで、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）の中に入れた。生じた沈澱物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中のＡｃＯＥｔ ０％から１５％まで）で精製して、４－（ベンジルアミノ）－５，５－ジフルオロ－２－オキサペンタ－３－エノエート（２２４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、６１％）が橙色の油状物として得られた。

【0063】

ＮＭＲ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１０．９１（ｓ ｂｒ，ＮＨ），７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ，フェニル），６．１８（ｔ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝５３Ｈｚ），６．１７（ｓ，ＣＨＣＯ），４．６６（ｄ，ＣＨ_２ＮＨ），４．３１（ｑ，ＯＣＨ_２），１．３６（ｔ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３，３７６ＭＨｚ）：－１１８．９（ｄ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝５３Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１３Ｃ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：１８０．２（Ｃ（Ｏ）ＣＯＯＥｔ），１６２．６（Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ），１５６．８（ｔ，ＣＣＨＦ_２，Ｊ＝２２Ｈｚ），１３６．２，１２９．２，１２８．３，１２７．３（Ｃ_フェニル），１１１．４（ｔ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝２４５Ｈｚ），９１．４（ｔ，ＣＨＣＯ，Ｊ＝７Ｈｚ），６２．２（ＯＣＨ_２），４８．２（ＣＨ_２ＮＨ），１４．１（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）ｐｐｍ；
分析
Ｃ_１４Ｈ_１５Ｆ_２ＮＯ_３に対する計算値：
Ｃ，５９．３６；Ｈ，５．３４；Ｆ，１３．４１；Ｎ，４．９４；Ｏ，１６．９４；
実測値：
Ｃ，５９．１６；Ｈ，５．３６；Ｎ，４．９５。

【0064】

実施例４
４－（ベンジルアミノ）－５，５，５－トリフルオロ－２－オキソペンタ－３－エン酸メチル（ＩＶ－２）

【化12】

【0065】

ベンジル（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イリデン）アミン（１ｅｑ．、１０００ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を－２０℃まで冷却した。ピリジン（１．０３ｅｑ．、３９１ｍｇ、０．４ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メチルオキサリルクロリド（１．０６ｅｑ．、６２５ｍｇ、０．４７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その混合物を、－２０℃から室温まで、１８時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中のＡｃＯＥｔ ０％から１０％まで）で精製して、４－（ベンジルアミノ）－５，５，５－トリフルオロ－２－オキソペンタ－３－エン酸メチル（６８０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、４９％）が無色の油状物として得られた。

【0066】

ＮＭＲ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：１１．０２（ｓ ｂｒ，ＮＨ），７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ，フェニル），６．４０（ｓ，ＣＨＣＯ），４．６４（ｄ，ＣＨ_２ＮＨ），３．８７（ｓ，ＣＯＯＣＨ_３）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３，３７６ＭＨｚ）：－６６．６（ｓ，ＣＦ_３）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１３Ｃ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：１８０．３（ＣＨＣＯ），１６２．７（ＣＯＯＭｅ），１５２．６（ｑ，ＣＣＦ_３，Ｊ＝３２．５Ｈｚ），１３５．８，１２９．３，１２８．５，１２７．４（Ｃ_フェニル），１１９．６（ｑ，ＣＦ_３，Ｊ＝２７８Ｈｚ），９０．４（ｑ，ＣＨＣＯ，Ｊ ５Ｈｚ），５３．１（ＣＯＯＣＨ_３），４９．０（ＣＨ_２ＮＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
Ｃ_１３Ｈ_１２Ｆ_３ＮＮａＯ_３［Ｍ＋Ｎａ］に対する計算値：３１０．０６６１；
実測値：３１０．０６３５。

【0067】

実施例５
３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ－１）

【化13】

【0068】

４－（ベンジルアミノ）－５，５－ジフルオロ－２－オキソペンタ－３－エン酸エチル（１ｅｑ．、５２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解させた溶液をメチルヒドラジン（１．５７ｅｑ．、１２９ｍｇ、０．１５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、不活性雰囲気下、室温で、濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．５１１ｅｑ．、９２ｍｇ、０．０５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理した。

【0069】

その混合物を１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで稀釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中のＥｔ_２Ｏ ０％から４０％まで）で精製して、３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルが無色の油状物（２３０ｍｇ、６３％）として得られた。

【0070】

ＮＭＲ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：７．０４（ｔ，４－ＣＨ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．６６（ｔ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝５５Ｈｚ），４．３６（ｑ，ＯＣＨ_２），４．１９（ｓ，ＣＨ_３），１．３８（ｔ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３，３７６ＭＨｚ）：－１１２．１（ｄ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝５５Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１３Ｃ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：１５９．４（Ｃ＝Ｏ），１４５．１（ｔ，ＣＣＨＦ_２，Ｊ＝２９．８Ｈｚ），１３４．０（ＣＣＯＯＥｔ），１１０．８（ｔ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝２３４Ｈｚ），１０８．７（４－ＣＨ），６１．５（ＯＣＨ_２），４０．１（ＮＣＨ_３），１４．３（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
Ｃ_８Ｈ_１１Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：２０５．０７８３；
実測値：２０５．０７８２。

【0071】

実施例６
３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＶＩ－１）

【化14】

【0072】

ＥｔＯＨ（２．６１ｍＬ）の中の３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１ｅｑ．、１８５ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）と２Ｎ ＮａＯＨ（２．０１ｅｑ．、２Ｍ、０．９１２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物をｐＨ２－３になるまでＨＣｌ １Ｎで処理し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発させ、ペンタン中で摩砕した後、白色の固体（１６０ｍｇ、９９％）が得られた。

【0073】

Ｍ．ｐ．：１７９．８～１８０．２℃；
ＮＭＲ ^１Ｈ（ｄ^６－ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１３．７（ｓ ｂｒ，ＣＯＯＨ），７．０２（ｓ，４－ＣＨ），７．０１（ｔ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝５４．４Ｈｚ），４．１１（ｓ，ＮＣＨ_３）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ｄ^６－ＤＭＳＯ，３７６ＭＨｚ）：－１１１．６（ｄ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝５４．５Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１３Ｃ（ｄ^６－ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：１６０．１（Ｃ＝Ｏ），１４４．０（ｔ，ＣＣＨＦ_２，Ｊ＝２８．５Ｈｚ），１３４．６（ＣＣＯＯＨ），１１０．９（ｔ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝２３２Ｈｚ），１０８．４（４－ＣＨ），３９．７（ＮＣＨ_３）ｐｐｍ。

【0074】

実施例７
３－（ジフルオロメチル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（Ｉ－２）

【化15】

【0075】

４－（ベンジルアミノ）－５，５－ジフルオロ－２－オキソペンタ－３－エン酸エチル（１ｅｑ．、４２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解させた溶液をフェニルヒドラジン（１．４７ｅｑ．、２２８ｍｇ、０．２１ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、不活性雰囲気下、濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．５０６ｅｑ．、７３．６ｍｇ、０．０４ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を一晩環流した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中のＡｃＯＥｔ ０％から２％まで）で精製して、３１０ｍｇの橙色の油状物が得られた。

【0076】

ＮＭＲ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：７．５０－７．４１（ｍ，５Ｈ，Ｃ_フェニル），７．２４（ｓ，４－ＣＨ），６．７６（ｔ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝５４．９Ｈｚ），４．２６（ｑ，ＯＣＨ_２），１．２６（ｔ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ＣＤＣｌ_３，３７６ＭＨｚ）：－１１２．２（ｄ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝５４．６Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１３Ｃ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：１５８．４（Ｃ＝Ｏ），１４６．８（ｔ，ＣＣＨＦ_２，Ｊ＝３０Ｈｚ），１３９．８（ＮＣ_フェニル），１３５．０（ＣＣＯＯＥｔ），１２９．２，１２８．７，１２６．０（Ｃ_フェニル），１１０．７（ｔ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝２３４Ｈｚ），１０９．６（４－ＣＨ），６１．６（ＯＣＨ_２），１３．９（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
Ｃ_１３Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：２６７．０９４０；
実測値：２６７．０９１８。

【0077】

実施例８
３－（ジフルオロメチル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＶＩ－２）

【化16】

【0078】

ＥｔＯＨ（１ｍＬ）の中の３－（ジフルオロメチル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１ｅｑ．、１６０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）と２Ｎ ＮａＯＨ（１．８３ｅｑ．、２Ｍ、０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物をＨＣｌ １Ｎを用いて酸性化してｐＨ２－３とし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合して洗浄し（ブライン）、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発させ、ペンタン中で摩砕した後、褐色の固体（１６０ｍｇ）が得られた。

【0079】

Ｍ．ｐ．：１３２．７～１３３．５℃；
ＮＭＲ ^１Ｈ（ｄ^６－ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１３．６（ＣＯＯＨ），７．５０（ｍ，５Ｈ，Ｃ_フェニル），７．２５（ｓ，４－ＣＨ），７．１３（ｔ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝５４Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ｄ^６－ＤＭＳＯ，３７６ＭＨｚ）：－１１２．２（ｄ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝５３．７Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１３Ｃ（ｄ^６－ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：１５９．３（ＣＯＯＨ），１４６．０（ｔ，ＣＣＨＦ_２，Ｊ＝２９Ｈｚ），１３９．７（ＮＣ_フェニル），１３５．９（ＣＣＯＯＨ），１２８．９，１２８．７，１２５．９（Ｃ_フェニル），１１０．９（ｔ，ＣＨＦ_２，Ｊ＝２３３Ｈｚ），１０９．５（４－ＣＨ）ｐｐｍ；
分析
Ｃ_１１Ｈ_８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２に対する計算値：
Ｃ，５５．４７；Ｈ，３．３９；Ｆ，１５．９５；Ｎ，１１．７６；Ｏ，１３．４３；
実測値：
Ｃ，５５．９７；Ｈ，３．５４；Ｎ，１１．６１。

【0080】

実施例９
１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（Ｉ－３）

【化17】

【0081】

４－（ベンジルアミノ）－５，５，５－トリフルオロ－２－オキソペンタ－３－エン酸メチル（１ｅｑ．、１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた溶液をメチルヒドラジン（１．５９ｅｑ．、３４．４ｍｇ、４０μＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、不活性雰囲気下、室温で、濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．５０３ｅｑ．、２３．９ｍｇ、１３μＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を９０℃で１時間撹拌し、油浴から５分間除いた。ピリジン（８．０２ｅｑ．、２９８ｍｇ、３０５μＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＳＯＣｌ_２（２．０５ｅｑ．、１１４ｍｇ、７０μＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間撹拌した。内部標準：フルオロベンゼン（１．１３ｅｑ．、５１ｍｇ、５０μＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）。

【0082】

^１９Ｆ ＮＭＲ 収率：＞９９％。

【0083】

実施例１０
１－フェニル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（Ｉ－４）

【化18】

【0084】

４－（ベンジルアミノ）－５，５，５－トリフルオロ－２－オキソペンタ－３－エン酸メチル（１ｅｑ．、５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解させた溶液をフェニルヒドラジン（１．５１ｅｑ．、２８３ｍｇ、０．２６ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）で処理し、その後直ぐに、不活性雰囲気下、室温で、濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．５２３ｅｑ．、９２ｍｇ、０．０５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２日間環流し、室温まで冷却した。ピリジン（７．８１ｅｑ．、１０７５ｍｇ、１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＳＯＣｌ_２（１．９８ｅｑ．、４１０ｍｇ、０．２５ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）をシリンジを介してゆっくりと添加した。その混合物を３０分間撹拌した。その混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中のＥｔ_２Ｏ ０％から５％まで）で精製して、３７０ｍｇの固形物（約８０重量％＝３００ｍｇ、６４％）が得られた。

【0085】

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
Ｃ_１２Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：２７１．０６８９；
実測値：２７１．０６９７。

【0086】

実施例１１
１－フェニル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ＶＩ－３）

【化19】

【0087】

ＥｔＯＨ（１ｍＬ）の中の１－フェニル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１ｅｑ．、１７０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）と２Ｎ ＮａＯＨ ２Ｎ（２．１９ｅｑ．、２Ｍ、０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物をｐＨ２－３になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合して洗浄し（ブライン）、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色の固体が得られた。

【0088】

Ｍ．ｐ．：１５５－１６５℃（分解が観察された）；
ＮＭＲ ^１Ｈ（ｄ^６－ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１３．７（ｓ ｂｒ，ＣＯＯＨ），７．５２（ｍ，５Ｈ，ＣＨ_フェニル），７．５０（４－ＣＨ）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１９Ｆ（ｄ^６－ＤＭＳＯ，３７６ＭＨｚ）：－６０．９（ｓ，ＣＦ_３）ｐｐｍ；
ＮＭＲ ^１３Ｃ（ｄ^６－ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：１５８．９（ＣＯＯＨ），１４１．０（ｑ，ＣＣＦ_３，Ｊ＝３８Ｈｚ），１３９．４（Ｎ－１Ｃ_フェニル），１３６．４（ＣＣＯＯＨ），１２９．３，１２８．７，１２６．０（２－６Ｃ_フェニル），１２０．９（ｑ，ＣＦ_３，Ｊ＝２６９Ｈｚ），１１０．１（４－ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
Ｃ_１１Ｈ_８Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：２５７．０５３２；
実測値：２５７．０５３６。