特許 7051150 気分障害の治療及び診断のための抗－配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５抗体の用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-04-01

(45)【発行日】2022-04-11

(54)【発明の名称】気分障害の治療及び診断のための抗－配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５抗体の用途

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/53 20060101AFI20220404BHJP

   C12N 15/113 20100101ALI20220404BHJP

   C12N 15/115 20100101ALI20220404BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20220404BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20220404BHJP

   C07K 16/18 20060101ALI20220404BHJP

   C12Q 1/02 20060101ALI20220404BHJP

   C12Q 1/6813 20180101ALI20220404BHJP

   C12Q 1/6851 20180101ALI20220404BHJP

   C12Q 1/686 20180101ALI20220404BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220404BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20220404BHJP

   A61K 31/7105 20060101ALI20220404BHJP

   A61K 35/76 20150101ALI20220404BHJP

   A61K 38/02 20060101ALI20220404BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20220404BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20220404BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20220404BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20220404BHJP

   A61K 31/713 20060101ALI20220404BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20220404BHJP

   G01N 33/68 20060101ALI20220404BHJP

   C12P 21/08 20060101ALN20220404BHJP

【ＦＩ】

G01N33/53 D

C12N15/113 Z ZNA

C12N15/115 Z

C12N15/63 Z

C12N15/13

C07K16/18

C12Q1/02

C12Q1/6813 Z

C12Q1/6851 Z

C12Q1/686 Z

A61K45/00

A61K31/7088

A61K31/7105

A61K35/76

A61K38/02

A61K39/395 D

A61P25/24

A61P25/18

A61P25/22

A61K31/713

A61K48/00

A61K39/395 N

G01N33/53 M

G01N33/68

C12P21/08

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2020519029

(86)(22)【出願日】2018-10-02

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-03-04

(86)【国際出願番号】 IB2018057646

(87)【国際公開番号】W WO2019069229

(87)【国際公開日】2019-04-11

【審査請求日】2020-06-01

(31)【優先権主張番号】62/566,877

(32)【優先日】2017-10-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/582,888

(32)【優先日】2017-11-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】518156428

【氏名又は名称】ニューラクル サイエンス カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】特許業務法人ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】ソン，ジェ ヨン

(72)【発明者】

【氏名】ハム，ビョン ジュ

(72)【発明者】

【氏名】イ，ミン－ヒョク

(72)【発明者】

【氏名】ハ，ヌイ

【審査官】高田 亜希

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１５／０１１８２３０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００９／０２２１６７０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１４／２０００３０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ ３３／４８ －３３／９８

Ｃ１２Ｎ １５／１１３ －１５／６３

Ｃ０７Ｋ １６／１８

Ｃ１２Ｑ １／０２ － １／６８６

Ａ６１Ｐ ２５／１８ －４８／００

Ｃ１２Ｐ ２１／０８

Ａ６１Ｋ ３１／７０８８－４８／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＦＡＭ１９Ａ５に対する拮抗剤（“ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”）を対象のサンプルと接触させる段階、及びサンプルのＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５ｍＲＮＡレベルを測定する段階を含む、診断が必要な対象の主要うつ病性障害又は双極性障害を診断するための方法。

【請求項2】

対象は、ＦＡＭ１９Ａ５の基準タンパク質レベル（主要うつ病性障害又は双極性障害を持たない対象のサンプルのＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベル）又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する基準核酸レベル（主要うつ病性障害又は双極性障害を持たない対象のサンプルのＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベル）に比べて、ＦＡＭ１９Ａ５のより高いタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化するより高い核酸レベルを示すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベルは、免疫組織化学、ウェスタンブロット、放射性免疫分析、酵素結合免疫吸着分析（ＥＬＩＳＡ）、放射性免疫拡散、免疫沈殿分析、オクタロニー免疫拡散方法、ロケット免疫電気泳動、組織免疫染色方法、補体固定分析、ＦＡＣＳ、タンパク質チップ、又はそれらの任意の組合せによって測定されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

ＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベルは、ＲＴ－ＰＣＴ、実時間重合酵素連鎖反応、又はノーザンブロットによって測定されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

サンプルは、組織、細胞、血液、血清、血漿、唾液、小便、脳脊髄液（ＣＳＦ）、又はそれらの任意の組合せを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５ｍＲＮＡに相補性である配列、プライマー、又はＦＡＭ１９Ａ５ｍＲＮＡに特異的に結合する核酸プローブを含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体（“抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体”）、又はその抗原－結合断片であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、キメラ抗体、ヒト化した抗体、又はヒト抗体であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

〔技術分野〕
電子的に提出された配列目録の参照
本出願と共に提出されたＡＳＣＩＩテキストファイル（ファイル名：３７６３．００７ＰＣ０２＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：１６６，９８４バイト；及び生成日：２０１８年１０月１日）形態の電子的に提出された配列目録の内容物はその全体が参考として本発明に含まれる。

【0002】

〔技術分野〕
本発明は、配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５（ＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する拮抗剤（例えば、抗体又はその抗原－結合断片）又は該拮抗剤を含む組成物を用いて対象（例えば、ヒト）のうつ病性障害及び双極性障害のような気分障害を診断及び／又は治療する方法を提供する。本発明はまた、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を用いて気分障害を持つ対象を確認する方法を提供する。

【0003】

〔背景技術〕
気分障害は個体の感情状態に主に影響を及ぼす精神的疾病の一範ちゅうである。基底症状に基づいて、気分障害は３つの基本的グループ、（ｉ）高ぶった気分（躁病又は軽躁病）；（ｉｉ）うつ病；及び（ｉｉｉ）躁状態とうつ状態が周期的に反復される気分に区別できる。気分障害は主要うつ病、気分低下症（少なくとも２年間持続した慢性的、低等級、憂うつな及び／又はいらいらした気分）、他の健康状態（例えば、癌、傷害、感染、及び慢性疾病）と関連した気分障害、及び物質誘導（例えば、薬物療法、薬物乱用、アルコール中毒、毒素露出）気分障害を含む。

【0004】

主要うつ病、臨床的うつ病、及び単極性うつ病という主要うつ病性障害（ＭＤＤ）が最も知られた気分障害であり、全世界に２００万名も超える人々に影響を及ぼしている（Ｖｏｓ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ３８８：１５４５－１６０２（２０１６））。躁うつ病（ｍａｎｉｃ－ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｉｌｌｎｅｓｓ）又は躁病性うつ病とも言われる双極性障害（ＢＤ）は、感情的高（躁病又は軽躁病）／低（うつ病）を含む極限的気分交代の再発性エピソードに関連する（Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｉ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ＢＭＪ ３４５：ｅ８５０８（２０１２）。ＢＤは全年齢の個体（発症年齢の中間値は２５歳である）に影響を及ぼし、全世界的としては無気力原因の６位を占めている。

【0005】

気分障害の正確な原因はまだ不明であるが、一般に、神経伝達物質（例えば、ドパミン、ノルエピネフリン、又はセロトニン）レベルの不均衡が主な原因とされている（Ｍａｎｊｉ Ｈ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ２：１３６－４６（２００３）；Ｎｕｔｔ Ｄ．Ｊ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６９ Ｓｕｐｐｌ Ｅ１：４－７（２００８））。脳画像及び死体研究は、気分障害と脳の特定領域（例えば、膝下前頭帯状皮質、海馬、前頭葉、膝下前頭前皮質、線条体、及び白質）の細胞組成におけるかなりの異常性との関連性を示唆した（Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ１２５：１４２８－１４４９（２００２）；Ｂａｎａｓｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２３：７３０－７３７（２０１１））。

【0006】

現在、気分障害を診断する正確な定量方法はない。現在用いられている方法はかなり定性的であり、個体の行動及び／又は個体や看病人によって提供された情報に対する医療専門家の主観的評価に基づく。このような接近法は、多数患者の不適切な診断をもたらした（Ｒｕｇｇｅｒｏ Ｃ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ７２：１２０７－１３（２０１１））。したがって、気分障害に対するより効果的な治療及び診断オプションが望まれる。

【0007】

〔発明の概要〕
配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５（ＦＡＭ１９Ａ５）に対する拮抗剤（“ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”）を対象の生物学的サンプルと接触させる段階、及びサンプルのＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５ｍＲＮＡレベルを測定する段階を含む、診断が必要な対象の気分障害を診断する方法が提供される。一部の具体例において、接触及び測定は試験管内で行われる。

【0008】

一部の具体例において、対象は、ＦＡＭ１９Ａ５の基準タンパク質レベル（気分障害を持たない対象のサンプルのＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベル）又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する基準核酸レベル（気分障害を持たない対象のサンプルのＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベル）と比較して、ＦＡＭ１９Ａ５のより高いタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化するより高い核酸レベルを示す。

【0009】

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベルは、免疫組織化学、ウェスタンブロット、放射性免疫分析、酵素結合免疫吸着分析（ＥＬＩＳＡ）、放射性免疫拡散、免疫沈殿分析、オクタロニー免疫拡散、ロケット免疫電気泳動、組織免疫染色、補体固定分析、ＦＡＣＳ、タンパク質チップ、又はそれらの任意の組合せによって測定される。一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベルは、ＲＴ－ＰＣＴ、実時間重合酵素連鎖反応、又はノーザンブロットによって測定される。

【0010】

一部の具体例において、生物学的サンプルは、組織、細胞、血液、血清、血漿、唾液、小便、脳脊髄液（ＣＳＦ）、又はそれらの任意の組合せを含む。

【0011】

また、治療が必要な対象の気分障害を治療するためのＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤が開示される。

【0012】

本発明はまた、気分障害を持つ対象の大脳皮質回（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｇｙｒｕｓ）の厚さを増加させるためのＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を提供する。一部の具体例において、大脳皮質回は、横前頭極回、背側後帯状回、弁蓋部、三角部、中前頭回、紡錘状回、舌状回、側頭平面、楔状部、眼窩部、前横側頭回、側頭平面、又はそれらの任意の組合せを含む。

【0013】

一部の具体例において、気分障害（例えば、本発明に開示された方法及び／又は使用のためのＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤と関連して）は、主要うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害（ＢＤ）、軽度うつ病性障害、持続性うつ病性障害（気分低下症）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、精神病的うつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、状況性うつ病、非定型うつ病、不安障害、又はそれらの任意の組合せを含む。

【0014】

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ＦＡＭ１９Ａ５を標的化するｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＰＮＡ、それらを含むベクター、又はそれらの任意の組合せである。他の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤はＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体（“抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体”）である。

【0015】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、
（ｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、１２、及び１３に提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、２４、及び２５に提示されたアミノ酸配列を含むか；
（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４、１５、及び１６に提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、２７、及び２８に提示されたアミノ酸配列を含むか；
（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、１８、及び１９に提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９、３０、及び３１に提示されたアミノ酸配列を含むか；又は
（ｉｖ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、２１、及び２２に提示されたアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２、３３、及び３４に提示されたアミノ酸配列を含む。

【0016】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
（ｉ）ＶＨはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５に提示されたアミノ酸配列を含み、ＶＬはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９に提示されたアミノ酸配列を含むか；
（ｉｉ）ＶＨはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６に提示されたアミノ酸配列を含み、ＶＬはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０に提示されたアミノ酸配列を含むか；
（ｉｉｉ）ＶＨはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７に提示されたアミノ酸配列を含み、ＶＬはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１に提示されたアミノ酸配列を含むか；又は
（ｉｖ）ＶＨはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８に提示されたアミノ酸配列を含み、ＶＬはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２に提示されたアミノ酸配列を含む。

【0017】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５、３６、３７、又は３８に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９、４０、４１、又は４２に提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む。

【0018】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、キメラ抗体、ヒト化した抗体、又はヒト抗体である。

【0019】

具体例
具体例１．対象のサンプルの配列類似性１９を持つファミリーメンバーＡ５（ＦＡＭ１９Ａ５）のタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベルを測定する段階を含む、診断が必要な対象の気分障害を診断する方法。

【0020】

具体例２．対象のサンプルのＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベルを測定する段階を含む、気分障害を持つ対象を確認する方法。

【0021】

具体例３．具体例１又は２において、測定が抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原－結合断片を対象のサンプルと接触させることを含む方法。

【0022】

具体例４．具体例１又は２において、ＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベルが、前記核酸に相補性であるヌクレオチド配列によって測定される方法。

【0023】

具体例５．具体例１～３のいずれかにおいて、ＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベルが、免疫組織化学、ウェスタンブロット、放射性免疫分析、酵素結合免疫吸着分析（ＥＬＩＳＡ）、放射性免疫拡散、免疫沈殿分析、オクタロニー免疫拡散方法、ロケット免疫電気泳動、組織免疫染色方法、補体固定分析、ＦＡＣＳ、タンパク質チップ、又はそれらの任意の組合せによって測定される方法。

【0024】

具体例６．具体例１、２、及び４のいずれかにおいて、ＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベルがＲＴ－ＰＣＴ、実時間重合酵素連鎖反応、又はノーザンブロットによって測定される方法。

【0025】

具体例７．具体例１～６のいずれかにおいて、サンプルが組織、細胞、血液、血清、血漿、唾液、小便、脳脊髄液（ＣＳＦ）、又はそれらの任意の組合せを含む方法。

【0026】

具体例８．具体例１～７のいずれかにおいて、対象が、ＦＡＭ１９Ａ５の基準タンパク質レベル（気分障害を持たない対象のサンプルにおいてＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベル）又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する基準核酸レベル（気分障害を持たない対象のサンプルにおいてＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベル）に比べて、ＦＡＭ１９Ａ５のより高いタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化するより高い核酸レベルを示す方法。

【0027】

具体例９．具体例８において、対象のＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベルが、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、又は少なくとも３０倍増加する方法。

【0028】

具体例１０．具体例１、２、３、５、及び７～９のいずれかにおいて、ＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベルがＥＬＩＳＡによって測定される方法。

【0029】

具体例１１．具体例１０において、ＦＡＭ１９Ａ５の基準タンパク質レベルがＥＬＩＳＡによって測定されたとき、約２．０ｎｇ／ｍｌ、約１．９ｎｇ／ｍｌ、約１．８ｎｇ／ｍｌ、約１．７ｎｇ／ｍｌ、約１．６ｎｇ／ｍｌ、約１．５ｎｇ／ｍｌ、約１．４ｎｇ／ｍｌ、約１．３ｎｇ／ｍｌ、約１．２ｎｇ／ｍｌ、約１．１ｎｇ／ｍｌ、約１ｎｇ／ｍｌ、約０．９ｎｇ／ｍｌ、約０．８ｎｇ／ｍｌ、約０．７ｎｇ／ｍｌ、約０．６ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ、約０．４ｎｇ／ｍｌ、約０．３ｎｇ／ｍｌ、約０．２ｎｇ／ｍｌ、約０．１ｎｇ／ｍｌ、又はより低い方法。

【0030】

具体例１２．具体例１１において、ＦＡＭ１９Ａ５の基準タンパク質レベルが、ＥＬＩＳＡによって測定されたとき、約２．０ｎｇ／ｍｌ以下である方法。

【0031】

具体例１３．具体例９～１２のいずれかにおいて、ＦＡＭ１９Ａ５の増加したタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する増加した核酸レベルが、対象の大脳皮質回の厚さの減少に関連する方法。

【0032】

具体例１４．具体例１～１３のいずれかにおいて、対象が診断又は確認後に抗うつ病剤又は抗精神病剤で治療される方法。

【0033】

具体例１５．具体例１４において、抗うつ病剤は、選択的セロトニン再取り込み抑制剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み抑制剤（ＳＮＲＩ）、セロトニン調整剤及び刺激剤（ＳＭＳ）、セロトニン拮抗剤及び再取り込み抑制剤（ＳＡＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み抑制剤（ＮＲＩ）、３環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、４環系抗うつ剤（ＴｅＣＡ）、モノアミン酸化酵素抑制剤（ＭＡＯＩ）、又はそれらの任意の組合せを含む方法。

【0034】

具体例１６．具体例１５において、ＳＳＲＩが、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ（登録商標））、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ（登録商標）、ＣＩＰＲＡＬＥＸ（登録商標））、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ（登録商標）、ＳＥＲＯＸＡＴ（登録商標））、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標））、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ（登録商標））、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（登録商標）、ＬＵＳＴＲＡＬ（登録商標））、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ（登録商標）、ＺＥＬＭＩＤ（登録商標））、インダルピン（ＵＰＳＴＥＮＥ（登録商標））、又はそれらの任意の組合せを含む方法。

【0035】

具体例１７．具体例１５において、ＳＮＲＩがデスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ（登録商標））、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標））、レボミルナシプラン（ＦＥＴＺＩＭＡ（登録商標））、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ（登録商標）、ＳＡＶＥＬＬＡ（登録商標））、トフェナシン（ＥＬＡＭＯＬ（登録商標）、ＴＯＦＡＣＩＮＥ（登録商標））、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標））、又はそれらの任意の組合せを含む方法。

【0036】

具体例１８．具体例１５において、ＳＭＳがビラゾドン（ＶＩＩＢＲＹＤ（登録商標））、ボルチオキセチン（ＴＲＩＮＴＥＬＬＩＸ（登録商標））、又はそれらの任意の組合せを含む方法。

【0037】

具体例１９．具体例１５において、ＳＡＲＩがエトペリドン（ＡＸＩＯＭＩＮ（登録商標）、ＥＴＯＮＩＮ（登録商標））、ネファゾドン（ＮＥＦＡＤＡＲ（登録商標）、ＳＥＲＺＯＮＥ（登録商標））、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ（登録商標））、又はそれらの任意の組合せを含む方法。

【0038】

具体例２０．具体例１５において、ＮＲＩがレボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ（登録商標））、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ（登録商標））、アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ（登録商標））、又はそれらの任意の組合せを含む方法。

【0039】

具体例２１．具体例１５において、ＴＣＡがアミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ（登録商標）、ＥＮＤＥＰ（登録商標））、アミトリプチリンオキシド（ＡＭＩＯＸＩＤ（登録商標）、ＡＭＢＩＶＡＬＯＮ（登録商標）、ＥＱＵＩＬＩＢＲＩＮ（登録商標））、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ（登録商標））、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ（登録商標）、ＰＥＲＴＯＦＲＡＮＥ（登録商標））、ジベンゼピン（ＮＯＶＥＲＩＬ（登録商標）、ＶＩＣＴＯＲＩＬ（登録商標））、ジメタクリン（ＩＳＴＯＮＩＬ（登録商標））、ドスレピン（ＰＲＯＴＨＩＡＤＥＮ（登録商標））、ドキセピン（ＡＤＡＰＩＮ（登録商標）、ＳＩＮＥＱＵＡＮ（登録商標））、イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ（登録商標））、ロフェプラミン（ＬＯＭＯＮＴ（登録商標）、ＧＡＭＡＮＩＬ（登録商標））、メリトラセン（ＤＩＸＥＲＡＮ（登録商標）、ＭＥＬＩＸＥＲＡＮ（登録商標）、ＴＲＡＵＳＡＢＵＮ（登録商標））、ニトロキサゼピン（ＳＩＮＴＡＭＩＬ（登録商標））、ノルトリプチリン（ＰＡＭＥＬＯＲ（登録商標）、ＡＶＥＮＴＹＬ（登録商標））、ノキシプチリン（ＡＧＥＤＡＬ（登録商標）、ＥＬＲＯＮＯＮ（登録商標）、ＮＯＧＥＤＡＬ（登録商標））、ピポフェジン（ＡＺＡＦＥＮ（登録商標）／ＡＺＡＰＨＥＮ（登録商標））、プロトリプチリン（ＶＩＶＡＣＴＩＬ（登録商標））、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ（登録商標））、ブトリプチリン（ＥＶＡＤＹＮＥ（登録商標））、デメキシプチリン（ＤＥＰＡＲＯＮ（登録商標）、ＴＩＮＯＲＡＮ（登録商標））、イミプラミンオキシド（ＩＭＩＰＲＥＸ（登録商標）、ＥＬＥＰＳＩＮ（登録商標））、イプリンドール（ＰＲＯＮＤＯＬ（登録商標）、ＧＡＬＡＴＵＲ（登録商標）、ＴＥＴＲＡＮ（登録商標））、メタプラミン（ＴＩＭＡＸＥＬ（登録商標））、プロピゼピン（ＤＥＰＲＥＳＳＩＮ（登録商標）、ＶＡＧＲＡＮ（登録商標））、キヌプラミン（ＫＩＮＵＰＲＩＬ（登録商標）、ＫＥＶＯＰＲＩＬ（登録商標））、オピプラモール（ＩＮＳＩＤＯＮ（登録商標））、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ（登録商標））、アミネプチン（ＳＵＲＶＥＣＴＯＲ（登録商標）、ＭＡＮＥＯＮ（登録商標））、チアゼシム（ＡＬＴＩＮＩＬ（登録商標））、又はそれらの任意の組合せを含む方法。

【0040】

具体例２２．具体例１５において、ＴｅＣＡがアモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ（登録商標））、マプロチリン（ＬＵＤＩＯＭＩＬ（登録商標））、ミアンセリン（ＢＯＬＶＩＤＯＮ（登録商標）、ＮＯＲＶＡＬ（登録商標）、ＴＯＬＶＯＮ（登録商標））、ミルタザピン（ＲＥＭＥＲＯＮ（登録商標））、セチプチリン（ＴＥＣＩＰＵＬ（登録商標））、又はそれらの組合せを含む方法。

【0041】

具体例２３．具体例１５において、ＭＡＯＩがイソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ（登録商標））、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ（登録商標））、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ（登録商標））、ベンモキシン（ＮＥＵＲＡＬＥＸ（登録商標））、イプロクロジド（ＳＵＲＳＵＭ（登録商標））、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ（登録商標））、メバナジン（ＡＣＴＯＭＯＬ（登録商標））、ニアラマイド（ＮＩＡＭＩＤ（登録商標））、オクタモキシン（ＸＩＭＡＯＬ（登録商標））、フェニプラジン（ＣＡＴＲＯＮ（登録商標））、フェノキシプロパジン（ＤＲＡＺＩＮＥ（登録商標））、ピブヒドラジン（ＴＥＲＳＡＶＩＤ（登録商標））、サフラジン（ＳＡＦＲＡ（登録商標））、セレギリン（ＥＬＤＥＰＲＹＬ（登録商標）、ＺＥＬＡＰＡＲ（登録商標）、ＥＭＳＡＭ（登録商標））、カロキサゾン（ＳＵＲＯＤＩＬ（登録商標）、ＴＩＭＯＳＴＥＮＩＬ（登録商標））、メトラリンドール（ＩＮＫＡＺＡＮ（登録商標））、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ（登録商標）、ＭＡＮＥＲＩＸ（登録商標））、ピルリンドール（ＰＩＲＡＺＩＤＯＬ（登録商標））、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ（登録商標））、エプロベミド（ＢＥＦＯＬ（登録商標））、ミナプリン（ＢＲＡＮＴＵＲ（登録商標）、ＣＡＮＴＯＲ（登録商標））、又はそれらの任意の組合せを含む方法。

【0042】

具体例２４．具体例１４において、抗精神病剤が典型的抗精神病剤又は非典型的抗精神病剤を含む方法。

【0043】

具体例２５．具体例２４において、典型的抗精神病剤がクロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）、ＬＡＲＧＡＣＴＩＬ（登録商標））、クロルプロチキセン（ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標））、レボメプロマジン（ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）、ＬＥＶＯＰＲＯＭＥ（登録商標））、メソリダジン（ＳＥＲＥＮＴＩＬ（登録商標））、ペリシアジン（ＮＥＵＬＥＰＴＩＬ（登録商標））、プロマジン（ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標））、チオリダジン（ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標））、ロクサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標））、モリンドン（ＭＯＢＡＮ（登録商標））、ペルフェナジン（ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標））、チオチキセン（ＮＡＶＡＮＥ（登録商標））、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標））、フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ（登録商標）、ＦＬＵＡＮＸＯＬ（登録商標））、フルフェナジン（ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標））、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ（登録商標））、ピモジド（ＯＲＡＰ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、チオプロペラジン（ＭＡＪＥＰＴＩＬ（登録商標））、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標））、ズクロペンチキソール（ＣＬＯＰＩＸＯＬ（登録商標））、又はそれらの任意の組合せを含む方法。

【0044】

具体例２６．具体例２４において、非典型的抗精神病剤がアミスルピリド（ＳＯＬＩＡＮ（登録商標））、ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ（登録商標））、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標））、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標））、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標））、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ（登録商標））、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ（登録商標））、ピマバンセリン（ＮＵＰＬＡＺＩＤ（登録商標））、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標））、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ（登録商標））、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ（登録商標））、ブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））、カリプラジン（ＶＲＡＹＬＡＲ（登録商標））、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴ（登録商標））、又はそれらの任意の組合せを含む方法。

【0045】

具体例２７．具体例１４において、抗うつ病剤がＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤である方法。

【0046】

具体例２８．ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を対象に投与する段階を含む、治療が必要な対象の気分障害を治療する方法。

【0047】

具体例２９．ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を対象に投与する段階を含む、治療が必要な対象の気分障害の一つ以上の症状を減少、抑制、又は緩和する方法。

【0048】

具体例３０．具体例１～２９のいずれかにおいて、気分障害が主要うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害（ＢＤ）、軽度うつ病性障害、持続性うつ病性障害（気分低下症）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、精神病的うつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、状況性うつ病、非定型うつ病、不安障害、又はそれらの任意の組合せからなる群から選ばれる方法。

【0049】

具体例３１．具体例２８～３０のいずれかにおいて、気分障害が対象の大脳皮質回の厚さの減少に関連するか又は減少によって引き起こされる方法。

【0050】

具体例３２．ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤を対象に投与する段階を含む、気分障害を持つ対象の大脳皮質回の厚さを増加させる方法。

【0051】

具体例３３．具体例１３～３２のいずれかにおいて、大脳皮質回が横前頭極回、背側後帯状回、弁蓋部、三角部、中前頭回、紡錘状回、舌状回、側頭平面、楔状部、眼窩部、前横側頭回、側頭平面、及びそれらの任意の組合せからなる群から選ばれる方法。

【0052】

具体例３４．具体例１～３３のいずれかにおいて、気分障害が主要うつ病性障害（ＭＤＤ）である方法。

【0053】

具体例３５．具体例１～３３のいずれかにおいて、気分障害が双極性障害（ＢＤ）である方法。

【0054】

具体例３６．具体例２８～３５のいずれかにおいて、気分障害が対象におけるＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を暗号化する核酸レベルの増加に関連する方法。

【0055】

具体例３７．具体例２７～３６のいずれかにおいて、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤がアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ＦＡＭ１９Ａ５を標的化するｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＰＮＡ、それらを含むベクター、又はそれらの任意の組合せである方法。

【0056】

具体例３８．具体例２７～３６のいずれかにおいて、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤が、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体を暗号化するポリヌクレオチド、そのポリヌクレオチドを含むベクター、そのポリヌクレオチドを含む細胞、又はそれらの任意の組合せである方法。

【0057】

具体例３９．具体例３８において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤が抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体である方法。

【0058】

具体例４０．具体例３９において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、次から選ばれた特性を示す方法。

【0059】

（ａ）ＥＬＩＳＡによって測定されたとき、１０ｎＭ以下のＫ_Ｄで可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合するか；
（ｂ）ＥＬＩＳＡによって測定されたとき、１０ｎＭ以下のＫ_Ｄで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合するか；又は
（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方も可能である。

【0060】

具体例４１．具体例３９又は４０において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、ヒトＦＡＭ１９Ａ５エピトープに対する結合に対して重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む基準抗体と交差競合し、
（ｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むか；
（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むか；
（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むか；又は
（ｉｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含む方法。

【0061】

具体例４２．具体例３９～４１のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む基準抗体と同じＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合し、
（ｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むか；
（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むか；
（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むか；又は
（ｉｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含む方法。

【0062】

具体例４３．具体例３９～４２のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９である、少なくとも一つのＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合する方法。

【0063】

具体例４４．具体例３９～４２のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９である、ＦＡＭ１９Ａ５エピトープにのみ結合する方法。

【0064】

具体例４５．具体例３９～４３のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープにさらに結合する方法。

【0065】

具体例４６．具体例４５において、追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びそれらの任意の組合せからなる群から選ばれることである方法。

【0066】

具体例４７．具体例３９～４６のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む方法。

【0067】

具体例４８．具体例４７において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体の重鎖ＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含む方法。

【0068】

具体例４９．具体例４７又は４８において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体の重鎖ＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含む方法。

【0069】

具体例５０．具体例４７～４９のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体の重鎖ＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含む方法。

【0070】

具体例５１．具体例４７～５０のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体の軽鎖ＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含む方法。

【0071】

具体例５２．具体例４７～５１のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体の軽鎖ＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含む方法。

【0072】

具体例５３．具体例４７～５２のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体の軽鎖ＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含む方法。

【0073】

具体例５４．具体例４７において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、
（ｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、１２、及び１３を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、２４、及び２５を含むか；
（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４、１５、及び１６を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、２７、及び２８を含むか；
（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、１８、及び１９を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９、３０、及び３１を含むか；又は
（ｉｖ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、２１、及び２２を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２、３３、及び３４を含む方法。

【0074】

具体例５５．具体例３９～４７のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８を含む重鎖可変ドメイン及び／又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２を含む軽鎖可変ドメインを含む方法。

【0075】

具体例５６．具体例５５において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５を含む重鎖可変ドメイン及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９を含む軽鎖可変ドメインを含む方法。

【0076】

具体例５７．具体例５５において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６を含む重鎖可変ドメイン及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０を含む軽鎖可変ドメインを含む方法。

【0077】

具体例５８．具体例５５において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７を含む重鎖可変ドメイン及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１を含む軽鎖可変ドメインを含む方法。

【0078】

具体例５９．具体例５５において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８を含む重鎖可変ドメイン及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２を含む軽鎖可変ドメインを含む方法。

【0079】

具体例６０．具体例３９～４７のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５、３６、３７、又は３８として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む方法。

【0080】

具体例６１．具体例３９～４７のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９、４０、４１、又は４２として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む方法。

【0081】

具体例６２．具体例３９～４７のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５、３６、３７、又は３８として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９、４０、４１、又は４２として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む方法。

【0082】

具体例６３．具体例３９～６２のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体がキメラ抗体、ヒト抗体、又はヒト化した抗体である方法。

【0083】

具体例６４．具体例３９～６３のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又は単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を含む方法。

【0084】

具体例６５．具体例３９～６４のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、それらの変異体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選ばれる方法。

【0085】

具体例６６．具体例６５において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体がＩｇＧ２、ＩｇＧ４、又はそれらの組合せである方法。

【0086】

具体例６７．具体例６５において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体がＩｇＧ２／ＩｇＧ４アイソタイプ抗体を含む方法。

【0087】

具体例６８．具体例３９～６４のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体がＦｃ機能のない定常領域をさらに含む方法。

【0088】

具体例６９．具体例３９～６８のいずれかにおいて、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体が製剤と結合して免疫コンジュゲートを形成する方法。

【0089】

具体例７０．具体例２７～６９のいずれかにおいて、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤が製薬学的に許容される担体と共に製剤化される方法。

【0090】

具体例７１．具体例７０において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤が静脈内、経口、非経口、髄腔内、脳室内、肺、筋肉内、皮下、硝子体内、又は心室内経路で投与される方法。

【0091】

具体例７２．具体例１～７１のいずれかにおいて、対象がヒトである方法。

【0092】

〔図面の簡単な説明〕
図１は、（ｉ）無薬物主要うつ病性障害（ＤＮ－ＭＤＤ）（ｎ＝５８）、（ｉｉ）薬物治療－主要うつ病性障害（Ｍ－ＭＤＤ）（ｎ＝５２）、（ｉｉｉ）双極性障害Ｉ（ｎ＝２６）及びＩＩ（ｎ＝１７）（併せて“ＢＤ”）、及び（ｉｖ）健康な対照群グループ（ＨＣ）（ｎ＝１１２）で血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度（ｎｇ／ｍｌ）を比較したものである。各円は個別患者を表す。黒色水平線は各グループの平均血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度を示す。全ての比較は共変量として年齢及び性別を含むＡＮＣＯＶＡを用いて行われた。データポイント上の“＊”は、健康な患者と比較して統計的に有意な差（ｐ＜０．００１）を示す。

【0093】

図２Ａ～図２Ｄは、異なるグループに属した患者から観察された血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分布を示した散点図を提供する。図２Ａは、健康な患者（ＨＣ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。図２Ｂは、非－薬物治療主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。図２Ｃ及び図２Ｄはそれぞれ、薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）及び非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。各円は個別患者（ｘ－軸）を表す。点線は血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度の基準値（すなわち、２ｎｇ／ｍｌ）を示す。

【0094】

図３は、無薬物主要うつ病性障害（ｎ＝５１）、薬物治療－主要うつ病性障害（ｎ＝５１）、双極性障害（ｎ＝２８）、及び健康な対照群グループ（ｎ＝９２）で血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度と全脳の大脳皮質厚との相関関係を示す表を提供する。大脳皮質厚と血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度との有意な相関関係を示す皮質領域のみを示す。大脳皮質厚と血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度との相関関係を分析するために、共変量として年齢、性別、ＨＤＲＳ点数、及び薬物治療（ＭＤＤグループに対してのみ）に対して調整した両方向ピアソン部分相関が行われた。無薬物－ＭＤＤ（ＤＮ－ＭＤＤ）、薬物治療－ＭＤＤ（Ｍ－ＭＤＤ）又は双極性障害（ＢＤ）グループと健康な対照群（ＨＣ）グループとの相関係数の比較のためにフィッシャーのｒ－ｔｏ－ｚ変形が行われた。多重比較補正のための補正分析に偽発見比率（ＦＤＲ）が適用された（ｑ＜０．０５；両半球で７６件比較）。偽発見比率（ＦＤＲ）は多重比較補正のための係数の比較にも適用された（ｑ＜０．０５；無薬物ＭＤＤグループで１５件比較）。

【0095】

図４Ａ～図４Ｆは、健康な患者（ＨＣ、濃灰色）又は非－薬物治療主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ、薄灰色）からの大脳皮質厚（ｙ－軸）と血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度（ｘ－軸）との関係を示した散点図を提供する。６ケ所の異なる脳領域の皮質厚が示されている：Ｌ横前頭極回（図４Ａ）、Ｌ背側後帯状回（図４Ｂ）、Ｌ弁蓋部（図４Ｃ）、Ｌ三角部（図４Ｄ）、Ｌ中前頭回（図４Ｅ）、及びＲ弁蓋部（図４Ｆ）。年齢、性別、及びＨＤＲＳ点数（ＨＣグループには不要）に対して調整したピアソン部分相関分析が行われた。ＭＤＤと健康な対照群グループ間に相関係数の比較のためにフィッシャーのｒ－ｔｏ－ｚ変形が用いられた。図４Ａ～図４Ｆで、各円は個別患者を表し、水平線は最上のフィットラインを示す。

【0096】

図５Ａ～図５Ｅは、異なる比較グループからの血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルに対する受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）を提供する。異なる比較グループは次を含む：（ｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する無薬物主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）（図５Ａ）；（ｉｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）（図５Ｂ）；（ｉｉｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｃ）；及び（ｉｖ）薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｄ）；及び（ｖ）無薬物主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｅ）。ＡＵＣ、敏感性、特異性及び正確性値は各曲線の右下象限に提供される。

【0097】

〔発明を実施するための形態〕
本発明は対象のサンプル（例えば、血清）でＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベルを測定することによって、気分障害、例えば、主要うつ病性障害又は双極性障害が診断できる方法を提供する。また、本発明は、対象のサンプル（例えば、血清）でＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベルを測定することによって気分障害を持つ対象が確認できる方法を提供する。さらに、本発明は、製剤、例えば抗－ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤、例えば抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、気分障害（例えば、主要うつ病性障害又は双極性障害）を治療、制御又は緩和する方法を提供する。

【0098】

本発明に開示された内容の理解を容易にするために多数の用語及び語句が定義される。追加の定義は詳細な説明全体を通じて提示される。

【0099】

Ｉ．定義
本発明全体において、用語“一つの”又は“ある”存在とは、その存在の一つ以上を指す；例えば“一つの抗体”は一つ以上の抗体を表すものと理解される。このように、用語“一つ”（又は“ある”）、“一つ以上の”及び“少なくとも一つの”は、本発明で同一の意味で使用できる。

【0100】

また、“及び／又は”は、本発明で使われた場合、２つの明示された特徴又は成分のそれぞれがもう一つと併せて又は単独で具体的に開示されるものと解釈すべきである。したがって、“Ａ及び／又はＢ”のような語句で使われた用語“及び／又は”は、“Ａ及びＢ”、“Ａ又はＢ”、“Ａ”（単独）、及び“Ｂ”（単独）を含むものと意図される。同様に、“Ａ、Ｂ及び／又はＣ”のような語句で使われた用語“及び／又は”は、Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）の態様をそれぞれ含むものと意図される。

【0101】

ある態様が“含む”と共に本発明で説明されると、“構成される”及び／又は“本質的に構成される”と説明された他の類似の態様も提供されるということが理解される。

【0102】

特に定義されない限り、本発明で使われる全ての記述及び科学用語は、本発明の属する当業者に通常理解されるのと同じ意味を有する。例えば、ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ）；ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）；及びｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）が、本発明で使われる大部分の用語に対する一般的な辞典的意味を当業者に提供する。

【0103】

単位、接頭辞及び記号は、Ｓｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）で承認された形態で表示される。数値範囲は、その範囲を限定する数字を包括的に含む。特に記載されない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシ方向へと左側から右側に書かれる。本発明で提供された表題は、本発明の様々な態様の制限ではなく、それらの表題は全体的に明細書を参照したものであり得る。したがって、以下に定義される用語は、その全体が明細書を参照してより十分に定義される。

【0104】

用語“約”は、‘略’、‘おおよそ’、‘近傍’、又は‘～の領域内に’を意味するために本発明で使われる。用語“約”が数値範囲と共に使われるとき、それは、提示された数値の上と下に境界を拡張させることによって該当の範囲を変形する。一般に、用語“約”は、例えば上や下に（より高いかより低く）１０パーセントの変動まで、言及された値の上と下に数値を変形できる。

【0105】

本発明で使われる用語“治療する（ｔｒｅａｔ）”、“治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”及び“治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”は、疾患に関連した症状、合併症、状態又は生化学的指標の進行、発生、重症度又は再発の反転、緩和、改善、阻害、又は遅延又は予防の目的で対象に対して行われた、又は対象に活性剤を投与する調停や過程のいずれかの種類を指す。治療は疾患を持つ対象又は疾患を持たない対象（例えば、予防のために）のいずれにも行われ得る。

【0106】

本発明で使われた“投与する”は、当業者に公知の様々な方法及び送達システムのいずれかを用いて、治療剤又は治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを指す。本発明で説明される抗体に対する異なる投与経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、脊椎又は他の非経口投与経路、例えば注射又は注入による経路を含む。本発明で使われる語句“非経口投与”は、腸内投与及び局部的投与以外の投与方式を意味し、一般に、注射による方式を指し、これに制限されないが、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、血内、経気管、気管内、肺、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脳室内、硝子体内、硬膜外、及び胸骨下注射及び注入の他に、生体内電気穿孔も含む。または、本発明で説明される抗体は、非経口経路、例えば局部、上皮又は粘膜投与経路で、例えば鼻内、経口、膣、直腸、舌下又は局部的方式で投与され得る。また、投与は、例えば、１回、複数回、及び／又は１回以上の延長された期間にわたって行われ得る。

【0107】

本発明で使われる用語“治療的有効量”は、単独で又は他の治療剤と組み合わせて、対象の気分障害を“治療することに”効果的な又は疾患又は障害（例えば、主要うつ病性障害又は双極性障害のような気分障害）の危険、潜在性、可能性又は発生を減少させるのに効果的な、薬物の量を意味する。“治療的有効量”は、疾患又は障害を持っているか或いは持つ危険のある対象に一部の改善や利益を提供する薬物又は治療剤の量を含む。したがって、“治療的有効量”は、疾患又は障害の危険、潜在性、可能性又は発生を減少させたり又は一部緩和、軽減を提供し、及び／又は少なくとも一つの指標を減少させ、及び／又は疾患又は障害（例えば、本発明で説明される主要うつ病性障害又は双極性障害のような気分障害）の少なくとも一つの臨床症状を減少させる量である。

【0108】

本発明で使われる用語“診断”とは、患者が与えられた疾患又は状態で痛んでいるかどうか決定又は予測することによって治療に適した対象を確認するために利用可能な方法のことを指す。当業者は一つ以上の診断マーカー（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５）に基づいて診断を下ろすことができ、診断マーカーの存在、不在、量又は量の変化は、状態の存在、重症度又は不在を表示する。一部の具体例において、対象からの生物学的サンプルにおいてＦＡＭ１９Ａ５発現の増加は、気分障害（例えば、主要うつ病性障害又は双極性障害）の表示である。用語“診断”は、特定疾患や障害の存在又は不在を１００％正確性で決定する能力を意味するものではなく、しかも、与えられた経過や成果が必ずしも起きるともいえない。代わりに、当業者には、用語“診断”が特定疾患や障害が対象に存在する増加した確率をいうものと理解できよう。一部の具体例において、用語“診断”は、気分障害を持つ対象を確認する一つ以上の診断方法を含む。

【0109】

気分障害（例えば、主要うつ病性障害又は双極性障害）を診断するための組成物は、診断が必要な対象（例えば、気分障害を持つと疑われる）のサンプルにおいてＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸（例えば、ｍＲＮＡ）レベルを測定するための製剤を含む。このような製剤は、ＦＡＭ１９Ａ５ｍＲＮＡに相補性である配列、プライマー、又はＦＡＭ１９Ａ５ｍＲＮＡに特異的に結合する核酸プローブを含むオリゴヌクレオチド、及びＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体、又はその抗原－結合断片を含む。

【0110】

本発明で使われる用語“対象”は、任意のヒト又は非－ヒト動物を含む。用語“非－ヒト動物”は、全ての脊椎動物、例えば哺乳類及び非－哺乳類、例えば霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。

【0111】

用語“気分障害”とは、個体の感情状態に影響を及ぼす精神的疾病の種類を指す。本発明で使われた気分障害は、過度な、長持ちする、無気力な誇張した気分を特徴とし、行動、生理、認知、神経化学及び精神運動的機能障害と関連して影響を及ぼすことがある。気分障害は、持続する高ぶった気分（躁病）、持続する憂うつな気分、又は躁状態とうつ状態が周期的に反復される気分と関連し得る。気分障害は事実上、遺伝及び／又は二次的要因（例えば、疾病、薬物、薬物療法）によって誘導され得る。気分障害の例は、これに制限されないが、主要うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害（ＢＤ）、軽度うつ病性障害、持続性うつ病性障害（気分低下症）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、精神病的うつ病、産後うつ病、短期的再発性うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、状況性うつ病、非定型うつ病、不安障害、及び循環性障害を含む。

【0112】

本発明で使われる用語“主要うつ病性障害”又は“ＭＤＤ”は、２つ以上の主要憂うつ性エピソードを特徴とする気分障害を指す。ＭＤＤの症状は、疲労、無価値さ又は罪責感の気持ち、損傷した集中力又は優柔不断さ、不眠症又は過剰睡眠症、ほぼ全ての活動で顕著に減少した関心又は喜び、落ち着きのなさ、死や自殺に関する考えの繰り返し、及びかなりの体重減少や増加（５％体重変化）を含み得る。他の気分障害と共に、ＭＤＤの診断基準は、例えば“精神障害の診断及び統計マニュアル”（第４版、ＤＳＭ－ＶＩ（登録商標）－ＴＲ、米国精神医学会）（ＤＳＭ ＩＶ）から見出すことができ、これは対象を評価することにおいて有用である。

【0113】

用語“双極性障害”とは、極限的気分の期間が交互に起きることを特徴とする気分障害を指す。双極性障害を持つ人は一般に、過度に有頂天になったり短気になる気分（躁状態）から悲しくて希望のない気分（うつ状態）になった後、中間に正常の気分を感じる期間を経てさらに元に戻る気分の循環を経験する。双極性障害の診断は、例えばＤＳＭ ＩＶに説明される。双極性障害の範ちゅうは、これに制限されないが、双極性障害Ｉ（主要うつ病を同伴又は非同伴する躁病）及び双極性障害ＩＩ（主要うつ病を同伴する軽躁病）を含む。

【0114】

本発明で使われる用語“気分”は、人の内部感情状態を指す。

【0115】

本発明で使われる用語“躁病”又は“躁病の”とは、極度に興奮した病的な精神状態を指す。用語“軽躁病”は、重症度の低いあまり極限的でない躁病エピソードを指す。

【0116】

用語“配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５”又は“ＦＡＭ１９Ａ５”とは、５個の高度に相同性であるタンパク質のＴＡＦＡファミリー（ＦＡＭ１９ファミリーともいう。）に属するタンパク質を指し、脳と脊髄で優勢発現する（Ｔａｎｇ Ｔ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ８３（４）：７２７－３４（２００４））。これらのタンパク質は固定した位置に保存的システイン残基を含有し、ＣＣ－ケモカインファミリーの一員である大食細胞炎症性タンパク質１－アルファ（ＭＩＰ－１－アルファ）と遠縁である。ＴＡＦＡタンパク質は、脳及び脊髄の特定領域で優勢発現する。それらのタンパク質は神経形成過程で成体神経幹細胞によって生成及び分泌されるものと考えられる。ＦＡＭ１９Ａ５は、ＴＡＦＡ５又はケモカイン様タンパク質ＴＡＦＡ－５とも知られている。

【0117】

ＦＡＭ１９Ａ５は脊椎動物の脳で優勢発現し、ＦＡＭ１９Ａ５は完全な中枢神経系の発生、分化、形成において重要であると考えられる。ＦＡＭ１９Ａ５はまた、多くの中枢神経系損傷及び／又は退行性脳疾患（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳脊髄損傷、脳卒中、及び脳腫瘍）の発病学において有意な役割を担う。中枢神経系の損傷時、神経幹細胞がＦＡＭ１９Ａ５を生成し、これは正常星状細胞の反応性星状細胞への分化を誘導する。それらの反応性星状細胞は（小膠細胞とともに）広範囲なＥＣＭ（例えば、プロテオグリカン）を発現でき、神経膠傷痕の形成を誘導でき、これは中枢神経系の損傷した領域を網のように取り囲んでニューロンの再生を妨害することがある。ＦＡＭ１９Ａ５に対する抗体は、中枢神経系傷害及び／又は疾患の予防及び／又は治療に用いることができる（例えば、米国特許第９，５７９，３９８号参照）。

【0118】

ヒトにおいて、ＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する遺伝子は染色体２２に位置する。３個のヒトＦＡＭ１９Ａ５（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７）アイソフォームがあり、それらは次のように選択的スプライシングによって生成されると考えられる：アイソフォーム１（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－１）、これは１３２個のアミノ酸で構成される；アイソフォーム２（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－２）、これは１２５個のアミノ酸で構成される；及びアイソフォーム３（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－３）、これは５３個のアミノ酸で構成される。ヒトＦＡＭ１９Ａ５タンパク質は膜結合形態にも可溶性（分泌された）形態にも存在すると見なされる。アイソフォーム１は一つの経膜領域を有する膜タンパク質であると考えられる。アイソフォーム２は分泌されたタンパク質（可溶性）としてＴａｎｇ Ｔ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ８３（４）：７２７－３４（２００４）に報告され、アミノ酸位置１～２５に信号ペプチドを含有する。アイソフォーム３はＥＳＴデータに基づいて予想される。次は、３個の公知されたヒトＦＡＭ１９Ａ５アイソフォームのアミノ酸配列である。

【0119】

（Ｉ）アイソフォーム１（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－１、経膜タンパク質）：このアイソフォームが標準配列として選択された。

【0120】

ＭＡＰＳＰＲＴＧＳＲＱＤＡＴＡＬＰＳＭＳＳＴＦＷＡＦＭＩＬＡＳＬＬＩＡＹＣＳＱＬＡＡＧＴＣＥＩＶＴＬＤＲＤＳＳＱＰＲＲＴＩＡＲＱＴＡＲＣＡＣＲＫＧＱＩＡＧＴＴＲＡＲＰＡＣＶＤＡＲＩＩＫＴＫＱＷＣＤＭＬＰＣＬＥＧＥＧＣＤＬＬＩＮＲＳＧＷＴＣＴＱＰＧＧＲＩＫＴＴＴＶＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
（ＩＩ）アイソフォーム２（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－２、可溶性タンパク質）：
ＭＱＬＬＫＡＬＷＡＬＡＧＡＡＬＣＣＦＬＶＬＶＩＨＡＱＦＬＫＥＧＱＬＡＡＧＴＣＥＩＶＴＬＤＲＤＳＳＱＰＲＲＴＩＡＲＱＴＡＲＣＡＣＲＫＧＱＩＡＧＴＴＲＡＲＰＡＣＶＤＡＲＩＩＫＴＫＱＷＣＤＭＬＰＣＬＥＧＥＧＣＤＬＬＩＮＲＳＧＷＴＣＴＱＰＧＧＲＩＫＴＴＴＶＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
（ＩＩＩ）アイソフォーム３（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ５Ａ７－３）：
ＭＹＨＨＲＥＷＰＡＲＩＩＫＴＫＱＷＣＤＭＬＰＣＬＥＧＥＧＣＤＬＬＩＮＲＳＧＷＴＣＴＱＰＧＧＲＩＫＴＴＴＶＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）
用語“ＦＡＭ１９Ａ５”は、細胞によって自然的に発現するＦＡＭ１９Ａ５の任意の変異体又はアイソフォームを含む。したがって、本発明で説明される抗体は、同一種の異なるアイソフォーム（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５の異なるアイソフォーム）と交差－反応し得るか、又はヒト以外の種のＦＡＭ１９Ａ５（例えば、マウスＦＡＭ１９Ａ５）と交差－反応し得る。或いは、抗体はヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的であり得、他の種とは交差－反応性を示さなくてもよい。ＦＡＭ１９Ａ５、又はその任意の変異体及びアイソフォームは、それらを自然的に発現する細胞又は組織から分離されるか、又は組換え方式で生成され得る。ヒトＦＡＭ１９Ａ５を暗号化するポリヌクレオチドは、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号第ＢＣ０３９３９６を有し、次の配列を有する：

【0121】

【表1】

用語“ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に対する拮抗剤”又は“ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤”は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質の発現を抑制する全ての拮抗剤を指す。このような拮抗剤は、ペプチド、核酸、又は化合物であり得る。より具体的に、拮抗剤はアンチセンス－オリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＦＡＭ１９Ａ５を標的化するＰＮＡ（ペプチド核酸）、又はそれらを含むベクターであり得る。一部の具体例において、拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体、又はその抗原－結合断片であり得る。

【0122】

用語“抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）”及び“抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）”は当該分野の用語であり、本発明で同じ意味で使用でき、抗原に特異的に結合する抗原結合部位を有する分子を指す。本発明で使われる用語は全抗体及び任意の抗原結合断片（すなわち、“抗原－結合断片”）又はそれらの単鎖を含む。一具体例において、“抗体”とは、二硫化物結合によって相互－連結された少なくとも２個の重鎖（Ｈ）と２個の軽鎖（Ｌ）を含む糖タンパク質、又はその抗原－結合断片を指す。他の具体例において、“抗体”は、単一可変ドメイン、例えばＶＨＨドメインを含む単鎖抗体を意味する。各重鎖は、重鎖可変領域（本発明ではＶＨと略記する）と重鎖定常領域からなる。特定の自然－発生抗体において、重鎖定常領域は３個のドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３からなる。特定の自然－発生抗体において、各軽鎖は、軽鎖可変領域（本発明ではＶＬと略記する）と軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は一つのドメインＣＬからなる。

【0123】

ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存性である領域が散在している、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変性領域にさらに細分できる。それぞれのＶＨ及びＶＬは３個のＣＤＲと４個のＦＲからなり、それらはＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４の順にアミノ－末端からカルボキシ－末端に向けて配列される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は免疫システムの様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び正統補体システムの第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織又は因子と免疫グロブリンの結合を媒介し得る。

【0124】

用語“Ｋａｂａｔナンバリング”及び類似の用語は、当該分野で認められ、抗体、又はその抗原－結合断片の重鎖及び軽鎖可変領域でアミノ酸残基をナンバリングするシステムを指す。特定の態様において、抗体のＣＤＲはＫａｂａｔナンバリングシステムによって決定され得る（例えば、Ｋａｂａｔ ＥＡ ＆ Ｗｕ ＴＴ（１９７１）Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ１９０：３８２－３９１及びＫａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２参照）。Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用すれば、抗体重鎖分子内でＣＤＲは典型的に、アミノ酸位置３１～３５（これは、選択的に３５以後に１個又は２個の追加のアミノ酸を含むことができる；Ｋａｂａｔナンバリング方式において３５Ａ及び３５Ｂと言及される）（ＣＤＲ１）、アミノ酸位置５０～６５（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸位置９５～１０２（ＣＤＲ３）に存在する。Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用すれば、抗体軽鎖分子内でＣＤＲは典型的に、アミノ酸位置２４～３４（ＣＤＲ１）、アミノ酸位置５０～５６（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸位置８９～９７（ＣＤＲ３）に存在する。特定の具体例において、本発明で説明される抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリング方式によって決定された。

【0125】

語句“Ｋａｂａｔによるアミノ酸位置ナンバリング”、“Ｋａｂａｔ位置”及びこれらの文法的変形は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）において抗体コンピレーションの重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに対して用いられたナンバリングシステムを意味する。このナンバリングシステムを使用すれば、実際の線形アミノ酸配列がより少ない又は追加のアミノ酸を含有できるが、これは可変ドメインのＦＷ又はＣＤＲの短縮又はそれへの挿入に該当する。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２以降の単一アミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによれば残基５２ａ）及び重鎖ＦＷ残基８２以降に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによれば、残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含むことができる（表１Ｂ参照）。

【0126】

【表2】

残基のＫａｂａｔナンバリングは、“標準”Ｋａｂａｔナンバリングされた配列と抗体配列の相同性の領域で整列によって、与えられた抗体に対して決定され得る。Ｃｈｏｔｈｉａとは、構造ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの端部は、Ｋａｂａｔナンバリング慣例を用いてナンバリングされたとき、ループの長さによってＨ３２～Ｈ３４の範囲で変わる（これは、Ｋａｂａｔナンバリング方式がＨ３５ＡとＨ３５Ｂに挿入を位置させるためである；３５Ａも３５Ｂも存在しないと、ループは３２で終わる；３５Ａだけ存在すると、ループは３３で終わる；３５Ａと３５Ｂが両方とも存在すると、ループは３４で終わる）。ＡｂＭ超可変領域はＫａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループ間の折衝点を表示し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。

【0127】

ＩＭＧＴ（ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ）は、ＣＤＲを含む免疫グロブリン可変領域に対するナンバリングシステムを提供する。例えば、Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５－７７（２００３）を参照し、これは本発明に参考として含まれる。ＩＭＧＴナンバリングシステムは５，０００個を超える配列の整列、構造データ及び超可変ループの特性化に基づいており、これは、全種に対して可変領域とＣＤＲ領域の容易な比較を可能にする。ＩＭＧＴナンバリングスキマーによれば、ＶＨ－ＣＤＲ１は位置２６～３５にあり、ＶＨ－ＣＤＲ２は位置５１～５７に、ＶＨ－ＣＤＲ３は位置９３～１０２に、ＶＬ－ＣＤＲ１は位置２７～３２に、ＶＬ－ＣＤＲ２は位置５０～５２に、ＶＬ－ＣＤＲ３は位置８９～９７にある。

【0128】

本発明で論議された全ての重鎖定常領域アミノ酸位置に対して、ナンバリングは、配列化された最初のヒトＩｇＧ１である骨髄腫タンパク質ＥＵのアミノ酸配列を説明したＥｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９６９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ６３（１）：７８－８５に最初に説明されたＥＵインデックスに従う。Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．のＥＵインデックスはまた、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（５ｔｈ Ｅｄ．，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ）に提示される。したがって、語句“Ｋａｂａｔに提示されたＥＵインデックス”又は“ＫａｂａｔのＥＵインデックス”及び“Ｋａｂａｔに提示されたＥＵインデックスによる位置”及びそれらの文法的変形は、Ｋａｂａｔ １９９１に提示されたようなＥｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．のヒトＩｇＧ１ＥＵ抗体に基づく残基ナンバリングシステムを意味する。

【0129】

可変ドメイン（重鎖、軽鎖の両方）及び軽鎖定常領域アミノ酸配列に用いられたナンバリングシステムは、Ｋａｂａｔ １９９１に提示されたものである。

【0130】

抗体は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ又はＩｇＹ）、任意の類型（例えば、ＩｇＤ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１又はＩｇＡ２）、又は任意の亜型（例えば、ヒトにおいてＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４；及びマウスにおいてＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３）を有することができる。免疫グロブリン、例えばＩｇＧ１はいくつかのアロタイプとして存在し、それらは最大でいくつかのアミノ酸が互いに異なる。本発明に開示された抗体は周知のアイソタイプ、類型、亜型、又はアロタイプのうち任意のものから由来し得る。特定の具体例において、本発明に開示された抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４亜型又はそれらの任意のハイブリッドである。特定の具体例において、抗体はヒトＩｇＧ１亜型又はヒトＩｇＧ２又はヒトＩｇＧ４亜型のものである。

【0131】

“抗体”は、例えば、自然－発生及び非自然－発生抗体；モノクローナル及びポリクロナール抗体；キメラ及びヒト化抗体；ヒト及び非－ヒト抗体、全体合成抗体；単鎖抗体；単一特異的抗体；（二重特異的抗体を含む）多重特異的抗体；２個の重鎖と２個の軽鎖分子を含むテトラマー抗体；抗体軽鎖モノマー；抗体重鎖モノマー；抗体軽鎖ダイマー；抗体重鎖ダイマー；抗体軽鎖－抗体重鎖対；イントラボディー；ヘテロコンジュゲート抗体；１価抗体；ラクダ化抗体；アフィボディー；（例えば、抗－抗－Ｉｄ抗体を含む）抗－イディオタイプ（抗－Ｉｄ）抗体、及び十分に抗原結合可能な単一モノマー可変抗体ドメイン（例えば、ＶＨドメイン又はＶＬドメイン）で構成された結合分子を含む単一－ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む（Ｈａｒｍｅｎ Ｍ．Ｍ．ａｎｄ Ｈａａｒｄ Ｈ．Ｊ．Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７７（１）：１３－２２（２００７）参照）。

【0132】

抗体の“抗原－結合部分”及び“抗原－結合断片”という用語は、同じ意味で使用され、抗原（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する能力を有する抗体の一つ以上の断片を指す。このような“断片”は、例えば約８～約１５００個のアミノ酸長、好適には約８～約７４５個のアミノ酸長、好適には約８～約３００個、例えば約８～約２００個のアミノ酸、又は約１０個～約５０又は１００個のアミノ酸長である。抗体の抗原－結合機能は全長抗体の断片によって行われ得るということが明らかになった。抗体、例えば本発明で説明される抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体の“抗原－結合部分”という用語に含まれる結合断片の例は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインで構成された１価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域で二硫化物ブリッジによって連結された２個のＦａｂ断片を含む２価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインで構成されたＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一腕のＶＬ及びＶＨドメインで構成されたＦｖ断片、及び二硫化物－連結されたＦｖｓ（ｓｄＦｖ）；（ｖ）ＶＨドメインで構成されたｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３４１：５４４－５４６（１９８９））；及び（ｖｉ）分離された相補性決定領域（ＣＤＲ）又は（ｖｉｉ）合成リンカーによって選択的につながり得る２つ以上の分離されたＣＤＲの組合せを含む。また、Ｆｖ断片の両ドメインであるＶＬとＶＨは別個の遺伝子によってコードされるが、それらは合成リンカーによって組換え方法を用いてつながり得、これによってＶＬとＶＨ領域が対をなして１価分子を形成した単一タンパク質鎖になり得る（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）という。）；（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６（１９８８）；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９－５８８３（１９８８）参照）。このような単鎖抗体も、抗体の“抗原－結合部分”という用語内に含まれる。それらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技術によって得られ、それらの断片は無損傷抗体と同じ方式で有用性に対してスクリーニングされる。抗原－結合部分は組換えＤＮＡ技術によって、又は無損傷免疫グロブリンの酵素又は化学切断によって生成され得る。

【0133】

本発明で使われる用語“可変領域”及び“可変ドメイン”は、当該分野で通常同じ意味で使われる。可変領域は、典型的に抗体の一部分、一般的に軽鎖又は重鎖の一部分、典型的に成熟した重鎖において約アミノ末端１１０～１２０個のアミノ酸と成熟した軽鎖において約９０～１１５個のアミノ酸を指し、それらは、抗体別に配列が広範囲に異なり、特定抗原に対する特定抗体の結合及び特異性の理由から使用される。配列変動性は相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる領域に集中し、可変ドメインにおいてより高度に保存された領域はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。

【0134】

軽鎖及び重鎖のＣＤＲは、抗原と抗体の相互作用及び特異性を主に担当するものと見なされる。特定の具体例において、可変領域はヒト可変領域である。特定の具体例において、可変領域は、齧歯類又はミューリンＣＤＲとヒトフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。一部の具体例において、可変領域は霊長類（例えば、非－ヒト霊長類）可変領域である。他の具体例において、可変領域は齧歯類又はミューリンＣＤＲと霊長類（例えば、非－ヒト霊長類）フレームワーク領域（ＦＲ）を含む。

【0135】

本発明で使われる用語“重鎖”（ＨＣ）は、抗体と関連して使われるとき、不変ドメインのアミノ酸配列に基づいて、任意の異なるタイプ、例えばアルファ（α）、デルタ（δ）、エプシロン（ε）、ガンマ（γ）及びミュー（μ）を指し、それらはそれぞれ、ＩｇＧの亜型、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含み、抗体のＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ類型を発生させる。

【0136】

本発明で使われる用語“軽鎖”（ＬＣ）は、抗体と関連して使われるとき、不変ドメインのアミノ酸配列に基づいて任意の異なるタイプ、例えばカッパ（κ）及びラムダ（λ）を指す。軽鎖アミノ酸配列は当該分野によく公知されている。特定の具体例において、軽鎖はヒト軽鎖である。

【0137】

用語“ＶＬ”及び“ＶＬドメイン”は同じ意味で使われ、抗体の軽鎖可変領域を指す。

【0138】

用語“ＶＨ”及び“ＶＨドメイン”は同じ意味で使われ、抗体の重鎖可変領域を指す。

【0139】

本発明で使われる用語“定常領域”及び“不変ドメイン”は同じ意味で使われ、当該分野に公知されている。不変ドメインは抗体部分であり、例えば抗体と抗原の結合には直接関連しないが、Ｆｃ受容体との相互作用のような様々なエフェクター機能を示し得る軽鎖及び／又は重鎖のカルボキシ末端部分である。免疫グロブリン分子の定常領域は一般に、免疫グロブリン可変ドメインに比べてより保存性であるアミノ酸配列を有する。

【0140】

“Ｆｃ領域”（断片結晶化可能な領域）又は“Ｆｃドメイン”又は“Ｆｃ”は、免疫システムの様々な細胞（例えばエフェクター細胞）上に位置したＦｃ受容体又は正統補体システムの第１成分（Ｃ１ｑ）との結合を含み、宿主組織又は因子と免疫グロブリンの結合を媒介する抗体の重鎖のＣ－末端領域を指す。したがって、Ｆｃ領域は、第１定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ１又はＣＬ）を除く抗体の定常領域を含む。ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＤ抗体アイソタイプにおいて、Ｆｃ領域は、抗体の両重鎖の第２（ＣＨ２）及び第３（ＣＨ３）不変ドメインから由来した２個の同一タンパク質断片を含む；ＩｇＭ及びＩｇＥ Ｆｃ領域は、各ポリペプチド鎖に３個の重鎖不変ドメイン（ＣＨドメイン２－４）を含む。ＩｇＧの場合、Ｆｃ領域は、免疫グロブリンドメインＣγ２、Ｃγ３、及びＣγ１とＣγ２間のヒンジを含む。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であるが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は一般に、位置Ｃ２２６又はＰ２３０にあるアミノ酸残基（又はそれら両アミノ酸間のアミノ酸）から重鎖のカルボキシ－末端まで伸びたものに限定され、ナンバリングはＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインは約アミノ酸２３１から約アミノ酸３４０まで延長され、ＣＨ３ドメインはＦｃ領域においてＣｍドメインのＣ－末端側に位置するが、それはＩｇＧの約アミノ酸３４１から約アミノ酸４４７まで延長される。本発明で使われるＦｃ領域は、任意のアロタイプ変異体を含む天然配列Ｆｃ、又は変異体Ｆｃ（例えば、非自然－発生Ｆｃ）であり得る。また、Ｆｃは、分離された状態の領域を意味するか、又は“Ｆｃ融合タンパク質”（例えば、抗体又は免疫接着（ｉｍｍｕｎｏａｄｈｅｓｉｏｎ））ともいう、“Ｆｃ領域を含む結合タンパク質”のようなＦｃ－含むタンパク質ポリペプチドに関係する領域を意味する。

【0141】

“天然配列Ｆｃ領域”又は“天然配列Ｆｃ”は、自然から発見されたＦｃ領域のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域は、天然配列ヒトＩｇＧ１Ｆｃ領域；天然配列ヒトＩｇＧ２Ｆｃ領域；天然配列ヒトＩｇＧ３Ｆｃ領域；及び天然配列ヒトＩｇＧ４Ｆｃ領域だけでなく、それらの自然－発生変異体を含む。天然配列ＦｃはＦｅの様々なアロタイプを含む（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ １：１（２００９）；Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）参照）。

【0142】

“Ｆｃ受容体”又は“ＦｃＲ”は、免疫グロブリンのＦｃ領域に結合する受容体である。ＩｇＧ抗体に結合するＦｃＲはＦｃγファミリーの受容体を含み、それら受容体の対立形質変異体及び他の方式でスプライシングされた形態を含む。Ｆｃγファミリーは３個の活性化受容体（マウスにおいてＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、及びＦｃγＲＩＶ；ヒトにおいてＦｃγＲＩＡ、ＦｃγＲＩＩＡ、及びＦｃγＲＩＩＩＡ）と一つの阻害受容体（ＦｃγＲＩＩＢ）で構成される。ヒトＩｇＧ１は大部分のヒトＦｃ受容体と結合し、最強のＦｃエフェクター機能を導出する。それが結合する活性化Ｆｃ受容体の種類に対してはミューリンＩｇＧ２ａと同等と見なされる。一方、ヒトＩｇＧ４は最小限のＦｃエフェクター機能を導出する（Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）参照）。

【0143】

定常領域は、一つ以上のエフェクター機能を除去するために、例えば組換え技術によって操作され得る。“エフェクター機能”は、抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体又はリガンドの相互作用、又はそれから生じる生化学的イベントを指す。例示的な“エフェクター機能”は、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、ＦｃγＲ－媒介エフェクター機能、例えばＡＤＣＣ及び抗体依存性細胞－媒介飽食作用（ＡＤＣＰ）、及び細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下向き調節を含む。このようなエフェクター機能は一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わせられることを必要とする。したがって、用語“Ｆｃ機能のない定常領域”は、Ｆｃ領域によって媒介された一つ以上のエフェクター機能がないか又は減少した定常領域を含む。

【0144】

抗体のエフェクター機能は、異なる接近法によって減少又は回避され得る。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域を欠いた抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、又はモノマーＶＨ又はＶＬドメインで構成されたｓｄＡｂ）を用いて減少又は回避され得る。或いは、Ｆｃ領域の他の価値ある属性（例えば、延長された半減期及びヘテロダイマー化）は保有しながら抗体のエフェクター機能を減少させるために、いわゆる無グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）抗体がＦｃ領域で特定残基に連結された糖を除去することによって生成され得る。無グリコシル化抗体は、例えば糖の付着された残基を欠失又は変更することによって、糖を酵素的に除去することによって、グリコシル化阻害剤の存在下に培養された細胞で抗体を生成することによって、又はタンパク質をグリコシル化できない細胞（例えば、バクテリア宿主細胞）で抗体を発現させることによって生成され得る（例えば、米国特許公開第２０１２０１００１４０号参照）。他の接近法としては、エフェクター機能の減少したＩｇＧ亜型からのＦｃ領域を利用するが、例えばＩｇＧ２及びＩｇＧ４抗体はＩｇＧ１及びＩｇＧ３よりも低いレベルのＦｃエフェクター機能を有することを特徴とする。Ｆｃ部分のＣＨ２ドメインでヒンジ領域に最も近接して残基が抗体のエフェクター機能を担当し、それは先天免疫システムのエフェクター細胞上でＣ１ｑ（補体）及びＩｇＧ－Ｆｃ受容体（ＦｃγＲ）に対してかなり重なった結合部位を含有する（Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開参照）。したがって、Ｆｃエフェクター機能がないか減少した抗体は、例えばＩｇＧ４アイソタイプのＩｇＧ抗体からＣＨ２ドメインとＩｇＧ１アイソタイプのＩｇＧ抗体からＣＨ３ドメインを含むキメラＦｃ領域、又はＩｇＧ２からヒンジ領域とＩｇＧ４からＣＨ２領域を含むキメラＦｃ領域（例えば、Ｌａｕ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９１：４７６９－４７７７（２０１３）参照）、又は変更されたＦｃエフェクター機能、例えばＦｃ機能がないか減少した突然変異を有するＦｃ領域を生成することによって製造され得る。突然変異を有するこのようなＦｃ領域は、当該分野に公知されている。例えば、米国特許公開第２０１２－０１００１４０号とそこに引用された米国出願及びＰＣＴ出願並びにＡｎ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ１：６，５７２－５７９（２００９）を参照する。

【0145】

“ヒンジ”、“ヒンジドメイン”又は“ヒンジ領域”又は“抗体ヒンジ領域”とは、ＣＨ１ドメインをＣＨ２ドメインと連結してヒンジの上部、中央、及び下部の部分を含む重鎖定常領域のドメインを指す（Ｒｏｕｘ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：４０８３（１９９８）参照）。ヒンジは、抗体の結合領域とエフェクター領域間に可撓性のレベルを変化させ、また両重鎖定常領域間に分子間二硫化物結合のための部位を提供する。本発明で使われるヒンジは全てのＩｇＧアイソタイプに対してＧｌｕ２１６から始まってＧｌｙ２３７で終わる（Ｒｏｕｘ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：４０８３（１９９８）参照）。野生型ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４ヒンジの配列が当該分野に公知されている。例えば、Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２；Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）を参照する。

【0146】

用語“ＣＨ１ドメイン”とは、重鎖不変ドメインにおいて可変ドメインとヒンジを連結する重鎖定常領域を指す。本発明で用いられるＣＨ１ドメインはＡ１１８から始まってＶ２１５で終わる。用語“ＣＨ１ドメイン”とは、野生型ＣＨ１ドメインだけでなくその自然的に存在する変異体（例えばアロタイプ）も含む。（野生型及びアロタイプを含む）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４のＣＨ１ドメイン配列は当該分野に公知されている。例えば、Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）（同上）及びＶｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）を参照する。例示的なＣＨ１ドメインは、抗体の生物学的活性、例えば半減期を変形する突然変異を有するＣＨ１ドメインを含み、それらは、例えば米国特許公開第２０１２０１００１４０号及びそこに引用された米国特許及び出願とＰＣＴ出願に開示されている。

【0147】

用語“ＣＨ２ドメイン”とは、重鎖不変ドメインにおいてヒンジとＣＨ３ドメインを連結する重鎖定常領域を指す。本発明で用いられるＣＨ２ドメインはＰ２３８から始まってＫ３４０で終わる。用語“ＣＨ２ドメイン”とは、野生型ＣＨ２ドメインだけでなくその自然的に存在する変異体（例えばアロタイプ）を含む。（野生型及びアロタイプを含む）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４のＣＨ２ドメイン配列は当該分野に公知されている。例えば、Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）（同上）及びＶｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）を参照する。例示的なＣＨ２ドメインは、抗体の生物学的活性、例えば半減期及び／又は減少したＦｃエフェクター機能を変形する突然変異を有するＣＨ２ドメインを含み、それらは、例えば米国特許公開第２０１２０１００１４０号及びそこに引用された米国特許及び出願とＰＣＴ出願に開示されている。

【0148】

用語“ＣＨ３ドメイン”とは、重鎖不変ドメインにおいてＣＨ２ドメインに対してＣ－末端である重鎖定常領域を指す。本発明で用いられるＣＨ３ドメインはＧ３４１から始まってＫ４４７で終わる。用語“ＣＨ３ドメイン”とは、野生型ＣＨ３ドメインだけでなくその自然的に存在する変異体（例えばアロタイプ）を含む。（野生型及びアロタイプを含む）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４のＣＨ３ドメイン配列は当該分野に公知されている。例えば、Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）（同上）及びＶｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）を参照する。例示的なＣＨ３ドメインは、抗体の生物学的活性、例えば半減期を修飾する突然変異を有するＣＨ３ドメインを含み、それらは、例えば米国特許公開第２０１２０１００１４０号及びそこに引用された米国特許及び出願とＰＣＴ出願に開示されている。

【0149】

本発明で使われる“アイソタイプ”とは、重鎖定常領域遺伝子によって暗号化される抗体類型（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥ抗体）を指す。

【0150】

“アロタイプ”とは、いくつかのアミノ酸が異なっている特定のアイソタイプグループ内で自然－発生した変異体のことを指す（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，（２００９）ｍＡｂｓ１：１参照）。本発明で説明される抗体は任意のアロタイプを有することができる。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４のアロタイプは、当該分野に公知されている。例えば、Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）（同上）；Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）；及びＬｅｆｒａｎｃ Ｍ．Ｐ．，ｍＡｂｓ１：４，１－７（２００９）を参照する。

【0151】

語句“抗原を認識する抗体”及び“抗原に特異的な抗体”とは、用語“抗原に特異的に結合する抗体”と共に本発明で同じ意味で使われる。

【0152】

本発明で使われる“分離された抗体”とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体を指す（例えば、ＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する分離された抗体は、ＦＡＭ１９Ａ５以外の他の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない）。しかし、ＦＡＭ１９Ａ５のエピトープに特異的に結合する分離された抗体は、異なる種からの他のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に対して交差－反応性を有することができる。

【0153】

“結合親和性”は一般に、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との相互作用の全合計強度のことを指す。特に記載されない限り、本発明で使われる“結合親和性”は、結合対の構成員（例えば、抗体と抗原）間の１：１相互作用を反映する固有な結合親和性を指す。パートナーＹに対する分子Ｘの親和性は一般に解離定数（Ｋ_Ｄ）によって表示され得る。親和性は、これに制限されないが、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）、及び平衡結合定数（Ｋ_Ａ）を含む、当該分野に公知された多数の方式で測定及び／又は表示され得る。Ｋ_Ｄは_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎから計算され、モル濃度（Ｍ）で表示され、Ｋ_Ａはｋ_ｏｎ／ｋ_ｏｆｆから計算される。ｋ_ｏｎは、例えば抗原に対する抗体の結合速度定数のことを指し、ｋ_ｏｆｆは、例えば抗原に対する抗体の解離速度定数のことを指す。ｋ_ｏｎ及びｋ_ｏｆｆは免疫分析（例えば、酵素－結合免疫吸着分析（ＥＬＩＳＡ））、ＢＩＡＣＯＲＥ^TM又は力学的排除分析（ＫＩＮＥＸＡ（登録商標））のような、当業者に公知の技術によって決定され得る。

【0154】

本発明で使われる用語“特異的に結合する”、“特異的に認識する”、“特異的結合”、“選択的結合”及び“選択的に結合する”とは、抗体と関連して類似の用語であり、抗原（例えば、エピトープ又は免疫複合体）に結合する分子（例えば、抗体）のことを指し、このような結合は当業者に理解される通りである。例えば、抗原に特異的に結合する分子は、例えば免疫分析、ＢＩＡＣＯＲＥ^ＴＭ、ＫＩＮＥＸＡ（登録商標）３０００機器（Ｓａｐｉｄｙｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｂｏｉｓｅ、インド）、又は当該分野に公知である他の分析によって決定されたとき、通常、より低い親和性で他のペプチド又はポリペプチドに結合し得る。特定の具体例において、抗原に特異的に結合する分子は、該分子が他の抗原に結合する時のＫ_Ａに比べて少なくとも２ｌｏｇｓ、２．５ｌｏｇｓ、３ｌｏｇｓ、４ｌｏｇｓ又はそれ以上さらに大きいＫ_Ａでその抗原に結合する。

【0155】

抗体は典型的に１０^－５～１０^－１１Ｍ以下の解離定数によって反映される、高い親和性で同族抗原に特異的に結合する。約１０^－４Ｍを超えるＫ_Ｄは一般に非特異的結合を示すと見なされる。本発明で使われる、抗原と“特異的に結合する”抗体とは、高い親和性で抗原及び実質的に同じ抗原に結合する抗体のことを指し、これは、例えば、決められた抗原を用いて免疫分析（例えば、ＥＬＩＳＡ）又はＢＩＡＣＯＲＥ^ＴＭ２０００機器で表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術によって決定されたとき、１０^－７Ｍ以下、好ましくは１０^－８Ｍ以下、より好ましくは１０^－９Ｍ以下、及び最も好ましくは１０^－８Ｍ～１０^－１０Ｍ以下のＫ_Ｄを有することを意味し、これは、関連のない抗原には高親和性で結合しない。

【0156】

本発明で使われる用語“抗原”とは、任意の天然又は合成免疫原性物質、例えばタンパク質、ペプチド又はハプテンを指す。抗原はＦＡＭ１９Ａ５又はその断片であり得る。

【0157】

本発明で使われる“エピトープ”とは、当該分野の用語であり、抗体が特異的に結合できる抗原の局所化された領域を指す。エピトープは、例えばポリペプチドの連続（ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ）アミノ酸（線形又は連続エピトープ）であるか、又はエピトープは、例えばポリペプチド又はポリペプチドの２つ以上の非－連続領域（立体形態的、非－線形、不連続、又は非－連続エピトープ）が集まったものであり得る。連続アミノ酸から形成されたエピトープは、例外もあるが、典型的に変性溶媒に露出時に保有され、３次折り畳みによって形成されたエピトープは典型的に変性溶媒で処理時に失われる。エピトープは典型的に独特の空間的立体形態で少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、又は２０個のアミノ酸を含む。エピトープが与えられた抗体によって結合されたことを決定する方法（すなわち、エピトープマッピング）が当該分野によく公知されており、それらは、例えば免疫ブロット及び免疫沈殿分析を含み、（例えば、ＦＭＡＭ１９Ａ５からの）重複又は連続ペプチドが与えられた抗体（例えば、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体）との反応性に対して試験される。エピトープの空間的立体形態を決定する方法は、当該分野の技術及び本発明で説明されるものを含み、例えば、Ｘ線結晶学、２－次元核磁気共鳴及びＨＤＸ－ＭＳを含む（例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．（１９９６）参照）。

【0158】

特定の具体例において、抗体の結合したエピトープは、例えばＮＭＲ分光法、Ｘ線回折結晶学研究、ＥＬＩＳＡ分析、質量分光法と結合した水素／重水素交換（例えば、液体クロマトグラフィー電子噴霧質量分光法）、アレイ－基盤オリゴ－ペプチドスキャニング分析、及び／又は突然変異誘発マッピング（例えば、部位－指定突然変異誘発マッピング）によって決定され得る。Ｘ線結晶学の場合、結晶化は当該分野に公知の方法のいずれかを用いて達成され得る（例えば、Ｇｉｅｇｅ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ａｃｔａ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ．Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．５０（Ｐｔ４）：３３９－３５０；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ Ａ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８９：１－２３（１９９０）；Ｃｈａｙｅｎ Ｎ．Ｅ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ５：１２６９－１２７４（１９９７）；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ Ａ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５１：６３００－６３０３（１９７６）参照）。抗体：抗原結晶は、公知のＸ線回折技術を用いて研究でき、Ｘ－ＰＬＯＲ（Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，１９９２，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．によって配布；例えばＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９８５）ｖｏｌｕｍｅｓ．１１４ ＆ １１５，ｅｄｓ Ｗｙｃｋｏｆｆ Ｈ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，；米国特許公開第２００４／００１４１９４号参照）、ＢＵＳＴＥＲ（Ｂｒｉｃｏｇｎｅ Ｇ．Ａｃｔａ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ．Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．４９（Ｐｔ１）：３７－６０（１９９３）；Ｂｒｉｃｏｇｎｅ Ｇ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２７６Ａ：３６１－４２３，ｅｄ Ｃａｒｔｅｒ Ｃ．Ｗ．（１９９７）；Ｒｏｖｅｒｓｉ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ．Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．５６（Ｐｔ１０）：１３１６－１３２３（２０００）参照）のようなコンピュータソフトウェアを用いて整理できる。突然変異誘発マッピング研究は、当業者に公知の任意の方法を用いて達成できる。アラニンスキャニング突然変異誘発技術を含む突然変異誘発技術の説明は、例えばＣｈａｍｐｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１３８８－１３９４（１９９５）及びＣｕｎｎｉｎｇｈａｍ Ｂ．Ｃ． ＆ Ｗｅｌｌｓ Ｊ．Ａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１－１０８５（１９８９）を参照する。

【0159】

用語“エピトープマッピング”とは、抗体－抗原認識に対する分子決定要素の確認過程のことを指す。

【0160】

２つ以上の抗体と関連して用語“同一エピトープに結合する”とは、与えられた方法によって決定されたとき、抗体がアミノ酸残基の同一セグメントに結合するということを意味する。抗体が本発明で説明される抗体と“ＦＡＭ１９Ａ５上の同一エピトープ”に結合するか否かを決定する技術は、例えばエピトープマッピング方法、例えばエピトープの原子分解能を提供する抗原：抗体複合体の結晶のＸ線分析及び水素／重水素交換質量分光法（ＨＤＸ－ＭＳ）を含む。他の方法は、抗体と抗原断片又は抗原の突然変異された変異体の結合をモニタリングし、ここで抗原配列内でアミノ酸残基の修飾による結合の損失が主にエピトープ成分の表示として見なされる。また、エピトープマッピングのためのコンピュータ組合せ方法も用いられ得る。それらの方法は、組合せファージ展示ペプチドライブラリーから特定の短いペプチドを親和性分離できる関心抗体の能力に依存する。同一ＶＨ及びＶＬ又は同一ＣＤＲ１、２及び３配列を有する抗体は、同一エピトープに結合すると予想される。

【0161】

“標的との結合に対して他の抗体と競合する抗体”とは、残り抗体と標的との結合を（部分的に又は完全に）阻害する抗体のことを指す。２つの抗体が標的との結合に対して競合するか否か、すなわち一つの抗体が他の抗体と標的との結合を阻害するか否かとその阻害程度は、公知の競合実験から決定され得る。特定の具体例において、抗体は他の抗体と標的の結合において競合し、その結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％まで阻害する。阻害又は競合のレベルは、抗体が“遮断抗体”（すなわち、標的とまずインキュベーションされた低温抗体）であるかどうかによって異なり得る。競合分析は、例えば、Ｅ．ｄ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｒｏｔｏｃ；２００６；ｄｏｉ：１０．１１０１／ｐｄｂ．ｐｒｏｔ ４２７７又はＥ．ｄ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅによる“Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ”（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ＵＳＡ １９９９）の第１１章に説明された通りに行われ得る。競合抗体は（例えば、立体障害によって）同一エピトープ、重複エピトープ又は隣接エピトープに結合する。

【0162】

他の競合結合分析は、固体相直接又は間接放射性免疫分析（ＲＩＡ）、固体相直接又は間接酵素免疫分析（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合分析（Ｓｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ９：２４２（１９８３）参照）；固体相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（Ｋｉｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４（１９８６）参照）；固体相直接標識化分析、固体相直接標識化サンドイッチ分析（Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（１９８８）参照）；１－１２５標識を使用した固体相直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５（１）：７（１９８８）参照）；固体相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４６（１９９０））；及び直接標識化ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７（１９９０））を含む。

【0163】

“二重特異的”又は“二重機能性抗体”とは、２つの異なる重鎖／軽鎖対と２つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。二重特異的抗体はハイブリドーマの融合又はＦａｂ’断片の連結を含む様々な方法によって生成され得る。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ ＆ Ｌａｃｈｍａｎｎ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５－３２１（１９９０）；Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８，１５４７－１５５３（１９９２）を参照する。

【0164】

本発明で使われる用語“モノクローナル抗体”とは、特定エピトープに対して単一結合特異性及び親和性を示す抗体、又は全ての抗体が特定エピトープに対して単一結合特異性及び親和性を示す抗体の組成物を指す。したがって、用語“ヒトモノクローナル抗体”は、単一結合特異性を示し、ヒトジャームライン免疫グロブリン配列から由来した可変及び選択的定常領域を有する抗体又は抗体組成物のことを指す。一具体例において、ヒトモノクローナル抗体は、遺伝子導入（ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ）非－ヒト動物、例えば不滅化細胞に融合されたヒト重鎖導入遺伝子（ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）と軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する、遺伝子導入マウスから得られたＢ細胞を含むハイブリドーマによって生成される。

【0165】

本発明で使われる用語“組換えヒト抗体”とは、（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子に対して導入遺伝子であるかトランス染色体性（ｔｒａｎｓｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ）である動物（例えば、マウス）から分離された抗体又はそれから製造されたハイブリドーマ、（ｂ）抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から、例えばトランスフェクトーマ（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｏｍａ）から分離された抗体、（ｃ）組換え、組合せヒト抗体ライブラリーから分離された抗体、及び（ｄ）他のＤＮＡ配列に対するヒト免疫グロブリン遺伝子配列がスプライシングを伴う任意の他の手段によって製造、発現、生成又は分離された抗体のような、組換え手段によって製造、発現、生成又は分離された全てのヒト抗体を含む。このような組換えヒト抗体はジャームライン遺伝子によって暗号化されるが、例えば抗体成熟化の間に発生する後続再配列及び突然変異を含む特定のヒトジャームライン免疫グロブリン配列を利用する可変及び定常領域を含む。当該分野に公知の通り（例えば、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１１７－１１２５（２００５）参照）、可変領域は、外来抗原に対して特異的な抗体を形成するように再配列した様々な遺伝子によって暗号化された、抗原結合ドメインを含有する。再配列に加えて、可変領域は外来抗原に対する抗体の親和性を増加させるために多数の単一アミノ酸変化（体細胞突然変異又は超突然変異という）によってさらに修飾され得る。定常領域は、抗原に対する追加の反応で変わるだろう（すなわち、アイソタイプスイッチ）。したがって、抗原に反応して軽鎖及び重鎖免疫グロブリンポリペプチドを暗号化する、再配列され体細胞突然変異された核酸分子は、元の核酸分子と配列同一性を有することができないが、代わりに、実質的に同一又は類似するだろう（すなわち、少なくとも８０％同一性を有する）。

【0166】

“ヒト”抗体（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワーク、ＣＤＲ領域ともヒトジャームライン免疫グロブリン配列から由来した可変領域を有する抗体のことを指す。また、この抗体が定常領域を含有すれば、定常領域もヒトジャームライン免疫グロブリン配列から由来する。本発明で説明される抗体は、ヒトジャームライン免疫グロブリン配列によって暗号化されないアミノ酸残基を含むことができる（例えば、試験管内無作為又は部位－特定突然変異誘発によって又は生体内体細胞突然変異によって導入された突然変異）。しかし、本発明で使われる用語“ヒト抗体”は、マウスのような他の哺乳類種のジャームラインから由来したＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体は含まない。用語“ヒト”抗体と“完全なヒト”抗体は同じ意味で使われる。

【0167】

“ヒト化”抗体は、非－ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分又は全部がヒト免疫グロブリンから由来した相応するアミノ酸に置換された抗体のことを指す。抗体のヒト化形態の一具体例において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分又は全部がヒト免疫グロブリンからのアミノ酸に置換され、一つ以上のＣＤＲ領域内のアミノ酸の一部、大部分又は全部はそのまま残る。アミノ酸の添加、欠失、挿入、置換又は修飾は、これらが抗体が特定抗原に結合する能力をなくさない限り許容される。“ヒト化抗体”は元の抗体のものと類似の抗原特異性を保有する。

【0168】

“キメラ抗体”は一つの種から可変領域が由来し、他の種から定常領域が由来した抗体、例えば、マウス抗体から可変領域が由来し、ヒト抗体から定常領域が由来した抗体のことを指す。

【0169】

本発明で使われる用語“交差－反応する”とは、異なる種からのＦＡＭ１９Ａ５に結合する、本発明で説明される抗体の能力を指す。例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合する本発明に説明される抗体は、他の種のＦＡＭ１９Ａ５（例えば、マウスＦＡＭ１９Ａ５）にも結合し得る。本発明で使われる交差－反応性は、結合分析（例えば、ＳＰＲ、ＥＬＩＳＡ）で精製された抗原との特異的反応性を検出することによって又はＦＡＭ１９Ａ５を生理学的に発現する細胞との結合、又は機能的相互作用を検出することによって測定され得る。交差－反応性を決定するための方法は、本発明で説明される標準結合分析、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ^ＴＭ２０００ＳＰＲ機器（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）を用いたＢＩＡＣＯＲＥ^ＴＭ表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析、又は流細胞計数技術を含む。

【0170】

本発明においてある物体に適用される用語“自然－発生”は、その物体が自然から発見され得るという事実を指す。例えば、自然の出処から分離可能であり、実験室でヒトによって意図的に変形されない有機体に存在するポリペプチド又はポリヌクレオチド配列は自然－発生的である。

【0171】

“ポリペプチド”とは、少なくとも２つの連続連結されたアミノ酸残基を含む鎖のことを指し、鎖の長さに上限はない。タンパク質の一つ以上のアミノ酸残基は、これに制限されないが、グリコシル化、ホスホリル化又は二硫化物結合形成のような修飾を有することができる。“タンパク質”は一つ以上のポリペプチドを含むことができる。

【0172】

本発明で使われる用語“核酸分子”は、ＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子を含む。核酸分子は一本鎖又は二本鎖であり、ｃＤＮＡであり得る。

【0173】

本発明で使われる用語“治療的有効量”は、単独で又は他の治療剤と併せて、対象の気分障害を“治療することに”効果的な又は気分障害（例えば、主要うつ病性障害又は双極性障害）の危険、潜在性、可能性又は発生を減少させることに効果的な、薬物の量を意味する。“治療的有効量”は、気分障害を持っているか持つ危険性のある対象に一部の改善や利益を提供する薬物又は治療剤の量を含む。したがって、“治療的有効量”は、気分障害の危険、潜在性、可能性又は発生を減少させたり又は緩和、軽減を提供し、及び／又は少なくとも一つの指標を減少させ、及び／又は気分障害（例えば、主要うつ病性障害又は双極性障害）の少なくとも一つの臨床症状を減少させる量である。

【0174】

ＩＩ．気分障害の診断方法
ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤（例えば、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片）を対象の生物学的サンプルと接触させる段階及びサンプルのＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸（例えば、ｍＲＮＡ）レベルを測定する段階を含む診断が必要な対象の気分障害（例えば、主要うつ病性障害又は双極性障害）を診断する方法が本発明に開示される。一部の具体例において、気分障害は、主要うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害（ＢＤ）、持続性うつ病性障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、精神病的うつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、状況性うつ病、非定型うつ病、及びそれらの任意の組合せからなる群から選ばれる。特定の具体例において、気分障害は主要うつ病性障害である。他の具体例において、気分障害は双極性障害である。

【0175】

一具体例において、生物学的サンプルは、基準サンプル（例えば、気分障害を持たない対象のサンプル）のＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベルと比較してＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベルの少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、少なくとも１２倍、少なくとも１３倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、又は少なくとも３０倍増加を有する。ＦＡＭ１９Ａ５の増加したタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する増加した核酸レベルを示す対象は、気分障害が疑われる対象として確認され得る。

【0176】

一具体例において、基準サンプルは、気分障害の開始前に基準サンプルが得られた対象と同じ対象から得られる。他の具体例において、基準サンプルは、気分障害を持たない対照群対象又は対照群対象の集団、例えば健康な対照群対象から得られる。

【0177】

特定の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５の基準タンパク質レベルはＥＬＩＳＡによって測定されたとき、約２．０ｎｇ／ｍｌ、約１．９ｎｇ／ｍｌ、約１．８ｎｇ／ｍｌ、約１．７ｎｇ／ｍｌ、約１．６ｎｇ／ｍｌ、約１．５ｎｇ／ｍｌ、約１．４ｎｇ／ｍｌ、約１．３ｎｇ／ｍｌ、約１．２ｎｇ／ｍｌ、約１．１ｎｇ／ｍｌ、約１ｎｇ／ｍｌ、約０．９ｎｇ／ｍｌ、約０．８ｎｇ／ｍｌ、約０．７ｎｇ／ｍｌ、約０．６ｎｇ／ｍｌ、約０．５ｎｇ／ｍｌ、約０．４ｎｇ／ｍｌ、約０．３ｎｇ／ｍｌ、約０．２ｎｇ／ｍｌ、約０．１ｎｇ／ｍｌ、又はより低い値である。

【0178】

一部の具体例において、気分障害を持つと疑われる対象は、少なくとも２．１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２．２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２．３ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２．４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２．６ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２．７ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２．８ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２．９ｎｇ／ｍｌ、少なくとも３．０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも３．５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４．０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４．５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも５．０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも６．０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも７ｎｇ／ｍｌ、少なくとも９ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１３ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１６ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１７ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１８ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１９ｎｇ／ｍｌ、少なくとも２０ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも２５ｎｇ／ｍｌのＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。他の具体例において、気分障害を持つと疑われる対象は、約２．０ｎｇ／ｍｌ～約１ｕｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ～約１ｕｇ／ｍｌ、２ｎｇ／ｍｌ～約５００ｎｇ／ｍｌ（又は約４００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、又は１００ｎｇ／ｍｌ）、３ｎｇ／ｍｌ～約４００ｎｇ／ｍｌのＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。

【0179】

本発明に関連して、気分障害を持つ対象が末梢血液でＦＡＭ１９Ａ５をより高いレベルで発現することが分かった（実施例１参照）。したがって、本発明に開示された方法は、対象の血清中のＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベル又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸レベルを測定することによって対象の気分障害（例えば、主要うつ病性障害又は双極性障害）を診断するために用いることができ、基準レベル（例えば、気分障害を持たない対象におけるＦＡＭ１９Ａ５レベル）と比較して増加したレベルは、前記対象が気分障害を持つということを示唆するだろう。一部の具体例において、本発明は、気分障害を持つと疑われる対象のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを測定することによって気分障害の存在を確認するために用いることができる。他の具体例において、本発明は、気分障害を持つ対象を確認するために用いることができる。このような方法は、現在利用可能な診断方法（例えば、患者の行動を医療専門家が主観的に評価すること）に比べてより正確で定量的であり得る。

【0180】

他の具体例において、本発明は、ＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質又は核酸レベルを測定する段階を含む気分障害の治療を必要とする対象を確認する方法を含み、対照群レベルと比較してＦＡＭ１９Ａ５タンパク質又はＦＡＭ１９Ａ５を暗号化する核酸の増加したレベルは、前記対象が気分障害を持つということを示す。一部の具体例において、本発明は、気分障害を持つと確認された対象を治療するように医療提供者に指示する段階をさらに含む。他の具体例において、本発明は、診断、例えば気分障害の存在を医療提供者に知らせる段階をさらに含む。一部の具体例において、本発明は、気分障害を治療するために一つ以上の製剤を投与する段階をさらに含む。

【0181】

一部の具体例において、本発明の方法は、気分障害を持つと疑われる対象の大脳皮質厚を測定する方法を含む。本発明に示す通り、本出願は、大脳皮質厚がＦＡＭ１９Ａ５タンパク質のレベルと逆関係を有するということを示す。したがって、一具体例において、本発明は、気分障害を持つ対象を確認するために、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質又は核酸のレベルに加えて、大脳皮質厚を測定する方法を含み、減少した大脳皮質厚は、対象が気分障害を持つということを示す。

【0182】

特定の具体例において、潜在的対象の大脳皮質厚は、対照群対象、例えば健康な対象の大脳皮質厚と比較して少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、又は少なくとも約２０％減少される。

【0183】

一部の具体例において、この方法のために測定され得る大脳皮質領域は、弁蓋部、左側横前頭極回及び背側後帯状回、三角部、中前頭回、及び右側舌状回及び／又は前横側頭回を含む。一部の具体例において、大脳皮質厚は、ＭＲＩ、例えば選択的に当業界に公知された強力な画像処理技術を有する高解像度ＭＲＩによって測定される。他の具体例において、大脳皮質厚は３．０ Ｔ Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｔｒｉｏ全身画像システム（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｓｅｌｉｎ、米国ニュージャージー）によって測定される。

【0184】

一具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベルは、免疫組織化学、ウェスタンブロット、放射性免疫分析、酵素結合免疫吸着分析（ＥＬＩＳＡ）、放射性免疫拡散、免疫沈殿分析、オクタロニー免疫拡散方法、ロケット免疫電気泳動、組織免疫染色方法、補体固定分析、ＦＡＣＳ、又はタンパク質チップによって測定される。一具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を暗号化する核酸レベルは、ＲＴ－ＰＣＲ、実時間重合酵素連鎖反応、又はノーザンブロットによって測定される。一部の具体例において、生物学的サンプルは、組織、細胞、血液、血清、血漿、唾液、脳脊髄液、硝子体内液、又は小便を含む。

【0185】

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５のタンパク質レベルは、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体を用いた分析によって測定される。他の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、本発明に開示された抗体、例えば２－１３、３－２、１－６５、１－２８、又はそれらの任意の組合せである。

【0186】

他の具体例において、本発明の診断は、気分障害に対する一つ以上の公知された診断方法と組み合わせられ得る。一具体例において、気分障害と類似な症状を招き得る他の重症の医学的状態、例えば甲状腺疾患、ビタミンＤ欠乏、中枢神経系腫瘍、頭部外傷、多発性硬化症、脳卒中、梅毒、各種癌（膵癌、前立腺癌、乳癌）、及び／又は他の医学的問題を排除するために一つ以上の診断試験が用いられ得る。対象が他の重症の医学的状態を有する状況で、前記対象は、気分障害の治療無しで他の重症の医学的状態に対してのみ治療され得る。他の具体例において、対象は、気分障害と共に他の重症の医学的状態に対して治療されてもよい。

【0187】

他の具体例において、一つ以上の診断試験は身体検査を含む。身体検査は、うつ病に対する身体的原因、例えば甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、クッシング病を排除するために用いることができる。

【0188】

ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質又は核酸レベルに加えて、一部の具体例において、本発明の方法はまた、貧血及び甲状腺、他のホルモン、カルシウム及び／又はビタミンＤレベル、電解質、肝機能、毒性スクリーニング、及び／又は腎臓機能を点検するための血液試験を含む。他の具体例において、前記試験はまた、脳腫瘍のような重症疾病を確認するための脳のＣＴスキャン又はＭＲＩ、一部の心臓問題を診断するための心電図（ＥＣＧ）、及び／又は脳の電気的活性を記録するための脳波図（ＥＥＧ）を含むことができる。

【0189】

他の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質及び／又は核酸レベルと組み合わせて利用可能な一つ以上の診断試験は、問診表である。例示的な問診表は、（ｉ）患者健康問診表－９（ＰＨＱ－９）（すなわち、主要うつ病に対する現在診断基準に基づく９－項目自己－管理診断スクリーニング及び重症度ツール）；（ｉｉ）ベックうつ病尺度（ＢＤＩ）（すなわち、うつ症状及び感情の重症度を測定する２１－質問多重－選択自己－報告書）；（ｉｉｉ）ツァン自己－評価うつ病尺度（すなわち、正常から深刻なうつ状態までのうつレベルを測定する簡単な調査）；（ｉｖ）疫学研究センター－うつ病尺度（ＣＥＳ－Ｄ）（すなわち、患者が自身の気分、行動及び先週の省察を評価できる機関）；（ｖ）ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＤＲＳ）と呼ばれたり、ＨＡＭ－Ｄとも略記されるうつ病用ハミルトン評価尺度（ＨＲＳＤ）（すなわち、患者の抑うつ感の重症度を評価するために医師が使用できる多重選択問診表）、又は（ｉ）～（ｖ）の任意の組合せを含む。

【0190】

ＩＩＩ．気分障害の治療方法
また、本発明に開示された診断に基づいて治療が必要な対象の気分障害（例えば、主要うつ病性障害又は双極性障害）を治療、制御、緩和又は減少させる方法が本発明に開示される。一部の具体例において、気分障害の治療は、ＦＡＭ１９Ａ５に対する拮抗剤を対象に投与する段階を含む。一具体例において、拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体、又はその抗原－結合断片、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原－結合部分を暗号化するポリヌクレオチド、又はそのポリヌクレオチドを含むベクターである。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片はＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に結合してＦＡＭ１９Ａ５活性を減少させる。特定の具体例において、減少したＦＡＭ１９Ａ５活性は大脳皮質回の厚さを正常レベル（例えば、健康な対象の相応する大脳皮質回の厚さ）まで増加させる。

【0191】

他の具体例において、気分障害を持つと診断された対象は、一つ以上の抗うつ剤で治療される。本発明で使われる用語“抗うつ剤”又は“抗うつ剤治療”は、臨床的抑うつ感を治療又は緩和するために典型的に使用される精神学的治療又は精神療法の任意の製剤又は任意の形態を指す。抗うつ病剤は、例えば、選択的セロトニン再取り込み抑制剤（例えば、セルトラリン又はエスシタロプラム）、３環系抗うつ剤（例えば、デシプラミン）、及びドパミン再取り込み抑制剤（例えば、ブプロピオン）を含む異なる部類の化合物を含む。典型的に、異なる部類の抗うつ剤は異なる生化学的経路を通じて治療効果を発揮する。

【0192】

抗うつ剤の例は、これに制限されないが、選択的セロトニン再取り込み抑制剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み抑制剤（ＳＮＲＩ）、セロトニン調整剤及び刺激剤（ＳＭＳ）、セロトニン拮抗剤及び再取り込み抑制剤（ＳＡＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み抑制剤（ＮＲＩ）、３環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、４環系抗うつ剤（ＴｅＣＡ）、及びモノアミン酸化酵素抑制剤（ＭＡＯＩ）を含む。

【0193】

ＳＳＲＩの例は、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標）、Ｃｉｐｒａｌｅｘ（登録商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｓｅｒｏｘａｔ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）、Ｌｕｓｔｒａｌ（登録商標））、ジメリジン（Ｎｏｒｍｕｄ（登録商標）、Ｚｅｌｍｉｄ（登録商標））及びインダルピン（Ｕｐｓｔｅｎｅ（登録商標））を含む。ＳＮＲＩの例は、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ（登録商標））、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標））、レボミルナシプラン（ＦＥＴＺＩＭＡ（登録商標））、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ（登録商標）、ＳＡＶＥＬＬＡ（登録商標））、トフェナシン（ＥＬＡＭＯＬ（登録商標）、ＴＯＦＡＣＩＮＥ（登録商標））及びベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標））を含む。ＳＭＳの例は、ビラゾドン（ＶＩＩＢＲＹＤ（登録商標））及びボルチオキセチン（ＴＲＩＮＴＥＬＬＩＸ（登録商標））を含む。ＳＡＲＩの例は、エトペリドン（ＡＸＩＯＭＩＮ（登録商標）、ＥＴＯＮＩＮ（登録商標））、ネファゾドン（ＮＥＦＡＤＡＲ（登録商標）、ＳＥＲＺＯＮＥ（登録商標））及びトラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ（登録商標））を含む。ＮＲＩの例は、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ（登録商標））、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ（登録商標））及びアトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ（登録商標））を含む。ＴＣＡの例は、アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ（登録商標）、ＥＮＤＥＰ（登録商標））、アミトリプチリンオキシド（ＡＭＩＯＸＩＤ（登録商標）、ＡＭＢＩＶＡＬＯＮ（登録商標）、ＥＱＵＩＬＩＢＲＩＮ（登録商標））、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ（登録商標））、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ（登録商標）、ＰＥＲＴＯＦＲＡＮＥ（登録商標））、ジベンゼピン（ＮＯＶＥＲＩＬ（登録商標）、ＶＩＣＴＯＲＩＬ（登録商標））、ジメタクリン（ＩＳＴＯＮＩＬ（登録商標））、ドスレピン（ＰＲＯＴＨＩＡＤＥＮ（登録商標））、ドキセピン（ＡＤＡＰＩＮ（登録商標）、ＳＩＮＥＱＵＡＮ（登録商標））、イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ（登録商標））、ロフェプラミン（ＬＯＭＯＮＴ（登録商標）、ＧＡＭＡＮＩＬ（登録商標））、メリトラセン（ＤＩＸＥＲＡＮ（登録商標）、ＭＥＬＩＸＥＲＡＮ（登録商標）、ＴＲＡＵＳＡＢＵＮ（登録商標））、ニトロキサゼピン（ＳＩＮＴＡＭＩＬ（登録商標））、ノルトリプチリン（ＰＡＭＥＬＯＲ（登録商標）、ＡＶＥＮＴＹＬ（登録商標））、ノキシプチリン（ＡＧＥＤＡＬ（登録商標）、ＥＬＲＯＮＯＮ（登録商標）、ＮＯＧＥＤＡＬ（登録商標））、ピポフェジン（ＡＺＡＦＥＮ ／ＡＺＡＰＨＥＮ（登録商標））、プロトリプチリン（ＶＩＶＡＣＴＩＬ（登録商標））、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ（登録商標））、ブトリプチリン（ＥＶＡＤＹＮＥ（登録商標））、デメキシプチリン（ＤＥＰＡＲＯＮ（登録商標）、ＴＩＮＯＲＡＮ（登録商標））、イミプラミンオキシド（ＩＭＩＰＲＥＸ（登録商標）、ＥＬＥＰＳＩＮ（登録商標））、イプリンドール（ＰＲＯＮＤＯＬ（登録商標）、ＧＡＬＡＴＵＲ（登録商標）、ＴＥＴＲＡＮ（登録商標））、メタプラミン（ＴＩＭＡＸＥＬ（登録商標））、プロピゼピン（ＤＥＰＲＥＳＳＩＮ（登録商標）、ＶＡＧＲＡＮ（登録商標））、キヌプラミン（ＫＩＮＵＰＲＩＬ（登録商標）、ＫＥＶＯＰＲＩＬ（登録商標））、オピプラモール（ＩＮＳＩＤＯＮ（登録商標））、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ（登録商標））、アミネプチン（ＳＵＲＶＥＣＴＯＲ（登録商標）、ＭＡＮＥＯＮ（登録商標））、及びチアゼシム（ＡＬＴＩＮＩＬ（登録商標））を含む。ＴｅＣＡの例は、アモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ（登録商標））、マプロチリン（ＬＵＤＩＯＭＩＬ（登録商標））、ミアンセリン（ＢＯＬＶＩＤＯＮ（登録商標）、ＮＯＲＶＡＬ（登録商標）、ＴＯＬＶＯＮ（登録商標））、ミルタザピン（ＲＥＭＥＲＯＮ（登録商標））、及びセチプチリン（ＴＥＣＩＰＵＬ（登録商標））を含む。ＭＡＯＩの例は、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ（登録商標））、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ（登録商標））、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ（登録商標））、ベンモキシン（ＮＥＵＲＡＬＥＸ（登録商標））、イプロクロジド（ＳＵＲＳＵＭ（登録商標））、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ（登録商標））、メバナジン（ＡＣＴＯＭＯＬ（登録商標））、ニアラマイド（ＮＩＡＭＩＤ（登録商標））、オクタモキシン（ＸＩＭＡＯＬ（登録商標））、フェニプラジン（ＣＡＴＲＯＮ（登録商標））、フェノキシプロパジン（ＤＲＡＺＩＮＥ（登録商標））、ピブヒドラジン（ＴＥＲＳＡＶＩＤ（登録商標））、サフラジン（ＳＡＦＲＡ（登録商標））、セレギリン（ＥＬＤＥＰＲＹＬ（登録商標）、ＺＥＬＡＰＡＲ（登録商標）、ＥＭＳＡＭ（登録商標））、カロキサゾン（ＳＵＲＯＤＩＬ（登録商標）、ＴＩＭＯＳＴＥＮＩＬ（登録商標））、メトラリンドール（ＩＮＫＡＺＡＮ（登録商標））、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ（登録商標）、ＭＡＮＥＲＩＸ（登録商標））、ピルリンドール（ＰＩＲＡＺＩＤＯＬ（登録商標））、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ（登録商標））、エプロベミド（ＢＥＦＯＬ（登録商標））、及びミナプリン（ＢＲＡＮＴＵＲ（登録商標）、ＣＡＮＴＯＲ（登録商標））を含む。

【0194】

一部の具体例において、気分障害を持つと診断された対象は一つ以上の抗精神病剤で治療される。本発明で使われる用語“抗精神病剤”又は“抗精神病剤”（神経弛緩剤又は主要鎮静剤とも呼ばれる。）は、精神病（例えば、妄想、幻覚、偏執症又は無秩序な思考）を管理するために用いられる医薬の部類のことを指す。抗精神病剤は、典型的なもの（第１世代又は従来の）と非典型的なもの（第２世代）とに分類できる。

【0195】

典型的抗精神病剤の例は、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）、ＬＡＲＧＡＣＴＩＬ（登録商標））、クロルプロチキセン（ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標））、レボメプロマジン（ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）、ＬＥＶＯＰＲＯＭＥ（登録商標））、メソリダジン（ＳＥＲＥＮＴＩＬ（登録商標））、ペリシアジン（ＮＥＵＬＥＰＴＩＬ（登録商標））、プロマジン（ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標））、チオリダジン（ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標））、ロクサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標））、モリンドン（ＭＯＢＡＮ（登録商標））、ペルフェナジン（ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標））、チオチキセン（ＮＡＶＡＮＥ（登録商標））、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標））、フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ（登録商標）、ＦＬＵＡＮＸＯＬ（登録商標））、フルフェナジン（ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標））、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ（登録商標））、ピモジド（ＯＲＡＰ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、チオプロペラジン（ＭＡＪＥＰＴＩＬ（登録商標））、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標））、及びズクロペンチキソール（ＣＬＯＰＩＸＯＬ（登録商標））を含む。

【0196】

非典型的抗精神病剤の例は、アミスルピリド（ＳＯＬＩＡＮ（登録商標））、ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ（登録商標））、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標））、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標））、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標））、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ（登録商標））、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ（登録商標））、ピマバンセリン（ＮＵＰＬＡＺＩＤ（登録商標））、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標））、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ（登録商標））、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ（登録商標））、ブレクスピプラゾール（ＲＥＸＵＬＴＩ（登録商標））、カリプラジン（ＶＲＡＹＬＡＲ（登録商標））、及びイロペリドン（ＦＡＮＡＰＴ（登録商標））を含む。

【0197】

他の具体例において、本発明によって気分障害を持つと診断された対象は、精神療法で治療される。用語“精神療法”とは、患者と治療者間の疎通を伴う様々な手段のいずれかを含む。抗うつ剤治療はまた、抗うつ病剤と精神療法の組合せを含むことができる。

【0198】

一具体例において、この方法で治療される対象は、ラット又はマウスのような非－ヒト動物である。一具体例において、この方法で治療される対象はヒトである。

【0199】

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、静脈内、経口、非経口、髄腔内、脳室内、肺、筋肉内、皮下、硝子体内、又は心室内経路で対象に投与される。例えば、本発明で説明される、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原－結合部分の投与のための、投薬量は約０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。

【0200】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原－結合部分、又はその組成物は、気分障害を治療するために一つ以上の追加製剤と組み合わせて投与され得る。一部の具体例において、追加製剤は選択的セロトニン再取り込み抑制剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み抑制剤（ＳＮＲＩ）、セロトニン調整剤及び刺激剤（ＳＭＳ）、セロトニン拮抗剤及び再取り込み抑制剤（ＳＡＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み抑制剤（ＮＲＩ）、３環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、４環系抗うつ剤（ＴｅＣＡ）、モノアミン酸化酵素抑制剤（ＭＡＯＩ）、又はそれらの任意の組合せを含む抗うつ病剤である。一部の具体例において、追加製剤は、抗精神病剤（例えば、典型的又は非典型的）である。抗うつ病剤及び抗精神病剤の例は、本発明に開示され、当業界にも公知されている。一つ以上の追加治療薬物の容量及び投与は、当業界に公知であり、例えば各薬物の製品ラベルに指示される。

【0201】

ＩＶ．ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤
一つ以上のＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤が気分障害を持つ対象を診断したり、又は前記対象を治療するために用いられ得る。一具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、アプタマー、ＦＡＭ１９Ａ５を特異的に標的化するＰＮＡ（ペプチド核酸）、又はそれらを含むベクターである。他の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５拮抗剤は、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に特異的に結合する抗体、又はその抗原－結合断片、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片を暗号化するポリヌクレオチド、又はそのポリヌクレオチドを含むベクターである。

【0202】

本発明に開示された方法において有用な抗体は、特定の機能的特徴又は特性を特徴とするモノクローナル抗体を含む。例えば、抗体は、可溶性ＦＡＭ１９Ａ５及び膜結合ＦＡＭ１９Ａ５を含むヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する。可溶性及び／又は膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合するだけでなく、本発明で説明される抗体は、（ａ）１０ｎＭ以下のＫ_Ｄで可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合するか；（ｂ）１０ｎＭ以下のＫ_Ｄで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に結合するか；又は（ａ）と（ｂ）の両方も可能である。

【0203】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、例えば１０^－７Ｍ以下、１０^－８Ｍ以下、１０^－９Ｍ（１ｎＭ）以下、１０^－１０Ｍ（０．１ｎＭ）以下、１０^－１１Ｍ以下、又は１０^－１２Ｍ（１ｐＭ）以下、例えば１０^－１２Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－１１Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－１０Ｍ～１０^－７Ｍ、又は１０^－９Ｍ～１０^－７Ｍ、例えば１０^－１２Ｍ、５Ｘ１０^－１２Ｍ、１０^－１１Ｍ、５Ｘ１０^－１１Ｍ、１０^－１０Ｍ、５Ｘ１０^－１０Ｍ、１０^－９Ｍ、５Ｘ１０^－９Ｍ、１０^－８Ｍ、５Ｘ１０^－８Ｍ、１０^－７Ｍ、又は５Ｘ１０^－７ＭのＫ_Ｄの高い親和性で可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５又は膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する。様々な種のヒトＦＡＭ１９Ａ５に対する抗体の結合能力を評価する標準分析は当該分野に公知であり、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット及びＲＩＡを含む。適切な分析が実施例に詳細に説明される。抗体の結合動力学（例えば、結合親和性）もまた、ＥＬＩＳＡ、ＢＩＡＣＯＲＥ^ＴＭ分析又はＫＩＮＥＸＡ（登録商標）のような当該分野に公知の標準分析によって評価され得る。ＦＡＭ１９Ａ５の機能的特性（例えば、リガンド結合）に対する抗体の効果を評価する分析が、下記及び実施例にさらに詳しく説明される。

【0204】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片は、例えばＥＬＩＳＡによって決定されたとき、１０^－７Ｍ以下、１０^－８Ｍ（１０ｎＭ）以下、１０^－９Ｍ（１ｎＭ）以下、１０^－１０Ｍ以下、１０^－１２Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－１１Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－１０Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－７Ｍ、又は１０^－８Ｍ～１０^－７ＭのＫ_Ｄで可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５と結合する。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片は１０ｎＭ以下、例えば０．１～１０ｎＭ、０．１～５ｎＭ、０．１～１ｎＭ、０．５～１０ｎＭ、０．５～５ｎＭ、０．５～１ｎＭ、１～１０ｎＭ、１～５ｎＭ、又は５～１０ｎＭのＫ_Ｄで可溶性ＦＡＭ１９Ａ５と結合する。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はＥＬＩＳＡによって決定されたとき、約１ｐＭ、２ｐＭ、３ｐＭ、４ｐＭ、５ｐＭ、６ｐＭ、７ｐＭ、８ｐＭ、９ｐＭ、１０ｐＭ、２０ｐＭ、３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０ｐＭ、８０ｐＭ、９０ｐＭ、１００ｐＭ、２００ｐＭ、３００ｐＭ、４００ｐＭ、５００ｐＭ、６００ｐＭ、７００ｐＭ、８００ｐＭ、又は９００ｐＭ、又は約１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、又は９ｎＭ、又は約１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、又は９０ｎＭのＫ_Ｄで可溶性ヒトＦＡＭ１９Ａ５と特異的に結合する。

【0205】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、例えばＥＬＩＳＡによって決定されたとき、１０^－７Ｍ以下、１０^－８Ｍ（１０ｎＭ）以下、１０^－９Ｍ（１ｎＭ）以下、１０^－１０Ｍ以下、１０^－１２Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－１１Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－１０Ｍ～１０^－７Ｍ、１０^－９Ｍ～１０^－７Ｍ、又は１０^－８Ｍ～１０^－７ＭのＫ_Ｄで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５と結合する。特定の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＬＩＳＡによって決定されたとき、１０ｎＭ以下、例えば０．１～１０ｎＭ、０．１～５ｎＭ、０．１～１ｎＭ、０．５～１０ｎＭ、０．５～５ｎＭ、０．５～１ｎＭ、１～１０ｎＭ、１～５ｎＭ、又は５～１０ｎＭのＫ_Ｄで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５と特異的に結合する。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片はＥＬＩＳＡによって決定されたとき、約１ｐＭ、２ｐＭ、３ｐＭ、４ｐＭ、５ｐＭ、６ｐＭ、７ｐＭ、８ｐＭ、９ｐＭ、１０ｐＭ、２０ｐＭ、３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０ｐＭ、８０ｐＭ、９０ｐＭ、１００ｐＭ、２００ｐＭ、３００ｐＭ、４００ｐＭ、５００ｐＭ、６００ｐＭ、７００ｐＭ、８００ｐＭ、又は９００ｐＭ、又は約１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、又は９ｎＭ、又は約１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、又は９０ｎＭのＫ_Ｄで膜結合ヒトＦＡＭ１９Ａ５と結合する。

【0206】

特定の具体例において、本発明に開示された方法に適する抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、ヒトＦＡＭ１９Ａ５エピトープに対する結合に対して本発明に開示されたＣＤＲ又は可変領域を含む抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片と交差競合する（或いは、結合を抑制する）。

【0207】

特定の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む基準抗体の結合を抑制し、（ｉ）基準抗体の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、及びＳＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むか；（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むか；（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むか；（ｉｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含むか；（ｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４のアミノ酸配列を含むか；（ｖｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００のアミノ酸配列を含むか；（ｖｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６のアミノ酸配列を含むか；（ｖｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２のアミノ酸配列を含むか；（ｉｘ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むか；（ｘ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８のアミノ酸配列を含むか；又は（ｘｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４のアミノ酸配列を含む。

【0208】

一部の具体例において、基準抗体は、（ａ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５及び３９を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｂ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６及び４０を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｃ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７及び４１を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｄ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８及び４２を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｅ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５及び１６６を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｆ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６及び１６７を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｇ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７及び１６８を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｈ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８及び１６９を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｉ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９及び１７０を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｊ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０及び１７１を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｋ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１及び１７２を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｌ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２及び１７３を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｍ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３及び１７４を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｎ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４及び１７５を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；又は（ｏ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５及び１７６を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。

【0209】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、かかる基準抗体のヒトＦＡＭ１９Ａ５に対する結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％まで又は１００％まで抑制する。競合抗体は、同一エピトープ、重複エピトープ又は隣接エピトープ（例えば、立体障害によって証明されたとおり）に結合する。標的に対する結合に対して２個の抗体が競合するかどうかは、ＲＩＡ及びＥＩＡのような当業界に公知の競合実験を用いて決定され得る。

【0210】

特定の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む本発明に開示された基準抗体と同じＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合し、（ｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むか；（ｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むか；（ｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むか；（ｉｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含むか；（ｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４のアミノ酸配列を含むか；（ｖｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００のアミノ酸配列を含むか；（ｖｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６のアミノ酸配列を含むか；（ｖｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２のアミノ酸配列を含むか；（ｉｘ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むか；（ｘ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉｉｉ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２のアミノ酸配列を含むか；（ｘｉｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８のアミノ酸配列を含むか；又は（ｘｖ）重鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０のアミノ酸配列を含み、重鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ２はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３のアミノ酸配列を含み、軽鎖ＣＤＲ３はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４のアミノ酸配列を含む。

【0211】

一部の具体例において、基準抗体は（ａ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５及び３９を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｂ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６及び４０を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｃ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７及び４１を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｄ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８及び４２を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｅ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５及び１６６を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｆ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６及び１６７を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｇ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７及び１６８を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｈ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８及び１６９を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｉ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９及び１７０を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｊ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０及び１７１を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｋ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１及び１７２を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｌ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２及び１７３を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｍ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３及び１７４を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；（ｎ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４及び１７５を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；又は（ｏ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５及び１７６を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。

【0212】

２個の抗体が同一のエピトープに結合するか否か決定する技術は、例えばエピトープマッピング方法、例えばエピトープの原子分解能を提供する抗原：抗体複合体結晶のＸ線分析及び水素／重水素交換質量分光法（ＨＤＸ－ＭＳ）、抗原断片又は抗原の突然変異された変形に対する抗体の結合をモニタリングする方法（この場合、抗原配列内でアミノ酸残基の修飾による結合の損失がエピトープ成分のしるし（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）として主に見なされる。）、エピトープマッピングのためのコンピュータ組合せ方法を含む。

【0213】

本発明に開示された方法に有用である抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、例えばヒトＦＡＭ１９Ａ５の断片に対する抗体の結合によって決定されるように、成熟したヒトＦＡＭ１９Ａ５の少なくとも一つのエピトープに結合し得る。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、ＴＬＤＲＤＳＳＱＰＲＲＴＩＡＲＱＴＡＲＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のアミノ酸残基４２～６１）のアミノ酸配列内に位置している断片、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、又は２０個のアミノ酸を有するエピトープに結合する。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のアミノ酸残基４６～５１（すなわち、ＤＳＳＱＰＲ）に相応する一つ以上のアミノ酸において、例えばアミノ酸残基４６、５０及び５２（すなわち、Ｄ－－－Ｐ－Ｒ）、例えばアミノ酸残基４６、４７、４８及び５０（すなわち、ＤＳＳ－Ｐ）でＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に結合する。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、ＣＤＭＬＰＣＬＥＧＥＧＣＤＬＬＩＮＲＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のアミノ酸９０～１０９）のアミノ酸配列内に位置している断片、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９の少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、又は２０個のアミノ酸を有するエピトープに結合する。特定の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の一つ以上のアミノ酸残基９９～１０７（すなわち、ＥＧＣＤＬＬＩＮＲ）において、例えばアミノ酸残基１０２、１０３、１０５、及び１０７（すなわち、ＤＬ－Ｉ－Ｒ）、例えばアミノ酸残基９９、１００、１０２、１０３、１０５、及び１０７（すなわち、ＥＧ－ＤＬ－Ｉ－Ｒ）、例えばアミノ酸残基９９、１００、及び１０７（すなわち、ＥＧ－－－－－－Ｒ）でＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に結合する。

【0214】

一部の具体例において、少なくとも一つのエピトープは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を有する。一部の具体例において、少なくとも一つのエピトープは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を有する。

【0215】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９、又は１０であるヒトＦＡＭ１９Ａ５エピトープにのみ、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９、又は１０のアミノ酸配列内に位置している断片、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９、又は１０の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、又は２０個のアミノ酸を有するエピトープに結合する。

【0216】

一部の具体例において、本発明の抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６又はその断片と天然立体形態（すなわち、未変性）状態で結合する。一部の具体例において、本発明の抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９又はその断片と天然立体形態（すなわち、未変性）状態で結合する。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片は、グリコシル化及び非グリコシル化ヒトＦＡＭ１９Ａ５の両方に結合する。

【0217】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片は、一つ以上の追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープにさらに結合する。したがって、特定の抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６のエピトープと追加のエピトープ、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９のエピトープと追加のエピトープに結合する。他の抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５のエピトープ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９のエピトープ、及び追加のエピトープに結合してもよい。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６のエピトープ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０のエピトープ、及び追加のエピトープに結合する。一部の具体例において、一つ以上の追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープは、ＱＬＡＡＧＴＣＥＩＶＴＬＤＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、エピトープＦ１）、ＴＬＤＲＤＳＳＱＰＲＲＴＩＡＲＱＴＡＲＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、エピトープＦ２）、ＴＡＲＣＡＣＲＫＧＱＩＡＧＴＴＲＡＲＰＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、エピトープＦ３）、ＡＲＰＡＣＶＤＡＲＩＩＫＴＫＱＷＣＤＭＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、エピトープＦ４）、ＣＤＭＬＰＣＬＥＧＥＧＣＤＬＬＩＮＲＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、エピトープＦ５）、又はＮＲＳＧＷＴＣＴＱＰＧＧＲＩＫＴＴＴＶＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、エピトープＦ６）、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、又はそれらの任意の組合せのアミノ酸配列内に位置した断片から選択される。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０のアミノ酸配列内に位置した断片は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０のいずれかの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、又は２０個のアミノ酸を有する断片を含む。一部の具体例において、一つ以上の追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９、又は１０、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９、又は１０のアミノ酸配列内に位置した断片、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、７、８、９、又は１０の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、又は２０個のアミノ酸を有する断片、又はそれらの任意の組合せから選択される。一部の具体例において、本発明の抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片は、一つ以上の追加のエピトープに天然立体形態（すなわち、未変性）状態で結合する。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片は、一つ以上の追加のＦＡＭ１９Ａ５エピトープのグリコシル化及び非グリコシル化形態の両方に結合する。

【0218】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＰ２、ＥＰ４、及び／又はＥＰ８として確認された少なくとも一つのＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合し、ＥＰ２は、アミノ酸ＤＳＳＱＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）、を含んだり、で本質的に構成されたり、又はで構成され、ＥＰ４は、アミノ酸ＡＲＣＡＣＲＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）、を含んだり、で本質的に構成されたり、又はで構成され、ＥＰ８は、アミノ酸ＴＣＴＱＰＧＧＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）、を含んだり、で本質的に構成されたり、又はで構成される。一部の具体例において、少なくとも一つのエピトープは、ＥＰ２、ＥＰ４、又はＥＰ８と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を有する。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は単にＥＰ２にのみ結合する。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はＥＰ４及びＥＰ８に結合する。

【0219】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＥＰ６、ＥＰ７又はＥＰ８として確認された少なくとも一つのＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合し、ＥＰ６はアミノ酸ＫＴＫＱＷＣＤＭＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）を含み、ＥＰ７はアミノ酸ＧＣＤＬＬＩＮＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１）を含み、ＥＰ８はアミノ酸ＴＣＴＱＰＧＧＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）を含む。一部の具体例において、少なくとも一つのエピトープは、ＥＰ６、ＥＰ７又はＥＰ８と少なくとも９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を有する。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分は単にＥＰ６、ＥＰ７、又はＥＰ８にのみ結合する。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分はＥＰ６、ＥＰ７、及びＥＰ８に結合する。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分はＥＰ７及びＥＰ８に結合する。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分はＥＰ７に結合する。

【0220】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２、及びそれらの任意の組合せからなる群から選ばれる一つ以上のＦＡＭ１９Ａ５エピトープに結合する。

【0221】

一部の具体例において、例えば免疫分析（例えば、ＥＬＩＳＡ）、表面プラズモン共鳴、又は力学的排除分析によって測定されたとき、、ＦＡＭ１９Ａファミリーの他のタンパク質よりも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はさらに高い親和性でＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）と結合する抗体又はその抗原結合断片が本発明で提供される。特定の具体例において、抗－ＦＡＭ－１９Ａ５抗体又はその抗原結合断片は、例えば免疫分析によって測定されたとき、、ＦＡＭ１９Ａファミリーの他のタンパク質と交差反応性無しでＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に結合する。

【0222】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体は天然抗体でないか、又は自然発生抗体でない。例えば、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、より多い、より少ない、又は異なるタイプの翻訳後修飾を有することにより、自然発生の抗体のそれとは異なる翻訳後修飾を有する。

【0223】

Ｖ．典型的な抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体
本発明に開示された方法で使用可能な特定抗体は、本発明に開示されたＣＤＲ及び／又は可変領域配列を有する抗体、例えばモノクローナル抗体、及びそれらの可変領域又はＣＤＲ配列と少なくとも８０％同一性（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一性）を有する抗体である。本発明の異なる抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列が表４及び表５にそれぞれ提供される。

【0224】

【表3】

【0225】

【表4】

【0226】

【表5】

【0227】

【表6】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５－３８又は１５５－１６５のアミノ酸配列を含む。他の具体例において、分離された抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５－３８又は１５５－１６５からなる群から選ばれる重鎖可変領域のＣＤＲを含む。

【0228】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９－４２又は１６６－１７６のアミノ酸配列を含む。他の具体例において、分離された抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９－４２又は１６６－１７６からなる群から選ばれる軽鎖可変領域のＣＤＲを含む。

【0229】

特定の具体例において、分離された抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原結合部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５－３８又は１５５－１６５からなる群から選ばれる重鎖可変領域のＣＤＲ及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９－４２又は１６６－１７６からなる群から選ばれる軽鎖可変領域のＣＤＲを含む。

【0230】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、（ｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９のアミノ酸配列を含み；（ｉｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０のアミノ酸配列を含み；（ｉｉｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１のアミノ酸配列を含み；（ｉｖ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２のアミノ酸配列を含み；（ｖ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６６のアミノ酸配列を含み；（ｖｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７のアミノ酸配列を含み；（ｖｉｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８のアミノ酸配列を含み；（ｖｉｉｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６９のアミノ酸配列を含み；（ｉｘ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７０のアミノ酸配列を含み；（ｘ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１のアミノ酸配列を含み；（ｘｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２のアミノ酸配列を含み；（ｘｉｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３のアミノ酸配列を含み；（ｘｉｉｉ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４のアミノ酸配列を含み；（ｘｉｖ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５のアミノ酸配列を含み；及び（ｘｖ）重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６のアミノ酸配列を含む。

【0231】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５－３８又は１５５－１６５として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む。

【0232】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９－４２又は１６６－１７６として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む。

【0233】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５－３８又は１５５－１６５として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９－４２又は１６６－１７６として提示されたアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同じアミノ酸配列を含む。

【0234】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は：
（ａ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５及び３９を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｂ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６及び４０を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｃ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７及び４１を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｄ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８及び４２を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｅ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５及び１６６を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｆ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６及び１６７を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｇ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７及び１６８を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｈ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８及び１６９を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｉ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９及び１７０を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｊ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０及び１７１を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｋ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１及び１７２を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｌ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２及び１７３を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｍ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３及び１７４を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；
（ｎ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４及び１７５を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列；又は
（ｏ）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５及び１７６を含む重鎖及び軽鎖可変領域配列
を含む。

【0235】

一部の具体例において、本発明の抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、（ｉ）２－１３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又は２－１３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；（ｉｉ）３－２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又は３－２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；（ｉｉｉ）１－６５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又は１－６５の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；（ｉｖ）１－２８の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又は１－２８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；（ｖ）Ｐ２－Ｃ１２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ｃ１２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；（ｖｉ）１３Ｂ４の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又は１３Ｂ４の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；（ｖｉｉ）１３Ｆ７の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又は１３Ｆ７の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；（ｖｉｉｉ）１５Ａ９の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又は１５Ａ９の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；（ｉｘ）Ｐ１－Ａ０３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又はＰ１－Ａ０３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；（ｘ）Ｐ１－Ａ０８の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又はＰ１－Ａ０８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；（ｘｉ）Ｐ１－Ｆ０２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又はＰ１－Ｆ０２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；（ｘｉｉ）Ｐ２－Ａ０１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ａ０１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；（ｘｉｉｉ）Ｐ２－Ａ０３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ａ０３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；（ｘｉｖ）Ｐ２－Ｆ０７の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ｆ０７の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せ；又は（ｘｖ）Ｐ２－Ｆ１１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又はそれらの組合せ、及び／又はＰ２－Ｆ１１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、又はそれらの任意の組合せを含む。本発明に開示された異なる抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体に対するＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列は表２に提供される。本発明に開示された異なる抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体に対するＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列は表３に提供される。

【0236】

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
を含む。

【0237】

一部の具体例において、抗体、又はその抗原－結合断片は、前記ＶＨ ＣＤＲのうち、１個、２個、又は３個全部を含む。

【0238】

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

【0239】

一部の具体例において、抗体、又はその抗原－結合断片は、前記ＶＬ ＣＤＲのうち、１個、２個、又は３個全部を含む。

【0240】

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

【0241】

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する本発明の抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
を含む。

【0242】

一部の具体例において、抗体、又はその抗原－結合断片は前記ＶＨ ＣＤＲのうち、１個、２個、又は３個全部を含む。

【0243】

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

【0244】

一部の具体例において、抗体、又はその抗原－結合断片は、前記ＶＬ ＣＤＲのうち、１個、２個、又は３個全部を含む。

【0245】

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

【0246】

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する本発明の抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
を含む。

【0247】

一部の具体例において、抗体、又はその抗原－結合断片は、前記ＶＨ ＣＤＲのうち、１個、２個、又は３個全部を含む。

【0248】

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

【0249】

一部の具体例において、抗体、又はその抗原－結合断片は、前記ＶＬ ＣＤＲのうち、１個、２個、又は３個全部を含む。

【0250】

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０アミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

【0251】

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する本発明の抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３
を含む。

【0252】

一部の具体例において、抗体、又はその抗原－結合断片は、前記ＶＨ ＣＤＲのうち、１個、２個、又は３個全部を含む。

【0253】

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

【0254】

一部の具体例において、抗体、又はその抗原－結合断片は、前記ＶＬ ＣＤＲのうち、１個、２個、又は３個全部を含む。

【0255】

一部の具体例において、ヒトＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合する抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は：
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３アミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及び／又は
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む。

【0256】

一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体、又はその抗原－結合断片は、前記ＣＤＲのうち、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個を含む。

【0257】

本発明で説明されるＶＨドメイン又はその一つ以上のＣＤＲは、重鎖、例えば全長重鎖を形成するために不変ドメインに連結され得る。類似に、本発明で説明されるＶＬドメイン又はその一つ以上のＣＤＲは、軽鎖、例えば全長軽鎖を形成するために不変ドメインに連結され得る。全長重鎖と全長軽鎖は組み合わせられて全長抗体を形成することができる。

【0258】

したがって、一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、抗体軽鎖及び重鎖、例えば分離された軽鎖及び重鎖を含む。軽鎖に関連して、特定の具体例において、本発明で説明される抗体の軽鎖はカッパ軽鎖である。一部の具体例において、本発明で説明される抗体の軽鎖はラムダ軽鎖である。一部の具体例において、本発明で説明される抗体の軽鎖はヒトカッパ軽鎖又はヒトラムダ軽鎖である。特定の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５ポリペプチド（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する、本発明で説明される抗体は、本発明に説明された任意のＶＬ又はＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、軽鎖の定常領域は、ヒトカッパ軽鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５ポリペプチド（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する、本発明で説明される抗体は、本発明に説明されたＶＬ又はＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、軽鎖の定常領域は、ヒトラムダ軽鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。ヒト定常領域配列の非制限的な例は当該分野で説明されており、例えば米国特許第５，６９３，７８０号及びＫａｂａｔ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）（同上）を参照する。

【0259】

重鎖に関連して、一部の具体例において、本発明で説明される抗体の重鎖は、アルファ（α）、デルタ（δ）、エプシロン（ε）、ガンマ（γ）又はミュー（μ）重鎖であり得る。他の特定の具体例において、本発明で説明される抗体の重鎖は、ヒトアルファ（α）、デルタ（δ）、エプシロン（ε）、ガンマ（γ）又はミュー（μ）重鎖を含むことができる。一具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する、本発明で説明される抗体は、本発明に説明されるＶＨ又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む重鎖を含み、重鎖の定常領域は、ヒトガンマ（γ）重鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する、本発明で説明される抗体は、本発明に開示されたＶＨ又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む重鎖を含み、重鎖の定常領域は、本発明で説明されたり或いは当該分野に公知されたヒト重鎖のアミノ酸配列を含む。ヒト定常領域配列の非制限的な例は当該分野に説明されており、例えば米国特許第５，６９３，７８０号及びＫａｂａｔ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）（同上）を参照する。

【0260】

一部の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する、本発明で説明される抗体は、本発明に説明されたＶＨ又はＶＨ ＣＤＲ及びＶＬ又はＶＬ ＣＤＲを含むＶＬドメイン及びＶＨドメインを含み、定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ又はＩｇＹ免疫グロブリン分子、又はヒトＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ又はＩｇＹ免疫グロブリン分子の定常領域のアミノ酸配列を含む。特定の具体例において、ＦＡＭ１９Ａ５（例えば、ヒトＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する、本発明で説明される抗体は、本発明に説明された任意のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン及びＶＨドメインを含み、定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ又はＩｇＹ免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の任意の亜型（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）の定常領域のアミノ酸配列を含む。一部の具体例において、定常領域は、亜型（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４）及びアロタイプ（例えば、Ｇ１ｍ、Ｇ２ｍ、Ｇ３ｍ及びｎＧ４ｍ）及びそれらの変異体を含む、自然－発生である、ヒトＩｇＧの定常領域のアミノ酸配列を含む。例えば、Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：５２０（２０１４年１０月２０日オンライン公開）及びＪｅｆｆｅｒｉｓ Ｒ．ａｎｄ Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ．Ｐ．，ｍＡｂｓ１：４，１－７（２００９）を参照する。一部の具体例において、定常領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４、又はそれらの変異体の定常領域のアミノ酸配列を含む。

【0261】

特定の具体例において、本発明に開示された抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原－結合断片は、Ｆｃエフェクター機能、例えば補体－依存性細胞毒性（ＣＤＣ）及び／又は抗体－依存性細胞飽食作用（ＡＤＣＰ）を有しない。エフェクター機能はＦｃ領域によって媒介され、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインでヒンジ領域に最も近接している残基が抗体のエフェクター機能を担当し、それは先天免疫システムのエフェクター細胞上でＣ１ｑ（補体）及びＩｇＧ－Ｆｃ受容体（ＦｃγＲ）に対してかなり重なった結合部位を含有する。また、ＩｇＧ２及びＩｇＧ４抗体は、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３抗体よりも低いレベルのＦｃエフェクター機能を有する。抗体のエフェクター機能は、次のような当該分野に公知の個別の接近法によって減少又は回避され得る：（１）Ｆｃ領域を欠いた抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、又はモノマーＶＨ又はＶＬドメインで構成されたｓｄＡｂ）の使用；（２）例えば糖の付着した残基の欠失又は変更、酵素的に糖の除去、グリコシル化阻害剤の存在下に培養された細胞で抗体の生成、又はタンパク質をグリコシル化できない細胞（例えば、バクテリア宿主細胞、米国特許公開第２０１２０１００１４０号参照）において抗体の発現によって生成され得る、無グリコシル化抗体の生成；（３）エフェクター機能が減少したＩｇＧ亜型からＦｃ領域（例えば、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４抗体からのＦｃ領域又はＩｇＧ２又はＩｇＧ４抗体からのＣＨ２ドメインを含むキメラＦｃ領域）の利用（例えば、米国特許公開第２０１２０１００１４０号及びＬａｕ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９１：４７６９－４７７７（２０１３）参照）；及び（４）Ｆｅ機能がないか減少した状態をもたらす突然変異を有するＦｃ領域の生成（例えば、米国特許公開第２０１２－０１００１４０号及びそこに引用された米国出願及びＰＣＴ出願とＡｎ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ１：６，５７２－５７９（２００９）参照）。

【0262】

したがって、一部の具体例において、本発明に開示された抗体又はその抗原－結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、又はモノマーＶＨ又はＶＬドメインで構成されたｓｄＡｂである。このような抗体断片は当該分野に公知であり、上述されている。

【0263】

一部の具体例において、本発明に開示された抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原－結合断片は、Ｆｃエフェクター機能がないか減少したＦｃ領域を含む。一部の具体例において、定常領域はヒトＩｇＧ２又はＩｇＧ４のＦｃ領域のアミノ酸配列を含む。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体はＩｇＧ２／ＩｇＧ４アイソタイプである。一部の具体例において、抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体はＩｇＧ４アイソタイプのＩｇＧ抗体からＣＨ２ドメインとＩｇＧ１アイソタイプのＩｇＧ抗体からＣＨ３ドメインを含むキメラＦｃ領域、又はＩｇＧ２からヒンジ領域とＩｇＧ４からＣＨ２領域を含むキメラＦｃ領域、又はＦｃ機能がないか減少した突然変異を有するＦｃ領域を含む。Ｆｃエフェクター機能がないか減少したＦｃ領域は当該分野に公知のものを含む。例えば、Ｌａｕ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９１：４７６９－４７７７（２０１３）；Ａｎ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ１：６，５７２－５７９（２００９）；及び米国特許公開第２０１２０１００１４０号及びそこに引用された米国特許と特許公開及びＰＣＴ公開を参照する。また、Ｆｃエフェクター機能がないか減少したＦｃ領域は、当業者にとって容易に製造可能である。

【0264】

ＶＩ．核酸分子
本発明で説明される他の態様は、本発明で説明される抗体又はその抗原－結合断片のいずれか一つを暗号化する一つ以上の核酸分子に関する。核酸は、全細胞に、細胞溶解物に、又は部分的に精製された形態や実質的に純粋な形態で存在できる。核酸はアルカリ性／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンディング、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動及び当該分野に公知の他の技術を含む標準技術によって、他の細胞成分又は他の汚染物、例えば他の細胞核酸（例えば、他の染色体ＤＮＡ、例えば自然から分離されたＤＮＡに連結された染色体ＤＮＡ）又はタンパク質から精製されたとき、“分離”されたり、又は“実質的に純粋”である（Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）参照）。本発明に説明された核酸は、例えばＤＮＡ又はＲＮＡでよく、イントロン配列を含有しても含有しなくてもよい。特定の具体例において、核酸はｃＤＮＡ分子である。

【0265】

本発明に説明された核酸は、標準分子生物学技術を用いて得ることができる。ハイブリドーマ（例えば、より詳細に後述されるように、ヒト免疫グロブリン遺伝子を持つ遺伝子導入マウスから製造されたハイブリドーマ）によって発現した抗体の場合、このハイブリドーマによって製造された抗体の軽鎖及び重鎖を暗号化するｃＤＮＡは、標準ＰＣＲ増幅又はｃＤＮＡクローニング技術によって取得され得る。免疫グロブリン遺伝子ライブラリー（例えば、ファージ展示技術を用いる。）から得られた抗体の場合、この抗体を暗号化する核酸がライブラリーから回収され得る。

【0266】

本発明で説明される特定核酸分子は、本発明の様々な抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体のＶＨ及びＶＬ配列を暗号化するものである。このような抗体のＶＨ配列を暗号化する例示的なＤＮＡ配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３－４６及び１７７に提示される。このような抗体のＶＬ配列を暗号化する例示的なＤＮＡ配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７－５０及び１７８に提示される。

【0267】

【表7】

【0268】

【表8】

本発明に開示された抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原－結合断片の製造方法は、信号ペプチドと共に重鎖及び軽鎖を暗号化するヌクレオチド配列、例えばそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３及び４７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４及び４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５及び４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６及び５０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７及び１７８を含むセルラインにおいて抗体の関連した重鎖及び軽鎖を発現させることを含むことができる。それらのヌクレオチド配列を含む宿主細胞が本発明に含まれる。

【0269】

ＶＨ及びＶＬセグメントを暗号化するＤＮＡ断片が得られた後、それらのＤＮＡ断片は、例えば可変領域遺伝子を全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂ断片遺伝子又はｓｃＦｖ遺伝子に転換するために、標準組換えＤＮＡ技術によってさらに操作され得る。それらの操作において、ＶＬ－又はＶＨ－暗号化ＤＮＡ断片は、抗体定常領域又は可撓性リンカーのような他のタンパク質を暗号化する他のＤＮＡ断片に作動可能に連結される。それと関連して使われた用語“作動可能に連結された”とは、２個のＤＮＡ断片によって暗号化されたアミノ酸配列がイン－フレーム（ｉｎ－ｆｒａｍｅ）を維持するように２個のＤＮＡ断片がつながることを意味する。

【0270】

ＶＨ領域を暗号化する分離されたＤＮＡは、ＶＨ－暗号化ＤＮＡを重鎖定常領域（ヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２及び／又はＣＨ３）を暗号化する他のＤＮＡ分子に作動可能に連結することによって全長重鎖遺伝子に転換され得る。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は当該分野に公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２参照）、それらの領域を含むＤＮＡ断片が標準ＰＣＲ増幅によって得られる。重鎖定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域、例えばＩｇＧ２及び／又はＩｇＧ４定常領域であり得る。Ｆａｂ断片重鎖遺伝子の場合、ＶＨ－暗号化ＤＮＡは単に重鎖ＣＨ１定常領域のみを暗号化する他のＤＮＡ分子に作動可能に連結され得る。

【0271】

ＶＬ領域を暗号化する分離されたＤＮＡはＶＬ－暗号化ＤＮＡを軽鎖定常領域ＣＬを暗号化する他のＤＮＡ分子に作動可能に連結することによって全長軽鎖遺伝子に転換され得る。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は当該分野に公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２参照）、それらの領域を含むＤＮＡ断片が標準ＰＣＲ増幅によって得られる。軽鎖定常領域はカッパ又はラムダ定常領域であり得る。

【0272】

ｓｃＦｖ遺伝子を生成するために、ＶＨ－及びＶＬ－暗号化ＤＮＡ断片が、可撓性リンカーを暗号化する、例えばアミノ酸配列（Ｇｌｙ４－Ｓｅｒ）３を暗号化する他の断片に作動可能に連結され、これでＶＬとＶＨ領域が可撓性リンカーによってつながった状態でＶＨ及びＶＬ配列が連続単鎖タンパク質として発現し得る（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６（１９８８）；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９－５８８３（１９８８）；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３４８：５５２－５５４（１９９０）参照）。

【0273】

一部の具体例において、本発明に開示されたベクターは、抗体又はその抗原－結合断片を暗号化するヌクレオチド配列を含む分離された核酸分子を含む。特定の具体例において、ベクターは遺伝子療法に用いられ得る。

【0274】

本発明に適したベクターは、発現ベクター、ウイルスベクター、及びプラスミドベクターを含む。一具体例において、ベクターはウイルスベクターである。

【0275】

本発明で使われるとおり、“発現ベクター”とは、適切な宿主細胞に導入されたとき、挿入されたコード配列の転写及び翻訳のための必須要素、又はＲＮＡウイルスベクターの場合、複製及び翻訳のための必須要素を含有する任意の核酸構成物を指す。発現ベクターはプラスミド、ファージミド、ウイルス、及びそれらの誘導体を含むことができる。

【0276】

ＶＩＩ．抗体生成
本発明に開示された抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原－結合断片は、抗体の合成のための当該分野に公知の任意の方法によって、例えば化学的合成又は組換え発現技術によって生成され得る。本発明で説明される方法は、特に記載がない限り、分子生物学、微生物学、遺伝子分析、組換えＤＮＡ、有機化学、生化学、ＰＣＲ、オリゴヌクレオチド合成及び修飾、核酸混成化、及び当該分野の技術範囲における関連分野の従来技術を用いる。それらの技術は、引用された参考資料に記述され、文献に十分に説明されている。例えば、Ｍａｎｉａｔｉｓ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，（ １９８２）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（１９８９）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ａｕｓｕｂｅｌ Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８７ ａｎｄ ａｎｎｕａｌ ｕｐｄａｔｅｓ）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８７ ａｎｄ ａｎｎｕａｌ ｕｐｄａｔｅｓ）Ｇａｉｔ（ｅｄ．）（１９８４）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ；Ｅｃｋｓｔｅｉｎ（ｅｄ．）（１９９１）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ；Ｂｉｒｒｅｎ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．）（１９９９）Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓを参照する。

【0277】

一部の具体例において、本発明で説明される抗体は、例えば合成、ＤＮＡ配列の遺伝子操作による生成を伴う任意の手段によって製造、発現、生成又は分離された抗体（例えば、組換え抗体）である。特定の具体例において、このような抗体は、生体内動物又は哺乳類（例えば、ヒト）の抗体ジャームラインレパートリー内に自然的に存在しない配列（例えば、ＤＮＡ配列又はアミノ酸配列）を含む。

【0278】

ＶＩＩＩ．製薬学的組成物
生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ－ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルバニア）中の所望する程度の純度を持つ本発明で説明される抗体又はその抗原－結合断片を含む組成物が本発明で提供される。許容される担体、賦形剤又は安定化剤は、利用された投薬量及び濃度において受容者に非毒性であり、バッファ、例えばホスフェート、シトレート及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメソニウム；塩化ベンザルコニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０個残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン；親水性重合体、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンを含む他の炭水化物；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；塩－形成反対－イオン、例えばナトリウム；金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；及び／又は非－イオン界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。

【0279】

特定の具体例において、製薬学的組成物は、本発明で説明される抗体又はその抗原－結合断片、二重特異的分子、又は免疫コンジュゲート、及び選択的に一つ以上の追加の予防又は治療剤を、製薬学的に許容される担体中に含む。特定の具体例において、製薬学的組成物は、本発明で説明される抗体又はその抗原－結合断片の有効量、及び選択的に一つ以上の追加の予防又は治療剤を、製薬学的に許容される担体中に含む。一部の具体例において、抗体は、製薬学的組成物に含まれた唯一の活性成分である。本発明で説明される製薬学的組成物はＦＡＭ１９Ａ５活性を減少させることにおいて有用であり、したがって、主要うつ病性障害又は双極性障害のような気分障害を治療することができる。

【0280】

非経口製造物において使用された製薬学的に許容される担体は、水性ビークル、非水性ビークル、抗菌剤、等張剤、バッファ、抗酸化剤、局所痲酔剤、懸濁及び分散剤、乳化剤、封鎖又はキレート化剤及び他の製薬学的に許容される物質を含む。水性ビークルの例は、塩化ナトリウム注射液、点滴注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及びラクテート点滴注射液を含む。非水性非経口ビークルは、植物起源の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油及び落花生油を含む。靜菌又は靜真菌濃度の抗菌剤が多数－容量容器にパッケージされた非経口製造物に添加されてもよく、それらはフェノール又はクレゾール、水銀含有物質、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ－ヒドロキシベンゾ酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムを含む。等張剤は、塩化ナトリウム及びデキストロースを含む。バッファは、ホスフェート及びシトレートを含む。抗酸化剤は重硫酸ナトリウムを含む。局所痲酔剤はプロカイン塩酸塩を含む。懸濁及び分散剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む。金属イオンの封鎖又はキレート化剤はＥＤＴＡを含む。製薬学的担体はまた、水混和性ビークルのためにエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含み、ｐＨ調整のために水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸を含む。

【0281】

製薬学的組成物は、対象に対する任意の投与経路に合わせて製剤化できる。投与経路の具体的な例は、鼻内、経口、非経口、髄腔内、脳室内、肺、皮下、又は心室内経路を含む。皮下、筋肉内又は静脈内注射を特徴とする非経口投与もさらに本発明で考慮される。注射可能物質が従来の形態で、液体溶液又は懸濁液、注射前に液体中で溶液又は懸濁液になるに適した固体形態、又はエマルジョンとして製造され得る。注射可能物質、溶液及びエマルジョンはさらに一つ以上の賦形剤を含有する。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。これに加えて、必要によって、投与される製薬学的組成物はさらに、少量の非－毒性補助物質、例えば湿潤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性増進剤、及び他のかかる製剤、例えばナトリウムアセテート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレート及びシクロデキストリンを含有し得る。

【0282】

抗体の非経口投与のための製造物は、直に注射可能な滅菌溶液、皮下注射用錠剤を含む使用直前に溶媒と直に組み合わせ可能な滅菌乾燥可溶性製品、例えば凍結乾燥した粉末、直に注射可能な滅菌懸濁液、使用直前にビークルと直に組み合わせ可能な滅菌乾燥不溶性製品及び滅菌エマルジョンを含む。溶液は水性又は非水性であり得る。

【0283】

静脈内投与される場合、適切な担体は、生理学的食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、及び増粘及び溶解剤を含有する溶液、例えばグルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール及びそれらの混合物を含む。

【0284】

抗体を含む局部用混合物は、局所及び全身投与に対して説明された通りに製造される。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチ又は局部的投与に適した任意の他の製剤として製剤化できる。

【0285】

本発明で説明される抗体又はその抗原－結合断片は、例えば吸入による、局部的投与のためのエアロゾルとして製剤化できる（例えば、米国特許第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号及び第４，３６４，９２３号参照、それらは炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルを説明する）。気道に投与するためのそれらの製剤は、噴霧器用のエアロゾル又は溶液の形態であるか、又は吸入剤用の超微粒粉末であり得、単独で使用されるか又はラクトースのような不活性担体と組み合わせられる。この場合、製剤の粒子は、一具体例において５０ミクロン未満、一具体例において１０ミクロン未満の直径を有するだろう。

【0286】

本発明で説明される抗体、又はその抗原－結合断片は、局所又は局部的適用、例えば皮膚及び粘膜に局部的適用、例えば目への局所適用のために、ゲル、クリーム及びローションとして製剤化でき、目への適用又は脳槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌ）又は脊椎内適用のために製剤化できる。局部的投与は、経皮送達のために考慮され、また目や粘膜投与、又は吸入療法のために考慮される。他の製薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて又は単独で抗体の鼻溶液が投与されてもよい。

【0287】

イオン泳動及び電気泳動装置を含む経皮パッチが当業者には公知であり、抗体を投与するために用いられ得る。例えば、かかるパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号、第６，２６１，５９５号、第６，２５６，５３３号、第６，１６７，３０１号、第６，０２４，９７５号、第６，０１０，７１５号、第５，９８５，３１７号、第５，９８３，１３４号、第５，９４８，４３３号、及び第５，８６０，９５７号に説明される。

【0288】

特定の具体例において、本発明で説明される抗体又はその抗原－結合断片を含む製薬学的組成物は、凍結乾燥した粉末であり、これは溶液、エマルジョン及び他の混合物として投与のために復元され得る。凍結乾燥した粉末はまた、固体又はゲルとして復元及び製剤化されてもよい。凍結乾燥した粉末は、本発明で説明される抗体又はその抗原－結合断片、又はその製薬学的に許容される誘導体を適切な溶媒に溶解することによって製造される。一部の具体例において、凍結乾燥した粉末は滅菌状態である。溶媒は、粉末又は粉末から製造された復元された溶液の安定性又は他の薬物学的成分を改善する賦形剤を含有し得る。使用可能な賦形剤は、これに制限されないが、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適切な製剤を含む。また、溶媒は、一具体例において、およそ中性ｐＨの、バッファ、例えばシトレート、ナトリウム又はカリウムホスフェート又は当業者に公知の他のバッファを含有し得る。溶液の後続滅菌ろ過後に、当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥は所望の製剤を提供する。一具体例において、得られた溶液は凍結乾燥用バイアルに配分され得る。各バイアルは化合物の単一投薬量又は多数投薬量を含有するだろう。凍結乾燥した粉末は適切な条件下に、例えば約４℃～室温で保管され得る。

【0289】

注射用水によるこの凍結乾燥した粉末の復元は、非経口投与に使用するための製剤を提供する。復元のために凍結乾燥した粉末が滅菌水又は他の適切な担体に添加される。正確な量は、選ばれた化合物による。このような量は経験的に決定され得る。

【0290】

本発明で説明される抗体又はその抗原－結合断片、二重特異的分子、又は免疫コンジュゲート及び本発明で提供された他の組成物はまた、治療される対象の特定組織、受容体、又は他の身体領域に標的化されるように製剤化できる。かかる多くの標的化方法が当業者に公知されている。このようないかなる標的化方法も本組成物に使用することが本発明で考慮される。標的化方法の非制限的な例は、例えば米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号及び第５，７０９，８７４号を参照する。特定の具体例において、本発明で説明される抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体又はその抗原－結合断片は、主要うつ病性障害又は双極性障害のような気分障害を治療するために用いられ得る。

【0291】

生体内投与に用いられる組成物は滅菌され得る。例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に滅菌される。

【0292】

ＩＸ．キット
本発明で説明される一つ以上の抗体又はその抗原－結合断片を含むキットが本発明で提供され、前記キットは診断又は治療のためのものである。特定の具体例において、本発明で提供された一つ以上の抗体又はその抗原－結合断片のような、本発明に説明された組成物の成分のうち一つ以上で満たされた一つ以上の容器、選択的な使用説明書を含むパック又はキットが本発明で提供される。一部の具体例において、キットは、本発明で説明される組成物及び本発明に説明されたような任意の診断、予防又は治療剤を含有する。

【0293】

実施例
以下の実施例において次の実験方法及び詳細な内容が参照される。

【0294】

実施例１
ヒトＦＡＭ１９Ａ５タンパク質の発現及び精製
組換えヒトＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を製造して精製し、精製されたタンパク質を結合親和性分析に基づく抗体スクリーニング分析に使用した。まず、ＦＡＭ１９Ａ５遺伝子を含有するＬＰＳ－ｈＴプラスミドをバクテリアに形質転換させてタンパク質過発現を誘導した。製造後、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質をＮｉ－ＮＴＡ親和性クロマトグラフィー（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、米国カリフォルニア）を用いて精製した。イミダゾールを徐々に高い濃度で使用してＮｉ－カラムからＨｉｇ－タグされたＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を除去した。溶液中のタンパク質発現はクマシーブリリアントブルーＲ－２５０染料を用いて測定される。ＦＡＭ１９Ａ５イミダゾール含有溶液のみに対してＰＢＳを用いてＦＡＭ１９Ａ５タンパク質を濃縮した。濃縮が完了したとき、ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質の純度及び濃度をウェスタンブロット分析を用いて測定した。次に、濃縮されたタンパク質を用いてＦＡＭ１９Ａ５－特異的抗体をスクリーニングした。

【0295】

実施例２
ＦＡＭ１９Ａ５抗体ライブラリーの生成
ＦＡＭ１９Ａ５ペプチドを合成し、ＫＬＨ（Ａｎｙｇｅｎ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）にＣ－末端でコンジュゲートしてニワトリの免疫化のための抗原として使用した。合成ペプチドＫＬＨコンジュゲート５０μｇを７５０μＬリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に混合し、３０分間３７℃でインキュベーションした。その後、毒素を２％スクアレンエンドトキシンＭＰＬ（モノホスホリル化脂質Ａ種）から除去し、油中水型乳剤アジュバント（ＲＩＢＩ＋ＭＰＬ＋ＴＤＭ＋ＣＷＳアジュバント、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、米国ミズーリ）を含有するＴＤＷ及びＣＷＳの細胞壁成分のマイコバクテリアをエマルジョン化した後、これを３匹のニワトリに皮下注射した。ニワトリは、略２～３週の間隔で総３回免疫化した。免疫化されたニワトリから得られた抗体の力価を、ＦＡＭ－１９Ａ５タンパク質を過発現したＨＥＫ２９３Ｔ細胞の細胞溶解物を用いて免疫ブロットで測定した。３回免疫化されたニワトリからの血清を１次抗体として使用した。使用された２次抗体は、ＨＲＰ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）にコンジュゲートされた抗－ニワトリＩｇＧ（Ｙ）ポリクロナール抗体（ウサギ抗－ニワトリＩｇＧ（Ｙ）－ＨＲＰ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｌｌｅｒｉａ、米国マサチューセッツ）だった。

【0296】

ＴＲＩ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、米国カリフォルニア）を用いて免疫化されたニワトリから単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）ライブラリーを製造し、前記説明された免疫化されたニワトリの脾臓、骨髄、及び滑膜嚢からＲＮＡを抽出した。オリゴ－ｄＴプライマーとＳＵＰＥＲ－ＳＣＲＩＰＴ^ＴＭＩＩＩ第１－鎖合成システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて第１鎖ｃＤＮＡを合成した。ニワトリの免疫システムから得られたｃＤＮＡに対して、拡張型高忠実度ＰＣＲシステム（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国インディアナポリス）を用いて単鎖可変領域ライブラリーを生成した。各反応において、１μＬ ｃＤＮＡ、各プライマー６０ｐｍｏｌ、１０ｘ反応バッファ溶液１０μＬ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、米国ウィスコンシン）８μＬ、及びＴａｑ ＤＮＡ重合酵素０．５μＬを水と混合した。最終体積は１００μＬだった。ＰＣＲ反応を次の条件を用いて行った：（ｉ）９４℃で１５秒、（ｉｉ）５６℃で３０秒、及び（ｉｉｉ）７２℃で９０秒の３０サイクル、次に７２℃で１０分間最終拡張。約３５０ｂｐの長さを有する断片を含むＰＣＲ産物を１．５％アガロースゲル上にローディングして電気泳動後、ＱＩＡＧＥＮ Ｇｅｌ ＩＩ抽出キット（ＱＩＡＧＥＮ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、米国カリフォルニア）を用いて前記ヌクレオチド断片を精製した。精製されたＰＣＲ産物をＯＤ２６０ｎｍで読み取って定量した（１ユニットＯＤ＝５０μｇ／ｍｌ）。

【0297】

２番目のＰＣＲから２個のＶＨ及びＶＬ１次産物を重複拡張ＰＣＲによって無作為に連結した。各ＰＣＲ反応物を精製されたＶＬ及びＶＨ産物１００ｎｇ、各プライマー６０ｐｍｏｌ、１０ｘ反応バッファ１０μＬ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ ８μＬ、Ｔａｑ ＤＮＡ重合酵素０．５μＬ、及び最終体積１００μＬになる量の水と混合した。ＰＣＲを次の条件で行った：（ｉ）９４℃で１５秒、（ｉｉ）５６℃で３０秒、及び（ｉｉｉ）７２℃で２分の２５サイクル、次に７２℃で１０分間最終拡張。約７００ｂｐの長さを有する単鎖可変領域断片を含むＰＣＲ産物を１．５％アガロースゲル上にローディングして電気泳動後、ＱＩＡＧＥＮ Ｇｅｌ ＩＩ抽出キット（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて前記ヌクレオチド断片を精製した。精製されたＰＣＲ産物をＯＤ２６０ｎｍで判読み取って定量した（１ユニットＯＤ＝５０μｇ／ｍｌ）。

【0298】

ＰＣＲ産物のｓｃＦｖ断片とベクターｐＣｏｍｂ３Ｘ－ＳＳ（Ｔｈｅ Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、米国カリフォルニア）をＳｆｉ Ｉ生成制限酵素で酵素切断した。精製された重複ＰＣＲ産物１０μｇをＳｉｆ Ｉ３６０ユニット（１６ユニット当たり１μｇ ＤＮＡ、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ、米国カリフォルニア）、１０ｘ反応バッファ２０μＬ及び最終体積２００μＬになる量の水と混合した。ｐＣｏｍｂ３Ｘ－ＳＳベクター２０μｇをＳｆｉ Ｉ１２０ユニット（６ユニット当たり１μｇ ＤＮＡ）、１０ｘ反応バッファ溶液２０μＬ及び最終体積が２００μＬになる量の水と混合した。混合物を８時間５０℃で酵素切断した。その後、ｓｃＦｖ断片（約７００ｂｐ）とベクター（約３４００ｂｐ）を含む酵素切断された生成物を１％アガロース上にローディングし、ゲル抽出キットＩＩ ＱＩＡＧＥＮ（ＱＩＡＧＥＮ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、米国カリフォルニア）を用いて精製した。Ｓｆｉ Ｉ－制限されたｐＣｏｍｂ３Ｘベクター１４００ｎｇと酵素切断されたｓｃＦｖ断片７００ｎｇを５ｘリガーゼバッファ、Ｔ４ ＤＮＡリガーゼ１０μＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、米国カリフォルニア）及び最終体積が２００μＬになる量の水と混合した。混合物を１６時間１６℃でインキュベーションしてリゲーションを行った。

【0299】

エタノール沈殿後、ＤＮＡペレットを水１５μＬに溶解した。ライブラリーを生成するために、リゲーションサンプルをバイブレーター遺伝子（Ｇｅｎｅ ｐｕｌｓｅｒ：Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、米国カリフォルニア）を用いて電気穿孔によりＥ．コリ菌株ＥＲ２７３８（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｉｎｃ、Ｈｉｔｃｈｉｎ、Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓｈｉｎｅ、ＳＧ４ＯＴＹ、英国イングランド）に形質転換させた。細胞を５ｍＬスーパーブロス（ＳＢ）培地と混合して３７℃で１時間２５０ｒｐｍで撹拌しながらインキュベーションした。次に、１００ｍｇ／ｍＬカナマイシン３μＬをＳＢ培地１０ｍＬに添加した。ライブラリーサイズを決定するために、０．１μＬ、１μＬ及び１０μＬの培養物サンプルを、５０μｇ／ｍＬカナマイシンを含有するルリアブロス（ＬＢ）寒天平板上に塗り付けた。１時間撹拌後、１００ｍｇ／ｍＬカナマイシン４．５μＬをＬＢ培養物に添加し、１時間さらに撹拌した。次に、水に入れたＶＣＭ１３ヘルパーファージ２ｍＬ（＞１０１１ｃｆｕ／ｍｌ）を、１００ｍｇ／ｍＬカナマイシン９２．５μＬを含有する予熱されたＬＢ（１８３ｍＬ）と共にＬＢ培地に添加した。この混合物を２時間さらに３７℃で２５０ｒｐｍで撹拌した。次に、カナマイシン２８０μＬ（５０ｍｇ／ｍＬ）を培養物に添加し、３７℃で一晩撹拌した。翌日、バクテリアペレットを高速遠心分離器（Ｂｅｃｋｍａｎ、ＪＡ－１０ローター）を用いて４℃で３，０００ｇで遠心分離した。その後、バクテリアペレットを用いてプラスミドＤＮＡを抽出する一方で、上澄液を滅菌遠心分離瓶に移し入れた。次に、ポリエチレングリコール－８０００（ＰＥＧ－８０００、Ｓｉｇｍａ）８ｇと塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）６ｇを上澄液に添加した後、氷に３０分間入れておいた。その後、上澄液を４℃で１５，０００ｇで１５分間遠心分離した。次に、上澄液を捨て、ファージペレットを緩衝食塩水（ＴＢＳ）に懸濁した。

【0300】

実施例３
固定された抗原上でのライブラリーパンニング（バイオ－パンニング）
マグネチックビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ Ｍ－２７０エポキシ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてバイオ－パンニングを行った。室温で２０時間ビーズとタンパク質を共に回転撹拌させ、室温で略１×１０^７ビーズを組換えＦＡＭ１９Ａ５タンパク質５μｇでコーティングした。コーティングが完了した後、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で４回洗浄し、室温で３％ ＢＳＡを含有するＰＢＳ中で１時間遮断させた。次に、コーティングされたビーズを前記説明されたファージ－展示されたｓｃＦｖと共に室温で２時間培養した。抗原コーティングされたビーズに結合しなかったファージを除去するためにビーズを０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０／ＰＢＳで洗浄した。次に、結合したファージを０．１Ｍグリシン／塩化水素（０．１Ｍグリシン－ＨＣｌ、ｐＨ ２．２）５０μＬで溶出させ、塩化水素と共に２Ｍトリス（トリス－ＨＣｌ、ｐＨ９．１）３μＬで中和させた。このファージ－含有上澄液を用いてＥ．コリ菌株ＥＲ２７３８細胞を感染させ、ＶＣＳＭ１３ヘルパーファージを用いて一夜増幅させて救済した。また、５０μｇ／ｍＬカナマイシンを含有するＬＢ寒天平板上にファージ－感染された培養物をブロットし、ファージ－感染された培養物からファージ力価によって投入量（インプット）及び生成量（アウトプット）を決定した。翌日、ＰＥＧ－８０００とＮａＣｌを用いてファージを沈殿させ、次いでバイオ－パンニングに使用した。前記過程を反復することによって最大総５回のバイオ－パンニングを行った。各増幅ごとにＦＡＭ１９Ａ５タンパク質に対する高い親和性のためにファージをスクリーニングして選択した。

【0301】

実施例４
ファージＥＬＩＳＡによるクローンの選択
バイオ－パンニングから選択されたクローンを分析するために、ファージ－展示されたｓｃＦｖから個別クローンを無作為で選択し、ＥＬＩＳＡを用いて、選択されたクローンがＦＡＭ１９Ａ５組換えタンパク質に結合するか否か確認した。ＦＡＭ１９Ａ５組換えタンパク質を０．１Ｍ ＮａＨＣＯ_３バッファで希釈し、ウェル当たり１００ｎｇのタンパク質を用いて１６時間４℃で９６－ウェルマイクロタイタープレートをコーティングした。翌日、プレートを１時間３７℃で３％ ＢＳＡ／ＰＢＳで遮断させた。次に、ファージ上澄液を６％ ＢＳＡ／ＰＢＳと混合し、３７℃で２時間培養した。次に、上澄液を含有したプレートを０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０／ＰＢＳで洗浄した。ＨＲＰ－コンジュゲートされたＭ１３抗体（ａ－Ｍ１３－ＨＲＰ、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、米国イリノイ）を１／５０００に希釈した。希釈された抗体５０μＬをプレートに添加し、３７℃で１時間インキュベーションした。インキュベーション及び洗浄後、色展開のためにプレートに０．０５Ｍクエン酸緩衝溶液、１μｇ／ｍＬの２，２’－アジノー－ビス（３－エチルベンゾチアゾリン－６－スルホン酸）（ＡＢＴＳ、Ａｍｒｅｓｃｏ、Ｓｏｌｏｎ、米国オハイオ）及び０．１％ Ｈ２Ｏ_２を添加した。４０５ｎｍで各ウェルの吸光度を測定した。

【0302】

ＦＡＭ１９Ａ５組換えタンパク質に結合し、高い吸光度を示したクローン（ｎ＝２４）を分析した。それらのクローンから独特の配列を有する１３個のｓｃＦｖクローンを得た。追加選択後、クローン２－１３、３－２、１－６５、及び１－２８を得た。

【0303】

実施例５
抗－ＦＡＭ１９Ａ５－ＩｇＧ２／４抗体の生成
抗－ＦＡＭ１９Ａ５ｓｃＦｖを哺乳類発現ベクターにサブクローニングした。ＦＡＭ１９Ａ５ｓｃＦｖ遺伝子配列において、ヒトＣκ遺伝子を軽鎖可変ドメインに連結し、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３遺伝子のヒト免疫グロブリンアイソタイプＩｇＧ２／４を重鎖可変領域に連結した。制限部位（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ、米国）を付加して各軽鎖及び各重鎖を有する抗体を合成した。クローニングを容易にするために、合成された遺伝子を、変形された制限部位を有する哺乳類細胞発現ベクターに挿入した。まず、軽鎖遺伝子をＨｉｎｄ ＩＩＩ及びＸｂａ Ｉ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、英国）制限酵素を用いてベクターに挿入し、次いでＮｈｅＩ及びＢａｍＨＩ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、英国）制限酵素を用いてベクターに重鎖遺伝子を付加した。

【0304】

抗－ＦＡＭ１９Ａ５－ＩｇＧ２／４抗体を発現し精製するために、哺乳類細胞形質導入及び過発現注射システムを使用した。細胞培養体積の１／１０に相応する１５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ、Ｍｅｒｃｋ）中にポリエチレンイミン（ＰＥＩ，Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、米国ペンシルバニア）４μｇと哺乳類発現ベクター２μｇ／ｍＬを混合した。混合物を室温で１５分間そのまま置いた。混合物をＨＥＫ２９３Ｆ細胞（２×１０^６細胞／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に添加した後、６日間１３５ｒｐｍの撹拌条件で７％ ＣＯ_２及び３７℃で１００Ｕ／ｍＬペニシリン及びストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＦＲＥＥＳＴＹＬＥ^ＴＭ２９３発現培養培地中でインキュベーションした。細胞培養上澄液から発現した抗－ＦＡＭ１９Ａ５ ＩｇＧ２／４抗体を精製するために、タンパク質Ａビーズ（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、Ｗａｌｔｈａｍ、米国マサチューセッツ）親和性ゲルクロマトグラフィーを使用した。タンパク質Ａクロマトグラフィーは４～１２％ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ勾配ゲル電気泳動上で進行された。タンパク質のサイズ及び収率をクマシーブリリアントブルー染色によって確認した。

【0305】

実施例６
人口統計的特性及び臨床特性と血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度の比較
参加者：
気分障害を持つ患者のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質のレベルを評価するために、主要うつ病性障害（ＭＤＤ）と診断された総１１０名の患者と双極性Ｉ（ｎ＝２６）又はＩＩ（ｎ＝１７）障害（ＢＤ）と診断された総４３名の患者を高麗大学校アンアム病院（大韓民国ソウル）精神科外来から募集した。患者の平均年齢は２０～６５歳で、２人の精神科医師によってＭＤＤ又はＢＤと診断された。対照群として、総１１２名の健康な志願者（２０～６５歳の精神疾患病歴のない者）を地域共同体から募集した。

【0306】

ＭＤＤ及びＢＤの初期診断は、精神疾患の診断及び統計マニュアル（ＤＳＭ）－ＩＶ基準に基づいた。この診断は、ＤＳＶ－ＩＶ Ａｘｉｓ Ｉ障害に対する構造化臨床インタビューを用いて精神科医師によって確認された。生涯グラフ方法を用いたインタビューから、主要うつ病、躁病、又は軽躁病エピソードを含む疾病期間が評価された。ＭＲＩスキャン当日１７項目ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＤＲＳ）を用いて全参加者に対してうつ症状が評価された（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｍ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ２３：５６－６２（１９６０））。

【0307】

ＭＤＤグループの排除基準は次の通りである：（１）ここ６ケ月以内に任意の他の主要Ａｘｉｓ Ｉ又はＡｘｉｓ ＩＩ精神的疾病の一次的併発診断；（２）精神病的特徴を伴うＭＤＤ；（３）入院治療が必要な急性自殺又は殺人衝動患者；（４）深刻な又は不安定な医学的病歴；（５）一次的神経学的疾病；及び（６）磁気共鳴画像（ＭＲＩ）の禁止。ＢＤグループの排除基準は、精神病的特徴の使用以外は、ＭＤＤグループで用いれたのと同一だった。

【0308】

研究に参加した５８名のＭＤＤ患者は薬物治療を受けたことがなく（無薬物ＭＤＤグループと決定される）、５２名のＭＤＤ患者は抗うつ剤で治療中だった（薬物治療－ＭＤＤグループと決定される）。全ＢＤ患者は精神科薬を服用中だった。全参加者はエディンバラ利き手試験で右利きだった（Ｏｌｄｆｉｅｌｄ Ｒ．Ｃ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉａ９：９７－１１３（１９７１））。

【0309】

研究プロトコルはヘルシンキ宣言（２００８年改正）にしたがって高麗大学校アンアム病院臨床研究審議委員会で承認され、全参加者は参加前に書面同意書を作成した。

【0310】

統計分析：
下位グループ間血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度比較と関連して、個別大脳皮質厚を従属変数に、下位グループを独立変数に、年齢及び性別を共変量にして共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を行った。大脳皮質厚分析と関連して、ＭＤＤを持つ５１名の無薬物患者と５１名の薬物治療患者、２８名のＢＤ患者、及び９２名の健康な対照群のデータが含まれた。大脳皮質の厚さと血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度との相関関係を両方向ピアソン部分相関を用いて分析したが、診断及び薬物治療状態によって決定された次の各グループに対して個別的に分析した：ＭＤＤグループ、ＢＤグループ（ＢＤ患者には無薬物患者がなかった。）、ＨＣグループ、無薬物ＭＤＤグループ、及び薬物治療－ＭＤＤグループ。血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度と大脳皮質厚間のピアソン部分相関分析において、年齢、性別、ＨＤＲＳ点数、及び薬物治療状態（ＭＤＤグループに限る）を共変量として調整した。また、フィッシャーのｒ－ｔｏ－ｚ変形を適用して次のグループで有意な相関関係（Ｐ＜０．０５）が得られた相関係数を比較した：無薬物ＭＤＤグループ対ＨＣグループ；薬物治療－ＭＤＤグループ対ＨＣグループ；ＢＤグループ対ＨＣグループ。また、雑音的共変量として年齢、性別、及び薬物治療（ＭＤＤグループ対ＨＣグループに限る）に対して調整されたＡＮＣＯＶＡを用いてグループ間大脳皮質厚を比較した。多重比較補正のために、多重比較補正のための補正分析に偽発見比率（ＦＤＲ）を適用した（ｑ＜０．０５；両半球において７６件比較）（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ ａｎｄ Ｈｏｃｈｂｅｒｇ，１９９５）。また、血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度がスクリーニングツールとして健康な対照群とＭＤＤ又はＢＤを持つ患者を正確に区別し、ＭＤＤ患者とＢＤ患者を正確に区別できるかどうか試験するために、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線分析を行った。曲線下面積（ＡＵＣ）をこの試験の二分法的スクリーニング能力の尺度として使用した。無薬物ＭＤＤグループ対ＨＣグループ、薬物治療－ＭＤＤグループ対ＨＣグループ、ＢＤグループ対ＨＣグループ、無薬物ＭＤＤグループ対ＢＤグループ、及び薬物治療－ＭＤＤグループ対ＢＤグループに対してスクリーニング能力をコンピュータで算出した。次いで、相応する敏感性、特異性、正確性及びＡＵＣを計算した。人口統計的特徴及び臨床特徴によるグループ差を分析するために、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて年齢、ＨＤＲＳ点数、及び疾病期間を分析し、カイ二乗検定を用いて性別分布を分析した。全ての統計分析は、ＳＰＳＳバージョン１８．０（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ、米国イリノイ）を用いて行った。

【0311】

結果：
表８（下）は、各グループ、すなわち健康な個体（ＨＣ）、非－薬物治療ＭＤＤ患者（ＤＮ－ＭＤＤ）、薬物治療ＭＤＤ患者（Ｍ－ＭＤＤ）、及び非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）に属した参加者の年齢、性別、ＨＤＲＳ－１７点数、疾病期間（月単位）、無薬物又は薬物治療患者の数、及び血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度（ｎｇ／ｍＬ）の比較を提供する。年齢（Ｆ_{（１，２６４）}＝７．３９１、Ｐ＜０．００１）、性別（ｃ２＝２２．０６０、Ｐ＝０．００４）、ＨＤＲＳ点数（Ｆ_{（１，２６４）}＝１１８．０７５、Ｐ＜０．００１）、及び疾病期間（Ｆ_{（１，２６４）}＝７．３９１、Ｐ＝０．００４）に対して有意な差が観察された。

【0312】

【表9】

年齢、ＨＤＲＳ－１７点数、疾病期間、及び血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度に対するデータは、平均±標準誤差を示す。

【0313】

性別分布に対するｐ値はカイ二乗検定によって得られた。

【0314】

年齢、ＨＤＲＳ－１７点数、及び疾病期間の比較に対するｐ値は分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって得られた。

【0315】

血清ＦＡＭ１９Ａ５の比較に対するｐ値は、年齢及び性別に対して調整した共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）によって得られた。

【0316】

ＭＤＤ、主要うつ病性障害；ＨＣ、健康な対照群；ＢＤ、双極性障害患者；ＨＤＲＳ－１７、ハミルトンうつ病評価尺度。

【0317】

また、４個のグループにおいて血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度にも有意な差が観察された（表８及び図１を参照）。ＨＣグループに比して、無薬物ＭＤＤグループ（Ｆ_{（１，１６９）}＝７６．６２０、Ｐ＜０．００１）及びＢＤグループ（Ｆ_{（１，１５４）}＝３０２．７１８、Ｐ＜０．００１）はいずれも、血清において有意により高いＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度を示した。無薬物ＭＤＤグループ（Ｆ_{（１，１０９）}＝３６．９１２、Ｐ＜０．００１）及びＢＤグループ（Ｆ_{（１，９４）}＝１３９．８０８、Ｐ＜０．００１）はまた、薬物治療－ＭＤＤグループに比べて有意に高い血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを有する。無薬物ＭＤＤグループとＢＤグループを比較すると、ＢＤグループが、血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度がより高かった。

【0318】

薬物治療－ＭＤＤグループとＨＣグループ（Ｆ_{（１，１６３）}＝２．９３６、Ｐ＝０．０８９）間では血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度に有意な差が観察されなかった。異なる各グループの血清ＦＭＡ１９Ａ５濃度の分布を示した散点図が図２Ａ～図２Ｄに提供される。

【0319】

実施例７
大脳皮質厚と血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度の比較
ＭＲＩデータ取得：
前記説明された（実施例６）異なる診断グループにおいて大脳皮質厚と血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度間の関連性を評価するために、３．０ Ｔ Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｔｒｉｏ全身画像システム（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｓｅｌｉｎ、米国ニュージャージー）を用いて参加者の脳のＴ１－強調画像を得た。Ｔ１－強調画像は、３Ｄ Ｔ１－強調磁化－準備高速勾配－エコー（ＭＰ－ＲＡＧＥ）シーケンスを用いて前交連-後交連ラインに平行に取得され、次の変数が用いられた：反復時間（ＴＲ）、１９００ｍｓ；エコー時間（ＴＥ）、２．６ｍｓ；観測視野、２２０ｍｍ；マトリックスサイズ、２５６×２５６；スライス厚、１ｍｍ；冠状スライスの数、１７６（ギャップ無し）；ボクセルサイズ、０．８６×０．８６×１ｍｍ^３；フリップ角度、１６゜；及び励起数、１．
画像処理：
次に、ＦｒｅｅＳｕｒｆｅｒ ５．３開発バージョン（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国ボストン、ｓｕｒｆｅｒ．ｎｍｒ．ｍｇｈ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ）で実施される自動化過程を用いてＴ１－強調画像から大脳皮質厚を計算した。そのために、大脳皮質表面再構成３次元モデルをＦｒｅｅＳｕｒｆｅｒプログラムでＴ１－強調画像を用いて作った。この過程の技術的側面に対する詳細な内容は、先行刊行物に説明された（Ｄａｌｅ Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ９：１７９－９４（１９９９）；Ｆｉｓｃｈｌ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｍｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ ２０：７０－８０（２００１）；Ｆｉｓｃｈｌ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ ３３：３４１－５５（２００２）；Ｆｉｓｃｈｌ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ９：１９５－２０７（１９９９）；Ｆｉｓｃｈｌ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｒｅｂ Ｃｏｒｔｅｘ １４：１１－２２（２００４）；及びＳｅｇｏｎｎｅ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｍｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ ２６：５１８－２９（２００７）参照）。

【0320】

非－脳組織の除去、各対象の天然脳の自動化Ｔａｌａｉｒａｃｈ変形、体積構造の断片化、大脳皮質表面を平均球体表面に拡張、強度正規化、及び自動化位相補正の段階を行った（Ｈａｎ Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．７：４２６２１（２０１７））。表面変形を用いて強度の最大シフトを検出することによって、灰色／白色物質と軟膜境界間の遷移を決定した。次に、各対象の全皮質を肉眼検査し、断片化が不正確である対象からのデータは捨てた。次に、前に説明された方法（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７）によって各半球を脳回と裂溝で構成された７４個の分離された皮質領域に自動で区画化し、それらの皮質領域の厚さを自動で計算した。各半球で３８個の皮質回から求めた皮質厚を分析に含めた。

【0321】

結果：
図３に示すとおり、無薬物ＭＤＤグループにおいて、１５個皮質回（両側前頭前皮質、後帯状皮質、上側頭領域、後頭領域、両側弁蓋部及び側頭平面、左側横前頭極回及び背側後帯状回、三角部、中前頭回、右側舌状回、及び前横側頭回）の厚さと血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度間に統計的に有意な逆関係があった（全部、ＦＤＲ－補正Ｐ［ＰＦＤＲ］＜０．０５）。ＨＣグループでは皮質回からこのような関係が観察されなかった（全部、ＰＦＤＲ＞０．０５）。薬物治療－ＭＤＤグループ又はＢＤグループに属した参加者においても、皮質厚と血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度間に有意な関係がなかった（全部、ＰＦＤＲ＞０．０５）。

【0322】

さらに、ＨＣグループにおいて相応する皮質領域と比較したとき、血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度と特定脳領域（すなわち、両側弁蓋部及び側頭平面、左側横前頭極回及び背側後帯状回、三角部、中前頭回、及び右側舌状回及び前横側頭回）の皮質厚間の相関係数は、かなりの差があった。図４Ａ～図４Ｅは、一部の皮質領域において皮質厚と血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度間の関係を示した散点図を提供する。

【0323】

実施例８
気分障害の診断のための血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度のＲＯＣ曲線分析
血清中ＦＭＡ１９Ａ５タンパク質レベルを測定することによって気分障害（例えば、主要うつ病性障害又は双極性障害）を診断できる能力をさらに評価するために、異なる比較グループに対して受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）分析を行った。比較グループは、（ｉ）無薬物ＭＤＤ対ＨＣ；（ｉｉ）薬物治療－ＭＤＤ対ＨＣ；（ｉｉｉ）ＢＤ対ＨＣ；（ｉｖ）ＢＤ対無薬物ＭＤＤ；及び（ｖ）ＢＤ対薬物治療－ＭＤＤを含む。

【0324】

図５Ｃ及び図５Ｄに示すように、ＢＤ対ＨＣとＢＤ対Ｍ－ＭＤＤ間の分析は、血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度が双極性Ｉ又はＩＩ障害の診断のための立派な指標であることを示唆する。ＢＤ対ＨＣ分析のための関連値は、ＡＵＣ：０．９９８、敏感性：０．９７７、特異性：０．９７３、正確性：０．９７４を含む。ＢＤ対Ｍ－ＭＤＤの関連値は、ＡＵＣ：１．０００、敏感性：１．０００、特異性：１．０００、正確性：１．０００を含む。また、図５Ａに示すように、血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度は主要うつ病性障害を診断することにおいても有効であり得る（ＡＵＣ：０．７５２、敏感性：０．６５５、特異性：０．６５２、正確性：０．６５３）。図５Ｂ及び図５Ｅに示すように、血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度はＭ－ＭＤＤ対ＨＣ（ＡＵＣ：０．５７１、敏感性：０．６５４、特異性：０．６５２、正確性：０．６５２）とＢＤ対ＤＮ－ＭＤＤ（ＡＵＣ：０．５９８、敏感性：０．５３５、特異性：０．５３４、正確性：０．５３５）を区別することにおいては有効でないことが確認された。

【0325】

要するに、前記結果は、患者の血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度を測定し、健康な個体からの濃度と比較することが気分障害（例えば、主要うつ病性障害又は双極性障害）を診断する効果的な手段であることを証明する。

【0326】

実施例９
抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体の生体内投与後の急性ストレスに対する反応の評価
気分障害、特に主要うつ病性障害を治療する上で抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体の効能を評価するために、うつ病ラットモデルが使用され、このラットにＦＡＭ１９Ａ５抗体が投与され、Ｐｏｒｓｏｌｔ Ｒ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２６６：７３０－７３２（１９７７）に説明されたとおりに強制水泳試験（ＦＳＴ）を用いて急性ストレスに対する反応を評価した。

【0327】

ラットを３個の異なるグループに分け、各グループは略１週間（ｉ）非治療（すなわち、陰性対照群）、（ｉｉ）抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体（すなわち、実験グループ）又は（ｉｉｉ）公知の抗うつ剤（すなわち、陽性対照群）が投与された。その後、各グループに属したラットを、水の入っている脱出できないシリンダーに配置した。ラットは初期にはもがく、泳ぐ及び／又は這い上がる様相を見せたが、ついには鼻だけを水上に出して浮いていたり、固定した姿勢を取った。“非固定”（鼻を水上に維持するために必要な動き以外はない）、“もがく／這い上がる”（前足が水面を打つことが観察される前足の速い動き）、及び“泳ぐ”（前足や後足の漕ぐ動き）の様相を見せた時間をグループ間で比較した。強制水泳試験の完了時、動物から末梢血液を収集して血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを測定した。公知の抗うつ剤又は抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療されたラットは、非治療ラットと比較してより長時間“もがく／這い上がる”又は“泳く”様相を示した。また、血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルは非治療動物と比較して、公知の抗うつ剤又は抗－ＦＡＭ１９Ａ５抗体で治療されたラットにおいてより低かった。

【0328】

発明の内容及び要約書部分を含む詳細な説明部分を請求項を解釈するために使用可能であることが認定されるべきである。発明の内容及び要約書部分は、本発明者らによって考察された本発明の例示的な具体例を、全部とはいえなくとも、一つ以上提示でき、したがって、本発明及び添付する請求項を何ら制限しない。

【0329】

本発明は、明示された機能及びそれらの関係の具現を例示する機能的構成要素の助けを受けて前記説明された。それらの機能的構成要素の区分は、説明の便宜のために任意に規定された。明示された機能及びそれらの関係が適切に行われる限り、他の方式で区別されてもよい。

【0330】

特定の具体例に関する前述した説明は、本発明の一般的な性格を十分に示すはずであり、第三者は当業界の知識を適用することによって本発明の一般的な概念から逸脱することなく、過度の実験無しに、それらの特定の具体例を様々な用途に合わせて容易に変形及び／又は改造可能であろう。したがって、このような改造及び変形は、本発明で提示された教示及び指針に基づいて開示された具体例の等価物の意味と範囲に属する必要がある。本発明で使われた語句又は用語は、制限の目的ではなく説明の目的のためのものと理解すべきであり、本明細書の用語又は語句は前記教示及び指針に照らして当業者によって解釈されるべきである。

【0331】

本発明の範囲は、前記説明された例示的な具体例のいずれによっても制限されてはならず、添付する請求項及びその等価物によってのみ限定されるべきである。

【0332】

本発明で引用された全ての刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト、及び寄託番号／データベース配列（ポリヌクレオチド及びポリペプチド配列を含む）は、各個別刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト、又は寄託番号／データベース配列が参考として含まれるように具体的にそして個別的に摘示されたのと同じ範囲まで、全ての目的のためにその全体が参考として本発明に含まれる。

【0333】

このＰＣＴ出願は２０１７年１０月２日付に提出された米国仮出願第６２／５６６，８７７号及び２０１７年１１月７日付に提出された第６２／５８２，８８８号の優先権の利益を主張し、それらはいずれもその全体が本発明に参考として含まれる。

【図面の簡単な説明】

【0334】

【図1】図１は、（ｉ）無薬物主要うつ病性障害（ＤＮ－ＭＤＤ）（ｎ＝５８）、（ｉｉ）薬物治療－主要うつ病性障害（Ｍ－ＭＤＤ）（ｎ＝５２）、（ｉｉｉ）双極性障害Ｉ（ｎ＝２６）及びＩＩ（ｎ＝１７）（併せて“ＢＤ”）、及び（ｉｖ）健康な対照群グループ（ＨＣ）（ｎ＝１１２）で血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度（ｎｇ／ｍｌ）を比較したものである。各円は個別患者を表す。黒色水平線は各グループの平均血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度を示す。全ての比較は共変量として年齢及び性別を含むＡＮＣＯＶＡを用いて行われた。データポイント上の“＊”は、健康な患者と比較して統計的に有意な差（ｐ＜０．００１）を示す。

【図2A】図２Ａ～図２Ｄは、異なるグループに属した患者から観察された血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分布を示した散点図を提供する。図２Ａは、健康な患者（ＨＣ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。図２Ｂは、非－薬物治療主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。図２Ｃ及び図２Ｄはそれぞれ、薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）及び非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。各円は個別患者（ｘ－軸）を表す。点線は血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度の基準値（すなわち、２ｎｇ／ｍｌ）を示す。

【図2B】図２Ａ～図２Ｄは、異なるグループに属した患者から観察された血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分布を示した散点図を提供する。図２Ａは、健康な患者（ＨＣ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。図２Ｂは、非－薬物治療主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。図２Ｃ及び図２Ｄはそれぞれ、薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）及び非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。各円は個別患者（ｘ－軸）を表す。点線は血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度の基準値（すなわち、２ｎｇ／ｍｌ）を示す。

【図2C】図２Ａ～図２Ｄは、異なるグループに属した患者から観察された血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分布を示した散点図を提供する。図２Ａは、健康な患者（ＨＣ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。図２Ｂは、非－薬物治療主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。図２Ｃ及び図２Ｄはそれぞれ、薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）及び非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。各円は個別患者（ｘ－軸）を表す。点線は血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度の基準値（すなわち、２ｎｇ／ｍｌ）を示す。

【図2D】図２Ａ～図２Ｄは、異なるグループに属した患者から観察された血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分布を示した散点図を提供する。図２Ａは、健康な患者（ＨＣ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。図２Ｂは、非－薬物治療主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。図２Ｃ及び図２Ｄはそれぞれ、薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）及び非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）のＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルを示す。各円は個別患者（ｘ－軸）を表す。点線は血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度の基準値（すなわち、２ｎｇ／ｍｌ）を示す。

【図3】図３は、無薬物主要うつ病性障害（ｎ＝５１）、薬物治療－主要うつ病性障害（ｎ＝５１）、双極性障害（ｎ＝２８）、及び健康な対照群グループ（ｎ＝９２）で血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度と全脳の大脳皮質厚との相関関係を示す表を提供する。大脳皮質厚と血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度との有意な相関関係を示す皮質領域のみを示す。大脳皮質厚と血清ＦＡＭ１９Ａ５濃度との相関関係を分析するために、共変量として年齢、性別、ＨＤＲＳ点数、及び薬物治療（ＭＤＤグループに対してのみ）に対して調整した両方向ピアソン部分相関が行われた。無薬物－ＭＤＤ（ＤＮ－ＭＤＤ）、薬物治療－ＭＤＤ（Ｍ－ＭＤＤ）又は双極性障害（ＢＤ）グループと健康な対照群（ＨＣ）グループとの相関係数の比較のためにフィッシャーのｒ－ｔｏ－ｚ変形が行われた。多重比較補正のための補正分析に偽発見比率（ＦＤＲ）が適用された（ｑ＜０．０５；両半球で７６件比較）。偽発見比率（ＦＤＲ）は多重比較補正のための係数の比較にも適用された（ｑ＜０．０５；無薬物ＭＤＤグループで１５件比較）。

【図4A】図４Ａ～図４Ｆは、健康な患者（ＨＣ、濃灰色）又は非－薬物治療主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ、薄灰色）からの大脳皮質厚（ｙ－軸）と血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度（ｘ－軸）との関係を示した散点図を提供する。６ケ所の異なる脳領域の皮質厚が示されている：Ｌ横前頭極回（図４Ａ）、Ｌ背側後帯状回（図４Ｂ）、Ｌ弁蓋部（図４Ｃ）、Ｌ三角部（図４Ｄ）、Ｌ中前頭回（図４Ｅ）、及びＲ弁蓋部（図４Ｆ）。年齢、性別、及びＨＤＲＳ点数（ＨＣグループには不要）に対して調整したピアソン部分相関分析が行われた。ＭＤＤと健康な対照群グループ間に相関係数の比較のためにフィッシャーのｒ－ｔｏ－ｚ変形が用いられた。図４Ａ～図４Ｆで、各円は個別患者を表し、水平線は最上のフィットラインを示す。

【図4B】図４Ａ～図４Ｆは、健康な患者（ＨＣ、濃灰色）又は非－薬物治療主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ、薄灰色）からの大脳皮質厚（ｙ－軸）と血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度（ｘ－軸）との関係を示した散点図を提供する。６ケ所の異なる脳領域の皮質厚が示されている：Ｌ横前頭極回（図４Ａ）、Ｌ背側後帯状回（図４Ｂ）、Ｌ弁蓋部（図４Ｃ）、Ｌ三角部（図４Ｄ）、Ｌ中前頭回（図４Ｅ）、及びＲ弁蓋部（図４Ｆ）。年齢、性別、及びＨＤＲＳ点数（ＨＣグループには不要）に対して調整したピアソン部分相関分析が行われた。ＭＤＤと健康な対照群グループ間に相関係数の比較のためにフィッシャーのｒ－ｔｏ－ｚ変形が用いられた。図４Ａ～図４Ｆで、各円は個別患者を表し、水平線は最上のフィットラインを示す。

【図4C】図４Ａ～図４Ｆは、健康な患者（ＨＣ、濃灰色）又は非－薬物治療主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ、薄灰色）からの大脳皮質厚（ｙ－軸）と血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度（ｘ－軸）との関係を示した散点図を提供する。６ケ所の異なる脳領域の皮質厚が示されている：Ｌ横前頭極回（図４Ａ）、Ｌ背側後帯状回（図４Ｂ）、Ｌ弁蓋部（図４Ｃ）、Ｌ三角部（図４Ｄ）、Ｌ中前頭回（図４Ｅ）、及びＲ弁蓋部（図４Ｆ）。年齢、性別、及びＨＤＲＳ点数（ＨＣグループには不要）に対して調整したピアソン部分相関分析が行われた。ＭＤＤと健康な対照群グループ間に相関係数の比較のためにフィッシャーのｒ－ｔｏ－ｚ変形が用いられた。図４Ａ～図４Ｆで、各円は個別患者を表し、水平線は最上のフィットラインを示す。

【図4D】図４Ａ～図４Ｆは、健康な患者（ＨＣ、濃灰色）又は非－薬物治療主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ、薄灰色）からの大脳皮質厚（ｙ－軸）と血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度（ｘ－軸）との関係を示した散点図を提供する。６ケ所の異なる脳領域の皮質厚が示されている：Ｌ横前頭極回（図４Ａ）、Ｌ背側後帯状回（図４Ｂ）、Ｌ弁蓋部（図４Ｃ）、Ｌ三角部（図４Ｄ）、Ｌ中前頭回（図４Ｅ）、及びＲ弁蓋部（図４Ｆ）。年齢、性別、及びＨＤＲＳ点数（ＨＣグループには不要）に対して調整したピアソン部分相関分析が行われた。ＭＤＤと健康な対照群グループ間に相関係数の比較のためにフィッシャーのｒ－ｔｏ－ｚ変形が用いられた。図４Ａ～図４Ｆで、各円は個別患者を表し、水平線は最上のフィットラインを示す。

【図4E】図４Ａ～図４Ｆは、健康な患者（ＨＣ、濃灰色）又は非－薬物治療主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ、薄灰色）からの大脳皮質厚（ｙ－軸）と血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度（ｘ－軸）との関係を示した散点図を提供する。６ケ所の異なる脳領域の皮質厚が示されている：Ｌ横前頭極回（図４Ａ）、Ｌ背側後帯状回（図４Ｂ）、Ｌ弁蓋部（図４Ｃ）、Ｌ三角部（図４Ｄ）、Ｌ中前頭回（図４Ｅ）、及びＲ弁蓋部（図４Ｆ）。年齢、性別、及びＨＤＲＳ点数（ＨＣグループには不要）に対して調整したピアソン部分相関分析が行われた。ＭＤＤと健康な対照群グループ間に相関係数の比較のためにフィッシャーのｒ－ｔｏ－ｚ変形が用いられた。図４Ａ～図４Ｆで、各円は個別患者を表し、水平線は最上のフィットラインを示す。

【図4F】図４Ａ～図４Ｆは、健康な患者（ＨＣ、濃灰色）又は非－薬物治療主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ、薄灰色）からの大脳皮質厚（ｙ－軸）と血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質濃度（ｘ－軸）との関係を示した散点図を提供する。６ケ所の異なる脳領域の皮質厚が示されている：Ｌ横前頭極回（図４Ａ）、Ｌ背側後帯状回（図４Ｂ）、Ｌ弁蓋部（図４Ｃ）、Ｌ三角部（図４Ｄ）、Ｌ中前頭回（図４Ｅ）、及びＲ弁蓋部（図４Ｆ）。年齢、性別、及びＨＤＲＳ点数（ＨＣグループには不要）に対して調整したピアソン部分相関分析が行われた。ＭＤＤと健康な対照群グループ間に相関係数の比較のためにフィッシャーのｒ－ｔｏ－ｚ変形が用いられた。図４Ａ～図４Ｆで、各円は個別患者を表し、水平線は最上のフィットラインを示す。

【図5A】図５Ａ～図５Ｅは、異なる比較グループからの血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルに対する受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）を提供する。異なる比較グループは次を含む：（ｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する無薬物主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）（図５Ａ）；（ｉｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）（図５Ｂ）；（ｉｉｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｃ）；及び（ｉｖ）薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｄ）；及び（ｖ）無薬物主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｅ）。ＡＵＣ、敏感性、特異性及び正確性値は各曲線の右下象限に提供される。

【図5B】図５Ａ～図５Ｅは、異なる比較グループからの血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルに対する受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）を提供する。異なる比較グループは次を含む：（ｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する無薬物主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）（図５Ａ）；（ｉｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）（図５Ｂ）；（ｉｉｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｃ）；及び（ｉｖ）薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｄ）；及び（ｖ）無薬物主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｅ）。ＡＵＣ、敏感性、特異性及び正確性値は各曲線の右下象限に提供される。

【図5C】図５Ａ～図５Ｅは、異なる比較グループからの血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルに対する受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）を提供する。異なる比較グループは次を含む：（ｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する無薬物主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）（図５Ａ）；（ｉｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）（図５Ｂ）；（ｉｉｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｃ）；及び（ｉｖ）薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｄ）；及び（ｖ）無薬物主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｅ）。ＡＵＣ、敏感性、特異性及び正確性値は各曲線の右下象限に提供される。

【図5D】図５Ａ～図５Ｅは、異なる比較グループからの血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルに対する受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）を提供する。異なる比較グループは次を含む：（ｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する無薬物主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）（図５Ａ）；（ｉｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）（図５Ｂ）；（ｉｉｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｃ）；及び（ｉｖ）薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｄ）；及び（ｖ）無薬物主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｅ）。ＡＵＣ、敏感性、特異性及び正確性値は各曲線の右下象限に提供される。

【図5E】図５Ａ～図５Ｅは、異なる比較グループからの血清ＦＡＭ１９Ａ５タンパク質レベルに対する受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）を提供する。異なる比較グループは次を含む：（ｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する無薬物主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）（図５Ａ）；（ｉｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）（図５Ｂ）；（ｉｉｉ）健康な患者（ＨＣ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｃ）；及び（ｉｖ）薬物治療主要うつ病性障害患者（Ｍ－ＭＤＤ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｄ）；及び（ｖ）無薬物主要うつ病性障害患者（ＤＮ－ＭＤＤ）に対する非－薬物治療双極性Ｉ又はＩＩ障害患者（ＢＤ）（図５Ｅ）。ＡＵＣ、敏感性、特異性及び正確性値は各曲線の右下象限に提供される。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図4E】

【図4F】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【配列表】

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