特許7045726Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドおよびその塩の医薬品製剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-03-24
(45)【発行日】2022-04-01
(54)【発明の名称】Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドおよびその塩の医薬品製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20220325BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20220325BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20220325BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20220325BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20220325BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20220325BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20220325BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20220325BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20220325BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20220325BHJP
A61K 47/46 20060101ALI20220325BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220325BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220325BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/20
A61K47/26
A61K47/32
A61K47/34
A61K47/36
A61K47/38
A61K47/42
A61K47/46
A61P35/00
A61P43/00 111
【請求項の数】
14
(21)【出願番号】P 2019569270
(86)(22)【出願日】2018-06-15
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-08-06
(86)【国際出願番号】 US2018037744
(87)【国際公開番号】W WO2018232235
(87)【国際公開日】2018-12-20
【審査請求日】2020-03-03
(31)【優先権主張番号】62/521,007
(32)【優先日】2017-06-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】517024618
【氏名又は名称】ベータ ファーマ，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000671
【氏名又は名称】八田国際特許業務法人
(72)【発明者】
【氏名】グレコ，マイケル，ニコラス
(72)【発明者】
【氏名】コスタンゾ，マイケル，ジョン
(72)【発明者】
【氏名】グリーン，マイケル，アラン
(72)【発明者】
【氏名】ペン，ジロン
(72)【発明者】
【氏名】ワイルド，ビクトリア，リン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，ドン
【審査官】藤代 亮
(56)【参考文献】
【文献】カナダ国特許出願公開第０２９６６３７６（ＣＡ，Ａ１）
【文献】特開２０１７－０３９７５４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１６－１３８１２４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５１３６２３（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０４９６１７３１（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０４９１００４９（ＣＮ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／５０６
Ａ６１Ｋ ４７／０２
Ａ６１Ｋ ４７／１２
Ａ６１Ｋ ４７／２０
Ａ６１Ｋ ４７／２６
Ａ６１Ｋ ４７／３２
Ａ６１Ｋ ４７／３４
Ａ６１Ｋ ４７／３６
Ａ６１Ｋ ４７／３８
Ａ６１Ｋ ４７／４２
Ａ６１Ｋ ４７／４６
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ａ６１Ｐ ４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式１：【化1】
前記メタンスルホン酸塩は、１０重量％～３０重量％で含有され、
前記微結晶セルロースは、２０重量％～５０重量％で含有され、
前記メタンスルホン酸塩は、式１で表される化合物およびメタンスルホン酸を１：０．９～１：１．１のモル比で含む、医薬製剤。
【請求項2】
前記メタンスルホン酸塩は、ＣｕＫα放射線を使用して測定されるＸ線粉末回折パターンにおいて、以下の２θ値：１２．６°±０．２°、１５．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、および２５．２°±０．２°を含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態２Ａである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
前記結晶形態２Ａは、以下の１つ以上によってさらに特徴付けられる、請求項２に記載の医薬製剤：（ａ）ＣｕＫα放射線を使用して測定されるＸ線粉末回折パターンにおいて、以下の２θ値のうちの２つ以上をさらに含むＸ線粉末回折パターン：１１．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．７°±０．２°、１６．７°±０．２°、１９．３°±０．２℃、２０．９°±０．２°、２３．２°±０．２°、および２５．８°±０．２°；
（ｂ）示差走査熱量測定で測定される融点の開始温度が２３３．３℃、および／またはピーク温度が２３８．１℃である結晶形態；
（ｃ）図１に示されるＸ線粉末回折パターン；
（ｄ）図２に示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；および／または
（ｅ）図３に示されるような熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム。
【請求項4】
前記メタンスルホン酸塩は、ＣｕＫα放射線を使用して測定されるＸ線粉末回折パターンにおいて、以下の２θ値：１２．８°±０．２°、１５．７°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．３°±０．２°を含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態２Ｂである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項5】
前記結晶形態２Ｂは、以下の少なくとも１つによってさらに特徴付けられる、請求項４に記載の医薬製剤：（ａ）ＣｕＫα放射線を使用して測定されるＸ線粉末回折パターンにおいて、以下の１つ以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターン：９．７°±０．２°、２５．１°±０．２°、２５．６°±０．２°、および２６．８°±０．２°；
（ｂ）図４に示されるＸ線粉末回折パターン；および／または
（ｃ）図６に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。
【請求項6】
前記メタンスルホン酸塩は、式１で表される化合物およびメタンスルホン酸を１：１のモル比で含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項7】
ラクトース一水和物、無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、二水和物または無水リン酸二カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、および硫酸カルシウムからなる群より独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される１以上の賦形剤をさらに含み、前記薬学的に許容される１以上の賦形剤のそれぞれは、製剤の１５重量％から５０重量％を占める、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項8】
デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウム、クロスポビドン、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される１つ以上の崩壊剤をさらに含み、前記崩壊剤のそれぞれは、製剤の１重量％から１０重量％を占める、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項9】
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク（「タルカムパウダー」）、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、および二酸化ケイ素からなる群から選択される１つ以上の潤滑剤をさらに含み、前記潤滑剤のそれぞれは、製剤の１重量％から１０重量％を占める、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項10】
アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、マグネシウム－ケイ酸アルミニウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびベントナイトからなる群から選択される１つ以上の結合剤をさらに含み、前記結合剤のそれぞれは、製剤の５重量％から３０重量％を占める、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項11】
ＥＧＦＲ活性に関連する疾患または障害の治療に使用するための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項12】
前記疾患または障害は、Ｌ８５８Ｒ活性化変異体Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌＥ７４６－Ａ７５０、Ｇ７１９Ｓ；エクソン１９欠失活性化変異体；およびＴ７９０Ｍ耐性変異体からなる群より選択されるＥＧＦＲの１つ以上の変異体に関連する、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項13】
前記疾患または障害は、脳癌、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺腫瘍、およびそれらの合併症からなる群から選択される癌である、請求項１１または１２に記載の医薬製剤。
【請求項14】
ＥＧＦＲ活性に関連する疾患または障害を治療するための製剤の製造における、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願への相互参照）
この出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． §１０９（ｅ）の下、２０１７年６月１６日に出願された米国仮出願第６２／５２１，００７号の優先権を主張するものであり、その全体の内容が本明細書に参照により組み込まれる。
この出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． §１０９（ｅ）の下、２０１７年６月１６日に出願された米国仮出願第６２／５２１，００７号の優先権を主張するものであり、その全体の内容が本明細書に参照により組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本発明は、Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、特にそのメタンスルホン酸塩の医薬製剤、および癌の治療または予防のための製剤の使用方法に関する。
本発明は、Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、特にそのメタンスルホン酸塩の医薬製剤、および癌の治療または予防のための製剤の使用方法に関する。
【背景技術】
【0003】
（本発明の背景）
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｈｅｒｌ、ＥｒｂＢｌ）は、Ｈｅｒ２（Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）、およびＨｅｒ４（ＥｒｂＢ４）の他のメンバーと共に構造的に関連する４つの細胞表面受容体のＥｒｂＢファミリーのうちの主要メンバーである。ＥＧＦＲは、その固有の触媒性チロシンプロテインキナーゼ活性により、その主要な細胞機能を発揮する。受容体は、上皮成長因子（ＥＧＦ）やトランスフォーミング成長因子アルファ（ＴＧＦ－ａ）などの成長因子リガンドと結合することで活性化され、触媒的に不活性なＥＧＦＲモノマーを触媒的に活性なホモおよびヘテロ二量体に変換する。これらの触媒的に活性な二量体は、細胞内チロシンキナーゼ活性を開始し、特定のＥＧＦＲチロシン残基の自己リン酸化を引き起こし、シグナル伝達タンパク質の下流の活性化を誘発する。その後、シグナル伝達タンパク質は複数のシグナル伝達カスケード（ＭＡＰＫ、Ａｋｔ、およびＪＮＫ）を開始し、最終的に細胞の成長、増殖、運動性、および生存に不可欠な生物学的プロセスを仲介する。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｈｅｒｌ、ＥｒｂＢｌ）は、Ｈｅｒ２（Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）、およびＨｅｒ４（ＥｒｂＢ４）の他のメンバーと共に構造的に関連する４つの細胞表面受容体のＥｒｂＢファミリーのうちの主要メンバーである。ＥＧＦＲは、その固有の触媒性チロシンプロテインキナーゼ活性により、その主要な細胞機能を発揮する。受容体は、上皮成長因子（ＥＧＦ）やトランスフォーミング成長因子アルファ（ＴＧＦ－ａ）などの成長因子リガンドと結合することで活性化され、触媒的に不活性なＥＧＦＲモノマーを触媒的に活性なホモおよびヘテロ二量体に変換する。これらの触媒的に活性な二量体は、細胞内チロシンキナーゼ活性を開始し、特定のＥＧＦＲチロシン残基の自己リン酸化を引き起こし、シグナル伝達タンパク質の下流の活性化を誘発する。その後、シグナル伝達タンパク質は複数のシグナル伝達カスケード（ＭＡＰＫ、Ａｋｔ、およびＪＮＫ）を開始し、最終的に細胞の成長、増殖、運動性、および生存に不可欠な生物学的プロセスを仲介する。
【0004】
ＥＧＦＲは、多くの種類の癌細胞の表面に異常に高いレベルで見られ、ＥＧＦＲのレベルの増加は、進行性疾患、癌の広がり、および臨床的予後不良と関連している。ＥＧＦＲの変異は、受容体の過剰発現、永続的な活性化、または持続的な活動亢進を引き起こし、制御されない細胞成長、つまり癌を引き起こす可能性がある。その結果、ＥＧＦＲ変異は、転移性肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌など、いくつかの種類の悪性腫瘍で特定されている。肺癌では、突然変異は主にキナーゼドメインのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合ポケットをエンコードするエクソン１８～２１で発生する。最も臨床的に重要な製剤感受性ＥＧＦＲ変異は、共通アミノ酸モチーフ（ＬＲＥＡ）を除去するエクソン１９の欠失と、位置８５８（Ｌ８５８Ｒ）のロイシンをアルギニンに置換するエクソン２１の点変異である。合わせて、これら２つの活性化変異は、肺癌で観察されるＥＧＦＲ変異のほぼ８５％を占めている。両方の突然変異は、永続的なチロシンキナーゼ活性を有し、その結果、発癌性がある。 現在の治療に最初に反応する患者の少なくとも５０％において、疾患の進行が、二次変異、ＥＧＦＲのエクソン２０のＴ７９０Ｍ（ゲートキーパー変異と呼ばれる）の発生に関連している。癌治療のための新しい効果的で安定した製剤の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【0005】
（発明の概要）
本発明は、薬学的に許容される賦形剤とともに含有される、Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩の医薬製剤、およびさまざまな癌などの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の変異型を介した疾患または病状の治療または予防のための製剤の使用方法を提供する。
本発明は、薬学的に許容される賦形剤とともに含有される、Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩の医薬製剤、およびさまざまな癌などの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の変異型を介した疾患または病状の治療または予防のための製剤の使用方法を提供する。
【0006】
【化1】
【0007】
一態様では、本発明は、活性成分として、化合物１の遊離塩基、または好ましい実施形態では化合物１のメシル酸塩（１・ＭｅＳＯ３Ｈ、化合物２）と、１以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤を提供する。
【0008】
いくつかの実施形態では、化合物１は、形態２Ａと称されるメシル酸塩の結晶形態であり、ＣｕＫα放射線を使用して測定されるＸ線粉末回折パターンにおいて、以下の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンを有する：１１．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．７°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．２°±０．２°、２５．２°±０．２°、および２５．８°±０．２°。
【0009】
いくつかの実施形態では、化合物１は、形態２Ｂと称されるメシル酸塩（化合物２）の結晶形態であり、ＣｕＫα放射線を使用して測定されるＸ線粉末回折パターンにおいて、以下の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンを有する：９．７℃±０．２°、１２．８℃±０．２°、１５．７℃±０．２℃、１８．２℃±０．２℃、２０．３℃±０．２°、２５．１°±０．２°、２５．６°±０．２°、および２６．８°±０．２°。
【0010】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、二水和物または無水リン酸二カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、および硫酸カルシウムからなる群から選択される１つ以上の充填剤を含み、前記充填剤のそれぞれは、製剤の約１５重量％～約５０重量％である。
【0011】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウム、クロスポビドン、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１つ以上の崩壊剤を含み、前記崩壊剤のそれぞれは、製剤の約１重量％～約１０重量％である。
【0012】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク（「タルカムパウダー」）、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、および二酸化ケイ素からなる群から選択される１つ以上の潤滑剤を含み、前記潤滑剤のそれぞれは、製剤の約１重量％～約１０重量％である。
【0013】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、アカシア、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびベントナイトからなる群から選択される１つ以上の結合剤を含み、前記結合剤のそれぞれは、製剤の約５重量％～約３０重量％である。
【0014】
本発明の別の態様は、治療有効量の本明細書に記載の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
【0015】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ＥＧＦＲの１つ以上の変異体に関連している。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの１つ以上の変異体は、Ｌ８５８Ｒ活性化変異体Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌＥ７４６－Ａ７５０、Ｇ７１９Ｓ；エクソン１９欠失活性化変異体；およびＴ７９０Ｍ耐性変異体から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は癌である。
【0016】
本発明の他の態様は、ＥＧＦＲの１つ以上の変異体に関連する疾患または症状、特に様々な癌の治療のための製剤の製造における、化合物１のメタンスルホン酸塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0017】
本発明の他の態様または利点は、以下の詳細な説明、図面、および特許請求の範囲を考慮するとよりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1A】結晶形態２Ａにおける１・ＭｅＳＯ３Ｈ（化合物２）のＸＲＰＤパターンを示している。
【図1B】結晶形態２における１・ＭｅＳＯ３Ｈ（化合物２）のＸＲＰＤデータを示している。
【図2】化合物２（形態２Ａ）のＤＳＣサーモグラムを示している。
【図3】化合物２（形態２Ａ）のＴＧＡサーモグラムを示している。
【図4A】結晶形態２Ｂにおける化合物２のＸＲＰＤパターンを示している。
【図4B】結晶形態２Ｂにおける化合物２のＸＲＰＤデータを示している。
【図5】化合物２（形態２Ａ）のＴＧＡ－ＭＳサーモグラムを示している。
【図6】化合物２（形態２Ｂ）のＤＳＣサーモグラムを示している。
【図7】５０℃での製剤１の安定性試験におけるコントロールとして化合物２のＨＰＬＣクロマトグラムの重ね合わせを示している。
【図8】５０℃での製剤１の安定性試験のＨＰＬＣクロマトグラムの重ね合わせを示している。
【図9】相対湿度７５％、４０℃での製剤１の安定性試験のＨＰＬＣクロマトグラムの重ね合わせを示している。
【発明を実施するための形態】
【0019】
発明の詳細な説明
化合物１は、活性化変異に加えてＴ７９０Ｍ二重変異体のキナーゼドメインを効果的に阻害し、したがって、現在使用されている可逆的阻害剤の治療で観察された耐性を克服する。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるＥＧＦＲの役割は十分に確立されているため、化合物１は非小細胞癌の治療のための新規治療薬である。
化合物１は、活性化変異に加えてＴ７９０Ｍ二重変異体のキナーゼドメインを効果的に阻害し、したがって、現在使用されている可逆的阻害剤の治療で観察された耐性を克服する。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるＥＧＦＲの役割は十分に確立されているため、化合物１は非小細胞癌の治療のための新規治療薬である。
【0020】
【化2】
【0021】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１の薬学的に許容される塩、および化合物１またはその薬学的に許容される塩の製剤を提供する。この製剤は、望ましい薬物動態プロファイルを保証するだけでなく、長期間にわたって優れた安定性を示す。
【0022】
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤または担体」という用語は、それ自体は治療薬ではない任意の物質であるが、治療薬を患者に送達するための担体、希釈剤、アジュバント、結合剤、潤滑剤、崩壊剤および／またはビヒクルとして使用されるか、または医薬組成物に加えて、その取り扱いまたは貯蔵特性を改善するか、投与のための化合物または医薬組成物の単位剤形への形成を可能または促進するあらゆる物質を指す。薬学的に許容される賦形剤は、製薬分野で知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、メリーランド州ボルチモア、２００５年）および医薬品添加物ハンドブック、米国医薬品協会、ワシントンＤＣ、（たとえば、第１、第２、第３版、１９８６、１９９４、２０００年）に開示されている。当業者に知られているように、薬学的に許容される賦形剤は、様々な機能を提供することができ、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、香味料および甘味料などとして説明することができる。
【0023】
本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、ヒトを含むがこれに限定されず、哺乳類を意味する。したがって、本明細書に開示される方法は、人間の治療および獣医学の用途に有用であり得る。一実施形態では、患者は哺乳類である。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、患者は犬、猫、馬などの哺乳類である。
【0024】
本明細書で使用される冠詞「ａ」および「ａｎ」は、特に明記しない限り、「１つ以上」または「少なくとも１つ」を指す。すなわち、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による本発明の任意の要素または構成要素への言及は、複数の要素または構成要素が存在する可能性を排除しない。
【0025】
本明細書で使用される「約」という用語は、材料量のモル比および温度の範囲などの特定の好ましい動作範囲が固定的に決定されないことを示すために使用される。通常のスキルを有する者の経験からのガイダンスが不足している場合、文脈からのガイダンスが不足している場合、より具体的なルールが以下に列挙されていない場合、「約」の範囲は終了点の絶対値の１０％以下か、または記載されている範囲の１０％以下のいずれか小さい方でなければならない。
【0026】
「治療する」または「治療」という用語は、（ｉ）疾患、障害、または症状を阻害する、すなわち、その進行を停止すること、または（ｉｉ）疾患、障害、または症状を緩和する、すなわち、疾患、障害、および／または症状の退行を引き起こすことを意味する。したがって、一実施形態では、「治療する」または「治療」は、治療される対象によって識別されないかもしれないが、１つ以上の身体的パラメータを改善することを含む疾患または障害を改善することを意味する。別の実施形態において、「治療する」または「治療」とは、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）または生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）またはその両方の疾患または障害を調節することを含む。
【0027】
医薬製剤
本発明の一態様は、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、１以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、活性成分化合物１は、製剤中において遊離塩基形態である。いくつかの実施形態において、有効成分は、化合物１の薬学的に許容される塩である。塩を形成するのに適した酸の非限定的な例には、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、トルエンスルホン酸、およびクエン酸が含まれる。とりわけこれらの塩、およびそれぞれの結晶形態は、本出願人による国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３７８７２に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の一態様は、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、１以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、活性成分化合物１は、製剤中において遊離塩基形態である。いくつかの実施形態において、有効成分は、化合物１の薬学的に許容される塩である。塩を形成するのに適した酸の非限定的な例には、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、トルエンスルホン酸、およびクエン酸が含まれる。とりわけこれらの塩、およびそれぞれの結晶形態は、本出願人による国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３７８７２に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0028】
製剤中の化合物１またはその薬学的に許容される塩の量は、標的治療、投与計画、および実際の賦形剤などの要因に依存する。しかし、製剤中の化合物１またはその薬学的に許容される塩の例示的な範囲は、約１０重量％～約５０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１５重量％～約３５％、約１５重量％～約３０重量％、および約１５重量％～約２５重量％である。
【0029】
いくつかの好ましい実施形態では、製剤中の活性成分は、化合物１のメシル酸塩（すなわち、化合物２）である。
【0030】
【化3】
【0031】
一実施形態では、本発明は、ＣｕＫα放射線を使用して測定されるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ値：１２．６°±０．２°、１５．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、２２．１°±０．２°、および２５．２°±０．２°を含む、形態２Ａと称されるメシル酸塩の結晶形態を含む医薬製剤を提供する。結晶形態２Ａは、１つ以上の以下の特性を有する：
（ａ）ＣｕＫα放射線を使用して測定されるＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ値を２つ以上さらに含む：１１．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．７°±０．２°、１６．７°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．９°±０．２°、２３．２°±０．２°、および２５．８°±０．２°
（ｂ）示差走査熱量測定で測定される融点の開始温度が約２３３．３℃、および／またはピーク温度が約２３８．１℃である；
（ｃ）実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターン；
（ｄ）実質的に図２に示される示差走査熱量測定サーモグラム；および／または
（ｅ）実質的に図３に示される熱重量分析サーモグラム。
（ａ）ＣｕＫα放射線を使用して測定されるＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ値を２つ以上さらに含む：１１．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．７°±０．２°、１６．７°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．９°±０．２°、２３．２°±０．２°、および２５．８°±０．２°
（ｂ）示差走査熱量測定で測定される融点の開始温度が約２３３．３℃、および／またはピーク温度が約２３８．１℃である；
（ｃ）実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターン；
（ｄ）実質的に図２に示される示差走査熱量測定サーモグラム；および／または
（ｅ）実質的に図３に示される熱重量分析サーモグラム。
【0032】
他の実施形態において、本発明は、以下の特性の１つ以上を有することを特徴とする形態２Ｂと呼ばれるメシル酸塩の結晶形態を含む医薬製剤を提供する：
（ａ）ＣｕＫα放射線を使用して測定されるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ値を３つ以上含む：９．７°±０．２°、１２．８°±０．２°、１５．７°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．３°±０．２°、２５．１°±０．２°、２５．６°±０．２°、および２６．８°±０．２°；
（ｂ）実質的に図４Ａと図４Ｂとに示されるＸ線粉末回折パターン；
（ｃ）実質的に図６に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；および／または
（ｄ）実質的に図５に示される熱重量分析サーモグラムを有する。
（ａ）ＣｕＫα放射線を使用して測定されるＸ線粉末回折パターンが以下の２θ値を３つ以上含む：９．７°±０．２°、１２．８°±０．２°、１５．７°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．３°±０．２°、２５．１°±０．２°、２５．６°±０．２°、および２６．８°±０．２°；
（ｂ）実質的に図４Ａと図４Ｂとに示されるＸ線粉末回折パターン；
（ｃ）実質的に図６に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；および／または
（ｄ）実質的に図５に示される熱重量分析サーモグラムを有する。
【0033】
本発明の製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。賦形剤の非限定的な例には、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、賦形剤は、充填剤、結合剤、崩壊剤、および潤滑剤から選択される１つ以上を含む。製剤中の賦形剤の量は、すべての部分範囲を含めて、で約１０重量％～約９８重量％の範囲である。賦形剤の量の例は、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約３０重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、および約９５重量％である。
【0034】
適切な充填剤としては、これらに限定されないが、ラクトース一水和物、無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、セルロース（特に微結晶セルロース）、二水和物または無水リン酸二カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、および硫酸カルシウムが含まれる。各充填剤は、製剤の約１５重量％～約７０重量％、約１５重量％～約６０重量％、約１５重量％～約５０重量％、約２０重量％～約６０重量％、または約２０重量％～約５０重量％を占める。いくつかの実施形態では、充填剤は、第１の充填剤として微結晶セルロースと、一水和物ラクトース、無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、二水和物または無水リン酸二カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、および硫酸カルシウムからなる群から選択される第２の充填剤と、を含む。
【0035】
適切な結合剤としては、これらに限定されないが、アカシア、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ベントナイトが含まれる。各結合剤は、製剤の約１重量％～約５０重量％、約５重量％～約５０重量％、約１０重量％～約５０重量％、約５重量％～約３０重量％、または約５重量％～約２０重量％を占める。
【0036】
適切な崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウム、クロスポビドン、および低置換ヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。各崩壊剤は、製剤の約１重量％～約１０重量％、約１重量％～約７重量％、約１重量％～約５重量％、または約２重量％～約４重量％を占める。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウム、クロスポビドン、および低置換ヒドロキシプロピルセルロースから選択される１、２、３、または４つからなる。
【0037】
適切な潤滑剤としては、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク（「タルカムパウダー」）、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、二酸化ケイ素が含まれる。各潤滑剤は、製剤の約１重量％～約１０重量％、約１重量％～約７重量％、約１重量％～約５重量％、または約２重量％～約４重量％を占める。いくつかの実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク（「タルカムパウダー」）、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、二酸化ケイ素から選択される１、２、３、または４つからなる。いくつかの実施形態では、製剤はラウリル硫酸ナトリウムを実質的に含まない。
【0038】
一実施形態では、製剤中の薬学的に許容される賦形剤は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含むことが場合によっては好ましい。
【0039】
一実施形態では、製剤中の薬学的に許容される賦形剤は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから実質的になることが場合によっては好ましい。このタイプの製剤の特定の例は、実施例３および表１に実質的に記載されている製剤１である。
【0040】
一実施形態では、製剤中の薬学的に許容される賦形剤は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含むことが場合によっては好ましい。
【0041】
一実施形態では、製剤中の薬学的に許容される賦形剤は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから実質的になることが場合によっては好ましい。このタイプの製剤の特定の例は、実施例４および表２に実質的に記載されている製剤２である。
【0042】
本発明の剤形の例には、カプセル、錠剤、サシェ、または顆粒粉末が含まれる。単位剤形は、例えば、約１ｍｇから約１０００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む。単位剤形中の化合物１またはその薬学的に許容される塩の量の非限定的な例には、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、または約５０ｍｇが含まれる。剤形は、１つ以上の単位剤形を含んでもよい。
【0043】
本明細書で使用される場合、用語「メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｓａｌｔ）」、「メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｓａｌｔ）」、「メシル酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ ｓａｌｔ）」などは互換的に使用される。それらは、一般式１・ＭｅＳＯ３Ｈ、すなわち化合物２を有する酸付加塩を意味する。好ましくは、塩は、化合物１およびメタンスルホン酸を１：１のモル比で、または実質的に１：１のモル比で含む。しかし、当業者が理解するように、比率は正確に１：１であってもなくてもよい。したがって、１：０．８から１：１．２の範囲の１とＭｅＳＯ３Ｈとの間の比を有するこのタイプの付加塩は、好ましくは１：０．９から１：１．１の範囲内、より好ましくは１：０．９５から１：１．０５の範囲内で制御される１とＭｅＳＯ３Ｈとの塩とみなされるべきである。当業者が理解するように、任意の比率での化合物１とメタンスルホン酸との共存はメシル酸塩、すなわち化合物２を形成する可能性が高いが、比率に応じて、化合物１または酸のいずれかがそれぞれ遊離塩基または遊離酸として部分的に存在してもよい。
【0044】
化合物１のメシル酸塩は、結晶形態およびそれが生成される溶媒に応じて、水（水和物）、メタノール、ＴＨＦなどのさまざまな量の溶媒分子を含む溶媒和物の形であってもよい。これらの塩形態または溶媒和物形態のすべては、本明細書に開示された方法を実質的に使用して製剤化することができ、それらはすべて本発明に含まれる。
【0045】
製剤の治療的使用
他の態様において、本発明は、本明細書に開示される任意の実施形態による化合物１のメタンスルホン酸塩を含む医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様において、本発明は、本明細書に開示される任意の実施形態による化合物１のメタンスルホン酸塩を含む医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
【0046】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ＥＧＦＲの１つ以上の変異体に関連している。
【0047】
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの１つ以上の変異体は、Ｌ８５８Ｒ活性化変異体Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌＥ７４６－Ａ７５０、Ｇ７１９Ｓ；エクソン１９欠失活性化変異体；およびＴ７９０Ｍ耐性変異体から選択される。
【0048】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は癌である。
【0049】
いくつかの実施形態では、癌は、脳癌、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺腫瘍、またはそれらの合併症から選択される。
【0050】
いくつかの実施形態では、癌は脳癌または肺癌である。
【0051】
いくつかの実施形態では、癌は転移性脳癌である。
【0052】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３２０６６に開示されているように、化合物１は、転移性脳癌を含む脳癌の治療に使用することができる。したがって、本発明の製剤は、これらの症状の患者の治療に特に有用である。これらの治療用途に特に有用な製剤には、本明細書に開示されている製剤１および製剤２が含まれる。
【0053】
いくつかの実施形態では、疾患または障害を治療する方法の任意の実施形態は、患者への第２の治療薬の投与と組み合わせて使用される。
【0054】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は化学療法薬である。
【0055】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は異なるＥＧＦＲモジュレーターである。
【0056】
他の態様において、本発明は、患者の生体試料を本明細書に開示される任意の実施形態による製剤と接触させることを含む、対象におけるＥＧＦＲの変異体を阻害する方法を提供する。
【0057】
他の態様において、本発明は、ＥＧＦＲ活性に関連する疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書に開示された任意の実施形態による製剤の使用を提供する。
【0058】
この態様のいくつかの実施形態において、疾患または障害は、脳癌、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、甲状腺腫瘍およびそれらの合併症からなる群より選択される癌である。
【0059】
この態様のいくつかの実施形態において、疾患または障害は脳癌または肺癌である。
【0060】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、疾患または障害の発症を遅らせるため、または疾患、障害、および／または症状の素因があるが、まだ診断されていない対象に疾患、障害または症状が生じるのを防ぐために使用することができる。
【0061】
本発明の他の態様は、実質的に説明および図示されているように、本明細書に開示されている任意の実施形態にしたがって製剤を調製する方法プロセスを提供する。
【0062】
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含む単位用量形態で提供されてもよい。典型的には、本開示の医薬製剤は、１日あたり約１～約５回、あるいは連続注入として投与される。そのような投与は、慢性または急性療法として使用できる。単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される状態、状態の重篤度、投与回数、投与経路、使用された化合物の排泄率、治療期間、患者の年齢、性別、体重、状態によって変わる。好ましい単位用量製剤は、本明細書で上記に列挙したように、活性成分の１日用量またはサブ用量、またはその適切な量を含むものである。一般に、治療は化合物の最適用量よりも実質的に少ない量で開始される。その後、状況下で最適な効果が得られるまで、投与量を少しずつ増やす。一般に、化合物は、実質的に有害または有害な副作用を引き起こすことなく一般に効果的な結果をもたらす濃度レベルで投与することが最も望ましい。
【0063】
本開示の製剤が化合物１またはその薬学的に許容される塩の結晶形態と、１つ以上、好ましくは１つまたは２つの追加の治療薬または予防薬との組み合わせを含む場合、化合物１および追加薬の両方は、単独療法レジメンで通常投与される用量の約１０～１５０％、より好ましくは約１０～８０％の用量レベルで通常存在する。
【0064】
医薬製剤は、任意の適切な経路、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、鼻、局所（口腔、舌下、または経皮を含む）、膣、または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内、もしくは皮内注射または注入を含む）経路で投与される。
【0065】
そのような製剤は、薬学の分野で知られている任意の方法、例えば、活性成分を担体または賦形剤と結合させることにより調製することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【0066】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセルや錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体の溶液または懸濁液；食用フォームまたはホイップ；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型エマルジョンなどの個別のユニットとして存在し得る。
【0067】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口の無毒の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などの同様に粉砕された医薬担体と混合することにより調製される。香料、防腐剤、分散剤、および着色剤も存在し得る。
【0068】
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン鞘に充填することにより作成される。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も添加して、カプセルを摂取するときの製剤の有効性を改善することができる。
【0069】
錠剤は、例えば、粉末混合物の調製、造粒またはスラッギング、潤滑剤および崩壊剤の添加、および錠剤への圧縮によって製剤化される。粉末混合物は、例えば、適切に粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、および任意で、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、四級塩などの吸収促進剤、および／またはベトナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤などと混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンに押し込むことにより造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物を錠剤機に通すことができ、その結果、不完全に形成されたスラグが破壊され顆粒になる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形金型への粘着を防ぐために潤滑化されうる。潤滑化された混合物は、次に錠剤に圧縮される。本開示の化合物は、自由流動性不活性担体と組み合わせて、顆粒化またはスラッギングステップを経ることなく、直接錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシーリングコート、砂糖または高分子材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが提供されうる。異なる単位用量を区別するために、染料がこれらのコーティングに追加されうる。
【0070】
適切な場合、経口投与用の投与単位製剤はマイクロカプセル化することができる。製剤は、例えば、粒子材料をポリマー、ワックスなどにコーティングまたは埋め込むことにより、放出を延長または持続するように調製することもできる。
【0071】
以下の非限定的な実施例は、本発明の特定の態様をさらに説明するものである。
【実施例】
【0072】
（実施例）
実施例１
化合物１の調製
Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（１）
実施例１
化合物１の調製
Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（１）
【0073】
【化4】
【0074】
【化5】
【0075】
ステップ１。ＴＨＦ（５５０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）中、４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－６－メトキシ－Ｎ－ｌ－（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３ジアミンの溶液（Ａ、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１５／６５２８６のように調製した；１当量、１６．８ｇ、２６．２ｍｍｏｌモル）を０～５℃に冷却した。塩化アクリロイル（１．０当量、３．３ｍＬ）を３０分かけて滴下した。２時間後、追加の塩化アクリロイル（０．４ｍＬ）を１０分間かけて加え、混合物を１時間撹拌した。ＮａＯＨ（２当量、２．８ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次いで部分的に濃縮してＴＨＦを除去した。水相をジクロロメタン（９００ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、８０：１～２０：１勾配）で精製して化合物１（１４．０ｇ）を得て、必要に応じてステップ２にしたがってさらに精製した。
【0076】
ステップ２。８５０ｍＬのＴＨＦ中のステップ１のように調製した化合物１（１当量、２２．５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２０３ｍＬのＨ２Ｏに９ｇ溶解）を５分かけて加えた。混合物を攪拌しながら５０分間６０℃に加熱し、その後１０～２０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１８０ｍＬ）を２０分かけて添加した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ２０：１）で精製して固体を得て、これをジクロロメタン／ヘプタン（２：３）に溶解し、濃縮して、１９．５ｇの化合物１を結晶性固体として得た。
【0077】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ ２．４２（ｓ，６Ｈ）、２．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．１５－７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６－８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）。
【0078】
実施例２
メタンスルホン酸塩の調製（化合物２、結晶形２Ａおよび２Ｂ）
Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドメタンスルホネート（１：１）（２）
メタンスルホン酸塩の調製（化合物２、結晶形２Ａおよび２Ｂ）
Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドメタンスルホネート（１：１）（２）
【0079】
【化6】
【0080】
４ｍＬのＴＨＦ中の１００ｍｇの化合物１（遊離塩基）の溶液に、０．１６４ｍＬの水中の２１．７ｍｇのメタンスルホン酸の溶液を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。８０００ｒｐｍで５分間の遠心分離により沈殿物を単離した。真空下、３０℃で一晩乾燥させた後、６０ｍｇのメタンスルホン酸塩、結晶形態２Ａを得た。
【0081】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ ２．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，６Ｈ）、３．６５－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．５４－４．６０（ｍ，２Ｈ）、５．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０－６．４８（ｍ １Ｈ）、６．５６－６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２０－７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ６Ｓ：Ｃ，５７．７２；Ｈ，５．８８；Ｎ，１４．４２；Ｏ，１６．４７；Ｓ，５．５０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．７６；Ｈ，５．８５；Ｎ，１４．４５；Ｏ，１６．３４；Ｓ，５．６０；Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３・１．０ＣＨ３ＳＯ３Ｈ。
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ６Ｓ：Ｃ，５７．７２；Ｈ，５．８８；Ｎ，１４．４２；Ｏ，１６．４７；Ｓ，５．５０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．７６；Ｈ，５．８５；Ｎ，１４．４５；Ｏ，１６．３４；Ｓ，５．６０；Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３・１．０ＣＨ３ＳＯ３Ｈ。
【0082】
形態２Ａはベージュ色の結晶性粉末である；そして、そのＸＲＰＤパターンは図１に示される。複屈折を示し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析において、融点より前に－０．４０％の重量損失を有し、かつ融点の開始温度が２３３．３℃である融点と（図２）、重量損失熱重量分析（ＴＧＡ）において１７０℃から２１０℃で－０．０３５％の重量損失（図３）とを示している。
【0083】
多形スクリーニング研究は、スラリー、溶媒－熱加熱／冷却、逆溶媒沈殿、固体加熱－冷却、および粉砕方法により、形態２Ａで実施された。室温で逆溶剤としてジオキサンを使用して水溶液から沈殿させることにより、１つの新しい結晶形態、形態２Ｂが得られた。形態２Ｂは、形態２Ａの水和物形態であってもよく、形態２Ａと比較して、より低い結晶化度、より低い融点およびより高い重量損失を示す。形態２ＢのＸＲＰＤ、ＴＧＡ－ＭＳ、およびＤＳＣ分析が図４，５および６にそれぞれ示されている。その明白な優れた安定性のために、限定することを意図するものではないが、結晶形態２Ａは、この出願ではメタンスルホン酸塩（化合物２）の製剤を調製するために使用されている。
【0084】
実施例３
メタンスルホン酸塩の製剤１の調製（２）
微結晶セルロース（３９２．４３ｍｇ）、リン酸二カルシウム（７３５．３５ｍｇ）、デンプングリコール酸ナトリウム（４５．０９ｍｇ）、二酸化ケイ素（１５．０３ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５．０３ｍｇ）を組み合わせて、表１に示された量および割合で、ボルテックスミキサーでブレンドした。得られた混合物を＃３５メッシュふるいを通して濾過して、混合物Ａを得た。混合物Ａの２０．０５ｍｇ部分を結晶形態２Ａの５．０ｍｇの１・Ｍｓ（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３・１．０６ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、純度＝１００％）と合わせ４０ｍＬガラスバイアルに入れ、ボルテックスミキサーで完全にブレンドして、表１で計算された理論的組成を持つ製剤１を得た。
メタンスルホン酸塩の製剤１の調製（２）
微結晶セルロース（３９２．４３ｍｇ）、リン酸二カルシウム（７３５．３５ｍｇ）、デンプングリコール酸ナトリウム（４５．０９ｍｇ）、二酸化ケイ素（１５．０３ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５．０３ｍｇ）を組み合わせて、表１に示された量および割合で、ボルテックスミキサーでブレンドした。得られた混合物を＃３５メッシュふるいを通して濾過して、混合物Ａを得た。混合物Ａの２０．０５ｍｇ部分を結晶形態２Ａの５．０ｍｇの１・Ｍｓ（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３・１．０６ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、純度＝１００％）と合わせ４０ｍＬガラスバイアルに入れ、ボルテックスミキサーで完全にブレンドして、表１で計算された理論的組成を持つ製剤１を得た。
【0085】
すべてのサンプルは、－２０℃、５０℃、４０℃／７５％相対湿度の温度で２週間および４週間、安定性チャンバー内で保管し、安定性を分析した。閉じた皿のサンプルに蓋をして、パラフィルムで密封した。開いた皿のサンプルは、ピンホールが開けられたアルミホイルで覆った。
【0086】
【表1】
【0087】
実施例４
メタンスルホン酸塩の製剤２の調製（２）
上記と実質的に同様の手順により化合物２の製剤２を調製し、分析した。微結晶セルロース（５４５．２３ｍｇ）、ラクトース一水和物（４９５．７１ｍｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（７．５１ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４２．５８ｍｇ）、二酸化ケイ素（１４．１９ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１４．１９ｍｇ）を組み合わせて、表１に示す量と割合で、ボルテックスミキサーでブレンドした。この実施例では、結晶形態２Ａをすべてのサンプルの調製に使用した。得られた混合物を＃３５メッシュふるいを通して濾過して混合物Ｂを得た。混合物Ｂの１８．６５ｍｇ部分を、結晶形２Ａの５．０ｍＬの１・Ｍｓ（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３・１．０６ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、純度＝１００％）と合わせ４０ｍＬガラスバイアルに入れ、ボルテックスミキサーで完全にブレンドして、表２で計算した理論組成を持つ製剤１を得た。すべてのサンプルは、－２０℃、５０℃、４０℃／７５％相対湿度の温度で２週間および４週間、安定性チャンバー内に保管し、安定性を分析した。
メタンスルホン酸塩の製剤２の調製（２）
上記と実質的に同様の手順により化合物２の製剤２を調製し、分析した。微結晶セルロース（５４５．２３ｍｇ）、ラクトース一水和物（４９５．７１ｍｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（７．５１ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４２．５８ｍｇ）、二酸化ケイ素（１４．１９ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１４．１９ｍｇ）を組み合わせて、表１に示す量と割合で、ボルテックスミキサーでブレンドした。この実施例では、結晶形態２Ａをすべてのサンプルの調製に使用した。得られた混合物を＃３５メッシュふるいを通して濾過して混合物Ｂを得た。混合物Ｂの１８．６５ｍｇ部分を、結晶形２Ａの５．０ｍＬの１・Ｍｓ（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３・１．０６ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、純度＝１００％）と合わせ４０ｍＬガラスバイアルに入れ、ボルテックスミキサーで完全にブレンドして、表２で計算した理論組成を持つ製剤１を得た。すべてのサンプルは、－２０℃、５０℃、４０℃／７５％相対湿度の温度で２週間および４週間、安定性チャンバー内に保管し、安定性を分析した。
【0088】
【表2】
【0089】
実施例５
メタンスルホン酸塩の製剤１の安定性試験
室温に達した後、各サンプルを１０ｍＬの希釈液（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝１：１ｖ／ｖ中の０．０５％ＴＦＡ）を含む４０ｍＬサンプルバイアルに加え、時々振とうしながら１０分間超音波処理した。すべてのサンプルを１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清をＨＰＬＣで分析した。作業標準溶液（１０ｍＬの希釈液中に５ｍｇの１・Ｍｓ）を参照として使用した。製剤１の結果を表３に示す。表３では、純度は全関連物質（ＴＲＳ）に対するパーセント（％）として測定されている。表１と図７～９に示すように、製剤１は長期間安定だった。製剤中の化合物１の劣化は、５０℃または４０℃／７５％相対湿度で４週間観察されなかった。
メタンスルホン酸塩の製剤１の安定性試験
室温に達した後、各サンプルを１０ｍＬの希釈液（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝１：１ｖ／ｖ中の０．０５％ＴＦＡ）を含む４０ｍＬサンプルバイアルに加え、時々振とうしながら１０分間超音波処理した。すべてのサンプルを１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清をＨＰＬＣで分析した。作業標準溶液（１０ｍＬの希釈液中に５ｍｇの１・Ｍｓ）を参照として使用した。製剤１の結果を表３に示す。表３では、純度は全関連物質（ＴＲＳ）に対するパーセント（％）として測定されている。表１と図７～９に示すように、製剤１は長期間安定だった。製剤中の化合物１の劣化は、５０℃または４０℃／７５％相対湿度で４週間観察されなかった。
【0090】
【表3】
【0091】
当業者であれば、本発明の精神から逸脱することなく多数の様々な修正を行うことができることを理解するであろう。したがって、本明細書に記載の本発明の様々な実施例および実施形態は例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
