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▶ シニュークス インターナショナル（タイワン）コーポレイションの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-03-29
(45)【発行日】2022-04-06
(54)【発明の名称】Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩及びその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/198 20060101AFI20220330BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220330BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20220330BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20220330BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20220330BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20220330BHJP
A23L 33/17 20160101ALI20220330BHJP
【ＦＩ】
A61K31/198
A61P25/00
A61P25/16
A61P25/18
A61P25/28
A61P25/14
A23L33/17
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2020500693
(86)(22)【出願日】2018-07-10
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-09-10
(86)【国際出願番号】 US2018041420
(87)【国際公開番号】W WO2019014207
(87)【国際公開日】2019-01-17
【審査請求日】2020-03-09
(31)【優先権主張番号】15/646,034
(32)【優先日】2017-07-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】518343246
【氏名又は名称】シニュークス インターナショナル（タイワン）コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100092624
【弁理士】
【氏名又は名称】鶴田 準一
(74)【代理人】
【識別番号】100114018
【弁理士】
【氏名又は名称】南山 知広
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100173107
【弁理士】
【氏名又は名称】胡田 尚則
(72)【発明者】
【氏名】クオチョアン エミル ツァイ
(72)【発明者】
【氏名】ホアン チン－スン
(72)【発明者】
【氏名】シェイ ハン－イー
(72)【発明者】
【氏名】ホアン チン－チア
(72)【発明者】
【氏名】ワン チン－チョン
【審査官】高橋 樹理
(56)【参考文献】
【文献】Chemical Engineering Science，2009年，Vol.64，p.59-68
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００
Ａ２３Ｌ ３３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩及び担体を含む、対象における神経精神障害の症状の緩和に使用するための固体組成物であって、Ｎ－置換グリシンがＮ－メチルグリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、又はＮ，Ｎ，Ｎ－トリメチルグリシンであり、神経精神障害が、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、レビー小体型認知症、老人性認知症、筋萎縮性側索硬化症、及びアルツハイマー症候群からなる群から選択され、神経精神障害の症状が、運動過剰、センサーモーター機能障害、学習及び記憶欠損、運動障害、筋力不足、疼痛の低感受性、及び社会的行動の欠損からなる群から選択される、上記固体組成物。
【請求項2】
Ｎ－置換グリシンがＮ－メチルグリシンである、請求項１に記載の使用するための固体組成物。
【請求項3】
Ｎ－置換グリシンがＮ，Ｎ－ジメチルグリシンである、請求項１に記載の使用するための固体組成物。
【請求項4】
Ｎ－置換グリシンがＮ，Ｎ，Ｎ－トリメチルグリシンである、請求項１に記載の使用するための固体組成物。
【請求項5】
医薬組成物、栄養補助食品組成物、健康食品、又は医療食品である、請求項１に記載の使用するための固体組成物。
【請求項6】
神経精神障害が、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、レビー小体型認知症、老人性認知症、筋萎縮性側索硬化症、及びアルツハイマー症候群からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用するための固体組成物。
【請求項7】
対象が、神経精神障害のための追加の医薬品によって治療される、請求項６に記載の使用するための固体組成物。
【請求項8】
追加の医薬品が、抗精神病薬、抗うつ薬、気分安定剤、抗不安薬、又は精神刺激薬からなる群から選択される、請求項７に記載の使用するための固体組成物。
【請求項9】
追加の医薬品が、ブチロフェノン、フェノチアジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、チオキサンテン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、アリピプラゾール、カンナビジオール、ＬＹ２１４００２３、ドロペリドール、ピモジド、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、スルピリド、アカンプロサート、タンニン酸、及びテトラベナジンからなる群から選択される抗精神病薬である、請求項８に記載の使用するための固体組成物。
【請求項10】
追加の医薬品が、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、四環系抗うつ剤（ＴｅＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン作動性及び特定のセロトニン作動性抗うつ薬（ＮＡＳＳＡ）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬、及びセロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）からなる群から選択される抗うつ剤である、請求項８に記載の使用するための固体組成物。
【請求項11】
追加の医薬品が、フルオキセチン、パロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ミルタザピン、ミアンセリン、レボキセチン、ブプロピオン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、トラゾドン、ネファゾドン、フェネルジン、ラマトロジン、リチウム、トピラメート、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、マプロチリン、ブロファロミン、ゲピロン、モクロベミド、イソニアジド、及びイプロニアジドからなる群から選択される抗うつ剤である、請求項８に記載の使用するための固体組成物。
【請求項12】
追加の医薬品が、メチルフェニデート、右旋性メチルフェニデート、イソプロピルフェニデート、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン、ペモリン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、クロルフェンテルミン、ピプラドール、ｐ－ヒドロキシモルフェドリン、フェンフルラミン、１－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）－２－アミノプロパン、ブプロピオン、スタチン、モダフィニル、アレコリン、デクスメチルフェニデート、リスデキサンフェタミンジメシレート、混合塩アンフェタミン、アトモキセチン、塩酸クロニジン、塩酸グアンファシン、及びアレコリンからなる群から選択される精神刺激薬である、請求項８に記載の使用するための固体組成物。
【請求項13】
追加の医薬品が、リチウム、ラモトリジン、カルバマゼピン、トピラメート、ゾルピデム、カルバマゼピン、及びバルプロエートからなる群から選択される気分安定剤である、請求項８に記載の使用するための固体組成物。
【請求項14】
追加の医薬品が、ジアゼパム、アルプラゾラム、トリアゾラム、インディプロン、ザレプロン、ブロマゼパム、オキサゼパム、ブスピロン、ヒドロキシジン、メクロカロン、メデトミジン、メトミデート、アジナゾラム、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、クロナゼパム、ロプラゾラム、ミダゾラム、アルピデム、アルセロキソン、アンフェニドン、アザシクロノール、ブロミソバラム、クロラゼペート、カルシウムＮ－カルボアモイラスパルテート、カプトジアミン、カプリド、カルボクロラール、カルボマー、クロラールベタイン、エンシプラジン、フレシノキサン、イプサピラオン、イサピロン、レソピトロン、ロキサピン、メタクアロン、メトプリロン、プロパノロール、タンドスピロン、トラザドン、ゾピクロン、及びゾルピデムからなる群から選択される抗不安薬である、請求項８に記載の使用するための固体組成物。
【請求項15】
障害がアルツハイマー病（ＡＤ）であり、追加の薬剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、セルホテル、ミダフォテル、タクリン、セレギリン、及びビタミンＥからなる群から選択される、請求項８に記載の使用するための固体組成物。
【請求項16】
追加の医薬品が、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩の投与の前、同時、又は後に投与される、請求項８～１５のいずれか１項に記載の使用するための固体組成物。
【請求項17】
Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩が、約５０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇで対象に投与される、請求項８～１５のいずれか１項に記載の使用するための固体組成物。
【請求項18】
Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩が、約１２０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇで対象に投与される、請求項１７に記載の使用するための固体組成物。
【請求項19】
Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩が、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１２０ｍｇ／ｋｇで対象に投与される、請求項１８に記載の使用するための固体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、２０１７年７月１０日に出願された米国出願第１５／６４６，０３４号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
統合失調症などの神経精神障害は、患者の行動に影響を与え、患者の認知能力と学習能力を損なう。これらの障害は、妄想、幻覚、及び他の人からの患者の関心の広範な撤回などの認知プロセスの機能不全ももたらす。Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を介した神経伝達の欠損を特徴とする神経精神障害は、Ｎ－メチルグリシンなどのグリシン取り込み阻害剤として作用する化合物によって緩和できる。
【0003】
Ｎ－メチルグリシンは、コリンの代謝で自然に生成されるアミノ酸である。大うつ病（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２０１３ Ｎｏｖ １５； ７４（１０）：７３４－４１）及び統合失調症の治療に適用される。Ｎ－メチルグリシンは統合失調症の陰性及び認知症状を改善することが確認されている（Ａｍｉａｚ ｅｔ ａｌ、Ｉｓｒ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｌａｔ Ｓｃｉ。２０１５； ５２（１）：１２－５；Ｓｔｒｚｅｌｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ。２０１５ Ｏｃｔ ８；６０６：７－１２）。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩が、Ｎ－置換グリシン化合物の他の塩、例えば、化合物のナトリウム塩と比較して、精神分裂病の症状、例えば統合失調症の陽性症状及び統合失調症及び認知機能障害の陰性症状を緩和する効果が大きいという予想外の発見に基づいている。さらに、予想外に、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩（例えば、サルコシン）は、Ｎ－置換グリシン化合物単独及びＬｉＣｌ単独と比較して、動物モデルでＭＫ８０１によって誘発される運動過剰の減少においてより大きな効果を示すことがわかった。
【0005】
したがって、本明細書では、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩、及び神経精神障害の少なくとも１つの症状を緩和するためのその使用が提供される。
【0006】
一態様では、本発明は、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩及び担体を含む組成物を提供し、ここで、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩は、式（Ｉ）：
【0007】
【化1】
【0008】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、又はＲ1、Ｒ2、及びＲ3の１つは存在しない］
で表されるものである。
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、又はＲ1、Ｒ2、及びＲ3の１つは存在しない］
で表されるものである。
【0009】
一部の実施形態では、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩は、式（Ｉ－Ａ）のものである。
【0010】
【化2】
【0011】
式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。
【0012】
一部の実施形態では、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩は、式（Ｉ－Ｂ）のものである。
【0013】
【化3】
【0014】
式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。
【0015】
本明細書に記載されるＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩のいずれにおいても、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはそれぞれ独立して水素又はアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ1-3アルキル、例えばメチルである。
【0016】
一部の実施形態では、Ｒ1及びＲ2はそれぞれメチルであり、Ｒ3は、本明細書に記載のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩に存在しない。他の実施形態では、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3は存在しない。
【0017】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、医薬組成物、栄養補助組成物、健康食品、又は医療食品であり得る。
【0018】
別の態様では、本開示は、神経精神障害の症状を緩和する方法を提供し、それを必要とする対象に、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩又はそれを含む組成物のいずれかの有効量を投与することを含む。
【0019】
本開示の１つ以上の実施形態の詳細が本明細書に記載されている。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、詳細な説明、実施例、及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【0020】
定義
特定の官能基と化学用語の定義については、以下で詳しく説明する。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、化学及び物理学ハンドブック、第７５版、裏表紙に従って特定され、特定の官能基は一般的にそこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理、及び特定の機能部分と反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。本明細書に記載の置換基の例示的なリストにより、本開示はいかなる形でも限定されることを意図するものではない。
特定の官能基と化学用語の定義については、以下で詳しく説明する。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、化学及び物理学ハンドブック、第７５版、裏表紙に従って特定され、特定の官能基は一般的にそこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理、及び特定の機能部分と反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。本明細書に記載の置換基の例示的なリストにより、本開示はいかなる形でも限定されることを意図するものではない。
【0021】
値の範囲がリストされている場合、範囲内の各値とサブ範囲を包含することを意図している。例えば、「Ｃ１－６」は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ1-6、Ｃ1-5、Ｃ1-4、Ｃ1-3、Ｃ1-2、Ｃ2-6、Ｃ2-5、Ｃ2-4、Ｃ2-3、Ｃ3-6、Ｃ3-5、Ｃ3-4、Ｃ4-6、Ｃ4-5、及びＣ5-6を包含することが意図される。
【0022】
「アルキル」という用語は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ1-10アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１から９個の炭素原子を有する（「Ｃ1-9アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ1-8アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ1-7アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ1-6アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ1-5アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１から４個の炭素原子を有する（「Ｃ1-4アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１から３個の炭素原子を有する（「Ｃ1-3アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ1-2アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ1アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ2-6アルキル」）。Ｃ1-6アルキル基の例には、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）（例、ｎ－プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ4）（例、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ5）（例えば、ｎ－ペンチル、３－ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３－メチル－２－ブタニル、第三級アミル）、及びヘキシル（Ｃ6）（例えば、ｎ－ヘキシル）が含まれる。アルキル基の追加の例には、ｎ－ヘプチル（Ｃ7）、ｎ－オクチル（Ｃ8）などが含まれる。特に明記しない限り、アルキル基の各例は、独立して非置換（「非置換アルキル」）又は１つ以上の置換基（例えば、Ｆ、－ＯＨなどのハロゲン）で置換（「置換アルキル」）されている。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ1-10アルキル（非置換Ｃ1-6アルキル又はＣ1-3アルキル、例えば－ＣＨ3など）である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ1-10アルキル（置換Ｃ1-6アルキル又はＣ1-3アルキル、例えば－ＣＦ3又はＣＨ2ＯＨなど）である。
【0023】
「アルケニル」とは、２～２０個の炭素原子、１つ又は複数の炭素－炭素二重結合を有し、三重結合を持たない直鎖又は分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ2-20アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ2-10アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ2-9アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ2-8アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ2-7アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ2-6アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ2-5アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ2-4アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ2-3アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ2アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルなど）又は末端（１－ブテニルなど）になる。Ｃ2-4アルケニル基の例には、エテニル（Ｃ2）、１－プロペニル（Ｃ3）、２－プロペニル（Ｃ3）、１－ブテニル（Ｃ4）、２－ブテニル（Ｃ4）、ブタジエニル（Ｃ4）などが含まれる。Ｃ2-6アルケニル基の例には、前述のＣ2-4アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ5）、ペンタジエニル（Ｃ5）、ヘキセニル（Ｃ6）などが含まれる。アルケニルの追加の例には、ヘプテニル（Ｃ7）、オクテニル（Ｃ8）、オクタトリエニル（Ｃ8）などが含まれる。特に明記しない限り、アルケニル基の各例は独立して任意に置換、すなわち、１つ以上の置換基で非置換（「非置換アルケニル」）又は置換（「置換アルケニル」）である。特定の実施形態では、アルケニル基は非置換Ｃ２－１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は置換Ｃ２－１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が指定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ3又は
【0024】
【化4】
【0025】
）が（Ｅ）－又は（Ｚ）－二重結合であってもよい。
【0026】
「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子、１つ又は複数の炭素－炭素三重結合、及び任意で１つ又は複数の二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ2-20アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ2-10アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ2-9アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ2-8アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ2-7アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ2-6アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ2-5アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ2-4アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ2-3アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ2アルキニル」）。１つ又は複数の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニルなど）又は末端（１－ブチニルなど）になり得る。Ｃ2-4アルキニル基の例には、エチニル（Ｃ2）、１－プロピニル（Ｃ3）、２－プロピニル（Ｃ3）、１－ブチニル（Ｃ4）、２－ブチニル（Ｃ4）などが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ2-6アルケニル基の例には、前述のＣ2-4アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ5）、ヘキシニル（Ｃ6）などが含まれる。アルキニルの追加の例には、ヘプチニル（Ｃ7）、オクチニル（Ｃ8）などが含まれる。特に明記しない限り、アルキニル基の各例は独立して任意に置換、すなわち、非置換（「非置換アルキニル」）又は１つ以上の置換基で置換（「置換アルキニル」）されている。特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ2-10アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は置換Ｃ2-10アルキニルである。
【0027】
「アラルキル」は、アルキル及びアリールのサブセットであり、任意に置換されたアリール基によって置換された任意に置換されたアルキル基を指す。特定の実施形態において、アラルキルは、任意に置換されたベンジルである。特定の実施形態では、アラルキルはベンジルである。特定の実施形態において、アラルキルは、場合により置換されたフェネチルである。特定の実施形態では、アラルキルはフェネチルである。
【0028】
「カルボシクリル」又は「炭素環式」とは、非芳香族環系に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ3-10カルボシクリル」）及びゼロヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ3-8カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ3-6カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ3-6カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は５から１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ5-10カルボシクリル」）。例示的なＣ3-6カルボシクリル基には、シクロプロピル（Ｃ3）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ4）、シクロブテニル（Ｃ4）、シクロペンチル（Ｃ5）、シクロペンテニル（Ｃ5）、シクロヘキシル（Ｃ6）、シクロヘキセニル（Ｃ6）、シクロヘキサジエニル（Ｃ6）などが含まれるが、これらに限定されない。例示的なＣ3-8カルボシクリル基には、これらに限定されないが、前述のＣ３－６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ7）、シクロヘプテニル（Ｃ7）、シクロヘプタジエニル（Ｃ7）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ7）、シクロオクチル（Ｃ8）、シクロオクテニル（Ｃ8）が含まれる、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ7）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ8）などが挙げられる。例示的なＣ3-10カルボシクリル基には、前述のＣ3-8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ9）、シクロノネニル（Ｃ9）、シクロデシル（Ｃ10）、シクロデセニル（Ｃ10）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ9）が含まれるが、これらに限定されない。デカヒドロナフタレニル（Ｃ10）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ10）などが挙げられる。前述の例が示すように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、又は二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋、又はスピロ環系を含み、飽和であり得るか又は部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」には、上記で定義した炭素環が１つ又は複数のアリール又はヘテロアリール基と縮合している環系も含まれ、結合点は炭素環上にあり、そのような場合、炭素の数は炭素環系の炭素数を継続して示す。特に明記しない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して任意に置換、すなわち、非置換（「非置換カルボシクリル」）又は１つ以上の置換基で置換（「置換カルボシクリル」）されている。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ3-10カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は置換Ｃ3-10カルボシクリルである。
【0029】
一部の実施形態では、「カルボシクリル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ3-10シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ3-8シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ3-6シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ5-6シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ5-10シクロアルキル」）。Ｃ5-6シクロアルキル基の例には、シクロペンチル（Ｃ5）及びシクロヘキシル（Ｃ5）が含まれる。Ｃ3-6シクロアルキル基の例には、前述のＣ5-6シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ3）及びシクロブチル（Ｃ4）が含まれる。Ｃ3-8シクロアルキル基の例には、前述のＣ3-6シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ7）及びシクロオクチル（Ｃ8）が含まれる。特に明記しない限り、シクロアルキル基の各例は独立して非置換（「非置換シクロアルキル」）又は１つ以上の置換基で置換（「置換シクロアルキル」）されている。特定の実施形態では、シクロアルキル基は非置換Ｃ3-10シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は置換Ｃ3-10シクロアルキルである。
【0030】
「アリール」とは、６～１４個の環炭素原子を有し、芳香族環系で提供されるゼロヘテロ原子を有する、単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ6-14アリール」）。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ6アリール」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ10アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ14アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」には、上で定義したアリール環が、ラジカル又は結合点がアリール環上にある１つ又は複数のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合している環系も含まれ、そのような場合、炭素原子の数は続くアリール環系の炭素原子の数を指定する。特記しない限り、アリール基の各例は独立して任意に置換、すなわち、１つ以上の置換基で非置換（「非置換アリール」）又は置換（「置換アリール」）である。特定の実施形態では、アリール基は非置換Ｃ6-14アリールである。特定の実施形態では、アリール基は置換Ｃ6-14アリールである。
【0031】
「ヘテロアリール」は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の単環式又は二環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列で共有される６又は１０個のπ電子を有する）のラジカルを指す各ヘテロ原子が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される芳香環系である（「５－１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方又は両方の環に１つ又は複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」には、上で定義したヘテロアリール環が、結合点がヘテロアリール環上にある１つ又は複数のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合している環系が含まれ、そのような場合、環員の数はヘテロアリール環系の環員数を示すために続く。「ヘテロアリール」には、上記で定義したヘテロアリール環が１つ又は複数のアリール基と縮合している環系も含まれ、結合点はアリール又はヘテロアリール環のいずれかであり、そのような場合、環員の数は縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を示す。１つの環がヘテロ原子（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）を含まない二環式ヘテロアリール基は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）又はヘテロ原子を含まない環上にあり得る（５－インドリルなど）。
【0032】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び芳香族環系で提供される１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５－１０員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５－８員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５－６員ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特に明記しない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立して任意に置換、すなわち、１つ以上の置換基で非置換（「非置換ヘテロアリール」）又は置換（「置換ヘテロアリール」）である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換の５～１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換された５～１４員のヘテロアリールである。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが含まれるが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、テトラゾリルが含まれるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、ピリジニルが含まれるが、これに限定されない。２つのヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが含まれるが、これらに限定されない。３又は４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基には、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基には、限定されるものではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが含まれる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基には、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。
【0033】
本明細書で使用される「塩」という用語は、ありとあらゆる塩を指し、薬学的に許容される塩を包含する。
【0034】
用語「結晶」又は「結晶形態」は、実質的に三次元秩序を示す固体形態を指す。特定の実施形態において、固体の結晶形態は、実質的に非晶質ではない固体形態である。特定の実施形態において、結晶形態の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、１つ以上の鋭く定義されたピークを含む。
【0035】
「非晶質」又は「非晶質形態」という用語は、立体の形態（「固体形態」）を指し、その形態は実質的に三次元秩序を欠いている。特定の実施形態において、固体の非晶質形態は、実質的に結晶性ではない固体形態である。特定の実施形態では、アモルファス形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、ＣｕＫα放射線を使用して、例えば２０°と７０°との間の２θでのピークを有する広い散乱バンドを含む。特定の実施形態において、アモルファス形態のＸＲＰＤパターンは、結晶構造に起因する１つ以上のピークをさらに含む。特定の実施形態では、２０°と７０°との間の２θで観察される結晶構造に起因する１つ又は複数のピークのいずれか１つの最大強度は、広い散乱バンドの最大強度の３００倍以下、１００倍以下、３０倍以下、１０倍以下、又は３倍以下である。特定の実施形態において、アモルファス形態のＸＲＰＤパターンは、結晶構造に起因するピークを含まない。
【0036】
投与が企図される「対象」とは、ヒト（すなわち、あらゆる年齢層の男性又は女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、子供、又は青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年）を指す。大人、又はシニア大人））又は非ヒト動物を指すことが意図される。「患者」とは、疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。
【0037】
「投与する」、「投与すること」、又は「投与」という用語は、本明細書に記載のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩、又はその組成物を対象に埋め込み、吸収、摂取、注入、吸入、又は導入することを指す。
【0038】
「治療」、「治療する」及び「治療する」という用語は、本明細書に記載の疾患の逆転、緩和、発症の遅延、又は進行の阻害を指す。いくつかの実施形態では、疾患の１つ又は複数の徴候又は症状が発症したか観察された後に治療を施すことができる。他の実施形態では、疾患の徴候又は症状がない状態で治療を施すことができる。例えば、症状の発症に先立って（例えば、症状の病歴に照らして、及び／又は病原体への曝露に照らして）感受性のある対象に治療を施して、疾患の発生を遅延又は予防することができる。症状が解消した後、例えば再発を遅らせたり予防したりするために、治療を継続することもできる。
【0039】
「緩和」、「緩和」、及び「緩和」という用語は、本明細書に記載の疾患又は状態の１つ又は複数の症状の重症度又は程度を低下させることを指す。
【0040】
用語「状態」、「疾患」、及び「障害」は互換的に使用される。
【0041】
本明細書に記載のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち状態を治療するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、本明細書に記載のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩の薬物動態、治療中の状態、投与方法、及び対象の年齢と健康などの要因に応じて変動し得る。特定の実施形態では、有効量は治療的有効量である。特定の実施形態では、有効量は予防的有効量である。特定の実施形態では、有効量は、単回投与における本明細書に記載のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の量である。特定の実施形態では、有効量は、複数回投与における本明細書に記載のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の合計量である。
【0042】
本明細書に記載のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の「治療有効量」は、状態の治療において治療的利益を提供するか、状態に関連する１つ以上の症状を遅延又は最小化するのに十分な量である。Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩の治療有効量とは、単独で又は他の治療法と組み合わせて、状態の治療に治療的利益をもたらす治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、治療全体を改善し、状態の症状、兆候、又は原因を軽減又は回避し、及び／又は別の治療薬の治療効果を高める量を含むことができる。
【0043】
本明細書に記載のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の「予防有効量」は、状態、又は状態に関連する１つ又は複数の症状を予防する、又はその再発を予防するのに十分な量である。Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩の予防的有効量は、単独又は他の薬剤と組み合わせた治療薬の量を意味し、状態の予防に予防的利益を提供する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を改善するか、別の予防薬の予防効果を高める量を含むことができる。
【0044】
神経疾患又は精神障害又はＣＮＳ（中枢神経系）障害のいずれかを含む「神経精神障害」という用語は、器質性脳障害によって引き起こされる精神症状又は症候群のいずれかを含む障害を指す。神経精神症状の主な特徴には、様々な精神症状の発生、認知障害、神経症状、又は初期の脳発達症状の可能性が含まれる。例えば、神経精神障害には、統合失調症、精神病性障害、大うつ病性障害、アルツハイマー病、認知症、前頭側頭型認知症、軽度認知障害、良性忘却、閉鎖性頭部外傷、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー障害、脆弱Ｘ症候群、注意欠陥多動性障害、注意欠陥多動性障害とチック障害、強迫性障害、チック障害、トゥレット症候群、小児学習障害、月経前症候群、うつ病、自殺念慮及び／又は行動、双極性障害、不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、慢性疼痛、摂食障害、依存症、人格障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、夜尿症、脳卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、眼瞼痙攣、非てんかん発作が含まれるが、これらに限定されない。
【0045】
本明細書で使用する場合、「多動性症状を伴う神経精神障害」という用語は、疾患症状として多動性を示す任意の神経精神障害を指し、これは日常的な医療手順により決定することができる。例には、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、レビー小体型認知症、老人性認知症が含まれるが、これらに限定されない。
【0046】
本明細書で使用する場合、「感覚運動障害を有する神経精神障害」という用語は、日常的な医療手順により決定することができる、感覚運動活動障害に関連する神経精神障害を指す。例には、統合失調症、大うつ病性障害、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、チック障害、強迫性障害、トゥレット症候群、眼ｐａ痙攣、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、アスペルガー障害、アルツハイマーの軽度認知症、レビー小体型認知症、ハンチントン病、人格障害、夜尿症、非てんかん発作が含まれるが、これらに限定されない。
【0047】
本明細書で使用される場合、「学習及び記憶の欠損を伴う神経精神障害」という用語は、日常的な医療手順により決定することができる学習及び／又は記憶欠損に関連する神経精神障害を指す。例には、統合失調症、うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、嗜癖障害、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脳卒中、及び脆弱Ｘ症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【0048】
本明細書で使用する場合、「統合失調症」という用語は、妄想、幻覚、言語障害、著しい混乱又は緊張性行動、又は陰性症状のうちの少なくとも２つを含む精神障害を指す。患者は、ＤＳＭＩＶ基準を使用して統合失調症と診断できる（ＡＰＡ、１９９４、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）。
【0049】
本明細書で使用される「人格障害」という用語は、多くの状況にわたって示され、個人の文化によって受け入れられているものから著しく逸脱する、行動、認知、及び内的経験の永続的な不適応パターンによって特徴付けられる精神障害を指す。これらのパターンは早期に発達し、柔軟性がなく、重大な苦痛又は障害を伴う。人格障害には、妄想、統合失調症、統合失調症、反社会的、境界線、歴史的、自己陶酔的、回避的、依存的、強迫性人格障害が含まれるが、これらに限定されない。
【0050】
統合失調症の「陽性症状」には妄想と幻覚が含まれ、これはＰＡＮＳＳ（陽性及び陰性症候群スケール；Ｋａｙ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ １３：２６１－２７６を参照）を使用して測定できる。
【0051】
統合失調症の「陰性症状」には、統合失調症の「ネガティブな症状」には、ＳＡＮＳ（陰性症状の評価尺度；Ａｎｄｒｅａｓｅｎ （１９８３） Ｓｃａｌｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＮＳ），Ｉｏｗａ Ｃｉｔｙ，Ｉｏｗａを参照）を使用して測定できる鈍化、無痛、失調、及び社会的引きこもりが含まれる。
【0052】
統合失調症の「認知症状」又は「認知機能障害」には、ポジティブ及びネガティブシンドロームスケール－認知サブスケール（ＰＡＮＳＳ－認知サブスケール）（Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｎｅｒｖ．Ｍｅｎｔ．Ｄｉｓ．１８２：６３１－６３８）によって、又は統合失調症の認知を改善するためのウィスコンシンカードソートテストや一連の測定及び治療研究などの認知タスク（ＭＡＴＲＩＣＳ，“ｗｗｗ．ｍａｔｒｉｃｓ．ｕｃｌａ．ｅｄｕ／ｍａｔｒｉｃｓ－ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃｓ－ｆｒａｍｅ．ｈｔｍ”）を用いて測定できる知的知識の獲得、整理、及び使用の障害が含まれる。学習及び／又は記憶の不足は、統合失調症の典型的な認知症状である。
【0053】
「健康食品」又は「健康食品」という用語は、基本的な行動機能、多動、不安、抑うつ、感覚運動ゲーティング、痛み閾値、記憶及び／又は認知機能、体重を改善するために、又は本明細書に記載の標的疾患のいずれかの治療を促進するために、ヒト及び動物に栄養を与えるために使用されるあらゆる種類の液体及び固体／半固体材料を指す。「栄養補助食品組成物」という用語は、食物源からの成分を含み、食物に見られる基本的な栄養価に加えて追加の健康上の利益を与える組成物を指す。
【0054】
「医療用食品」又は「医療用食品」という用語は、本明細書に記載されているとおり、標的疾患の特定の食事管理のために医師の監督下で通常使用される食品を含む、経腸的に消費又は投与されるように処方された食品を指す。「医療用食品」組成物とは、治療を必要とする患者（例えば、病気に苦しむヒト患者、又は特定の食事管理を介して疾患又は状態を緩和するための主要な活性剤として製造物を使用する必要があるヒト患者）のために（自然状態で使用される自然発生食品とは対照的に）特別に処方及び加工される組成物を指す。
【0055】
本開示の１つ以上の実施形態の詳細が本明細書に記載されている。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、詳細な説明、実施例、及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【0056】
【図1】図１は、実施例で説明されているオープンフィールドタスクであり、次のグループ内のマウスが移動した合計距離を示す。対照（ｎ＝９）、ＭＫ８０１（ｎ＝９）、Ｎ－メチルグリシン ２７８ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝７）、Ｎ－メチルグリシン ９２７ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝７）、リチウムＮ－メチルグリシン ３００ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝８）及びリチウムＮ－メチルグリシン １０００ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝８）。
【図2】図２は、実施例２Ｂで説明したプレパルス抑制タスクの次のグループ内のマウスが示すプレパルス抑制の割合を示す。対照（ｎ＝９）、ＭＫ８０１（ｎ＝９）、リチウムＮ－メチルグリシン ３００ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝７）及びリチウムＮ－メチルグリシン １０００ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝８）、７８ｄＢ、８２ｄＢ、及び９０ｄＢのプレパルス。
【図3】図３は、実施例２Ｃで説明したＢａｒｎｅｓ迷路課題のトレーニングトライアルで、次のグループのマウスがターゲットホールに到達するのにかかった時間を示す。対照（ｎ＝９）、ＭＫ８０１（ｎ＝９）、リチウムＮ－メチルグリシン ３００ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝８）及びリチウムＮ－メチルグリシン１０００ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝８）。
【図4】図４は、次のグループのマウスが、実施例２Ｃで説明したＢａｒｎｅｓ迷路タスクのプローブテスト中にターゲットゾーンで費やした時間を示す。対照（ｎ＝９）、ＭＫ８０１（ｎ＝９）、リチウムＮ－メチルグリシン ３００ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝８）及びリチウムＮ－メチルグリシン １０００ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝８）。
【図5】図５は、本明細書で説明するオープンフィールドタスクの次のグループのマウスの移動活動（ビームブレークの数で示される）を示す：対照（ｎ＝９）、ＭＫ８０１（ｎ＝９）、Ｎ－メチルグリシン＋ＭＫ８０１（ｎ＝９）、Ｎ－メチルグリシンナトリウム ５５５ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝９）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ） ２１２ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝９）及びリチウムＮ－メチルグリシン ４８０ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝１０）。*Ｐ＜０．０５；***Ｐ＜０．００１。
【図6】図６は、例５で説明されているオープンフィールドタスクの次のグループの野生型（ＷＴ）及びＦｍｒ１遺伝子ノックアウト（Ｆｍｒ１ ＫＯ）マウスの移動活動（ビームブレークの数で示される）を示す：ＷＴ 生理食塩水（ｎ＝３１）、Ｆｍｒ１ＫＯ 生理食塩水ｅ（ｎ＝２０）、Ｆｍｒ１ ＫＯでのリチウムＮ－メチルグリシン化合物治療（ｎ＝２４）。*Ｐ＜０．０５Ｆｍｒ１ ＫＯ 生理食塩水；###ＷＴ 生理食塩水と比較してＰ＜０．００１。
【図7】図７は、実施例５で説明したホットプレートテストの次のグループのＷＴ及びＦｍｒ１ ＫＯマウスによる疼痛反応の潜伏時間を示す：ＷＴ 生理食塩水（ｎ＝３１）、生理食塩水Ｆｍｒ１ ＫＯ 生理食塩水（ｎ＝２０）、Ｆｍｒ１ ＫＯ リチウムＮ－メチルグリシン（ｎ＝２４）。
【図9】図９は、例５で説明した社交性テストで、次のグループのマウスが見知らぬマウス（ストレンジャー１）又はオブジェクトをスニッフィングする期間を示す。ＷＴ 生理食塩水（ｎ＝３１）、Ｆｍｒ１ ＫＯ 生理食塩水（ｎ＝２０）、Ｆｍｒ１ ＫＯ リチウムＮ－メチルグリシン １９２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２４）。*Ｆｍｒ１ ＫＯ 生理食塩水と比較してＰ＜０．０５。#ＷＴ 生理食塩水と比較してＰ＜０．０５。
【図10】図１０は、次のグループのマウスが、実施例５で説明した社会的新規性の嗜好テストでストレンジャー１又はストレンジャー２のマウスをスニッフィングする期間を示す。ＷＴ Ｓａｒｉｎ（ｎ＝３１）、Ｆｍｒ１ ＫＯ Ｓａｌｉｎ（ｎ＝２０）、Ｆｍｒ１ ＫＯ リチウムＮ－メチルグリシン（ｎ＝２４）。**Ｆｍｒ１ ＫＯ 生理食塩水と比較してＰ＜０．０１。#ＷＴ 生理食塩水と比較してＰ＜０．０５。
【図11】図１１は、実施例６で説明したロータロッド試験での次のグループのロッド滞在レイテンシを示す。ＷＴ 生理食塩水（ｎ＝９）、ＷＴ ｌｉｔｈｉｕｍ Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｉｎｅ １９２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝７）、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ 生理食塩水（ｎ＝９）、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ ｌｉｔｈｉｕｍ Ｎ－メチルグリシン １９２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９）、ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ 炭酸リチウム ７４ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９）。
【発明を実施するための形態】
【0057】
本開示は、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩を含む組成物、及び神経精神障害に関連する症状を緩和することにおけるその使用を提供する。Ｎ－置換グリシン化合物のそのようなリチウム塩は、異なる塩形態のＮ－置換グリシン化合物と比較して、有利な物理的、化学的、生理学的、及び／又は治療的特徴を有すると予想される。例えば、Ｎ－置換グリシンリチウム塩は、吸湿性、溶解性、溶解速度、物理的安定性、化学的安定性、バイオアベイラビリティ、加工性、優れた薬物動態及び／又は治療特性の改善など、有利な特性を示すと予想される。
【0058】
Ｉ．Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩及びそれを含む組成物
本開示の一態様は、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩を特徴とする。Ｎ－置換グリシン化合物のそのようなリチウム塩は、式（Ｉ）のものであり得る。
本開示の一態様は、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩を特徴とする。Ｎ－置換グリシン化合物のそのようなリチウム塩は、式（Ｉ）のものであり得る。
【0059】
【化5】
【0060】
式中、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロアリールであるか、あるいはＲ1、Ｒ2、及びＲ3の１つは存在しない。
【0061】
一部の実施形態では、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩は、本明細書に記載の式（Ｉ－Ａ）又は式（Ｉ－Ｂ）のものである。
【0062】
一部の実施形態では、Ｎ－置換化合物のリチウム塩のいずれかのＲ1、Ｒ2、又はＲ3の少なくとも２つは、それぞれ独立して、水素又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｎ－置換化合物のリチウム塩のＲ1、Ｒ2、又はＲ3のうちの少なくとも２つは、それぞれ独立して、水素又はＣ1-6アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ3の少なくとも２つはそれぞれ独立して水素又はＣ1-3アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル）である。一部の実施形態では、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ3の少なくとも２つはそれぞれ独立して水素又はメチルである（例えば、Ｎ、Ｎ、Ｎ－トリメチルグリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、Ｎ－メチルグリシン）。一部の実施形態では、Ｒ1及びＲ2はメチルであり、Ｒ3は存在しない（すなわち、Ｎ、Ｎ－ジメチルグリシン）。又は、Ｒ1はメチル、Ｒ2は水素、Ｒ3は存在しない（つまり、Ｎ－メチルグリシン）。
【0063】
本明細書に記載のＮ－置換化合物のリチウム塩のいずれかを製剤化して、医薬組成物、栄養補助組成物、健康食品、又は医療食品を形成することができる。
【0064】
いくつかの例では、本明細書に記載の組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は安定剤をさらに含む薬学的組成物である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０ｔｈ Ｅｄ．（２０００） Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｅｄ．Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ。許容される担体、賦形剤、又は安定剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液を含む場合がある。アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、又はベンジルアルコール、メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、ベンゾエート、ソルベート、ｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、セリン、アラニン又はリジンなどのアミノ酸、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストランを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、ショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；金属錯体（Ｚｎ－タンパク質錯体など）；及び／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれ得る。
【0065】
他の例では、本明細書に記載の医薬組成物は、持続放出形式で製剤化することができる。徐放性調製物の適切な例には、タンニン酸を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とエチル－Ｌのコポリマーが含まれる。Ｌ－グルタメート、非分解性エチレン－酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸共重合体、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸－グリコール酸共重合体と酢酸リュープロリドからなる注射可能なミクロスフェア）、酢酸イソ酪酸スクロース、及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【0066】
インビボ投与に使用される医薬組成物は無菌でなければならない。これは、例えば、滅菌ろ過膜によるろ過により容易に達成される。治療用組成物は、一般に、無菌のアクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルに入れられる。
【0067】
本明細書に記載の医薬組成物は、経口、非経口又は直腸投与、又は吸入又は吹送、又は髄腔内又は脳内経路による投与のために、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、溶液又は懸濁液、又は坐剤などの単位剤形であり得る。
【0068】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムなどの従来の錠剤化成分、及び本発明の化合物又はその非毒性の薬学的に許容される塩の均一な混合物を含む固体予備処方組成物を形成するための他の医薬希釈剤、例えば水と混合することができる。これらの前製剤組成物を均質と呼ぶ場合、活性成分は組成物全体に均一に分散され、組成物が錠剤、丸剤及びカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に再分割できることを意味する。次いで、この固体予備処方組成物は、本発明の活性成分０．１～約５００ｍｇを含有する上記タイプの単位剤形に細分される。新規組成物の錠剤又は丸剤をコーティングするか、さもなければ配合して、長期作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形である。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗し、内部成分を無傷で十二指腸に通過させるか、放出を遅らせる腸溶層によって分離することができる。そのような腸溶性層又はコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料には、多くのポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、セルロースアセテートなどの材料の混合物が含まれる。
【0069】
適切な界面活性剤には、特に、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）２０、４０、６０、８０又は８５）及び他のソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（商標）２０、４０、６０、８０又は８５）などの非イオン性薬剤が含まれる。界面活性剤を含む組成物は、好都合には０．０５～５％の界面活性剤を含み、０．１～２．５％であり得る。必要に応じて、他の成分、例えばマンニトール又は他の薬学的に許容されるビヒクルを添加してもよいことが理解されよう。
【0070】
適切な乳剤は、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）、Ｌｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）などの市販の脂肪乳剤を使用して調製できる。活性成分は、予め混合されたエマルジョン組成物に溶解するか、あるいは油（例えば、大豆油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、コーン油又はアーモンド油）に溶解し、リン脂質（卵リン脂質、大豆リン脂質、大豆レシチンなど）と水を用いた混合時に形成されるエマルジョンのいずれかであり得る。エマルジョンの張度を調整するために、他の成分、例えばグリセロール又はグルコースを加えてもよいことが理解されよう。適切なエマルジョンは、典型的には、２０％まで、例えば５～２０％の油を含む。
【0071】
吸入又は吹送用の医薬組成物には、薬学的に許容される水性又は有機溶媒、又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、及び粉末が含まれる。液体又は固体組成物は、上記の適切な薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、局所的又は全身的効果のために経口又は鼻呼吸経路により投与される。
【0072】
好ましくは無菌の薬学的に許容される溶媒中の組成物は、ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸されてもよいし、噴霧装置をフェイスマスク、テント又は間欠的陽圧呼吸装置に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液又は粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口又は経鼻で投与され得る。
【0073】
いくつかの実施形態では、Ｎ－置換グリシンのリチウム塩を含む組成物のいずれかは、組成物の意図される治療用途、例えば本明細書に記載のものに基づく第２の治療剤としてタンニン酸をさらに含み得る。
【0074】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、健康食品又は健康食品製品であり得る。これは、ヒトと動物に栄養を与えるために使用されるあらゆる種類の液体及び固体／半固体材料であり、基本的な行動機能、多動、不安、抑うつ、感覚運動ゲーティング、疼痛閾値、記憶及び／又は認知機能の改善、又は本明細書で言及される標的疾患（例えば、本明細書に記載されるものを含む神経精神障害）のいずれかの治療を促進するためである。健康食品は、食品（例えば、茶ベースの飲料、ジュース、清涼飲料、コーヒー、ミルク、ゼリー、クッキー、シリアル、チョコレート、スナックバー、ハーブエキス、乳製品（例えば、アイスクリーム、ヨーグルト））、食品／栄養補助食品、又は栄養補助食品製剤であり得る。
【0075】
本明細書に記載の健康食品は、本明細書に記載の製品に１つ以上の利益を与える１つ以上の食用担体を含んでもよい。食用担体の例には、デンプン、シクロデキストリン、マルトデキストリン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、及びそれらの水溶液が含まれる。他の例には、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香料が含まれ、当業者に知られているような同様の材料及びそれらの組み合わせなどの染料であり得る。いくつかの例では、本明細書に記載の健康食品は、魚油、亜麻仁油、及び／又は安息香酸塩などの神経保護食品をさらに含んでもよい。
【0076】
いくつかの例では、健康食品は栄養補助食品組成物であり、食品源の成分を含み、食品に見られる基本的な栄養価に加えて追加の健康上の利益をもたらす組成物を指す。本明細書に記載の栄養補助食品組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩と、式（Ｉ）Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩の良好な健康を促進し、及び／又は安定性と生物活性を高める追加の成分とサプリメントを含む。
【0077】
栄養補助食品組成物の作用は、高速又は／及び短期的であるか、又は本明細書に記載されているような長期の健康目標の達成に役立つ可能性がある。例えば、基本的な行動機能、多動、不安、抑うつ、感覚運動ゲーティング、疼痛閾値、記憶及び／又は、例えば、精神神経障害を有するか、又は精神神経障害のリスクがあるヒト対象における認知機能が挙げられる。栄養補助食品組成物は、例えば栄養補助食品又は医薬製剤として食用材料に含まれていてもよい。栄養補助食品として、ビタミン、ミネラル、アミノ酸などの追加の栄養素が含まれている場合がある。組成物は、飲料又は食品、例えば、茶、清涼飲料、ジュース、ミルク、コーヒー、クッキー、シリアル、チョコレート、及びスナックバーでもあり得る。必要に応じて、ソルビトール、マルチトール、水素化グルコースシロップ及び水素化デンプン加水分解物、高果糖コーンシロップ、サトウキビ、甜菜糖、ペクチン、又はスクラロースなどの甘味料を添加することにより、組成物を甘味化することができる。
【0078】
本明細書に開示される栄養補助組成物は、溶液の形態であり得る。例えば、栄養補助食品製剤は、緩衝液、溶媒、希釈剤、不活性担体、油、又はクリームなどの媒体で提供され得る。いくつかの例では、製剤は、アルコールなどの非水性共溶媒を任意に含む水溶液中に存在する。栄養補助食品組成物は、粉末、ペースト、ゼリー、カプセル、又は錠剤の形でもあり得る。乳糖とコーンスターチは、一般的にカプセルの希釈剤や錠剤の担体として使用される。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤は、通常、錠剤を形成するために添加される。
【0079】
健康食品は、適切な投与経路、例えば経口投与用に処方されてもよい。経口投与の場合、組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）；崩壊剤（例えば、馬鈴ｓｔａｒｃｈ澱粉又は澱粉グリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの許容される賦形剤とともに従来の手段により調製される錠剤又はカプセルの形態をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によりコーティングすることができる。バー及びその他のチュアブル製剤も含まれる。
【0080】
いくつかの例では、健康食品は液体の形態であり得、１つ以上の食用担体は、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、脂質（例えば、トリグリセリド、植物油、リポソーム）又はそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって；例えば液体ポリオール又は脂質などの担体への分散による必要な粒子サイズの維持によって；例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤の使用によって、又はその組み合わせによって維持できる。多くの場合、例えば、糖、塩化ナトリウム、又はそれらの組み合わせなどの等張剤を含めることが有利である。
【0081】
経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形をとることができ、又は使用前に水又は他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供することができる。一実施形態では、液体製剤は、フルーツジュースとともに投与するために製剤化することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂肪）などの薬学的に許容される添加剤；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール又は分画された植物油）；及び防腐剤（例えば、メチル又はプロピル－ｐ－ヒドロキシベンゾエート、ベンゾエート又はソルベート）を用いて従来の手段により調製することができる。
【0082】
特定の実施形態では、組成物は医療用食品であり、これは消費されるか又は経腸的に投与されるように処方された食品であり得る。そのような食品は通常、本明細書に記載されているような標的疾患の特定の食事管理のために医師の監督の下で使用される。いくつかの例では、そのような医療食品組成物は、治療を必要とする患者（例えば、病気に苦しんでいるか、又は特定の食事管理を介して疾患又は状態を緩和するための主要な活性剤として製品の使用を必要とするヒト患者）のために特別に処方及び処理される。いくつかの例では、本明細書に記載の医療食品組成物は、症状を管理するため、又は疾患又は状態のリスクを減らすために、食事全体の一部として医師によって単に推奨されるものではない。
【0083】
本明細書に記載の医療食品組成物はいずれも、式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩及び少なくとも１つの担体（例えば、本明細書に記載のもの）を含み、以下に詳述するように、液体；粉末、棒、ウェーハ、適切な液体又は適切なエマルジョンの懸濁液の形態であり得る。天然又は合成（非天然）の少なくとも１つの担体は、組成物中の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩に１つ又は複数の利点、例えば、安定性、バイオアベイラビリティ、及び／又は生物活性を付与する。本明細書に記載の担体のいずれかを使用して、医療食品組成物を作製してもよい。いくつかの実施形態では、医療食品組成物は、天然香味料、人工香味料、主要微量及び超微量ミネラル、ミネラル、ビタミン、オート麦、ナッツ、スパイス、牛乳、卵、塩、小麦粉、レシチン、キサンタンガム及び／又は甘味料を含むが、これらに限定されない群から選択される１つ又は複数の追加成分をさらに含んでもよい。医療食品組成物は、本明細書に記載されているものなどの少なくとも追加の治療薬をさらに含むことができる適切な容器に入れることができる。
【0084】
医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療有効量（例えば、それを必要とする対象の神経精神障害の治療及び／又はリスク低減に有効な量）である。特定の実施形態では、神経精神障害は、神経障害、例えばアルツハイマー病である。特定の実施形態では、神経精神障害は統合失調症である。特定の実施形態では、有効量は予防的有効量（例えば、それを必要とする対象の神経精神障害を予防するのに有効な量）である。
【0085】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で知られている任意の方法により調製することができる。一般に、そのような準備方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩（すなわち、「活性成分」）を担体又は賦形剤、及び／又は１つ以上の他の付属成分と結合させることを含み、必要に応じて、及び／又は望ましい場合は、製品を成形し、及び／又は製品を所望の単回又は複数回用量単位に包装することができる。
【0086】
医薬組成物は、単一の単位用量として、及び／又は複数の単一の単位用量として、大量に調製、包装、及び／又は販売することができる。「単位用量」は、所定量の活性成分を含む個別量の医薬組成物である。活性成分の量は、一般に、対象に投与される活性成分の投与量及び／又はそのような投与量の半分又は３分の１などのそのような投与量の便利な画分に等しい。
【0087】
本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は任意の追加成分の相対量は、治療される対象の同一性、サイズ、及び／又は状態、さらには経路によって異なる組成物が投与される。組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。
【0088】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、及び／又は油が含まれる。カカオバター及び坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、及び香料などの賦形剤も組成物中に存在してもよい。
【0089】
経口及び非経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、ゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸エステルソルビタン、及びそれらの混合物などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料などのアジュバントを含むことができる。非経口投与の特定の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【0090】
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３－ブタンジオールの溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルジョンであり得る。使用できる許容される媒体と溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、刺激の少ない固定油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【0091】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過により、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
【0092】
薬物の効果を長引かせるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性又はアモルファスの液体懸濁液を使用することで実現できる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズと結晶形に依存する可能性がある。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することにより達成され得る。
【0093】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が含まれる。そのような固体剤形では、活性成分は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体、及び／又は以下のものと混合される；（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの増量剤又は増量剤；（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、アカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ、タピオカなどの崩壊剤デンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、（ｆ）第４アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、（ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【0094】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び薬理学の分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。それらは、任意に乳白剤を含んでもよく、消化管の特定の部分でのみ、又は優先的に、任意に遅延様式で活性成分を放出する組成物であってもよい。使用できるカプセル化組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。
【0095】
活性成分は、上記のように１つ又は複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。そのような固体剤形では、活性成分は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤及びステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意に乳白剤を含んでもよく、消化管の特定の部分でのみ、又は優先的に、任意に遅延様式で活性成分を放出する組成物であってもよい。使用可能なカプセル化剤の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれるが、これらに限定されない。
【0096】
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物に向けられているが、そのような組成物は一般にあらゆる種類の動物への投与に適している。組成物を様々な動物への投与に適したものにするためのヒトへの投与に適した医薬組成物の修飾はよく理解されており、通常の獣医薬理学者は通常の実験でそのような修飾を設計及び／又は実施することができる。
【0097】
本明細書で提供される式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩は、典型的には、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で処方される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の毎日の合計の使用は、健全な医学的判断の範囲内で医師によって決定されることが理解されるであろう。特定の対象又は生物に対する特定の治療上有効な用量レベルは、様々な要因に依存し、例えば、治療される疾患及び障害の重症度；使用される特定の有効成分の活性；採用された特定の組成；対象の年齢、体重、一般的な健康、性別、及び食事；投与時間、投与経路、及び使用される特定の活性成分の排出速度；治療期間；使用される特定の有効成分と組み合わせて、又は同時に使用される薬物；そして医学の分野でよく知られている同様の要因が挙げられる。
【0098】
ＩＩ．治療方法
本発明の別の態様は、式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩又はそれを含む組成物の有効量を必要とする対象に投与することを含む、神経精神障害の少なくとも１つの症状を緩和する方法を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩又はそれを含む組成物の有効量を必要とする対象に投与することを含む、神経精神障害の少なくとも１つの症状を緩和する方法を提供することである。
【0099】
本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩は、神経精神障害の治療及び／又は予防に有用である。いくつかの実施形態では、神経精神障害には、統合失調症、精神病性障害、大うつ病性障害、アルツハイマー病、認知症、前頭側頭型認知症、軽度認知障害、良性忘却、閉鎖性頭部外傷、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー障害、脆弱Ｘ症候群、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、注意欠陥多動性障害とチック障害の組み合わせ、強迫性障害、チック障害、トゥレット症候群、小児期学習障害、月経前症候群、うつ病、自殺念慮及び／又は行動、双極性障害、不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、慢性疼痛、摂食障害、嗜癖障害、人格障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、夜尿症、脳卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、眼瞼痙攣及び非癲癇性発作が含まれる。
【0100】
いくつかの実施形態において、神経精神障害は、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動障害、強迫神経症、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、レビー体伴う認知症、及び老人性認知症などの活動亢進症状を伴う神経精神障害である。
【0101】
いくつかの実施形態では、神経精神障害は、感覚運動障害、例えば、統合失調症、大鬱病性障害、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、チック障害、強迫性障害、トゥレット症候群、眼瞼痙攣、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、アスペルガー障害、アルツハイマーの軽度認知症、レビー小体型認知症、ハンチントン病、人格障害、夜尿症、非てんかん発作、を有する神経精神障害である。
【0102】
いくつかの実施形態において、神経精神障害は、統合失調症、鬱病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、嗜癖障害、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脳卒中、及び脆弱Ｘ症候群などの学習及び記憶の欠損を伴う神経精神障害である。
【0103】
いくつかの実施形態では、治療又は緩和される症状は、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、又は統合失調症の認知症状である。いくつかの実施形態では、統合失調症の陽性症状は妄想又は幻覚である。いくつかの実施形態では、統合失調症の負の症状には、感情の鈍化、言語及び思考の貧困、無関心、無快感、社会的衝動の低下、動機の喪失、社会的関心の欠如、又は社会的又は認知的入力に対する不注意が含まれる。いくつかの実施形態では、統合失調症の認知症状は、学習及び／又は記憶の不足である。
【0104】
本明細書で提供される式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩、又はそれを含む組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口を含む、当業者に知られている適切な経路によって投与することができる。例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、皮下、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム、及び／又はドロップなど）である。特に考えられる経路には、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液及び／又はリンパ供給を介した局所投与、及び／又は患部への直接投与が含まれる。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、及び／又は対象の状態（例えば、対象経口投与に耐えることができる）に依存する。
【0105】
有効量を達成するために必要な前述の組成物に含まれる式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の正確な量は、患者ごとで、例えば、種、年齢、及び一般的な状態、副作用又は障害の重症度、式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物の特定のリチウム塩の同一性、投与様式などに応じて異なる。有効量は、単回投与（例えば、単回経口投与）又は複数回投与（例えば、複数回経口投与）に含まれてもよい。特定の実施形態では、複数の用量が対象に投与されるか、生体試料、組織、又は細胞に適用される場合、複数の用量の任意の２用量は、異なる又は実質的に同じ量の本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を含む。特定の実施形態では、複数の用量が対象に投与されるか、生体試料、組織、又は細胞に適用される場合、複数の用量を対象に投与する頻度、又は組織又は細胞に複数の用量を適用する頻度は１日３回の用量であり、１日２回、１日１回、１日おきに１回、３日ごとに１回、毎週１回、隔週に１回、毎月１回、又は隔月に１回である。特定の実施形態では、対象への複数回投与の投与又は組織又は細胞への複数回投与の適用の頻度は、１日１回である。特定の実施形態では、複数回投与を対象に投与する頻度、又は複数回投与を組織又は細胞に適用する頻度は、１日当たり２回の投与である。特定の実施形態では、複数回投与が対象に投与されるか、生体試料、組織、又は細胞に適用される場合、複数回投与の最初の投与と最後の投与の間の期間は、１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、６か月、９か月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、又は対象、生体サンプル、組織、又は細胞の寿命である。特定の実施形態では、複数回投与の最初の投与と最後の投与との間の期間は、３ヶ月、６ヶ月、又は１年である。特定の実施形態では、複数回投与の最初の投与と最後の投与との間の期間は、対象、生体試料、組織、又は細胞の寿命である。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量（例えば、単回用量、又は複数回用量の任意の用量）は、独立して、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の１ｍｇ～３ｍｇ、３ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～１０００ｍｇ、又は１ｇ～１０ｇ（両端を含む）を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を独立して３ｍｇ～１０ｍｇ含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を独立して１０ｍｇ～３０ｍｇ含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を独立して３０ｍｇ～１００ｍｇ含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を独立して１００ｍｇ～３００ｍｇ含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を独立して３００ｍｇ～１０００ｍｇ含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、対象のｋｇあたり投与される式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の質量（ｋｇ／ｍｇ）を指す。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を独立して約５０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を独立して約１２０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を独立して約１５０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を独立して約５０ｍｇ／ｋｇ～約１２０ｍｇ／ｋｇ含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を独立して約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を独立して約７５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を独立して約９０ｍｇ／ｋｇ～約１２０ｍｇ／ｋｇ含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、独立して、１２０本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１２ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、又は約１２０ｍｇ／ｋｇを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の用量は、独立して、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１５５ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１６５ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１８５ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約１９５ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２０５ｍｇ／ｋｇ、約２１０ｍｇ／ｋｇ、約２１５ｍｇ／ｋｇ、約２２０ｍｇ／ｋｇ、約２２５ｍｇ／ｋｇ、約２３０ｍｇ／ｋｇ、約２３５ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２４５ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２５５ｍｇ／ｋｇ、約２６０ｍｇ／ｋｇ、約２６５ｍｇ／ｋｇ、約２７０ｍｇ／ｋｇ、約２７５ｍｇ／ｋｇ、約２８０ｍｇ／ｋｇ、約２８５ｍｇ／ｋｇ、約２９０ｍｇ／ｋｇ、ａｂ２９５ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３０５ｍｇ／ｋｇ、約３１０ｍｇ／ｋｇ、約３１５ｍｇ／ｋｇ、約３２０ｍｇ／ｋｇ、約３２５ｍｇ／ｋｇ、約３３０ｍｇ／ｋｇ、約３３５ｍｇ／ｋｇ、約３４０ｍｇ／ｋｇ、約３４５ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３５５ｍｇ／ｋｇ、約３６０ｍｇ／ｋｇ、約３６５ｍｇ／ｋｇ、約３７０ｍｇ／ｋｇ、約３７５ｍｇ／ｋｇ、約３８０ｍｇ／ｋｇ、約３８５ｍｇ／ｋｇ、約３９０ｍｇ／ｋｇ、約３９５ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４０５ｍｇ／ｋｇ、約４１０ｍｇ／ｋｇ、約４１５ｍｇ／ｋｇ、約４２０ｍｇ／ｋｇ、約４２５ｍｇ／ｋｇ、約４３０ｍｇ／ｋｇ、約４３５ｍｇ／ｋｇ、約４４０ｍｇ／ｋｇ、約４４５ｍｇ／ｋｇ、又は約４５０ｍｇ／ｋｇを含む。
【0106】
本明細書に記載の用量範囲は、提供された医薬組成物を成人に投与するための指針を提供する。例えば、小児又は青年に投与される量は、開業医又は当業者により決定され得、成人に投与される量よりも少ないか又は同じであり得る。
【0107】
ＩＩＩ．併用治療
本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩は、神経精神障害の治療及び／又はそのリスクの低減に有用な１つ又は複数の追加の医薬品（例えば、治療及び／又は予防活性剤）と組み合わせて投与することができる。追加の医薬品は、それを必要とする対象の神経精神障害の治療及び／又はそのリスクの低減におけるＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の活性（例えば、活性（例えば、効力及び／又は効力）を改善し得る）、バイオアベイラビリティの向上、安全性の向上、薬剤耐性の低減、代謝の低減及び／又は修正、排出の抑制、及び／又は対象、生体試料、組織、又は細胞におけるＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の分布の修飾を行い得る。また、採用される治療法は、同じ障害に対して望ましい効果を達成できること、及び／又は異なる効果を達成できることも理解されよう。特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩及び追加の医薬品は、式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の及び追加の医薬品（ただし両方ではない）の１つが関与する治療に存在しない相乗効果を示す。
本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩は、神経精神障害の治療及び／又はそのリスクの低減に有用な１つ又は複数の追加の医薬品（例えば、治療及び／又は予防活性剤）と組み合わせて投与することができる。追加の医薬品は、それを必要とする対象の神経精神障害の治療及び／又はそのリスクの低減におけるＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の活性（例えば、活性（例えば、効力及び／又は効力）を改善し得る）、バイオアベイラビリティの向上、安全性の向上、薬剤耐性の低減、代謝の低減及び／又は修正、排出の抑制、及び／又は対象、生体試料、組織、又は細胞におけるＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の分布の修飾を行い得る。また、採用される治療法は、同じ障害に対して望ましい効果を達成できること、及び／又は異なる効果を達成できることも理解されよう。特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩及び追加の医薬品は、式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩の及び追加の医薬品（ただし両方ではない）の１つが関与する治療に存在しない相乗効果を示す。
【0108】
式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩は、例えば治療及び治療における併用療法として有用であり得る１つ又は複数の追加の医薬品と同時に、前に、一緒に、又はその後に投与することができる／又は対象の神経精神障害のリスクを減らす。いくつかの例では、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩及び追加の薬剤は、１つの組成物に製剤化される。他の例では、Ｎ－置換グリシン化合物のリチウム塩及び追加の薬剤は、別々の組成物に製剤化される。
【0109】
医薬品には治療上有効な薬剤が含まれる。薬剤には予防的に活性な薬剤も含まれる。医薬品には、薬物化合物（連邦規則集（ＣＦＲ）で規定されているように、米国食品医薬品局によってヒト又は獣医用に承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、粘膜タンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、抗体、抗体、糖タンパク質、ステロイドなどのタンパク質に結合した小分子、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞などの小さな有機分子が含まれる。特定の実施形態では、追加の医薬品は、対象の神経精神障害の治療及び／又はリスク低減に有用な医薬品である。特定の実施形態では、追加の医薬品は、対象の神経精神障害の治療及び／又はリスク低減のために規制当局（例えば、米国ＦＤＡ）によって承認された医薬品である。追加の各薬剤は、その薬剤について決定された用量及び／又はタイムスケジュールで投与されてもよい。追加の薬剤はまた、互いに一緒に及び／又は本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を含む組成物と一緒に単回投与又は異なる用量で別々に投与してもよい。レジメンで使用する特定の組み合わせは、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩と追加の医薬品及び／又は所望の治療及び／又は達成されるべき予防効果との適合性を考慮する。一般に、組み合わせた追加の医薬品は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低くなる。
【0110】
特定の実施形態では、追加の医薬品は、神経精神障害のリスクを治療及び／又は低減するための薬剤、又はそれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を含む医薬組成物は、神経精神障害のリスクを治療及び／又は低減する治療と組み合わせて投与できる。
【0111】
特定の実施形態において、追加の医薬品は、神経精神障害を治療及び／又はそのリスクを低減するための薬剤であり、抗精神病薬、抗うつ薬、気分安定剤、抗不安薬、精神刺激薬、及び注意欠陥多動性障害の治療薬（ＡＤＨＤ）、又はアルツハイマー病（ＡＤ）の治療薬であり得る。
【0112】
抗精神病薬の例には、限定されないが、ブチロフェノン、フェノチアジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メゾリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、チオキサンテン、クロルプロチキセン、クロペンチオン、チオン、チオン、チオン、チオン、チオン、チオン、チオン、チオン、チオン、チオン、チオン、チオチエン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、アリピプラゾール、カンナビジオール、ＬＹ２１４００２３、ドロペリドール、ピモジド、ブタペラジン、カルフェナジン、レモキシプリド、ピペラセタジン、スルピリド、アカンプロセート、タンニン酸、及びテトラベナジンが挙げられる。
【0113】
抗うつ薬は、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン及び特定のセロトニン作動性抗うつ薬（ＮＡＳＳＡ）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）レプチン阻害薬、再取り込み阻害剤、又はセロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）であり得る。抗うつ剤の例には、限定されないが、フルオキセチン、パロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ミルタザピン、ミアンセリン、レボキセチン、ブプロピオン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、トラゾドン、ネファゾドン、フェネルジン、ラマトロジン、リチウム、トピラマート、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、マプロチリン、ブロファロミン、ゲピロン、モクロベミド、イソニアジド、及びイプロニアジドが含まれる。
【0114】
精神刺激薬又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療薬は、メチルフェニデート、デキストロ－トレオ－メチルフェニデート、イソプロピルフェニデート、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン、ペモリン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、クロルフェンテルミン、 ｐ－ヒドロキシモルフェドリン、フェンフルラミン、１－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）－２－アミノプロパン、ブプロピオン、スタチン、モダフィニル、アレコリン、デキスメチルフェニデート、リスデキサンフェタミンジメシレート、混合塩アンフェタミン、アトモキセチン、塩酸クロニジン、塩酸グアンファシン、及びアレコリンであり得る。
【0115】
気分安定剤は、リチウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、トピラメート、ゾルピデム、カルバマゼピン、及びバルプロ酸であり得る。
【0116】
抗不安薬は、ジアゼパム、アルプラゾラム、トリアゾラム、インディプロン、ザレプロン、ブロマゼパム、オキサゼパム、ブスピロン、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メデトミジン、メトミデート、アジナゾラム、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、クロナゼピオン、ロマゼパム、ロナゼパム、ロナゼパム、ロナゼパム、ロナゼパム、ロナゼパム、クロラゼピオンアザシクロノール、ブロミソバラム、クロラゼペート、Ｎ－カルボアモイラスパルテートカルシウム、カプトジアミン、カプリド、カルボクロラール、カルボマール、クロラールベタイン、エンシプラジン、フレシノキサン、イプサピラオン、イプサピロン、レソピトロン、ロキサピン、メタウアロン、メチプリロン、プロパノロル、タンドスピロン、トラゾドン、ゾピクロン、及びゾルピデムであり得得る。
【0117】
アルツハイマー病（ＡＤ）の治療薬は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、セルフォテル、ミダフォテル、タクリン、セレギリン、及びビタミンＥであり得る。
【0118】
ＩＶ．治療キット
本開示には、本明細書に記載の標的障害のいずれかの治療に使用するキットも含まれる。本明細書で提供されるキットは、本明細書で説明される式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩、又はそれを含む組成物を含み得る。任意選択で、キットは、本明細書に記載の１つ又は複数の追加の医薬品をさらに含み得る。
本開示には、本明細書に記載の標的障害のいずれかの治療に使用するキットも含まれる。本明細書で提供されるキットは、本明細書で説明される式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩、又はそれを含む組成物を含み得る。任意選択で、キットは、本明細書に記載の１つ又は複数の追加の医薬品をさらに含み得る。
【0119】
本明細書に記載されるキットのいずれかは、本明細書に記載される有効成分が入れられる１つ以上の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／又はディスペンサーパッケージ、又は他の適切な容器）を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を含む医薬組成物の希釈又は懸濁のための医薬賦形剤を含む追加の容器、及び任意で追加の医薬品をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の容器に提供される本明細書に記載の式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を含む医薬組成物を組み合わせて、１つの単位剤形を形成する。
【0120】
特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、キットに含まれる式（Ｉ）のＮ－置換グリシン化合物のリチウム塩を含む組成物を使用するための説明書をさらに含む。本書に記載されているキットには、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関が必要とする情報も含まれる。特定の実施形態では、キットに含まれる情報は処方情報である。特定の実施形態では、キット及び説明書は、神経精神病のリスクを治療及び／又は低減するために提供される。本明細書に記載されるキットは、別個の組成物として本明細書に記載される１つ以上の追加の医薬品を含み得る。
【0121】
さらに詳述することなく、当業者は、上記の説明に基づいて、本発明を最大限に利用できると考えられる。したがって、以下の特定の実施形態は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる形であれ本開示の残りの部分を限定するものではない。本明細書で引用されるすべての出版物は、本明細書で参照される目的又は主題のために参照により組み込まれる。
【実施例】
【0122】
実施例１：リチウムＮ－メチルグリシンの合成及び調製
２００ｍＬの水中の４９．１ｇのＮ－メチルグリシンの溶液を撹拌しながら０℃に冷却し、次いで５０ｍＬの水中の２３．１ｇのＬｉＯＨの溶液を加えた。混合物を０～２５℃で３時間撹拌し続け、次いで真空で濃縮して水を除去し、リチウムＮ－メチルグリシン塩を得て、これをイソプロピルアルコールで再結晶化してリチウムＮ－メチルグリシンの結晶形態を得た（４９．６ｇ、収率９４％）。これを次の実施例で使用した。
２００ｍＬの水中の４９．１ｇのＮ－メチルグリシンの溶液を撹拌しながら０℃に冷却し、次いで５０ｍＬの水中の２３．１ｇのＬｉＯＨの溶液を加えた。混合物を０～２５℃で３時間撹拌し続け、次いで真空で濃縮して水を除去し、リチウムＮ－メチルグリシン塩を得て、これをイソプロピルアルコールで再結晶化してリチウムＮ－メチルグリシンの結晶形態を得た（４９．６ｇ、収率９４％）。これを次の実施例で使用した。
【0123】
実施例２：ＭＫ８０１処理マウスの行動に対するリチウムＮ－メチルグリシンの効果
すべてのＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスは、国立台湾大学医学部の実験動物センターから購入した。マウスは、国立台湾大学の心理学部の動物室のポリスルホン換気ケージ（代替デザイン、ＡＲ、米国）で自由に食物と水が利用できるグループ飼育（ケージあたり３－５マウス）であった。コロニーは温度２２±２℃の１２／１２時間の明暗サイクルで維持され、すべての行動研究は暗サイクル中に実施された。この研究で使用された動物はすべて成体マウス（少なくとも２．５ヶ月齢）であった。すべての動物の手順は、国立台湾大学の動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルに従って実行された。
すべてのＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスは、国立台湾大学医学部の実験動物センターから購入した。マウスは、国立台湾大学の心理学部の動物室のポリスルホン換気ケージ（代替デザイン、ＡＲ、米国）で自由に食物と水が利用できるグループ飼育（ケージあたり３－５マウス）であった。コロニーは温度２２±２℃の１２／１２時間の明暗サイクルで維持され、すべての行動研究は暗サイクル中に実施された。この研究で使用された動物はすべて成体マウス（少なくとも２．５ヶ月齢）であった。すべての動物の手順は、国立台湾大学の動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルに従って実行された。
【0124】
マウスは、６つのグループにランダムに割り当てられた。
グループ１：ＰＢＳ＋生理食塩水（ｎ＝９）（対照グループ）；
グループ２：ＰＢＳ＋ＭＫ８０１（ｎ＝９）（ＭＫ８０１グループ）；
グループ３：Ｎ－メチルグリシン ２７８ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝７）；
グループ４：Ｎ－メチルグリシン ９２７ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝７）；
グループ５：リチウムＮ－メチルグリシン ３００ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝８）；
グループ６：リチウムＮ－メチルグリシン １０００ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝８）。
グループ１：ＰＢＳ＋生理食塩水（ｎ＝９）（対照グループ）；
グループ２：ＰＢＳ＋ＭＫ８０１（ｎ＝９）（ＭＫ８０１グループ）；
グループ３：Ｎ－メチルグリシン ２７８ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝７）；
グループ４：Ｎ－メチルグリシン ９２７ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝７）；
グループ５：リチウムＮ－メチルグリシン ３００ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝８）；
グループ６：リチウムＮ－メチルグリシン １０００ｍｇ／ｋｇ＋ＭＫ８０１（ｎ＝８）。
【0125】
ジゾシルピンとしても知られるＭＫ８０１は、ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬である。グループ２～６のマウスには、行動試験の２０分前に、ＭＫ－８０１（通常の生理食塩水に溶解したＮＭＤＡ受容体拮抗薬、０．１又は０．２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を急性投与した。グループ３～６のマウスには、ＭＫ８０１投与の１５分前にそれぞれＮ－メチルグリシン又はリチウムＮ－メチルグリシンの経口強制飼養（ＰＢＳに溶解）を投与した。リチウムＮ－メチルグリシンの高モル濃度と低モル濃度（３００ｍｇ／ｋｇと１０００ｍｇ／ｋｇ）は、それぞれＮ－メチルグリシンのモル濃度（２７８ｍｇ／ｋｇと９２７ｍｇ／ｋｇ）に等しかった。
【0126】
本研究では、マウスの２つのコホート（４８マウス）を使用し、コホート１（４８マウス）をオープンフィールド（ＭＫ８０１誘発過運動）及びプレパルス阻害（センサー－モーターギャップ機能）タスクで順次テストした。コホート２のマウス（３４匹のマウス）は、バーンズ迷路（空間学習及び記憶）タスクで順次テストされた。
【0127】
リチウムＮ－メチルグリシンはマウスのオープンフィールドタスクでＭＫ８０１が誘発する運動過剰を減少させた
オープンフィールドタスクは、マウスとラットの両方で、環境によって誘発される新しい探索行動と一般的な活動の一般的な尺度である。本研究では、マウスをプレキシグラスケージ（３７．５ｃｍ×２１．５ｃｍ×１８ｃｍ）に５０～６５ルクスの光強度で配置し、ＥｔｈｏＶｉｓｉｏｎビデオ追跡システム（Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して、自発的な運動活動を６０分間測定した。各マウスの移動距離は、運動活動の指標として測定された。結果を図１に示す。
オープンフィールドタスクは、マウスとラットの両方で、環境によって誘発される新しい探索行動と一般的な活動の一般的な尺度である。本研究では、マウスをプレキシグラスケージ（３７．５ｃｍ×２１．５ｃｍ×１８ｃｍ）に５０～６５ルクスの光強度で配置し、ＥｔｈｏＶｉｓｉｏｎビデオ追跡システム（Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して、自発的な運動活動を６０分間測定した。各マウスの移動距離は、運動活動の指標として測定された。結果を図１に示す。
【0128】
対照群と比較して、ＭＫ－８０１はオープンフィールドテストで運動過剰を誘発した。ＭＫ－８０１が誘発する多動性を含む動物モデルは、様々な神経精神障害の研究、及び統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、レビー小体型認知症、老人性認知症を含むがこれらに限定されない状態の分析の開発によく使用される（Ｒｕｂｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｓｈｅｐｐａｒｄ ａｎｄ Ｂｒａｄｓｈａｗ，１９９９；Ｂｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｐｏｗｅｌｌ ａｎｄ Ｍｉｙａｋａｗａ，２００６；Ｎｅｓｔｌｅｒ ａｎｄ Ｈｙｍａｎ，２０１０；Ｂｕｂｅｎｋｏｖａ－Ｖａｌｅｓｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｇｏｂｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｍａｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｓｏｎｔａｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０； Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４； Ｗａｌｉｔｚａ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｆｉｎｅｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２；Ｇｏｌｉｍｓｔｏｋ ｅｔ ａｌ．，２０１１参照）。
【0129】
高用量のＮ－メチルグリシンとリチウムＮ－メチルグリシンの両方の投与量は、ＭＫ－８０１が誘発する運動過剰活動を改善した。用量依存効果は、リチウムＮ－メチルグリシン＋ＭＫ－８０１群で観察された。運動過剰は統合失調症の典型的な陽性症状とみなされており、この結果は、Ｎ－メチルグリシンの高用量（９２７ｍｇ／ｋｇ）がわずかに有効である一方で、リチウムＮ－メチルグリシンの両方の用量（３００ｍｇ／ｋｇ及び１０００ｍｇ／ｋｇ）がわずかに有効であることを示す）は、陽性症状の治療に有効である。したがって、リチウムＮ－メチルグリシンは、Ｎ－メチルグリシンよりもＭＫ－８０１によって誘発される多動性の低減にはるかに効果的である。
【0130】
リチウムＮ－メチルグリシンはＭＫ８０１によるセンサーモーター機能障害を軽減した
プレパルス抑制タスク事前注意プロセスは自動かつ迅速であり、意識的意識の外で動作する傾向があるが、意図的な注意プロセスはリソースが限られ、労力がかかり、動作が遅くなる。事前注意処理の一般的な尺度は、プレパルス抑制である。このパラダイムは、いくつかの精神疾患のマウスモデルで一般的に検査され、これには、限定されないが、統合失調症、大うつ病性障害、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、チック障害、強迫性障害、トゥレット症候群、眼瞼痙攣、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、アスペルガー障害、アルツハイマー病の軽度認知症、認知症レビー小体、ハンチントン病、人格障害、夜尿症、非てんかん性発作が挙げられる（ＭｃＡｌｏｎａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｂｒａｆｆ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｇｉａｋｏｕｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｕｅｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｐｅｒｒｉｏｌ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｌｕｄｅｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｃａｄｅｎｈｅａｄ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｍａｔｓｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７；Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４参照）。これは、欠陥がヒトの症状と同様の方法で現れるためです。
プレパルス抑制タスク事前注意プロセスは自動かつ迅速であり、意識的意識の外で動作する傾向があるが、意図的な注意プロセスはリソースが限られ、労力がかかり、動作が遅くなる。事前注意処理の一般的な尺度は、プレパルス抑制である。このパラダイムは、いくつかの精神疾患のマウスモデルで一般的に検査され、これには、限定されないが、統合失調症、大うつ病性障害、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、チック障害、強迫性障害、トゥレット症候群、眼瞼痙攣、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、アスペルガー障害、アルツハイマー病の軽度認知症、認知症レビー小体、ハンチントン病、人格障害、夜尿症、非てんかん性発作が挙げられる（ＭｃＡｌｏｎａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｂｒａｆｆ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｇｉａｋｏｕｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｕｅｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｐｅｒｒｉｏｌ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｌｕｄｅｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｃａｄｅｎｈｅａｄ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｍａｔｓｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７；Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４参照）。これは、欠陥がヒトの症状と同様の方法で現れるためです。
【0131】
プレパルス阻害は、ＳＲ－ＬＡＢスタートル装置（米国カリフォルニア州サンディエゴのサンディエゴインスツルメンツ）を使用した感覚運動ゲーティング機能の指標として使用された。バックグラウンドノイズが７２ｄＢの場合、各セッションは５分間の蓄積期間とそれに続く４ブロックでの６４回の試行で構成された。パルス単独（ＰＡ）トライアルは、４０ｍｓ、１２０ｄＢのホワイトノイズバーストであった。プレパルス（ｐｐ）＋パルストライアルでは、４０ｍｓ １２０ｄＢパルスの１００ｍｓ前に、７８ｄＢ（ｐｐ６）、８２ｄＢ（ｐｐ１０）、又は９０ｄＢ（ｐｐ１８）の２０ｍｓホワイトノイズプレパルス刺激が提示された。非刺激（ＮＳ）トライアルでは、バックグラウンドノイズのみが提示された。最初と最後のブロックは、それぞれ６つのＰＡトライアルで構成されている。２つの中央ブロックは、ＰＡ、ｐｐ＋パルス、及びＮＳ試行で構成される。これらの試験は、疑似ランダムに提示され、平均１５秒の部族間間隔（１０～２０秒の間で変化）で区切られている。プレパルス抑制の割合は、次の式によって評価された。％ＰＰＩ＝１００×［（ＰＡスコア）－（ｐｐ－Ｐスコア）］／（ＰＡスコア）。ここで、ＰＡスコアは、真ん中のブロックＰＡ値の平均である。結果を図２に示す。
【0132】
対照群と比較して、ＭＫ－８０１はプレパルス抑制試験で感覚運動ゲーティング機能の欠損を誘発した。プレパルス阻害は、特に高パルスのプレパルス（９０ｄＢ）で、ＭＫ－８０１注射後のリチウムＮ－メチルグリシン処理によって緩和された。この研究から得られた結果は、リチウムＮ－メチルグリシンがＣＮＳ障害のプレパルス抑制モデルの欠損を軽減するのに有効であることを示す。
【0133】
リチウムＮ－メチルグリシンはＭＫ８０１による空間学習と記憶障害を軽減した
バーンズ迷路タスク以前に説明したように、バーンズ迷路でマウスをテストして、空間学習と記憶を調べた（Ｂａｒｎｅｓ， １９７９）。このバーンズ迷路パラダイムは、統合失調症、うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、嗜癖障害、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脳卒中、及び脆弱Ｘ症候群などのＣＮＳ障害のマウスモデルで一般的に検査されている（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｇoｔｚ ａｎｄ Ｉｔｔｎｅｒ，２００８；Ｈｅｎｄｒｉｋｓｅｎ ａｎｄ Ｖｌｅｓ，２００８；Ｃｏｎｋｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｖａｓｔｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｈｙｍａｎ，２００５；Ｓｃｈａａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｄｅｃｋｅｒｓｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０００）。試験装置は、２０穴（直径７ｃｍ、穴間７ｃｍ）が周囲に均等に配置された高架（床から５０ｃｍ）の円形プレキシガラスプレート（直径１００ｃｍ）であった。マウスをプレート上で訓練して、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路タスクの隠されたプラットフォームの類似物として指定されたターゲット穴の後ろに隠されたエスケープボックス（２５×８×６ｃｍ）を特定した。ターゲット穴の位置は、特定のマウスに対して選択されたが、マウス全体でランダム化された。マウスは不透明なシリンダーで覆われたプレートの中央に最初に置かれ、試行の開始から１０秒後に嫌悪トーン（４４０Ｈｚ、８５ｄＢ）と光（１００ルクス）の両方がオンになったシリンダーが取り外された。マウスは、周囲の視覚的手がかりに従って標的穴の位置を特定し、３日間連続して１日３回の訓練試行で嫌悪口調から逃れるよう訓練された。空間記憶は「プローブテスト」によって測定された。すべてのトレーニングトライアルとプローブテストは３分間ビデオ録画され、その後、トレーニングトライアルのエスケープレイテンシと異なる象限の時間の割合（ターゲット、左、右、反対）プローブテスト中に分析された。トレーニング試行でマウスがターゲット穴に到達するのにかかる時間を図３に示し、プローブテスト中にマウスがターゲットゾーンで費やした時間の割合を図４に示す。
バーンズ迷路タスク以前に説明したように、バーンズ迷路でマウスをテストして、空間学習と記憶を調べた（Ｂａｒｎｅｓ， １９７９）。このバーンズ迷路パラダイムは、統合失調症、うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、嗜癖障害、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、脳卒中、及び脆弱Ｘ症候群などのＣＮＳ障害のマウスモデルで一般的に検査されている（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｇoｔｚ ａｎｄ Ｉｔｔｎｅｒ，２００８；Ｈｅｎｄｒｉｋｓｅｎ ａｎｄ Ｖｌｅｓ，２００８；Ｃｏｎｋｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｖａｓｔｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｈｙｍａｎ，２００５；Ｓｃｈａａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｄｅｃｋｅｒｓｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０００）。試験装置は、２０穴（直径７ｃｍ、穴間７ｃｍ）が周囲に均等に配置された高架（床から５０ｃｍ）の円形プレキシガラスプレート（直径１００ｃｍ）であった。マウスをプレート上で訓練して、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路タスクの隠されたプラットフォームの類似物として指定されたターゲット穴の後ろに隠されたエスケープボックス（２５×８×６ｃｍ）を特定した。ターゲット穴の位置は、特定のマウスに対して選択されたが、マウス全体でランダム化された。マウスは不透明なシリンダーで覆われたプレートの中央に最初に置かれ、試行の開始から１０秒後に嫌悪トーン（４４０Ｈｚ、８５ｄＢ）と光（１００ルクス）の両方がオンになったシリンダーが取り外された。マウスは、周囲の視覚的手がかりに従って標的穴の位置を特定し、３日間連続して１日３回の訓練試行で嫌悪口調から逃れるよう訓練された。空間記憶は「プローブテスト」によって測定された。すべてのトレーニングトライアルとプローブテストは３分間ビデオ録画され、その後、トレーニングトライアルのエスケープレイテンシと異なる象限の時間の割合（ターゲット、左、右、反対）プローブテスト中に分析された。トレーニング試行でマウスがターゲット穴に到達するのにかかる時間を図３に示し、プローブテスト中にマウスがターゲットゾーンで費やした時間の割合を図４に示す。
【0134】
対照群と比較して、ＭＫ－８０１で処理したマウス（生理食塩水に溶解、０．２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）は、Ｂａｒｎｅｓ迷路課題による学習能力の低下と記憶障害を示した。学習段階では、高用量のリチウムＮ－メチルグリシン（１０００ｍｇ／ｋｇ）により、ＭＫ－８０１が学習障害を誘発した後の学習が強化される。記憶期では、高用量のリチウムＮ－メチルグリシン治療により、記憶障害が完全に改善されたが、Ｎ－メチルグリシンは効果的でなかった。したがって、リチウムＮ－メチルグリシン治療は、Ｎ－メチルグリシンと比較して、ＭＫ－８０１治療によって誘発された記憶障害を回復するのにはるかに優れている。
【0135】
実施例３：Ｎ－メチルグリシンの異なる塩の運動活性に対する効果
ＭＫ８０１処理マウスこの実験の目的は、上記の実施例２に記載のオープンフィールドタスク測定を使用して、Ｎ－メチルグリシンの異なる塩で処理したマウスの運動活性に対するＮ－メチルグリシンの異なる塩の効果を評価することであった。マウスの自発運動活性は、Ｐｈｏｔｏｂｅａｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＡＳ）－オープンフィールド（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して６０分間測定した。各マウスの光線切断の総数を、運動活動の指標として測定した。
ＭＫ８０１処理マウスこの実験の目的は、上記の実施例２に記載のオープンフィールドタスク測定を使用して、Ｎ－メチルグリシンの異なる塩で処理したマウスの運動活性に対するＮ－メチルグリシンの異なる塩の効果を評価することであった。マウスの自発運動活性は、Ｐｈｏｔｏｂｅａｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＡＳ）－オープンフィールド（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して６０分間測定した。各マウスの光線切断の総数を、運動活動の指標として測定した。
【0136】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊオスのマウスは、６つのグループにランダムに割り当てられた（グループ１～５の９匹マウス、グループ６の１０匹マウス）：
グループ１：対照グループ
グループ２：ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ３：Ｎ－メチルグリシン（４４５ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ４：Ｎ－メチルグリシンナトリウム（５５５ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ５：ＬｉＣｌ（２１２ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）、及び
グループ６：リチウムＮ－メチルグリシン（４８０ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ１：対照グループ
グループ２：ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ３：Ｎ－メチルグリシン（４４５ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ４：Ｎ－メチルグリシンナトリウム（５５５ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ５：ＬｉＣｌ（２１２ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）、及び
グループ６：リチウムＮ－メチルグリシン（４８０ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
【0137】
化合物は、ｉ．ｐ．注入による急性ＭＫ８０１投与の２０分前に経口強制飼養によりマウスに与えられた。投与量は、グループ３、４、及び６のマウスに与えられるＮ－メチルグリシンの量が実質的に同じであり、グループ５及び６のマウスに与えられるＬｉの量が実質的に同じになるように選択された。各グループのマウスの数は、図５の括弧内に示されている。
【0138】
図５に示すように、ＭＫ８０１グループ（グループ２）は、対照グループ（グループ１）と比較して、超運動活動を示した。ＭＫ８０１グループ（グループ２）と比較して、塩化リチウム（グループ５）とリチウムＮ－メチルグリシン（グループ６）の両方はより低い運動活性を示したが、Ｎ－メチルグリシン（グループ３）とナトリウムＮ－メチルグリシン（グループ４）は示さなかった。さらに、リチウムＮ－メチルグリシンは、図５に示すように、塩化リチウムよりもＭＫ８０１が誘発する運動過剰な活動に対してより良いレスキュー／保護効果を示した。
【0139】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスは、８つのグループ（グループ１及び２の９マウス、グループ３及び４の６マウス、グループ５及び６の７マウス、グループ７及び８の８マウス）にランダムに割り当てられた：
グループ１：対照グループ
グループ２：ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ３：ＬｉＣｌ（２１２ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ４：ＬｉＣｌ（４３０ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）、及び
グループ５：Ｎ－メチルグリシン（２７８ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ６：Ｎ－メチルグリシン（９２７ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ７：リチウムＮ－メチルグリシン（３００ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ８：リチウムＮ－メチルグリシン（１０００ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ１：対照グループ
グループ２：ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ３：ＬｉＣｌ（２１２ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ４：ＬｉＣｌ（４３０ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）、及び
グループ５：Ｎ－メチルグリシン（２７８ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ６：Ｎ－メチルグリシン（９２７ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ７：リチウムＮ－メチルグリシン（３００ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
グループ８：リチウムＮ－メチルグリシン（１０００ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）
【0140】
図５について上述したように、化合物は、ｉ．ｐ．注入による急性ＭＫ８０１投与の２０分前に経口強制飼養によりマウスに与えられた。結果を図１３に示す。ＭＫ８０１による過運動活性の低下に対するサルコシンのリチウム塩の優れた効果は、低用量でより顕著になった。サルコシン単独の２７８ｍｇ／ｋｇの投与では、ＭＫ８０１による運動過剰活動の減少に効果がほとんどないか又はまったくなかった（～０％減少）。驚くべきことに、３００ｍｇ／ｋｇのサルコシンのリチウム塩の投与は、ＭＫ８０１によって誘発された運動過剰活動の約２８％の減少を示した。これは、サルコシンとＬｉＣｌの合計の効果よりも大きい。図５及び１３。
【0141】
実施例４：リチウムＮ－メチルグリシンの急性毒性試験
この研究の目的は、リチウムＮ－メチルグリシンの有害作用を評価し、経口強制飼養による単回投与後の炭酸リチウム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）及びリチウムＮ－メチルグリシンの最大耐量（ＭＴＤ）を決定することであった（ｐ．ｏ．）、７日間の観察期間が続く。
この研究の目的は、リチウムＮ－メチルグリシンの有害作用を評価し、経口強制飼養による単回投与後の炭酸リチウム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）及びリチウムＮ－メチルグリシンの最大耐量（ＭＴＤ）を決定することであった（ｐ．ｏ．）、７日間の観察期間が続く。
【0142】
動物及び飼育条件
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスをグループ飼育し（ケージあたり３－５マウス）、動物室のポリスルホン換気ケージ（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｄｅｓｉｇｎ、ＡＲ、ＵＳＡ）で自由に食物と水を利用できた。コロニーは２２±２℃の温度で１２時間／１２時間の明暗サイクルで維持され、すべての行動研究は暗サイクル中に実施される。この研究で使用された動物はすべて成体マウス（少なくとも２．５ヶ月齢）であった。
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスをグループ飼育し（ケージあたり３－５マウス）、動物室のポリスルホン換気ケージ（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｄｅｓｉｇｎ、ＡＲ、ＵＳＡ）で自由に食物と水を利用できた。コロニーは２２±２℃の温度で１２時間／１２時間の明暗サイクルで維持され、すべての行動研究は暗サイクル中に実施される。この研究で使用された動物はすべて成体マウス（少なくとも２．５ヶ月齢）であった。
【0143】
薬物投与
リチウムＮ－メチルグリシンの場合、成体マウスはランダムに４つのグループに割り当てられた：（１）対照、（２）低用量（１４２９ｍｇ／ｋｇ）、（３）中用量（１６９０ｍｇ／ｋｇ）、及び（４）高投与量（１９４９ｍｇ／ｋｇ）、それぞれ、ビヒクル対照（生理食塩水）、１４２９ｍｇ／ｋｇのリチウムＮ－メチルグリシン、１６９０ｍｇ／ｋｇのリチウムＮ－メチルグリシン、及び１９４９ｍｇ／ｋｇのリチウムＮ－メチルグリシンｋｇで処理された。炭酸リチウムの場合、成体マウスは５つのグループにランダムに割り当てられた：（１）対照、（２）低用量（５５０ｍｇ／ｋｇ）、（３）中用量（６５０ｍｇ／ｋｇ）、及び（４）高用量（７５０ｍｇ／ｋｇ）、それぞれ、低、中、高用量のリチウムＮ－メチルグリシンについて、ビヒクル対照（生理食塩水）、５５０ｍｇ／ｋｇの炭酸リチウム、６５０ｍｇ／ｋｇの炭酸リチウム、及び等量のリチウムを含む７５０ｍｇ／ｋｇの炭酸リチウムで処理された。
リチウムＮ－メチルグリシンの場合、成体マウスはランダムに４つのグループに割り当てられた：（１）対照、（２）低用量（１４２９ｍｇ／ｋｇ）、（３）中用量（１６９０ｍｇ／ｋｇ）、及び（４）高投与量（１９４９ｍｇ／ｋｇ）、それぞれ、ビヒクル対照（生理食塩水）、１４２９ｍｇ／ｋｇのリチウムＮ－メチルグリシン、１６９０ｍｇ／ｋｇのリチウムＮ－メチルグリシン、及び１９４９ｍｇ／ｋｇのリチウムＮ－メチルグリシンｋｇで処理された。炭酸リチウムの場合、成体マウスは５つのグループにランダムに割り当てられた：（１）対照、（２）低用量（５５０ｍｇ／ｋｇ）、（３）中用量（６５０ｍｇ／ｋｇ）、及び（４）高用量（７５０ｍｇ／ｋｇ）、それぞれ、低、中、高用量のリチウムＮ－メチルグリシンについて、ビヒクル対照（生理食塩水）、５５０ｍｇ／ｋｇの炭酸リチウム、６５０ｍｇ／ｋｇの炭酸リチウム、及び等量のリチウムを含む７５０ｍｇ／ｋｇの炭酸リチウムで処理された。
【0144】
炭酸リチウムの場合、炭酸リチウムの３つの用量群で死亡が観察され、炭酸リチウムの最大耐量（ＭＴＤ）が５５０ｍｇ／ｋｇ未満であることを示す。リチウムＮ－メチルグリシンの場合、１４２９ｍｇ／ｋｇのリチウムＮ－メチルグリシンを投与されたマウスは、経口投与の１時間後に運動活性の低下を示し、２４時間で回復した。１４２９ｍｇ／ｋｇのリチウムＮ－メチルグリシンを投与されたマウスでは、有害な影響は観察されず、肉眼解剖では有意な所見は認められなかった。マウスのリチウムＮ－メチルグリシンのＭＴＤは１４２９ｍｇ／ｋｇであると決定された（これは、体表面積に基づいて、ヒトでは約１１６ｍｇ／ｋｇに相当する）。
【0145】
実施例５：脆弱なＸ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）欠損マウスの行動に対するリチウムＮ－メチルグリシンの効果
脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）は、知的障害及び自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害、感覚過敏症、過覚醒、及び不安を含む特徴的な行動プロファイルをもたらす遺伝性障害である。Ｆｍｒ１のエピジェネティックなサイレンシングとその結果として生じるタンパク質産物ＦＭＲＰの欠如は、脆弱なＸの最も一般的な原因である。Ｆｍｒ１ノックアウト（ＫＯ）マウスは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドで維持された。
脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）は、知的障害及び自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害、感覚過敏症、過覚醒、及び不安を含む特徴的な行動プロファイルをもたらす遺伝性障害である。Ｆｍｒ１のエピジェネティックなサイレンシングとその結果として生じるタンパク質産物ＦＭＲＰの欠如は、脆弱なＸの最も一般的な原因である。Ｆｍｒ１ノックアウト（ＫＯ）マウスは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドで維持された。
【0146】
野生型（ＷＴ）同腹子とＦｍｒ１ ＫＯマウスは、次のグループとしてランダムに割り当てられた：
グループ１：ＷＴ 生理食塩水（ｎ＝３１；雄＝１７及び雌＝１４）；
グループ２：Ｆｍｒ１ ＫＯ 生理食塩水（ｎ＝２０；雄＝８及び雌＝１２）；
グループ３：Ｆｍｒ１ ＫＯ リチウムＮ－メチルグリシン １９２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２４；雄＝１１及び雌＝１３）
グループ１：ＷＴ 生理食塩水（ｎ＝３１；雄＝１７及び雌＝１４）；
グループ２：Ｆｍｒ１ ＫＯ 生理食塩水（ｎ＝２０；雄＝８及び雌＝１２）；
グループ３：Ｆｍｒ１ ＫＯ リチウムＮ－メチルグリシン １９２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２４；雄＝１１及び雌＝１３）
【0147】
グループ３のＦｍｒ１ ＫＯマウスには、行動タスク前の連続２８日間、ｉ．ｐ．注入によってリチウムＮ－メチルグリシン（生理食塩水に溶解、１９２ｍｇ／ｋｇ）が投与された。グループ１の野生型同腹仔及びグループ２のＦｍｒ１ ＫＯマウスには、対照として、ｉ．ｐ．注入により通常の生理食塩水が与えられた。
【0148】
リチウムＮ－メチルグリシンはオープンフィールドタスクでのＦｍｒ１ ＫＯマウスの運動過剰を軽減する
Ｆｍｒ１ ＫＯマウスは、オープンフィールドタスクで運動活動の増加を示した（Ｋａｚｄｏｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ Ｒｅｓ，３：１１８－１３３；２０１４）。これは脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）患者の多動症状に類似している。この研究では、マウスをプレキシグラスケージ（３７．５ｃｍ×２１．５ｃｍ×１８ｃｍ）に５０～６５ルクスの光強度で配置した。マウスの自発運動量は、Ｐｈｏｔｏｂｅａｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＡＳ）－オープンフィールド（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｕｍｅｎｔｓ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して６０分間測定した。各マウスの光線切断の総数を、運動活動の指標として測定した。結果を図６に示した。
Ｆｍｒ１ ＫＯマウスは、オープンフィールドタスクで運動活動の増加を示した（Ｋａｚｄｏｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ Ｒｅｓ，３：１１８－１３３；２０１４）。これは脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）患者の多動症状に類似している。この研究では、マウスをプレキシグラスケージ（３７．５ｃｍ×２１．５ｃｍ×１８ｃｍ）に５０～６５ルクスの光強度で配置した。マウスの自発運動量は、Ｐｈｏｔｏｂｅａｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＡＳ）－オープンフィールド（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｕｍｅｎｔｓ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して６０分間測定した。各マウスの光線切断の総数を、運動活動の指標として測定した。結果を図６に示した。
【0149】
ＷＴ対照群と比較して、Ｆｍｒ１ ＫＯマウスはオープンフィールドテストで運動過剰を示した。Ｆｍｒ１ ＫＯ生理食塩水群と比較して、リチウムＮ－メチルグリシン処理を行ったＦｍｒ１ ＫＯマウスでは、移動距離の指標であるビームブレークの数が著しく減少した（Ｐ＜０．０５）。この結果は、リチウムＮ－メチルグリシンがＦｍｒ１ ＫＯマウスの運動過剰活動を軽減することを示した。
【0150】
リチウムＮ－メチルグリシン化合物はＦｍｒ１ ＫＯマウスの疼痛の低感受性を軽減した
疼痛の非感受性は、Ｆｍｒ１ ＫＯマウスの表現型（Ｖｅｅｒａｒａｇａｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２２８：１－８；２０１２）、ＦＸＳヒト患者の一般的な症状（Ｌｏｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ Ｒｅｓ ５：１４５－１５７；２０１６）及び自閉症の人々（Ｇｉｌｌｂｅｒｇ，Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ａｕｔｉｓｍ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｌｏｎｄｏｎ， ＵＫ：Ｇａｓｋｅｌｌ／Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｕｔｉｓｔｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ；ｐｐ．３１－３７；１９８８）として報告された。さらに、高い疼痛耐性が多数の疾患で報告されており、疾患には、糖尿病（Ｊｏｈａｒｃｈｉ ａｎｄ Ｊｏｒｊａｎｉ，Ｉｎｔ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ４：１３６－１４６；２００６；Ｋａｍｂｉｚ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １０（５）：ｅ０１２６８９２；２０１５）、過敏性腸症候群（Ｇｏｓｓｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３８（７）：２４１８－２５；２０１０）、Ｐｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ症候群（Ｐｒｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ １３：８２９－８３５；２００９）、先天性鎮痛（Ｓｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ Ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ Ｐａｉｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．Ｉｎｉｔｉａｌ Ｐｏｓｔｉｎｇ：Ｆｅｂｒｕａｒｙ ８，２０１８）、および脆弱Ｘ症候群（Ｓｐｅｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｉｓｍ Ｒｅｓ ４（１）：４０－５６； ２０１１）が挙げられる。
疼痛の非感受性は、Ｆｍｒ１ ＫＯマウスの表現型（Ｖｅｅｒａｒａｇａｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２２８：１－８；２０１２）、ＦＸＳヒト患者の一般的な症状（Ｌｏｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ Ｒｅｓ ５：１４５－１５７；２０１６）及び自閉症の人々（Ｇｉｌｌｂｅｒｇ，Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ａｕｔｉｓｍ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｌｏｎｄｏｎ， ＵＫ：Ｇａｓｋｅｌｌ／Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｕｔｉｓｔｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ；ｐｐ．３１－３７；１９８８）として報告された。さらに、高い疼痛耐性が多数の疾患で報告されており、疾患には、糖尿病（Ｊｏｈａｒｃｈｉ ａｎｄ Ｊｏｒｊａｎｉ，Ｉｎｔ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ４：１３６－１４６；２００６；Ｋａｍｂｉｚ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １０（５）：ｅ０１２６８９２；２０１５）、過敏性腸症候群（Ｇｏｓｓｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３８（７）：２４１８－２５；２０１０）、Ｐｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ症候群（Ｐｒｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ １３：８２９－８３５；２００９）、先天性鎮痛（Ｓｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ Ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ Ｐａｉｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．Ｉｎｉｔｉａｌ Ｐｏｓｔｉｎｇ：Ｆｅｂｒｕａｒｙ ８，２０１８）、および脆弱Ｘ症候群（Ｓｐｅｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｉｓｍ Ｒｅｓ ４（１）：４０－５６； ２０１１）が挙げられる。
【0151】
ホットプレート試験から得られた疼痛反応潜時は、痛みを伴う刺激に対する感受性の評価に使用された。５５℃の予熱ホットプレート上にマウスを置いた。各マウスが足をなめる、足をなめる、又はジャンプで最初の反応を示すまでの時間を、痛みの潜時として記録した。このホットプレートテストの結果を図７に示します。
【0152】
Ｆｍｒ１ ＫＯマウスはＷＴマウスよりも高い潜伏期を示し（Ｐ＜０．０１）、Ｆｍｒ１ ＫＯマウスは痛みを伴う刺激に対する感受性が低いことを示す。リチウムＮ－メチルグリシンの投与は、Ｆｍｒ１ ＫＯマウスの疼痛潜時を同レベルのＷＴマウスに回復させた。結果は、リチウムＮ－メチルグリシンがＦｍｒ１ ＫＯマウスの感覚刺激知覚を改善できることを示した。
【0153】
Ｆｍｒ１ ＫＯマウスの社会的行動の欠損はリチウムＮ－メチルグリシンによって改善された
処理の３つのチャンバーの社会的能力テストを実行して、新しいストレンジャーの社交性とマウスの好みを評価した（Ｎａｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ ３：３０３－３１４；２００４）。装置は長方形のプレキシガラスケージ（３７．５ｃｍ×２１．５ｃｍ×１８ｃｍ）で、３つの隣接するチャンバーが２つの透明なプラスチック製仕切りで区切られ、開いた出入口で接続された。テストは、１つの５分間の慣れ段階と２つの１０分間の実験段階、社会的嗜好及び新規性段階から構成された。馴化段階では、対象のマウスは３つのチャンバーを自由に探索することができた。最初の実験段階（社会的嗜好段階）では、対象マウスが以前に会ったことのないマウス（ストレンジャー１）をサイドチャンバーの１つにある通気性のアクリル製シリンダーに入れ、別の同じ空のアクリル製シリンダーを反対側のチャンバーに入れた。２番目の実験段階（ソーシャルノベルティフェーズ）では、以前のストレンジャー１マウスがサイドチャンバーの１つのアクリルシリンダーに入れられ、対象マウスが以前に会ったことのない２番目の未体験のマウス（ストレンジャー２）が反対側のチャンバーのアクリル製シリンダーに入れた。ビデオ記録を使用して、各マウスが各シリンダーのスニッフィングに費やした時間を記録した。この研究の典型的な例を図８に示す。
処理の３つのチャンバーの社会的能力テストを実行して、新しいストレンジャーの社交性とマウスの好みを評価した（Ｎａｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ ３：３０３－３１４；２００４）。装置は長方形のプレキシガラスケージ（３７．５ｃｍ×２１．５ｃｍ×１８ｃｍ）で、３つの隣接するチャンバーが２つの透明なプラスチック製仕切りで区切られ、開いた出入口で接続された。テストは、１つの５分間の慣れ段階と２つの１０分間の実験段階、社会的嗜好及び新規性段階から構成された。馴化段階では、対象のマウスは３つのチャンバーを自由に探索することができた。最初の実験段階（社会的嗜好段階）では、対象マウスが以前に会ったことのないマウス（ストレンジャー１）をサイドチャンバーの１つにある通気性のアクリル製シリンダーに入れ、別の同じ空のアクリル製シリンダーを反対側のチャンバーに入れた。２番目の実験段階（ソーシャルノベルティフェーズ）では、以前のストレンジャー１マウスがサイドチャンバーの１つのアクリルシリンダーに入れられ、対象マウスが以前に会ったことのない２番目の未体験のマウス（ストレンジャー２）が反対側のチャンバーのアクリル製シリンダーに入れた。ビデオ記録を使用して、各マウスが各シリンダーのスニッフィングに費やした時間を記録した。この研究の典型的な例を図８に示す。
【0154】
社会的行動の欠損は、ＦＸＳ患者及び自閉症の個人の一般的な症状である。社会能力の不足は、自閉症スペクトラム障害（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｃｈａｐｔｅｒ ８：Ｕｎｉｔ ８．２６；２０１１；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７（１）：１６５０３；２０１７）、アルツハイマー症候群（Ｆａｉｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．２（２）：１４２－５４；２０１２）、不安障害（Ｆｅｌｉｘ－Ｏｒｔｉｚ ａｎｄ Ｔｙｅ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３４（２）：５８６－９５；２０１４；Ｌｏｐａｔｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８：１３３；２０１４）、双極性障害（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．５０３（７４７４）：７２－７；２０１３）、小児崩壊性障害（ヘラー症候群とも呼ばれる）（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．７（１）：１６５０３；２０１７；Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ａｕｔｉｓｍ．８：１９；２０１７）、前頭側頭型認知症（Ｓｈｉｉｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ ２４：１０２－１１５；２０１７）、ダウン症候群（Ｆａｉｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．４３（２）：３９７－４１３；２０１１）、Ｆｒａｇｉｌｅ－Ｘ症候群（Ｈｅｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．９：１２４；２０１４；Ｐｉｅｔｒｏｐａｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．６（２）：ｅ１７０７３；２０１１；Ｋａｚｄｏｂａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ Ｒｅｓ．３（４）：１１８－３３； ２０１４）、クラインフェルター症候群（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．２９９（３）：Ｅ４４６－５５；２０１０）、気分障害（Ｆｅｌｉｘ－Ｏｒｔｉｚ ａｎｄ Ｔｙｅ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３４（２）：５８６－９５；２０１４）、Ｐｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ症候群（Ｆｏｕｎｔａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．１６（６）：５９２－６００；２０１７）、レット症候群（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｄｅｖ Ｄｉｓｏｒｄ．８：２３；２０１６）を含むがこれに限定されない様々な神経精神障害でも報告されている。
【0155】
ＷＴ対照群と比較して、Ｆｍｒ１ ＫＯマウスは、３室社会能力テストの最初の実験段階でストレンジャー１に、２番目の実験段階でストレンジャー２にスニッフィング時間の短縮を示した（Ｐ＜０．０５）。リチウムＮ－メチルグリシンの投与は、図９及び１０に示すように、Ｆｍｒ１ ＫＯマウスの探知期間をストレンジャー１及びストレンジャー２（Ｐ＜０．０５）に増加させ、リチウムＮ－メチルグリシンがＦｍｒ１ ＫＯマウスの社交性を改善したことを示す。
【0156】
実施例６：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）トランスジェニックマウスモデルの神経筋挙動に及ぼすリチウムＮ－メチルグリシンの影響
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロンの選択的死をもたらす進行性の神経変性疾患であり、筋萎縮、筋肉の障害、麻痺などの神経筋異常のプロファイルを有する。スーパーオキシドラジカルを分解する抗酸化酵素であるスーパーオキシドジスムターゼタイプ１（ＳＯＤ１）の変異は、ＡＬＳ患者の最も一般的な病因である。ＳＯＤ１G93A（Ｂ６．Ｃｇ－Ｔｇ（ＳＯＤ１*Ｇ９３Ａ）１Ｇｕｒ／Ｊ系統）トランスジェニックマウス（一般的に使用されるＡＬＳマウスモデル）は、Ｊａｃｋｓｏｎ ＬａｂからＣ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドで入手し、ＳｙｎｅｕＲｘのマウスルームで飼育した。飼育及び給餌条件は、前述の条件と同一であった。すべての実験室手順は、国立衛生研究所の実験動物の使用ガイドラインに従って実行され、ＳｙｎｅｕＲｘ（台湾台北市）の施設内動物管理使用委員会によって承認された。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロンの選択的死をもたらす進行性の神経変性疾患であり、筋萎縮、筋肉の障害、麻痺などの神経筋異常のプロファイルを有する。スーパーオキシドラジカルを分解する抗酸化酵素であるスーパーオキシドジスムターゼタイプ１（ＳＯＤ１）の変異は、ＡＬＳ患者の最も一般的な病因である。ＳＯＤ１G93A（Ｂ６．Ｃｇ－Ｔｇ（ＳＯＤ１*Ｇ９３Ａ）１Ｇｕｒ／Ｊ系統）トランスジェニックマウス（一般的に使用されるＡＬＳマウスモデル）は、Ｊａｃｋｓｏｎ ＬａｂからＣ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドで入手し、ＳｙｎｅｕＲｘのマウスルームで飼育した。飼育及び給餌条件は、前述の条件と同一であった。すべての実験室手順は、国立衛生研究所の実験動物の使用ガイドラインに従って実行され、ＳｙｎｅｕＲｘ（台湾台北市）の施設内動物管理使用委員会によって承認された。
【0157】
雄野生型（ＷＴ）同腹子とＳＯＤ１G93Aマウスは、次のグループとしてランダムに割り当てられた：
グループ１：ＷＴ 生理食塩水（ｎ＝９）；
グループ２：ＷＴ リチウムＮ－メチルグリシン １９２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝７）；
グループ３：ＳＯＤ１G93A 生理食塩水（ｎ＝９）；
グループ４：ＳＯＤ１G93A リチウムＮ－メチルグリシン １９２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９）；
グループ５：ＳＯＤ１G93A 炭酸リチウム７４ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９）
グループ１：ＷＴ 生理食塩水（ｎ＝９）；
グループ２：ＷＴ リチウムＮ－メチルグリシン １９２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝７）；
グループ３：ＳＯＤ１G93A 生理食塩水（ｎ＝９）；
グループ４：ＳＯＤ１G93A リチウムＮ－メチルグリシン １９２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９）；
グループ５：ＳＯＤ１G93A 炭酸リチウム７４ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９）
【0158】
グループ２及び４の各動物には、生理食塩水に溶解した１９２ｍｇ／ｋｇのリチウムＮ－メチルグリシンが投与された。グループ５の各動物には、１９２ｍｇ／ｋｇのリチウムＮ－メチルグリシンと同等のリチウム含有量を含む７４ｍｇ／ｋｇの炭酸リチウムが投与された。物質は、出生後８週目から１３週目まで、１日１回腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により投与された。グループ１及びグループ３の動物は、ｉ．ｐ．注入によりビヒクル対照グループとして通常の生理を受けた。以下に説明するロータロッドとワイヤーハンギングのテストは、出生後８週目から１３週目までの神経筋の挙動を評価するために毎週行われた。
【0159】
リチウムＮ－メチルグリシン化合物はＡＬＳマウスの運動障害の進行を遅らせた
運動機能障害はＳＯＤ１G93Aトランスジェニックマウスで観察され、ＡＬＳの典型的な症状でもある（Ｏｌｉｖｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ Ａｎｉｍ． ６４： １４７－１５３； ２０１５； Ｇｌａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ． ２００７ Ｏｃｔ； ２０７（２）： ３５０－６； Ｍｅａｄ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１１； ６（８）： ｅ２３２４４）。運動異常はまた、様々な神経筋疾患（Ｓｗａｓｈ ａｎｄ Ｄｅｓａｉ，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｎ Ｄｉｓｏｒｄ １：１０５－１１２；２０００）で報告され、例えば、パーキンソン病 （Ｒｏｚａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．１９９８ Ｓｅｐ １；８３（２）：１６５－７５；Ｓｈｉｏｔｓｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１０ Ｊｕｎ １５；１８９（２）：１８０－５；Ｌａｕｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１６ Ｆｅｂ ９；６：ｅ７３３）、 多発性硬化症（Ｇｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ．２０１６ Ｎｏｖ １４；（１１７）；ｖａｎ ｄｅ Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１６ Ｍａｒ １５；２６２：６６－７６）、ハンチントン病（Ｒａｍａｓｗａｍｙ ｅｔ ａｌ．，ＩＬＡＲ Ｊ．２００７；４８（４）：３５６－７３）、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｄｏｓｓｅｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２００８ Ｎｏｖ ２６；６０（４）：５９８－６０９）、進行性延髄麻痺（Ｓｈｅｔｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｌｉｖｅｎ Ａｒｃｈｉｖｅ ２０１４，Ｖｏｌｕｍｅ １，Ｉｓｓｕｅ １，ｐ．１－９）、進行性筋萎縮症（Ｋａｔｓｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２００２ Ａｕｇ ２９；３５（５）：８４３－５４）、原発性側索硬化症（Ｇｒｏｓ－Ｌｏｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２００８ Ｓｅｐ １；１７（１７）：２６９１－７０２）、運動ニューロン疾患（Ｓｗａｓｈ ａｎｄ Ｄｅｓａｉ，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｎ Ｄｉｓｏｒｄ １：１０５－１１２； ２０００；Ｈａｍｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．１９９４ Ａｐｒ；１１（２）：１８７－９６；Ｋｕｒｉｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｐｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７７ Ｆｅｂ；２７（１）：１１７－２６）、単量体運動ニューロン疾患（Ｍｏｇｌｉａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ．２０１１ Ｊｕｌ；１２（４）：３０７－８．；Ｈａｍｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．１９９４ Ａｐｒ；１１（２）：１８７－９６；Ｋｕｒｉｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｐｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７７ Ｆｅｂ；２７（１）：１１７－２６）、前頭側頭型認知症－運動ニューロン疾患（Ｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１６ Ｎｏｖ ２２；１１３（４７））が含まれる。
運動機能障害はＳＯＤ１G93Aトランスジェニックマウスで観察され、ＡＬＳの典型的な症状でもある（Ｏｌｉｖｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ Ａｎｉｍ． ６４： １４７－１５３； ２０１５； Ｇｌａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ． ２００７ Ｏｃｔ； ２０７（２）： ３５０－６； Ｍｅａｄ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１１； ６（８）： ｅ２３２４４）。運動異常はまた、様々な神経筋疾患（Ｓｗａｓｈ ａｎｄ Ｄｅｓａｉ，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｎ Ｄｉｓｏｒｄ １：１０５－１１２；２０００）で報告され、例えば、パーキンソン病 （Ｒｏｚａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．１９９８ Ｓｅｐ １；８３（２）：１６５－７５；Ｓｈｉｏｔｓｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１０ Ｊｕｎ １５；１８９（２）：１８０－５；Ｌａｕｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１６ Ｆｅｂ ９；６：ｅ７３３）、 多発性硬化症（Ｇｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ．２０１６ Ｎｏｖ １４；（１１７）；ｖａｎ ｄｅ Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１６ Ｍａｒ １５；２６２：６６－７６）、ハンチントン病（Ｒａｍａｓｗａｍｙ ｅｔ ａｌ．，ＩＬＡＲ Ｊ．２００７；４８（４）：３５６－７３）、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｄｏｓｓｅｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２００８ Ｎｏｖ ２６；６０（４）：５９８－６０９）、進行性延髄麻痺（Ｓｈｅｔｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｌｉｖｅｎ Ａｒｃｈｉｖｅ ２０１４，Ｖｏｌｕｍｅ １，Ｉｓｓｕｅ １，ｐ．１－９）、進行性筋萎縮症（Ｋａｔｓｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２００２ Ａｕｇ ２９；３５（５）：８４３－５４）、原発性側索硬化症（Ｇｒｏｓ－Ｌｏｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２００８ Ｓｅｐ １；１７（１７）：２６９１－７０２）、運動ニューロン疾患（Ｓｗａｓｈ ａｎｄ Ｄｅｓａｉ，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｎ Ｄｉｓｏｒｄ １：１０５－１１２； ２０００；Ｈａｍｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．１９９４ Ａｐｒ；１１（２）：１８７－９６；Ｋｕｒｉｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｐｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７７ Ｆｅｂ；２７（１）：１１７－２６）、単量体運動ニューロン疾患（Ｍｏｇｌｉａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ．２０１１ Ｊｕｌ；１２（４）：３０７－８．；Ｈａｍｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．１９９４ Ａｐｒ；１１（２）：１８７－９６；Ｋｕｒｉｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｐｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７７ Ｆｅｂ；２７（１）：１１７－２６）、前頭側頭型認知症－運動ニューロン疾患（Ｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１６ Ｎｏｖ ２２；１１３（４７））が含まれる。
【0160】
運動の調整、計画、バランス、及び身体状態は、８週齢から始まる「ロータロッド」試験のためにＲｏｔａ Ｒｏｄ（Ｐａｎｌａｂ－Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ， Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）で測定された。実験計画は、テスト段階の１週間前に９回のトレーニング試行（３日間連続で１日３回の試行）で構成され、その後８週から１３週の週に３回のテスト試行が続いた。最初の６回のトレーニングトライアルでは、マウスを８ｒｐｍの一定速度で３００秒間回転ロッドに乗せた。最後の３回のトレーニングトライアルでは、マウスを３００秒間、１６ｒｐｍの一定速度の回転ロッドに乗せた。テスト段階では、３０分間の間隔で３回試行して、１６ｒｐｍの一定速度で回転ロッドにマウスを置いた。動物のロッド滞在潜伏期間は、試験ごとに最大３００秒まで記録された。週ごとのテスト段階の最高の性能を各動物に使用して、各時点でグループごとの平均を取得した。
【0161】
ＷＴ対照群と比較して、ＳＯＤ１G93Aマウスは、９週齢のロッド滞在潜時の有意な減少を示し、その後は常に低下した（Ｐ＜０．０５）。リチウムＮ－メチルグリシン（１９２ ｍｇ／ｋｇ）はＳＯＤ１G93Aマウスの潜時を増加させ、ＷＴマウスと同様の性能を示したが、炭酸リチウム（７４ｍｇ／ｋｇ）はＳＯＤ１G93Aマウスの運動障害を救済しなかった（図１１に示される）。さらに、ビヒクル対照群と炭酸リチウム群のＳＯＤ１G93Aマウスの９分の５で明らかな減少が観察され、潜伏期間は１１週齢から１５０秒未満であり、実験期間中に回復しなかった。リチウムＮ－メチルグリシン処理されたＳＯＤ１G93Aマウスはいずれも、研究全体で１５０秒未満の潜伏時間を示さなった。これらの結果は、リチウムＮ－メチルグリシンによる治療が、ＡＬＳマウスモデルのＳＯＤ１G93Aマウスにおける運動障害の進行を遅らせることを示した。
【0162】
リチウムＮ－メチルグリシンはＡＬＳマウスの筋力不足の重症度を軽減した
ワイヤー吊りテストのサスペンション時間を使用して、運動調整、バランス、及び筋力のパフォーマンスを評価しまた。マウスを地面から３０ｃｍの高さで４本の手足で金属ワイヤーメッシュ（厚さ２ｍｍ）に吊るした。吊り下げ時間又は１８０秒の最大期間は、ワイヤハングテストのパフォーマンスとして記録された。
ワイヤー吊りテストのサスペンション時間を使用して、運動調整、バランス、及び筋力のパフォーマンスを評価しまた。マウスを地面から３０ｃｍの高さで４本の手足で金属ワイヤーメッシュ（厚さ２ｍｍ）に吊るした。吊り下げ時間又は１８０秒の最大期間は、ワイヤハングテストのパフォーマンスとして記録された。
【0163】
ワイヤハンギングテストで測定された筋力不足は、ＡＬＳ患者の筋ジストロフィーに似ているＡＬＳモデルで観察された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１：８３１０９２，２０１１）（Ａｌｖｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １３９４：９０－１０４；２０１１）。さらに、筋ジストロフィーは、神経筋疾患の一般的な症状であり、例えば、パーキンソン病（Ｒａｆｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ａｐｐｌ Ｓｐｏｒｔ Ｓｃｉ，５（２）：８１－８６， ２０１７）、多発性硬化症（Ａｂｒａｍｏｗ－Ｎｅｗｅｒｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．７：１１２－１１８，２００６）、ハンチントン病（Ｍａｎｆｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：２１８，２０１７）、クロイツフェルト－ヤコブ病（Ｓｋｉｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．１０（７）：ｅ０１３１９９３， ２０１５）、進行性延髄麻痺（Ｏｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ａｎｉｍ．６４（２）：１４７－５３，２０１５；Ｋｒｉｖｉｃｋａｓ，Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ．１４（２）：３２７－４５，２００３；Ｗｉｊｅｓｅｋｅｒａ ａｎｄ Ｌｅｉｇｈ，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．３；４：３，２００９）、進行性筋萎縮症（Ｂａｄｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２４（４）：４２７－４３７，２０１８）、原発性側索硬化症（Ｇｒｏｓ－Ｌｏｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．１７（１７）：２６９１－７０２，２００８）、マドラス運動ニューロン疾患、単発性運動ニューロン疾患、脊髄筋萎縮（Ｃｌａｙｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．５ ８７３－８８７，２０１７）、前頭側頭型認知症－運動ニューロン疾患（Ｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２２；１１３（４７），２０１６）が含まれる。
【0164】
ＷＴマウスと比較して、ＳＯＤ１G93Aマウスはワイヤー吊るし試験の性能が次第に低下し、ワイヤー吊るし試験で１１週から１３週までの懸垂時間の有意な短縮を示した（Ｐ＜０．０５）。図１２に示すように、リチウムＮ－メチルグリシンはＳＯＤ１G93Aマウスの浮遊時間を延長し、研究期間中にＷＴマウスと同様の性能を示した。さらに、１３週齢で、リチウムＮ－メチルグリシン処理されたＳＯＤ１G93Aマウスの３分の２が最大サスペンション時間（１８０秒）を達成したが、ビヒクル対照グループのＳＯＤ１G93Aマウスの３分の１のみが最大サスペンション時間を達成できた。結果は、リチウムＮ－メチルグリシンがＡＬＳマウスモデルで筋力不足を緩和し、運動不足の進行を遅らせることを示した。
【0165】
同等物及び範囲
請求項において、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの記事は、反対の指示がない限り、又は文脈から明白でない限り、１つ又は複数を意味する場合がある。グループの１つ以上のメンバー間の「又は」を含むクレーム又は説明は、示されていない限り、特定の製品又はプロセスに１つ、複数、又はすべてのグループメンバーが存在、採用、又は関連している場合、満たされていると見なされ、反対に又は文脈から明らかである。本発明は、グループの正確に１つのメンバーが、所与の製品又はプロセスに存在するか、使用されるか、そうでなければ関連する実施形態を含む。本発明は、複数の、又はすべてのグループメンバーが、所与の製品又はプロセスに存在する、使用される、又は他の方法で関連する実施形態を含む。
請求項において、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの記事は、反対の指示がない限り、又は文脈から明白でない限り、１つ又は複数を意味する場合がある。グループの１つ以上のメンバー間の「又は」を含むクレーム又は説明は、示されていない限り、特定の製品又はプロセスに１つ、複数、又はすべてのグループメンバーが存在、採用、又は関連している場合、満たされていると見なされ、反対に又は文脈から明らかである。本発明は、グループの正確に１つのメンバーが、所与の製品又はプロセスに存在するか、使用されるか、そうでなければ関連する実施形態を含む。本発明は、複数の、又はすべてのグループメンバーが、所与の製品又はプロセスに存在する、使用される、又は他の方法で関連する実施形態を含む。
【0166】
さらに、本発明は、列挙された請求項の１つ又は複数からの１つ又は複数の制限、要素、条項、及び説明用語が別の請求項に導入されるすべての変形、組み合わせ、及び置換を包含する。例えば、別の請求項に依存する請求項を修正して、同じ基本請求項に依存する他の請求項に見られる１つ以上の制限を含めることができる。要素がリストとして表示されている場合、例えば、マーカッシュグループ形式では、要素の各サブグループも開示されており、グループから任意の要素を削除できる。一般に、本発明又は本発明の態様が特定の要素及び／又は特徴を含むと呼ばれる場合、本発明の特定の実施形態又は本発明の態様は、からなる、又は本質的になることを理解されたい。そのような要素や機能。簡単にするために、これらの実施形態は、本明細書ではヘック語で具体的に説明されていない。「含む」及び「含む」という用語は、オープンであることを意図しており、追加の要素又はステップの包含を許可することにも留意されたい。範囲が指定されている場合、エンドポイントが含まれる。さらに、別段の指示がない限り、又は文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表現される値は、本発明の異なる実施形態において述べられた範囲内の特定の値または下位範囲、範囲の下限の単位の１０分の１まで、文脈からそうでないことが明確に示されない限り、想定できる。
【0167】
この出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、雑誌記事、及び他の出版物を指し、それらはすべて参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、仕様が支配するものとする。加えて、先行技術に含まれる本発明の特定の実施形態は、請求項のいずれか１つ以上から明示的に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に知られているとみなされるため、除外が本明細書で明示的に示されていなくても、除外されてもよい。本発明の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、いかなる理由でも、いかなる請求からも除外することができる。
【0168】
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの同等物を日常的な実験のみを使用して認識又は確認することができるであろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に記載されるものである。当業者は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更及び修正を行うことができることを理解するであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
