(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-04-01
(45)【発行日】2022-04-11
(54)【発明の名称】カフェオフランまたはその誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20220404BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20220404BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 101
C07B61/00 300
【請求項の数】
13
(21)【出願番号】P 2018059369
(22)【出願日】2018-03-27
(65)【公開番号】P2019172582
(43)【公開日】2019-10-10
【審査請求日】2020-10-26
(73)【特許権者】
【識別番号】000175283
【氏名又は名称】三栄源エフ・エフ・アイ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000729
【氏名又は名称】特許業務法人 ユニアス国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】平田 俊介
(72)【発明者】
【氏名】村上 裕介
【審査官】早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】特開２００６－２６５２３４（ＪＰ，Ａ）
【文献】Tetrahedron Lett.，2006年，47，787-789
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４９５／０４
Ｃ０７Ｂ ６１／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下式で示されるステップＡ～Ｅ：ステップＡ：化合物（１）にヒドロキシアルキル基を導入する工程、
ステップＢ：ステップＡで得られる化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、ならびに、
ステップＥ：ステップＤで得られる化合物（５）を、遷移金属触媒の存在下で、還元および環化する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその塩もしくは水和物の製造方法：
【化1】
【請求項2】
下式で示されるステップＢ～Ｅ：ステップＢ：化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、ならびに、
ステップＥ：ステップＤで得られる化合物（５）を、遷移金属触媒の存在下で、還元および環化する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその塩もしくは水和物の製造方法：
【化2】
【請求項3】
下式で示されるステップＣ～Ｅ：ステップＣ：化合物（３）の水酸基を酸化する工程、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、ならびに、
ステップＥ：ステップＤで得られる化合物（５）を、遷移金属触媒の存在下で、還元および環化する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその塩もしくは水和物の製造方法：
【化3】
【請求項4】
下式で示されるステップＢ～Ｄ：ステップＢ：化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程、および、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその塩もしくは水和物の製造方法：
【化4】
また、化合物（６）は請求項１と同様である。）。
【請求項5】
下式で示されるステップＢ～Ｃ：ステップＢ：化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、および、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその塩もしくは水和物の製造方法：
【化5】
また、化合物（６）は請求項１と同様である。）。
【請求項6】
下式で示されるステップＣ～Ｄ：ステップＣ：化合物（３）の水酸基を酸化する工程、および、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその塩もしくは水和物の製造方法：
【化6】
また、化合物（６）は請求項１と同様である。）。
【請求項7】
下式で示されるステップＢ：ステップＢ：化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその塩もしくは水和物の製造方法。
【化7】
また、化合物（６）は請求項１と同様である。）。
【請求項8】
下式で示されるステップＣ：ステップＣ：化合物（３）の水酸基を酸化する工程
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその塩もしくは水和物の製造方法：
【化8】
また、化合物（６）は請求項１と同様である。）。
【請求項9】
下式で示されるステップＤ：Ｒ３が、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、またはベンゾイル基である、請求項１から８のいずれかに記載のカフェオフランまたはその塩もしくは水和物の製造方法。
【請求項10】
Ｒ
３
が、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、またはp-メトキシベンジル基である、請求項１から８のいずれかに記載のカフェオフランまたはその塩もしくは水和物の製造方法。
【請求項11】
Ｒ１が、水素またはメチル基である、請求項１から１０のいずれかに記載のカフェオフランまたはその誘導体の製造方法。
【請求項12】
Ｒ２が、水素またはメチル基である、請求項１から１１のいずれかに記載のカフェオフランまたはその誘導体の製造方法。
【請求項13】
Ｒ１が水素原子、かつ、Ｒ２がメチル基である、請求項１から１２のいずれかに記載のカフェオフランまたはその誘導体の製造方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、フラン化合物、たとえば、それ自体が香気性を有するフラン化合物、なかでも特にカフェオフラン、およびそれらの誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
カフェオフラン（化合物名：２，３－ジヒドロ－６－メチルチエノ［２，３－ｃ］フラン）は、コーヒー中に存在する特徴的な香気成分物質として１９６３年、Ｍ．Ｓｔｏｌｌらにより単離された化合物である（非特許文献１）。その構造決定は、Ｇ．Ｂｕｃｈｉらによって行われ、下式に示される構造を有することが明らかにされ、カフェオフランと命名された（非特許文献２）
【0003】
【化1】
【0004】
従来のカフェオフランの合成法は、Ｇ．Ｂｕｃｈｉらによる方法（非特許文献２）、Ｅ．Ｂｒｅｎｎａらによる方法（非特許文献３および４）、Ｄ．Ｒｅｗｉｃｋｉらの方法（非特許文献５）が知られているが、いずれも効率的なものとは言い難い。具体的には、Ｇ．Ｂｕｃｈｉらの方法は、４，５－ジヒドロチオフェン－３（２Ｈ）－オンを原料として用いて３ステップでカフェオフランを合成する方法であるが、第一ステップのクライゼン反応の収率が低いという問題の他、第二ステップのグリニャール反応で２種類の生成物が出来るなどの難点がある。Ｅ．Ｂｒｅｎｎａらの方法では、原料から１０ステップもの多数の工程を必要とする。Ｄ．Ｒｅｗｉｃｋｉらの方法では、トータルの収率が１２％であるものの、原料物質となる３，４－ジブロモフランの入手が困難である。このように従来の合成方法はいずれも効率的とは言えず、工業的に量産する方法としては問題点がある。
【0005】
一方、本願出願人は、上記カフェオフランの合成に関する従来の問題を解決することを目的に、すでにカフェオフランまたはその誘導体（カフェオフラン類）の効率的な製造方法の提案を行っている（特許文献１参照）。しかしながら、当該製造方法では従来の製造方法に比して大幅に製造時間の削減が達成されていたものの、本願出願人の当該提案においても、いまだ各工程での反応準備工程や反応時間、反応終了後の精製工程等において作業内容や所要時間の負担がある箇所があり、さらなる作業時間や作業工程の改善が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】特許第４６１７４４６号公報
【非特許文献】
【0007】
【文献】Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５０，６２８（１９６７）
【文献】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３６，１９９（１９７１）
【文献】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），７４（１９９８）
【文献】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｍ），５５１（１９９８）
【文献】Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，６２５（１９８６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明は、このような事情に照らし、上記カフェオフランの合成に関する従来の問題をさらに解決することを目的になされたものである。具体的には、本発明は、カフェオフランまたはその誘導体（以下、カフェオフラン類と呼ぶ場合がある。）のより効率的な合成方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、以下に示すカフェオフランまたはその誘導体の、新規の製造方法の開発に成功し、上記製造方法により上記目的である、カフェオフランまたはその誘導体（カフェオフラン類）のより効率的な合成方法の提供を達成できることを見出して、本発明を完成するに至った。
【0010】
本発明は、次の各項に記載の態様を含む。
【0011】
項１.下式で示されるステップＡ～Ｅ：
ステップＡ：化合物（１）にヒドロキシアルキル基を導入する工程、
ステップＢ：ステップＡで得られる化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、ならびに、
ステップＥ：ステップＤで得られる化合物（５）を、遷移金属触媒の存在下で、還元および環化する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
ステップＡ：化合物（１）にヒドロキシアルキル基を導入する工程、
ステップＢ：ステップＡで得られる化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、ならびに、
ステップＥ：ステップＤで得られる化合物（５）を、遷移金属触媒の存在下で、還元および環化する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
【化2】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
【0012】
項２.下式で示されるステップＢ～Ｅ：
ステップＢ：化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、ならびに、
ステップＥ：ステップＤで得られる化合物（５）を、遷移金属触媒の存在下で、還元および環化する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
ステップＢ：化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、ならびに、
ステップＥ：ステップＤで得られる化合物（５）を、遷移金属触媒の存在下で、還元および環化する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
【化3】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
【0013】
項３.下式で示されるステップＣ～Ｅ：
ステップＣ：化合物（３）の水酸基を酸化する工程、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、ならびに、
ステップＥ：ステップＤで得られる化合物（５）を、遷移金属触媒の存在下で、還元および環化する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
ステップＣ：化合物（３）の水酸基を酸化する工程、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、ならびに、
ステップＥ：ステップＤで得られる化合物（５）を、遷移金属触媒の存在下で、還元および環化する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
【化4】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
【0014】
項４.下式で示されるステップＢ～Ｄ：
ステップＢ：化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程、および、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。
また、化合物（６）は項１と同様である。）。
ステップＢ：化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程、および、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
【化5】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。
また、化合物（６）は項１と同様である。）。
【0015】
項５.下式で示されるステップＢ～Ｃ：
ステップＢ：化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、および、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。
また、化合物（６）は項１と同様である。）。
ステップＢ：化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、および、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
【化6】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。
また、化合物（６）は項１と同様である。）。
【0016】
項６.下式で示されるステップＣ～Ｄ：
ステップＣ：化合物（３）の水酸基を酸化する工程、および、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。
また、化合物（６）は項１と同様である。）。
ステップＣ：化合物（３）の水酸基を酸化する工程、および、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
【化7】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。
また、化合物（６）は項１と同様である。）。
【0017】
項７.下式で示されるステップＢ：
ステップＢ：化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法。
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。
また、化合物（６）は項１と同様である。）。
ステップＢ：化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法。
【化8】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。
また、化合物（６）は項１と同様である。）。
【0018】
項８.下式で示されるステップＣ：
ステップＣ：化合物（３）の水酸基を酸化する工程
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。
また、化合物（６）は項１と同様である。）。
ステップＣ：化合物（３）の水酸基を酸化する工程
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
【化9】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。
また、化合物（６）は項１と同様である。）。
【0019】
項９.下式で示されるステップＤ：
ステップＤ：化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。
また、化合物（６）は項１と同様である。）。
ステップＤ：化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
【化10】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。
また、化合物（６）は項１と同様である。）。
【0020】
項１０.Ｒ３が、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾイル基である、項１から９のいずれかに記載のカフェオフランまたはその誘導体の製造方法。
【0021】
項１１.Ｒ１が、水素またはメチル基である、項１から１０のいずれかに記載のカフェオフランまたはその誘導体の製造方法。
【0022】
項１２.Ｒ２が、水素またはメチル基である、項１から１１のいずれかに記載のカフェオフランまたはその誘導体の製造方法。
【0023】
項１３.Ｒ１が水素原子、かつ、Ｒ２がメチル基である、項１から１２のいずれかに記載のカフェオフランまたはその誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【0024】
本発明のカフェオフランまたはその誘導体の製造方法は、特定の合成ルートを経由することにより、従来法に比して、製造における作業時間を大幅に減少させることが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【0025】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
【0026】
すなわち、本発明の化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法は、
下式で示されるステップＡ～Ｅ：
ステップＡ：化合物（１）にヒドロキシアルキル基を導入する工程、
ステップＢ：ステップＡで得られる化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、ならびに、
ステップＥ：ステップＤで得られる化合物（５）を、遷移金属触媒の存在下で、還元および環化する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）
であることを特徴とする。
下式で示されるステップＡ～Ｅ：
ステップＡ：化合物（１）にヒドロキシアルキル基を導入する工程、
ステップＢ：ステップＡで得られる化合物（２）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程、
ステップＣ：ステップＢで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程、
ステップＤ：ステップＣで得られる化合物（４）の保護基Ｒ３を脱保護する工程、ならびに、
ステップＥ：ステップＤで得られる化合物（５）を、遷移金属触媒の存在下で、還元および環化する工程、
を含む、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体の製造方法：
【化11】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）
であることを特徴とする。
【0027】
本発明は、化合物（６）で示される、カフェオフランまたはその誘導体（カフェオフラン類）の新規な製造法を提供する。
【0028】
【化12】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基を示す。）
【0029】
また、本発明において、誘導体とは、分子内の小部分の化学変化によって生成する化合物をいい、簡易な構造置換体、付加体、塩、水和物などを含み、また類縁体とよばれるものも含む。
【0030】
ここで、Ｒ１またはＲ２で示される低級アルキル基としては、同一または異なって、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、およびｔ－ブチル基などの炭素数１乃至４の低級アルキル基を例示することができる。好ましくは、水素原子、または、メチル基もしくはエチル基といった炭素数１または２の低級アルキル基である。
【0031】
また、カフェオフラン〔化学名：６－メチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン〕は、上記化合物（６）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がメチル基である、２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン骨格を有する化合物（２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン化合物）である。
【0032】
上記カフェオフランの誘導体として、好ましくは、化合物（６）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ2がエチル基であるエチルカフェオフラン〔化学名：６－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン〕（化合物（７））：Ｒ１とＲ2のいずれもがメチル基であるジメチルカフェオフラン〔化学名：４，６－ジメチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン〕（化合物（８））：Ｒ１がメチル基、Ｒ2がエチル基である４－メチル－６－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン（化合物（９））：Ｒ１がエチル基、Ｒ２がメチル基である４－エチル－６－メチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン（化合物（１０））：Ｒ１とＲ２がいずれもエチル基である４，６－ジエチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン（化合物（１１））などをあげることができる。
【化13】
【化14】
【0033】
本発明のカフェオフラン類（６）の製造方法には、下式で示される方法が含まれる。
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
【化15】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
【0034】
当該方法は、下記の工程（ステップ）Ａ～Ｅによって実施することができる。
【0035】
（工程Ａ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基を示す。）。
【化16】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基を示す。）。
【0036】
工程Ａ（ステップＡ）は、化合物（１）にヒドロキシアルキル基を導入する工程である。
【0037】
工程Ａは、化合物（１）で示される化合物〔たとえば、チオフェン－３－メタノール（Ｒ１が水素原子の場合）または３－（１－ヒドロキシアルキル）チオフェン（Ｒ１が低級アルキル基の場合）〕のチオフェニル環の２位に、たとえば、1－ヒドロキシアルキル基である－ＣＨ２（Ｒ２）－ＯＨ基を導入する工程である。
【0038】
本発明においては、工程Ａを用いることにより、化合物（１）のチオフェニル環の２位に、ヒドロキシアルキル基をより選択的に導入することが可能であり、特に複生成物の発生を低減させ、反応処理や精製工程において非常に作業効率良く変換していくことが可能となることを見出したものである。
【0039】
工程Ａは、より具体的には、化合物（１）に、アルキル金属試薬を反応させた後に、ヒドロキシアルキル化試薬を反応させることによって実施することができる。上記反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはトルエン等の溶媒を使用して、通常－１００℃～２０℃の条件で行うことができる。
【0040】
ここでアルキル金属試薬としては、制限されないが、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウムをあげることができる。好ましくはｎ－ブチルリチウムである。アルキル金属試薬の使用割合は、特に制限されないが、化合物（１）１ｍｏｌに対して、通常２～５ｍｏｌ、好ましくは２～３ｍｏｌをあげることができる。
【0041】
またヒドロキシアルキル化試薬としては、制限されないが、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ｎ－ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、ｎ－バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、２－メチルブチルアルデヒド、２，２－ジメチルプロピオンアルデヒド、ホルムアルデヒドをあげることができる。好ましくはアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ホルムアルデヒドである。ヒドロキシアルキル化試薬の使用割合は、特に制限されないが、化合物（１）１ｍｏｌに対して、通常１～５ｍｏｌ、好ましくは１～３ｍｏｌをあげることができる。このようにして、化学式（２）で示される化合物（化合物（２））を得ることができる。
【0042】
（工程Ｂ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
【化17】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
【0043】
工程Ｂ（ステップＢ）は、化合物（２）（工程Ａを含む場合には、工程Ａで得られる化合物（２）を用いることができるが、他の方法で得られた化合物（２）を、適宜、併用してもよい。）の水酸基に保護基Ｒ３を導入する工程である。
【0044】
工程Ｂは、工程Ａで得られる化合物（２）の水酸基を保護する工程である。なお、工程Ｂで主として保護する水酸基は、チオフェニル環の３位のヒドロキシアルキル基における水酸基である。本発明において、上記水酸基のみに保護基を導入することにより、次工程において、もう一方の２位のヒドロキシアルキル基における水酸基をより選択的に酸化して、－（Ｃ＝Ｏ）－基に非常に作業効率良く変換していくことが可能となることを見出したものである。
【0045】
工程Ｂでは、より具体的には、たとえば、当該化合物（２）を酸性触媒の存在下、もしくは中性または塩基性条件下で、アルコール保護剤と反応することによって実施することができる。アルコール保護剤としては、結合させるアルコール保護基に応じて、たとえば、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ－ブチルジメチルシリルブロミド、ブチルｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド、ブチルｔ－ブチルジフェニルシリルブロミド、トリイソプロピルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルブロミド、トリエチルシリルクロリド、トリエチルシリルブロミド、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミド、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、p-メトキシベンジルクロリド、p-メトキシベンジルブロミド、トリチルクロリド、トリチルブロミド、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミド、クロロメチルメチルエーテル、無水酢酸、クロロメチルエチルエーテル、クロロメチルベンジルエーテルをあげることができる。より好ましいものとして、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ－ブチルジメチルシリルブロミド等があげられる。
【0046】
上記反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エーテル、トルエン、アセトニトリルまたはピリジン等、使用するアルコール保護剤の種類に応じた溶媒を使用して、通常－１０℃～８０℃の条件で行うことができる。なお、この反応は、必要に応じて、硫酸、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ピリジウムなどの酸性触媒を添加し、酸性触媒の存在下で行うことができる。
【0047】
本発明において、上記Ｒ３が、たとえば、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾイル基であることが好ましい。本発明においては、上述のように、立体的にかさ高い保護基を導入する手法を用いることにより、その保護基導入試薬のかさ高さによって、チオフェニル環の２位のヒドロキシアルキル基の水酸基ではなく、３位のヒドロキシアルキル基における水酸基をより選択的に保護を導入でき、特に複生成物の発生を低減させ、反応処理や精製工程において非常に作業効率良く変換していくことが可能となることを見出したものである。このようにして、化学式（３）で示される化合物（化合物（３））を得ることができる。
【0048】
（工程Ｃ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
【化18】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
【0049】
工程Ｃ（ステップＣ）は、化合物（３）（工程Ｂを含む場合には、工程Ｂで得られる化合物（３）を用いることができるが、他の方法で得られた化合物（３）を、適宜、併用してもよい。）の水酸基を酸化する工程である。
【0050】
工程Ｃは、工程Ｂで得られる化合物（３）の水酸基を酸化する工程である。なお、工程Ｃで酸化する対象の水酸基は、チオフェニル環の２位のヒドロキシアルキル基における水酸基である。本発明において、チオフェニル環の３位のヒドロキシアルキル基における水酸基のみを保護した化合物（３）を用いて上記酸化処理を行うことにより、チオフェニル環の２位のヒドロキシアルキル基におけう水酸基のみを選択的に酸化して、－（Ｃ＝Ｏ）－基に非常に作業効率良く変換していくことが可能となることを見出したものである。
【0051】
工程Ｃは、具体的には、化合物（３）を、酸化作用のある金属試薬等の酸化試薬と反応させることによって、実施することができる。かかる反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン等の溶媒を使用して、通常－３０℃～５０℃の条件で行うことができる。
【0052】
酸化試薬としては、制限されないが、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、二クロム酸カリウム、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジメチルスルフォキシドと塩化オキザリル、酸化マグネシウム、等をあげることができる。好ましくは、たとえば、二酸化マンガン、ＰＣＣ、ＰＤＣである。上記酸化試薬の使用割合は、特に制限されないが、化合物（３）１ｍｏｌに対して、通常１～３００ｍｏｌ、好ましくは１～１００ｍｏｌをあげることができる。このようにして、化学式（４）で示される化合物（化合物（４））を得ることができる。
【0053】
（工程Ｄ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
【化19】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基、Ｒ３は、アルコール保護基を示す。）。
【0054】
工程Ｄ（ステップＤ）は、化合物（４）（工程Ｃを含む場合には、工程Ｃで得られる化合物（４）を用いることができるが、他の方法で得られた化合物（４）を、適宜、併用してもよい。）の保護基Ｒ３を脱保護する工程である。
【0055】
工程Ｄは、たとえば、化合物（４）を、有機金属試薬等と反応することによって、または酸性触媒の存在下、アルコールと反応することによって実施することができる。上記反応は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、またはトルエン等の溶媒を使用して、通常－３０℃～８０℃の条件で行われる。
【0056】
ここで有機金属試薬としては、制限されないが、ジメチルアルミニウムクロライド、またはジエチルアルミニウムクロライドなどをあげることができる。好ましくはジメチルアルミニウムクロライドである。有機金属試薬の使用割合は、特に制限されないが、チオフェン化合物（４）１ｍｏｌに対して、通常１～３ｍｏｌ、好ましくは２～２．５ｍｏｌをあげることができる。
【0057】
また、酸性触媒としては硫酸、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ピリジニウムなどを例示することができる。さらにアルコールとしてはエタノール、メタノールを例示することができる。
【0058】
また、Ｒ３基として、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基等のシリルエーテル基を用いている場合には、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）等を用いて脱保護することもできうる。本発明においては、特に工程Ｄにおいて、これらの保護基と脱保護処理を組み合わせることにより脱保護を非常に作業効率良く変換していくことが可能となることを見出したものである。このようにして、化学式（５）で示される化合物（化合物（５））を得ることができる。
【0059】
（工程Ｅ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基を示す。）。
【化20】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１～４の低級アルキル基を示す。）。
【0060】
工程Ｅ（ステップＥ）は、化合物（５）（工程Ｄを含む場合には、工程Ｄで得られる化合物（５）を用いることができるが、他の方法で得られた化合物（５）を、適宜、併用してもよい。）を、遷移金属触媒の存在下で、還元および環化する工程である。上記カフェオフラン類（６）は、上記工程Ｅにより、合成することができる。
【0061】
より具体的には、カフェオフラン類（６）は、上記化合物（５）を、たとえば、水素雰囲気下、遷移金属触媒を用いて反応させることによって合成することができる。
【0062】
遷移金属触媒としては、特に制限はされないが、たとえば、ロジウム触媒、パラジウム触媒などをあげることができる。たとえば、好ましくはロジウム触媒であり、より好ましくはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライドをあげることができる。遷移金属触媒の使用量も特に制限されないが、化合物（５）１ｍｏｌに対して、通常０．００１～０．５ｍｏｌ、好ましくは０．０１～０．１ｍｏｌの割合で用いることができる。また、上記遷移金属触媒は、適宜、単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【0063】
水素雰囲気としては、特に制限はされないが、好ましくはガス圧力が０．１Ｍｐａ～５Ｍｐａの範囲にある水素ガス雰囲気下、より好ましくはガス圧力が０．５Ｍｐａ～２Ｍｐａにある水素ガス雰囲気下を例示することができる。
【0064】
反応条件に特別な限定はないが、通常、反応容器に上記遷移金属触媒および溶媒を加え、チオフェン化合物（５）を溶媒に溶解して加えて、５０～１５０℃程度、好ましくは８０℃～１２０℃の温度下で、０．５～４８時間、好ましくは２～２４時間程度加熱攪拌することにより行われる。
【0065】
ここで反応に用いる溶媒としては、制限されないが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレンなどベンゼン系溶媒、または塩化メチレンなどの塩素系溶媒をあげることができる。
【0066】
上記の反応終了後、必要に応じて、得られた反応液を減圧濃縮し、次いでシリカゲルを利用したクロマトグラフィー（たとえば、シリカゲル分集薄層クロマトグラフィー、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）、蒸留、再結晶等の任意の精製操作に供してもよく、このようにして本発明の目的化合物であるカフェオフラン類（６）を得ることができる。なお、本発明の方法で使用する遷移金属触媒は、公知の方法により回収して、再利用することができる。このようにして、化学式（６）で示される化合物（化合物（６））を得ることができる。
【0067】
このようにして得られるカフェオフラン類（６）（２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン化合物）は、化合物の種類に応じて固有の香気を有しており、香気成分物質として有用である。たとえば、カフェオフランは、０．０００００５重量％の希釈水溶液とした場合、焙煎したナッツ様香気、または野菜様のグリーン香、またはカラメル様の甘い香りを奏する。またエチルカフェオフランは、０．０００００５重量％の希釈水溶液とした場合、甘味のあるロースト感のある香りを奏し、またジメチルカフェオフランは、０．０００００５重量％の希釈水溶液とした場合、青みのある生豆様の香り、または野菜のグリーン香、またはみずみずしさのある香りを奏する。
【0068】
また、本発明の製造方法により得られるカフェオフラン類（６）として、たとえば、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基である４－メチル－６－エチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン（化合物（９））：Ｒ１がエチル基、Ｒ２がメチル基である４－エチル－６－メチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン（化合物（１０））は、それぞれ、化合物（９）はナッツ様の香り、化合物（１０）はスパイシーな香りを有している。また、Ｒ１とＲ２がいずれもエチル基である４，６－ジエチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン（化合物（１１））は乾いたナッツ様の香りを有している。
【0069】
本発明の製造方法を用いて得られたカフェオフラン類（６）は、飲食品の香料組成物として用いることができうる。飲食品に配合するカフェオフラン類（６）の割合は、使用するカフェオフラン類（６）の種類や飲食品の種類によって異なるが、飲食品組成物１００重量％中に、１０－１２～１０－４重量％（１０－３～１０９ｐｐｂ）、好ましくは１０－６～１０－１重量％（１～１０５ｐｐｂ）の割合を例示することができる。
【0070】
カフェオフラン類（６）を香料成分として含むことのできる飲食品としては、制限はされないが、たとえば、アイスクリーム、アイスミルク、ラクトアイス、シャーベット、氷菓等の冷菓類；乳飲料、乳酸菌飲料、清涼飲料（果汁入りを含む）、炭酸飲料、果汁飲料、野菜飲料、野菜・果実飲料、スポーツ飲料、粉末飲料等の飲料類；リキュールなどのアルコール飲料；コーヒー飲料、紅茶飲料等の茶飲料類；コンソメスープ、ポタージュスープ等のスープ類；カスタードプリン、ミルクプリン、果汁入りプリン等のプリン類、ゼリー、ババロアおよびヨーグルト等のデザート類；チューインガムや風船ガム等のガム類（板ガム、糖衣状粒ガム）；マーブルチョコレート等のコーティングチョコレートの他、イチゴチョコレート、ブルーベリーチョコレートおよびメロンチョコレート等の風味を付加したチョコレート等のチョコレート類；ハードキャンディー（ボンボン、バターボール、マーブル等を含む）、ソフトキャンディー（キャラメル、ヌガー、グミキャンディー、マシュマロ等を含む）、ドロップ、タフィ等のキャラメル類；ハードビスケット、クッキー、おかき、煎餅等の焼き菓子類；セパレートドレッシング、ノンオイルドレッシング、ケチャップ、たれ、ソースなどのソース類；ストロベリージャム、ブルーベリージャム、リンゴジャム、プレザーブ等のジャム類；ハム、ソーセージ、焼き豚等の畜肉加工品；魚肉ハム、魚肉ソーセージ、魚肉すり身、蒲鉾等の水産練り製品；チーズ等の酪農製品類をあげることができる。
【実施例】
【0071】
以下、本発明の構成と効果を具体的に示す実施例等について説明する。なお、実施例等における評価項目は下記のようにして測定を行った。
【0072】
＜１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの測定＞
１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの測定は、核磁気共鳴装置（日本電子社製、製品名：ＥＣＡ－６００）を用いて行った。より詳細には、各１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの測定は、溶媒としてＣＤＣｌ３を用い、内部標準としてテトラメチルシランを用いて行った。
１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの測定は、核磁気共鳴装置（日本電子社製、製品名：ＥＣＡ－６００）を用いて行った。より詳細には、各１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの測定は、溶媒としてＣＤＣｌ３を用い、内部標準としてテトラメチルシランを用いて行った。
【0073】
＜ＭＳスペクトルの測定＞
ＭＳスペクトルの測定は、質量分析装置（アジレントテクノロジー社製、製品名：５９７３ＭＳＤ）を用いて行った。より詳細には、…（記載すべき事項があれば）。
ＭＳスペクトルの測定は、質量分析装置（アジレントテクノロジー社製、製品名：５９７３ＭＳＤ）を用いて行った。より詳細には、…（記載すべき事項があれば）。
【0074】
〔実施例１〕
（カフェオフランの合成）
下式に従って、チオフェン－３－メタノール（化合物（１））からカフェオフラン（化合物（６））を製造した。なお、式中、ＴＢＳはｔ-ブチルジメチルシリル基を意味する。
（カフェオフランの合成）
下式に従って、チオフェン－３－メタノール（化合物（１））からカフェオフラン（化合物（６））を製造した。なお、式中、ＴＢＳはｔ-ブチルジメチルシリル基を意味する。
【0075】
【化21】
【0076】
（１）工程Ａ：チオフェン－３－メタノールへのヒドロキシアルキル基の導入
（１－[３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル]－１－エタノール（化合物（２））の合成）
チオフェン－３－メタノール（化合物（１）１１．２ｇ（９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液９７０ｍｌに溶解した。これに、窒素雰囲気下、－５℃冷却条件下で、ｎ－ブチルリチウム１８９ｍｌ（１．５５Ｍヘキサン溶液、２９３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後３０分同温にて攪拌した。該溶液にアセトアルデヒド１４．２ｇ（３２３ｍｍｏｌ）を加えて－５℃でさらに３０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させた。分層後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）することにより、無色油状物質として、１－[３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル]－１－エタノール（化合物（２）、１２.０ｇ、収率７７％）を得た。１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノールの物性を下記に示す。
（１－[３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル]－１－エタノール（化合物（２））の合成）
チオフェン－３－メタノール（化合物（１）１１．２ｇ（９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液９７０ｍｌに溶解した。これに、窒素雰囲気下、－５℃冷却条件下で、ｎ－ブチルリチウム１８９ｍｌ（１．５５Ｍヘキサン溶液、２９３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後３０分同温にて攪拌した。該溶液にアセトアルデヒド１４．２ｇ（３２３ｍｍｏｌ）を加えて－５℃でさらに３０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させた。分層後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）することにより、無色油状物質として、１－[３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル]－１－エタノール（化合物（２）、１２.０ｇ、収率７７％）を得た。１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノールの物性を下記に示す。
【0077】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）：７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｑｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１４６．０７，１３７．７４，１２９．０９，１２３．１３，６４．０１，５８．４８，２４．１０；
ＭＳ（ｍ／ｅ） １５６（Ｍ＋）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１４６．０７，１３７．７４，１２９．０９，１２３．１３，６４．０１，５８．４８，２４．１０；
ＭＳ（ｍ／ｅ） １５６（Ｍ＋）。
【0078】
（２）工程Ｂ：化合物（２）の一方の水酸基の保護
（（１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノール（化合物（３））の合成）
１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノール（化合物（２）１２．０ｇ、７６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１２０ｍＬに溶解させた。これに０℃冷却条件下で、ＴＨＦ６０ｍＬに溶解したＴＢＳＣｌ（１２．０ｇ、８０ｍｍｏＬ）を滴下した。同温にて４０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させた。分層後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた粗精製１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノール（化合物（３）、２０．０ｇ）はこれ以上の精製は行わず、次の反応へ供した。１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノールの物性を下記に示す。
（（１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノール（化合物（３））の合成）
１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノール（化合物（２）１２．０ｇ、７６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１２０ｍＬに溶解させた。これに０℃冷却条件下で、ＴＨＦ６０ｍＬに溶解したＴＢＳＣｌ（１２．０ｇ、８０ｍｍｏＬ）を滴下した。同温にて４０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させた。分層後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた粗精製１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノール（化合物（３）、２０．０ｇ）はこれ以上の精製は行わず、次の反応へ供した。１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノールの物性を下記に示す。
【0079】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）：７．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｑｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｓ、９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
【0080】
（３）工程Ｃ：化合物（３）の一方の水酸基酸化
（１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノン（化合物（４））の合成）
工程Ｂで得られた粗１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノール（化合物（３）、２０．０ｇ）をジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、そこへ室温攪拌下にて酸化マンガン（９５４ｇ、１１ｍｏｌ）を投入した。３時間同温にて攪拌を行なった後、セライトろ過にて酸化マンガンのろ別を行った。得られたろ液に対し、減圧下にて溶媒留去を行った。得られた粗１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノン（化合物（４）、１８．６ｇ）はこれ以上の精製は行わず、次の反応へ供した。１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノンの物性を以下に示す。
（１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノン（化合物（４））の合成）
工程Ｂで得られた粗１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノール（化合物（３）、２０．０ｇ）をジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、そこへ室温攪拌下にて酸化マンガン（９５４ｇ、１１ｍｏｌ）を投入した。３時間同温にて攪拌を行なった後、セライトろ過にて酸化マンガンのろ別を行った。得られたろ液に対し、減圧下にて溶媒留去を行った。得られた粗１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノン（化合物（４）、１８．６ｇ）はこれ以上の精製は行わず、次の反応へ供した。１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノンの物性を以下に示す。
【0081】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）：７．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）。
【0082】
（４）工程Ｄ：脱保護
（１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノン（化合物（５））の合成）
工程Ｃで得られた粗１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノン（化合物（４）、１８．６ｇ）をＴＨＦに溶解し、０℃冷却条件下で、ＴＢＡＦ７５．８ｍＬ（１Ｍ ＴＨＦ溶液，７５．８ｍｍｏｌ）を投入した。同温にて１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を終了させた。分層後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１～１：１）することにより、無色油状物質として、１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノン（化合物（５）、９．８６ｇ、３段階収率７７％）を得た。１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノンの物性を以下に示す。
（１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノン（化合物（５））の合成）
工程Ｃで得られた粗１－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノン（化合物（４）、１８．６ｇ）をＴＨＦに溶解し、０℃冷却条件下で、ＴＢＡＦ７５．８ｍＬ（１Ｍ ＴＨＦ溶液，７５．８ｍｍｏｌ）を投入した。同温にて１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を終了させた。分層後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１～１：１）することにより、無色油状物質として、１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノン（化合物（５）、９．８６ｇ、３段階収率７７％）を得た。１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノンの物性を以下に示す。
【0083】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）：７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ），４．２６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１９２．４９，１５０．００，１３６．６８，１３１．０６，１３０．６６，６０．１３，２９．２４；
ＭＳ（ｍ／ｅ） １５６（Ｍ＋）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１９２．４９，１５０．００，１３６．６８，１３１．０６，１３０．６６，６０．１３，２９．２４；
ＭＳ（ｍ／ｅ） １５６（Ｍ＋）。
【0084】
（５）工程Ｅ：還元を伴う環化反応
（カフェオフラン（化合物（６））の合成）
工程Ｄで得られた１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノン（化合物（５）９．８６ｇ、６３ｍｍｏｌ）をトルエン溶液２５０ｍｌに溶解し、次いでこれに１３．８ｇ（１５ｍｍｏｌ）のトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライドを加えた。該溶液を３Ｍｐａの水素雰囲気下、１００℃で４０時間加熱しながら攪拌を行った。該溶液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、無色油状物質として６－メチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン３．０ｇ（カフェオフラン、化合物（６）、収率３４％）を得た。６－メチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フランを下記に示す。
（カフェオフラン（化合物（６））の合成）
工程Ｄで得られた１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノン（化合物（５）９．８６ｇ、６３ｍｍｏｌ）をトルエン溶液２５０ｍｌに溶解し、次いでこれに１３．８ｇ（１５ｍｍｏｌ）のトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライドを加えた。該溶液を３Ｍｐａの水素雰囲気下、１００℃で４０時間加熱しながら攪拌を行った。該溶液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、無色油状物質として６－メチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン３．０ｇ（カフェオフラン、化合物（６）、収率３４％）を得た。６－メチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フランを下記に示す。
【0085】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）：６．９８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔｄ，Ｊ＝６．９、１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１４０．３７，１３１．７７，１２８．４３，１２２．２７，４２．１５，２６．８６，１２．６９；
ＭＳ（ｍ／ｅ） １４０（Ｍ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１４０．３７，１３１．７７，１２８．４３，１２２．２７，４２．１５，２６．８６，１２．６９；
ＭＳ（ｍ／ｅ） １４０（Ｍ）。
【0086】
〔比較例１〕
（カフェオフランの合成）
下式に従って、チオフェン－３－メタノール（化合物（ａ））からカフェオフラン（化合物（ｅ））を製造した。なお、式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を意味する。
（カフェオフランの合成）
下式に従って、チオフェン－３－メタノール（化合物（ａ））からカフェオフラン（化合物（ｅ））を製造した。なお、式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を意味する。
【0087】
【化22】
【0088】
（１）工程１：チオフェン－３－メタノールの水酸基の保護
（２－（３－チエニルメチルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（化合物（ｂ））の合成）
チオフェン－３－メタノール（化合物（ａ））４．５６ｇ（４０ｍｍｏｌ）に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン３．３６ｇ（４０ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン溶液８０ｍｌを添加し、次いでピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸０．２５ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で３０分間攪拌した後、溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、無色の油状物質として、チオフェン－３－メタノールの水酸基が保護された、２－（３－チエニルメチルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（化合物（ｂ），７．９２ｇ，収率１００％）を得た。２－（３－チエニルメチルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランの物性を下記に示す。
（２－（３－チエニルメチルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（化合物（ｂ））の合成）
チオフェン－３－メタノール（化合物（ａ））４．５６ｇ（４０ｍｍｏｌ）に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン３．３６ｇ（４０ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン溶液８０ｍｌを添加し、次いでピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸０．２５ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で３０分間攪拌した後、溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、無色の油状物質として、チオフェン－３－メタノールの水酸基が保護された、２－（３－チエニルメチルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（化合物（ｂ），７．９２ｇ，収率１００％）を得た。２－（３－チエニルメチルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランの物性を下記に示す。
【0089】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）：７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．５１（ｍ，６Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１３９．２５，１２７．３５，１２５．７４，１２２．６７，９７．４３，６６．９９，６２．０２，３０．４４，２５．４２，１９．２５；
ＭＳ（ｍ／ｅ） １９８（Ｍ＋）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ｎｍａｘ ２９４５，２８７２，２２４７，１４６６，１４５４，１４４０，１１２０，１０３０，９０８，７３６ｃｍ－１。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１３９．２５，１２７．３５，１２５．７４，１２２．６７，９７．４３，６６．９９，６２．０２，３０．４４，２５．４２，１９．２５；
ＭＳ（ｍ／ｅ） １９８（Ｍ＋）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ｎｍａｘ ２９４５，２８７２，２２４７，１４６６，１４５４，１４４０，１１２０，１０３０，９０８，７３６ｃｍ－１。
【0090】
（２）工程２：アシル化
（１－｛３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－２－ピラニルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノン（化合物（ｃ））の合成）
上記で得られた２－（３－チエニルメチルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（化合物（ｂ））０．７９２ｇ（４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液８０ｍｌに溶解した。これに、アルゴン雰囲気下、－７８℃冷却条件下で、ｎ－ブチルリチウム２．５ｍｌ（１．６Ｍヘキサン溶液、４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、該溶液に無水酢酸０．４０８ｇ（４ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌したのち、室温に戻して更に３０分間攪拌を続けた。次いで、上記溶液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）することにより、無色油状物質として、１－｛３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－２－ピラニルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノン（化合物（ｃ）、０．６５３ｇ、収率６８％）を得た。１－｛３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－２－ピラニルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノンの物性を下記に示す。
（１－｛３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－２－ピラニルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノン（化合物（ｃ））の合成）
上記で得られた２－（３－チエニルメチルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（化合物（ｂ））０．７９２ｇ（４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液８０ｍｌに溶解した。これに、アルゴン雰囲気下、－７８℃冷却条件下で、ｎ－ブチルリチウム２．５ｍｌ（１．６Ｍヘキサン溶液、４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、該溶液に無水酢酸０．４０８ｇ（４ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌したのち、室温に戻して更に３０分間攪拌を続けた。次いで、上記溶液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）することにより、無色油状物質として、１－｛３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－２－ピラニルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノン（化合物（ｃ）、０．６５３ｇ、収率６８％）を得た。１－｛３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－２－ピラニルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノンの物性を下記に示す。
【0091】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）：７．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．５２（ｍ，６Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１９０．６８，１４７．４０，１２９．９９，１２９．５３，９８．５２，６５．２９，６２．２１，３０．５０，２９．１７，２５．２３，２２．８８，１９．４１；
ＭＳ（ｍ／ｅ） ２４０（Ｍ＋）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ｎｍａｘ ２９４３，２８７０，２２４９，１６６０１５２５，１４１５，１１２２，１０６８，９１０，７３１ｃｍ－１。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１９０．６８，１４７．４０，１２９．９９，１２９．５３，９８．５２，６５．２９，６２．２１，３０．５０，２９．１７，２５．２３，２２．８８，１９．４１；
ＭＳ（ｍ／ｅ） ２４０（Ｍ＋）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ｎｍａｘ ２９４３，２８７０，２２４９，１６６０１５２５，１４１５，１１２２，１０６８，９１０，７３１ｃｍ－１。
【0092】
（３）工程３：脱保護
（１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノン（化合物（ｄ））の合成）
工程２で調製した１－｛３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－２－ピラニルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノン（化合物（ｃ）、１．４４ｇ（６ｍｍｏｌ））をジクロロメタンに溶解し、この溶液６０ｍｌに、－２５℃で攪拌下、ジメチルアルミニウムクロライドの１Ｍヘキサン溶液１２ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、該溶液を室温に戻しさらに１時間攪拌を行った。次いで、該溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了し、セライトろ過を行った。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、無色油状物質として１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノン（化合物（ｄ）、０．７６７ｇ、収率８２％）を得た。１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノンの物性を下記に示す。
（１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノン（化合物（ｄ））の合成）
工程２で調製した１－｛３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－２－ピラニルオキシ）メチル］－２－チエニル｝－１－エタノン（化合物（ｃ）、１．４４ｇ（６ｍｍｏｌ））をジクロロメタンに溶解し、この溶液６０ｍｌに、－２５℃で攪拌下、ジメチルアルミニウムクロライドの１Ｍヘキサン溶液１２ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、該溶液を室温に戻しさらに１時間攪拌を行った。次いで、該溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了し、セライトろ過を行った。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、無色油状物質として１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノン（化合物（ｄ）、０．７６７ｇ、収率８２％）を得た。１－［３－（ヒドロキシメチル）－２－チエニル］－１－エタノンの物性を下記に示す。
【0093】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）：７．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＯＨ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１９２．４３，１４９．９８，１３６．５７，１３０．９１，１３０．５１，５９．９８，２９．０９；
ＭＳ（ｍ／ｅ） １５６（Ｍ＋）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ｎｍａｘ ３４４１，２２５３，１６５１，１５１８，１４１３，１２６３，１０３２，９０８，７３３ｃｍ－１。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１９２．４３，１４９．９８，１３６．５７，１３０．９１，１３０．５１，５９．９８，２９．０９；
ＭＳ（ｍ／ｅ） １５６（Ｍ＋）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ｎｍａｘ ３４４１，２２５３，１６５１，１５１８，１４１３，１２６３，１０３２，９０８，７３３ｃｍ－１。
【0094】
（４）工程４：還元を伴う環化反応
（カフェオフラン（化合物（ｅ））の合成）
工程３で調製した化合物（ｄ）（３１２ｍｇ（２ｍｍｏｌ））をベンゼン溶液１０ｍｌに溶解し、次いでこれに９２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライドを加えた。該溶液を１Ｍｐａの水素雰囲気下、１００℃で２４時間加熱しながら攪拌を行った。該溶液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ペンタン：エーテル＝１００：１）、無色油状物質として６－メチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン１４２ｍｇ（カフェオフラン、化合物（ｅ）、収率５１％）を得た。６－メチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フランを下記に示す。
（カフェオフラン（化合物（ｅ））の合成）
工程３で調製した化合物（ｄ）（３１２ｍｇ（２ｍｍｏｌ））をベンゼン溶液１０ｍｌに溶解し、次いでこれに９２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライドを加えた。該溶液を１Ｍｐａの水素雰囲気下、１００℃で２４時間加熱しながら攪拌を行った。該溶液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ペンタン：エーテル＝１００：１）、無色油状物質として６－メチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フラン１４２ｍｇ（カフェオフラン、化合物（ｅ）、収率５１％）を得た。６－メチル－２，３－ジヒドロチエノ［２，３ｃ］フランを下記に示す。
【0095】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）：６．９８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１．６７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１４０．２２，１３１．６１，１２８．２７，１２２．１１，４１．９９，２６．７０，１２．５３；
ＭＳ（ｍ／ｅ） １４０（Ｍ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ｎｍａｘ ２９８２，２９１６，１６３１，１５７７，１４３３，１２６５，１１０３，９２０，７３３ｃｍ－１。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，ｄ ｐｐｍ）１４０．２２，１３１．６１，１２８．２７，１２２．１１，４１．９９，２６．７０，１２．５３；
ＭＳ（ｍ／ｅ） １４０（Ｍ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ） ｎｍａｘ ２９８２，２９１６，１６３１，１５７７，１４３３，１２６５，１１０３，９２０，７３３ｃｍ－１。
【0096】
＜作業時間の比較＞
実施例、比較例における各工程での作業時間について、下記表１に示す。
実施例、比較例における各工程での作業時間について、下記表１に示す。
【0097】
【表1】
【0098】
上記表１から分かるように、比較例１に対して、実施例１において、各工程、複数連続工程、ならびに全行程の合計、それぞれでの作業時間の大幅な減少が認められた。