(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-04-11
(45)【発行日】2022-04-19
(54)【発明の名称】組織形成誘導用化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07K 7/00 20060101AFI20220412BHJP
C07K 14/00 20060101ALI20220412BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20220412BHJP
A61K 38/10 20060101ALI20220412BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20220412BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220412BHJP
A61P 19/00 20060101ALI20220412BHJP
A61P 19/06 20060101ALI20220412BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20220412BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220412BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20220412BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20220412BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20220412BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220412BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220412BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20220412BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20220412BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20220412BHJP
A61P 17/14 20060101ALI20220412BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20220412BHJP
A61P 21/02 20060101ALI20220412BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20220412BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20220412BHJP
A61P 31/06 20060101ALI20220412BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20220412BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20220412BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20220412BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20220412BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20220412BHJP
A61K 8/04 20060101ALI20220412BHJP
A61Q 19/04 20060101ALI20220412BHJP
A61K 49/00 20060101ALI20220412BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20220412BHJP
A61K 47/62 20170101ALI20220412BHJP
C12N 15/09 20060101ALN20220412BHJP
【ＦＩ】
C07K7/00 ZNA
C07K14/00
A61K38/08
A61K38/10
A61K38/16
A61P43/00 105
A61P19/00
A61P19/06
A61P19/02
A61P9/00
A61P9/12
A61P9/04
A61P9/06
A61P29/00
A61P25/00
A61P27/02
A61P13/12
A61P21/00
A61P17/14
A61P15/00
A61P21/02
A61P11/00
A61P11/06
A61P31/06
A61P7/06
A61P7/02
A61P3/04
A61P9/10
A61P31/04
A61K8/04
A61Q19/04
A61K49/00
A61K47/54
A61K47/62
C12N15/09 Z
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2018529728
(86)(22)【出願日】2016-08-25
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2018-10-25
(86)【国際出願番号】 EP2016070133
(87)【国際公開番号】W WO2017032856
(87)【国際公開日】2017-03-02
【審査請求日】2019-08-23
(31)【優先権主張番号】62/209,411
(32)【優先日】2015-08-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】15307127.9
(32)【優先日】2015-12-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】518065175
【氏名又は名称】ヒスタイド アクツィエンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】110000914
【氏名又は名称】特許業務法人 安富国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ズアニ， オマール エフ．
【審査官】野村 英雄
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２００９／０５５８６８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００７／０９４５７０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１０／１２７０２９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１０／０３７３９５（ＷＯ，Ａ２）
【文献】国際公開第２０１４／１４０５０４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００１／０７６４５７（ＷＯ，Ａ２）
【文献】国際公開第２００８／１５０１１９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１３／１６３４２３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第１９９９／０２６９７５（ＷＯ，Ａ２）
【文献】LI, J., et al.，"Repair of rat cranial bone defects with nHAC/PLLA and BMP-2-related peptide or rhBMP-2."，JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH，2011年11月，Vol.29，pp.1745-1752，doi: 10.1002/jor.21439, Published online 15 April 2011
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｋ １／００－１９／００
Ｃ１２Ｎ １５／００－１５／９０
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＵｎｉＰｒｏｔ／ＧｅｎｅＳｅｑ
ＰｕｂＭｅｄ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
８～３０個のアミノ酸を有し且つ成長因子受容体に結合できる、
配列番号１～１０８５及び１１４３～６３５２で表される配列からなるペプチドのいずれか１つを含むペプチド又はペプチド模倣体。
【請求項2】
配列番号１～１０８５及び１１４３～６３５２で表される配列からなるペプチドのいずれか１つである、請求項１に記載のペプチド又はペプチド模倣体。
【請求項3】
少なくとも１種の生理活性担体親和性基を含み、該少なくとも１種の生理活性担体親和性基によって、前記ペプチド又はペプチド模倣体は、生理活性担体と共有結合的又は非共有結合的に相互作用できるようになり、前記生理活性担体親和性基は、生体材料親和性基である、
請求項１または２に記載の成長因子受容体に結合できるペプチド又はペプチド模倣体。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチド又はペプチド模倣体と、生体材料とを含む機能化生体材料。
【請求項5】
請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチド又はペプチド模倣体、及び請求項４に記載の機能化生体材料を少なくとも１種含む医療機器。
【請求項6】
請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチド又はペプチド模倣体、及び請求項４に記載の機能化生体材料の少なくとも１種と、医学的に許容される担体とを含む医療組成物。
【請求項7】
請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチド又はペプチド模倣体を含む、医療用の医療組成物であって、前記医療用途が、医薬用途、外科用途、皮膚科学用途、予防用途、診断用途、又は造影用途である、医療組成物。
【請求項8】
細胞分化を促進するための、及び組織再生を促進するための、請求項７に記載の医療組成物。
【請求項9】
骨形成の増強、骨形成の誘導、骨細胞成熟の誘導、骨粗鬆症の治療、予防又は診断、及びこれらの任意の組み合わせ、軟骨形成の増強、軟骨形成の誘導、軟骨細胞成熟の誘導、変形性関節症の治療又は予防、肋軟骨炎の治療又は予防、ヘルニア形成の治療又は予防、軟骨無形成症の治療又は予防、再発性多発軟骨炎の治療、予防又は診断、及びこれらの任意の組み合わせ、
内皮化の増強、血管新生／血管形成の増強、冠動脈疾患、心筋症、高血圧性心疾患、心不全、肺性心、不整脈、炎症性心疾患、心内膜炎、炎症性心拡大、心筋炎、心臓弁膜症、脳血管疾患、末梢動脈疾患、先天性心疾患、及びリウマチ性心疾患のうち少なくとも１つの治療、予防又は診断、並びにこれらの任意の組み合わせ、
軸索樹状ニューロン成長の増強、ニューロン再生の促進、ニューロン変性に関連する異常及び疾患の治療、予防又は診断、
網膜細胞再生の増強、網膜細胞変性に関連する異常及び疾患の治療、予防又は診断、
腎機能の増強、腎不全、慢性腎臓病、及び／又は腎線維症の予防、治療又は診断、
線維組織形成の増強、腱及び靱帯再生の促進、腱／靱帯細胞変性の予防、治療又は診断、
毛包組織の再生、毛包幹細胞の活性化、円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、男性ホルモン型脱毛症、休止期性脱毛、成長期脱毛症、又は化学療法誘導性脱毛症の予防、治療又は診断、及びこれらの任意の組み合わせ、
組織閉鎖の増強、
雌性受胎能の促進、雌性不妊症の治療、予防又は診断、
筋疾患、筋萎縮症、廃用性萎縮症、脱神経性萎縮症、筋ジストロフィー、線維症、結合織炎、筋力低下、疲労、筋痙攣、線維筋痛症、並びに慢性筋痛症候群、
喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、塵肺症、間質性肺疾患、類肉腫症、特発性肺線維症、肺塞栓症、肺高血圧症、胸水、気胸、中皮腫、多発血管炎性肉芽腫症、グッドパスチャー症候群、肺肥大、乳幼児呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、睡眠時無呼吸、重症急性呼吸器症候群、肺線維症、原発性線毛機能不全、塵肺症、過敏性肺炎、特発性器質化肺炎（閉塞性細気管支炎性器質化肺炎）、綿肺症、気管支肺異形成症、細気管支炎、気管支拡張症、石綿肺、百日咳、中東呼吸器症候群、肺炎、結核、気管支炎、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、及び急性気管支炎の治療、
貧血、鉄欠乏性貧血、慢性疾患による貧血、悪性貧血、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、真性多血症、ビタミン欠乏性貧血、溶血性貧血、血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、ヘパリン起因性血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病、本態性血小板増加症、血栓症、血友病、フォン・ヴィルブランド病、血液凝固亢進状態、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、血小板減少症、免疫性血小板減少症、薬剤起因性血小板減少症、妊娠性血小板減少症、血栓性微小血管症、薬剤起因性血栓性微小血管症、補体媒介性血栓性微小血管症、混合型クリオグロブリン血症、好酸球増加症、好酸球減少症、特発性好酸球増多症候群、抗リン脂質抗体症候群、グランツマン血小板無力症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、リーシュマニア感染、トキソプラズマ症、遺伝性低ガンマグロブリン血症、非家族性低ガンマグロブリン血症、白血球減少症、無顆粒球症、好塩基球減少症、ベルナール・スーリエ症候群、マラリア、敗血症、及び溶血性尿毒症症候群の治療、
肥満症、ダーカム病、多発性対称性脂肪腫症、家族性多発性脂肪腫症、脂肪萎縮症、脂肪性浮腫、及びアテローム動脈硬化症の治療
からなる群より選択されるいずれかのための、
請求項７に記載の医療組成物。
【請求項10】
組織再生及び細胞分化を誘導できるペプチド又はペプチド模倣体を選択するためのスクリーニング方法であって、（ａ）ＰＥＰＲＥＦの３次元原子座標の分子モデルを作成する工程、及び
（ｂ）ＲＭＳＤが２．４５Å以下である類似体候補を同定する工程
を有し、
該ＰＥＰＲＥＦは下記の通りである方法。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【請求項11】
インビトロ、エクスビボ、又はインビボで、任意の分化段階の間葉系幹細胞又は前駆細胞、或いは前記細胞を含む対象に投与されたときに有効な量の請求項１～３のいずれか１項に記載のペプチド又はペプチド模倣体、請求項４に記載の機能化生体材料、又は請求項６に記載の医療組成物、パッケージ、及び
指示書を含む、
医薬的、外科的、皮膚科学的、予防的、診断的、又は造影用機能性連合体を製造するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、組織形成誘導用化合物、該化合物を含む生体材料及び医療機器、医療的方法に使用するための該化合物、並びに非医療的方法における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
組織再生は、疾患、外傷又は手術後の治癒過程における重要な部分を構成している。疾患又は外傷によって骨、軟骨、皮膚、血管組織又は網膜欠損等の組織欠損が発生した場合、組織の再生が回復の主な目標である。だが、これは常に又は容易に達成できる目標ではなく、組織の修復及び再生を促進するためのより新しくより効果的な方法を求めて多くの研究が実施されてきた。組織再生を達成する従来の手法では、成長因子（ＧＦ）と呼ばれる組換えタンパク質を用いて、成体組織中に存在する修復能及び／又は再生能を有する組織特異的幹細胞（間葉系幹細胞又はＭＳＣともいう）の活性化を行う。ＭＳＣ又はＭＳＣ様細胞は、骨髄中だけでなく、脂肪、臍帯血、羊水、胎盤、歯髄、腱、滑膜及び骨格筋等の組織中にも見られる。ＭＳＣの自然制御は、いくつかの成長因子（ＧＦ）が関与することで達成され、このような成長因子としては、大半の組織の修復に重要な血管新生を引き起こす血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、新しい骨の形成を誘導し、毛細血管幹細胞の活性化を制御する骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、軟骨形成を誘導するトランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）、及び肉芽組織形成と幹細胞動員に関与する血小板由来成長因子－ＢＢ（ＰＤＧＦ－ＢＢ）等が挙げられる。天然由来成長因子は、組織自体の中に見られ、少量しか存在していない。従って、産業的に有用で且つ再生可能な量のヒト成長因子を提供するために、従来の手法では遺伝的組換えによってＧＦの製造を行う。典型的には、これらの組換え分子は生体適合性材料の表面にグラフト化され、必要に応じて患者の体内又は体表に配置される。
【0003】
（骨）
成熟骨芽細胞は、骨形成に関与する細胞であり、骨芽細胞前駆体に由来することが従来から知られている。ヒト骨髄間葉系幹細胞及び骨芽細胞前駆体の分化は、骨再生における重要なプロセスの一つである。骨芽細胞は間葉系幹細胞から分化する。成熟骨芽細胞は骨芽細胞前駆体から分化して、非分裂細胞である骨細胞となる。細胞活性化時、骨芽細胞は自身の周囲にいくらかの細胞外基質を分泌し始める。基質が分泌されて少ししたら、石灰化、すなわち骨基質の不溶性カルシウム塩の沈着が始まる。骨基質の合成が完了すると、骨芽細胞はアポトーシスによって細胞死するか、あるいは骨細胞又は骨ライニング細胞へと分化する。間葉系幹細胞は、骨の外表面にある繊維状膜である骨膜及び骨髄中に多く見られる。骨芽細胞の細胞分化の際、発育する前駆細胞は転写制御因子Ｃｂｆａ１／Ｒｕｎｘ２を発現する。骨芽細胞分化に必要な別の重要な転写因子はｏｓｔｅｒｉｘである。骨細胞前駆細胞は、成長因子の影響下で分化する。骨格分化において重要な成長因子としては、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、及び繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）が挙げられる。また、骨芽細胞の分化は、前骨芽細胞の初期マーカーとしてアルカリフォスファターゼが発現することでも特徴付けられる。結果として、哺乳類の骨髄間葉系幹細胞及び骨芽細胞前駆体の分化サイクルへの作用は、骨組織再生に有用となり得る。
成熟骨芽細胞は、骨形成に関与する細胞であり、骨芽細胞前駆体に由来することが従来から知られている。ヒト骨髄間葉系幹細胞及び骨芽細胞前駆体の分化は、骨再生における重要なプロセスの一つである。骨芽細胞は間葉系幹細胞から分化する。成熟骨芽細胞は骨芽細胞前駆体から分化して、非分裂細胞である骨細胞となる。細胞活性化時、骨芽細胞は自身の周囲にいくらかの細胞外基質を分泌し始める。基質が分泌されて少ししたら、石灰化、すなわち骨基質の不溶性カルシウム塩の沈着が始まる。骨基質の合成が完了すると、骨芽細胞はアポトーシスによって細胞死するか、あるいは骨細胞又は骨ライニング細胞へと分化する。間葉系幹細胞は、骨の外表面にある繊維状膜である骨膜及び骨髄中に多く見られる。骨芽細胞の細胞分化の際、発育する前駆細胞は転写制御因子Ｃｂｆａ１／Ｒｕｎｘ２を発現する。骨芽細胞分化に必要な別の重要な転写因子はｏｓｔｅｒｉｘである。骨細胞前駆細胞は、成長因子の影響下で分化する。骨格分化において重要な成長因子としては、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、及び繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）が挙げられる。また、骨芽細胞の分化は、前骨芽細胞の初期マーカーとしてアルカリフォスファターゼが発現することでも特徴付けられる。結果として、哺乳類の骨髄間葉系幹細胞及び骨芽細胞前駆体の分化サイクルへの作用は、骨組織再生に有用となり得る。
【0004】
（骨粗鬆症）
骨粗鬆症は、骨量及び骨密度の減少を特徴とする進行性骨疾患であり、骨折のリスクの増加につながり得る。骨粗鬆症では、骨塩量（ＢＭＤ）が減少し、骨微小構造が劣化して、骨中のタンパク質の量及び種類が変化する。世界保健機関によれば、骨粗鬆症は、二重エネルギーＸ線吸収測定によって測定した骨塩量が、平均ピーク骨量（若年健常成人の平均）に対して２．５ＳＤ以上下回ると定義されている。「確定骨粗鬆症」という用語は、脆弱性骨折の存在を含む。骨粗鬆症性骨折の治療は、骨治癒の低下と合併症率の上昇とによって阻害されることが多い。骨粗鬆症動物モデルでの研究によれば、カルス形成の遅延と軟骨内骨化とが発生し、結果として骨の生体力学的機能が損なわれることが分かった。骨折治癒の細胞源は間葉系幹細胞（ＭＳＣ）である。ＭＳＣが骨折部位へ遊走して増殖し、骨誘導性サイトカインの刺激によって骨芽細胞へと分化する。骨粗鬆症患者では、ＭＳＣの分子生物学的変化（増殖能の低下、コラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ）Ｉ欠乏基質の産生、脂肪生成分化の選好性、及び骨形成分化の劣化等）が示されている。ＭＳＣの骨誘導に関しては、ＢＭＰが重要な因子である。なかでも、ＢＭＰ－２は、骨折治癒の初期段階に生理学的に貢献する最も強力な骨誘導性サイトカインの１つである。その上、ＢＭＰ－２は、異なる骨折の存在の治療について既に臨床的に承認されている。骨誘導及び骨形成においてＢＭＰ－２が中心的働きをするため、骨粗鬆症の病態生理への関与について科学的な探求が行われることとなった。骨粗鬆症動物モデルでは、ＢＭＰ－２発現量に関して矛盾したデータが明らかとなった。ＢＭＰ－２は下顎骨のカルスで過剰発現しており、脛骨及び大腿骨由来のＭＳＣでは下方制御されていることが分かった。ヒトの場合、ＢＭＰ－２の遺伝子多型が家族性骨粗鬆症及び骨粗鬆症性骨折の発生に対するリスク因子として同定された。これらの所見はいずれも、ＢＭＰ経路を骨粗鬆症へと直接結びつけるものである。他の研究では、骨粗鬆症動物モデルにおいてＢＭＰ－２の治療可能性を調査している。骨粗鬆症マウスにおいてｒｈＢＭＰ－２を全身投与すると、海綿骨の体積が増加して骨形成が刺激された。骨粗鬆症ヒツジにおいてアデノウイルスＢＭＰ－２を受傷部位に局所投与すると、カルス形成が増強されて治癒した骨の力学的特性が向上した。従って、ＭＳＣ分化への刺激及び／又は成長因子、特にＢＭＰの活性誘導は、新規な骨粗鬆症治療の開発につながり得る。
骨粗鬆症は、骨量及び骨密度の減少を特徴とする進行性骨疾患であり、骨折のリスクの増加につながり得る。骨粗鬆症では、骨塩量（ＢＭＤ）が減少し、骨微小構造が劣化して、骨中のタンパク質の量及び種類が変化する。世界保健機関によれば、骨粗鬆症は、二重エネルギーＸ線吸収測定によって測定した骨塩量が、平均ピーク骨量（若年健常成人の平均）に対して２．５ＳＤ以上下回ると定義されている。「確定骨粗鬆症」という用語は、脆弱性骨折の存在を含む。骨粗鬆症性骨折の治療は、骨治癒の低下と合併症率の上昇とによって阻害されることが多い。骨粗鬆症動物モデルでの研究によれば、カルス形成の遅延と軟骨内骨化とが発生し、結果として骨の生体力学的機能が損なわれることが分かった。骨折治癒の細胞源は間葉系幹細胞（ＭＳＣ）である。ＭＳＣが骨折部位へ遊走して増殖し、骨誘導性サイトカインの刺激によって骨芽細胞へと分化する。骨粗鬆症患者では、ＭＳＣの分子生物学的変化（増殖能の低下、コラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ）Ｉ欠乏基質の産生、脂肪生成分化の選好性、及び骨形成分化の劣化等）が示されている。ＭＳＣの骨誘導に関しては、ＢＭＰが重要な因子である。なかでも、ＢＭＰ－２は、骨折治癒の初期段階に生理学的に貢献する最も強力な骨誘導性サイトカインの１つである。その上、ＢＭＰ－２は、異なる骨折の存在の治療について既に臨床的に承認されている。骨誘導及び骨形成においてＢＭＰ－２が中心的働きをするため、骨粗鬆症の病態生理への関与について科学的な探求が行われることとなった。骨粗鬆症動物モデルでは、ＢＭＰ－２発現量に関して矛盾したデータが明らかとなった。ＢＭＰ－２は下顎骨のカルスで過剰発現しており、脛骨及び大腿骨由来のＭＳＣでは下方制御されていることが分かった。ヒトの場合、ＢＭＰ－２の遺伝子多型が家族性骨粗鬆症及び骨粗鬆症性骨折の発生に対するリスク因子として同定された。これらの所見はいずれも、ＢＭＰ経路を骨粗鬆症へと直接結びつけるものである。他の研究では、骨粗鬆症動物モデルにおいてＢＭＰ－２の治療可能性を調査している。骨粗鬆症マウスにおいてｒｈＢＭＰ－２を全身投与すると、海綿骨の体積が増加して骨形成が刺激された。骨粗鬆症ヒツジにおいてアデノウイルスＢＭＰ－２を受傷部位に局所投与すると、カルス形成が増強されて治癒した骨の力学的特性が向上した。従って、ＭＳＣ分化への刺激及び／又は成長因子、特にＢＭＰの活性誘導は、新規な骨粗鬆症治療の開発につながり得る。
【0005】
（軟骨）
天然の軟骨細胞は、受傷した関節軟骨を支援することはほとんどないが、これらの細胞は、軟骨細胞に栄養拡散環境を提供し、関節表面に生体力学的応答能を提供する軟骨細胞外基質（ＥＣＭ）の合成及び代謝回転に関与する。軟骨形成細胞は、一連の分化経路を介して成体多能性間葉系幹細胞（ＭＳＣ）から発生する。その後、いくつかのサイトカイン及び転写因子が軟骨細胞成熟及び軟骨形成に関与することが分かった。ＭＳＣの軟骨形成分化は、各種の内因子及び外因子によって誘導される。成長因子は、このプロセスにおいて最も重要な役割を担う。これらは身体で産生される生物活性ポリペプチド群であり、細胞の増殖、分化及び成熟を刺激できる。硝子軟骨の場合、成長因子は恒常性及び統合性、並びに発生を制御する。軟骨再生に介入する重要な成長因子としては、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β３、ＢＭＰ－２、ＢＭＰ－４、ＢＭＰ－７、及びＧＤＦ－５が挙げられる。結果として、哺乳類の間葉系幹細胞及び軟骨芽細胞前駆体の分化サイクルへの作用は、軟骨組織再生において有用となり得る。
天然の軟骨細胞は、受傷した関節軟骨を支援することはほとんどないが、これらの細胞は、軟骨細胞に栄養拡散環境を提供し、関節表面に生体力学的応答能を提供する軟骨細胞外基質（ＥＣＭ）の合成及び代謝回転に関与する。軟骨形成細胞は、一連の分化経路を介して成体多能性間葉系幹細胞（ＭＳＣ）から発生する。その後、いくつかのサイトカイン及び転写因子が軟骨細胞成熟及び軟骨形成に関与することが分かった。ＭＳＣの軟骨形成分化は、各種の内因子及び外因子によって誘導される。成長因子は、このプロセスにおいて最も重要な役割を担う。これらは身体で産生される生物活性ポリペプチド群であり、細胞の増殖、分化及び成熟を刺激できる。硝子軟骨の場合、成長因子は恒常性及び統合性、並びに発生を制御する。軟骨再生に介入する重要な成長因子としては、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β３、ＢＭＰ－２、ＢＭＰ－４、ＢＭＰ－７、及びＧＤＦ－５が挙げられる。結果として、哺乳類の間葉系幹細胞及び軟骨芽細胞前駆体の分化サイクルへの作用は、軟骨組織再生において有用となり得る。
【0006】
（筋肉）
骨格筋は、生体内で多くの機能を担う非常に複雑で異質な組織である。筋肉を生成するプロセス（筋形成）は、いくつかの異なる段階に分割できる。胚性筋形成では、中胚葉由来構造が身体の第一の筋線維を適切に生成し、その後の波で、これらのテンプレート線維に沿って追加の線維が生成される。出生段階では、最初に、筋肉に存在する筋前駆細胞が過剰に増殖するが、その後、筋核数が定常状態に到達して筋原線維タンパク質の合成が最大量になると減少する。筋肉が成熟したら、これらの前駆細胞は静止状態に入り、これ以降は衛星細胞として内部に存在することになる。全ての再生する器官と同様に、成体骨格筋は、終末分化細胞の代謝回転を補償して組織恒常性を維持するメカニズムに頼っている。このような筋形成は、新しい線維に分化し得る衛星細胞の活性化に依存している。成熟した筋肉が損傷した場合に最も包括的に研究された形態の筋形成が起こり、衛星細胞の大コホートが有糸分裂的に増殖、分化することにより、組織を修復し、恒常性を回復させる。成熟した骨格筋系での胚性筋形成と再生とには共通の転写因子及びシグナル分子等の多くの類似性が見出されている。現在、衛星細胞が体節由来の前駆細胞と密接に関連していると一般的に受け入れられている。骨格筋発生を制御する転写因子ネットワークの活性化は、神経管、脊索、表皮外胚葉及び側板中胚葉等の隣接組織から放出されるパラクリン因子に依存している。筋形成の空間的及び時間的開始を決定する分泌因子がいくつか同定されている。だが、これらの分子がナイーブ細胞に教示し（教示的誘導）、関与した前駆細胞のプールを増幅し、及び／又はデフォルトの分化経路を実現し（許容的誘導）、又は主に筋前駆細胞のプログラム細胞死を防止するかどうかについて総意は得られていない。ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）及びＷＮＴシグナル伝達は、筋形成の誘導において中心的な役割を果たすことが報告されている。同様に、トランスフォーミング成長因子－β（ＴＧＦβ）スーパーファミリーの受容体をそれぞれ不活化、活性化するノギン及び骨形成タンパク質（ＢＭＰ）等の他のシグナル分子は、筋形成の活性化を指揮するのに重要な役割を果たすことが知られている。筋組織変性疾患又は障害としては、筋疾患、筋萎縮症、廃用性萎縮症、脱神経性萎縮症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）及びベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）等の筋ジストロフィー、線維症、結合織炎、筋力低下、疲労、筋痙攣、線維筋痛症、並びに慢性筋痛症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
骨格筋は、生体内で多くの機能を担う非常に複雑で異質な組織である。筋肉を生成するプロセス（筋形成）は、いくつかの異なる段階に分割できる。胚性筋形成では、中胚葉由来構造が身体の第一の筋線維を適切に生成し、その後の波で、これらのテンプレート線維に沿って追加の線維が生成される。出生段階では、最初に、筋肉に存在する筋前駆細胞が過剰に増殖するが、その後、筋核数が定常状態に到達して筋原線維タンパク質の合成が最大量になると減少する。筋肉が成熟したら、これらの前駆細胞は静止状態に入り、これ以降は衛星細胞として内部に存在することになる。全ての再生する器官と同様に、成体骨格筋は、終末分化細胞の代謝回転を補償して組織恒常性を維持するメカニズムに頼っている。このような筋形成は、新しい線維に分化し得る衛星細胞の活性化に依存している。成熟した筋肉が損傷した場合に最も包括的に研究された形態の筋形成が起こり、衛星細胞の大コホートが有糸分裂的に増殖、分化することにより、組織を修復し、恒常性を回復させる。成熟した骨格筋系での胚性筋形成と再生とには共通の転写因子及びシグナル分子等の多くの類似性が見出されている。現在、衛星細胞が体節由来の前駆細胞と密接に関連していると一般的に受け入れられている。骨格筋発生を制御する転写因子ネットワークの活性化は、神経管、脊索、表皮外胚葉及び側板中胚葉等の隣接組織から放出されるパラクリン因子に依存している。筋形成の空間的及び時間的開始を決定する分泌因子がいくつか同定されている。だが、これらの分子がナイーブ細胞に教示し（教示的誘導）、関与した前駆細胞のプールを増幅し、及び／又はデフォルトの分化経路を実現し（許容的誘導）、又は主に筋前駆細胞のプログラム細胞死を防止するかどうかについて総意は得られていない。ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）及びＷＮＴシグナル伝達は、筋形成の誘導において中心的な役割を果たすことが報告されている。同様に、トランスフォーミング成長因子－β（ＴＧＦβ）スーパーファミリーの受容体をそれぞれ不活化、活性化するノギン及び骨形成タンパク質（ＢＭＰ）等の他のシグナル分子は、筋形成の活性化を指揮するのに重要な役割を果たすことが知られている。筋組織変性疾患又は障害としては、筋疾患、筋萎縮症、廃用性萎縮症、脱神経性萎縮症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）及びベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）等の筋ジストロフィー、線維症、結合織炎、筋力低下、疲労、筋痙攣、線維筋痛症、並びに慢性筋痛症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【0007】
（血管系）
人体の脈管構造は、２つの異なるプロセスである脈管発生及び血管新生によって形成される。脈管発生は、内皮前駆細胞（血管芽細胞）が遊走して内皮細胞へと分化した際に起こる新規な血管形成プロセスと定義され、それにより新しい血管が形成される。その後、これらの血管樹は、既存の血管の内皮細胞の増殖に続発する新規な血管形成として定義される血管新生によって伸長する。脈管発生も血管新生も、循環系の胎生発育中に起こるだけでなく、成人生体内でも末梢血血管内皮前駆細胞（幹細胞の誘導体）で起こり、程度は異なれど、新血管形成に貢献できる。成人においてこれらのプロセスが起こり得る例としては、心虚血後等、外傷後の血管再生が挙げられる。骨髄内の内皮前駆細胞（ＥＰＣ）を切除すると、脈管構造発生の著しい減少が起こることが知られており、このため、内皮前駆細胞は新規な治療標的と考えられる。ＥＰＣの分化は、成長因子等の各種シグナル分子の相互作用の結果として起こる。これらにはＦＧＦ、ＶＥＧＦ、及びＰＤＧＦ等が含まれる。血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）は、細胞によって産生されるシグナルタンパク質であり、脈管発生及び血管新生を刺激する。血液循環が不充分である場合に組織への酸素供給を回復させる系の一部である。ＶＥＧＦは、成長因子のサブファミリー、具体的にはシスチンノット成長因子の血小板由来成長因子ファミリーである。ＶＥＧＦは、内皮細胞で重要なシグナル伝達カスケードを引き起こす。ＶＥＧＦ受容体－２（ＶＥＧＦＲ－２）に結合すると、チロシンキナーゼシグナル伝達カスケードが開始され、該カスケードが、血管の透過性、増殖／生存、遊走、更には成熟した血管への分化を様々に刺激する因子の産生を刺激する。また、近年のレポートによれば、様々な体細胞（ＥＰＣを除く）が、別の内皮細胞系列へと初期化されることが示された。このような体細胞の初期化及びＥＰＣ分化の刺激は、いずれも血管再生医薬の治療標的として有望である。
人体の脈管構造は、２つの異なるプロセスである脈管発生及び血管新生によって形成される。脈管発生は、内皮前駆細胞（血管芽細胞）が遊走して内皮細胞へと分化した際に起こる新規な血管形成プロセスと定義され、それにより新しい血管が形成される。その後、これらの血管樹は、既存の血管の内皮細胞の増殖に続発する新規な血管形成として定義される血管新生によって伸長する。脈管発生も血管新生も、循環系の胎生発育中に起こるだけでなく、成人生体内でも末梢血血管内皮前駆細胞（幹細胞の誘導体）で起こり、程度は異なれど、新血管形成に貢献できる。成人においてこれらのプロセスが起こり得る例としては、心虚血後等、外傷後の血管再生が挙げられる。骨髄内の内皮前駆細胞（ＥＰＣ）を切除すると、脈管構造発生の著しい減少が起こることが知られており、このため、内皮前駆細胞は新規な治療標的と考えられる。ＥＰＣの分化は、成長因子等の各種シグナル分子の相互作用の結果として起こる。これらにはＦＧＦ、ＶＥＧＦ、及びＰＤＧＦ等が含まれる。血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）は、細胞によって産生されるシグナルタンパク質であり、脈管発生及び血管新生を刺激する。血液循環が不充分である場合に組織への酸素供給を回復させる系の一部である。ＶＥＧＦは、成長因子のサブファミリー、具体的にはシスチンノット成長因子の血小板由来成長因子ファミリーである。ＶＥＧＦは、内皮細胞で重要なシグナル伝達カスケードを引き起こす。ＶＥＧＦ受容体－２（ＶＥＧＦＲ－２）に結合すると、チロシンキナーゼシグナル伝達カスケードが開始され、該カスケードが、血管の透過性、増殖／生存、遊走、更には成熟した血管への分化を様々に刺激する因子の産生を刺激する。また、近年のレポートによれば、様々な体細胞（ＥＰＣを除く）が、別の内皮細胞系列へと初期化されることが示された。このような体細胞の初期化及びＥＰＣ分化の刺激は、いずれも血管再生医薬の治療標的として有望である。
【0008】
（創傷治癒）
創傷治癒は、失活し、欠損した細胞構造及び組織層を置き換える複雑で動的なプロセスである。皮膚が損傷すると、密接に組織化されたカスケードにおいて一連の複雑な生化学的現象が発生して、損傷を修復し、正常な皮膚において定常平衡状態で存在する表皮（最外層）及び真皮（内層又は深層）で構成される保護バリアを回復させる。ヒト成人の創傷治癒プロセスは、止血、炎症、繊維芽細胞及び成熟（再構築）という４つの異なる段階に分割できる。これらの段階は成長因子等の各種分泌因子によって開始、制御される。第一段階では、血小板から分泌される血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）等の各種物質により、損傷した血管が封止される。第二段階は、血管を漏出性にして血漿及びＰＭＮを周辺組織へ放出する炎症反応に相当する。好中球はデブリ及び微生物を貪食し、感染に対する第一防衛線を提供する。マクロファージ細胞は細菌を貪食し、第二防衛線を提供できる。また、これらは、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦβ）及びインターロイキン－１（ＩＬ－１）等の各種の走化性因子及び成長因子を分泌する。これにより、創傷治癒の次の段階へ向かうように思われる。第三段階では、皮膚組織及び皮下組織を置き換える。繊維芽細胞は、コラーゲンフレームワークを分泌し、そこで更に皮膚再生が起こる。毛細血管の外層を再生する周皮細胞及びライニングを産生する内皮細胞は血管新生に関与する。角化細胞は上皮化に関与する。上皮化の最終段階では、角化細胞が分化して保護外層又は角質層を形成するにつれて、拘縮が起こる。創傷治癒の最後の第四段階では、皮膚組織を再構築して更に大きな引っ張り強さを得る。このプロセスに関与する主細胞は繊維芽細胞である。創傷を良好に治癒するためには、４つの段階全てが適切な順序及び時間枠で起こらなければならない。多くの因子がこのプロセスの１つ以上の段階を阻害することで、創傷治癒が不適切又は損なわれ得る。また、近年の研究から、成体幹細胞が創傷治癒に関与し得ることが分かった。特に、（血液中で成熟細胞を生成する）造血前駆細胞は、造血幹細胞へ脱分化及び／又は繊維芽細胞等の非系列細胞へ分化転換し得る。乳頭間突起の頂端（基底幹細胞又はＢＳＣ）、毛包のバルジ（毛包幹細胞又はＨＦＳＣ）、及び真皮乳頭層（真皮幹細胞）に存在する有糸分裂的に活性な幹細胞によって表皮及び真皮が再構築されるため、皮膚創傷治癒に幹細胞が関与する度合いは複雑であると考えられる。更に、骨髄も皮膚創傷治癒で主要な役割を担う幹細胞を含み得る。従って、成体幹細胞並びに皮膚創傷治癒プロセスの４つの段階において介在する各種細胞及び成長因子の活性化は、間違いなく治療標的として有望である。
創傷治癒は、失活し、欠損した細胞構造及び組織層を置き換える複雑で動的なプロセスである。皮膚が損傷すると、密接に組織化されたカスケードにおいて一連の複雑な生化学的現象が発生して、損傷を修復し、正常な皮膚において定常平衡状態で存在する表皮（最外層）及び真皮（内層又は深層）で構成される保護バリアを回復させる。ヒト成人の創傷治癒プロセスは、止血、炎症、繊維芽細胞及び成熟（再構築）という４つの異なる段階に分割できる。これらの段階は成長因子等の各種分泌因子によって開始、制御される。第一段階では、血小板から分泌される血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）等の各種物質により、損傷した血管が封止される。第二段階は、血管を漏出性にして血漿及びＰＭＮを周辺組織へ放出する炎症反応に相当する。好中球はデブリ及び微生物を貪食し、感染に対する第一防衛線を提供する。マクロファージ細胞は細菌を貪食し、第二防衛線を提供できる。また、これらは、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦβ）及びインターロイキン－１（ＩＬ－１）等の各種の走化性因子及び成長因子を分泌する。これにより、創傷治癒の次の段階へ向かうように思われる。第三段階では、皮膚組織及び皮下組織を置き換える。繊維芽細胞は、コラーゲンフレームワークを分泌し、そこで更に皮膚再生が起こる。毛細血管の外層を再生する周皮細胞及びライニングを産生する内皮細胞は血管新生に関与する。角化細胞は上皮化に関与する。上皮化の最終段階では、角化細胞が分化して保護外層又は角質層を形成するにつれて、拘縮が起こる。創傷治癒の最後の第四段階では、皮膚組織を再構築して更に大きな引っ張り強さを得る。このプロセスに関与する主細胞は繊維芽細胞である。創傷を良好に治癒するためには、４つの段階全てが適切な順序及び時間枠で起こらなければならない。多くの因子がこのプロセスの１つ以上の段階を阻害することで、創傷治癒が不適切又は損なわれ得る。また、近年の研究から、成体幹細胞が創傷治癒に関与し得ることが分かった。特に、（血液中で成熟細胞を生成する）造血前駆細胞は、造血幹細胞へ脱分化及び／又は繊維芽細胞等の非系列細胞へ分化転換し得る。乳頭間突起の頂端（基底幹細胞又はＢＳＣ）、毛包のバルジ（毛包幹細胞又はＨＦＳＣ）、及び真皮乳頭層（真皮幹細胞）に存在する有糸分裂的に活性な幹細胞によって表皮及び真皮が再構築されるため、皮膚創傷治癒に幹細胞が関与する度合いは複雑であると考えられる。更に、骨髄も皮膚創傷治癒で主要な役割を担う幹細胞を含み得る。従って、成体幹細胞並びに皮膚創傷治癒プロセスの４つの段階において介在する各種細胞及び成長因子の活性化は、間違いなく治療標的として有望である。
【0009】
（組織閉鎖）
創傷治癒は、皮膚組織修復だけでなく、受傷や手術等において損傷したあらゆる組織層の閉鎖にも適用される。例えば、骨修復手術では、外科医が骨損傷部まで到達して修復するために切開した組織の各層を全て閉鎖して、全体的な治癒プロセスを進行させる必要がある。このように複雑な「多層」治癒プロセスの媒介には、成長因子等の多くの異なる因子が関与する。
創傷治癒は、皮膚組織修復だけでなく、受傷や手術等において損傷したあらゆる組織層の閉鎖にも適用される。例えば、骨修復手術では、外科医が骨損傷部まで到達して修復するために切開した組織の各層を全て閉鎖して、全体的な治癒プロセスを進行させる必要がある。このように複雑な「多層」治癒プロセスの媒介には、成長因子等の多くの異なる因子が関与する。
【0010】
（ニューロン）
中枢神経系（ＣＮＳ）内でニューロンは分裂しないため、ヒトの神経系は固定されていて再生不能であると長年考えられてきた。近年、神経細胞を神経幹細胞（ＮＳＣ）から再生できることが発見された。これらは、神経系の主要な表現型を産生する自己再生性多能性成体幹細胞である。これらは非対称細胞分裂によって２つの娘細胞となるが、一方は特殊化していない細胞であり、他方は特殊化した細胞である。ＮＳＣは主にニューロン、アストロサイト、及び乏突起膠細胞に分化する。ＮＳＣは、神経発生プロセスによって成人期を通して生成される。ＮＳＣは分化して、喪失又は損傷したニューロン、又は多くの場合はグリア細胞にさえ置き換わることができる。ＮＳＣは、微小環境又は神経幹細胞ニッチからの外因性刺激により刺激されて分化を開始する。このニッチは、胚発生後に幹細胞が神経系の新規細胞の生成のために保持される領域を画定する。そして、このように連続して新規ニューロン及びグリアを供給することで、出生後及び成人の脳に細胞可塑性の追加能力を提供する。幹細胞ニッチの維持に重要なのは、幹細胞の静止と増殖とを釣り合わせると共に、神経発生－グリア新生系列の決定に向わせるように作用する微小環境刺激及び細胞間相互作用である。各種成長因子等のいくつかのタンパク質は、神経幹細胞ニッチのメカニズムや、新規に形成されたニューロンの維持及び成長に関与する。これらの例としては、ＢＭＰ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＴＧＦβ、ＢＤＮＦ等が挙げられる。神経成長因子（ＮＧＦ）は小さい分泌タンパク質であり、ある種の標的ニューロン（神経細胞）の成長、維持及び生存に重要である。また、シグナル分子としても機能する。「神経成長因子（単数）」は単一の因子を意味するが、「神経成長因子（複数）」はニューロトロフィンとしても知られる因子ファミリーを意味する。ニューロトロフィンファミリーのメンバーとして周知である他のものとしては、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン－３（ＮＴ－３）、及びニューロトロフィン４／５（ＮＴ－４／５）が挙げられる。ＮＧＦは交感及び感覚ニューロンの生存及び維持に重要である。これが無いと、上記ニューロンのアポトーシスが起こる。神経成長因子は軸索成長を引き起こす。研究によれば、軸索の分岐及び伸長も引き起こすことが分かっている。いくつかの脳疾患は、神経幹細胞ニッチ、特にこのような微小環境の正確なシグナル伝達の異常によって引き起こされると考えられる。従って、正しい成長因子シグナル伝達の回復は、脳疾患治療の標的として有望である。
中枢神経系（ＣＮＳ）内でニューロンは分裂しないため、ヒトの神経系は固定されていて再生不能であると長年考えられてきた。近年、神経細胞を神経幹細胞（ＮＳＣ）から再生できることが発見された。これらは、神経系の主要な表現型を産生する自己再生性多能性成体幹細胞である。これらは非対称細胞分裂によって２つの娘細胞となるが、一方は特殊化していない細胞であり、他方は特殊化した細胞である。ＮＳＣは主にニューロン、アストロサイト、及び乏突起膠細胞に分化する。ＮＳＣは、神経発生プロセスによって成人期を通して生成される。ＮＳＣは分化して、喪失又は損傷したニューロン、又は多くの場合はグリア細胞にさえ置き換わることができる。ＮＳＣは、微小環境又は神経幹細胞ニッチからの外因性刺激により刺激されて分化を開始する。このニッチは、胚発生後に幹細胞が神経系の新規細胞の生成のために保持される領域を画定する。そして、このように連続して新規ニューロン及びグリアを供給することで、出生後及び成人の脳に細胞可塑性の追加能力を提供する。幹細胞ニッチの維持に重要なのは、幹細胞の静止と増殖とを釣り合わせると共に、神経発生－グリア新生系列の決定に向わせるように作用する微小環境刺激及び細胞間相互作用である。各種成長因子等のいくつかのタンパク質は、神経幹細胞ニッチのメカニズムや、新規に形成されたニューロンの維持及び成長に関与する。これらの例としては、ＢＭＰ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＴＧＦβ、ＢＤＮＦ等が挙げられる。神経成長因子（ＮＧＦ）は小さい分泌タンパク質であり、ある種の標的ニューロン（神経細胞）の成長、維持及び生存に重要である。また、シグナル分子としても機能する。「神経成長因子（単数）」は単一の因子を意味するが、「神経成長因子（複数）」はニューロトロフィンとしても知られる因子ファミリーを意味する。ニューロトロフィンファミリーのメンバーとして周知である他のものとしては、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン－３（ＮＴ－３）、及びニューロトロフィン４／５（ＮＴ－４／５）が挙げられる。ＮＧＦは交感及び感覚ニューロンの生存及び維持に重要である。これが無いと、上記ニューロンのアポトーシスが起こる。神経成長因子は軸索成長を引き起こす。研究によれば、軸索の分岐及び伸長も引き起こすことが分かっている。いくつかの脳疾患は、神経幹細胞ニッチ、特にこのような微小環境の正確なシグナル伝達の異常によって引き起こされると考えられる。従って、正しい成長因子シグナル伝達の回復は、脳疾患治療の標的として有望である。
【0011】
（網膜）
脊椎動物の網膜は組織の光感受性層であり、目の内面を覆っている。網膜に光が到達すると、化学的且つ電気的現象のカスケードが開始されて、最終的に神経インパルスを引き起こす。これらは視神経の線維を通じて脳の各種視覚中枢へと送られる。脊椎動物の胚発生の場合、網膜及び視神経は発生中の脳の生育の結果として得られるので、網膜は中枢神経系（ＣＮＳ）の一部であると考えられ、実際には脳組織である。網膜発生には、組織誘導、網膜前駆細胞（ＲＰＣ）群の増殖、及びこれらの細胞から特定の機能種への終末分化という複雑な進行が伴う。いくつかの外因性刺激が網膜細胞発生の重要な役割を担っていることを示す証拠が増えてきている。このような外因性分子種の一つである骨形成タンパク質（ＢＭＰ）は、発生中の神経系における各種の細胞機能（神経誘導、細胞運命決定、アポトーシス、及び増殖等）を制御することが知られているシグナル分子のトランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）－βファミリーの一員である。ＢＭＰ－２、ＢＭＰ－４、及びＢＭＰ－７並びにこれらの受容体（ＢＭＰＲ）は胚発生中に眼内で発現されるものであり、網膜発生の複数の局面において必須である。網膜に影響を及ぼし得る多くの遺伝性及び後天性の疾患又は障害が存在しており、例えば黄斑変性が挙げられる。この疾患は、通常は高齢者に影響を及ぼす変性疾患であり、網膜の損傷によって視野中心部（黄斑）の視覚喪失が起こる。加齢黄斑変性は、北米における不可逆的失明の主要な原因である。従って、網膜発生に関与する成長因子シグナル伝達による網膜の再生は、治療標的としての可能性が非常に大きい。
脊椎動物の網膜は組織の光感受性層であり、目の内面を覆っている。網膜に光が到達すると、化学的且つ電気的現象のカスケードが開始されて、最終的に神経インパルスを引き起こす。これらは視神経の線維を通じて脳の各種視覚中枢へと送られる。脊椎動物の胚発生の場合、網膜及び視神経は発生中の脳の生育の結果として得られるので、網膜は中枢神経系（ＣＮＳ）の一部であると考えられ、実際には脳組織である。網膜発生には、組織誘導、網膜前駆細胞（ＲＰＣ）群の増殖、及びこれらの細胞から特定の機能種への終末分化という複雑な進行が伴う。いくつかの外因性刺激が網膜細胞発生の重要な役割を担っていることを示す証拠が増えてきている。このような外因性分子種の一つである骨形成タンパク質（ＢＭＰ）は、発生中の神経系における各種の細胞機能（神経誘導、細胞運命決定、アポトーシス、及び増殖等）を制御することが知られているシグナル分子のトランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）－βファミリーの一員である。ＢＭＰ－２、ＢＭＰ－４、及びＢＭＰ－７並びにこれらの受容体（ＢＭＰＲ）は胚発生中に眼内で発現されるものであり、網膜発生の複数の局面において必須である。網膜に影響を及ぼし得る多くの遺伝性及び後天性の疾患又は障害が存在しており、例えば黄斑変性が挙げられる。この疾患は、通常は高齢者に影響を及ぼす変性疾患であり、網膜の損傷によって視野中心部（黄斑）の視覚喪失が起こる。加齢黄斑変性は、北米における不可逆的失明の主要な原因である。従って、網膜発生に関与する成長因子シグナル伝達による網膜の再生は、治療標的としての可能性が非常に大きい。
【0012】
（腎臓）
腎臓は、糸球体足細胞、内皮細胞、メサンギウム細胞、間質細胞、尿細管上皮細胞、及び結合管細胞を含むいくつかの異なる細胞型で構成された複雑な組織である。これらの細胞型は相互に相互作用して、効率的な組織として機能する精密な細胞環境を構築する。現在、腎臓疾患は、発生率が流行の域に達し、世界中で上昇し続けている世界的な公衆衛生問題となっている。腎不全は、数ヶ月又は数年単位にわたる腎機能の進行性喪失である慢性腎臓病（ＣＫＤ）を伴う可能性がある。ＣＫＤの一般的な病理学的特徴である腎線維症は、ＥＣＭ（細胞外基質）の過剰蓄積を特徴とする。ＴＧＦ－βスーパーファミリーにおける２つの主要なメンバーであるＴＧＦ－β（トランスフォーミング成長因子－β）及びＢＭＰ－７（骨形成タンパク質－７）は、ＣＫＤ（慢性腎臓病）において重要であるが異なる役割を担っている。ＴＧＦ－β及びＢＭＰ－７は何れも類似した下流のＳｍａｄシグナル伝達経路を有しているが、相互に逆制御してそれらの生物学的活性のバランスを維持している。ＣＫＤでの腎損傷時には、ＴＧＦ－β１が誘導されてＳｍａｄ３が活性化されることで、ＴＧＦ－βシグナル伝達が上方制御される一方、ＢＭＰ－７及びその下流Ｓｍａｄ１／５／８が下方制御されるため、このバランスが大きく変化する。腎線維症の場合、Ｓｍａｄ３は病原性であるが、Ｓｍａｄ２及びＳｍａｄ７は腎保護性である。しかしながら、このような相殺機構は、ＴＧＦ－β１がユビキチンＥ３リガーゼであるＳｍｕｒｆ２を誘導して、Ｓｍａｄ７及びＳｍａｄ２を標的として分解するため、変化してしまう。従って、腎臓Ｓｍａｄ７を過剰発現すれば、ＴＧＦ－β／Ｓｍａｄシグナル伝達のバランスが回復され、ＣＫＤに対して治療効果が得られる。以上より、ＢＭＰ－７シグナル伝達の回復は、腎再生療法の治療標的の可能性があり得る。
腎臓は、糸球体足細胞、内皮細胞、メサンギウム細胞、間質細胞、尿細管上皮細胞、及び結合管細胞を含むいくつかの異なる細胞型で構成された複雑な組織である。これらの細胞型は相互に相互作用して、効率的な組織として機能する精密な細胞環境を構築する。現在、腎臓疾患は、発生率が流行の域に達し、世界中で上昇し続けている世界的な公衆衛生問題となっている。腎不全は、数ヶ月又は数年単位にわたる腎機能の進行性喪失である慢性腎臓病（ＣＫＤ）を伴う可能性がある。ＣＫＤの一般的な病理学的特徴である腎線維症は、ＥＣＭ（細胞外基質）の過剰蓄積を特徴とする。ＴＧＦ－βスーパーファミリーにおける２つの主要なメンバーであるＴＧＦ－β（トランスフォーミング成長因子－β）及びＢＭＰ－７（骨形成タンパク質－７）は、ＣＫＤ（慢性腎臓病）において重要であるが異なる役割を担っている。ＴＧＦ－β及びＢＭＰ－７は何れも類似した下流のＳｍａｄシグナル伝達経路を有しているが、相互に逆制御してそれらの生物学的活性のバランスを維持している。ＣＫＤでの腎損傷時には、ＴＧＦ－β１が誘導されてＳｍａｄ３が活性化されることで、ＴＧＦ－βシグナル伝達が上方制御される一方、ＢＭＰ－７及びその下流Ｓｍａｄ１／５／８が下方制御されるため、このバランスが大きく変化する。腎線維症の場合、Ｓｍａｄ３は病原性であるが、Ｓｍａｄ２及びＳｍａｄ７は腎保護性である。しかしながら、このような相殺機構は、ＴＧＦ－β１がユビキチンＥ３リガーゼであるＳｍｕｒｆ２を誘導して、Ｓｍａｄ７及びＳｍａｄ２を標的として分解するため、変化してしまう。従って、腎臓Ｓｍａｄ７を過剰発現すれば、ＴＧＦ－β／Ｓｍａｄシグナル伝達のバランスが回復され、ＣＫＤに対して治療効果が得られる。以上より、ＢＭＰ－７シグナル伝達の回復は、腎再生療法の治療標的の可能性があり得る。
【0013】
（靱帯及び腱）
腱及び靱帯（Ｔ／Ｌ）は、中胚葉由来の密性結合組織である。これらはそれぞれ、筋肉と骨、骨と骨を結合してその間で力を伝達する。いずれの組織も弾性エネルギーを貯蔵し、高張力に耐えることができ、自発運動はこれらに完全に依存している。Ｔ／Ｌは、Ｔ／Ｌに特徴的な極めて階層的な形態で組織されたＩ型コラーゲン線維で主に構成されている。その他のコラーゲン（ＩＩＩ－ＶＩ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶ型）や各種プロテオグリカン（デコリン、軟骨オリゴマー基質タンパク質（ＣＯＭＰ）、バイグリカン、ルミカン、フィブロモジュリン、テネイシンＣ等）が残りのＴ／Ｌ物質を構築している。Ｔ／Ｌの細胞含量は、腱細胞と呼ばれる腱特異的繊維芽細胞によって決定される。胚発生時、腱特異的細胞は、硬節の背外側領域である靱帯節（ｓｙｎｄｅｔｏｍｅ）に集中した間葉系前駆細胞の小集団から発生する。更に、中胚葉由来の組織を発生させる成体多能性細胞である間葉系幹細胞（ＭＳＣ）は、インビトロでＴ／Ｌ前駆細胞を生成することが示されている。いくつかの腱損傷は、酷使や加齢による腱に対する漸進的な摩耗や断裂が原因である。腱の治癒は、多種多様な分子によって開始、維持及び最終的に終了される高度に制御された複雑なプロセスである。成長因子は、再生に関与する最も重要な分子ファミリーの一つである。５種の成長因子、すなわち、インスリン様成長因子－Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦｂｅｔａ）、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、及び塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）の活性は、このプロセス過程において最もよく特徴付けられている。従って、ＭＳＣの分化の刺激及び／又は成長因子活性の誘導は、Ｔ／Ｌの再生及び治癒における２つの重要な治療標的となり得る。
腱及び靱帯（Ｔ／Ｌ）は、中胚葉由来の密性結合組織である。これらはそれぞれ、筋肉と骨、骨と骨を結合してその間で力を伝達する。いずれの組織も弾性エネルギーを貯蔵し、高張力に耐えることができ、自発運動はこれらに完全に依存している。Ｔ／Ｌは、Ｔ／Ｌに特徴的な極めて階層的な形態で組織されたＩ型コラーゲン線維で主に構成されている。その他のコラーゲン（ＩＩＩ－ＶＩ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶ型）や各種プロテオグリカン（デコリン、軟骨オリゴマー基質タンパク質（ＣＯＭＰ）、バイグリカン、ルミカン、フィブロモジュリン、テネイシンＣ等）が残りのＴ／Ｌ物質を構築している。Ｔ／Ｌの細胞含量は、腱細胞と呼ばれる腱特異的繊維芽細胞によって決定される。胚発生時、腱特異的細胞は、硬節の背外側領域である靱帯節（ｓｙｎｄｅｔｏｍｅ）に集中した間葉系前駆細胞の小集団から発生する。更に、中胚葉由来の組織を発生させる成体多能性細胞である間葉系幹細胞（ＭＳＣ）は、インビトロでＴ／Ｌ前駆細胞を生成することが示されている。いくつかの腱損傷は、酷使や加齢による腱に対する漸進的な摩耗や断裂が原因である。腱の治癒は、多種多様な分子によって開始、維持及び最終的に終了される高度に制御された複雑なプロセスである。成長因子は、再生に関与する最も重要な分子ファミリーの一つである。５種の成長因子、すなわち、インスリン様成長因子－Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦｂｅｔａ）、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、及び塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）の活性は、このプロセス過程において最もよく特徴付けられている。従って、ＭＳＣの分化の刺激及び／又は成長因子活性の誘導は、Ｔ／Ｌの再生及び治癒における２つの重要な治療標的となり得る。
【0014】
（受胎能及び生殖）
生殖（又は繁殖）は、両親から新たな個体子孫生物が生み出される生物学的プロセスである。有性生殖は、種の（通常は）異なる２構成員に由来する遺伝子材料の組み合わせを有する子孫を生物が生み出す生物学的プロセスである。受胎能は、子孫を生み出す生得的な能力である。哺乳類の生殖器系における基礎構造の発生及び生理学的機能は、異なる成長因子ファミリー（ＢＭＰファミリー等）のメンバーの組織特異的発現に影響を受ける。生殖系列の確立は生殖の基本的な側面である。生殖細胞決定は、胚外外胚葉のエピブラスト細胞で誘導されるものであり、事前に形成された生殖質の遺伝によって得られるものではない。胚で始原生殖細胞（ＰＧＣ）の形成を決定するのに、ＢＭＰ－４及びＢＭＰ－８ｂが中心的な役割を担っているという強力な証拠がいくつか存在している。ＢＭＰ－４及びＢＭＰ－８ｂをコードする遺伝子は、原腸形成前、すなわちＰＧＣが見られる前に胚外外胚葉において重複する発現を示す。従って、ＰＧＣ形成にはＢＭＰ－４発現が必要である。また、ノックアウト哺乳類において、ＰＧＣ形成にはＢＭＰ－８ｂが必要であるという証拠も存在している。更に、局所的に産生されたＢＭＰが、下垂体の性腺刺激ホルモン分泌細胞の分化において主要な役割を担っているという証拠も増加している。従って、ＢＭＰシグナル伝達の回復は、不妊治療において重要な要因となり得る。
生殖（又は繁殖）は、両親から新たな個体子孫生物が生み出される生物学的プロセスである。有性生殖は、種の（通常は）異なる２構成員に由来する遺伝子材料の組み合わせを有する子孫を生物が生み出す生物学的プロセスである。受胎能は、子孫を生み出す生得的な能力である。哺乳類の生殖器系における基礎構造の発生及び生理学的機能は、異なる成長因子ファミリー（ＢＭＰファミリー等）のメンバーの組織特異的発現に影響を受ける。生殖系列の確立は生殖の基本的な側面である。生殖細胞決定は、胚外外胚葉のエピブラスト細胞で誘導されるものであり、事前に形成された生殖質の遺伝によって得られるものではない。胚で始原生殖細胞（ＰＧＣ）の形成を決定するのに、ＢＭＰ－４及びＢＭＰ－８ｂが中心的な役割を担っているという強力な証拠がいくつか存在している。ＢＭＰ－４及びＢＭＰ－８ｂをコードする遺伝子は、原腸形成前、すなわちＰＧＣが見られる前に胚外外胚葉において重複する発現を示す。従って、ＰＧＣ形成にはＢＭＰ－４発現が必要である。また、ノックアウト哺乳類において、ＰＧＣ形成にはＢＭＰ－８ｂが必要であるという証拠も存在している。更に、局所的に産生されたＢＭＰが、下垂体の性腺刺激ホルモン分泌細胞の分化において主要な役割を担っているという証拠も増加している。従って、ＢＭＰシグナル伝達の回復は、不妊治療において重要な要因となり得る。
【0015】
（毛髪）
組織の恒常性及び再生は、静止状態と、静止状態にある上皮幹細胞（ＳＣ）の活性化とのバランスによって制御されている。毛包（ＨＦ）はこのプロセスに従う。成人期を通して、毛包は退化（退行期）、静止状態（休止期）及び再生（成長期）という動的で同期的なサイクルを経る。数ヶ月に及ぶ休止期において、ＨＦＳＣは静止状態にあり、バルジと呼ばれる特殊化された微小環境内に存在している。このニッチ内で、ＨＦＳＣは、その前のサイクルで産生された毛幹を囲んでいる。休止期を通して、二次毛芽（ＨＧ）と呼ばれるバルジの基部は、ＨＦＳＣの主要なシグナル伝達中枢である下部の間葉系毛乳頭（ＤＰ）と直接接している。休止期／成長期の移行は、活性化因子に必要な閾値を生成するＤＰ－ＨＦＳＣクロストークに依存している。活性化時、ＨＧのＨＦＳＣが最初に増殖してＨＦ再生を開始する一方、バルジ内のＨＦＳＣは数日後に活性化する。新規なＨＦが現れたら、更にニッチＳＣからのＤＰ刺激がますます進行して、静止状態に戻る。それに対して、成長期を通して、外毛根鞘（ＯＲＳ）沿いにある相対的に未分化なバルジ細胞の子孫は、ＤＰに接近するにつれて増殖を加速させる。これにより、ＴＡ基質細胞の安定的な産生が促進され、何回か分裂しながらＤＰと接触した後、終末分化して、毛髪及び内毛根鞘（ＩＲＳ）を形成する。成長期／退行期移行では、基質細胞のアポトーシスが起こり、死につつある／分化しつつある上皮鎖と共に上方へＤＰが退縮する。ＨＦが再び休止期に入ると、非ＳＣニッチ細胞の内層及び周辺皮膚組織からの成長因子によって閾値が課せられるが、次のサイクルを開始するにはこの閾値を超える必要がある。休止期の細胞が再び成長期に入ることができない場合、毛髪は成長を止め、脱毛等の異常が現れる。結果として、哺乳類の毛包間葉系幹細胞及び前駆細胞の分化サイクルへの作用は、毛包組織再生において有用となり得るものであり、従って、脱毛の予防、発毛の活性化、これらに限定されないが円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、男性ホルモン型脱毛症（男性型脱毛症）、休止期性脱毛、成長期脱毛症、又は化学療法誘導性脱毛症の予防／治療が可能となる。
組織の恒常性及び再生は、静止状態と、静止状態にある上皮幹細胞（ＳＣ）の活性化とのバランスによって制御されている。毛包（ＨＦ）はこのプロセスに従う。成人期を通して、毛包は退化（退行期）、静止状態（休止期）及び再生（成長期）という動的で同期的なサイクルを経る。数ヶ月に及ぶ休止期において、ＨＦＳＣは静止状態にあり、バルジと呼ばれる特殊化された微小環境内に存在している。このニッチ内で、ＨＦＳＣは、その前のサイクルで産生された毛幹を囲んでいる。休止期を通して、二次毛芽（ＨＧ）と呼ばれるバルジの基部は、ＨＦＳＣの主要なシグナル伝達中枢である下部の間葉系毛乳頭（ＤＰ）と直接接している。休止期／成長期の移行は、活性化因子に必要な閾値を生成するＤＰ－ＨＦＳＣクロストークに依存している。活性化時、ＨＧのＨＦＳＣが最初に増殖してＨＦ再生を開始する一方、バルジ内のＨＦＳＣは数日後に活性化する。新規なＨＦが現れたら、更にニッチＳＣからのＤＰ刺激がますます進行して、静止状態に戻る。それに対して、成長期を通して、外毛根鞘（ＯＲＳ）沿いにある相対的に未分化なバルジ細胞の子孫は、ＤＰに接近するにつれて増殖を加速させる。これにより、ＴＡ基質細胞の安定的な産生が促進され、何回か分裂しながらＤＰと接触した後、終末分化して、毛髪及び内毛根鞘（ＩＲＳ）を形成する。成長期／退行期移行では、基質細胞のアポトーシスが起こり、死につつある／分化しつつある上皮鎖と共に上方へＤＰが退縮する。ＨＦが再び休止期に入ると、非ＳＣニッチ細胞の内層及び周辺皮膚組織からの成長因子によって閾値が課せられるが、次のサイクルを開始するにはこの閾値を超える必要がある。休止期の細胞が再び成長期に入ることができない場合、毛髪は成長を止め、脱毛等の異常が現れる。結果として、哺乳類の毛包間葉系幹細胞及び前駆細胞の分化サイクルへの作用は、毛包組織再生において有用となり得るものであり、従って、脱毛の予防、発毛の活性化、これらに限定されないが円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、男性ホルモン型脱毛症（男性型脱毛症）、休止期性脱毛、成長期脱毛症、又は化学療法誘導性脱毛症の予防／治療が可能となる。
【0016】
（皮膚）
皮膚は成人期を通して絶えず新生する。表皮に存在する幹細胞（ＳＣ）は、成体皮膚の恒常性を確実に維持するが、一方で損傷した表皮の修復にも関与する。皮膚は身体を脱水、損傷及び感染から保護している。皮膚は、基底膜によって下部の真皮がそれを覆う多層表皮から分離されて構成される。真皮は中胚葉胚に由来し、成体幹細胞として繊維芽細胞間葉系幹細胞様細胞を含んでいる。これらの細胞は多系列分化能を有し、脂肪組織又は骨を形成することもできる。重層表皮は外胚葉由来であり、遮水性の角質層に分化する角化細胞で構成されている。表皮の終末分化細胞は皮膚から分離されるため、新しく分化する細胞の継続的な供給が必要である。表皮は約４週間ごとに完全に新生される。分化細胞がもはや分裂しないとすると、その交替は表皮幹細胞に依存することになる。皮膚幹細胞は容易に到達できるので、特に関心が高い。近年、皮膚幹細胞に関連があると言われているいくつかの物質について、化粧品市場における用途が見出された。例としては、Ｖｏｓｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社が販売するフェイスケア製品シリーズであり、皮膚の幹細胞を刺激すると言われているＡＭＡＴＯＫＩＮ（登録商標）や、抗しわ剤として使用され、幹細胞が持つ生命力の保護に基づくと言われるメカニズムを有するＤｉｏｒ社のＣＡＰＴＵＲＥ（登録商標）Ｒ６０／８０ＸＰ製品シリーズ等が挙げられる。従って、結果としては、哺乳類の皮膚間葉系幹細胞及び前駆細胞の分化サイクルに対して作用できる可能性がいくらかあり、皮膚組織再生によってしわ形成を予防し、一般的には皮膚外観を改善するのに有用であり得る。
皮膚は成人期を通して絶えず新生する。表皮に存在する幹細胞（ＳＣ）は、成体皮膚の恒常性を確実に維持するが、一方で損傷した表皮の修復にも関与する。皮膚は身体を脱水、損傷及び感染から保護している。皮膚は、基底膜によって下部の真皮がそれを覆う多層表皮から分離されて構成される。真皮は中胚葉胚に由来し、成体幹細胞として繊維芽細胞間葉系幹細胞様細胞を含んでいる。これらの細胞は多系列分化能を有し、脂肪組織又は骨を形成することもできる。重層表皮は外胚葉由来であり、遮水性の角質層に分化する角化細胞で構成されている。表皮の終末分化細胞は皮膚から分離されるため、新しく分化する細胞の継続的な供給が必要である。表皮は約４週間ごとに完全に新生される。分化細胞がもはや分裂しないとすると、その交替は表皮幹細胞に依存することになる。皮膚幹細胞は容易に到達できるので、特に関心が高い。近年、皮膚幹細胞に関連があると言われているいくつかの物質について、化粧品市場における用途が見出された。例としては、Ｖｏｓｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社が販売するフェイスケア製品シリーズであり、皮膚の幹細胞を刺激すると言われているＡＭＡＴＯＫＩＮ（登録商標）や、抗しわ剤として使用され、幹細胞が持つ生命力の保護に基づくと言われるメカニズムを有するＤｉｏｒ社のＣＡＰＴＵＲＥ（登録商標）Ｒ６０／８０ＸＰ製品シリーズ等が挙げられる。従って、結果としては、哺乳類の皮膚間葉系幹細胞及び前駆細胞の分化サイクルに対して作用できる可能性がいくらかあり、皮膚組織再生によってしわ形成を予防し、一般的には皮膚外観を改善するのに有用であり得る。
【0017】
（血液）
血液は動物の体液であり、栄養素及び酸素等の必要な物質を細胞へ供給し、それらの細胞から代謝老廃物を取り除く。血液が肺に到達すると、気体交換が起こって、二酸化炭素が血液から肺胞へと拡散し、酸素が血液へと拡散する。このように酸素を含んだ血液は、肺静脈で心臓の左手側へと汲み上げられて左心房に入る。ここから二尖弁を通過し、心室を通過して、大動脈によって全身に運ばれる。血液は、抗体、栄養素、酸素の他、身体の働きを助けるものを数多く含有している。脊椎動物の場合、血漿に懸濁している血液細胞で構成されている。血液の５５％を占める血漿は、大半（９２体積％）が水であり、消散したタンパク質、グルコース、無機イオン、ホルモン、二酸化炭素（血漿は、排泄物を輸送する際の主要な媒体である）、及び血液細胞自体を含有している。血漿中の主要なタンパク質はアルブミンであり、血液の膠質浸透圧を制御する機能を有する。造血幹細胞（ＨＳＣ）は、他の全ての血液細胞を生成する血液細胞であり、中胚葉に由来する。この細胞は、大半の骨の中心部に含まれている赤色骨髄中に位置している。ＨＳＣは、骨髄系列（単核球及びマクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨核球／血小板、樹状細胞）やリンパ系列（Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞）を生成する。脊椎動物の血液で最も豊富な細胞は赤血球（ＲＢＳともいう）である。赤血球は、含鉄タンパク質であるヘモグロビンを含有しており、呼気に可逆的に結合して血液中のその溶解度を大きく向上させることによって酸素輸送を促進する。血液細胞変性に関連する疾患、異常又は障害としては、貧血、鉄欠乏性貧血、慢性疾患による貧血、悪性貧血、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、真性多血症、ビタミン欠乏性貧血、溶血性貧血、血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、ヘパリン起因性血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病、本態性血小板増加症（原発性血小板血症）、血栓症、血友病、フォン・ヴィルブランド病、血液凝固亢進状態、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、血小板減少症、免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）、薬剤起因性血小板減少症（ＤＩＴＰ）、妊娠性血小板減少症、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）、薬剤起因性血栓性微小血管症、補体媒介性血栓性微小血管症、混合型クリオグロブリン血症、好酸球増加症、好酸球減少症、特発性好酸球増多症候群、抗リン脂質抗体症候群（ヒューズ症候群）、グランツマン血小板無力症、ウィスコット・アルドリッチ症候群（ＷＡＳ）、リーシュマニア感染、トキソプラズマ症、遺伝性低ガンマグロブリン血症、非家族性低ガンマグロブリン血症、白血球減少症、無顆粒球症、好塩基球減少症、ベルナール・スーリエ症候群（ＢＳＳ）、マラリア、敗血症、及び溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
血液は動物の体液であり、栄養素及び酸素等の必要な物質を細胞へ供給し、それらの細胞から代謝老廃物を取り除く。血液が肺に到達すると、気体交換が起こって、二酸化炭素が血液から肺胞へと拡散し、酸素が血液へと拡散する。このように酸素を含んだ血液は、肺静脈で心臓の左手側へと汲み上げられて左心房に入る。ここから二尖弁を通過し、心室を通過して、大動脈によって全身に運ばれる。血液は、抗体、栄養素、酸素の他、身体の働きを助けるものを数多く含有している。脊椎動物の場合、血漿に懸濁している血液細胞で構成されている。血液の５５％を占める血漿は、大半（９２体積％）が水であり、消散したタンパク質、グルコース、無機イオン、ホルモン、二酸化炭素（血漿は、排泄物を輸送する際の主要な媒体である）、及び血液細胞自体を含有している。血漿中の主要なタンパク質はアルブミンであり、血液の膠質浸透圧を制御する機能を有する。造血幹細胞（ＨＳＣ）は、他の全ての血液細胞を生成する血液細胞であり、中胚葉に由来する。この細胞は、大半の骨の中心部に含まれている赤色骨髄中に位置している。ＨＳＣは、骨髄系列（単核球及びマクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨核球／血小板、樹状細胞）やリンパ系列（Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞）を生成する。脊椎動物の血液で最も豊富な細胞は赤血球（ＲＢＳともいう）である。赤血球は、含鉄タンパク質であるヘモグロビンを含有しており、呼気に可逆的に結合して血液中のその溶解度を大きく向上させることによって酸素輸送を促進する。血液細胞変性に関連する疾患、異常又は障害としては、貧血、鉄欠乏性貧血、慢性疾患による貧血、悪性貧血、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、地中海貧血症、鎌状赤血球貧血、真性多血症、ビタミン欠乏性貧血、溶血性貧血、血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、ヘパリン起因性血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病、本態性血小板増加症（原発性血小板血症）、血栓症、血友病、フォン・ヴィルブランド病、血液凝固亢進状態、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、血小板減少症、免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）、薬剤起因性血小板減少症（ＤＩＴＰ）、妊娠性血小板減少症、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）、薬剤起因性血栓性微小血管症、補体媒介性血栓性微小血管症、混合型クリオグロブリン血症、好酸球増加症、好酸球減少症、特発性好酸球増多症候群、抗リン脂質抗体症候群（ヒューズ症候群）、グランツマン血小板無力症、ウィスコット・アルドリッチ症候群（ＷＡＳ）、リーシュマニア感染、トキソプラズマ症、遺伝性低ガンマグロブリン血症、非家族性低ガンマグロブリン血症、白血球減少症、無顆粒球症、好塩基球減少症、ベルナール・スーリエ症候群（ＢＳＳ）、マラリア、敗血症、及び溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0018】
（脂肪組織）
脂肪組織は、主に脂肪細胞で構成された疎性結合組織である。脂肪組織は、脂肪細胞に加えて、前脂肪細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞及び各種の免疫細胞（すなわち、脂肪組織マクロファージ（ＡＴＭ））等の細胞の間質血管細胞群（ＳＶＦ）を含む。脂肪組織は前脂肪細胞に由来する。身体への衝撃を和らげ、身体を防護する働きもあるが、その主な役割は、エネルギーを脂質の形で貯蔵することである。前脂肪細胞は、刺激を受けて脂肪細胞を形成することができる未分化の繊維芽細胞であると考えられる。前脂肪細胞は間葉系幹細胞に由来する。輪紋状結合組織は脂肪細胞で構成されている。「脂肪芽細胞」という用語は、成体細胞の前駆体を表すのに使用される。脂肪組織変性に関連する疾患、異常又は障害としては、肥満症、ダーカム病（ＤＤ）、多発性対称性脂肪腫症（ＭＳＬ）、家族性多発性脂肪腫症（ＦＭＬ）、脂肪萎縮症、脂肪性浮腫及びアテローム動脈硬化症等が挙げられるが、これらに限定されない。
脂肪組織は、主に脂肪細胞で構成された疎性結合組織である。脂肪組織は、脂肪細胞に加えて、前脂肪細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞及び各種の免疫細胞（すなわち、脂肪組織マクロファージ（ＡＴＭ））等の細胞の間質血管細胞群（ＳＶＦ）を含む。脂肪組織は前脂肪細胞に由来する。身体への衝撃を和らげ、身体を防護する働きもあるが、その主な役割は、エネルギーを脂質の形で貯蔵することである。前脂肪細胞は、刺激を受けて脂肪細胞を形成することができる未分化の繊維芽細胞であると考えられる。前脂肪細胞は間葉系幹細胞に由来する。輪紋状結合組織は脂肪細胞で構成されている。「脂肪芽細胞」という用語は、成体細胞の前駆体を表すのに使用される。脂肪組織変性に関連する疾患、異常又は障害としては、肥満症、ダーカム病（ＤＤ）、多発性対称性脂肪腫症（ＭＳＬ）、家族性多発性脂肪腫症（ＦＭＬ）、脂肪萎縮症、脂肪性浮腫及びアテローム動脈硬化症等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0019】
（肺）
肺は、多くの空気呼吸動物において必要不可欠な呼吸器官である。哺乳類の場合、心臓の両側の背骨近くに２つの肺が位置している。その主な働きは、酸素を大気から血流へと輸送すること及び血流から大気へ二酸化炭素を放出することである。このように気体を交換するには大きな表面積が必要であるが、小さくて桁外れに壁の薄い肺胞と呼ばれる気嚢を数百万個形成する特殊化した細胞の寄せ集めによって達成される。肺細胞としては、Ｉ型肺細胞、ＩＩ型肺細胞、クララ細胞及び杯状細胞が挙げられるが、これらに限定されない。肺組織変性に関連する疾患、異常又は障害としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、塵肺症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、類肉腫症、特発性肺線維症、肺塞栓症（ＰＥ）、肺高血圧症、胸水、気胸、中皮腫、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、グッドパスチャー症候群（ＧＰＳ）、肺肥大、乳幼児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、睡眠時無呼吸、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、肺線維症、原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）、塵肺症（炭塵肺）、過敏性肺炎、特発性器質化肺炎（閉塞性細気管支炎性器質化肺炎（ＢＯＯＰ））、綿肺症、気管支肺異形成症、細気管支炎、気管支拡張症、石綿肺、百日咳、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、肺炎、結核、気管支炎、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症（Ｃｏｃｃｉ）、及び急性気管支炎等が挙げられるが、これらに限定されない。
肺は、多くの空気呼吸動物において必要不可欠な呼吸器官である。哺乳類の場合、心臓の両側の背骨近くに２つの肺が位置している。その主な働きは、酸素を大気から血流へと輸送すること及び血流から大気へ二酸化炭素を放出することである。このように気体を交換するには大きな表面積が必要であるが、小さくて桁外れに壁の薄い肺胞と呼ばれる気嚢を数百万個形成する特殊化した細胞の寄せ集めによって達成される。肺細胞としては、Ｉ型肺細胞、ＩＩ型肺細胞、クララ細胞及び杯状細胞が挙げられるが、これらに限定されない。肺組織変性に関連する疾患、異常又は障害としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、塵肺症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、類肉腫症、特発性肺線維症、肺塞栓症（ＰＥ）、肺高血圧症、胸水、気胸、中皮腫、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、グッドパスチャー症候群（ＧＰＳ）、肺肥大、乳幼児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、睡眠時無呼吸、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、肺線維症、原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）、塵肺症（炭塵肺）、過敏性肺炎、特発性器質化肺炎（閉塞性細気管支炎性器質化肺炎（ＢＯＯＰ））、綿肺症、気管支肺異形成症、細気管支炎、気管支拡張症、石綿肺、百日咳、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、肺炎、結核、気管支炎、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症（Ｃｏｃｃｉ）、及び急性気管支炎等が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0020】
従って、本発明は、化合物、組成物、微小環境、機能化生理活性担体、医療機器、及びキット、該化合物、組成物、機能化生理活性担体、医療機器、及びキットを設計、調製、製造、及び／又は製剤化するための方法及びプロセス、並びに哺乳類の組織を再生又は再コード化するための方法及びこれらの使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【図1】本発明のある実施形態における、チタン表面に共有結合的にグラフトした場合の蛍光強度を表す図である。
【図2】天然アパタイトセラミック生体材料及び共有結合的に修飾した本開示に係るアパタイトセラミック生体材料で４８時間培養した後の骨芽細胞前駆体の増殖（Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を表すグラフである。
【図3】Ｒｕｎｘ２及びＯｓｔｅｒｉｘ免疫蛍光染色を用いた、共有結合的に修飾した本開示に係るチタン生体材料で６２時間培養した後のヒト骨髄間葉系幹細胞の骨芽細胞様細胞へのコミットメントを表すグラフである（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ：相対強度）。
【図4】図４（ａ）は、共有結合的に修飾した本開示に係るチタン生体材料で２４時間培養した骨芽細胞前駆体によって生成されたＥＣＭ（細胞外基質）を表す光学形状測定顕微鏡写真である。図４（ｂ）は分化細胞によって生成されたＥＣＭ（コラーゲン線維）を走査型電子顕微鏡で観察したものである。
【図5】非修飾ＰＥＥＫ生体材料（コントロール）及び共有結合的に修飾した本開示に係るＰＥＥＫ生体材料で培養した細胞におけるＲｕｎｘ２の発現に対する定量的リアルタイムＰＣＲ分析を表すグラフである（Ｐ＜０．００１）。
【図6】Ｉ型コラーゲン又はアパタイトセラミック基質と混合した、本明細書に記載した骨形成性ＧＦＲ結合化合物の蛍光強度を表す。画像は、本明細書に記載した骨形成性ＧＦＲ結合化合物－ＦＩＴＣで非共有結合的に被覆された表面を表す。
【図7】Ｉ型コラーゲン基質と混合した、本明細書に記載した骨形成性ＧＦＲ結合化合物の３、７、及び１０日後の蛍光強度を表す。図７（ａ）は、本明細書に記載した骨形成性ＧＦＲ結合化合物－ＦＩＴＣで非共有結合的に被覆された表面を表す画像であり、図７（ｂ）は、細胞培地で所定の時間（最長１０日）インキュベートした後でアパタイトセラミックに被覆した骨形成性ＧＦＲ結合化合物－ＦＩＴＣの蛍光強度を表す。
【図8】本明細書に記載した骨形成性ＧＦＲ結合化合物で被覆したアパタイトセラミック及びコラーゲンで４８時間細胞培養した後に定量した骨芽細胞前駆体の増殖を表すグラフである。
【図9】図９（ａ）は、Ｒｕｎｘ２及びＯｓｔｅｒｉｘ免疫蛍光染色を用いた、本明細書に記載した骨形成性ＧＦＲ結合化合物で被覆したコラーゲン及びアパタイトセラミックで４８時間培養した後のヒト骨髄間葉系幹細胞の骨芽細胞様細胞へのコミットメントを表し、図９（ｂ）は、アルカリフォスファターゼ活性を分析したものである。
【図10】本明細書に記載したＧＦＲ結合化合物で非共有結合的に修飾したＩ型コラーゲンスキャフォールドで９６時間培養した後の、骨芽細胞への分化を示すｈＭＳＣに対するＦ－アクチン（緑）及びオステオポンチン（赤）の免疫蛍光染色を表す。
【図11】天然Ｉ型コラーゲン及び本明細書に記載した骨形成性ＧＦＲ結合化合物で非共有結合的に修飾した天然Ｉ型コラーゲンスキャフォールドで培養した細胞におけるＲｕｎｘ２の発現に対する定量的リアルタイムＰＣＲ分析を表す（Ｐ＜０．００５）。
【図12】図１２（ａ）は、天然ヒドロゲル（コントロール）及び本明細書に記載した軟骨細胞ＧＦＲ結合化合物で共有結合的に修飾したヒドロゲルで培養した後に定量したｈＭＳＣの細胞面積を表し、ｈＭＳＣは、軟骨細胞へ分化するようにコミットされていたことが、Ｓｏｘ９（転写因子）免疫蛍光染色で観察された。図１２（ｂ）は、Ｓｏｘ９遺伝子の発現に対する定量的リアルタイムＰＣＲ分析及びＡｇｇｒｅｃａｎ遺伝子の発現に対する半定量的ＲＴ－ＰＣＲ分析を表す。
【図13】内皮細胞接着結合の大きさ（Ｊｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｉｚｅ）の分布を示すヒストグラムである。結果は、ＣＤ３１（ＰＥＣＡＭ１）に対する抗体を用いた蛍光免疫染色によって得た。
【図14】天然ポリマー及び共有結合的に修飾されたポリマーで培養した内皮細胞（ＥＣ）の共焦点画像を表し、ＣＭＦＤＡに対応する蛍光強度は灰色で表した。
【図15】図１５（ａ）は、引っ掻き後の遊走細胞の増大を表す位相差顕微鏡画像であり、図１５（ｂ）は、天然ポリマー又は本明細書に記載したＧＦＲ結合化合物で共有結合的に修飾したポリマーで培養した細胞で測定した平均上皮細胞速度を表す（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｖｅｌｏｃｉｔｙ：遊走速度）。
【図16】図１６（ａ）は、天然ヒドロゲル（コントロール）及び本発明の毛包幹細胞活性化化合物で共有結合的に修飾したヒドロゲルで培養した細胞におけるＳｏｘ２の発現に対する定量的リアルタイムＰＣＲ分析の結果を表すグラフであり、図１６（ｂ）は、９６時間培養した毛包幹細胞で定量した細胞培地における総ＢＭＰ－６免疫蛍光強度を表す。
【図17】図１７（ａ）は、天然ヒドロゲル（コントロール）及び本明細書に記載した筋原性（ｍｕｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ）ＧＦＲ結合化合物で共有結合的に修飾したヒドロゲルで培養したｈＭＳＣで定量した細胞面積を表し、平均細胞面積は、２つの異なる継代から得た約２５個の細胞から概算した。図１７（ｂ）は、ＣＯＭＰ遺伝子（軟骨オリゴマー基質タンパク質、腱／靱帯系列遺伝子）の発現に対する定量的リアルタイムＰＣＲ分析を表す。
【図18】図１８（ａ）は、天然ポリマー及び共有結合的に修飾したポリマーで培養した神経細胞を表す画像であり、ファロイジン及びビンキュリン免疫染色はそれぞれ緑色及び赤色で表す。核はＤＡＰＩで染色されており、青色で表す。図１８（ｂ）は、天然ポリマー（ＰＥＴ、コントロール）及び神経原性ペプチドで共有結合的に修飾したポリマー（ＰＥＴ）で培養した細胞における成長関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）遺伝子の発現に対する定量的リアルタイムＰＣＲ分析の結果を表すグラフである。
【図19】細胞内に存在するＳＴＲＯ－１（ｈＭＳＣ幹細胞性マーカー）量を、細胞数で正規化した平均蛍光強度として表す。
【図20】ＲＭＳＤ算出手順で使用したＳｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｌａｓｔオンラインソフトウェアのスクリーンショットである。
【図21】本開示に係るいくつかの実施形態の骨粗鬆症に対する効果を実証するのに使用した実験プロトコルの概要である。
【図22】臨界サイズ欠損の誘導から３週後（左側）及び１２週後（右側）における、「埋込み無し(Ｎｏ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ)」条件に対応する大腿欠損部位の冠状断面に対する組織学的分析を表す。断面に対しては、組織形態を定性的に分析するヘマトキシリン・エオシン（ＨＥ）染色、骨組織（水色）内の活性破骨細胞断片（赤色）を強調する酒石酸抵抗性酸フォスファターゼ（ＴＲＡＰ）染色、及び石灰化骨組織（黒色）、非石灰化類骨組織（暗いピンク色）、及び線維組織（明るいピンク色）を強調するフォンコッサ・ワンギーソン（ＶＫＶＧ）染色という３種類の染色を実施した。ＨＥ染色における点線は大まかな欠損部位領域を表し、黒色矢印は欠損部位導入を表す。
【図23】本開示条件の代表的なＧＦＲ結合化合物を臨界サイズ誘導欠損に埋め込んでから３週後（Ａ）及び１２週後（Ｂ）における、コントロール２の条件と比較した大腿欠損部位の冠状断面に対する組織学的分析を表す。断面に対しては、組織形態を定性的に分析するヘマトキシリン・エオシン（ＨＥ）染色、骨組織（水色）内の活性破骨細胞断片（赤色）を強調する酒石酸抵抗性酸フォスファターゼ（ＴＲＡＰ）染色、及び石灰化骨組織（黒色）、非石灰化類骨組織（暗いピンク色）、及び線維組織（明るいピンク色）を強調するフォンコッサ・ワンギーソン（ＶＫＶＧ）染色という３種類の染色を実施した。ＨＥ染色における点線は大まかな欠損部位領域を表す。明るい緑色の星はセラミックを表す。ＴＲＡＰ染色における黒色の残留物は焼結セラミック結晶と対応する。
【発明を実施するための形態】
【0022】
細胞分化は細胞型が特殊化するプロセスであり、一つの遺伝子発現パターンから別のパターンへの高度に制御された転換を伴う。具体的な各系列において、細胞は分化及び成熟の各段階を通じて成長する。骨系列の場合、骨芽前駆細胞は成体骨髄間葉系幹細胞に由来し、その後、骨芽細胞前駆体、成熟骨芽細胞、及び骨細胞となる。
【0023】
間葉系幹細胞又はＭＳＣは、骨芽細胞（骨細胞）、軟骨細胞、ニューロン、内皮細胞、及び脂肪細胞等の各種細胞型に分化できる多能性間質細胞である。一般的に、成長因子は、成長因子受容体（ＧＦＲ）と呼ばれる特異的な受容体に非共有結合することで、ＭＳＣ活性を調節する。成長因子（ＧＦ）は、細胞表面のセリンスレオニンキナーゼ受容体に結合して、特異的な細胞内経路を引き起こすことで遺伝子転写を活性化し、影響を及ぼして、細胞の増殖及び／又は分化に作用する。ＧＦのメンバーについては３種以上の受容体（Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型）が存在しているが、結合及びシグナル伝達にはＩ型及びＩＩ型のみが必要とされる。シグナル分子が結合したら、受容体が活性化してＳＭＡＤ経路が誘導される。Ｉ型受容体は、受容体制御型Ｓｍａｄ（Ｒ－Ｓｍａｄ）をリン酸化して、共通パートナー型Ｓｍａｄ（Ｃｏ－Ｓｍａｄ）と複合体を形成する。この複合体は核内に転位置して、軟骨形成分化に必要な他の転写因子と共に遺伝子転写を調節する。
【0024】
このような活性の調節は、典型的には、遺伝子組換え成長因子を用いて実施できる。しかしながら、例えば脊椎固定の分野において、この技術を用いた従来の試みは治療を受けた患者にとって有害になる場合があり、ある症例では腫瘍の発生や他の深刻な副作用が引き起こされたとする研究もある。また、遺伝子組換え成長因子を使用しない手法として従来採用されてきたものに対して臨床的な実際の利点が疑問視されることもある。
【0025】
組織形成を誘導する他の試みでは、成長因子の自然配列の一部を再現した合成ペプチドを用いている。例えば、これらの合成ペプチドは、骨修復の改善における利用可能性が研究されてきた。だが、これらのペプチドは一般的に生物学的活性が不足していることが多く、インビトロ及び／又はインビボ安定性に劣っていた。更に、従来の合成ペプチドの組織誘導活性は迅速なものではない。例えば、このような従来のペプチドを使用した生体材料上で培養した間葉系幹細胞のインビトロ骨形成分化が観察されるのは、通常、細胞培養から３週間後である。
【0026】
従って、本発明は以下を目的とする実施形態を提供する。
・哺乳類、好ましくはヒトの組織再生を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・骨、及び／又は軟骨、及び／又は血管、及び／又はニューロン、及び／又は網膜、及び／又は器官（腎臓又は肺等）、及び／又は靱帯／腱、及び／又は毛包、及び／又は皮膚、及び／又は血液、及び／又は脂肪の組織再生を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・胚のパターン化を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・細胞遊走及び創傷治癒を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・任意の生体組織種の閉鎖を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・雌性受胎能を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・哺乳類、好ましくはヒトにおける組織変性を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・骨、及び／又は軟骨、及び／又は血管、及び／又はニューロン、及び／又は網膜、及び／又は器官（腎臓又は肺等）、及び／又は靱帯／腱、及び／又は毛包、及び／又は皮膚、及び／又は血液、及び／又は脂肪の組織変性を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・患者を組織変性疾患、障害又は異常から保護すること。
・患者を骨粗鬆症から保護すること。
・細胞固定化、並びに創傷の形成及び／又は悪化を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・任意の生体組織種の閉鎖不全（ｍｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・雌性不妊症を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・脱毛を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、男性ホルモン型脱毛症（男性型脱毛症）、休止期性脱毛、成長期脱毛症、又は化学療法誘導性脱毛症を予防／治療すること。
・医療機器の製造に有用であり得る生理活性担体（生体材料等）の骨形成能、及び／又は軟骨形成能、及び／又は内皮化・血管新生能、及び／又は発毛能、及び／又は創傷治癒能、及び／又は皮膚修復能、及び／又は組織欠損閉鎖能、及び／又は神経再生能、及び／又は靱帯／腱組織再生能、及び／又は雌性受胎能を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・化粧品の抗老化／抗しわ効果／特性を改変、及び／又は増強、及び／又は活性化すること。
・化粧品の発毛効果／特性を改変、及び／又は増強、及び／又は活性化すること。
・特定の細胞系列における幹細胞、好ましくは成体幹細胞、より好ましくは間葉系幹細胞のコミットメント及び／又は分化を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は誘導、及び／又は活性化すること。
・前駆細胞の分化及び／又は成熟を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は誘導、及び／又は活性化すること。
・機能的分化細胞を取得／産生すること。
・改変及び／又は改善した機能性及び／又は生理学的活性を有する分化細胞を取得／産生すること。
・哺乳類、好ましくはヒトの組織再生を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・骨、及び／又は軟骨、及び／又は血管、及び／又はニューロン、及び／又は網膜、及び／又は器官（腎臓又は肺等）、及び／又は靱帯／腱、及び／又は毛包、及び／又は皮膚、及び／又は血液、及び／又は脂肪の組織再生を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・胚のパターン化を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・細胞遊走及び創傷治癒を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・任意の生体組織種の閉鎖を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・雌性受胎能を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・哺乳類、好ましくはヒトにおける組織変性を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・骨、及び／又は軟骨、及び／又は血管、及び／又はニューロン、及び／又は網膜、及び／又は器官（腎臓又は肺等）、及び／又は靱帯／腱、及び／又は毛包、及び／又は皮膚、及び／又は血液、及び／又は脂肪の組織変性を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・患者を組織変性疾患、障害又は異常から保護すること。
・患者を骨粗鬆症から保護すること。
・細胞固定化、並びに創傷の形成及び／又は悪化を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・任意の生体組織種の閉鎖不全（ｍｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・雌性不妊症を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・脱毛を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、男性ホルモン型脱毛症（男性型脱毛症）、休止期性脱毛、成長期脱毛症、又は化学療法誘導性脱毛症を予防／治療すること。
・医療機器の製造に有用であり得る生理活性担体（生体材料等）の骨形成能、及び／又は軟骨形成能、及び／又は内皮化・血管新生能、及び／又は発毛能、及び／又は創傷治癒能、及び／又は皮膚修復能、及び／又は組織欠損閉鎖能、及び／又は神経再生能、及び／又は靱帯／腱組織再生能、及び／又は雌性受胎能を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・化粧品の抗老化／抗しわ効果／特性を改変、及び／又は増強、及び／又は活性化すること。
・化粧品の発毛効果／特性を改変、及び／又は増強、及び／又は活性化すること。
・特定の細胞系列における幹細胞、好ましくは成体幹細胞、より好ましくは間葉系幹細胞のコミットメント及び／又は分化を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は誘導、及び／又は活性化すること。
・前駆細胞の分化及び／又は成熟を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は誘導、及び／又は活性化すること。
・機能的分化細胞を取得／産生すること。
・改変及び／又は改善した機能性及び／又は生理学的活性を有する分化細胞を取得／産生すること。
【0027】
（Ｉ．定義）
当業者であれば、通常の実験を採用するだけで、本明細書で記載した本発明に係る具体的な実施形態の均等物を数多く認識、確認できるであろう。本発明の範囲は、本明細書に限定されるものではなく、添付した特許請求の範囲に記載した通りである。
当業者であれば、通常の実験を採用するだけで、本明細書で記載した本発明に係る具体的な実施形態の均等物を数多く認識、確認できるであろう。本発明の範囲は、本明細書に限定されるものではなく、添付した特許請求の範囲に記載した通りである。
【0028】
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という冠詞は、別段の指示がない限り又は文脈から明らかでない限り、１つ又は１つ以上を意味する。特許請求の範囲又は明細書において、群を構成する１つ以上の構成員間に「又は」が記載されている場合、別段の指示がない限り又は文脈から明らかでない限り、当該構成員の１つ、２つ以上、又は全てが所定のもの又は方法に存在している、使用されている、又は関連していると考えられる。本発明は、当該構成員の１つのみが所定のもの又は方法に存在している、使用されている、又は関連している実施形態を包含している。本発明は、当該構成員の２つ以上又は全てが所定のもの又は方法に存在している、使用されている、又は関連している実施形態を包含している。
【0029】
なお、「含む」及び「有する」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）という用語は、オープンであることを意図したものであり、追加の要素又は工程を含むことを許容するが、必要とはしないことを表す。従って、本明細書中で「含む」又は「有する」という用語が使用された場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、及び「のみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｌｙ ｏｆ）」という用語も包含、開示されていることになる。
【0030】
本明細書中、「約」又は「およそ」という用語は、対象となる１つ以上の値に適用された場合、記載された参照値と同様な値を意味する。ある実施形態において、「約」又は「およそ」という用語は、別段の指示がない限り又は自明でない限り又は文脈に矛盾しない限り（例えば、可能性のある値の１００％を超えるような数値は除く）、記載された参照値からいずれかの方向（多い方又は少ない方）に２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以内である値の範囲を意味する。
【0031】
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、アミノ酸の具体的な個数に付随する「を有する」という用語は、具体的なペプチド、又はその変異体若しくは類似体を定義するのに使用されている場合（例えば「３個のアミノ酸を有するペプチド」）、当該ペプチド、又はその変異体若しくは類似体が、その用語の後に記載された特定の個数だけアミノ酸を有することを意味する。
【0032】
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「炭素数ｉのアルキル」という用語は、「ｉ」個の炭素原子を有する任意の分岐状又は非分岐状の基、部分、又は官能基を具体的且つ個別に開示することを意図している。
【0033】
本明細書中、各種炭化水素含有部分の炭素原子量は、該部分における炭素原子数の最小値及び最大値を示す接頭辞によって示される場合もある。例えばある実施形態において、炭素数ａ～ｂのアルキルは、「ａ」（整数）個～「ｂ」（整数）個（ａ、ｂを含む）の炭素原子を有するアルキル部分を示している。
【0034】
本明細書の様々な箇所において、本開示に係る化合物の置換基がグループ単位で又は範囲として開示されている。当該グループ又は範囲の構成員を部分的に組み合わせたもののどれもが本開示に包含されることを具体的に意図したものである。例えばある実施形態において、「炭素数１～５のアルキル」という用語は、炭素数１のアルキル（すなわちメチル）、炭素数２のアルキル（すなわちエチル）、炭素数３のアルキル（すなわち１－プロピル及び２－プロピル）、炭素数４のアルキル（すなわち１－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチル）、及び炭素数５のアルキル（すなわち１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル及び１，１－ジメチル－１－プロピル）の省略形である（従って、これらを個別に開示することを具体的に意図したものである）。
【0035】
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「アルキル」及び「炭素数ａ～ｂのアルキル」という用語は、直鎖若しくは分岐部分、又はその組み合わせを有し、上述したような必要数の炭素原子を有する１価の炭化水素基を意味する。本明細書中、アルキル基は、１～４個の置換基で置換されていてもよい。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。当然ながら、本開示の利益を享受する当業者には他のアルキル基も明らかである。
【0036】
範囲が提示された場合、その端点も包含される。更に、別段の指示がない限り又は文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、本発明の各実施形態において、範囲で表された数値は、文脈において特に明示されない限り、当該範囲の下限の単位の１０分の１まで、記載された範囲内の任意の具体的な値又は部分範囲を想定できると理解される。例えばある実施形態において、０～１０という範囲が記載されている場合、例えばある実施形態においては、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、０～１、０～２、０～３、０～４、０～５、０～６、０～７、０～８、０～９、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、６～７、６～８、６～９、６～１０、７～８、７～９、７～１０、８～９、８～１０、９～１０、０～０．１、０～０．２、０～０．３、０～０．４、０～０．５、０～０．６、０～０．７、０～０．８、０～０．９、０～１．１、０～１．２等の値及び範囲が具体的且つ個別に開示されていることにもなる。
【0037】
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「実質的に」という用語は、対象となる特性又は特徴の範囲又は程度が完全に又は略完全に発揮される質的条件を意味する。生物学分野の当業者であれば、生物学的及び化学的現象の完全な完了及び／又は進行、又は絶対的な結果の達成又は回避は、あったとしても稀であることが理解できるだろう。従って、本明細書中、「実質的に」という用語は、多くの生物学的及び化学的現象につきものの完全性の潜在的な欠如を捉えるためのものである。
【0038】
加えて、従来技術に含まれる本発明の任意の具体的な実施形態は、適切な放棄又は但し書きによって、１つ以上の請求項から明示的に除外されることが理解されよう。そのような実施形態は当業者に公知であると思われるため、たとえその除外が本明細書に明示的に記載されていなくても除外される。本発明に係る組成物の任意の具体的な実施形態（例えば、任意の核酸又はそれによってコードされるタンパク質、任意の製造方法、任意の使用方法等）は、従来技術の有無にかかわらず、何らかの理由によって１つ以上の請求項から除外される場合もある。
【0039】
ある実施形態において本明細書で引用した参照文献、刊行物、データベース、データベース項目、及び技術等のあらゆる引用資料は、引用部分で明示されていなくても、参照によりその全体が本願に組み込まれる。引用資料と本出願とで記載が矛盾する場合、本出願の記載に従う。
【0040】
場合に応じて、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、本明細書において、高分子の分子量は数平均分子量であると理解されたい。
【0041】
本明細書に記載のペプチドは、一般的な記載方法に準拠しない場合がある。例えば、ペプチド配列のＮ末端アミノ酸は、配列の最初のアミノ酸又は最後のアミノ酸であってもよい。同様に、ペプチド配列のＣ末端アミノ酸は、配列の最初のアミノ酸又は最後のアミノ酸であってもよい。例えば、ペプチド配列ＮＡＩＳにおいて、「Ｎ」はＮ末端であってもＣ末端であってもよく、「Ｓ」はＮ末端であってもＣ末端であってもよい。従って、本開示の目的によれば、例えば、ＮＡＩＳはＳＩＡＮも包含し、ＳＡＩＳはＳＩＡＳも包含し、ＳＰＩＮはＮＩＰＳも包含する。
【0042】
本出願において、１つ以上の他のペプチドを含む特定のペプチド（例えば、本明細書で提供されるＧＦＲ結合化合物）に言及した場合、当該１つ以上の他のペプチドは、上記ペプチドの少なくとも一部に安定して（多くの場合は共有結合的に）付着／結合していると理解される。別段の指示がない限り又は文脈に矛盾したり一般的な科学法則に矛盾したりしない限り、この付着／結合はペプチドのどこに位置していてもよい。特に明記されない限り、当該１つ以上の他のペプチドの上記ペプチドへの付着／結合位置は具体的に想定されない。
【0043】
ペプチド又はポリペプチド
本明細書中、「ペプチド」又は「ポリペプチド」という用語は交換可能に使用されており、１００アミノ酸長以下、例えば、約４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００アミノ酸長のポリマーを意味する。当該用語は、１個以上のアミノ酸残基が対応する天然アミノ酸の合成化学模倣物であるアミノ酸ポリマーや、天然アミノ酸ポリマー、非天然アミノ酸ポリマー、ペプチド類似体、ペプチド変異体、及びペプチド模倣物に適用される。ペプチドを合成する従来の技術では、カップリング剤を用いてアミノ酸又はペプチドのカルボン酸官能基を活性化する。その後、このように活性化した酸をアミノ酸、又はＮ末端アミノ酸が保護されていないペプチドと接触させることで、ペプチド結合とも呼ばれるアミド結合を形成する。カップリング剤を用いたカップリング反応条件は当該技術分野で周知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ等に記載されている。更に、Ｈｏｊｏ Ｈ．，「Ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ．２０１４；２６Ｃ：１６－２３、及びＳａｒａｎｙａ Ｃｈａｎｄｒｕｄｕ，ｅｔ ａｌ．，「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ」，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１３，１８，４３７３－４３８８等には、好適なペプチド合成経路が記載されている。各文献は参照によりその全体が本願に組み込まれる。ペプチド合成の戦略としては、液相ペプチド合成、及び現在最も一般的に使用されているペプチド合成法である固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）の２つが主流である。化学基によってＣ末端を保護する代わりに、第１アミノ酸のＣ末端をポリスチレン又はポリアクリルアミド等の活性化固体担体に結合させる。このような手法では二重の機能が得られる。すなわち、樹脂がＣ末端保護基として作用するとともに、合成中に成長しているペプチド生成物を他の反応混合物から分離できる迅速な方法を提供する。多くの異なる生物学的製造プロセスと同様に、ペプチド製造の自動化及びハイスループット化を目的としたペプチド合成装置が開発されてきた。ＳＰＰＳによれば、細菌で発現するのが難しい天然ペプチドの合成、非天然アミノ酸の導入、ペプチド／タンパク質骨格の改変、及びＤ－アミノ酸からなるＤ－タンパク質の合成が可能となる。定量的収率で２つのペプチドを結合するネイティブ・ケミカル・ライゲーションによって、非常に長いペプチド得ることができる。
本明細書中、「ペプチド」又は「ポリペプチド」という用語は交換可能に使用されており、１００アミノ酸長以下、例えば、約４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００アミノ酸長のポリマーを意味する。当該用語は、１個以上のアミノ酸残基が対応する天然アミノ酸の合成化学模倣物であるアミノ酸ポリマーや、天然アミノ酸ポリマー、非天然アミノ酸ポリマー、ペプチド類似体、ペプチド変異体、及びペプチド模倣物に適用される。ペプチドを合成する従来の技術では、カップリング剤を用いてアミノ酸又はペプチドのカルボン酸官能基を活性化する。その後、このように活性化した酸をアミノ酸、又はＮ末端アミノ酸が保護されていないペプチドと接触させることで、ペプチド結合とも呼ばれるアミド結合を形成する。カップリング剤を用いたカップリング反応条件は当該技術分野で周知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ等に記載されている。更に、Ｈｏｊｏ Ｈ．，「Ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ．２０１４；２６Ｃ：１６－２３、及びＳａｒａｎｙａ Ｃｈａｎｄｒｕｄｕ，ｅｔ ａｌ．，「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ」，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１３，１８，４３７３－４３８８等には、好適なペプチド合成経路が記載されている。各文献は参照によりその全体が本願に組み込まれる。ペプチド合成の戦略としては、液相ペプチド合成、及び現在最も一般的に使用されているペプチド合成法である固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）の２つが主流である。化学基によってＣ末端を保護する代わりに、第１アミノ酸のＣ末端をポリスチレン又はポリアクリルアミド等の活性化固体担体に結合させる。このような手法では二重の機能が得られる。すなわち、樹脂がＣ末端保護基として作用するとともに、合成中に成長しているペプチド生成物を他の反応混合物から分離できる迅速な方法を提供する。多くの異なる生物学的製造プロセスと同様に、ペプチド製造の自動化及びハイスループット化を目的としたペプチド合成装置が開発されてきた。ＳＰＰＳによれば、細菌で発現するのが難しい天然ペプチドの合成、非天然アミノ酸の導入、ペプチド／タンパク質骨格の改変、及びＤ－アミノ酸からなるＤ－タンパク質の合成が可能となる。定量的収率で２つのペプチドを結合するネイティブ・ケミカル・ライゲーションによって、非常に長いペプチド得ることができる。
【0044】
ペプチド類似体
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ペプチド類似体」という用語は、親又は開始ペプチドの特性を１つ以上依然として維持している１つ以上のアミノ酸変化（アミノ酸残基の置換、付加、又は欠失等）により異なっているポリペプチド変異体を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ペプチド類似体」という用語は、親又は開始ペプチドの特性を１つ以上依然として維持している１つ以上のアミノ酸変化（アミノ酸残基の置換、付加、又は欠失等）により異なっているポリペプチド変異体を意味する。
【0045】
ペプチド変異体
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ペプチド変異体」という用語は、天然又は参照化合物配列と一定の同一性を有するペプチドを意味する。一例示において、ペプチド変異体は、任意の投与、塗布、注射後修飾ペプチドを意味する。このような投与、塗布、注射後修飾としては、リン酸化、アセチル化、グルタミル化、チロシン化、パルミトイル化、グリコシル化、ミリストイル化、パルミトイル化、イソプレニル化、グリコシルホスファチジルイノシトール化（ｇｌｙｐｉａｔｉｏｎ）、リポイル化、ホスホパンテテイニル化（ｐｈｏｓｐｈｏｐａｎｔｅｔｈｅｉｎｙｌａｔｉｏｎ）、アシル化、アルキル化、アミド化、アルギニル化、ポリグルタミル化、ポリグリシル化、ブチリル化、ガンマカルボキシル化、グリコシル化、ポリシアリル化、マロニル化、ヒドロキシル化、ヨウ素化、ヌクレオチド付加、酸化、アデニリル化、プロピオニル化、ピログルタミン酸形成、Ｓ－グルタチオン付加、Ｓ－ニトロシル化、スクシニル化、硫酸化、糖化、ビオチン化、ペグ化、ＩＳＧ化、ＳＵＭＯ化、ユビキチン化、ＮＥＤＤ化、ＰＵＰ化、シトルリン化、脱アミド、脱離化（ｅｌｉｍｉｎｙｌａｔｉｏｎ）、カルバミル化、及びラセミ化等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ペプチド変異体」という用語は、天然又は参照化合物配列と一定の同一性を有するペプチドを意味する。一例示において、ペプチド変異体は、任意の投与、塗布、注射後修飾ペプチドを意味する。このような投与、塗布、注射後修飾としては、リン酸化、アセチル化、グルタミル化、チロシン化、パルミトイル化、グリコシル化、ミリストイル化、パルミトイル化、イソプレニル化、グリコシルホスファチジルイノシトール化（ｇｌｙｐｉａｔｉｏｎ）、リポイル化、ホスホパンテテイニル化（ｐｈｏｓｐｈｏｐａｎｔｅｔｈｅｉｎｙｌａｔｉｏｎ）、アシル化、アルキル化、アミド化、アルギニル化、ポリグルタミル化、ポリグリシル化、ブチリル化、ガンマカルボキシル化、グリコシル化、ポリシアリル化、マロニル化、ヒドロキシル化、ヨウ素化、ヌクレオチド付加、酸化、アデニリル化、プロピオニル化、ピログルタミン酸形成、Ｓ－グルタチオン付加、Ｓ－ニトロシル化、スクシニル化、硫酸化、糖化、ビオチン化、ペグ化、ＩＳＧ化、ＳＵＭＯ化、ユビキチン化、ＮＥＤＤ化、ＰＵＰ化、シトルリン化、脱アミド、脱離化（ｅｌｉｍｉｎｙｌａｔｉｏｎ）、カルバミル化、及びラセミ化等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0046】
ペプチド模倣体
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ペプチド模倣体」又は「ペプチド模倣体」という用語は、アミノ酸を有するだけでなく、ペプチドの生物学的作用を模倣できる合成化学化合物を意味する。模倣できる理由は、模倣体が、多くの場合、ペプチドの基本構造を模倣した基本構造を有しており、及び／又は当該ペプチドの顕著な生物学的特性を有しているためである。具体的な一例示において、ペプチド模倣体は、少なくとも１種のペプチドと、少なくとも１種の多糖、ポリヌクレオチド又は直鎖若しくは分岐状の飽和若しくは不飽和炭化水素鎖との両方を含むハイブリッド分子である。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ペプチド模倣体」又は「ペプチド模倣体」という用語は、アミノ酸を有するだけでなく、ペプチドの生物学的作用を模倣できる合成化学化合物を意味する。模倣できる理由は、模倣体が、多くの場合、ペプチドの基本構造を模倣した基本構造を有しており、及び／又は当該ペプチドの顕著な生物学的特性を有しているためである。具体的な一例示において、ペプチド模倣体は、少なくとも１種のペプチドと、少なくとも１種の多糖、ポリヌクレオチド又は直鎖若しくは分岐状の飽和若しくは不飽和炭化水素鎖との両方を含むハイブリッド分子である。
【0047】
直鎖ペプチド
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「直鎖ペプチド」という用語は、Ｃ末端及びＮ末端アミノ酸残基が共有結合的に相互作用しておらず、Ｃ末端及びＮ末端アミノ酸残基がどれもペプチド鎖の他のアミノ酸残基と共有結合的に相互作用していないペプチドを意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「直鎖ペプチド」という用語は、Ｃ末端及びＮ末端アミノ酸残基が共有結合的に相互作用しておらず、Ｃ末端及びＮ末端アミノ酸残基がどれもペプチド鎖の他のアミノ酸残基と共有結合的に相互作用していないペプチドを意味する。
【0048】
環状ペプチド
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「環状ペプチド」という用語は、Ｃ末端及びＮ末端アミノ酸残基が共有結合的に相互作用しているか、あるいはＣ末端及び／又はＮ末端アミノ酸残基がペプチド鎖の少なくとも１つの他のアミノ酸残基と共有結合的に相互作用して環状構造を形成しているペプチドを意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「環状ペプチド」という用語は、Ｃ末端及びＮ末端アミノ酸残基が共有結合的に相互作用しているか、あるいはＣ末端及び／又はＮ末端アミノ酸残基がペプチド鎖の少なくとも１つの他のアミノ酸残基と共有結合的に相互作用して環状構造を形成しているペプチドを意味する。
【0049】
アミノ酸
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「アミノ酸」という用語は、アミノ酸類似体を含む天然及び非天然のアミノ酸を意味する。天然アミノ酸は、遺伝暗号によってコード化されるものや、ヒドロキシプロリン、ガンマカルボキシグルタミン酸及びＯ－ホスホセリン等の後修飾されたアミノ酸である。天然にコード化されたアミノ酸は、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）、プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及びリジン（Ｌｙｓ、Ｋ）という２０種の一般アミノ酸、並びにピロリジン及びセレノシステインである。非天然アミノ酸としては、上述した天然アミノ酸の右旋性（Ｄ）異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸類似体とは、天然アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、水素、カルボキシ基、アミノ基及びＲ基（すなわち側鎖）に結合したアルファ炭素を有しており、それが属するペプチドの全体的機能に実質的に影響を及ぼすことなく置き換えて使用できる化合物を意味する。本発明の実施形態を実施するのに好適であり得るアミノ酸類似体（又は非天然アミノ酸）としては、光活性化架橋剤を含むアミノ酸、スピン標識アミノ酸、蛍光アミノ酸、金属結合アミノ酸、金属含有アミノ酸、放射性アミノ酸、新規な官能基を有するアミノ酸、他の分子と共有結合的又は非共有結合的に相互作用するアミノ酸、光ケージ化及び／又は光異性化アミノ酸、ビオチン又はビオチン類似体を含むアミノ酸、糖置換セリン等のグリコシル化アミノ酸、その他の糖修飾アミノ酸、ケト含有アミノ酸、ポリエチレングリコール又はポリエーテルを含むアミノ酸、重原子置換アミノ酸、化学分解性及び／又は光分解性アミノ酸、天然アミノ酸よりも延長された側鎖（これらに限定されないが、ポリエーテル又は長鎖炭化水素等（これらに限定されないが、炭素数約５超又は約１０超等））を有するアミノ酸、炭素結合糖含有アミノ酸、レドックス活性アミノ酸、アミノ酸を含有するアミノチオ酸、及び１つ以上の毒性部位を含むアミノ酸等が挙げられるが、これらに限定されない。「ＡＡＩ（ＡＡローマ数字１）」という用語は、本明細書において使用されるが、上で定義した任意のアミノ酸、特に任意の天然及び非天然アミノ酸であってもよいアミノ酸を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「アミノ酸」という用語は、アミノ酸類似体を含む天然及び非天然のアミノ酸を意味する。天然アミノ酸は、遺伝暗号によってコード化されるものや、ヒドロキシプロリン、ガンマカルボキシグルタミン酸及びＯ－ホスホセリン等の後修飾されたアミノ酸である。天然にコード化されたアミノ酸は、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）、プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及びリジン（Ｌｙｓ、Ｋ）という２０種の一般アミノ酸、並びにピロリジン及びセレノシステインである。非天然アミノ酸としては、上述した天然アミノ酸の右旋性（Ｄ）異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸類似体とは、天然アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、水素、カルボキシ基、アミノ基及びＲ基（すなわち側鎖）に結合したアルファ炭素を有しており、それが属するペプチドの全体的機能に実質的に影響を及ぼすことなく置き換えて使用できる化合物を意味する。本発明の実施形態を実施するのに好適であり得るアミノ酸類似体（又は非天然アミノ酸）としては、光活性化架橋剤を含むアミノ酸、スピン標識アミノ酸、蛍光アミノ酸、金属結合アミノ酸、金属含有アミノ酸、放射性アミノ酸、新規な官能基を有するアミノ酸、他の分子と共有結合的又は非共有結合的に相互作用するアミノ酸、光ケージ化及び／又は光異性化アミノ酸、ビオチン又はビオチン類似体を含むアミノ酸、糖置換セリン等のグリコシル化アミノ酸、その他の糖修飾アミノ酸、ケト含有アミノ酸、ポリエチレングリコール又はポリエーテルを含むアミノ酸、重原子置換アミノ酸、化学分解性及び／又は光分解性アミノ酸、天然アミノ酸よりも延長された側鎖（これらに限定されないが、ポリエーテル又は長鎖炭化水素等（これらに限定されないが、炭素数約５超又は約１０超等））を有するアミノ酸、炭素結合糖含有アミノ酸、レドックス活性アミノ酸、アミノ酸を含有するアミノチオ酸、及び１つ以上の毒性部位を含むアミノ酸等が挙げられるが、これらに限定されない。「ＡＡＩ（ＡＡローマ数字１）」という用語は、本明細書において使用されるが、上で定義した任意のアミノ酸、特に任意の天然及び非天然アミノ酸であってもよいアミノ酸を意味する。
【0050】
アミノ酸側鎖
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「アミノ酸側鎖」という用語は、他のアミノ酸と区別させるアミノ酸の官能基を意味する。すべてのアミノ酸構造は、カルボキシ基、アミン基、及び特定の側鎖を有している。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「アミノ酸側鎖」という用語は、他のアミノ酸と区別させるアミノ酸の官能基を意味する。すべてのアミノ酸構造は、カルボキシ基、アミン基、及び特定の側鎖を有している。
【0051】
ＡＡＩＩ（ＡＡローマ数字２）
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「極性アミノ酸」又は「ＡＡＩＩ」という用語は、極性無電荷基含有側鎖を有するアミノ酸を意味する。極性アミノ酸は生理学的ｐＨ（約７）でプロトン化される。極性アミノ酸としては、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、及びＴｙｒ（Ｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「極性アミノ酸」又は「ＡＡＩＩ」という用語は、極性無電荷基含有側鎖を有するアミノ酸を意味する。極性アミノ酸は生理学的ｐＨ（約７）でプロトン化される。極性アミノ酸としては、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、及びＴｙｒ（Ｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0052】
ＡＡＩＩＩ（ＡＡローマ数字３）
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「酸性アミノ酸」又は「ＡＡＩＩＩ」という用語は、酸性基含有側鎖を有するアミノ酸を意味する。酸性アミノ酸は生理学的ｐＨ（約７）で脱プロトン化型が優勢である。酸性アミノ酸としては、Ａｓｎ（Ｎ）及びＧｌｕ（Ｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「酸性アミノ酸」又は「ＡＡＩＩＩ」という用語は、酸性基含有側鎖を有するアミノ酸を意味する。酸性アミノ酸は生理学的ｐＨ（約７）で脱プロトン化型が優勢である。酸性アミノ酸としては、Ａｓｎ（Ｎ）及びＧｌｕ（Ｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0053】
ＡＡＩＶ（ＡＡローマ数字４）
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「脂肪族アミノ酸」又は「ＡＡＩＶ」という用語は、脂肪族側鎖を有するアミノ酸を意味する。脂肪族アミノ酸としては、Ａｌａ（Ａ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｖａｌ（Ｖ）、並びにこれらの類似体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「脂肪族アミノ酸」又は「ＡＡＩＶ」という用語は、脂肪族側鎖を有するアミノ酸を意味する。脂肪族アミノ酸としては、Ａｌａ（Ａ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｖａｌ（Ｖ）、並びにこれらの類似体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0054】
ＡＡＶ（ＡＡローマ数字５）
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「無極性アミノ酸」又は「ＡＡＶ」という用語は、無極性側鎖を有するアミノ酸を意味する。無極性アミノ酸としては、Ａｌａ（Ａ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｖａｌ（Ｖ）、及びＴｒｐ（Ｗ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「無極性アミノ酸」又は「ＡＡＶ」という用語は、無極性側鎖を有するアミノ酸を意味する。無極性アミノ酸としては、Ａｌａ（Ａ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｖａｌ（Ｖ）、及びＴｒｐ（Ｗ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0055】
ＡＡＶＩ（ＡＡローマ数字６）
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「芳香族アミノ酸」又は「ＡＡＶＩ」という用語は、芳香族基含有側鎖を有するアミノ酸を意味する。芳香族アミノ酸としては、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＰｈｅ（Ｆ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「芳香族アミノ酸」又は「ＡＡＶＩ」という用語は、芳香族基含有側鎖を有するアミノ酸を意味する。芳香族アミノ酸としては、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＰｈｅ（Ｆ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0056】
ＡＡＶＩＩ（ＡＡローマ数字７）
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「塩基性アミノ酸」又は「ＡＡＶＩＩ」という用語は、塩基性基含有側鎖を有するアミノ酸を意味する。塩基性アミノ酸は、生理学的ｐＨ（約７）でプロトン化型が優勢である。塩基性アミノ酸としては、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＬｙｓ（Ｋ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「塩基性アミノ酸」又は「ＡＡＶＩＩ」という用語は、塩基性基含有側鎖を有するアミノ酸を意味する。塩基性アミノ酸は、生理学的ｐＨ（約７）でプロトン化型が優勢である。塩基性アミノ酸としては、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＬｙｓ（Ｋ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0057】
ＡＡＶＩＩＩ（ＡＡローマ数字８）
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ＡＡＶＩＩＩ」という用語は、Ｌｅｕ（Ｌ）及びＩｌｅ（Ｉ）、並びにこれらの類似体及び誘導体を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ＡＡＶＩＩＩ」という用語は、Ｌｅｕ（Ｌ）及びＩｌｅ（Ｉ）、並びにこれらの類似体及び誘導体を意味する。
【0058】
ＡＡＩＸ（ＡＡローマ数字９）
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「荷電アミノ酸」又は「ＡＡＩＸ」という用語は、酸性基含有側鎖又は塩基性基含有側鎖のいずれかを有するアミノ酸を意味する。荷電アミノ酸は、生理学的ｐＨ（約７）で荷電型が優勢である。荷電アミノ酸としては、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＡｒｇ（Ｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「荷電アミノ酸」又は「ＡＡＩＸ」という用語は、酸性基含有側鎖又は塩基性基含有側鎖のいずれかを有するアミノ酸を意味する。荷電アミノ酸は、生理学的ｐＨ（約７）で荷電型が優勢である。荷電アミノ酸としては、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＡｒｇ（Ｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0059】
ＡＡｎ
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ＡＡｎ」（式中、ｎは、ペプチドの一次配列内の具体的な位置を特定するよう任意に選択された正の整数を表す）という用語。例えば、ＡＡ１３は、１３位のアミノ酸を意味している。「アミノ酸」及び「ＡＡ」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ＡＡｎ」（式中、ｎは、ペプチドの一次配列内の具体的な位置を特定するよう任意に選択された正の整数を表す）という用語。例えば、ＡＡ１３は、１３位のアミノ酸を意味している。「アミノ酸」及び「ＡＡ」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。
【0060】
Ｎ末端
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「Ｎ末端」という用語は、タンパク質又はポリペプチドの一（末）端に位置するアミン（－ＮＨ２）官能基／基／部分を意味する。この官能基は、アミドペプチド結合に結合していない唯一のアミン基である。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「Ｎ末端」という用語は、タンパク質又はポリペプチドの一（末）端に位置するアミン（－ＮＨ２）官能基／基／部分を意味する。この官能基は、アミドペプチド結合に結合していない唯一のアミン基である。
【0061】
Ｃ末端
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「Ｃ末端」という用語は、タンパク質又はポリペプチドの一（末）端に位置するカルボキシレート（－ＣＯ２Ｈ）官能基／基／部分を意味する。この官能基は、アミドペプチド結合に結合していない唯一のカルボン酸基である。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「Ｃ末端」という用語は、タンパク質又はポリペプチドの一（末）端に位置するカルボキシレート（－ＣＯ２Ｈ）官能基／基／部分を意味する。この官能基は、アミドペプチド結合に結合していない唯一のカルボン酸基である。
【0062】
天然ペプチド
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「天然ペプチド」という用語は、ヒトの直接的介入（抽出及び／又は単離を除く）なく自然界に見られるペプチドを意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「天然ペプチド」という用語は、ヒトの直接的介入（抽出及び／又は単離を除く）なく自然界に見られるペプチドを意味する。
【0063】
合成ペプチド
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「合成ペプチド」又は「非天然ペプチド」という用語は、ヒトの直接的介入（抽出及び／又は単離を除く）がなければ自然界に見られることはないペプチドを意味する。例えばある実施形態において、合成ペプチドは、天然の配列に対して少なくとも１個のアミノ酸が欠失又は置換していること以外は、天然ペプチドのアミノ酸配列を有していてもよい。置換の場合、天然配列のアミノ酸が他の異なる天然又は非天然アミノ酸と置き換えられる。例えばある実施形態において、合成ペプチドは、酢酸基、リン酸基、脂質又は炭水化物の付加やジスルフィド橋の形成といった天然ペプチドの翻訳後修飾を有していなくてもよい。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「合成ペプチド」又は「非天然ペプチド」という用語は、ヒトの直接的介入（抽出及び／又は単離を除く）がなければ自然界に見られることはないペプチドを意味する。例えばある実施形態において、合成ペプチドは、天然の配列に対して少なくとも１個のアミノ酸が欠失又は置換していること以外は、天然ペプチドのアミノ酸配列を有していてもよい。置換の場合、天然配列のアミノ酸が他の異なる天然又は非天然アミノ酸と置き換えられる。例えばある実施形態において、合成ペプチドは、酢酸基、リン酸基、脂質又は炭水化物の付加やジスルフィド橋の形成といった天然ペプチドの翻訳後修飾を有していなくてもよい。
【0064】
共有結合的相互作用
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「共有結合的に相互作用する」、「共有結合的相互作用」、及び「共有結合」という用語は、交換可能に使用されており、原子間での電子対の共有を伴う化学結合又は相互作用を意味する。このような相互作用としては、σ結合及びπ結合が挙げられる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「共有結合的に相互作用する」、「共有結合的相互作用」、及び「共有結合」という用語は、交換可能に使用されており、原子間での電子対の共有を伴う化学結合又は相互作用を意味する。このような相互作用としては、σ結合及びπ結合が挙げられる。
【0065】
非共有結合的相互作用
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「非共有結合的に相互作用する」、「非共有結合的相互作用」、及び「非共有結合」という用語は、交換可能に使用されており、原子間での電子対の共有は伴わないが、分子間又は分子内でより分散した様々な電磁的相互作用を伴う化学結合又は相互作用を意味する。非共有結合的相互作用は、一般的に、静電的相互作用、π相互作用、ファンデルワールス力、及び疎水性相互作用という４つのカテゴリーに分類される。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「非共有結合的に相互作用する」、「非共有結合的相互作用」、及び「非共有結合」という用語は、交換可能に使用されており、原子間での電子対の共有は伴わないが、分子間又は分子内でより分散した様々な電磁的相互作用を伴う化学結合又は相互作用を意味する。非共有結合的相互作用は、一般的に、静電的相互作用、π相互作用、ファンデルワールス力、及び疎水性相互作用という４つのカテゴリーに分類される。
【0066】
求電子剤
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「求電子剤」という用語は、電子に引きつけられる有機分子であって、電子対を受け取ることで化学反応に関与して求核剤に結合する有機分子を意味する。大半の求電子剤は正に荷電しており、部分正電荷を有する原子、又は電子の八重項を有していない原子を有する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「求電子剤」という用語は、電子に引きつけられる有機分子であって、電子対を受け取ることで化学反応に関与して求核剤に結合する有機分子を意味する。大半の求電子剤は正に荷電しており、部分正電荷を有する原子、又は電子の八重項を有していない原子を有する。
【0067】
求核剤
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「求核剤」という用語は、電子対を求電子剤に供与して反応に関する化学結合を形成する有機分子を意味する。遊離電子対又は少なくとも１つのパイ結合を有するあらゆる分子又はイオンが求核剤として作用できる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「求核剤」という用語は、電子対を求電子剤に供与して反応に関する化学結合を形成する有機分子を意味する。遊離電子対又は少なくとも１つのパイ結合を有するあらゆる分子又はイオンが求核剤として作用できる。
【0068】
多糖
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「多糖」という用語は、グリコシド結合によって互いに結合した単糖単位の長鎖で構成されており、加水分解時に単糖又はオリゴ糖を供給する高分子炭水化物分子を意味する。構造的には、直鎖状から多分岐ポリマーにまで及ぶ。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「多糖」という用語は、グリコシド結合によって互いに結合した単糖単位の長鎖で構成されており、加水分解時に単糖又はオリゴ糖を供給する高分子炭水化物分子を意味する。構造的には、直鎖状から多分岐ポリマーにまで及ぶ。
【0069】
ポリヌクレオチド
本明細書中、「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、交換可能に使用されており、１本鎖型又は二重鎖らせんのいずれかであるリボヌクレオシド（「ＲＮＡ分子」）若しくはデオキシリボヌクレオシド（「ＤＮＡ分子」）、又はその任意のリン酸エステル類似体（ホスホロチオエート及びチオエステル等）のリン酸エステルポリマー型を意味する。「核酸」という用語には、二本鎖環状ＤＮＡ、特に直鎖状（制限酵素断片等）又は環状ＤＮＡ分子中のものが含まれる。なかでも、本明細書で使用する核酸は、本明細書で定義される成長因子受容体のアゴニストをコードするＲＮＡ等の核酸を意味する。
本明細書中、「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、交換可能に使用されており、１本鎖型又は二重鎖らせんのいずれかであるリボヌクレオシド（「ＲＮＡ分子」）若しくはデオキシリボヌクレオシド（「ＤＮＡ分子」）、又はその任意のリン酸エステル類似体（ホスホロチオエート及びチオエステル等）のリン酸エステルポリマー型を意味する。「核酸」という用語には、二本鎖環状ＤＮＡ、特に直鎖状（制限酵素断片等）又は環状ＤＮＡ分子中のものが含まれる。なかでも、本明細書で使用する核酸は、本明細書で定義される成長因子受容体のアゴニストをコードするＲＮＡ等の核酸を意味する。
【0070】
ヌクレオシド
本明細書中、「ヌクレオシド」という用語は、糖分子（ペントース若しくはリボース等）又はその誘導体を有機塩基（プリン若しくはピリミジン等）又はその誘導体（本明細書中、「核酸塩基」ともいう）と組み合わせて含む化合物を意味する。
本明細書中、「ヌクレオシド」という用語は、糖分子（ペントース若しくはリボース等）又はその誘導体を有機塩基（プリン若しくはピリミジン等）又はその誘導体（本明細書中、「核酸塩基」ともいう）と組み合わせて含む化合物を意味する。
【0071】
ヌクレオチド
本明細書中、「ヌクレオチド」という用語は、リン酸基を有するヌクレオシドを意味する。
本明細書中、「ヌクレオチド」という用語は、リン酸基を有するヌクレオシドを意味する。
【0072】
デンドリマー
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「デンドリマー」という用語は、任意の繰り返し分岐状分子を意味する。デンドリマーとしては、リン含有デンドリマー、ポリリジンデンドリマー、ポリプロピルエニミンデンドリマー、及びＰＡＭＡＭデンドリマー等が挙げられ、例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ．２０１３；２０１３：７３２３４０、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．１９９８；２（６）：７３３－４２、Ｊ Ｐｅｐｔ Ｓｃｉ．１９９９；５（５）：２０３－２０、及びＪ Ｐｅｐｔ Ｓｃｉ．２００８；１４（１）：２－４３等に記載のものが挙げられる。これらは本発明の実施形態を実施するのに使用でき、参照によりその全体が本願に組み込まれる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「デンドリマー」という用語は、任意の繰り返し分岐状分子を意味する。デンドリマーとしては、リン含有デンドリマー、ポリリジンデンドリマー、ポリプロピルエニミンデンドリマー、及びＰＡＭＡＭデンドリマー等が挙げられ、例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ．２０１３；２０１３：７３２３４０、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．１９９８；２（６）：７３３－４２、Ｊ Ｐｅｐｔ Ｓｃｉ．１９９９；５（５）：２０３－２０、及びＪ Ｐｅｐｔ Ｓｃｉ．２００８；１４（１）：２－４３等に記載のものが挙げられる。これらは本発明の実施形態を実施するのに使用でき、参照によりその全体が本願に組み込まれる。
【0073】
合成分子
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「合成分子」という用語は、ヒトの直接的介入（抽出及び／又は単離を除く）がなければ自然界に見られることはない分子を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「合成分子」という用語は、ヒトの直接的介入（抽出及び／又は単離を除く）がなければ自然界に見られることはない分子を意味する。
【0074】
合成高分子
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「合成高分子」という用語は、ヒトの直接的介入（抽出及び／又は単離を除く）がなければ自然界に見られることはない高分子又はポリマーを意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「合成高分子」という用語は、ヒトの直接的介入（抽出及び／又は単離を除く）がなければ自然界に見られることはない高分子又はポリマーを意味する。
【0075】
生体適合性
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生体適合性」という用語は、生体の細胞、組織、器官、又は系と適合するため、損傷、毒性、又は免疫系による拒絶のリスクがほとんど又は全くないことを意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生体適合性」という用語は、生体の細胞、組織、器官、又は系と適合するため、損傷、毒性、又は免疫系による拒絶のリスクがほとんど又は全くないことを意味する。
【0076】
生物活性
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生物活性」という用語は、生物学的系及び／又は生体において活性を有する任意の物質の特徴を意味する。例えば、生体に投与した場合にその生体に対して生物学的効果を有する物質は、生物活性であると考えられる。特定の例示においては、本開示の化合物、物質、又は医薬組成物は、その一部が生物活性であるか、あるいは生物学的に関連すると考えられる活性を模倣する場合でも、生物活性であると考えられる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生物活性」という用語は、生物学的系及び／又は生体において活性を有する任意の物質の特徴を意味する。例えば、生体に投与した場合にその生体に対して生物学的効果を有する物質は、生物活性であると考えられる。特定の例示においては、本開示の化合物、物質、又は医薬組成物は、その一部が生物活性であるか、あるいは生物学的に関連すると考えられる活性を模倣する場合でも、生物活性であると考えられる。
【0077】
幹細胞
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「幹細胞」という用語は、当該分野で一般的に理解されるような用語を意味する。例えばある実施形態において、幹細胞は、その由来にかかわらず、長期にわたって自身を分裂、再生できる細胞であり、少なくともある程度は非特殊的（未分化）であり、特殊化した細胞型を生み出せる（に分化できる）（すなわち、各種の異なる特殊化した細胞型に対する前駆体又は前駆細胞である）。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「幹細胞」という用語は、当該分野で一般的に理解されるような用語を意味する。例えばある実施形態において、幹細胞は、その由来にかかわらず、長期にわたって自身を分裂、再生できる細胞であり、少なくともある程度は非特殊的（未分化）であり、特殊化した細胞型を生み出せる（に分化できる）（すなわち、各種の異なる特殊化した細胞型に対する前駆体又は前駆細胞である）。
【0078】
間葉系幹細胞
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「間葉系幹細胞」という用語は、一般に、骨芽細胞、軟骨細胞、及び脂肪細胞等の各種細胞型に分化できる成体多能性間質細胞を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「間葉系幹細胞」という用語は、一般に、骨芽細胞、軟骨細胞、及び脂肪細胞等の各種細胞型に分化できる成体多能性間質細胞を意味する。
【0079】
幹細胞様
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「幹細胞様」という用語は、その由来から幹細胞ではないものの、幹細胞のように機能する細胞であって、Ｓｔｒｏ－１等の幹細胞性マーカーの発現等の類似した特徴を示し、及び／又は多能性であって、各種の細胞型に分化できる細胞を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「幹細胞様」という用語は、その由来から幹細胞ではないものの、幹細胞のように機能する細胞であって、Ｓｔｒｏ－１等の幹細胞性マーカーの発現等の類似した特徴を示し、及び／又は多能性であって、各種の細胞型に分化できる細胞を意味する。
【0080】
前駆細胞
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「前駆細胞」という用語は、一般に、任意の幹細胞と同様、特定の細胞型に分化する傾向のある生物学的細胞であるが、既に幹細胞よりも特異的であって、その「標的」細胞へ分化するよう駆り立てられた細胞を意味する。一般に、幹細胞は無制限に複製できるが、前駆細胞は限られた回数しか分裂できない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「前駆細胞」という用語は、一般に、任意の幹細胞と同様、特定の細胞型に分化する傾向のある生物学的細胞であるが、既に幹細胞よりも特異的であって、その「標的」細胞へ分化するよう駆り立てられた細胞を意味する。一般に、幹細胞は無制限に複製できるが、前駆細胞は限られた回数しか分裂できない。
【0081】
成体幹細胞
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「成体幹細胞」という用語は、発生後の全身で見られる未分化細胞であって、細胞分裂によって増殖して、死細胞を補充し、損傷した組織を再生する細胞を意味する。体性幹細胞としても知られており、動物やヒトの成体に加えて若年段階にも見られる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「成体幹細胞」という用語は、発生後の全身で見られる未分化細胞であって、細胞分裂によって増殖して、死細胞を補充し、損傷した組織を再生する細胞を意味する。体性幹細胞としても知られており、動物やヒトの成体に加えて若年段階にも見られる。
【0082】
分化
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「分化」という用語は、特殊化程度の低い細胞がより特殊化された細胞型になるプロセスであって、１つの遺伝子発現パターンから別のパターンへの転換を伴うプロセスを意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「分化」という用語は、特殊化程度の低い細胞がより特殊化された細胞型になるプロセスであって、１つの遺伝子発現パターンから別のパターンへの転換を伴うプロセスを意味する。
【0083】
分化細胞
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「分化細胞」という用語は、一般に、幹細胞特異的マーカーを含む細胞を除き、特定の系列の任意の細胞を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「分化細胞」という用語は、一般に、幹細胞特異的マーカーを含む細胞を除き、特定の系列の任意の細胞を意味する。
【0084】
非終末分化
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「非終末分化」という用語は、細胞に関して使用した場合、本明細書で定義される分化細胞のうち、分化の最終状態に到達していないものを意味する。例えばある実施形態において、骨芽細胞系列の場合、非終末分化細胞は、骨細胞を除く当該系列の任意の分化細胞である。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「非終末分化」という用語は、細胞に関して使用した場合、本明細書で定義される分化細胞のうち、分化の最終状態に到達していないものを意味する。例えばある実施形態において、骨芽細胞系列の場合、非終末分化細胞は、骨細胞を除く当該系列の任意の分化細胞である。
【0085】
終末分化
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「終末分化」という用語は、細胞に関して使用した場合、本明細書で定義される分化細胞のうち、分化の最終状態に到達したものを意味する。例えばある実施形態において、骨芽細胞系列の場合、終末分化細胞は骨細胞である。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「終末分化」という用語は、細胞に関して使用した場合、本明細書で定義される分化細胞のうち、分化の最終状態に到達したものを意味する。例えばある実施形態において、骨芽細胞系列の場合、終末分化細胞は骨細胞である。
【0086】
幹細胞を得る方法
上記幹細胞を得て、液体培地又は半固体培地等の初期培養条件を提供する方法が当該分野で公知である。最初に、幹細胞源と、組織源又は培地中で該細胞を増殖又は濃縮するのに好適な試薬とを接触させることで、細胞をインビボ又はインビトロで増殖させる。成体幹細胞を組織源から単離し、好適な試薬に曝露してインビトロで増殖又は濃縮することが好ましい。動物から細胞サンプルを得る任意の好適な方法によって個体から細胞を得る。この方法としては、骨髄採取、体液（血液等）採取、臍帯血採取、組織パンチ、及び組織切開等が挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、皮膚、腸、角膜、脊髄、脳組織、頭皮、胃、乳房、肺（洗浄及び気管支鏡検査等を含む）のバイオプシーや、骨髄、羊水、胎盤、及び卵黄嚢の穿刺吸引等が挙げられるが、これらに限定されない。
上記幹細胞を得て、液体培地又は半固体培地等の初期培養条件を提供する方法が当該分野で公知である。最初に、幹細胞源と、組織源又は培地中で該細胞を増殖又は濃縮するのに好適な試薬とを接触させることで、細胞をインビボ又はインビトロで増殖させる。成体幹細胞を組織源から単離し、好適な試薬に曝露してインビトロで増殖又は濃縮することが好ましい。動物から細胞サンプルを得る任意の好適な方法によって個体から細胞を得る。この方法としては、骨髄採取、体液（血液等）採取、臍帯血採取、組織パンチ、及び組織切開等が挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、皮膚、腸、角膜、脊髄、脳組織、頭皮、胃、乳房、肺（洗浄及び気管支鏡検査等を含む）のバイオプシーや、骨髄、羊水、胎盤、及び卵黄嚢の穿刺吸引等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0087】
骨形成
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「骨形成」という用語は、骨が形成されるプロセスを意味する。骨の発生、成長、又は修復に作用する実体、分子、化合物、連合体（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、組み合わせ、又は組成物は、「骨形成性」であると言える。このプロセスには幹細胞が関与する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「骨形成」という用語は、骨が形成されるプロセスを意味する。骨の発生、成長、又は修復に作用する実体、分子、化合物、連合体（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、組み合わせ、又は組成物は、「骨形成性」であると言える。このプロセスには幹細胞が関与する。
【0088】
軟骨形成
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「軟骨形成」という用語は、軟骨が形成されるプロセスを意味する。軟骨の発生、成長、又は修復に作用する実体、分子、化合物、連合体、組み合わせ、又は組成物は、「軟骨形成性」であると言える。このプロセスには幹細胞が関与する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「軟骨形成」という用語は、軟骨が形成されるプロセスを意味する。軟骨の発生、成長、又は修復に作用する実体、分子、化合物、連合体、組み合わせ、又は組成物は、「軟骨形成性」であると言える。このプロセスには幹細胞が関与する。
【0089】
内皮化
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「内皮化」及び「再内皮化」という用語は、正常な血管恒常性を維持又は回復し、新生内膜過形成を制御するプロセスを意味する。天然の組織では、血栓症及び内膜過形成を防止する動的メカニズムによって内皮が血管統合性を維持する。内皮前駆細胞は血管損傷に応答する重要な成分であり、迅速な再内皮化によって血管修復を加速させることができる。例えば、一般に、血管形成術では、アテローム動脈硬化症を患って狭窄又は再狭窄となってしまう患者に薬剤溶出性ステントが埋め込まれる。薬剤溶出性ステントにおいて、典型的には、薬剤は金属合金フレームワークを被覆しており、再狭窄を引き起こし得る新生内膜成長（平滑筋細胞の増殖による）を阻害するのに主に使用される。新生内膜過形成の多くは炎症によって引き起こされるようなので、従来は免疫抑制及び抗増殖性薬剤が使用されてきた。現在はシロリムス及びパクリタキセル等の薬剤が使用されている。薬剤溶出性ステントでの再内皮化は一般的に遅延するので、遅発性ステント血栓症のリスクが上昇し得る。従って、クロピドグレル及びアスピリン等の抗血小板薬を投与する必要もあり得る。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「内皮化」及び「再内皮化」という用語は、正常な血管恒常性を維持又は回復し、新生内膜過形成を制御するプロセスを意味する。天然の組織では、血栓症及び内膜過形成を防止する動的メカニズムによって内皮が血管統合性を維持する。内皮前駆細胞は血管損傷に応答する重要な成分であり、迅速な再内皮化によって血管修復を加速させることができる。例えば、一般に、血管形成術では、アテローム動脈硬化症を患って狭窄又は再狭窄となってしまう患者に薬剤溶出性ステントが埋め込まれる。薬剤溶出性ステントにおいて、典型的には、薬剤は金属合金フレームワークを被覆しており、再狭窄を引き起こし得る新生内膜成長（平滑筋細胞の増殖による）を阻害するのに主に使用される。新生内膜過形成の多くは炎症によって引き起こされるようなので、従来は免疫抑制及び抗増殖性薬剤が使用されてきた。現在はシロリムス及びパクリタキセル等の薬剤が使用されている。薬剤溶出性ステントでの再内皮化は一般的に遅延するので、遅発性ステント血栓症のリスクが上昇し得る。従って、クロピドグレル及びアスピリン等の抗血小板薬を投与する必要もあり得る。
【0090】
血管新生／血管形成
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「血管新生／血管形成」という用語は、既存の血管から新たな血管が形成される生理学的プロセスを意味する。このプロセスには幹細胞が関与する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「血管新生／血管形成」という用語は、既存の血管から新たな血管が形成される生理学的プロセスを意味する。このプロセスには幹細胞が関与する。
【0091】
創傷治癒
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「創傷治癒」という用語は、受傷後に皮膚（又は他の器官組織）が自身を修復するプロセスを意味する。このプロセスには幹細胞が関与する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「創傷治癒」という用語は、受傷後に皮膚（又は他の器官組織）が自身を修復するプロセスを意味する。このプロセスには幹細胞が関与する。
【0092】
皮膚修復
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「皮膚修復」という用語は、幹細胞の関与によって真皮を修復することを意味する。これらの活性細胞は膠原性線維及び基底質を産生する。血管はすぐに真皮へと成長し、循環を回復する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「皮膚修復」という用語は、幹細胞の関与によって真皮を修復することを意味する。これらの活性細胞は膠原性線維及び基底質を産生する。血管はすぐに真皮へと成長し、循環を回復する。
【0093】
ニューロン再生
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ニューロン再生」及び「神経再生」という用語は、幹細胞が関与する神経組織、細胞又は細胞産物の再成長又は修復を意味する。このメカニズムでは、新規なニューロン、グリア、軸索、ミエリン、又はシナプスの発生が起こり得る。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ニューロン再生」及び「神経再生」という用語は、幹細胞が関与する神経組織、細胞又は細胞産物の再成長又は修復を意味する。このメカニズムでは、新規なニューロン、グリア、軸索、ミエリン、又はシナプスの発生が起こり得る。
【0094】
組織閉鎖
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「組織閉鎖」という用語は、受傷又は手術等において損傷したあらゆる組織層の閉鎖を意味する。例えば、骨修復手術では、外科医が骨の損傷部まで到達して修復するために切開した組織の各層を全て閉鎖して、全体的な治癒プロセスを進行させる必要がある。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「組織閉鎖」という用語は、受傷又は手術等において損傷したあらゆる組織層の閉鎖を意味する。例えば、骨修復手術では、外科医が骨の損傷部まで到達して修復するために切開した組織の各層を全て閉鎖して、全体的な治癒プロセスを進行させる必要がある。
【0095】
細胞系列
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「細胞系列」という用語は、特定の細胞について、受精卵又は胚の一次状態から完全に分化した状態までの成長履歴を意味する。細胞の成長に伴う各工程及び段階では多くの中間細胞（本明細書中ではこれらを前駆体又は前駆細胞とも呼ぶ）が生成され、細胞系列に不可欠な部分を形成する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「細胞系列」という用語は、特定の細胞について、受精卵又は胚の一次状態から完全に分化した状態までの成長履歴を意味する。細胞の成長に伴う各工程及び段階では多くの中間細胞（本明細書中ではこれらを前駆体又は前駆細胞とも呼ぶ）が生成され、細胞系列に不可欠な部分を形成する。
【0096】
骨芽細胞系列
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「骨芽細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の骨細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、骨芽細胞、骨細胞、及びこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「骨芽細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の骨細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、骨芽細胞、骨細胞、及びこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
【0097】
軟骨細胞系列
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「軟骨細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の軟骨細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「軟骨細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の軟骨細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞等が含まれるが、これらに限定されない。
【0098】
筋肉細胞系列
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「筋肉細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の筋肉細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、筋芽細胞、筋細胞、及びこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「筋肉細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の筋肉細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、筋芽細胞、筋細胞、及びこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
【0099】
血管細胞系列
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「血管細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の血管細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、血管芽細胞、周皮細胞、内皮細胞、及びこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「血管細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の血管細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、血管芽細胞、周皮細胞、内皮細胞、及びこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
【0100】
神経細胞系列
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「神経細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の脳細胞を意味し、従って、神経幹細胞、神経芽細胞、神経細胞、神経膠細胞、及びこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「神経細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の脳細胞を意味し、従って、神経幹細胞、神経芽細胞、神経細胞、神経膠細胞、及びこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
【0101】
網膜細胞系列
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「網膜細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の網膜細胞を意味し、従って、視細胞、双極細胞、桿体、及び錐体細胞、並びにこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「網膜細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の網膜細胞を意味し、従って、視細胞、双極細胞、桿体、及び錐体細胞、並びにこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
【0102】
腎細胞系列
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「腎細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の腎細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、有足細胞、及びこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「腎細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の腎細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、有足細胞、及びこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
【0103】
靱帯及び腱細胞系列
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「靱帯及び腱細胞系列」又は「Ｌ／Ｔ細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の骨又は軟骨細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、繊維芽細胞、線維細胞、及びこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「靱帯及び腱細胞系列」又は「Ｌ／Ｔ細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の骨又は軟骨細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、繊維芽細胞、線維細胞、及びこれらの前駆体等が含まれるが、これらに限定されない。
【0104】
繊維芽細胞系列
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「繊維芽細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の皮膚細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、繊維芽細胞、角化細胞、メルケル細胞、メラニン形成細胞、ランゲルハンス細胞、及びこれらの前駆細胞等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「繊維芽細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の皮膚細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、繊維芽細胞、角化細胞、メルケル細胞、メラニン形成細胞、ランゲルハンス細胞、及びこれらの前駆細胞等が含まれるが、これらに限定されない。
【0105】
生殖器系系列
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生殖器系系列」という用語は、その発生の任意の段階のセルトリ細胞、ライディッヒ細胞、及び生殖細胞、特に間葉系幹細胞を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生殖器系系列」という用語は、その発生の任意の段階のセルトリ細胞、ライディッヒ細胞、及び生殖細胞、特に間葉系幹細胞を意味する。
【0106】
血液細胞系列（骨髄細胞系列及びリンパ球細胞系列）
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「血液細胞系列」という用語は、その骨髄細胞又はリンパ球細胞系列からの発生の任意の段階の血液細胞を意味し、従って、造血幹細胞（ＨＳＣ）、骨髄前駆細胞、リンパ球前駆細胞、マスト細胞、骨髄芽球、単核球、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨核球、血小板、樹状細胞、小リンパ球、Ｔリンパ球（Ｔ細胞）、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及びこれらの前駆細胞等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「血液細胞系列」という用語は、その骨髄細胞又はリンパ球細胞系列からの発生の任意の段階の血液細胞を意味し、従って、造血幹細胞（ＨＳＣ）、骨髄前駆細胞、リンパ球前駆細胞、マスト細胞、骨髄芽球、単核球、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨核球、血小板、樹状細胞、小リンパ球、Ｔリンパ球（Ｔ細胞）、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及びこれらの前駆細胞等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0107】
脂肪細胞系列
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「脂肪細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の脂肪細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、輪紋状結合細胞、脂肪細胞、前脂肪細胞／脂肪芽細胞、及びこれらの前駆細胞等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「脂肪細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の脂肪細胞を意味し、従って、間葉系幹細胞、輪紋状結合細胞、脂肪細胞、前脂肪細胞／脂肪芽細胞、及びこれらの前駆細胞等が含まれるが、これらに限定されない。
【0108】
肺細胞系列
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「肺細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の肺細胞を意味し、従って、上皮細胞、赤血球、肺胞細胞、及びこれらの前駆細胞等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「肺細胞系列」という用語は、その発生の任意の段階の肺細胞を意味し、従って、上皮細胞、赤血球、肺胞細胞、及びこれらの前駆細胞等が含まれるが、これらに限定されない。
【0109】
比
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「比」という用語は、本明細書で開示した医薬的連合体又は組成物における生理活性担体に対するＧＦＲ結合化合物について使用される場合、上記ＧＦＲ結合化合物の量と生理活性担体の量との（規定したモル、重量又は部の）比を意味する。上記比は、モル比であっても、重量比であっても、部比であってもよく、ケースバイケースで必要に応じて規定される。従来通り、量の単位はモル、ミリモル、グラム、ミリグラム又は部であってもよい。例えばある実施形態において、ＧＦＲ結合化合物と生理活性担体との相対量は密度を用いて表すのが便利である。この比は、治療する細胞型によって変化することを理解されたい。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「比」という用語は、本明細書で開示した医薬的連合体又は組成物における生理活性担体に対するＧＦＲ結合化合物について使用される場合、上記ＧＦＲ結合化合物の量と生理活性担体の量との（規定したモル、重量又は部の）比を意味する。上記比は、モル比であっても、重量比であっても、部比であってもよく、ケースバイケースで必要に応じて規定される。従来通り、量の単位はモル、ミリモル、グラム、ミリグラム又は部であってもよい。例えばある実施形態において、ＧＦＲ結合化合物と生理活性担体との相対量は密度を用いて表すのが便利である。この比は、治療する細胞型によって変化することを理解されたい。
【0110】
密度
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「密度」という用語は、本明細書で開示した医薬的組成物における生理活性担体に対するＧＦＲ結合化合物について使用される場合、平方ミリメートル（ｍｍ２）、平方マイクロメートル（μｍ２）、又は平方ナノメートル（ｎｍ２）等の一標準化面積単位に対するモル、ミリモル、グラム又はミリグラム等で表したＧＦＲ結合化合物の量を意味する。例えばある実施形態において、本明細書で開示した医薬的連合体又は組成物におけるＧＦＲ結合化合物と生理活性担体との比は、ｍｍ２あたりのｐｍｏｌ（ｐｍｏｌ／ｍｍ２）で表してもよい。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「密度」という用語は、本明細書で開示した医薬的組成物における生理活性担体に対するＧＦＲ結合化合物について使用される場合、平方ミリメートル（ｍｍ２）、平方マイクロメートル（μｍ２）、又は平方ナノメートル（ｎｍ２）等の一標準化面積単位に対するモル、ミリモル、グラム又はミリグラム等で表したＧＦＲ結合化合物の量を意味する。例えばある実施形態において、本明細書で開示した医薬的連合体又は組成物におけるＧＦＲ結合化合物と生理活性担体との比は、ｍｍ２あたりのｐｍｏｌ（ｐｍｏｌ／ｍｍ２）で表してもよい。
【0111】
再コード化
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「再コード化」という用語は、細胞（特に間葉系幹細胞又は前駆幹細胞）に関して使用した場合、（本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、ペプチド模倣体、生体材料、医療機器、又は医療若しくは化粧組成物等を含有する）好適な細胞外微小環境と処理対象の幹細胞とを（インビトロ、エクスビボ又はインビボで）接触させることで、適当な細胞外シグナルを供給して、細胞をより特殊化した細胞型に効率よく分化させる行為を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「再コード化」という用語は、細胞（特に間葉系幹細胞又は前駆幹細胞）に関して使用した場合、（本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、ペプチド模倣体、生体材料、医療機器、又は医療若しくは化粧組成物等を含有する）好適な細胞外微小環境と処理対象の幹細胞とを（インビトロ、エクスビボ又はインビボで）接触させることで、適当な細胞外シグナルを供給して、細胞をより特殊化した細胞型に効率よく分化させる行為を意味する。
【0112】
再コード化療法
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「再コード化療法」という用語は、哺乳類の組織を再生する目的で効率的な幹細胞分化を促進する療法を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「再コード化療法」という用語は、哺乳類の組織を再生する目的で効率的な幹細胞分化を促進する療法を意味する。
【0113】
細胞外微小環境
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「細胞外微小環境」という用語は、特定の幹細胞を囲む（特定の幹細胞と機能的に近接している）環境であって、各組織に特異的な生物物理学的、力学的、及び生化学的特性を特徴とし、細胞の挙動を制御できる環境を意味する。例えば、本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、ペプチド模倣体、生体材料、医療機器、又は医療若しくは化粧組成物等を用いて特定の間葉系幹細胞の細胞外微小環境を変化させると、この細胞をより特殊化した細胞型へと効率よく分化できる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「細胞外微小環境」という用語は、特定の幹細胞を囲む（特定の幹細胞と機能的に近接している）環境であって、各組織に特異的な生物物理学的、力学的、及び生化学的特性を特徴とし、細胞の挙動を制御できる環境を意味する。例えば、本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、ペプチド模倣体、生体材料、医療機器、又は医療若しくは化粧組成物等を用いて特定の間葉系幹細胞の細胞外微小環境を変化させると、この細胞をより特殊化した細胞型へと効率よく分化できる。
【0114】
生理学的機能細胞
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生理学的機能細胞」という用語は、特定の細胞型に関連し、細胞の正常な生理機能に必要な全ての細胞機能を正常に実施できる細胞を意味する。このような機能としては、全ての細胞内分子機構だけでなく、細胞とその微小環境との正常な伝達に必要な全ての活性が含まれる。細胞が生理学的機能性を有しているかを確認できる方法としては、蛍光マーカーを導入した後、マウスモデル等の他の哺乳類生体モデルに細胞をグラフト化する方法が挙げられる。細胞は、その細胞型に対応した組織にグラフト化される。一定時間後、インビボ顕微鏡観察又は組織学的染色等の各種方法で細胞の特徴及び正常な機能をモニタリングする。「機能（性）」という用語は、分子、化合物、又は物質に関して使用した場合、生物学的分子が、それを特徴付ける特性及び／又は活性を示す状態にあることを意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生理学的機能細胞」という用語は、特定の細胞型に関連し、細胞の正常な生理機能に必要な全ての細胞機能を正常に実施できる細胞を意味する。このような機能としては、全ての細胞内分子機構だけでなく、細胞とその微小環境との正常な伝達に必要な全ての活性が含まれる。細胞が生理学的機能性を有しているかを確認できる方法としては、蛍光マーカーを導入した後、マウスモデル等の他の哺乳類生体モデルに細胞をグラフト化する方法が挙げられる。細胞は、その細胞型に対応した組織にグラフト化される。一定時間後、インビボ顕微鏡観察又は組織学的染色等の各種方法で細胞の特徴及び正常な機能をモニタリングする。「機能（性）」という用語は、分子、化合物、又は物質に関して使用した場合、生物学的分子が、それを特徴付ける特性及び／又は活性を示す状態にあることを意味する。
【0115】
より短い時間
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「より短い時間」という用語は、分化又は再コード化期間に関して使用した場合、治療を受けた患者が実質的な利益を享受するまでの時間が、既存の治療法と比較して実質的に短いことを意味する。ある実施形態において、より短い時間としては、既存の治療法に対して、少なくとも１／１．５、少なくとも１／２、少なくとも１／２．５、少なくとも１／３、少なくとも１／３．５、少なくとも１／４、少なくとも１／４．５、少なくとも１／５、少なくとも１／６、少なくとも１／７、少なくとも１／８、少なくとも１／９、又は少なくとも１／１０に短縮されることが挙げられる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「より短い時間」という用語は、分化又は再コード化期間に関して使用した場合、治療を受けた患者が実質的な利益を享受するまでの時間が、既存の治療法と比較して実質的に短いことを意味する。ある実施形態において、より短い時間としては、既存の治療法に対して、少なくとも１／１．５、少なくとも１／２、少なくとも１／２．５、少なくとも１／３、少なくとも１／３．５、少なくとも１／４、少なくとも１／４．５、少なくとも１／５、少なくとも１／６、少なくとも１／７、少なくとも１／８、少なくとも１／９、又は少なくとも１／１０に短縮されることが挙げられる。
【0116】
外因性
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「外因性」という用語は、細胞、器官、又は個体等の生体系の外部から来た物質を意味する。例えばある実施形態において、医薬品の外因子としては病原体及び治療薬が挙げられる。遺伝子導入又はウイルス感染によって細胞に導入されたＤＮＡは、外因子として考えられる。発がん性物質も通常は外因子とされる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「外因性」という用語は、細胞、器官、又は個体等の生体系の外部から来た物質を意味する。例えばある実施形態において、医薬品の外因子としては病原体及び治療薬が挙げられる。遺伝子導入又はウイルス感染によって細胞に導入されたＤＮＡは、外因子として考えられる。発がん性物質も通常は外因子とされる。
【0117】
内因性
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「内因性」という用語は、生体、組織、又は細胞内に由来する物質を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「内因性」という用語は、生体、組織、又は細胞内に由来する物質を意味する。
【0118】
細胞内
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「細胞内」という用語は、一般に、「細胞の内部」を意味する。動物等の脊椎動物の場合、細胞膜は細胞の内部と細胞の外部（細胞外環境）との間の障壁である。従って、少なくとも１つの物質、化合物、医薬的連合体、組み合わせ、又は組成物が、処理する細胞の細胞壁を貫通してその（有効な）生物学的効果を発揮／供給する処置法及び治療法は、細胞内処置法及び治療法であると考えられる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「細胞内」という用語は、一般に、「細胞の内部」を意味する。動物等の脊椎動物の場合、細胞膜は細胞の内部と細胞の外部（細胞外環境）との間の障壁である。従って、少なくとも１つの物質、化合物、医薬的連合体、組み合わせ、又は組成物が、処理する細胞の細胞壁を貫通してその（有効な）生物学的効果を発揮／供給する処置法及び治療法は、細胞内処置法及び治療法であると考えられる。
【0119】
細胞外
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「細胞外」という用語は、「細胞の外部」を意味する。動物等の脊椎動物の場合、細胞膜は細胞の内部（細胞内環境）と細胞の外部との間の障壁である。従って、物質、化合物、医薬的連合体、組み合わせ又は組成物がいずれも細胞膜を貫通することなく、（例えば、膜貫通受容体との相互作用により）その（有効な）生物学的効果を発揮／供給する処置法及び治療法は、細胞外処置法及び治療法であると考えられる。すなわち、所望の生物学的効果を得るために複数の物質を使用する療法であって、これらの物質のうち１種以上が、その生物学的効果を提供（又は供給）するために細胞内部へと進入する必要がある療法は、本開示の意味においては細胞外療法とは考えられない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「細胞外」という用語は、「細胞の外部」を意味する。動物等の脊椎動物の場合、細胞膜は細胞の内部（細胞内環境）と細胞の外部との間の障壁である。従って、物質、化合物、医薬的連合体、組み合わせ又は組成物がいずれも細胞膜を貫通することなく、（例えば、膜貫通受容体との相互作用により）その（有効な）生物学的効果を発揮／供給する処置法及び治療法は、細胞外処置法及び治療法であると考えられる。すなわち、所望の生物学的効果を得るために複数の物質を使用する療法であって、これらの物質のうち１種以上が、その生物学的効果を提供（又は供給）するために細胞内部へと進入する必要がある療法は、本開示の意味においては細胞外療法とは考えられない。
【0120】
インビトロ
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「インビトロ」という用語は、生体（動物、植物、又は微生物等）内ではなく、試験管、反応容器、細胞培地、ペトリ皿等の人工環境において起こる事象を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「インビトロ」という用語は、生体（動物、植物、又は微生物等）内ではなく、試験管、反応容器、細胞培地、ペトリ皿等の人工環境において起こる事象を意味する。
【0121】
インビボ
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「インビボ」という用語は、生体（動物、植物、微生物、又はその細胞若しくは組織等）において起こる事象を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「インビボ」という用語は、生体（動物、植物、微生物、又はその細胞若しくは組織等）において起こる事象を意味する。
【0122】
エクスビボ
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「エクスビボ」という用語は、生体（動物、植物、又は微生物等）外で天然の生存条件を再現することを目指して、外部環境において該生体に由来する組織で起こる事象を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「エクスビボ」という用語は、生体（動物、植物、又は微生物等）外で天然の生存条件を再現することを目指して、外部環境において該生体に由来する組織で起こる事象を意味する。
【0123】
患者／被験者
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「患者」及び「被験者」という用語は、交換可能に使用されており、実験、診断、予防、及び／又は治療等の目的で本発明に係る組成物が投与され得る任意の生体を意味する。典型的な被験者としては、動物（マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒト等の哺乳類）及び／又は植物が挙げられる。本明細書中、患者／被験者としては、治療を求める又は必要とする可能性のある個体、治療を要する個体、治療を受けている個体、治療を受けるつもりの個体、及び特定の疾患又は異常のために訓練を受けた専門家の世話を受けている被験者が挙げられる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「患者」及び「被験者」という用語は、交換可能に使用されており、実験、診断、予防、及び／又は治療等の目的で本発明に係る組成物が投与され得る任意の生体を意味する。典型的な被験者としては、動物（マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒト等の哺乳類）及び／又は植物が挙げられる。本明細書中、患者／被験者としては、治療を求める又は必要とする可能性のある個体、治療を要する個体、治療を受けている個体、治療を受けるつもりの個体、及び特定の疾患又は異常のために訓練を受けた専門家の世話を受けている被験者が挙げられる。
【0124】
精製
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「精製する」、「精製した」、「精製」という用語は、望ましくない成分、材料の汚染、混合、又は欠陥を実質的に純粋に又は汚れのない状態にすることを意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「精製する」、「精製した」、「精製」という用語は、望ましくない成分、材料の汚染、混合、又は欠陥を実質的に純粋に又は汚れのない状態にすることを意味する。
【0125】
標的細胞
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「標的細胞」という用語は、対象となる１種以上の細胞を意味する。細胞は、インビトロ、インビボ、生体内原位置、又は生体の組織若しくは器官に見られてもよい。生体は動物であってもよく、好ましくは哺乳類であり、より好ましくはヒトであり、最も好ましくは患者である。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「標的細胞」という用語は、対象となる１種以上の細胞を意味する。細胞は、インビトロ、インビボ、生体内原位置、又は生体の組織若しくは器官に見られてもよい。生体は動物であってもよく、好ましくは哺乳類であり、より好ましくはヒトであり、最も好ましくは患者である。
【0126】
分子長
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、分子又はペプチドの「長さ」又は「サイズ」という用語は、分子内で測定され得る最も長い２Ｄ又は３Ｄの距離を意味する。環状分子の場合、「長さ」又は「サイズ」という用語は、環状構造を横切る測定可能な最も長い距離を意味する。本開示を通じて、分子のサイズ又は長さが与えられている場合（一般的にはナノメートル（ｎｍ）単位）、以下の手順を用いて算出した。
・いわゆる「２Ｄ」手順
ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェア等で２Ｄ化学構造を描画した。次いで、利用可能なＣｈｅｍＤｒａｗの長さ測定ツールでサイズを測定した。本明細書中に記載した長さは、２Ｄ結合サイズ及び角度についてソフトウェアのデフォルト設定を用いた分子の最も長い２Ｄ長さに相当する。
・あるいは、いわゆる「３Ｄ」手順を実施してもよい。
（１）好適なソフトウェア（ＣｈｅｍＤｒａｗ等）を用いて、分子の化学構造を描画する。
（２）ＳＣＷＲＬ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２００３；１２（９）：２００１－１４）又はＭＯＤＥＬＬＥＲ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．１５：５．６：５．６．１－５．６．３０）（いずれも参照によりその全体が本願に組み込まれる）を用いて、描画した分子の３Ｄ構造モデルを生成する。
（３）ＡＭＢＥＲ（Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔａｔ．Ｃｈｅｍ．２００５；２６，１６６８－１６８８）（参照によりその全体が本願に組み込まれる）を用いて、得られた３Ｄ構造モデルを水を含有するボックスシミュレーションにおいて数ミリ秒インキュベートする。
（４）Ｐｙｍｏｌ（登録商標）等のソフトウェアを用いて、利用可能なＰｙｍｏｌ長さ測定ツール（ＤｅＬａｎｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＬＣ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｙｍｏｌ．ｏｒｇ）により、得られた分子のサイズを測定する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、分子又はペプチドの「長さ」又は「サイズ」という用語は、分子内で測定され得る最も長い２Ｄ又は３Ｄの距離を意味する。環状分子の場合、「長さ」又は「サイズ」という用語は、環状構造を横切る測定可能な最も長い距離を意味する。本開示を通じて、分子のサイズ又は長さが与えられている場合（一般的にはナノメートル（ｎｍ）単位）、以下の手順を用いて算出した。
・いわゆる「２Ｄ」手順
ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェア等で２Ｄ化学構造を描画した。次いで、利用可能なＣｈｅｍＤｒａｗの長さ測定ツールでサイズを測定した。本明細書中に記載した長さは、２Ｄ結合サイズ及び角度についてソフトウェアのデフォルト設定を用いた分子の最も長い２Ｄ長さに相当する。
・あるいは、いわゆる「３Ｄ」手順を実施してもよい。
（１）好適なソフトウェア（ＣｈｅｍＤｒａｗ等）を用いて、分子の化学構造を描画する。
（２）ＳＣＷＲＬ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２００３；１２（９）：２００１－１４）又はＭＯＤＥＬＬＥＲ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．１５：５．６：５．６．１－５．６．３０）（いずれも参照によりその全体が本願に組み込まれる）を用いて、描画した分子の３Ｄ構造モデルを生成する。
（３）ＡＭＢＥＲ（Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔａｔ．Ｃｈｅｍ．２００５；２６，１６６８－１６８８）（参照によりその全体が本願に組み込まれる）を用いて、得られた３Ｄ構造モデルを水を含有するボックスシミュレーションにおいて数ミリ秒インキュベートする。
（４）Ｐｙｍｏｌ（登録商標）等のソフトウェアを用いて、利用可能なＰｙｍｏｌ長さ測定ツール（ＤｅＬａｎｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＬＣ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｙｍｏｌ．ｏｒｇ）により、得られた分子のサイズを測定する。
【0127】
平均二乗偏差
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「平均二乗偏差」及び「ＲＭＳＤ」という用語は、当該分野で周知であり、マッチさせた特定の原子の間の距離を二乗したものの算術平均の平方根を意味する。分子立体構造は、分子を構成する原子のデカルト座標を成分とするベクトルとして表せる。従って、Ｎ個の原子を有する分子の立体構造は、実数の３Ｎ寸法ベクトルとして表せる。ペプチド又はペプチド模倣体のペア（ｘ及びｙ等）のＲＭＳＤを算出するには、それぞれを座標の３Ｎ長さベクトル（原子がＮ個の場合）として表す必要がある。従って、ＲＭＳＤは、対応する原子ｘ及びｙ間の距離を二乗したものの算術平均の平方根である。これは、２つの構造の立体構造間の平均原子変位の尺度である。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「平均二乗偏差」及び「ＲＭＳＤ」という用語は、当該分野で周知であり、マッチさせた特定の原子の間の距離を二乗したものの算術平均の平方根を意味する。分子立体構造は、分子を構成する原子のデカルト座標を成分とするベクトルとして表せる。従って、Ｎ個の原子を有する分子の立体構造は、実数の３Ｎ寸法ベクトルとして表せる。ペプチド又はペプチド模倣体のペア（ｘ及びｙ等）のＲＭＳＤを算出するには、それぞれを座標の３Ｎ長さベクトル（原子がＮ個の場合）として表す必要がある。従って、ＲＭＳＤは、対応する原子ｘ及びｙ間の距離を二乗したものの算術平均の平方根である。これは、２つの構造の立体構造間の平均原子変位の尺度である。
【0128】
【数1】
【0129】
すなわち、ＲＭＳＤは、重ねたポリペプチド又はペプチド模倣体の原子（通常は骨格原子）間の平均距離の尺度である。球状タンパク質立体構造の研究においては、習慣的に、剛体の重ね合わせを最適化してから、Ｃα原子座標のＲＭＳＤによって３次元構造の類似性を測定している。
【0130】
具体的に選択した参照構造（以下、「ＰＥＰＲＥＦ」ともいう）に対する所定のペプチド又はペプチド模倣体のＲＭＳＤは、当業者に周知の各種方法によって算出できる。だが、本開示の目的のため、及び疑義を回避するため、本開示で使用する所定のペプチド又はペプチド模倣体のＲＭＳＤは、以下の手順で正確に得られる。
【0131】
（ＳＴＥＰ１）
以下によって、ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の３次元モデルを作成する（すなわち、その３Ｄ構造座標を得る）。
以下によって、ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の３次元モデルを作成する（すなわち、その３Ｄ構造座標を得る）。
【0132】
（ＳＴＥＰ１．１）
以下の手順に従い、ＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて、ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の配列とのアラインメントに基づいてポリペプチド３Ｄ構造座標セットを得る。
以下の手順に従い、ＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて、ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の配列とのアラインメントに基づいてポリペプチド３Ｄ構造座標セットを得る。
【0133】
１．以下のリンクを開いて「Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｌａｓｔ」ツールにアクセスする。
ｈｔｔｐ：／／ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉ？ＰＲＯＧＲＡＭ＝ｂｌａｓｔｐ＆ＰＡＧＥ＿ＴＹＰＥ＝ＢｌａｓｔＳｅａｒｃｈ＆ＬＩＮＫ＿ＬＯＣ＝ｂｌａｓｔｈｏｍｅ
２．対象となるペプチド又はペプチド模倣体のアミノ酸配列を「Ｅｎｔｅｒ Ｑｕｅｒｙ配列」セクションに入力する。各配列のアラインメントを順次実行する（多重アラインメントツールではない）。
３．「Ｃｈｏｏｓｅ Ｓｅａｒｃｈ Ｓｅｔ」セクションは、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ｐｄｂ）データベースを選択する。
４．「Ｃｈｏｏｓｅ Ｓｅａｒｃｈ Ｓｅｔ」セクションでは、「Ｍｏｄｅｌｓ（ＸＭ／ＸＰ）」を除外せず、「Ｕｎｃｕｌｔｕｒｅｄ／ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｓａｍｐｌｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ」を除外しない。
５．「Ｐｒｏｇｒａｍ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ」セクションでは、ｂｌａｓｔｐ（Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＬＡＳＴ）アルゴリズムを選択する。
６．他の領域は、図２０のスクリーンショットに示したようにしておく。
７．ＢＬＡＳＴを実行する。
８．クエリで得られた結果が、複数のＰＤＢファイルの形式で示される。
９．この出力結果から、最も良好な配列アラインメントに相当する最初の１０個のＰＤＢファイルが保持される。この１０個で１セットのＰＤＢファイル又は構造を次工程（工程２：ＳＴＡＭＰとの構造アラインメント）で使用する。
１０．最後に、例えば別の小分子、受容体又はその一部、二量体又はその一部等をすべて除去して１０個のＰＤＢファイルに含まれる１０個の構造をクリーンアップして、対象のポリペプチド鎖のみを保持する。
ｈｔｔｐ：／／ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉ？ＰＲＯＧＲＡＭ＝ｂｌａｓｔｐ＆ＰＡＧＥ＿ＴＹＰＥ＝ＢｌａｓｔＳｅａｒｃｈ＆ＬＩＮＫ＿ＬＯＣ＝ｂｌａｓｔｈｏｍｅ
２．対象となるペプチド又はペプチド模倣体のアミノ酸配列を「Ｅｎｔｅｒ Ｑｕｅｒｙ配列」セクションに入力する。各配列のアラインメントを順次実行する（多重アラインメントツールではない）。
３．「Ｃｈｏｏｓｅ Ｓｅａｒｃｈ Ｓｅｔ」セクションは、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ｐｄｂ）データベースを選択する。
４．「Ｃｈｏｏｓｅ Ｓｅａｒｃｈ Ｓｅｔ」セクションでは、「Ｍｏｄｅｌｓ（ＸＭ／ＸＰ）」を除外せず、「Ｕｎｃｕｌｔｕｒｅｄ／ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｓａｍｐｌｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ」を除外しない。
５．「Ｐｒｏｇｒａｍ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ」セクションでは、ｂｌａｓｔｐ（Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＬＡＳＴ）アルゴリズムを選択する。
６．他の領域は、図２０のスクリーンショットに示したようにしておく。
７．ＢＬＡＳＴを実行する。
８．クエリで得られた結果が、複数のＰＤＢファイルの形式で示される。
９．この出力結果から、最も良好な配列アラインメントに相当する最初の１０個のＰＤＢファイルが保持される。この１０個で１セットのＰＤＢファイル又は構造を次工程（工程２：ＳＴＡＭＰとの構造アラインメント）で使用する。
１０．最後に、例えば別の小分子、受容体又はその一部、二量体又はその一部等をすべて除去して１０個のＰＤＢファイルに含まれる１０個の構造をクリーンアップして、対象のポリペプチド鎖のみを保持する。
【0134】
一連のＰＤＦファイルには、ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体との配列相同性が最も高い１０個の構造のポリペプチド３Ｄ構造座標が含まれる。
【0135】
（ＳＴＥＰ１．２）
以下の手順に従い、ＳＴＡＭＰ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．２）を用いて、ＳＴＥＰ１．１で得られた３Ｄ構造座標セットの構造アラインメントを実施することで、アラインメント済みポリペプチド３Ｄ構造座標セットを得る。
以下の手順に従い、ＳＴＡＭＰ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．２）を用いて、ＳＴＥＰ１．１で得られた３Ｄ構造座標セットの構造アラインメントを実施することで、アラインメント済みポリペプチド３Ｄ構造座標セットを得る。
【0136】
１．以下のリンクを開いて「ＳＴＡＭＰ ｓｕｐｅｒｐｏｓｉｔｉｏｎ」ツールにアクセスする。
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｕｓｓｅｌｌｌａｂ．ｏｒｇ／ｃｇｉ－ｂｉｎ／ｐｄｃ／ｓｔａｍｐ．ｐｌ
２．「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａ」というセクションにおいて、ＳＴＥＰ１．１で得られた１０個で１セットの３次元構造座標のうち、ＢＬＡＳＴによる最良の配列アラインメントに相当する第一の構造に対応するＰＤＢファイルを入力する。
３．「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｂ」というセクションにおいて、ＳＴＥＰ１．１で得られた１０個で１セットの３次元構造座標のうち、ＢＬＡＳＴによる２番目に良い配列アラインメントに相当する第二の構造に対応するＰＤＢファイルを入力する。
４．ＳＴＡＭＰを実行する。
５．ＳＴＥＰ１．１で同定された１０個で１セットの３Ｄ構造座標の他の８個のＰＤＢファイルについて、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｂ」領域にＰＤＢファイルを順次入力して、工程２～４を繰り返す。
６．その結果、ＳＴＥＰ１．１で得られた一連のＰＤＢファイルに含まれる１０個の構造の構造アラインメントが、アラインメント済みポリペプチド３次元構造ペア（構造１と構造２、構造１と構造３、構造１と構造４、…、構造１と構造１０）をそれぞれ含む９個の異なるＰＤＢファイルとして得られる。
７．これら９個の「ペア」ＰＤＢファイルから、構造１～１０のうち１個をそれぞれ含む１０個のＰＤＢファイルが作成される。
８．こうして、ＳＴＥＰ１．２によって、アラインメント済み３Ｄ構造座標を含む１０個のＰＤＢファイルが得られ、次の工程で使用する。
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｕｓｓｅｌｌｌａｂ．ｏｒｇ／ｃｇｉ－ｂｉｎ／ｐｄｃ／ｓｔａｍｐ．ｐｌ
２．「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａ」というセクションにおいて、ＳＴＥＰ１．１で得られた１０個で１セットの３次元構造座標のうち、ＢＬＡＳＴによる最良の配列アラインメントに相当する第一の構造に対応するＰＤＢファイルを入力する。
３．「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｂ」というセクションにおいて、ＳＴＥＰ１．１で得られた１０個で１セットの３次元構造座標のうち、ＢＬＡＳＴによる２番目に良い配列アラインメントに相当する第二の構造に対応するＰＤＢファイルを入力する。
４．ＳＴＡＭＰを実行する。
５．ＳＴＥＰ１．１で同定された１０個で１セットの３Ｄ構造座標の他の８個のＰＤＢファイルについて、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｂ」領域にＰＤＢファイルを順次入力して、工程２～４を繰り返す。
６．その結果、ＳＴＥＰ１．１で得られた一連のＰＤＢファイルに含まれる１０個の構造の構造アラインメントが、アラインメント済みポリペプチド３次元構造ペア（構造１と構造２、構造１と構造３、構造１と構造４、…、構造１と構造１０）をそれぞれ含む９個の異なるＰＤＢファイルとして得られる。
７．これら９個の「ペア」ＰＤＢファイルから、構造１～１０のうち１個をそれぞれ含む１０個のＰＤＢファイルが作成される。
８．こうして、ＳＴＥＰ１．２によって、アラインメント済み３Ｄ構造座標を含む１０個のＰＤＢファイルが得られ、次の工程で使用する。
【0137】
（ＳＴＥＰ１．３）
以下の手順に従い、ＳＣＷＲＬ（参照：「ＳＣＷＲＬ ａｎｄ ＭｏｌＩＤＥ：ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｐｒｏｇｒａｍｓ ｆｏｒ ｓｉｄｅ－ｃｈａｉｎ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｍｏｄｅｌｉｎｇ」，Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ＶＯＬ．３ ＮＯ．１２ ２００８，Ｑｉａｎｇ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、参照によりその全体が本願に組み込まれる。）を用いて、ＳＴＥＰ１．２で得られたアラインメント済みポリペプチド３Ｄ構造座標セットに対して、ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の配列をモデリングして、ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の３Ｄ構造座標セットを得る。
以下の手順に従い、ＳＣＷＲＬ（参照：「ＳＣＷＲＬ ａｎｄ ＭｏｌＩＤＥ：ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｐｒｏｇｒａｍｓ ｆｏｒ ｓｉｄｅ－ｃｈａｉｎ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｍｏｄｅｌｉｎｇ」，Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ＶＯＬ．３ ＮＯ．１２ ２００８，Ｑｉａｎｇ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、参照によりその全体が本願に組み込まれる。）を用いて、ＳＴＥＰ１．２で得られたアラインメント済みポリペプチド３Ｄ構造座標セットに対して、ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の配列をモデリングして、ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の３Ｄ構造座標セットを得る。
【0138】
１．ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体のインプット配列をＦａｓｔａ形式で挿入する。
２．ＳＴＥＰ１．２で得られたアラインメント済みポリペプチド３Ｄ構造座標を含む第一のＰＤＢファイルをインポートする。
３．「ｓｃｗｒｌ＿ｐａｔｈ／ｓｃｗｒｌ３ －ｉ ｉｎｐｕｔｐｄｂｆｉｌｅ －ｏ ｏｕｔｐｕｔｐｄｂｆｉｌｅ －ｓ ｓｅｑｕｅｎｃｅｆｉｌｅ ４ ｌｏｇｆｉｌｅ」というコマンドをＵｎｉｘベースシステムにタイプしてＳＣＷＲＬを実行する。
４．その結果、ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の予測３Ｄ構造座標を含む第一のＰＢＤファイルが得られる。
５．ＳＴＥＰ１．２で得られた残り９個のＰＤＢファイルを用いて、工程１～３を繰り返す。
６．ＳＴＥＰ１．３によって、１０個のＰＤＢファイルが得られ、次のＳＴＥＰ１．４で使用する。
２．ＳＴＥＰ１．２で得られたアラインメント済みポリペプチド３Ｄ構造座標を含む第一のＰＤＢファイルをインポートする。
３．「ｓｃｗｒｌ＿ｐａｔｈ／ｓｃｗｒｌ３ －ｉ ｉｎｐｕｔｐｄｂｆｉｌｅ －ｏ ｏｕｔｐｕｔｐｄｂｆｉｌｅ －ｓ ｓｅｑｕｅｎｃｅｆｉｌｅ ４ ｌｏｇｆｉｌｅ」というコマンドをＵｎｉｘベースシステムにタイプしてＳＣＷＲＬを実行する。
４．その結果、ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の予測３Ｄ構造座標を含む第一のＰＢＤファイルが得られる。
５．ＳＴＥＰ１．２で得られた残り９個のＰＤＢファイルを用いて、工程１～３を繰り返す。
６．ＳＴＥＰ１．３によって、１０個のＰＤＢファイルが得られ、次のＳＴＥＰ１．４で使用する。
【0139】
（ＳＴＥＰ１．４）
以下の手順に従い、ＧＲＯＭＡＣＳ（参照：Ｈｅｓｓ Ｂ，Ｋｕｔｚｎｅｒ Ｃ，Ｖａｎ Ｄｅｒ Ｓｐｏｅｌ Ｄ，Ｌｉｎｄａｈｌ Ｅ（２００８）．「ＧＲＯＭＡＣＳ ４：Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｆｏｒ Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，Ｌｏａｄ－Ｂａｌａｎｃｅｄ，ａｎｄ Ｓｃａｌａｂｌｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ」，Ｊ Ｃｈｅｍ Ｔｈｅｏｒｙ Ｃｏｍｐｕｔ ４（２）：４３５、参照によりその全体が本願に組み込まれる。）を用いて、ＳＴＥＰ１．３で得られたＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の３Ｄ構造座標セットの自由エネルギー（ΔＧ）を最小化する。
以下の手順に従い、ＧＲＯＭＡＣＳ（参照：Ｈｅｓｓ Ｂ，Ｋｕｔｚｎｅｒ Ｃ，Ｖａｎ Ｄｅｒ Ｓｐｏｅｌ Ｄ，Ｌｉｎｄａｈｌ Ｅ（２００８）．「ＧＲＯＭＡＣＳ ４：Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｆｏｒ Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，Ｌｏａｄ－Ｂａｌａｎｃｅｄ，ａｎｄ Ｓｃａｌａｂｌｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ」，Ｊ Ｃｈｅｍ Ｔｈｅｏｒｙ Ｃｏｍｐｕｔ ４（２）：４３５、参照によりその全体が本願に組み込まれる。）を用いて、ＳＴＥＰ１．３で得られたＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の３Ｄ構造座標セットの自由エネルギー（ΔＧ）を最小化する。
【0140】
１．「ｐｄｂ２ｇｍｘ －ｆ ＮＯＭＤＵＦＩＣＨＩＥＲＰＤＢ．ｐｄｂ －ｗａｔｅｒ ｓｐｃ」というコマンドを用いて、ＳＴＥＰ１．３で得られたＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体モデルの第一のＰＤＢファイルからＧｒｏｍａｃｓ ｔｏｐｏｌｏｇｙ（ｇｍｘ）ファイルを作成する。「ＮＯＭＤＵＦＩＣＨＩＥＲＰＤＢ」は入力ＰＤＢファイルの名称である。
２．「ｅｄｉｔｃｏｎｆ －ｆ ｃｏｎｆ．ｇｒｏ －ｂｔ ｃｕｂｉｃ ｄ ０．７ ｏ ｂｏｘ．ｇｒｏ」というコマンドを用いて、インポートしたペプチド又はペプチド模倣体モデルの周囲にボックスを作成する。
３．「ｇｅｎｂｏｘ －ｃｐ ｂｏｘ．ｇｒｏ －ｃｓ ｓｐｃ２１６．ｇｒｏ －ｐ ｔｏｐｏｌ．ｔｏｐ － ｏ ｓｏｌｖａｔｅｄ．ｇｒｏ」というコマンドを用いて、ボックス内に溶媒（水）分子を加える。
４．「ｖｉｍ ｅｍ．ｍｄｐ」コマンドで実行される分子動態（ＭＤ）の入力値を準備する。デフォルト実行は１０００ｎｓｔｅｐｓに設定される。
５．「ｇｒｏｍｐｐ －ｆ ｅｍ．ｍｄｐ －ｐ ｔｏｐｏｌ．ｔｏｐ －ｃ ｓｏｌｖａｔｅｄ．ｇｒｏ －ｏ ｅｍ．ｔｐｒ」というコマンドを用いて、ＭＤ実行の入力値を作成する。
６．「ｍｄｒｕｎ －ｖ －ｄｅｆｆｎｍ ｅｍ」コマンドを実行して、実際のエネルギー最小化を実施する。
７．「ｇ ｅｎｅｒｇｙ －ｆ ｅｍ．ｅｄｒ －ｓ ｅｍ．ｔｐｒ －ｏ ｅｍ．ｘｖｇ」というコマンドを実行した後、オプション「７」を実行する。
８．その結果、第一のＸＭＧファイルが得られる。ＸＭＧファイルを見るには、「ｘｍｇｒａｃｅ ｅｍ．ｘｖｇ」コマンドを実行する。
９．ＳＴＥＰ１．３で得られた残り９個の構造について工程１～８を繰り返す。こうして、１０個のＸＭＧファイルが得られる。
１０．各ＸＭＧファイルから、ＰＤＢファイル形式で最低エネルギーの構造が得られる。こうして、ＳＴＥＰ１．４によって、最低エネルギーの構造をそれぞれ１個含む１０個のＰＤＢファイルが得られ、次の工程で使用する。
２．「ｅｄｉｔｃｏｎｆ －ｆ ｃｏｎｆ．ｇｒｏ －ｂｔ ｃｕｂｉｃ ｄ ０．７ ｏ ｂｏｘ．ｇｒｏ」というコマンドを用いて、インポートしたペプチド又はペプチド模倣体モデルの周囲にボックスを作成する。
３．「ｇｅｎｂｏｘ －ｃｐ ｂｏｘ．ｇｒｏ －ｃｓ ｓｐｃ２１６．ｇｒｏ －ｐ ｔｏｐｏｌ．ｔｏｐ － ｏ ｓｏｌｖａｔｅｄ．ｇｒｏ」というコマンドを用いて、ボックス内に溶媒（水）分子を加える。
４．「ｖｉｍ ｅｍ．ｍｄｐ」コマンドで実行される分子動態（ＭＤ）の入力値を準備する。デフォルト実行は１０００ｎｓｔｅｐｓに設定される。
５．「ｇｒｏｍｐｐ －ｆ ｅｍ．ｍｄｐ －ｐ ｔｏｐｏｌ．ｔｏｐ －ｃ ｓｏｌｖａｔｅｄ．ｇｒｏ －ｏ ｅｍ．ｔｐｒ」というコマンドを用いて、ＭＤ実行の入力値を作成する。
６．「ｍｄｒｕｎ －ｖ －ｄｅｆｆｎｍ ｅｍ」コマンドを実行して、実際のエネルギー最小化を実施する。
７．「ｇ ｅｎｅｒｇｙ －ｆ ｅｍ．ｅｄｒ －ｓ ｅｍ．ｔｐｒ －ｏ ｅｍ．ｘｖｇ」というコマンドを実行した後、オプション「７」を実行する。
８．その結果、第一のＸＭＧファイルが得られる。ＸＭＧファイルを見るには、「ｘｍｇｒａｃｅ ｅｍ．ｘｖｇ」コマンドを実行する。
９．ＳＴＥＰ１．３で得られた残り９個の構造について工程１～８を繰り返す。こうして、１０個のＸＭＧファイルが得られる。
１０．各ＸＭＧファイルから、ＰＤＢファイル形式で最低エネルギーの構造が得られる。こうして、ＳＴＥＰ１．４によって、最低エネルギーの構造をそれぞれ１個含む１０個のＰＤＢファイルが得られ、次の工程で使用する。
【0141】
（ＳＴＥＰ２）
以下の手順に従い、ＦＡＴＣＡＴ（Ｆｌｅｘｉｂｌｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ＡｌｉｇｎｍｅｎＴ ｂｙ Ｃｈａｉｎｉｎｇ Ａｌｉｇｎｅｄ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｐａｉｒｓ ａｌｌｏｗｉｎｇ Ｔｗｉｓｔｓ）を用いて、ＳＴＥＰ１．４で得られたペプチド又はペプチド模倣体の３Ｄ構造座標とＰＥＰＲＥＦの３Ｄ構造座標とを比較することにより、ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体のＲＭＳＤを算出し、考えられる最も低いＲＭＳＤを得る。
以下の手順に従い、ＦＡＴＣＡＴ（Ｆｌｅｘｉｂｌｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ＡｌｉｇｎｍｅｎＴ ｂｙ Ｃｈａｉｎｉｎｇ Ａｌｉｇｎｅｄ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｐａｉｒｓ ａｌｌｏｗｉｎｇ Ｔｗｉｓｔｓ）を用いて、ＳＴＥＰ１．４で得られたペプチド又はペプチド模倣体の３Ｄ構造座標とＰＥＰＲＥＦの３Ｄ構造座標とを比較することにより、ＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体のＲＭＳＤを算出し、考えられる最も低いＲＭＳＤを得る。
【0142】
１．以下のリンクを開いて「ＦＡＴＣＡＴ」ソフトウェアにアクセスする。
ｈｔｔｐ：／／ｆａｔｃａｔ．ｂｕｒｎｈａｍ．ｏｒｇ
２．「ｐａｉｒｗｉｓｅ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ」ツールを開く。
３．「Ｇｅｔ ｔｈｅ １ｓｔ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」セクションにおいてＰＥＰＲＥＦの構造座標を含むＰＤＢファイルをインポートする。
４．ＳＴＥＰ１．４で得られた最小エネルギーを有するＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の第一のＰＤＢファイルをインポートする。
５．ＦＡＴＣＡＴを実行する。
６．その結果、ＳＴＥＰ１．４で得られたＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の第一の構造の第一のＲＭＳＤが出力レポートで得られる。
７．ＳＴＥＰ１．４で得られた残り９個の構造（ＰＤＢファイル）について工程１～５を繰り返す。
８．（順次得られた１０個のＲＭＳＤのうち）最小のＲＭＳＤを有するペプチド又はペプチド模倣体の構造が、細胞分化能及び組織再生能を有するペプチド又はペプチド模倣体を選択するために本出願で考慮される値である。
ｈｔｔｐ：／／ｆａｔｃａｔ．ｂｕｒｎｈａｍ．ｏｒｇ
２．「ｐａｉｒｗｉｓｅ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ」ツールを開く。
３．「Ｇｅｔ ｔｈｅ １ｓｔ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」セクションにおいてＰＥＰＲＥＦの構造座標を含むＰＤＢファイルをインポートする。
４．ＳＴＥＰ１．４で得られた最小エネルギーを有するＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の第一のＰＤＢファイルをインポートする。
５．ＦＡＴＣＡＴを実行する。
６．その結果、ＳＴＥＰ１．４で得られたＲＭＳＤを算出するペプチド又はペプチド模倣体の第一の構造の第一のＲＭＳＤが出力レポートで得られる。
７．ＳＴＥＰ１．４で得られた残り９個の構造（ＰＤＢファイル）について工程１～５を繰り返す。
８．（順次得られた１０個のＲＭＳＤのうち）最小のＲＭＳＤを有するペプチド又はペプチド模倣体の構造が、細胞分化能及び組織再生能を有するペプチド又はペプチド模倣体を選択するために本出願で考慮される値である。
【0143】
ＰＥＰＲＥＦの３Ｄ構造座標
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、ＰＥＰＲＥＦの３Ｄ構造座標は以下の通りである。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、ＰＥＰＲＥＦの３Ｄ構造座標は以下の通りである。
【0144】
【表1-1】
【0145】
【表1-2】
【0146】
【表1-3】
【0147】
構造座標
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「構造座標」という用語は、結晶型のタンパク質、タンパク質複合体、又はペプチドの原子（散乱中心）によるＸ線単色ビームの回折において得られたパターンに関する数式に由来するデカルト座標を意味する。回折データは、結晶の繰り返し単位の電子密度マップを算出するのに使用される。その後、電子密度マップを用いて、分子又は分子複合体の個々の原子の位置を確定する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「構造座標」という用語は、結晶型のタンパク質、タンパク質複合体、又はペプチドの原子（散乱中心）によるＸ線単色ビームの回折において得られたパターンに関する数式に由来するデカルト座標を意味する。回折データは、結晶の繰り返し単位の電子密度マップを算出するのに使用される。その後、電子密度マップを用いて、分子又は分子複合体の個々の原子の位置を確定する。
【0148】
ＳＴＡＭＰ
ＳＴＡＭＰ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）は、３次元構造に基づいてタンパク質配列をアラインメントするツールである。そのアルゴリズムは、剛体の回転及び平行移動を包括的に最適化することで、各分子のアラインメントされた残基間の距離Ｃαを最小化する。このプログラムによって、選択したモデル間の残基の同等性に関する情報がいくらか得られる。
ＳＴＡＭＰ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）は、３次元構造に基づいてタンパク質配列をアラインメントするツールである。そのアルゴリズムは、剛体の回転及び平行移動を包括的に最適化することで、各分子のアラインメントされた残基間の距離Ｃαを最小化する。このプログラムによって、選択したモデル間の残基の同等性に関する情報がいくらか得られる。
【0149】
ＳＣＷＲＬ
このプログラムは、タンパク質の側鎖立体構造を予測及び最適化する。支持タンパク質の骨格及び骨格依存性回転異性体ライブラリを使用することである。側鎖間、及び側鎖と骨格の間の立体障害を最小化することで、考えられる立体構造を調査する。
このプログラムは、タンパク質の側鎖立体構造を予測及び最適化する。支持タンパク質の骨格及び骨格依存性回転異性体ライブラリを使用することである。側鎖間、及び側鎖と骨格の間の立体障害を最小化することで、考えられる立体構造を調査する。
【0150】
ＧＲＯＭＡＣＳ
ＧＲＯＭＡＣＳは分子動態パッケージである。ＧＲＯＭＡＣＳに含まれる「ｇｍｘ ｒｍｓ」ツールは、平均二乗偏差（ＲＭＳＤ）をコンピュータで算出することで、２つの構造を比較する。
ＧＲＯＭＡＣＳは分子動態パッケージである。ＧＲＯＭＡＣＳに含まれる「ｇｍｘ ｒｍｓ」ツールは、平均二乗偏差（ＲＭＳＤ）をコンピュータで算出することで、２つの構造を比較する。
【0151】
ＩＩ．成長因子受容体結合化合物
一態様において、本開示は、幹細胞の分化を誘導し、組織再生を促進できる成長因子受容体結合化合物を提供する。
一態様において、本開示は、幹細胞の分化を誘導し、組織再生を促進できる成長因子受容体結合化合物を提供する。
【0152】
本明細書中、「成長因子受容体結合化合物」、「ＧＦＲ結合化合物」、及び「ＧＦＲＢＣ」という用語は、本明細書で定義される成長因子受容体への（結合）親和性を有する外因性又は内因性の化合物、分子、又は物質を意味しており、必要に応じて、本明細書で定義される生理活性担体との連合体又は組み合わせとすることができてもよい。
【0153】
所定の受容体に対する所定の物質の結合親和性を試験、測定及び提示する方法は数多く存在しているが、本開示の目的のため、及び疑義を回避するため、所定のＧＦＲに対する所定のＧＦＲ結合化合物の（結合）親和度は、蛍光異方性測定法を用いて得る。この方法では、当該分野で充分に確立されている手法を用いてＧＦＲ結合化合物を蛍光標識する。得られた標識化合物が成長因子受容体へ結合すると蛍光異方性が変動し、それによって親和性結合曲線を作成し、そこからＧＦＲ結合化合物の結合親和度を求める。この手法を用いて、結合親和度を解離定数Ｋｄとして得る。ある実施形態において、本開示に係るＧＦＲ結合化合物は、蛍光異方性で測定したＫｄ値が１ピコモル濃度（ｐＭ）より大きい。ある実施形態において、本開示に係るＧＦＲ結合化合物は、蛍光異方性で測定したＫｄ値が１ナノモル濃度（ｎＭ）より大きい。ある実施形態において、本開示に係るＧＦＲ結合化合物は、蛍光異方性で測定したＫｄ値が１０ナノモル濃度（ｎＭ）より大きい。ある実施形態において、本開示に係るＧＦＲ結合化合物は、蛍光異方性で測定したＫｄ値が１００ナノモル濃度（ｎＭ）より大きい。ある実施形態において、本開示に係るＧＦＲ結合化合物は、蛍光異方性で測定したＫｄ値が１マイクロモル濃度（μＭ）より大きい。ある実施形態において、本開示に係るＧＦＲ結合化合物は、蛍光異方性で測定したＫｄ値が１０マイクロモル濃度（μＭ）より大きい。ある実施形態において、本開示に係るＧＦＲ結合化合物は、蛍光異方性で測定したＫｄ値が１００マイクロモル濃度（μＭ）より大きい。
【0154】
ＧＦＲ結合化合物は、ＧＦＲ結合化合物と生理活性担体との共有結合的又は非共有結合的集合体を形成できる機能的化学元素、官能基、又は基を含んでいれば、生理活性担体との連合体又は組み合わせとすることができるといえる。このような機能的化学元素、官能基、又は基は、生理活性担体親和性基又は生理活性担体高親和性基ともいい、チオール含有化合物、システイン含有化合物、システイン、及びＧＴＰＧＰ又はＷＷＦＷＧペプチド断片等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0155】
成長因子受容体
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「成長因子受容体」及び「ＧＦＲ」という用語は、細胞成長、増殖、治癒、及び細胞分化等を刺激できる天然物質である成長因子に結合する受容体である。本発明の実施形態を実施するために好適な成長因子受容体としては、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、繊維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）、血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、神経成長因子受容体（ＮＧＦＲ）、インスリン受容体ファミリー、Ｔｒｋ受容体ファミリー、Ｅｐｈ受容体ファミリー、ＡＸＬ受容体ファミリー、ＬＴＫ受容体ファミリー、ＴＩＥ受容体ファミリー、ＲＯＲ受容体ファミリー、ＤＤＲ受容体ファミリー、ＲＥＴ受容体ファミリー、ＫＬＧ受容体ファミリー、ＲＹＫ受容体ファミリー、ＭｕＳＫ受容体ファミリー、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）、ソマトメジン又はインスリン様成長因子受容体（ＳＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）スーパーファミリータンパク質（ＡＭＨ、ＡＲＴＮ、ＢＭＰ１０、ＢＭＰ１５、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８Ａ、ＢＭＰ８Ｂ、ＧＤＦ１、ＧＤＦ１０、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ１５、ＧＤＦ２、ＧＤＦ３、ＧＤＦ３Ａ、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ９、ＧＤＮＦ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＨＢＢ、ＩＮＨＢＣ、ＩＮＨＢＥ、ＬＥＦＴＹ１、ＬＥＦＴＹ２、ＭＳＴＮ、ＮＯＤＡＬ、ＮＲＴＮ、ＰＳＰＮ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、及びＴＧＦＢ３等）、並びにこれらの組み合わせ等が挙げられる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「成長因子受容体」及び「ＧＦＲ」という用語は、細胞成長、増殖、治癒、及び細胞分化等を刺激できる天然物質である成長因子に結合する受容体である。本発明の実施形態を実施するために好適な成長因子受容体としては、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、繊維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）、血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、神経成長因子受容体（ＮＧＦＲ）、インスリン受容体ファミリー、Ｔｒｋ受容体ファミリー、Ｅｐｈ受容体ファミリー、ＡＸＬ受容体ファミリー、ＬＴＫ受容体ファミリー、ＴＩＥ受容体ファミリー、ＲＯＲ受容体ファミリー、ＤＤＲ受容体ファミリー、ＲＥＴ受容体ファミリー、ＫＬＧ受容体ファミリー、ＲＹＫ受容体ファミリー、ＭｕＳＫ受容体ファミリー、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）、ソマトメジン又はインスリン様成長因子受容体（ＳＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）スーパーファミリータンパク質（ＡＭＨ、ＡＲＴＮ、ＢＭＰ１０、ＢＭＰ１５、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８Ａ、ＢＭＰ８Ｂ、ＧＤＦ１、ＧＤＦ１０、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ１５、ＧＤＦ２、ＧＤＦ３、ＧＤＦ３Ａ、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ９、ＧＤＮＦ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＨＢＢ、ＩＮＨＢＣ、ＩＮＨＢＥ、ＬＥＦＴＹ１、ＬＥＦＴＹ２、ＭＳＴＮ、ＮＯＤＡＬ、ＮＲＴＮ、ＰＳＰＮ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、及びＴＧＦＢ３等）、並びにこれらの組み合わせ等が挙げられる。
【0156】
成長因子
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「成長因子」という用語は、成長因子受容体へ結合し、該成長因子受容体を活性化して生物学的効果又は反応（組織成長の促進等）を生じさせることができる任意の物質を意味する。成長因子の例としては、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来血管新生因子（ＰＤＡＦ）、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来上皮成長因子（ＰＤＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、トランスフォーミング成長因子Ａ（ＴＧＦ－Ａ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、酸性繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ－Ａ）、塩基性繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ－Ｂ）、インスリン様成長因子１及び２（ＩＧＦ－Ｉ及びＩＧＦ－２）、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）及びインターロイキン１（ＩＬ－Ｉ）、ケラチノサイト成長因子２（ＫＧＦ－２）、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「成長因子」という用語は、成長因子受容体へ結合し、該成長因子受容体を活性化して生物学的効果又は反応（組織成長の促進等）を生じさせることができる任意の物質を意味する。成長因子の例としては、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来血管新生因子（ＰＤＡＦ）、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来上皮成長因子（ＰＤＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）、トランスフォーミング成長因子Ａ（ＴＧＦ－Ａ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、酸性繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ－Ａ）、塩基性繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ－Ｂ）、インスリン様成長因子１及び２（ＩＧＦ－Ｉ及びＩＧＦ－２）、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）及びインターロイキン１（ＩＬ－Ｉ）、ケラチノサイト成長因子２（ＫＧＦ－２）、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0157】
成長因子受容体の活性化
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「活性化する」又は「の活性化」という用語は、成長因子受容体に関して使用した場合、該成長因子受容体のチロシンキナーゼドメインのリン酸化を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「活性化する」又は「の活性化」という用語は、成長因子受容体に関して使用した場合、該成長因子受容体のチロシンキナーゼドメインのリン酸化を意味する。
【0158】
一態様において、本開示は、間葉系幹細胞及び前駆細胞をコミットさせる及び／又は分化させる及び／又は成熟させることができ、それにより組織を再生できるＧＦＲ結合化合物を提供する。
【0159】
一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、分子量が４，０００ダルトン未満である。具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、分子量が３，０００ダルトン未満である。具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、分子量が６００～４，０００ダルトンである。具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、分子量が８００～４，０００ダルトンである。具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、分子量が６００～３，０００ダルトンである。具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、分子量が８００～３，０００ダルトンである。８００～３，０００ダルトンが特に好ましい。
【0160】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物との相互作用に関与する成長因子受容体は、上皮成長因子受容体である。具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物との相互作用に関与する成長因子受容体は、繊維芽細胞成長因子受容体である。具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物との相互作用に関与する成長因子受容体は、血管内皮細胞成長因子受容体である。具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物との相互作用に関与する成長因子受容体は、神経成長因子受容体である。具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物との相互作用に関与する成長因子受容体は、肝細胞成長因子受容体である。具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物との相互作用に関与する成長因子受容体は、ソマトメジン又はインスリン様成長因子受容体である。具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物との相互作用に関与する成長因子受容体は、血小板由来成長因子受容体である。具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物との相互作用に関与する成長因子受容体は、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）スーパーファミリーに属するタンパク質である。
【0161】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物との相互作用に関与する成長因子受容体は、上皮成長因子受容体、繊維芽細胞成長因子受容体、血管内皮細胞成長因子受容体、神経成長因子受容体、肝細胞成長因子受容体、ソマトメジン又はインスリン様成長因子受容体、血小板由来成長因子受容体、及びトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）スーパーファミリータンパク質から選択されることが好ましい。
【0162】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個のアミノ酸、特に８～２５個のアミノ酸又は８～２２個のアミノ酸、より具体的には１８～２２、より更に具体的には１９～２１個又は２０個のアミノ酸のみからなる（又は、で構成される）ペプチド、又はその変異体若しくは類似体である。ＰＥＰＲＥＦに対する上記ＧＦＲ結合化合物の３次元（３Ｄ）原子座標のＲＭＳＤは２．４５Å（オングストローム）以下、特に２Å以下、より具体的には１．７９Å以下であり、ＰＥＰＲＥＦは、本明細書で既に定義した３Ｄ原子座標群である（以下、簡潔に「ＲＭＳＤは２．４５Å以下である」と記載する）。
【0163】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個のアミノ酸のみからなる（又は、で構成される）ペプチド、又はその変異体若しくは類似体である。ＰＥＰＲＥＦに対する上記ＧＦＲ結合化合物の３次元（３Ｄ）原子座標のＲＭＳＤは２．４５Å（オングストローム）以下、特に２Å以下、より具体的には１．７９Å以下であり、ＰＥＰＲＥＦは、本明細書で既に定義した３Ｄ原子座標群である。
【0164】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個のアミノ酸、特に８～２５個のアミノ酸又は８～２２個のアミノ酸、より具体的には１８～２２、より更に具体的には１９～２１個又は２０個のアミノ酸のみからなる（又は、で構成される）ペプチド、又はその変異体若しくは類似体である。ＰＥＰＲＥＦに対する上記ＧＦＲ結合化合物の３次元（３Ｄ）原子座標のＲＭＳＤは２．４５Å（オングストローム）以下、特に２Å以下、より具体的には１．７９Å以下であり、ＰＥＰＲＥＦは、本明細書で既に定義した３Ｄ原子座標群である。
【0165】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～２５個のアミノ酸のみからなる（又は、で構成される）ペプチド、又はその変異体若しくは類似体である。ＰＥＰＲＥＦに対する上記ＧＦＲ結合化合物の３次元（３Ｄ）原子座標のＲＭＳＤは２．４５Å（オングストローム）以下、特に２Å以下、より具体的には１．７９Å以下であり、ＰＥＰＲＥＦは、本明細書で既に定義した３Ｄ原子座標群である。
【0166】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～２２個のアミノ酸のみからなる（又は、で構成される）ペプチド、又はその変異体若しくは類似体である。ＰＥＰＲＥＦに対する上記ＧＦＲ結合化合物の３次元（３Ｄ）原子座標のＲＭＳＤは２．４５Å（オングストローム）以下、特に２Å以下、より具体的には１．７９Å以下であり、ＰＥＰＲＥＦは、本明細書で既に定義した３Ｄ原子座標群である。
【0167】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、１８～２２個のアミノ酸のみからなる（又は、で構成される）ペプチド、又はその変異体若しくは類似体である。ＰＥＰＲＥＦに対する上記ＧＦＲ結合化合物の３次元（３Ｄ）原子座標のＲＭＳＤは２．４５Å（オングストローム）以下、特に２Å以下、より具体的には１．７９Å以下であり、ＰＥＰＲＥＦは、本明細書で既に定義した３Ｄ原子座標群である。
【0168】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、１９～２１個のアミノ酸のみからなる（又は、で構成される）ペプチド、又はその変異体若しくは類似体である。ＰＥＰＲＥＦに対する上記ＧＦＲ結合化合物の３次元（３Ｄ）原子座標のＲＭＳＤは２．４５Å（オングストローム）以下、特に２Å以下、より具体的には１．７９Å以下であり、ＰＥＰＲＥＦは、本明細書で既に定義した３Ｄ原子座標群である。
【0169】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、２０個のアミノ酸のみからなる（又は、で構成される）ペプチド、又はその変異体若しくは類似体である。ＰＥＰＲＥＦに対する上記ＧＦＲ結合化合物の３次元（３Ｄ）原子座標のＲＭＳＤは２．４５Å（オングストローム）以下、特に２Å以下、より具体的には１．７９Å以下であり、ＰＥＰＲＥＦは、本明細書で既に定義した３Ｄ原子座標群である。
【0170】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～１８個のアミノ酸のみからなる（又は、で構成される）ペプチド、又はその変異体若しくは類似体である。ＰＥＰＲＥＦに対する上記ＧＦＲ結合化合物の３次元（３Ｄ）原子座標のＲＭＳＤは２．４５Å（オングストローム）以下、特に２Å以下、より具体的には１．７９Å以下であり、ＰＥＰＲＥＦは、本明細書で既に定義した３Ｄ原子座標群である。
【0171】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、２２～３０個のアミノ酸のみからなる（又は、で構成される）ペプチド、又はその変異体若しくは類似体である。ＰＥＰＲＥＦに対する上記ＧＦＲ結合化合物の３次元（３Ｄ）原子座標のＲＭＳＤは２．４５Å（オングストローム）以下、特に２Å以下、より具体的には１．７９Å以下であり、ＰＥＰＲＥＦは、本明細書で既に定義した３Ｄ原子座標群である。
【0172】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個のアミノ酸、特に８～２５個又は８～２２個のアミノ酸、より具体的には１８～２２個のアミノ酸、より更に具体的には１９～２１個又は２０個のアミノ酸を（連続的又は非連続的に）有し、分子量が６００～４，０００ダルトン（特に８００～４，０００Ｄａ、６００～３，０００Ｄａ、より具体的には８００～３，０００Ｄａ）である本明細書で定義されるペプチド模倣体である。
【0173】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、成長因子受容体結合能を有し、分子量が６００～４，０００Ｄａ、６００～３，０００Ｄａ、又は８００～４，０００Ｄａ、特に８００～３，０００Ｄａであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0174】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、成長因子受容体結合能を有し、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１）を含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0175】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、８個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１２）を含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0176】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１）を含み、３個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ３）を更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0177】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、８個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１２）を含み、３個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ３）を更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0178】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１）を含み、５個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ５）を更に含み、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0179】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、８個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１２）を含み、５個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ５）を更に含み、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0180】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１）を含み、６～１２個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ９）を更に含み、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0181】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、８個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１２）を含み、６～１２個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ９）を更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0182】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１）を含み、３個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ３）及びアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ７）を更に含み、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0183】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１２）を含み、３個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ３）及びアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ７）を更に含み、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0184】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１）を含み、５個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ５）及びアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ７）を更に含み、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0185】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１２）を含み、５個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ５）及びアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ７）を更に含み、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0186】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、下記一般式（Ｉ）：
ＰＥＰ（Ｃ）－ＰＥＰ１２ （Ｉ）
（式中、ＰＥＰ１２は、本明細書で定義される、ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１で表される８個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ（Ｃ）の一端は、ＰＥＰ１の一端を介してＰＥＰ１２と共有結合的に相互作用する。ＰＥＰ（Ｃ）は少なくとも５個のアミノ酸を有するペプチドであり、特に５～１２個のアミノ酸を有するペプチドである。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。（以下、化合物（Ｉ）又はペプチド（Ｉ）ともいう）。
ＰＥＰ（Ｃ）－ＰＥＰ１２ （Ｉ）
（式中、ＰＥＰ１２は、本明細書で定義される、ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１で表される８個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ（Ｃ）の一端は、ＰＥＰ１の一端を介してＰＥＰ１２と共有結合的に相互作用する。ＰＥＰ（Ｃ）は少なくとも５個のアミノ酸を有するペプチドであり、特に５～１２個のアミノ酸を有するペプチドである。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。（以下、化合物（Ｉ）又はペプチド（Ｉ）ともいう）。
【0187】
一態様において、本開示は、一般式（Ｉ）（式中、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ３を含む。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下であるＧＦＲ化合物を提供する。
【0188】
一態様において、本開示は、一般式（Ｉ）（式中、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ５を含む。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下であるＧＦＲ化合物を提供する。具体的な一例示において、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ５である。
【0189】
一態様において、本開示は、一般式（Ｉ）（式中、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ９を含む。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下であるＧＦＲ化合物を提供する。具体的な一例示において、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ９である。
【0190】
一態様において、本開示は、一般式（Ｉ）（式中、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ３及びＰＥＰ７含む。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下であるＧＦＲ化合物を提供する。
【0191】
一態様において、本開示は、一般式（Ｉ）（式中、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ５及びＰＥＰ７を含む。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下であるＧＦＲ化合物を提供する。
【0192】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、下記一般式（ＩＩ）：
ＰＥＰ７－ＰＥＰ５－ＰＥＰ１２ （ＩＩ）
（式中、ＰＥＰ１２は、本明細書で定義される、ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１で表される８個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ５は、本明細書で定義される５個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ７は、本明細書で定義される、アミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ５の一端は、ＰＥＰ１の一端を介してＰＥＰ１２の一端と共有結合的に相互作用する。ＰＥＰ５の別の一端は、ＡＡ７を介してＰＥＰ７の一端と共有結合的に相互作用する。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。（以下、化合物（ＩＩ）又はペプチド（ＩＩ）ともいう）。
ＰＥＰ７－ＰＥＰ５－ＰＥＰ１２ （ＩＩ）
（式中、ＰＥＰ１２は、本明細書で定義される、ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１で表される８個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ５は、本明細書で定義される５個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ７は、本明細書で定義される、アミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ５の一端は、ＰＥＰ１の一端を介してＰＥＰ１２の一端と共有結合的に相互作用する。ＰＥＰ５の別の一端は、ＡＡ７を介してＰＥＰ７の一端と共有結合的に相互作用する。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。（以下、化合物（ＩＩ）又はペプチド（ＩＩ）ともいう）。
【0193】
ある実施形態において、ＰＥＰ１は、ＳＡＩＳ、ＳＳＬＳ、ＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＩＳ、ＳＰＩＮ、ＫＰＬＳ、ＥＰＬＰ、ＥＰＬＴ、ＳＮＩＴ、ＲＳＶＫ、及びＲＰＶＱからなる群より選択される。
【0194】
ある実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＶＰＥ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。
【0195】
ある実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＶＰＥ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＥＬ、ＶＰＥＫＭ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＴＱＬ、ＶＰＴＫＬ、ＴＰＴＫＭ、ＶＰＡＲＬ、ＶＰＴＲＬ、ＡＰＶＫＴ、ＶＰＱＡＬ、ＶＳＱＤＬ、ＶＰＱＤＬ、ＶＰＴＥＥ、ＶＰＴＧＱ、ＳＲＶＨＨ、及びＴＱＶＱＬからなる群より選択される。
【0196】
ある実施形態において、ＰＥＰ７は、アミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドであり、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表される。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＫＩＰＫＡＸＸ、ＧＩＰＥＰＸＸ、ＳＩＰＫＡＸＸ、ＨＶＴＫＰＴＸ、ＹＶＰＫＰＸＸ、ＴＶＰＫＰＸＸ、ＡＶＰＫＡＸＸ、ＫＶＧＫＡＸＸ、ＫＡＳＫＡＸＸ、ＧＳＡＧＰＸＸ、ＡＡＰＡＳＸＸ、ＳＴＰＰＴＸＸ、ＨＶＰＫＰＸＸ、ＲＶＰＳＴＸＸ、ＡＳＡＡＰＸＸ、ＡＳＡＳＰＸＸ、ＮＤＥＧＬＥＸ、ＳＳＶＫＸＱＰ、及びＲＮＶＱＸＲＰ（本明細書を通じて、式中のＸはＣ又はＳである）からなる群より選択される。
【0197】
ある実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＰＥＰ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＶＰＥ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＰＥＰ７は、アミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドであり、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択される。）で表される。｝のペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ、及びＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ（本明細書を通じて、式中のＸはＣ又はＳである。）からなる群より選択される。
【0198】
ある実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。ＰＥＰ１は、ＳＡＩＳ、ＳＳＬＳ、ＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＩＳ、ＳＰＩＮ、ＫＰＬＳ、ＥＰＬＰ、ＥＰＬＴ、ＳＮＩＴ、ＲＳＶＫ、及びＲＰＶＱからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。
【0199】
ある実施形態において、ＰＥＰ３：ＰＥＰ１ペアは、ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＶＰＥ：ＳＡＩＳ、ＡＰＴ：ＳＡＩＳ、ＴＰＴ：ＳＡＩＳ、ＶＰＡ：ＳＡＩＳ、ＡＰＶ：ＳＡＩＳ、ＶＰＱ：ＳＡＩＳ、ＶＳＱ：ＳＡＩＳ、ＳＲＶ：ＳＡＩＳ、ＴＱＶ：ＳＡＩＳ、ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＶＰＴ：ＳＳＬＳ、ＡＰＴ：ＳＳＬＳ、ＴＰＴ：ＳＳＬＳ、ＶＰＡ：ＳＳＬＳ、ＡＰＶ：ＳＳＬＳ、ＶＰＱ：ＳＳＬＳ、ＶＳＱ：ＳＳＬＳ、ＳＲＶ：ＳＳＬＳ、ＴＱＶ：ＳＳＬＳ、ＡＰＴ：ＮＡＩＳ、ＶＰＴ：ＮＡＩＳ、ＶＰＥ：ＮＡＩＳ、ＴＰＴ：ＮＡＩＳ、ＶＰＡ：ＮＡＩＳ、ＡＰＶ：ＮＡＩＳ、ＶＰＱ：ＮＡＩＳ、ＶＳＱ：ＮＡＩＳ、ＳＲＶ：ＮＡＩＳ、ＴＱＶ：ＮＡＩＳ、ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＶＰＴ：ＳＡＴＳ、ＶＰＥ：ＳＡＴＳ、ＴＰＴ：ＳＡＴＳ、ＶＰＡ：ＳＡＴＳ、ＡＰＶ：ＳＡＴＳ、ＶＰＱ：ＳＡＴＳ、ＶＳＱ：ＳＡＴＳ、ＳＲＶ：ＳＡＴＳ、ＴＱＶ：ＳＡＴＳ、ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＶＰＥ：ＳＰＩＳ、ＡＰＴ：ＳＰＩＳ、ＴＰＴ：ＳＰＩＳ、ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＡＰＶ：ＳＰＩＳ、ＶＰＱ：ＳＰＩＳ、ＶＳＱ：ＳＰＩＳ、ＳＲＶ：ＳＰＩＳ、ＴＱＶ：ＳＰＩＳ、ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＶＰＥ：ＥＰＩＳ、ＡＰＴ：ＥＰＩＳ、ＴＰＴ：ＥＰＩＳ、ＶＰＡ：ＥＰＩＳ、ＡＰＶ：ＥＰＩＳ、ＶＰＱ：ＥＰＩＳ、ＶＳＱ：ＥＰＩＳ、ＳＲＶ：ＥＰＩＳ、ＴＱＶ：ＥＰＩＳ、ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＶＰＴ：ＳＰＩＮ、ＶＰＥ：ＳＰＩＮ、ＡＰＴ：ＳＰＩＮ、ＶＰＡ：ＳＰＩＮ、ＡＰＶ：ＳＰＩＮ、ＶＰＱ：ＳＰＩＮ、ＶＳＱ：ＳＰＩＮ、ＳＲＶ：ＳＰＩＮ、ＴＱＶ：ＳＰＩＮ、ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＶＰＴ：ＫＰＬＳ、ＶＰＥ：ＫＰＬＳ、ＡＰＴ：ＫＰＬＳ、ＴＰＴ：ＫＰＬＳ、ＶＰＡ：ＫＰＬＳ、ＶＰＱ：ＫＰＬＳ、ＶＳＱ：ＫＰＬＳ、ＳＲＶ：ＫＰＬＳ、ＴＱＶ：ＫＰＬＳ、ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＶＰＴ：ＥＰＬＰ、ＶＰＥ：ＥＰＬＰ、ＡＰＴ：ＥＰＬＰ、ＴＰＴ：ＥＰＬＰ、ＶＰＡ：ＥＰＬＰ、ＡＰＶ：ＥＰＬＰ、ＶＳＱ：ＥＰＬＰ、ＳＲＶ：ＥＰＬＰ、ＴＱＶ：ＥＰＬＰ、ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＶＰＴ：ＥＰＬＴ、ＶＰＥ：ＥＰＬＴ、ＡＰＴ：ＥＰＬＴ、ＴＰＴ：ＥＰＬＴ、ＶＰＡ：ＥＰＬＴ、ＡＰＶ：ＥＰＬＴ、ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＳＲＶ：ＥＰＬＴ、ＴＱＶ：ＥＰＬＴ、ＶＰＴ：ＳＮＩＴ、ＶＰＥ：ＳＮＩＴ、ＡＰＴ：ＳＮＩＴ、ＴＰＴ：ＳＮＩＴ、ＶＰＡ：ＳＮＩＴ、ＡＰＶ：ＳＮＩＴ、ＶＰＱ：ＳＮＩＴ、ＶＳＱ：ＳＮＩＴ、ＳＲＶ：ＳＮＩＴ、ＴＱＶ：ＳＮＩＴ、ＳＲＶ：ＲＳＶＫ、ＶＰＴ：ＲＳＶＫ、ＶＰＥ：ＲＳＶＫ、ＡＰＴ：ＲＳＶＫ、ＴＰＴ：ＲＳＶＫ、ＶＰＡ：ＲＳＶＫ、ＡＰＶ：ＲＳＶＫ、ＶＰＱ：ＲＳＶＫ、ＶＳＱ：ＲＳＶＫ、ＴＱＶ：ＲＳＶＫ、ＴＱＶ：ＲＰＶＱ、ＶＰＴ：ＲＰＶＱ、ＶＰＥ：ＲＰＶＱ、ＡＰＴ：ＲＰＶＱ、ＴＰＴ：ＲＰＶＱ、ＶＰＡ：ＲＰＶＱ、ＡＰＶ：ＲＰＶＱ、ＶＰＱ：ＲＰＶＱ、ＶＳＱ：ＲＰＶＱ、及びＳＲＶ：ＲＰＶＱからなる群より選択される。
【0200】
ある実施形態において、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１ペアは、ＶＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ、ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＶＰＴＱＬ：ＳＡＩＳ、ＶＰＴＲＬ：ＳＡＩＳ、ＶＰＴＫＴ：ＳＡＩＳ、ＶＰＴＡＬ：ＳＡＩＳ、ＶＰＴＤＬ：ＳＡＩＳ、ＶＰＥＫＭ：ＳＡＩＳ、ＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＡＰＴＱＬ：ＳＡＩＳ、ＴＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ、ＶＰＡＲＬ：ＳＡＩＳ、ＡＰＶＫＴ：ＳＡＩＳ、ＶＰＱＡＬ：ＳＡＩＳ、ＶＳＱＤＬ：ＳＡＩＳ、ＶＰＱＤＬ：ＳＡＩＳ、ＳＲＶＨＨ：ＳＡＩＳ、ＴＱＶＱＬ：ＳＡＩＳ、ＶＰＥＥＬ：ＳＳＬＳ、ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ、ＶＰＥＱＬ：ＳＳＬＳ、ＶＰＥＫＭ：ＳＳＬＳ、ＶＰＥＲＬ：ＳＳＬＳ、ＶＰＥＫＴ：ＳＳＬＳ、ＶＰＥＡＬ：ＳＳＬＳ、ＶＰＥＤＬ：ＳＳＬＳ、ＶＰＴＥＬ：ＳＳＬＳ、ＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＡＰＴＱＬ：ＳＳＬＳ、ＶＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＴＰＴＫＭ：ＳＳＬＳ、ＶＰＡＲＬ：ＳＳＬＳ、ＶＰＴＲＬＳＳＬＳ、ＡＰＶＫＴ：ＳＳＬＳ、ＶＰＱＡＬ：ＳＳＬＳ、ＶＳＱＤＬ：ＳＳＬＳ、ＶＰＱＤＬ：ＳＳＬＳ、ＶＰＴＥＥ：ＳＳＬＳ、ＶＰＴＧＱＳＳＬＳ、ＳＲＶＨＨ：ＳＳＬＳ、ＴＱＶＱＬ：ＳＳＬＳ、ＡＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ、ＡＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ、ＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ、ＡＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ、ＡＰＴＫＴ：ＮＡＩＳ、ＡＰＴＡＬ：ＮＡＩＳ、ＡＰＴＤＬ：ＮＡＩＳ、ＶＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ、ＶＰＥＫＭ：ＮＡＩＳ、ＶＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ、ＴＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ、ＶＰＡＲＬ：ＮＡＩＳ、ＶＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ、ＡＰＶＫＴ：ＮＡＩＳ、ＶＰＱＡＬ：ＮＡＩＳ、ＶＳＱＤＬ：ＮＡＩＳ、ＶＰＱＤＬ：ＮＡＩＳ、ＶＰＴＥＥ：ＮＡＩＳ、ＶＰＴＧＱ：ＮＡＩＳ、ＳＲＶＨＨ：ＮＡＩＳ、ＴＱＶＱＬ：ＮＡＩＳ、ＡＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ、ＡＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ、ＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＡＰＴＱＬ：ＳＡＴＳ、ＡＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ、ＡＰＴＫＴ：ＳＡＴＳ、ＡＰＴＡＬ：ＳＡＴＳ、ＡＰＴＤＬ：ＳＡＴＳ、ＶＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ、ＶＰＥＫＭ：ＳＡＴＳ、ＶＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＴＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ、ＶＰＡＲＬ：ＳＡＴＳ、ＶＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ、ＡＰＶＫＴ：ＳＡＴＳ、ＶＰＱＡＬ：ＳＡＴＳ、ＶＳＱＤＬ：ＳＡＴＳ、ＶＰＱＤＬ：ＳＡＴＳ、ＶＰＴＥＥ：ＳＡＴＳ、ＶＰＴＧＱ：ＳＡＴＳ、ＳＲＶＨＨ：ＳＡＴＳ、ＴＱＶＱＬ：ＳＡＴＳ、ＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＳ、ＶＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ、ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＶＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ、ＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＳ、ＶＰＴＫＴ：ＳＰＩＳ、ＶＰＴＡＬ：ＳＰＩＳ、ＶＰＴＤＬ：ＳＰＩＳ、ＶＰＥＫＭ：ＳＰＩＳ、ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＡＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ、ＴＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ、ＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＳ、ＡＰＶＫＴ：ＳＰＩＳ、ＶＰＱＡＬ：ＳＰＩＳ、ＶＳＱＤＬ：ＳＰＩＳ、ＶＰＱＤＬ：ＳＰＩＳ、ＳＲＶＨＨ：ＳＰＩＳ、ＴＱＶＱＬ：ＳＰＩＳ、ＶＰＴＥＬ：ＥＰＩＳ、ＶＰＴＫＭ：ＥＰＩＳ、ＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＶＰＴＱＬ：ＥＰＩＳ、ＶＰＴＲＬ：ＥＰＩＳ、ＶＰＴＫＴ：ＥＰＩＳ、ＶＰＴＡＬ：ＥＰＩＳ、ＶＰＴＤＬ：ＥＰＩＳ、ＶＰＥＫＭ：ＥＰＩＳ、ＡＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＡＰＴＱＬ：ＥＰＩＳ、ＴＰＴＫＭ：ＥＰＩＳ、ＶＰＡＲＬ：ＥＰＩＳ、ＡＰＶＫＴ：ＥＰＩＳ、ＶＰＱＡＬ：ＥＰＩＳ、ＶＳＱＤＬ：ＥＰＩＳ、ＶＰＱＤＬ：ＥＰＩＳ、ＳＲＶＨＨ：ＥＰＩＳ、ＴＱＶＱＬ：ＥＰＩＳ、ＴＰＴＥＬ：ＳＰＩＮ、ＴＰＴＫＭ：ＳＰＩＮ、ＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＴＰＴＱＬ：ＳＰＩＮ、ＴＰＴＲＬ：ＳＰＩＮ、ＴＰＴＫＴ：ＳＰＩＮ、ＴＰＴＡＬ：ＳＰＩＮ、ＴＰＴＤＬ：ＳＰＩＮ、ＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＮ、ＶＰＥＫＭ：ＳＰＩＮ、ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＡＰＴＱＬ：ＳＰＩＮ、ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＮ、ＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＮ、ＡＰＶＫＴ：ＳＰＩＮ、ＶＰＱＡＬ：ＳＰＩＮ、ＶＳＱＤＬ：ＳＰＩＮ、ＶＰＱＤＬ：ＳＰＩＮ、ＶＰＴＥＥ：ＳＰＩＮ、ＶＰＴＧＱ：ＳＰＩＮ、ＳＲＶＨＨ：ＳＰＩＮ、ＴＱＶＱＬ：ＳＰＩＮ、ＶＰＡＥＬ：ＳＰＩＳ、ＶＰＡＫＭ：ＳＰＩＳ、ＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ、ＶＰＡＱＬ：ＳＰＩＳ、ＶＰＡＫＴ：ＳＰＩＳ、ＶＰＡＡＬ：ＳＰＩＳ、ＶＰＡＤＬ：ＳＰＩＳ、ＶＰＴＥＥ：ＳＰＩＳ、ＶＰＴＧＱ：ＳＰＩＳ、ＡＰＶＥＬ：ＫＰＬＳ、ＡＰＶＫＭ：ＫＰＬＳ、ＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ、ＡＰＶＱＬ：ＫＰＬＳ、ＡＰＶＲＬ：ＫＰＬＳ、ＡＰＶＡＬ：ＫＰＬＳ、ＡＰＶＤＬ：ＫＰＬＳ、ＶＰＴＥＬ：ＫＰＬＳ、ＶＰＥＫＭ：ＫＰＬＳ、ＡＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＡＰＴＱＬ：ＫＰＬＳ、ＶＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＴＰＴＫＭ：ＫＰＬＳ、ＶＰＡＲＬ：ＫＰＬＳ、ＶＰＴＲＬ：ＫＰＬＳ、ＶＰＱＡＬ：ＫＰＬＳ、ＶＳＱＤＬ：ＫＰＬＳ、ＶＰＱＤＬ：ＫＰＬＳ、ＶＰＴＥＥ：ＫＰＬＳ、ＶＰＴＧＱ：ＫＰＬＳ、ＳＲＶＨＨ：ＫＰＬＳ、ＴＱＶＱＬ：ＫＰＬＳ、ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＰ、ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＰ、ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＰ、ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＰ、ＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＰ、ＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＰ、ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＰ、ＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＰ、ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＰ、ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＰ、ＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＰ、ＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＰ、ＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＰ、ＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＰ、ＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＰ、ＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＰ、ＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＰ、ＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＰ、ＶＳＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＶＳＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＶＳＱＱＬ：ＥＰＬＴ、ＶＳＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＶＳＱＫＴ：ＥＰＬＴ、ＶＳＱＡＬ：ＥＰＬＴ、ＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＴ、ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＴ、ＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＴ、ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＴ、ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＴ、ＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＴ、ＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＴ、ＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＴ、ＶＰＱＡＬ：ＥＰＬＴ、ＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＴ、ＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＴ、ＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＴ、ＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＴ、ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＴ、ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＴ、ＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＴ、ＶＰＴＧＱ：ＳＮＩＴ、ＶＰＥＫＭ：ＳＮＩＴ、ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＡＰＴＱＬ：ＳＮＩＴ、ＴＰＴＫＭ：ＳＮＩＴ、ＶＰＡＲＬ：ＳＮＩＴ、ＡＰＶＫＴ：ＳＮＩＴ、ＶＰＱＡＬ：ＳＮＩＴ、ＶＳＱＤＬ：ＳＮＩＴ、ＶＰＱＤＬ：ＳＮＩＴ、ＳＲＶＨＨ：ＳＮＩＴ、ＴＱＶＱＬ：ＳＮＩＴ、ＳＲＶＱＬ：ＲＳＶＫ、ＶＰＴＥＬ：ＲＳＶＫ、ＶＰＥＫＭ：ＲＳＶＫ、ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＡＰＴＱＬ：ＲＳＶＫ、ＶＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＴＰＴＫＭ：ＲＳＶＫ、ＶＰＡＲＬ：ＲＳＶＫ、ＶＰＴＲＬ：ＲＳＶＫ、ＡＰＶＫＴ：ＲＳＶＫ、ＶＰＱＡＬ：ＲＳＶＫ、ＶＳＱＤＬ：ＲＳＶＫ、ＶＰＱＤＬ：ＲＳＶＫ、ＶＰＴＥＥ：ＲＳＶＫ、ＶＰＴＧＱ：ＲＳＶＫ、ＴＱＶＱＬ：ＲＳＶＫ、ＴＱＶＨＨ：ＲＰＶＱ、ＶＰＴＥＬ：ＲＰＶＱ、ＶＰＥＫＭ：ＲＰＶＱ、ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＡＰＴＱＬ：ＲＰＶＱ、ＶＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＴＰＴＫＭ：ＲＰＶＱ、ＶＰＡＲＬ：ＲＰＶＱ、ＶＰＴＲＬ：ＲＰＶＱ、ＡＰＶＫＴ：ＲＰＶＱ、ＶＰＱＡＬ：ＲＰＶＱ、ＶＳＱＤＬ：ＲＰＶＱ、ＶＰＱＤＬ：ＲＰＶＱ、ＶＰＴＥＥ：ＲＰＶＱ、ＶＰＴＧＱ：ＲＰＶＱ、及びＳＲＶＨＨ：ＲＰＶＱからなる群より選択される。
【0201】
ある実施形態において、ＰＥＰ７：ＰＥＰ１ペアは、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＳＡＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＡＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＡＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＡＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＳＡＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＳＡＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＳＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＳＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＡＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＳＡＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＡＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＡＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＡＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＳＳＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＳＳＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＳＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＳＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＳＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＳＳＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＳＳＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＳＳＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＳＳＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＳＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＳＳＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＳＬＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＳＬＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＳＳＬＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＳＬＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＳＬＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＮＡＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＮＡＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＮＡＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＮＡＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＮＡＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＮＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＮＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＮＡＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＮＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＮＡＩＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＮＡＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＮＡＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＮＡＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＳＡＴＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＳＡＴＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＳＡＴＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＡＴＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＡＴＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＡＴＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＳＡＴＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＳＡＴＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＳＡＴＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＡＴＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＳＡＴＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＡＴＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＡＴＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＳＡＴＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＡＴＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＡＴＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＳＰＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＳＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＰＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＳＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＰＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＰＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＰＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＥＰＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＥＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＥＰＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＥＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＥＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＥＰＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＥＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＥＰＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＥＰＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＥＰＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＮ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＳＰＩＮ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＮ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＰＩＮ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＮ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＮ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＮ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＳＰＩＮ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＳＰＩＮ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＰＩＮ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＳＰＩＮ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＮ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＰＩＮ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＳＰＩＮ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＰＩＮ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＰＩＮ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＳＰＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＫＰＬＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＫＰＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＫＰＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＫＰＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＫＰＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＫＰＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＫＰＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＫＰＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＫＰＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＫＰＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＫＰＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＫＰＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＫＰＬＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＫＰＬＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＫＰＬＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＫＰＬＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＰ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＥＰＬＰ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＰ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＥＰＬＰ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＰ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＰ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＰ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＥＰＬＰ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＥＰＬＰ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＥＰＬＰ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＥＰＬＰ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＥＰＬＰ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＰ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＥＰＬＰ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＥＰＬＰ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＥＰＬＰ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＥＰＬＰ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＥＰＬＰ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＥＰＬＴ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＥＰＬＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＳＮＩＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＳＮＩＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＮＩＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＮＩＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＮＩＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＳＮＩＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＳＮＩＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＮＩＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＮＩＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＮＩＴ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＲＳＶＫ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＲＳＶＫ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＲＳＶＫ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＲＳＶＫ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＲＳＶＫ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＲＳＶＫ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＲＳＶＫ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＲＳＶＫ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＲＳＶＫ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＲＳＶＫ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＲＳＶＫ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＲＰＶＱ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＲＰＶＱ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＲＰＶＱ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＲＰＶＱ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＲＰＶＱ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＲＰＶＱ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＲＰＶＱ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＲＰＶＱ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＲＰＶＱ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＲＰＶＱ、及びＮＤＥＧＬＥＸ：ＲＰＶＱからなる群より選択される。
【0202】
ある実施形態において、ある実施形態において、ＰＥＰ９：ＰＥＰ１ペアは、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＰＴＱＬ：ＳＡＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＶＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＴＲＬ：ＳＡＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＳＡＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸＶＰＴＫＴ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＴＡＬ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＴＤＬ：ＳＡＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＳＡＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＳＡＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＳＡＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＳＡＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＳＡＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＳＡＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＥＥＬ：ＳＳＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＥＥＬ：ＳＳＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＰＥＱＬ：ＳＳＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＳＳＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＥＲＬ：ＳＳＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＥＲＬ：ＳＳＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ、ＲＶＰＳＴＸＸＶＰＥＫＴ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＥＡＬ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＥＤＬ：ＳＳＬＳ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＳＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＳＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＳＳＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＳＳＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＳＳＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＳＳＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＳＳＬＳ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＳＳＬＳ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＳＳＬＳ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＳＳＬＳ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＳＳＬＳ、ＫＩＰＫＡＸＸＡＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸＡＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸＡＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＡＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＡＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸＡＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＴＫＴ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＡＰＴＡＬ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＡＰＴＤＬ：ＮＡＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＮＡＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＮＡＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＮＡＩＳ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＮＡＩＳ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＮＡＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＮＡＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＮＡＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸＡＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ、ＧＩＰＥＰＸＸＡＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ、ＳＩＰＫＡＸＸＡＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＳＡＴＳ、ＫＶＧＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＫＡＳＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＡＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＡＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ、ＳＴＰＰＴＸＸＡＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＴＫＴ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＡＰＴＡＬ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＡＰＴＤＬ：ＳＡＴＳ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＳＡＴＳ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＳＡＴＳ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＳＡＴＳ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＳＡＴＳ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＳＡＴＳ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＳＡＴＳ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＳＡＴＳ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＶＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸＶＰＴＫＴ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＴＡＬ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＴＤＬ：ＳＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＳＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＳＰＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＳＰＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＳＰＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＥＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＴＫＭ：ＥＰＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＥＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＰＴＱＬ：ＥＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＶＰＴＫＭ：ＥＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＴＲＬ：ＥＰＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＥＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸＶＰＴＫＴ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＴＡＬ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＴＤＬ：ＥＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＥＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＥＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＥＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＥＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＥＰＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＥＰＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＥＰＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸＴＰＴＥＬ：ＳＰＩＮ、ＧＩＰＥＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＳＰＩＮ、ＳＩＰＫＡＸＸＴＰＴＥＬ：ＳＰＩＮ、ＨＶＴＫＰＴＸＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＹＶＰＫＰＸＸＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＴＶＰＫＰＸＸＴＰＴＱＬ：ＳＰＩＮ、ＡＶＰＫＡＸＸＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＫＶＧＫＡＸＸＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＫＡＳＫＡＸＸＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＡＡＰＡＳＸＸＴＰＴＲＬ：ＳＰＩＮ、ＳＴＰＰＴＸＸＴＰＴＲＬ：ＳＰＩＮ、ＨＶＰＫＰＸＸＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＲＶＰＳＴＸＸＴＰＴＫＴ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＡＰＸＸＴＰＴＡＬ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＳＰＸＸＴＰＴＤＬ：ＳＰＩＮ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＮ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＳＰＩＮ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＮ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＳＰＩＮ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＮ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＮ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＳＰＩＮ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＳＰＩＮ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＳＰＩＮ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＳＰＩＮ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＳＰＩＮ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＡＥＬ：ＳＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＡＫＭ：ＳＰＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＡＥＬ：ＳＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＰＡＱＬ：ＳＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＶＰＡＫＭ：ＳＰＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸＶＰＡＫＴ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＡＡＬ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＡＤＬ：ＳＰＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＳＰＩＳ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＳＰＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸＡＰＶＥＬ：ＫＰＬＳ、ＧＩＰＥＰＸＸＡＰＶＫＭ：ＫＰＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸＡＰＶＥＬ：ＫＰＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＶＱＬ：ＫＰＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＡＰＶＫＭ：ＫＰＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＡＰＶＲＬ：ＫＰＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸＡＰＶＲＬ：ＫＰＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＡＰＶＡＬ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＡＰＶＤＬ：ＫＰＬＳ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＫＰＬＳ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＫＰＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＫＰＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＫＰＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＫＰＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＫＰＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＫＰＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＫＰＬＳ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＫＰＬＳ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＫＰＬＳ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＫＰＬＳ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＫＰＬＳ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＰ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＰ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＰ、ＡＶＰＫＡＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＧＳＡＧＰＸＸＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＰ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＰ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＰＫＰＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＲＶＰＳＴＸＸＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＰ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱ
ＤＬ：ＥＰＬＰ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＰ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＰ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＰ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＰ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＰ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＰ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＰ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＰ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＰ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＰ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＰ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＳＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＳＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＳＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＳＱＱＬ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸＶＳＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＳＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＳＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸＶＳＱＫＴ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＳＱＡＬ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＴ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＴ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＴ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＴ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＳＮＩＴ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＳＮＩＴ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＳＮＩＴ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＳＮＩＴ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＳＮＩＴ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＳＮＩＴ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰＳＲＶＱＬ：ＲＳＶＫ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＲＳＶＫ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＲＳＶＫ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＲＳＶＫ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＲＳＶＫ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＲＳＶＫ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＲＳＶＫ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＲＳＶＫ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＲＳＶＫ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＲＳＶＫ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＲＳＶＫ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＲＳＶＫ、ＳＳＶＫＸＱＰＴＱＶＨＨ：ＲＰＶＱ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＲＰＶＱ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＲＰＶＱ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＲＰＶＱ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＲＰＶＱ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＲＰＶＱ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＲＰＶＱ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＲＰＶＱ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＲＰＶＱ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＲＰＶＱ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＲＰＶＱ、及びＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＲＰＶＱからなる群より選択される。
ＤＬ：ＥＰＬＰ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＰ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＰ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＰ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＰ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＰ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＰ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＰ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＰ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＰ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＰ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＰ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＳＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＳＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＳＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＳＱＱＬ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸＶＳＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＳＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＳＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸＶＳＱＫＴ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＳＱＡＬ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＴ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＴ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＴ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＴ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＳＮＩＴ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＳＮＩＴ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＳＮＩＴ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＳＮＩＴ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＳＮＩＴ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＳＮＩＴ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰＳＲＶＱＬ：ＲＳＶＫ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＲＳＶＫ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＲＳＶＫ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＲＳＶＫ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＲＳＶＫ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＲＳＶＫ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＲＳＶＫ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＲＳＶＫ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＲＳＶＫ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＲＳＶＫ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＲＳＶＫ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＲＳＶＫ、ＳＳＶＫＸＱＰＴＱＶＨＨ：ＲＰＶＱ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＲＰＶＱ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＲＰＶＱ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＲＰＶＱ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＲＰＶＱ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＲＰＶＱ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＲＰＶＱ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＲＰＶＱ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＲＰＶＱ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＲＰＶＱ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＲＰＶＱ、及びＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＲＰＶＱからなる群より選択される。
【0203】
ある実施形態において、ＰＥＰ３：ＰＥＰ１２ペアは、ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＥ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＡ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＰＶ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＱ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＳＱ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＲＶ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＱＶ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＴＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＡ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＰＶ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＱ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＳＱ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＲＶ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＴＱＶ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＥ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＡ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＶ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＱ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＳＱ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＲＶ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＱＶ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＥ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＡ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＶ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＲＶ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＱＶ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＥ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＴＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＰＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＳＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＲＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＴＱＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＥ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＡ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＰＶ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＱ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＳＱ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＲＶ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＱＶ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＥ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＡ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＶ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＱ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＳＱ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＲＶ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＱＶ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＥ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＴＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＰＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＳＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＳＲＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＴＱＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＥ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＴＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＰＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＳＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＳＲＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＴＱＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＥ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＴＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＡ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＱ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＳＱ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＳＲＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＴＱＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＥ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＴＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＡ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＰＶ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＳＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＲＶ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＴＱＶ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＥ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＡ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＶ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＲＶ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＱＶ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＰＥ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＰＴ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＴＰＴ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＰＡ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＰＶ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＰＱ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＳＱ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＳＲＶ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＴＱＶ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＳＲＶ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＥ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＴＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＡ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＰＶ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＱ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＳＱ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＴＱＶ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＴＱＶ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＥ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＴＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＡ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＰＶ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＱ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＳＱ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、及びＳＲＶ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。）からなる群より選択される。
【0204】
ある実施形態において、ＰＥＰ１２：ＰＥＰ５ペアは、ＶＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＴＱＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＴＲＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＴＫＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＴＡＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＴＤＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＥＫＭ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＰＴＱＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＡＲＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＰＶＫＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＱＡＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＳＱＤＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＱＤＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＲＶＨＨ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＱＶＱＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＥＥＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＥＱＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＥＫＭ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＥＲＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＥＫＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＥＡＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＥＤＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＴＥＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＰＴＱＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＴＰＴＫＭ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＡＲＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＴＲＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＰＶＫＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＱＡＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＳＱＤＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＱＤＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＴＥＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＶＰＴＧＱ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＲＶＨＨ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＴＱＶＱＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＴＫＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＴＡＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＴＤＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＥＫＭ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＡＲＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＶＫＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＱＡＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＳＱＤＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＱＤＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＴＥＥ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＴＧＱ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＲＶＨＨ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＱＶＱＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＴＱＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＴＫＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＴＡＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＴＤＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＥＫＭ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＡＲＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＶＫＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＡＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＤＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＤＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＥＥ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＧＱ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＲＶＨＨ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＱＶＱＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＴＫＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＴＡＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＴＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＥＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＴＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＰＶＫＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＱＡＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＳＱＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＱＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＲＶＨＨ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＴＱＶＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＶＰＴＥＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＴＫＭ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＴＱＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＴＲＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＴＫＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＴＡＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＴＤＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＥＫＭ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＰＴＱＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＰＴＫＭ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＡＲＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＰＶＫＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＱＡＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＳＱＤＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＶＰＱＤＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＲＶＨＨ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＱＶＱＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＰＴＥＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＰＴＫＭ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＰＴＱＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＰＴＲＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＰＴＫＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＰＴＡＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＰＴＤＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＥＫＭ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＴＱＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＰＶＫＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＱＡＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＳＱＤＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＱＤＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＴＥＥ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＴＧＱ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＲＶＨＨ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＱＶＱＬ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＶＰＡＥＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＡＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＡＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＡＫＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＡＡＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＡＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＥＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＴＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＰＶＫＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＱＡＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＳＱＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＱＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＴＥＥ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＴＧＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＳＲＶＨＨ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＴＱＶＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＴＫＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＴＡＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＴＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＥＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＴＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＰＶＫＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＱＡＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＳＱＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＶＰＱＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＳＲＶＨＨ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＴＱＶＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＰＶＥＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＰＶＫＭ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＰＶＱＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＰＶＲＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＰＶＡＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＰＶＤＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＴＥＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＥＫＭ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＰＴＱＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＴＰＴＫＭ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－
ＬＹＶ、ＶＰＡＲＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＴＲＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＱＡＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＳＱＤＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＱＤＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＴＥＥ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＴＧＱ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＳＲＶＨＨ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＴＱＶＱＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＳＱＥＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＱＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＫＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＡＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＡＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＧＱ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＰＥＫＭ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＰＴＱＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＴＰＴＫＭ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＰＡＲＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＰＶＫＴ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＰＱＡＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＳＱＤＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＰＱＤＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＳＲＶＨＨ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＴＱＶＱＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＳＲＶＱＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＴＥＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＥＫＭ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＰＴＱＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＴＰＴＫＭ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＡＲＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＴＲＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＰＶＫＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＱＡＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＳＱＤＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＱＤＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＴＥＥ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＴＧＱ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＴＱＶＱＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＴＱＶＨＨ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＴＥＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＥＫＭ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＰＴＱＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＴＰＴＫＭ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＡＲＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＴＲＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＰＶＫＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＱＡＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＳＱＤＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＱＤＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＴＥＥ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＴＧＱ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、及びＳＲＶＨＨ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。）からなる群より選択される。
ＬＹＶ、ＶＰＡＲＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＴＲＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＱＡＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＳＱＤＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＱＤＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＴＥＥ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＴＧＱ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＳＲＶＨＨ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＴＱＶＱＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＶＳＱＥＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＱＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＫＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＡＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＡＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＶＰＴＧＱ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＰＥＫＭ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＰＴＱＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＴＰＴＫＭ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＰＡＲＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＰＶＫＴ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＰＱＡＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＳＱＤＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＶＰＱＤＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＳＲＶＨＨ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＴＱＶＱＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＳＲＶＱＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＴＥＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＥＫＭ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＰＴＱＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＴＰＴＫＭ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＡＲＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＴＲＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＰＶＫＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＱＡＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＳＱＤＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＱＤＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＴＥＥ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＶＰＴＧＱ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＴＱＶＱＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＴＱＶＨＨ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＴＥＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＥＫＭ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＰＴＱＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＴＰＴＫＭ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＡＲＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＴＲＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＰＶＫＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＱＡＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＳＱＤＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＱＤＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＴＥＥ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＶＰＴＧＱ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、及びＳＲＶＨＨ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。）からなる群より選択される。
【0205】
ある実施形態において、ＰＥＰ１２：ＰＥＰ７ペアは、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：
ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、及びＮＤＥＧＬＥＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。）からなる群より選択される。
ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、及びＮＤＥＧＬＥＸ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。）からなる群より選択される。
【0206】
ある実施形態において、ＰＥＰ１２：ＰＥＰ９ペアは、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＰＴＱＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＶＰＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＳＡＧＰＸＸＶＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＴＲＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＰＫＰＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＶＰＳＴＸＸＶＰＴＫＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＴＡＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＴＤＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＥＥＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＥＥＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＰＥＱＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＶＰＫＡＸＸＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＧＳＡＧＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＥＲＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＥＲＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＰＫＰＸＸＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＲＶＰＳＴＸＸＶＰＥＫＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＥＡＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＥＤＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＩＰＫＡＸＸＡＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＩＰＥＰＸＸＡＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＩＰＫＡＸＸＡＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＶＧＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＡＳＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＳＡＧＰＸＸＡＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＡＰＡＳＸＸＡＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＴＰＰＴＸＸＡＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＴＫＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＡＰＸＸＡＰＴＡＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸＡＰＴＤＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＩＰＫＡＸＸＡＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸＡＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸＡＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸＡＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸＡＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸＡＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＴＫＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＡＰＸＸＡＰＴＡＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸＡＰＴＤＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＶＰＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＳＡＧＰＸＸＶＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＰＫＰＸＸＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＲＶＰＳＴＸＸＶＰＴＫＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＴＡＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＴＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＴＫＭ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＶＰＴＱＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７
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【0207】
ある実施形態において、ＰＥＰ７：ＰＥＰ３：ＰＥＰ１の３つ組は、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＡＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＡＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＡＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＡＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＡＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＡＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＳＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＳＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＳＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＳＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＳＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＳＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＳＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＳＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＳＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＳＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＳＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＳＬＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＳＬＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＳＳＬＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＳＬＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＳＬＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＮＡＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＮＡＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＮＡＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＮＡＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＮＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＮＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＮＡＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＮＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＮＡＩＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＮＡＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＮＡＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＮＡＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＴＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＡＴＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＴＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＴＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＴＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＡＴＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＡＴＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＴＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＡＴＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＳＡＴＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＡＴＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＡＴＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＰＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＰＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＰＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＥＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＥＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＥＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＥＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＥＰＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＥＰＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＮ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＰＩＮ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＮ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＮ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＮ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＮ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＮ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＮ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＮ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＮ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＮ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＮ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＰＩＮ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＮ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＰＩＮ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＰＩＮ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＫＰＬＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＫＰＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＫＰＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＫＰＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＫＰＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＫＰＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＫＰＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＫＰＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＫＰＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＫＰＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＫＰＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＫＰＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＫＰＬＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＫＰＬＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＫＰＬＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＫＰＬＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＰ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＥＰＬＰ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＰ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＰ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＰ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＰ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＰ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＰ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＰ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＥＰＬＰ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＥＰＬＰ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＰ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＰ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＥＰＬＰ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＰ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＰ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＥＰＬＰ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＥＰＬＰ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ
：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＥＰＬＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＥＰＬＴ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＳＮＩＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＮＩＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＮＩＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＮＩＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＮＩＴ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＲＶ：ＲＳＶＫ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＲＳＶＫ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＲＳＶＫ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＲＳＶＫ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＲＳＶＫ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＲＳＶＫ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＴＱＶ：ＲＰＶＱ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＲＰＶＱ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＲＰＶＱ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＲＰＶＱ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＲＰＶＱ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ、及びＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＲＰＶＱからなる群より選択される。
：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＥＰＬＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＥＰＬＴ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＳＮＩＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＮＩＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＮＩＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＮＩＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＮＩＴ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＲＶ：ＲＳＶＫ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＲＳＶＫ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＲＳＶＫ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＲＳＶＫ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＲＳＶＫ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＲＳＶＫ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＴＱＶ：ＲＰＶＱ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＲＰＶＱ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＲＰＶＱ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＲＰＶＱ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＲＰＶＱ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ、及びＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＲＰＶＱからなる群より選択される。
【0208】
ある実施形態において、ＰＥＰ７：ＰＥＰ３：ＰＥＰ１２の３つ組は、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＡＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－
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ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＰＩＮ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＩ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＦＩ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＡＰＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＧＩＰ
ＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＲＶ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＴＱＶ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、及びＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。）からなる群より選択される。
【0209】
ある実施形態において、ＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１の３つ組は、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＱＬ：ＳＡＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＳＡＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＳＡＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＴＫＴ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＴＡＬ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＴＤＬ：ＳＡＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＳＡＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＳＡＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＳＡＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＳＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＳＡＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＳＡＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＳＡＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＥＥＬ：ＳＳＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＥＥＬ：ＳＳＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＥＱＬ：ＳＳＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＳＳＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＥＲＬ：ＳＳＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＥＲＬ：ＳＳＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＥＫＴ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＥＡＬ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＥＤＬ：ＳＳＬＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＳＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＳＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＳＳＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＳＳＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＳＳＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＳＳＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＳＳＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＳＳＬＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＳＳＬＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＳＳＬＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＳＳＬＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＳＳＬＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＡＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＡＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＡＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＡＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＴＫＴ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＡＰＴＡＬ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＡＰＴＤＬ：ＮＡＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＮＡＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＮＡＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＮＡＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＮＡＩＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＮＡＩＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＮＡＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＮＡＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＮＡＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＡＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＳＡＴＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＡＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＡＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＡＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＴＫＴ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＡＰＴＡＬ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＡＰＴＤＬ：ＳＡＴＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＳＡＴＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＳＡＴＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＳＡＴＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＳＡＴＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＳＡＴＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＳＡＴＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＳＡＴＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＳＡＴＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＴＫＴ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＴＡＬ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＴＤＬ：ＳＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＳＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＳＰＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＳＰＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＳＰＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＴＫＭ：ＥＰＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＱＬ：ＥＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＴＫＭ：ＥＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＥＰＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＥＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＴＫＴ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＴＡＬ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＴＤＬ：ＥＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＥＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＥＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＥＰＩＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＥＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＥＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＥＰＩＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＥＰＩＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＥＰＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＴＰＴＥＬ：ＳＰＩＮ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＳＰＩＮ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＴＰＴＥＬ：ＳＰＩＮ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＴＰＴＱＬ：ＳＰＩＮ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＴＰＴＲＬ：ＳＰＩＮ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＴＰＴＲＬ：ＳＰＩＮ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＴＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＴＰＴＫＴ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＴＰＴＡＬ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＴＰＴＤＬ：ＳＰＩＮ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＮ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＳＰＩＮ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＮ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＳＰＩＮ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＮ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＮ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＮ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＳＰＩＮ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＳＰＩＮ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＳＰＩＮ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＳＰＩＮ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＳＰＩＮ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＳＰＩＮ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＡＥＬ：ＳＰＩＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＡＫＭ：ＳＰＩＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＡＥＬ：ＳＰＩＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＡＱＬ：ＳＰＩＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＡＫＭ：ＳＰＩＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＡＫＬ：ＳＰＩＳ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＡＫＴ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＡＡＬ：ＳＰＩＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＡＤＬ：ＳＰＩＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＳＰＩＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＳＰＩＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＶＥＬ：ＫＰＬＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＡＰＶＫＭ：ＫＰＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＶＥＬ：ＫＰＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＶＱＬ：ＫＰＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＡＰＶＫＭ：ＫＰＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＡＰＶＲＬ：ＫＰＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＡＰＶＲＬ：ＫＰＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＶＫＬ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＡＰＶＡＬ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＡＰＶＤＬ：ＫＰＬＳ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＫＰＬＳ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＫＰＬＳ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＫＰＬＳ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＫＰＬＳ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＫＰＬＳ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＫＰＬＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＫＰＬＳ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＫＰＬＳ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＫＰＬＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＫＰＬＳ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＫＰＬＳ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＫＰＬＳ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＫＰＬ
Ｓ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＰ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＰ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＰ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＰ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＰ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＰ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＰ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＰ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＰ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＰ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＰ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＰ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＰ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＰ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＰ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＰ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＰ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＰ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＳＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＳＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＳＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱＱＬ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＳＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＳＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＳＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＳＱＫＴ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＳＱＡＬ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＴ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＴ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＴ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＳＮＩＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＳＮＩＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＳＮＩＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＳＮＩＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＳＮＩＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＳＮＩＴ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＲＶＱＬ：ＲＳＶＫ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＲＳＶＫ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＲＳＶＫ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＲＳＶＫ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＲＳＶＫ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＲＳＶＫ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＲＳＶＫ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＲＳＶＫ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＲＳＶＫ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＲＳＶＫ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＲＳＶＫ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＲＳＶＫ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＴＱＶＨＨ：ＲＰＶＱ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＲＰＶＱ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＲＰＶＱ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＲＰＶＱ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＲＰＶＱ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＲＰＶＱ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＲＰＶＱ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＲＰＶＱ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＲＰＶＱ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＲＰＶＱ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＲＰＶＱ、及びＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＲＰＶＱからなる群より選択される。
Ｓ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＰ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＰ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＰ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＰ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＰ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＰ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＰ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＰ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＰ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＰ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＰ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＰ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＰ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＰ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＰ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＰ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＰ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＰ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＰ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＳＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＳＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＳＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱＱＬ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＳＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＳＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＳＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＳＱＫＴ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＳＱＡＬ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＴ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＴ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＴ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＴ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＳＮＩＴ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＳＮＩＴ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＳＮＩＴ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＳＮＩＴ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＳＮＩＴ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＳＮＩＴ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＳＮＩＴ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＳＮＩＴ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＲＶＱＬ：ＲＳＶＫ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＲＳＶＫ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＲＳＶＫ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＲＳＶＫ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＲＳＶＫ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＲＳＶＫ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＲＳＶＫ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＲＳＶＫ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＲＳＶＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＲＳＶＫ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＲＳＶＫ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＲＳＶＫ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＲＳＶＫ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＴＱＶＨＨ：ＲＰＶＱ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＲＰＶＱ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＲＰＶＱ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＲＰＶＱ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＲＰＶＱ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＲＰＶＱ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＲＰＶＱ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＲＰＶＱ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＲＰＶＱ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＲＰＶＱ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＲＰＶＱ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＲＰＶＱ、及びＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＲＰＶＱからなる群より選択される。
【0210】
ある実施形態において、ＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２の３つ組は、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＱＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＴＫＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＴＡＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＴＤＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＳＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＬ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＥＥＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＥＥＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＥＱＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＥＲＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＥＲＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＥＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＥＫＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＥＡＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＥＤＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＳＳＬＳ－ＡＡ１７－ＬＦＦ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＡＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＡＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＡＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＡＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＴＫＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＡＰＴＡＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＡＰＴＤＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＮＡＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＦ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＡＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＡＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＡＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＡＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＴＫＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＡＰＴＡＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＡＰＴＤＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＳＡＴＳ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＴＫＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＴＡＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＴＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＳＰＩＳ－ＡＡ１７－ＬＹＫ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＩＳ－ＡＡ１７－Ｌ
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される。
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－ＬＹＶ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＫＰＬＳ－ＡＡ１７－ＬＹＶ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＰ－ＡＡ１７－ＶＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＳＱＥＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＳＱＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＳＱＥＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱＱＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＳＱＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＳＱＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＳＱＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＳＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＳＱＫＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＳＱＡＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＥＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＱＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＶＰＱＫＭ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＱＲＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＶＰＱＫＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＶＰＱＫＴ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＥＰＬＴ－ＡＡ１７－ＬＹＹ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＳＮＩＴ－ＡＡ１７－ＱＩＭ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＳＲＶＱＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＲＮＶＱＸＲＰ：ＴＱＶＱＬ：ＲＳＶＫ－ＡＡ１７－ＡＫＶ、ＳＳＶＫＸＱＰ：ＴＱＶＨＨ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＫＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＧＩＰＥＰＸＸ：ＶＰＥＫＭ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＳＩＰＫＡＸＸ：ＶＰＴＥＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＨＶＴＫＰＴＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＹＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＴＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＱＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＶＰＫＡＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＫＶＧＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＫＡＳＫＡＸＸ：ＶＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＧＳＡＧＰＸＸ：ＴＰＴＫＭ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＡＰＡＳＸＸ：ＶＰＡＲＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＳＴＰＰＴＸＸ：ＶＰＴＲＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＨＶＰＫＰＸＸ：ＡＰＴＫＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＲＶＰＳＴＸＸ：ＡＰＶＫＴ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＳＡＡＰＸＸ：ＶＰＱＡＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＳＱＤＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＡＳＡＳＰＸＸ：ＶＰＱＤＬ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＥＥ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、ＮＤＥＧＬＥＸ：ＶＰＴＧＱ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ、及びＳＳＶＫＸＱＰ：ＳＲＶＨＨ：ＲＰＶＱ－ＡＡ１７－ＲＫＩ（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。）からなる群より選択
される。
【0211】
ある実施形態において、ＰＥＰ１１は、３個のアミノ酸を有する一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、Ｙ、Ｉ、及びＫからなる群より選択される。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１は、ＬＹＬ、ＬＦＦ、ＬＹＦ、ＬＹＹ、ＬＹＫ、ＬＹＩ、ＬＦＩ、ＬＹＶ、ＶＹＹ、ＱＩＭ、ＡＫＶ、及びＲＫＩからなる群より選択される。
【0212】
ある実施形態において、ＰＥＰ１は、ＳＡＩＳ、ＳＳＬＳ、ＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＩＳ、ＳＰＩＮ、ＫＰＬＳ、ＥＰＬＰ、ＥＰＬＴ、ＳＮＩＴ、ＲＳＶＫ、及びＲＰＶＱからなる群より選択される。ＰＥＰ１１は、ＬＹＬ、ＬＦＦ、ＬＹＦ、ＬＹＹ、ＬＹＫ、ＬＹＩ、ＬＦＩ、ＬＹＶ、ＶＹＹ、ＱＩＭ、ＡＫＶ、及びＲＫＩからなる群より選択される。ＰＥＰ１：ＰＥＰ１１ペアは、ＳＡＩＳ：ＬＹＬ、ＳＳＬＳ：ＬＦＦ、ＮＡＩＳ：ＬＹＦ、ＳＡＴＳ：ＬＹＹ、ＳＰＩＳ：ＬＹＫ、ＳＰＩＳ：ＬＹＩ、ＳＰＩＳ：ＬＦＩ、ＥＰＩＳ：ＬＹＬ、ＳＰＩＮ：ＬＹＦ、ＫＰＬＳ：ＬＹＶ、ＥＰＬＰ：ＶＹＹ、ＥＰＬＴ：ＬＹＹ、ＳＮＩＴ：ＱＩＭ、ＲＳＶＫ：ＡＫＶ、及びＲＰＶＱ：ＲＫＩからなる群より選択される。
【0213】
一態様において、本開示はＧＦＲ結合化合物を提供し、上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、下記一般式（ＩＩＩ）：
ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－ＡＡ１２－ＡＡ１３－ＡＡ１４－ＡＡ１５－ＡＡ１６－ＡＡ１７－ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０ （ＩＩＩ）
（式中、ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７は、本明細書で定義されるＰＥＰ７である。ＡＡ１３－ＡＡ１４－ＡＡ１５－ＡＡ１６－ＡＡ１７－ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０は、本明細書で定義されるＰＥＰ１２である。ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０は、本明細書で定義されるＰＥＰ３である。ＡＡ１１及びＡＡ１２は本明細書で定義される通りである。ＡＡ１はＮ末端アミノ酸であってもよく、Ｃ末端アミノ酸であってもよい。ＡＡ２０は、Ｎ末端アミノ酸であってもよく、Ｃ末端アミノ酸であってもよい。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である（以下、化合物（ＩＩＩ）又はペプチド（ＩＩＩ）ともいう）。
ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－ＡＡ１２－ＡＡ１３－ＡＡ１４－ＡＡ１５－ＡＡ１６－ＡＡ１７－ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０ （ＩＩＩ）
（式中、ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７は、本明細書で定義されるＰＥＰ７である。ＡＡ１３－ＡＡ１４－ＡＡ１５－ＡＡ１６－ＡＡ１７－ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０は、本明細書で定義されるＰＥＰ１２である。ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０は、本明細書で定義されるＰＥＰ３である。ＡＡ１１及びＡＡ１２は本明細書で定義される通りである。ＡＡ１はＮ末端アミノ酸であってもよく、Ｃ末端アミノ酸であってもよい。ＡＡ２０は、Ｎ末端アミノ酸であってもよく、Ｃ末端アミノ酸であってもよい。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である（以下、化合物（ＩＩＩ）又はペプチド（ＩＩＩ）ともいう）。
【0214】
一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0215】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0216】
最も具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は合成ペプチドである。
【0217】
一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、生理学的に許容される溶媒（水又はＰＢＳ等）等の溶液中において、上述した標準的な「３Ｄ」手順で測定される長さが約６～約２０ｎｍであり、好ましくは約６～約１６ｎｍである。
【0218】
具体的な一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物は、配列番号１～１０５８及び１１４３～６３５２のペプチドのうちのいずれか１つ又は複数である。
【0219】
（骨）
本発明の特定の実施形態は、骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、骨組織の再生、骨の修復、及び骨粗鬆症からの保護に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、骨組織の再生、骨の修復、及び骨粗鬆症からの保護に特に有用である。
【0220】
骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、骨組織の再生、骨の修復、及び骨粗鬆症からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＳＡＩＳ、ＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、及びＳＰＩＳからなる群より選択される。
【0221】
骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、骨組織の再生、骨の修復、及び骨粗鬆症からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、及びＴＱＶからなる群より選択される。
【0222】
骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、骨組織の再生、骨の修復、及び骨粗鬆症からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、及びＴＱＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ａ、及びＤからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬである。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＥＬ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＴＱＬ、ＶＰＴＫＬ、ＶＰＱＡＬ、ＶＳＱＤＬ、ＶＰＱＤＬ、及びＴＱＶＱＬからなる群より選択される。
【0223】
骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、骨組織の再生、骨の修復、及び骨粗鬆症からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、Ｔ、又はＲである。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくは、Ｃ、Ｓ、及びＰからなる群より選択される。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＫＩＰＫＡＸＸ、ＳＩＰＫＡＸＸ、ＨＶＴＫＰＴＸ、ＹＶＰＫＰＸＸ、ＴＶＰＫＰＸＸ、ＡＶＰＫＡＸＸ、ＫＶＧＫＡＸＸ、ＡＳＡＡＰＸＸ、ＡＳＡＳＰＸＸ、及びＲＮＶＱＸＲＰからなる群より選択される。
【0224】
骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、骨組織の再生、骨の修復、及び骨粗鬆症からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、及びＴＱＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ａ、及びＤからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬである。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、Ｔ、又はＲである。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、及びＰからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ、及びＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬからなる群より選択される。
【0225】
骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、骨組織の再生、骨の修復、及び骨粗鬆症からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。ＰＥＰ１は、ＳＡＩＳ、ＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、及びＳＰＩＳからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。
【0226】
骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、骨組織の再生、骨の修復、及び骨粗鬆症からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＬである。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、及びＹからなる群より選択され、特にＹ等の芳香族極性アミノ酸である。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＬ、Ｆ、Ｙ、及びＫからなる群より選択される。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１は、ＬＹＬ、ＬＹＦ、ＬＹＹ、及びＬＹＫからなる群より選択される。
【0227】
骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、骨組織の再生、骨の修復、及び骨粗鬆症からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＳＡＩＳ、ＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、及びＳＰＩＳからなる群より選択される。ＰＥＰ１１は、ＬＹＬ、ＬＦＦ、ＬＹＦ、ＬＹＹ、ＬＹＫ、ＬＹＩ、ＬＦＩ、ＬＹＶ、ＶＹＹ、ＱＩＭ、ＡＫＶ、及びＲＫＩからなる群より選択される。ＰＥＰ１：ＰＥＰ１１ペアは、ＳＡＩＳ：ＬＹＬ、ＮＡＩＳ：ＬＹＦ、ＳＡＴＳ：ＬＹＹ、及びＳＰＩＳ：ＬＹＫからなる群より選択される。
【0228】
骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、骨組織の再生、骨の修復、及び骨粗鬆症からの保護に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組、（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が本明細書の骨の項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0229】
骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、骨組織の再生、骨の修復、及び骨粗鬆症からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0230】
骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、骨組織の再生、骨の修復、及び骨粗鬆症からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0231】
（軟骨）
本発明の特定の実施形態は、軟骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、軟骨組織の再生、軟骨の修復、及び変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、又は再発性多発軟骨炎等からの保護に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、軟骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、軟骨組織の再生、軟骨の修復、及び変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、又は再発性多発軟骨炎等からの保護に特に有用である。
【0232】
軟骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、軟骨組織の再生、軟骨の修復、及び変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、又は再発性多発軟骨炎等からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＳＡＩＳ、ＮＡＩＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＬＰ、及びＥＰＬＴからなる群より選択される。
【0233】
軟骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、軟骨組織の再生、軟骨の修復、及び変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、又は再発性多発軟骨炎等からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。
【0234】
軟骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、軟骨組織の再生、軟骨の修復、及び変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、又は再発性多発軟骨炎等からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、及びＤからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬである。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＥＬ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＴＱＬ、ＶＰＴＲＬ、ＶＰＱＡＬ、ＶＳＱＤＬ、及びＶＰＱＤＬからなる群より選択される。
【0235】
軟骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、軟骨組織の再生、軟骨の修復、及び変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、又は再発性多発軟骨炎等からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ、Ｃ、又はＴである。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＫＩＰＫＡＸＸ、ＳＩＰＫＡＸＸ、ＨＶＴＫＰＴＸ、ＹＶＰＫＰＸＸ、ＴＶＰＫＰＸＸ、ＳＴＰＰＴＸＸ、ＡＳＡＡＰＸＸ、及びＡＳＡＳＰＸＸからなる群より選択される。
【0236】
軟骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、軟骨組織の再生、軟骨の修復、及び変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、又は再発性多発軟骨炎等からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、及びＤからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬである。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ、Ｃ、又はＴである。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ、及びＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬからなる群より選択される。
【0237】
軟骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、軟骨組織の再生、軟骨の修復、及び変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、又は再発性多発軟骨炎等からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。ＰＥＰ１は、ＳＡＩＳ、ＮＡＩＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＬＰ、及びＥＰＬＴからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。
【0238】
軟骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、軟骨組織の再生、軟骨の修復、及び変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、又は再発性多発軟骨炎等からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＬ又はＶである。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、及びＹからなる群より選択され、特にＹ又はＦである。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、及びＩからなる群より選択される。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１は、ＬＹＬ、ＬＹＦ、ＬＦＩ、ＶＹＹ、及びＬＹＹからなる群より選択される。
【0239】
軟骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、軟骨組織の再生、軟骨の修復、及び変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、又は再発性多発軟骨炎等からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＳＡＩＳ、ＮＡＩＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＬＰ、及びＥＰＬＴからなる群より選択される。ＰＥＰ１１は、ＬＹＬ、ＬＹＦ、ＬＦＩ、ＶＹＹ、及びＬＹＹからなる群より選択される。ＰＥＰ１：ＰＥＰ１１ペアは、ＳＡＩＳ：ＬＹＬ、ＮＡＩＳ：ＬＹＦ、ＳＰＩＳ：ＬＦＩ、ＥＰＬＰ：ＶＹＹ、及びＥＰＬＴ：ＬＹＹからなる群より選択される。
【0240】
軟骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、軟骨組織の再生、軟骨の修復、及び変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、又は再発性多発軟骨炎等からの保護にに最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が本明細書の軟骨の項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0241】
軟骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、軟骨組織の再生、軟骨の修復、及び変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、又は再発性多発軟骨炎等からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0242】
軟骨細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、軟骨組織の再生、軟骨の修復、及び変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、又は再発性多発軟骨炎等からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0243】
（血管組織）
本発明の特定の実施形態は、血管細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、内皮化、血管新生／血管形成の増強、及び心臓組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、血管細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、内皮化、血管新生／血管形成の増強、及び心臓組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に特に有用である。
【0244】
血管細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、内皮化、血管新生／血管形成の増強、及び心臓組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＳＮＩＴ、ＲＰＶＱ、及びＲＳＶＫからなる群より選択される。
【0245】
血管細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、内皮化、血管新生／血管形成の増強、及び心臓組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。
【0246】
血管細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、内皮化、血管新生／血管形成の増強、及び心臓組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｇ、Ｈ、及びＱからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｑ、Ｈ、及びＬからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＧＱ、ＶＰＴＥＥ、ＳＲＶＨＨ、及びＴＱＶＱＬからなる群より選択される。
【0247】
血管細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、内皮化、血管新生／血管形成の増強、及び心臓組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＥ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ、Ｃ、及びＰからなる群より選択される。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＮＤＥＧＬＥＸ、ＳＳＶＫＸＱＰ、及びＲＮＶＱＸＲＰからなる群より選択される。
【0248】
血管細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、内皮化、血管新生／血管形成の増強、及び心臓組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｇ、Ｈ、及びＱからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｑ、Ｈ、及びＬからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＥ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ、Ｃ、及びＰからなる群より選択される。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ、及びＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬからなる群より選択される。
【0249】
血管細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、内皮化、血管新生／血管形成の増強、及び心臓組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。ＰＥＰ１は、ＳＮＩＴ、ＲＰＶＱ、及びＲＳＶＫからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。
【0250】
血管細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、内皮化、血管新生／血管形成の増強、及び心臓組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＱ、Ａ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、Ｙ、Ｉ、及びＫからなる群より選択され、特にＩ又はＫである。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＭ、Ｖ、及びＩからなる群より選択される。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１は、ＱＩＭ、ＡＫＶ、及びＲＫＩからなる群より選択される。
【0251】
血管細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、内皮化、血管新生／血管形成の増強、及び心臓組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＳＮＩＴ、ＲＰＶＱ、及びＲＳＶＫからなる群より選択される。ＰＥＰ１１は、ＱＩＭ、ＡＫＶ、及びＲＫＩからなる群より選択される。ＰＥＰ１：ＰＥＰ１１ペアは、ＳＮＩＴ：ＱＩＭ、ＲＳＶＫ：ＫＥＶＱＶ、及びＲＰＶＱ：ＫＫＡＴＶからなる群より選択される。
【0252】
血管細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、内皮化の増強、脈管化／血管新生、及び心臓組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書の血管組織の項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0253】
血管細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、内皮化、血管新生／血管形成の増強、及び心臓組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な他の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0254】
血管細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、内皮化、血管新生／血管形成の増強、及び心臓組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な他の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0255】
（神経再生）
本発明の特定の実施形態は、神経細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、ニューロン再生の促進、及びニューロン変性に関連する異常及び疾患からの保護に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、神経細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、ニューロン再生の促進、及びニューロン変性に関連する異常及び疾患からの保護に特に有用である。
【0256】
神経細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、ニューロン再生の促進、及びニューロン変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＮＡＩＳ、ＳＰＩＳ、及びＥＰＩＳからなる群より選択される。
【0257】
神経細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、ニューロン再生の促進、及びニューロン変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＡ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。
【0258】
神経細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、ニューロン再生の促進、及びニューロン変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＡ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、及びＤからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬである。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＥＬ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＴＱＬ、ＶＰＴＫＬ、ＶＰＡＲＬ、ＶＰＱＡＬ、ＶＳＱＤＬ、及びＶＰＱＤＬからなる群より選択される。
【0259】
神経細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、ニューロン再生の促進、及びニューロン変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＫＩＰＫＡＸＸ、ＳＩＰＫＡＸＸ、ＨＶＴＫＰＴＸ、ＹＶＰＫＰＸＸ、ＴＶＰＫＰＸＸ、ＡＶＰＫＡＸＸ、ＫＶＧＫＡＸＸ、ＡＳＡＡＰＸＸ、ＡＳＡＳＰＸＸ、及びＲＮＶＱＸＲＰからなる群より選択される。
【0260】
神経細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、ニューロン再生の促進、及びニューロン変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＡ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、及びＤからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬである。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ、及びＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬからなる群より選択される。
【0261】
神経細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、ニューロン再生の促進、及びニューロン変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。ＰＥＰ１は、ＮＡＩＳ、ＳＰＩＳ、及びＥＰＩＳからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。
【0262】
神経細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、ニューロン再生の促進、及びニューロン変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＬである。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、及びＹからなる群より選択され、特にＹ等の芳香族極性アミノ酸である。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＬ、Ｆ、Ｉ、及びＫからなる群より選択される。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１は、ＬＹＬ、ＬＹＦ、ＬＹＩ、及びＬＹＫからなる群より選択される
【0263】
神経細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、ニューロン再生の促進、及びニューロン変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＮＡＩＳ、ＳＰＩＳ、及びＥＰＩＳからなる群より選択される。ＰＥＰ１１は、ＬＹＦ、ＬＹＫ、ＬＹＬ、及びＬＹＩからなる群より選択される。ＰＥＰ１：ＰＥＰ１１ペアは、ＮＡＩＳ：ＬＹＦ、ＳＰＩＳ：ＬＹＫ、ＥＰＩＳ：ＬＹＬ、及びＳＰＩＳ：ＬＹＩからなる群より選択される。
【0264】
神経細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、ニューロン再生の促進、及びニューロン変性に関連する異常及び疾患からの保護に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書の神経再生の項で定義した上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0265】
神経細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、ニューロン再生の促進、及びニューロン変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0266】
神経細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、ニューロン再生の促進、及びニューロン変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0267】
（網膜）
本発明の特定の実施形態は、網膜細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、網膜細胞再生の促進、及び網膜細胞変性に関連する異常及び疾患（黄斑変性等）からの保護に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、網膜細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、網膜細胞再生の促進、及び網膜細胞変性に関連する異常及び疾患（黄斑変性等）からの保護に特に有用である。
【0268】
網膜細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、網膜細胞再生の促進、及び網膜細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１はＳＰＩＮである。
【0269】
網膜細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、網膜細胞再生の促進、及び網膜細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、及びＡＰＶからなる群より選択される。
【0270】
網膜細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、網膜細胞再生の促進、及び網膜細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、及びＡＰＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｋ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、又はＴである。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＥＬ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＴＱＬ、ＶＰＴＫＬ、ＴＰＴＫＭ、ＶＰＡＲＬ、ＶＰＴＲＬ、及びＡＰＶＫＴからなる群より選択される。
【0271】
網膜細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、網膜細胞再生の促進、及び網膜細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＫＩＰＫＡＸＸ、ＳＩＰＫＡＸＸ、ＨＶＴＫＰＴＸ、ＹＶＰＫＰＸＸ、ＴＶＰＫＰＸＸ、ＡＶＰＫＡＸＸ、ＫＶＧＫＡＸＸ、ＫＡＳＫＡＸＸ、ＧＳＡＧＰＸＸ、ＡＡＰＡＸＸＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ、ＨＶＰＫＰＸＸ、及びＲＶＰＳＴＸＸからなる群より選択される。
【0272】
網膜細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、網膜細胞再生の促進、及び網膜細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、及びＡＰＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｋ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、又はＴである。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＬ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、及びＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴからなる群より選択される。
【0273】
網膜細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、網膜細胞再生の促進、及び網膜細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。ＰＥＰ１はＳＰＩＮである。）で表されるペプチドである。
【0274】
網膜細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、網膜細胞再生の促進、及び網膜細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＬである。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、及びＹからなる群より選択され、特にＹ又はＦである。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＬ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、及びＶからなる群より選択される。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１はＬＹＦである。
【0275】
網膜細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、網膜細胞再生の促進、及び網膜細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１はＳＰＩＮであり、ＰＥＰ１１はＬＹＦである。
【0276】
網膜細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、網膜細胞再生の促進、及び網膜細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書の網膜の項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0277】
網膜細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、網膜細胞再生の促進、及び網膜細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0278】
網膜細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、網膜細胞再生の促進、及び網膜細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0279】
（腎組織）
本発明の特定の実施形態は、腎細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、腎細胞再生及び／又は腎機能の促進、及び腎細胞変性に関連する異常及び疾患（慢性腎臓病又は腎線維症等）からの保護に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、腎細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、腎細胞再生及び／又は腎機能の促進、及び腎細胞変性に関連する異常及び疾患（慢性腎臓病又は腎線維症等）からの保護に特に有用である。
【0280】
腎細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、腎細胞再生及び／又は腎機能の促進、及び腎細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１はＳＰＩＮである。
【0281】
腎細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、腎細胞再生及び／又は腎機能の促進、及び腎細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、及びＡＰＶからなる群より選択される。
【0282】
腎細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、腎細胞再生及び／又は腎機能の促進、及び腎細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、及びＡＰＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｋ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、又はＴである。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＥＬ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＴＱＬ、ＶＰＴＫＬ、ＴＰＴＫＭ、ＶＰＡＲＬ、ＶＰＴＲＬ、及びＡＰＶＫＴからなる群より選択される。
【0283】
腎細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、腎細胞再生及び／又は腎機能の促進、及び腎細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＫＩＰＫＡＸＸ、ＳＩＰＫＡＸＸ、ＨＶＴＫＰＴＸ、ＹＶＰＫＰＸＸ、ＴＶＰＫＰＸＸ、ＡＶＰＫＡＸＸ、ＫＶＧＫＡＸＸ、ＫＡＳＫＡＸＸ、ＧＳＡＧＰＸＸ、ＡＡＰＡＸＸＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ、ＨＶＰＫＰＸＸ、及びＲＶＰＳＴＸＸからなる群より選択される。
【0284】
腎細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、腎細胞再生及び／又は腎機能の促進、及び腎細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、及びＡＰＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｋ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、又はＴである。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＬ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、及びＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴからなる群より選択される。
【0285】
腎細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、腎細胞再生及び／又は腎機能の促進、及び腎細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＰＥＰ１はＳＰＩＮである。
【0286】
腎細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、腎細胞再生及び／又は腎機能の促進、及び腎細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＬである。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、及びＹからなる群より選択され、特にＹ又はＦである。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＬ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、及びＶからなる群より選択される。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１はＬＹＦである。
【0287】
腎細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、腎細胞再生及び／又は腎機能の促進、及び腎細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１はＳＰＩＮであり、ＰＥＰ１１はＬＹＦである。
【0288】
腎細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、腎細胞再生及び／又は腎機能の促進、及び腎細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書の腎組織の項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0289】
腎細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、腎細胞再生及び／又は腎機能の促進、及び腎細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0290】
腎細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、腎細胞再生及び／又は腎機能の促進、及び腎細胞変性に関連する異常及び疾患からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0291】
（靱帯及び腱）
本発明の特定の実施形態は、靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に特に有用である。
【0292】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＮＡＩＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＬＰ、及びＥＰＬＴからなる群より選択される。
【0293】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。
【0294】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、又はＤである。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬである。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＥＬ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＴＱＬ、ＶＰＴＲＬ、ＶＰＱＡＬ、ＶＳＱＤＬ、及びＶＰＱＤＬからなる群より選択される。
【0295】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＴ、Ｓ、及びＣからなる群より選択される。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＫＩＰＫＡＸＸ、ＳＩＰＫＡＸＸ、ＨＶＴＫＰＴＸ、ＹＶＰＫＰＸＸ、ＴＶＰＫＰＸＸ、ＳＴＰＰＴＸＸ、ＡＳＡＡＰＸＸ、及びＡＳＡＳＰＸＸからなる群より選択される。
【0296】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、又はＤである。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬである。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＴ、Ｓ、及びＣからなる群より選択される。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ、及びＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬからなる群より選択される。
【0297】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。ＰＥＰ１は、ＮＡＩＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＬＰ、及びＥＰＬＴからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。
【0298】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＬ又はＶである。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、及びＹからなる群より選択され、特にＹ又はＦである。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＦ、Ｉ、及びＹからなる群より選択される。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１は、ＬＹＦ、ＬＦＩ、ＶＹＹ、及びＬＹＹからなる群より選択される。
【0299】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＮＡＩＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＬＰ、及びＥＰＬＴからなる群より選択される。ＰＥＰ１１は、ＬＹＦ、ＬＦＩ、ＶＹＹ、及びＬＹＹからなる群より選択される。ＰＥＰ１：ＰＥＰ１１ペアは、ＮＡＩＳ：ＬＹＦ、ＳＰＩＳ：ＬＦＩ、ＥＰＬＰ：ＶＹＹ、及びＥＰＬＴ：ＬＹＹからなる群より選択される。
【0300】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書のＬ／Ｔの項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0301】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0302】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0303】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ１はＳＰＩＳである。
【0304】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、及びＡＰＶからなる群より選択される。
【0305】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、及びＡＰＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｋ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、及びＴからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＥＬ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＴＱＬ、ＶＰＴＫＬ、ＴＰＴＫＭ、ＶＰＡＲＬ、ＶＰＴＲＬ、及びＡＰＶＫＴからなる群より選択される。
【0306】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＫＩＰＫＡＸＸ、ＳＩＰＫＡＸＸ、ＨＶＴＫＰＴＸ、ＹＶＰＫＰＸＸ、ＴＶＰＫＰＸＸ、ＡＶＰＫＡＸＸ、ＫＶＧＫＡＸＸ、ＫＡＳＫＡＸＸ、ＧＳＡＧＰＸＸ、ＡＡＰＡＸＸＳ、ＳＴＰＰＴＸＸ、ＨＶＰＫＰＸＸ、及びＲＶＰＳＴＸＸからなる群より選択される。
【0307】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、及びＡＰＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｋ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、又はＴである。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＬ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、及びＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴからなる群より選択される。
【0308】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。））で表されるペプチドである。ＰＥＰ１はＳＰＩＳである。
【0309】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＬである。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、及びＹからなる群より選択され、特にＹ等の極性芳香族アミノ酸である。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＩである。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１はＬＹＩである。
【0310】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な他の実施形態において、ＰＥＰ１はＳＰＩＳであり、ＰＥＰ１１はＬＹＩである。
【0311】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書のＬ／Ｔの項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0312】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な他の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0313】
靱帯及び腱（Ｌ／Ｔ）細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、線維組織形成及びＴ／Ｌ再生の促進、並びにＬ／Ｔ細胞変性及びＬ／Ｔ細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの保護に有用な他の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0314】
（創傷治癒）
本発明の特定の実施形態は、本明細書で定義される創傷治癒プロセスに関わる間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、並びに創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の促進に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、本明細書で定義される創傷治癒プロセスに関わる間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、並びに創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の促進に特に有用である。
【0315】
本明細書で定義される創傷治癒プロセスに関わる間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、並びに創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の促進に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＳＮＩＴ、ＲＰＶＱ、及びＲＳＶＫからなる群より選択される。
【0316】
本明細書で定義される創傷治癒プロセスに関わる間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、並びに創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の促進に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。
【0317】
本明細書で定義される創傷治癒プロセスに関わる間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、並びに創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の促進に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｇ、Ｈ、及びＱからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｑ、Ｈ、及びＬからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＧＱ、ＶＰＴＥＥ、ＳＲＶＨＨ、及びＴＱＶＱＬからなる群より選択される。
【0318】
本明細書で定義される創傷治癒プロセスに関わる間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、並びに創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の促進に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＥ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ、Ｃ、及びＰからなる群より選択される。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＮＤＥＧＬＥＸ、ＳＳＶＫＸＱＰ、及びＲＮＶＱＸＲＰからなる群より選択される。
【0319】
本明細書で定義される創傷治癒プロセスに関わる間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、並びに創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の促進に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｇ、Ｈ、及びＱからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｑ、Ｈ、及びＬからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＥ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ、Ｃ、及びＰからなる群より選択される。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ、及びＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬからなる群より選択される。
【0320】
本明細書で定義される創傷治癒プロセスに関わる間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、並びに創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の促進に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。ＰＥＰ１は、ＳＮＩＴ、ＲＰＶＱ、及びＲＳＶＫからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。
【0321】
本明細書で定義される創傷治癒プロセスに関わる間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、並びに創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の促進に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＱ、Ａ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、Ｙ、Ｉ、及びＫからなる群より選択され、特にＩ又はＫである。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＭ、Ｖ、及びＩからなる群より選択される。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１は、ＱＩＭ、ＡＫＶ、及びＲＫＩからなる群より選択される。
【0322】
本明細書で定義される創傷治癒プロセスに関わる間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、並びに創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の促進に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＳＮＩＴ、ＲＰＶＱ、及びＲＳＶＫからなる群より選択される。ＰＥＰ１１は、ＱＩＭ、ＡＫＶ、及びＲＫＩからなる群より選択される。ＰＥＰ１：ＰＥＰ１１ペアは、ＳＮＩＴ：ＱＩＭ、ＲＳＶＫ：ＫＥＶＱＶ、及びＲＰＶＱ：ＫＫＡＴＶからなる群より選択される。
【0323】
本明細書で定義される創傷治癒プロセスに関わる間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、並びに創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の促進に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書の創傷治癒の項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0324】
本明細書で定義される創傷治癒プロセスに関わる間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、並びに創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の促進に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0325】
本明細書で定義される創傷治癒プロセスに関わる間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、並びに創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の促進に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0326】
（皮膚の再生及び抗老化）
本発明の特定の実施形態は、繊維芽細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、皮膚組織再生及び管腔形成の誘導、しわの予防、軽減、マスキング、又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、軽減、又は抑制、並びに皮膚組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの患者の保護に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、繊維芽細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、皮膚組織再生及び管腔形成の誘導、しわの予防、軽減、マスキング、又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、軽減、又は抑制、並びに皮膚組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの患者の保護に特に有用である。
【0327】
繊維芽細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、皮膚組織再生及び管腔形成の誘導、しわの予防、軽減、マスキング、又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、軽減、又は抑制、並びに皮膚組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＥＰＬＰ、ＥＰＬＴ、ＳＮＩＴ、ＲＳＶＫ、及びＲＰＶＱからなる群より選択される。
【0328】
繊維芽細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、皮膚組織再生及び管腔形成の誘導、しわの予防、軽減、マスキング、又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、軽減、又は抑制、並びに皮膚組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。
【0329】
繊維芽細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、皮膚組織再生及び管腔形成の誘導、しわの予防、軽減、マスキング、又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、軽減、又は抑制、並びに皮膚組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ａ、Ｄ、及びＨからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｅ、及びＨからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＥＬ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＴＱＬ、ＶＰＱＡＬ、ＶＳＱＤＬ、ＶＰＱＤＬ、ＶＰＴＥＥ、ＳＲＶＨＨ、及びＴＱＶＱＬからなる群より選択される。
【0330】
繊維芽細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、皮膚組織再生及び管腔形成の誘導、しわの予防、軽減、マスキング、又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、軽減、又は抑制、並びに皮膚組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｒ、及びＱからなる群より選択される。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ、Ｃ、及びＰからなる群より選択される。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＫＩＰＫＡＸＸ、ＳＩＰＫＡＸＸ、ＨＶＴＫＰＴＸ、ＹＶＰＫＰＸＸ、ＴＶＰＫＰＸＸ、ＡＳＡＡＰＸＸ、ＡＳＡＳＰＸＸ、ＮＤＥＧＬＥＸ、ＳＳＶＫＸＱＰ、及びＲＮＶＱＸＲＰからなる群より選択される。
【0331】
繊維芽細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、皮膚組織再生及び管腔形成の誘導、しわの予防、軽減、マスキング、又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、軽減、又は抑制、並びに皮膚組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ａ、Ｄ、及びＨからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｅ、及びＨからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｒ、及びＱからなる群より選択される。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ、Ｃ、及びＰからなる群より選択される。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ、及びＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬからなる群より選択される。
【0332】
繊維芽細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、皮膚組織再生及び管腔形成の誘導、しわの予防、軽減、マスキング、又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、軽減、又は抑制、並びに皮膚組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。ＰＥＰ１は、ＥＰＬＰ、ＥＰＬＴ、ＳＮＩＴ、ＲＳＶＫ、及びＲＰＶＱからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。
【0333】
繊維芽細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、皮膚組織再生及び管腔形成の誘導、しわの予防、軽減、マスキング、又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、軽減、又は抑制、並びに皮膚組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、Ｙ、Ｉ、及びＫからなる群より選択され、特にＹ、Ｉ、及びＫからなる群より選択される。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＹ、Ｍ、Ｖ、及びＩからなる群より選択される。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１は、ＶＹＹ、ＬＹＹ、ＱＩＭ、ＡＫＶ、及びＲＫＩからなる群より選択される。
【0334】
繊維芽細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、皮膚組織再生及び管腔形成の誘導、しわの予防、軽減、マスキング、又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、軽減、又は抑制、並びに皮膚組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＥＰＬＰ、ＥＰＬＴ、ＳＮＩＴ、ＲＳＶＫ、及びＲＰＶＱからなる群より選択される。ＰＥＰ１１は、ＶＹＹ、ＬＹＹ、ＱＩＭ、ＡＫＶ、及びＲＫＩからなる群より選択される。ＰＥＰ１：ＰＥＰ１１ペアは、ＥＰＬＰ：ＶＹＹ、ＥＰＬＴ：ＬＹＹ、ＳＮＩＴ：ＱＩＭ、ＲＳＶＫ：ＫＥＶＱＶ、及びＲＰＶＱ：ＫＫＡＴＶからなる群より選択される。
【0335】
繊維芽細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、皮膚組織再生及び管腔形成の誘導、しわの予防、軽減、マスキング、又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、軽減、又は抑制、並びに皮膚組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの患者の保護に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書の皮膚の再生の項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0336】
繊維芽細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、皮膚組織再生及び管腔形成の誘導、しわの予防、軽減、マスキング、又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、軽減、又は抑制、並びに皮膚組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0337】
繊維芽細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、皮膚組織再生及び管腔形成の誘導、しわの予防、軽減、マスキング、又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、軽減、又は抑制、並びに皮膚組織変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0338】
（毛髪）
本発明の特定の実施形態は、毛包細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化、毛包組織の再生及び形成（発毛）の誘導、並びに毛包に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの保護に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、毛包細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化、毛包組織の再生及び形成（発毛）の誘導、並びに毛包に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの保護に特に有用である。
【0339】
毛包細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化、毛包組織の再生及び形成（発毛）の誘導、並びに毛包に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１はＳＳＬＳである。
【0340】
毛包細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化、毛包組織の再生及び形成（発毛）の誘導、並びに毛包に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＶＰＥ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、及びＳＲＶからなる群より選択される。
【0341】
毛包細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化、毛包組織の再生及び形成（発毛）の誘導、並びに毛包に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＶＰＥ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、及びＳＲＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、及びＨからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、及びＨからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＥＬ、ＶＰＥＫＭ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＴＱＬ、ＶＰＴＫＬ、ＴＰＴＫＭ、ＶＰＡＲＬ、ＶＰＴＲＬ、ＡＰＶＫＴ、ＶＰＱＡＬ、ＶＳＱＤＬ、ＶＰＱＤＬ、ＶＰＴＥＥ、及びＳＲＶＨＨからなる群より選択される。
【0342】
毛包細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化、毛包組織の再生及び形成（発毛）の誘導、並びに毛包に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、及びＱからなる群より選択される。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ、Ｃ、及びＰからなる群より選択される。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＫＩＰＫＡＸＸ、ＧＩＰＥＰＸＸ、ＳＩＰＫＡＸＸ、ＨＶＴＫＰＴＸ、ＹＶＰＫＰＸＸ、ＴＶＰＫＰＸＸ、ＡＶＰＫＡＸＸ、ＫＶＧＫＡＸＸ、ＫＡＳＫＡＸＸ、ＧＳＡＧＰＸＸ、ＡＡＰＡＳＸＸ、ＳＴＰＰＴＸＸ、ＨＶＰＫＰＸＸ、ＲＶＰＳＴＸＸ、ＡＳＡＡＰＸＸ、ＡＳＡＳＰＸＸ、ＮＤＥＧＬＥＸ、及びＳＳＶＫＸＱＰからなる群より選択される。
【0343】
毛包細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化、毛包組織の再生及び形成（発毛）の誘導、並びに毛包に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＶＰＥ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、及びＳＲＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、及びＨからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、及びＨからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、及びＱからなる群より選択される。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ、Ｃ、及びＰからなる群より選択される。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ、及びＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨからなる群より選択される。
【0344】
毛包細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化、毛包組織の再生及び形成（発毛）の誘導、並びに毛包に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＰＥＰ１はＳＳＬＳである。
【0345】
毛包細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化、毛包組織の再生及び形成（発毛）の誘導、並びに毛包に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＬである。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、Ｙ、Ｉ、及びＫからなる群より選択され、特にＦである。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＦである。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１はＬＦＦである。
【0346】
毛包細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化、毛包組織の再生及び形成（発毛）の誘導、並びに毛包に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１はＳＳＬＳであり、ＰＥＰ１１はＬＦＦである。
【0347】
毛包細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化、毛包組織の再生及び形成（発毛）の誘導、並びに毛包に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの保護に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書の毛髪の項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0348】
毛包細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化、毛包組織の再生及び形成（発毛）の誘導、並びに毛包に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0349】
毛包細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化、毛包組織の再生及び形成（発毛）の誘導、並びに毛包に関連する疾患、障害、異常、又は病変からの保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0350】
（受胎能及び生殖）
本発明の特定の実施形態は、生殖器系系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、雌性受胎能の増強、及び雌性不妊症又はそれに関連する任意の疾患、異常、障害、又は病変の治療、予防、軽減、又は抑制に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、生殖器系系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、雌性受胎能の増強、及び雌性不妊症又はそれに関連する任意の疾患、異常、障害、又は病変の治療、予防、軽減、又は抑制に特に有用である。
【0351】
生殖器系系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、雌性受胎能の増強、及び雌性不妊症又はそれに関連する任意の疾患、異常、障害、又は病変の治療、予防、軽減、又は抑制に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１はＮＡＩＳである。
【0352】
生殖器系系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、雌性受胎能の増強、及び雌性不妊症又はそれに関連する任意の疾患、異常、障害、又は病変の治療、予防、軽減、又は抑制に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、及びＡＰＶからなる群より選択される。
【0353】
生殖器系系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、雌性受胎能の増強、及び雌性不妊症又はそれに関連する任意の疾患、異常、障害、又は病変の治療、予防、軽減、又は抑制に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、及びＡＰＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｋ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、及びＴからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＥＬ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＴＱＬ、ＶＰＴＫＬ、ＴＰＴＫＭ、ＶＰＡＲＬ、ＶＰＴＲＬ、及びＡＰＶＫＴからなる群より選択される。
【0354】
生殖器系系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、雌性受胎能の増強、及び雌性不妊症又はそれに関連する任意の疾患、異常、障害、又は病変の治療、予防、軽減、又は抑制に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、及びＴからなる群より選択される。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ及びＣからなる群より選択される。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＫＩＰＫＡＸＸ、ＳＩＰＫＡＸＸ、ＨＶＴＫＰＴＸ、ＹＶＰＫＰＸＸ、ＴＶＰＫＰＸＸ、ＡＶＰＫＡＸＸ、ＫＶＧＫＡＸＸ、ＫＡＳＫＡＸＸ、ＧＳＡＧＰＸＸ、ＡＡＰＡＳＸＸ、ＳＴＰＰＴＸＸ、ＨＶＰＫＰＸＸ、及びＲＶＰＳＴＸＸからなる群より選択される。
【0355】
生殖器系系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、雌性受胎能の増強、及び雌性不妊症又はそれに関連する任意の疾患、異常、障害、又は病変の治療、予防、軽減、又は抑制に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、及びＡＰＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｋ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、及びＴからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、及びＴからなる群より選択される。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ及びＣからなる群より選択される。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、及びＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴからなる群より選択される。
【0356】
生殖器系系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、雌性受胎能の増強、及び雌性不妊症又はそれに関連する任意の疾患、異常、障害、又は病変の治療、予防、軽減、又は抑制に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＰＥＰ１はＮＡＩＳである。
【0357】
生殖器系系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、雌性受胎能の増強、及び雌性不妊症又はそれに関連する任意の疾患、異常、障害、又は病変の治療、予防、軽減、又は抑制に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＬである。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、Ｙ、Ｉ、及びＫからなる群より選択され、特にＹである。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＦである。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１はＬＹＦである。
【0358】
生殖器系系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、雌性受胎能の増強、及び雌性不妊症又はそれに関連する任意の疾患、異常、障害、又は病変の治療、予防、軽減、又は抑制に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１はＮＡＩＳであり、ＰＥＰ１１はＬＹＦである。
【0359】
生殖器系系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、雌性受胎能の増強、及び雌性不妊症又はそれに関連する任意の疾患、異常、障害、又は病変の治療、予防、軽減、又は抑制に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書の受胎能及び生殖の項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0360】
生殖器系系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、雌性受胎能の増強、及び雌性不妊症又はそれに関連する任意の疾患、異常、障害、又は病変の治療、予防、軽減、又は抑制に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0361】
生殖器系系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、雌性受胎能の増強、及び雌性不妊症又はそれに関連する任意の疾患、異常、障害、又は病変の治療、予防、軽減、又は抑制に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0362】
（肺）
本発明の特定の実施形態は、肺細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、肺組織の再生、及び肺組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、肺細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、肺組織の再生、及び肺組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に特に有用である。
【0363】
肺細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、肺組織の再生、及び肺組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＩＳ、及びＳＰＩＮからなる群より選択される。
【0364】
肺細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、肺組織の再生、及び肺組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＶＰＥ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。
【0365】
肺細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、肺組織の再生、及び肺組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＶＰＥ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、及びＤからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、及びＴからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＥＬ、ＶＰＥＫＭ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＴＱＬ、ＶＰＴＫＬ、ＴＰＴＫＭ、ＶＰＡＲＬ、ＶＰＴＲＬ、ＡＰＶＫＴ、ＶＰＱＡＬ、ＶＳＱＤＬ、及びＶＰＱＤＬからなる群より選択される。
【0366】
肺細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、肺組織の再生、及び肺組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、及びＴからなる群より選択される。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ又はＳである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＫＩＰＫＡＸＸ、ＧＩＰＥＰＸＸ、ＳＩＰＫＡＸＸ、ＨＶＴＫＰＴＸ、ＹＶＰＫＰＸＸ、ＴＶＰＫＰＸＸ、ＡＶＰＫＡＸＸ、ＫＶＧＫＡＸＸ、ＫＡＳＫＡＸＸ、ＧＳＡＧＰＸＸ、ＡＡＰＡＳＸＸ、ＳＴＰＰＴＸＸ、ＨＶＰＫＰＸＸ、ＲＶＰＳＴＸＸ、ＡＳＡＡＰＸＸ、及びＡＳＡＳＰＸＸからなる群より選択される。
【0367】
肺細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、肺組織の再生、及び肺組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＶＰＥ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、及びＤからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、及びＴからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、及びＴからなる群より選択される。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ又はＳである。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ、及びＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬからなる群より選択される。
【0368】
肺細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、肺組織の再生、及び肺組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＰＥＰ１は、ＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＩＳ、及びＳＰＩＮからなる群より選択される。
【0369】
肺細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、肺組織の再生、及び肺組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＬである。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、及びＹからなる群より選択され、特にＹ等の極性芳香族アミノ酸である。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＬ、Ｆ、Ｙ、及びＫからなる群より選択される。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１は、ＬＹＦ、ＬＹＹ、ＬＹＫ、及びＬＹＬからなる群より選択される。
【0370】
肺細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、肺組織の再生、及び肺組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＩＳ、及びＳＰＩＮからなる群より選択される。ＰＥＰ１１は、ＬＹＦ、ＬＹＹ、ＬＹＫ、及びＬＹＬからなる群より選択される。ＰＥＰ１：ＰＥＰ１１ペアは、ＮＡＩＳ：ＬＹＦ、ＳＡＴＳ：ＬＹＹ、ＳＰＩＳ：ＬＹＫ、ＥＰＩＳ：ＬＹＬ、及びＳＰＩＮ：ＬＹＦからなる群より選択される。
【0371】
肺細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、肺組織の再生、及び肺組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書の肺の項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0372】
肺細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、肺組織の再生、及び肺組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0373】
肺細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、肺組織の再生、及び肺組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0374】
（筋肉）
本発明の特定の実施形態は、筋肉細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、筋肉組織の再生、筋形成の増強、筋肉組織の補強、損傷した筋肉の修復、及び筋肉組織変性に関連する１種以上の疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、筋肉細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、筋肉組織の再生、筋形成の増強、筋肉組織の補強、損傷した筋肉の修復、及び筋肉組織変性に関連する１種以上の疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に特に有用である。
【0375】
筋肉細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、筋肉組織の再生、筋形成の増強、筋肉組織の補強、損傷した筋肉の修復、及び筋肉組織変性に関連する１種以上の疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＲＳＶＫ又はＲＰＶＱである。
【0376】
筋肉細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、筋肉組織の再生、筋形成の増強、筋肉組織の補強、損傷した筋肉の修復、及び筋肉組織変性に関連する１種以上の疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＱ、ＶＳＱ、及びＶＰＴからなる群より選択される。
【0377】
筋肉細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、筋肉組織の再生、筋形成の増強、筋肉組織の補強、損傷した筋肉の修復、及び筋肉組織変性に関連する１種以上の疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＱ、ＶＳＱ、及びＶＰＴからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＡ、Ｄ、Ｅ、及びＧからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨ、特にＬ、Ｅ、及びＱからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＱＡＬ、ＶＳＱＤＬ、ＶＰＱＤＬ、ＶＰＴＥＥ、及びＶＰＴＧＱからなる群より選択される。
【0378】
筋肉細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、筋肉組織の再生、筋形成の増強、筋肉組織の補強、損傷した筋肉の修復、及び筋肉組織変性に関連する１種以上の疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、又はＥである。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＡＳＡＡＰＸＸ、ＡＳＡＳＰＸＸ、及びＮＤＥＧＬＥＸからなる群より選択される。
【0379】
筋肉細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、筋肉組織の再生、筋形成の増強、筋肉組織の補強、損傷した筋肉の修復、及び筋肉組織変性に関連する１種以上の疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＱ、ＶＳＱ、及びＶＰＴからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＡ、Ｄ、Ｅ、及びＧからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨ、特にＬ、Ｅ、及びＱからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、又はＥである。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ又はＣである。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ、ＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＥＥ、及びＮＤＥＧＬＥＸＶＰＴＧＱからなる群より選択される。
【0380】
筋肉細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、筋肉組織の再生、筋形成の増強、筋肉組織の補強、損傷した筋肉の修復、及び筋肉組織変性に関連する１種以上の疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＩ又はＭである。ＰＥＰ１は、ＲＳＶＫ又はＲＰＶＱである。）で表されるペプチドである。
【0381】
筋肉細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、筋肉組織の再生、筋形成の増強、筋肉組織の補強、損傷した筋肉の修復、及び筋肉組織変性に関連する１種以上の疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＡ又はＲである。ＡＡ１９は、ＡＡＶＩＩアミノ酸からなる群より選択され、特にＫである。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＶ又はＩである。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１は、ＡＫＶ又はＲＫＩである。
【0382】
筋肉細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、筋肉組織の再生、筋形成の増強、筋肉組織の補強、損傷した筋肉の修復、及び筋肉組織変性に関連する１種以上の疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＲＳＶＫ又はＲＰＶＱである。ＰＥＰ１１は、ＡＫＶ又はＲＫＩである。ＰＥＰ１：ＰＥＰ１１ペアは、ＲＳＶＫ：ＡＫＶ又はＲＰＶＱ：ＲＫＩである。
【0383】
筋肉細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、筋肉組織の再生、筋形成の増強、筋肉組織の補強、損傷した筋肉の修復、及び筋肉組織変性に関連する１種以上の疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義、最も具体的には実施形態は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書の筋肉の項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0384】
筋肉細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、筋肉組織の再生、筋形成の増強、筋肉組織の補強、損傷した筋肉の修復、及び筋肉組織変性に関連する１種以上の疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0385】
筋肉細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、筋肉組織の再生、筋形成の増強、筋肉組織の補強、損傷した筋肉の修復、及び筋肉組織変性に関連する１種以上の疾患、障害、異常、又は病変からの被験者の保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0386】
（血液）
本発明の特定の実施形態は、血液細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、血液組織の再生、及び血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、血液細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、血液組織の再生、及び血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に特に有用である。
【0387】
血液細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、血液組織の再生、及び血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１はＳＮＩＴである。
【0388】
血液細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、血液組織の再生、及び血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。
【0389】
血液細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、血液組織の再生、及び血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＫ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｈ、及びＱからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＭ、Ｌ、Ｔ、及びＨからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＴＰＴＫＭ、ＶＰＡＲＬ、ＶＰＴＲＬ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＶＫＴ、ＶＰＱＡＬ、ＶＳＱＤＬ、ＶＰＱＤＬ、ＳＲＶＨＨ、及びＴＱＶＱＬからなる群より選択される。
【0390】
血液細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、血液組織の再生、及び血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ、Ｃ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくは、Ｃ、Ｓ、及びＰからなる群より選択される。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＧＳＡＧＰＸＸ、ＡＡＰＡＳＸＸ、ＳＴＰＰＴＸＸ、ＨＶＰＫＰＸＸ、ＲＶＰＳＴＸＸ、ＡＳＡＡＰＸＸ、ＡＳＡＳＰＸＸ、ＳＳＶＫＸＱＰ、及びＲＮＶＱＸＲＰからなる群より選択される。
【0391】
血液細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、血液組織の再生、及び血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＶＰＴ、ＡＰＴ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、ＶＳＱ、ＳＲＶ、及びＴＱＶからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＫ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｈ、及びＱからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＭ、Ｌ、Ｔ、及びＨからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＳ、Ｃ、Ｑ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、及びＰからなる群より選択される。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬ、ＳＳＶＫＸＱＰＳＲＶＨＨ、及びＲＮＶＱＸＲＰＴＱＶＱＬからなる群より選択される。
【0392】
血液細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、血液組織の再生、及び血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。ＰＥＰ１はＳＮＩＴである。）で表されるペプチドである。
【0393】
血液細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、血液組織の再生、及び血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＱである。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、Ｉ、及びＹからなる群より選択され、特にＩである。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＭである。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１はＱＩＭである。
【0394】
血液細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、血液組織の再生、及び血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１はＳＮＩＴであり、ＰＥＰ１１はＱＩＭである。
【0395】
血液細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、血液組織の再生、及び血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義、最も具体的には実施形態は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書の血液の項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0396】
血液細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、血液組織の再生、及び血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0397】
血液細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、血液組織の再生、及び血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0398】
（脂肪組織）
本発明の特定の実施形態は、脂肪細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、脂肪組織の再生、及び脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に特に有用である。
本発明の特定の実施形態は、脂肪細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、脂肪組織の再生、及び脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に特に有用である。
【0399】
脂肪細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、脂肪組織の再生、及び脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＳＡＩＳ又はＮＡＩＳである。
【0400】
脂肪細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、脂肪組織の再生、及び脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＶＰＥ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。
【0401】
脂肪細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、脂肪組織の再生、及び脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ５は、一般式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＶＰＥ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨからなる群より選択され、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、及びＤからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、及びＴからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ５は、ＶＰＴＥＬ、ＶＰＥＫＭ、ＡＰＴＫＬ、ＡＰＴＱＬ、ＶＰＴＫＬ、ＴＰＴＫＭ、ＶＰＡＲＬ、ＶＰＴＲＬ、ＡＰＶＫＴ、ＶＰＱＡＬ、ＶＳＱＤＬ、及びＶＰＱＤＬからなる群より選択される。
【0402】
脂肪細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、脂肪組織の再生、及び脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ７は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７（式中、ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、及びＴからなる群より選択される。ＡＡ７は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ又はＳである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７の少なくとも１つは存在している。）で表されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ７は、ＫＩＰＫＡＸＸ、ＧＩＰＥＰＸＸ、ＳＩＰＫＡＸＸ、ＨＶＴＫＰＴＸ、ＹＶＰＫＰＸＸ、ＴＶＰＫＰＸＸ、ＡＶＰＫＡＸＸ、ＫＶＧＫＡＸＸ、ＫＡＳＫＡＸＸ、ＧＳＡＧＰＸＸ、ＡＡＰＡＳＸＸ、ＳＴＰＰＴＸＸ、ＨＶＰＫＰＸＸ、ＲＶＰＳＴＸＸ、ＡＳＡＡＰＸＸ、及びＡＳＡＳＰＸＸからなる群より選択される。
【0403】
脂肪細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、脂肪組織の再生、及び脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ９は、一般式ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＰＥＰ５｛式中、ＰＥＰ５は、式ＰＥＰ３－ＡＡ１１－ＡＡ１２（式中、ＰＥＰ３は、ＶＰＴ、ＶＰＥ、ＡＰＴ、ＴＰＴ、ＶＰＡ、ＡＰＶ、ＶＰＱ、及びＶＳＱからなる群より選択される。ＡＡ１１は、Ｅ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＨ、特にＥ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、Ａ、及びＤからなる群より選択される。ＡＡ１２は、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｅ、Ｑ、及びＨからなる群より選択され、特にＬ、Ｍ、及びＴからなる群より選択される。）で表されるペプチドである。ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＡＡ５は、それぞれ独立に、存在しないか又は本明細書で定義されるＡＡＩである。ＡＡ６は、存在しないか又はＳ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ、Ｓ、及びＴからなる群より選択される。ＡＡ７は、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｐ、及びＲからなる群より選択され、好ましくはＣ又はＳである。｝で表されるペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ９は、ＫＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＧＩＰＥＰＸＸＶＰＥＫＭ、ＳＩＰＫＡＸＸＶＰＴＥＬ、ＨＶＴＫＰＴＸＡＰＴＫＬ、ＹＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＴＶＰＫＰＸＸＡＰＴＱＬ、ＡＶＰＫＡＸＸＡＰＴＫＬ、ＫＶＧＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＫＡＳＫＡＸＸＶＰＴＫＬ、ＧＳＡＧＰＸＸＴＰＴＫＭ、ＡＡＰＡＳＸＸＶＰＡＲＬ、ＳＴＰＰＴＸＸＶＰＴＲＬ、ＨＶＰＫＰＸＸＡＰＴＫＬ、ＲＶＰＳＴＸＸＡＰＶＫＴ、ＡＳＡＡＰＸＸＶＰＱＡＬ、ＡＳＡＳＰＸＸＶＳＱＤＬ、及びＡＳＡＳＰＸＸＶＰＱＤＬからなる群より選択される。
【0404】
脂肪細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、脂肪組織の再生、及び脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１２は、一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１（式中、ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。ＰＥＰ１は、ＳＡＩＳ又はＮＡＩＳである。）で表されるペプチドである。
【0405】
脂肪細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、脂肪組織の再生、及び脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１１は、一般式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択され、特にＬである。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、及びＹからなる群より選択され、特にＹ等の極性芳香族アミノ酸である。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択され、特にＬ又はＦである。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。具体的な一例示において、ＰＥＰ１１は、ＬＹＬ又はＬＹＦである。
【0406】
脂肪細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、脂肪組織の再生、及び脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、ＰＥＰ１は、ＳＡＩＳ又はＮＡＩＳである。ＰＥＰ１１は、ＬＹＬ又はＬＹＦである。ＰＥＰ１：ＰＥＰ１１ペアは、ＳＡＩＳ：ＬＹＬ又はＮＡＩＳ：ＬＹＦである。
【0407】
脂肪細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、脂肪組織の再生、及び脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に最も有用な「ＰＥＰ」のペア及び３つ組（ＰＥＰ３：ＰＥＰ１、ＰＥＰ５：ＰＥＰ１２、又はＰＥＰ７：ＰＥＰ５：ＰＥＰ１等）の定義、最も具体的には実施形態は、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、及びＰＥＰ１２が、本明細書の脂肪組織の項で定義した通り上記用途に特に有用となる限り、本明細書で既に定義した通りである。
【0408】
脂肪細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、脂肪組織の再生、及び脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義の項において定義される合成分子である。
【0409】
脂肪細胞系列からの間葉系又は前駆幹細胞の分化の誘導、脂肪組織の再生、及び脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護に有用な特定の実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物は、合成ペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0410】
（組織閉鎖）
組織閉鎖の促進に有用なある実施形態において、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１２、ＰＥＰ１１、及びＡＡ１７の選択肢は、実施される組織閉鎖の具体的な種類によって決定され、骨、軟骨、血管、創傷治癒、神経、網膜、腎臓、肝臓、Ｌ／Ｔ、及び皮膚用途に対して本明細書で既に開示した任意の好適なアミノ酸、ペプチド及びその類似体若しくは変異体、又はペプチド模倣体が含まれていてもよい。例えば、ある実施形態において、骨修復手術では、皮膚、筋肉、及び血管等の各組織層を切開して損傷した骨部に到達する。従って、このような具体的状況で本発明の実施形態を実施するのに好適なＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１２、ＰＥＰ１１、及びＡＡ１７としては、皮膚、筋肉、血管、及び骨組織の再生／形成、並びに細胞遊走に対して本明細書で既に開示した上記アミノ酸、ペプチド及びその類似体若しくは変異体、又はペプチド模倣体が挙げられる。同様に、例えばある実施形態において、心臓手術では、皮膚、筋肉、及び血管等の各組織層を切開して患者の心臓に到達する。従って、このような具体的状況で本発明の実施形態を実施するのに好適なＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１２、ＰＥＰ１１、及びＡＡ１７としては、皮膚、筋肉、及び血管組織の再生／形成、並びに細胞遊走に対して本明細書で既に開示したアミノ酸、ペプチド及びその類似体若しくは変異体、又はペプチド模倣体が挙げられる。
組織閉鎖の促進に有用なある実施形態において、ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１２、ＰＥＰ１１、及びＡＡ１７の選択肢は、実施される組織閉鎖の具体的な種類によって決定され、骨、軟骨、血管、創傷治癒、神経、網膜、腎臓、肝臓、Ｌ／Ｔ、及び皮膚用途に対して本明細書で既に開示した任意の好適なアミノ酸、ペプチド及びその類似体若しくは変異体、又はペプチド模倣体が含まれていてもよい。例えば、ある実施形態において、骨修復手術では、皮膚、筋肉、及び血管等の各組織層を切開して損傷した骨部に到達する。従って、このような具体的状況で本発明の実施形態を実施するのに好適なＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１２、ＰＥＰ１１、及びＡＡ１７としては、皮膚、筋肉、血管、及び骨組織の再生／形成、並びに細胞遊走に対して本明細書で既に開示した上記アミノ酸、ペプチド及びその類似体若しくは変異体、又はペプチド模倣体が挙げられる。同様に、例えばある実施形態において、心臓手術では、皮膚、筋肉、及び血管等の各組織層を切開して患者の心臓に到達する。従って、このような具体的状況で本発明の実施形態を実施するのに好適なＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ７、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１２、ＰＥＰ１１、及びＡＡ１７としては、皮膚、筋肉、及び血管組織の再生／形成、並びに細胞遊走に対して本明細書で既に開示したアミノ酸、ペプチド及びその類似体若しくは変異体、又はペプチド模倣体が挙げられる。
【0411】
ＩＩＩ．生理活性担体
本発明は、生理活性担体との機能的な組み合わせ（又は連合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ））によって、効率的な組織誘導などを介して意図した治療及び／又は化粧作用を達成できる。
本発明は、生理活性担体との機能的な組み合わせ（又は連合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ））によって、効率的な組織誘導などを介して意図した治療及び／又は化粧作用を達成できる。
【0412】
従って、一例示において、上記ＧＦＲ結合化合物と上記生理活性担体とは、本明細書で定義されるように作動可能に連合、組み合わせ、連結、又は結合されるので、本明細書で定義される使用及び方法のための医薬的、皮膚科学的、予防的、診断的、造影用、又は化粧的な連合体又は組み合わせを形成できる。
【0413】
本明細書中、「生理活性担体」、「生体適合性担体」、「生理活性材料」、「生体適合性材料」、「生理活性物質」、「生体物質」、及び「生体適合性物質」という用語は、交換可能に使用される。
【0414】
好適な生理活性担体は、生存細胞、組織、器官、又は系と適合するため、損傷、毒性、又は免疫系による拒絶のリスクがほとんど又は全くない。本発明の実施形態を実施するのに好適な生理活性担体としては、
（ａ）生体高分子：（ａ１）コラーゲン、（ａ２）フィブリン等、
（ｂ）合成高分子：（ｂ１）超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、（ｂ２）ポリウレタン（ＰＥ）、（ｂ３）ポリウレタン（ＰＵ）、（ｂ４）ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、（ｂ５）ポリアセタール（ＰＡ）、（ｂ６）ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、（ｂ７）ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、（ｂ８）シリコーンゴム（ＳＲ）、（ｂ９）ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、（ｂ１０）ポリ乳酸（ＰＬＡ）、（ｂ１１）ポリスルホン（ＰＳ）、（ｂ１２）ＰＬＬＡ、（ｂ１３）ＰＬＧＡ、（ｂ１４）ＰＬＤＡ等、
（ｃ）金属及び金属酸化物：（ｃ１）金及び金合金、（ｃ２）銀及び銀合金、（ｃ３）白金及び白金合金、（ｃ４）タンタル、（ｃ５）Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ、（ｃ６）３１６Ｌステンレス鋼、（ｃ７）Ｃｏ－Ｃｒ合金、（ｃ８）□型、β型、□＋□型Ｔｉ合金やＴｉ－Ｎｂ合金（Ｔｉ２９Ｎｂ１３Ｔａ４．６Ｚｒ、Ｔｉ３５Ｎｂ４Ｓｎ等）などのチタン合金等、
（ｄ）金属ガラス、
（ｅ）非晶質合金：Ｚｒ系合金等、
（ｆ）多孔質金属：Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２７，２６５１；Ｌｏｐｅｚ－Ｈｅｒｅｄｉａ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２９，２６０８；Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２９，３６２５；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２８，２８１０；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２７，９５５（それぞれ参照によりその全体が本願に組み込まれる）に記載されたもの等、
（ｇ）ゲル又は固体セラミック：（ｇ１）アルミナ、（ｇ２）ジルコニア、（ｇ３）カーボン、（ｇ４）チタニア、（ｇ５）バイオガラス、（ｇ６）ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）等、
（ｈ）複合材：（ｈ１）シリカ／ＳＲ、（ｈ２）ＣＦ／ＵＨＭＷＰＥ、（ｈ３）ＣＦ／ＰＴＦＥ、（ｈ４）ＨＡ／ＰＥ、（ｈ５）ＣＦ／エポキシ、（ｈ６）ＣＦ／ＰＥＥＫ、（ｈ７）ＣＦ／Ｃ、（ｈ８）Ａｌ２Ｏ３／ＰＴＦＥ等、
（ｉ）ヒドロゲル：（ｉ１）例えばＶａｎ Ｂｕｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．４，２３５７－２３６３（２０１３）（参照によりその全体が本願に組み込まれる）に記載されたオリゴ（エチレン）グリコールポリイソシアノペプチド等のポリイソシアノペプチドヒドロゲル、（ｉ２）アルギン酸塩、キトサン、キチン、グアーガム、ペクチン、ゲランガム、ヘパリン、カラギーナン、ヒアルロナン、デンプン、寒天、キサンタンガム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の多糖類、（ｉ３）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリグリコール、（ｉ４）ポリビニルピロリドン、（ｉ５）ポリビニルアルコール、（ｉ６）ポリアクリル酸、（ｉ７）グリセロリン酸、（ｉ８）２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸、（ｉ９）ポリホスファゼン等、
（ｊ）脱灰骨基質等の他の好適な材料、
並びにこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
（ａ）生体高分子：（ａ１）コラーゲン、（ａ２）フィブリン等、
（ｂ）合成高分子：（ｂ１）超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、（ｂ２）ポリウレタン（ＰＥ）、（ｂ３）ポリウレタン（ＰＵ）、（ｂ４）ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、（ｂ５）ポリアセタール（ＰＡ）、（ｂ６）ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、（ｂ７）ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、（ｂ８）シリコーンゴム（ＳＲ）、（ｂ９）ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、（ｂ１０）ポリ乳酸（ＰＬＡ）、（ｂ１１）ポリスルホン（ＰＳ）、（ｂ１２）ＰＬＬＡ、（ｂ１３）ＰＬＧＡ、（ｂ１４）ＰＬＤＡ等、
（ｃ）金属及び金属酸化物：（ｃ１）金及び金合金、（ｃ２）銀及び銀合金、（ｃ３）白金及び白金合金、（ｃ４）タンタル、（ｃ５）Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ、（ｃ６）３１６Ｌステンレス鋼、（ｃ７）Ｃｏ－Ｃｒ合金、（ｃ８）□型、β型、□＋□型Ｔｉ合金やＴｉ－Ｎｂ合金（Ｔｉ２９Ｎｂ１３Ｔａ４．６Ｚｒ、Ｔｉ３５Ｎｂ４Ｓｎ等）などのチタン合金等、
（ｄ）金属ガラス、
（ｅ）非晶質合金：Ｚｒ系合金等、
（ｆ）多孔質金属：Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２７，２６５１；Ｌｏｐｅｚ－Ｈｅｒｅｄｉａ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２９，２６０８；Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２９，３６２５；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２８，２８１０；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２７，９５５（それぞれ参照によりその全体が本願に組み込まれる）に記載されたもの等、
（ｇ）ゲル又は固体セラミック：（ｇ１）アルミナ、（ｇ２）ジルコニア、（ｇ３）カーボン、（ｇ４）チタニア、（ｇ５）バイオガラス、（ｇ６）ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）等、
（ｈ）複合材：（ｈ１）シリカ／ＳＲ、（ｈ２）ＣＦ／ＵＨＭＷＰＥ、（ｈ３）ＣＦ／ＰＴＦＥ、（ｈ４）ＨＡ／ＰＥ、（ｈ５）ＣＦ／エポキシ、（ｈ６）ＣＦ／ＰＥＥＫ、（ｈ７）ＣＦ／Ｃ、（ｈ８）Ａｌ２Ｏ３／ＰＴＦＥ等、
（ｉ）ヒドロゲル：（ｉ１）例えばＶａｎ Ｂｕｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．４，２３５７－２３６３（２０１３）（参照によりその全体が本願に組み込まれる）に記載されたオリゴ（エチレン）グリコールポリイソシアノペプチド等のポリイソシアノペプチドヒドロゲル、（ｉ２）アルギン酸塩、キトサン、キチン、グアーガム、ペクチン、ゲランガム、ヘパリン、カラギーナン、ヒアルロナン、デンプン、寒天、キサンタンガム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の多糖類、（ｉ３）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリグリコール、（ｉ４）ポリビニルピロリドン、（ｉ５）ポリビニルアルコール、（ｉ６）ポリアクリル酸、（ｉ７）グリセロリン酸、（ｉ８）２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸、（ｉ９）ポリホスファゼン等、
（ｊ）脱灰骨基質等の他の好適な材料、
並びにこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0415】
本発明の実施形態を実施するための生理活性担体の好適な供給源としては、オートグラフ、アログラフ、キセノグラフ、植物、溶液、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、セラミック、金属、金属合金、有機及び無機ポリマー、バイオガラス、炭素含有構造体、及びこれらの組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0416】
本発明の実施形態を実施するための生理活性担体として特に好適なものとしては、少なくとも１つの表面に少なくとも１個の天然水酸基を含む生理活性担体、表面に少なくとも１個の水酸基を天然には含まないが、従来の表面処理技術によって表面に少なくとも１個の水酸基が存在するように修飾された生理活性担体が挙げられる。一例示において、上記水酸基は、有効水酸基、すなわち、本開示の化合物との相互作用及び／又は反応が防止されないものである。本発明の実施形態を実施するための表面に水酸基を天然に含む生理活性担体として好適なものとしては、具体的には、酸化チタン等の金属酸化物及びセラミック等の非金属酸化物が挙げられる。また、本発明の実施形態を実施するための生理活性担体として好適なものとしては、少なくとも１つの表面に少なくとも１個の天然カルボキシレート基（－ＣＯＯＨ）又はアミン基（－ＮＨ２）を含む生理活性担体、表面に少なくとも１個のカルボキシレート基（－ＣＯＯＨ）又はアミン基（－ＮＨ２）を天然には含まないが、従来の表面処理技術によって表面に少なくとも１個のカルボキシレート基（－ＣＯＯＨ）又はアミン基（－ＮＨ２）が存在するように修飾された生理活性担体が挙げられる。
【0417】
一例示において、上記生理活性担体は生体材料を含む。本開示の特定の実施形態を実施するのに好適な生体材料は、天然由来であってもよく、あるいは金属成分、ポリマー、セラミック、又は複合材料を利用した各種の化学的アプローチによって実験室で合成してもよい。これらは医療用途で使用及び／又は適合されることが多く、従って、生体構造又は医療機器の全体又は一部を構成する。本開示の特定の実施形態を実施するのに好適な生体材料は、通常、関節置換、骨プレート、骨セメント、人工靱帯及び腱、歯固定用歯科インプラント、人工血管、心臓弁、皮膚修復装置（人工組織）、蝸牛置換、コンタクトレンズ、乳房インプラント、ドラッグデリバリー機構、持続可能材料、血管移植、ステント、人工神経管で使用される。本開示の特定の実施形態を実施するのに特に好適な生体材料は、Ｎｉｔｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＩＳＳＮ ２２５０－２４５９，Ｖｏｌｕｍｅ ２，Ｉｓｓｕｅ ４，２０１２（参照によりその全体が本願に組み込まれる）において金属及び合金（９４～９５頁）、セラミック（９５～９７頁）、高分子生体材料（９７～９８頁）、並びに生物複合材料（９８～９９頁）等が記載されている。
【0418】
具体的な一例示において、上記生理活性担体は生体材料である。
【0419】
ある実施形態において、特に好適な生理活性担体は、生体不活性生体材料、生理活性生体材料、及び生体吸収性生体材料からなる群より選択される。
【0420】
生体材料の性質は重要なパラメータである。再生及び／又は修復される組織の主要成分で主に構成された生理活性担体を用いると、特に良好な結果が得られた。これにより、通常は、生理活性担体をより良好に統合でき、既に存在している周囲の細胞によってより良好に吸収でき、従って、標的組織をより良好に再生又は修復できる。例えば、固体セラミック成分（顆粒セラミック粉末又はセラミックスキャフォールド）又はゲルセラミック成分を本開示のＧＦＲ結合ペプチドと組み合わせて骨を再生し、骨粗鬆症から保護した場合、特に良好な結果が得られることが分かった。また、例えば、コラーゲン、特にコラーゲンＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、及びＸＩ型を本開示のＧＦＲ結合ペプチドと組み合わせて軟骨を再生した場合、特に良好な結果が得られることが分かった。また、例えば、コラーゲン、特にコラーゲンＩ型及びＩＩＩ型、又は生分解性ヒドロゲルを本開示のＧＦＲ結合ペプチドと組み合わせて筋肉、皮膚、並びに腱及び靱帯を再生した場合、特に良好な結果が得られることが分かった。また、例えば、コラーゲン又は生分解性ヒドロゲルを本開示のＧＦＲ結合ペプチドと組み合わせて血管、ニューロン、網膜、腎臓、創傷治癒、毛髪、受胎及び生殖、肺、及び脂肪組織の組織及び／又は機能を再生した場合、特に良好な結果が得られることが分かった。
【0421】
生体不活性生体材料
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生体不活性生体材料」という用語は、人体内に置かれても周辺組織と最小限にしか相互作用しない任意の材料を意味する。これらの例としては、ステンレス鋼、チタン、アルミナ、部分安定化ジルコニア、及び超高分子量ポリエチレンが挙げられる。一般に、生体不活性インプラントの周辺には線維被膜が形成され得るので、その生物機能性はインプラントによる組織統合に依存する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生体不活性生体材料」という用語は、人体内に置かれても周辺組織と最小限にしか相互作用しない任意の材料を意味する。これらの例としては、ステンレス鋼、チタン、アルミナ、部分安定化ジルコニア、及び超高分子量ポリエチレンが挙げられる。一般に、生体不活性インプラントの周辺には線維被膜が形成され得るので、その生物機能性はインプラントによる組織統合に依存する。
【0422】
生理活性生体材料
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生理活性生体材料」という用語は、人体内に置かれたら、周辺の骨や場合によっては軟組織とも相互作用する材料を意味する。これは、生体骨に埋め込むことで発生する表面の時間依存的動的修飾によって起こる。生理活性インプラントと周辺体液とのイオン交換反応によって、骨の無機相と化学的且つ結晶学的に等価な生物活性炭酸アパタイト（ＣＨＡｐ）層がインプラント上に形成される。このような材料の例としては、合成ヒドロキシアパタイト［Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２］、ガラスセラミックＡ－Ｗ、及びバイオガラス（登録商標）が挙げられる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生理活性生体材料」という用語は、人体内に置かれたら、周辺の骨や場合によっては軟組織とも相互作用する材料を意味する。これは、生体骨に埋め込むことで発生する表面の時間依存的動的修飾によって起こる。生理活性インプラントと周辺体液とのイオン交換反応によって、骨の無機相と化学的且つ結晶学的に等価な生物活性炭酸アパタイト（ＣＨＡｐ）層がインプラント上に形成される。このような材料の例としては、合成ヒドロキシアパタイト［Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２］、ガラスセラミックＡ－Ｗ、及びバイオガラス（登録商標）が挙げられる。
【0423】
生体吸収性生体材料
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生体吸収性生体材料」という用語は、人体内に置かれたら、溶解し（吸収され）始め、進行する組織（骨等）と緩やかに置き換わる材料を意味する。生体吸収性材料の例としては、リン酸三カルシウム［Ｃａ３（ＰＯ４）２］、ポリ乳酸－ポリグリコール酸共重合体、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、及び石膏が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生体吸収性生体材料」という用語は、人体内に置かれたら、溶解し（吸収され）始め、進行する組織（骨等）と緩やかに置き換わる材料を意味する。生体吸収性材料の例としては、リン酸三カルシウム［Ｃａ３（ＰＯ４）２］、ポリ乳酸－ポリグリコール酸共重合体、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、及び石膏が挙げられるが、これらに限定されない。
【0424】
従って、本発明の実施形態を実施するための生理活性担体として好適な物質、材料、又は分子は、該物質、材料、又は分子が（ａ）本明細書で定義される生体適合性であり、且つ（ｂ）本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物と組み合わせ又は連合可能である限り、何ら限定されない。好適な一例示において、上記生理活性担体は、Ｇｏｎｇ ＪＰ ｅｔ ａｌ．，Ｄｏｕｂｌｅ－ｎｅｔｗｏｒｋ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｗｉｔｈ ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ ｈｉｇｈ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｓｔｒｅｎｇｔｈ，Ａｄｖ Ｍａｔｅｒ ２００３，１５（１４），１１５５ｅ８（参照により本願に組み込まれる）等で詳述されている従来の動的機械分析で測定した硬度が少なくとも５ｋＰａ、より好ましくは少なくとも３５ｋＰａであり、好ましくは３又は５ＧＰａ以下である。
【0425】
具体的な一例示において、神経細胞関連用途で使用される本明細書で定義される生体材料は、硬度が約０．０１ｋＰａ～約３ｋＰａ、好ましくは約０．０１ｋＰａ～約１ｋＰａである。具体的な一例示において、筋肉、軟骨、及び腱／靱帯関連用途で使用される本明細書で定義される生体材料は、硬度が約３ｋＰａ～約２００ｋＰａ、好ましくは約１０ｋＰａ～約３０ｋＰａである。具体的な一例示において、骨関連用途で使用される本明細書で定義される生体材料は、硬度が約３０ｋＰａ～約３ＧＰａであり、例えば骨粗鬆症及び骨組織再生の治療及び予防等の用途の場合、好ましくは約７０ｋＰａ～約２００ｋＰａである。具体的な一例示において、毛髪関連用途で使用される本明細書で定義される生体材料は、硬度が約０．０１ｋＰａ～約２００ｋＰａ、好ましくは約３ｋＰａ～約７０ｋＰａである。具体的な一例示において、内皮化関連用途で使用される本明細書で定義される生体材料は、硬度が約５００ｋＰａ～約２．５ＧＰａである。具体的な一例示において、血管新生関連用途で使用される本明細書で定義される生体材料は、硬度が約０．０１ｋＰａ～約１００ｋＰａである。具体的な一例示において、創傷治癒及び皮膚関連用途で使用される本明細書で定義される生体材料は、硬度が約０．０１ｋＰａ～約７０ｋＰａである。
【0426】
有効水酸基
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「遊離水酸基」又は「有効水酸基」という用語は、－ＯＨ、ラジカル（－Ｏ・）、又は完全若しくは部分的にイオン化したアニオン（－Ｏ－）であってもよく、以下で定義する化合物（Ａ）又は化合物（Ｂ）等の求電子剤との反応において求核剤として作用できる水酸基を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「遊離水酸基」又は「有効水酸基」という用語は、－ＯＨ、ラジカル（－Ｏ・）、又は完全若しくは部分的にイオン化したアニオン（－Ｏ－）であってもよく、以下で定義する化合物（Ａ）又は化合物（Ｂ）等の求電子剤との反応において求核剤として作用できる水酸基を意味する。
【0427】
有効水酸基含有表面
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「有効水酸基含有表面」又は「遊離水酸基含有表面」という用語は、本明細書で定義される遊離又は有効水酸基を少なくとも１個含む表面を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「有効水酸基含有表面」又は「遊離水酸基含有表面」という用語は、本明細書で定義される遊離又は有効水酸基を少なくとも１個含む表面を意味する。
【0428】
セラミック
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「セラミック」という用語は、１０００℃を超える高融点の無機材料を意味する。最も典型的には、「セラミック」といわれる材料は、原料固体粒子を加熱して焼結するプロセスで得られるものである。「セラミック」といわれる材料は、広義で２つのグループ、すなわち「酸化物セラミック」及び「非酸化物セラミック」に分けられる。「酸化物セラミック」としては、ＭｇＯ及びＢａＯ等のアルカリ土類金属酸化物、Ａｌ２Ｏ３及びアルミン酸塩、ＴｉＯ２及びチタン酸塩、ＺｒＯ２及びジルコニウム酸塩、並びにクレイ及びクレイ由来材料等のケイ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。「セラミック」という用語は結晶性、部分非晶質、及び完全非晶質材料を包含するので、「酸化物セラミック」という用語は、完全非晶質ケイ酸塩ガラスを包含するとも解釈できる。「非酸化物セラミック」としては、炭化ケイ素及び窒化ケイ素等の炭化物、窒化物、ホウ化物、及びケイ化物、並びに金属の炭化物及び窒化物等が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な一例示において、骨関連用途において本開示に係る生理活性担体として顆粒化粉末又はスキャフォールド状等の固体セラミックが使用される。具体的な一例示において、骨関連用途において本開示に係る生理活性担体としてゲルセラミックが使用される。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「セラミック」という用語は、１０００℃を超える高融点の無機材料を意味する。最も典型的には、「セラミック」といわれる材料は、原料固体粒子を加熱して焼結するプロセスで得られるものである。「セラミック」といわれる材料は、広義で２つのグループ、すなわち「酸化物セラミック」及び「非酸化物セラミック」に分けられる。「酸化物セラミック」としては、ＭｇＯ及びＢａＯ等のアルカリ土類金属酸化物、Ａｌ２Ｏ３及びアルミン酸塩、ＴｉＯ２及びチタン酸塩、ＺｒＯ２及びジルコニウム酸塩、並びにクレイ及びクレイ由来材料等のケイ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。「セラミック」という用語は結晶性、部分非晶質、及び完全非晶質材料を包含するので、「酸化物セラミック」という用語は、完全非晶質ケイ酸塩ガラスを包含するとも解釈できる。「非酸化物セラミック」としては、炭化ケイ素及び窒化ケイ素等の炭化物、窒化物、ホウ化物、及びケイ化物、並びに金属の炭化物及び窒化物等が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な一例示において、骨関連用途において本開示に係る生理活性担体として顆粒化粉末又はスキャフォールド状等の固体セラミックが使用される。具体的な一例示において、骨関連用途において本開示に係る生理活性担体としてゲルセラミックが使用される。
【0429】
金属酸化物
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「金属酸化物」という用語は、少なくとも１個の酸素原子と少なくとも１個の別の元素を化学式中に有する化学化合物を意味する。金属酸化物は、典型的には酸化状態が－２である酸素のアニオンを含む。これは加水分解又は空気／酸素酸化によって得られる。このような金属酸化物としては、酸化チタン（ＴｉＯ、Ｔｉ２Ｏ３、ＴｉＯ２等）、酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化鉄（ＩＩ、ＩＩＩ）（Ｆｅ２Ｏ３等）、及び酸化亜鉛（ＺｎＯ）等が挙げられる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「金属酸化物」という用語は、少なくとも１個の酸素原子と少なくとも１個の別の元素を化学式中に有する化学化合物を意味する。金属酸化物は、典型的には酸化状態が－２である酸素のアニオンを含む。これは加水分解又は空気／酸素酸化によって得られる。このような金属酸化物としては、酸化チタン（ＴｉＯ、Ｔｉ２Ｏ３、ＴｉＯ２等）、酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化鉄（ＩＩ、ＩＩＩ）（Ｆｅ２Ｏ３等）、及び酸化亜鉛（ＺｎＯ）等が挙げられる。
【0430】
生体高分子
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生体高分子」という用語は、生体によって産生されるポリマーを意味し、ポリペプチド及びタンパク質（コラーゲン及びフィブリン等）、多糖（セルロース、デンプン、キチン、及びキトサン等）、核酸（ＤＮＡ及びＲＮＡ等）、並びにこれらの水素化物等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「生体高分子」という用語は、生体によって産生されるポリマーを意味し、ポリペプチド及びタンパク質（コラーゲン及びフィブリン等）、多糖（セルロース、デンプン、キチン、及びキトサン等）、核酸（ＤＮＡ及びＲＮＡ等）、並びにこれらの水素化物等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0431】
ヒドロゲル
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ヒドロゲル」という用語は、水性媒体中で膨潤するが、水中では溶解しない高分子材料群を意味する。ヒドロゲルは、高吸収性（水を９９％以上含有できる）の天然又は合成高分子である。また、ヒドロゲルは、その顕著な含水量から、天然組織と非常に近い柔軟度を有する。例えば、米国特許第６，４７５，５１６号明細書には、インプラント等の内在性医療機器の表面に共有結合的に結合するヒドロゲルが開示されており、本明細書で記載したプロセス等によって本開示のＧＦＲ結合化合物で機能化できる。具体的な一例示において、生分解性ヒドロゲルは、本開示に係る生理活性担体として使用される。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ヒドロゲル」という用語は、水性媒体中で膨潤するが、水中では溶解しない高分子材料群を意味する。ヒドロゲルは、高吸収性（水を９９％以上含有できる）の天然又は合成高分子である。また、ヒドロゲルは、その顕著な含水量から、天然組織と非常に近い柔軟度を有する。例えば、米国特許第６，４７５，５１６号明細書には、インプラント等の内在性医療機器の表面に共有結合的に結合するヒドロゲルが開示されており、本明細書で記載したプロセス等によって本開示のＧＦＲ結合化合物で機能化できる。具体的な一例示において、生分解性ヒドロゲルは、本開示に係る生理活性担体として使用される。
【0432】
コラーゲン
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「コラーゲン」という用語は、大半が腱、靱帯、及び皮膚等の線維組織に見られ、角膜、軟骨、骨、血管、消化管、及び椎間円板にも豊富に見られる動物の各種結合組織の主要な構造タンパク質を意味する。コラーゲンは、典型的には三重らせんで構成されており、一般にヒドロキシプロリン含量が高い。アミノ酸配列中の最も一般的なモチーフはグリシン－プロリン－Ｘ及びグリシン－Ｘ－ヒドロキシプロリンであり、Ｘはグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリン以外の任意のアミノ酸を表す。コラーゲンとしては２８種が同定され、文献に記載されており、現在のところいずれも本発明の実施形態を実施するのに好適であると考えられる。最も一般的な５種類は、皮膚、腱、血管結紮糸、器官、骨（骨の有機部分の主成分）に見られるコラーゲンＩ型；軟骨（軟骨の主成分）に見られるコラーゲンＩＩ型；網状組織（細網線維の主成分）に見られるコラーゲンＩＩＩ型；基底層、基底膜の上皮分泌層に見られるコラーゲンＩＶ型；及び細胞表面、毛髪、及び胎盤に見られるコラーゲンＶ型である。例えばある実施形態において、本発明の実施形態を実施するのに好適なコラーゲンとしては、特にコラーゲンＩ型及びＩＶ型が挙げられる。具体的な一例示において、コラーゲンＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、及びＸＩ型等のコラーゲンが、本開示に係る生理活性担体として軟骨関連用途に使用される。具体的な一例示において、コラーゲンＩ型及びＩＩＩ型等のコラーゲンが、本開示に係る生理活性担体として筋肉関連用途、皮膚関連用途、及びＴ／Ｌ関連用途に使用される。具体的な一例示において、任意の種類のコラーゲンが、本開示に係る生理活性担体として血管、神経、網膜、腎臓、創傷治癒、毛髪、受胎及び生殖、肺、及び脂肪関連用途に使用される。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「コラーゲン」という用語は、大半が腱、靱帯、及び皮膚等の線維組織に見られ、角膜、軟骨、骨、血管、消化管、及び椎間円板にも豊富に見られる動物の各種結合組織の主要な構造タンパク質を意味する。コラーゲンは、典型的には三重らせんで構成されており、一般にヒドロキシプロリン含量が高い。アミノ酸配列中の最も一般的なモチーフはグリシン－プロリン－Ｘ及びグリシン－Ｘ－ヒドロキシプロリンであり、Ｘはグリシン、プロリン及びヒドロキシプロリン以外の任意のアミノ酸を表す。コラーゲンとしては２８種が同定され、文献に記載されており、現在のところいずれも本発明の実施形態を実施するのに好適であると考えられる。最も一般的な５種類は、皮膚、腱、血管結紮糸、器官、骨（骨の有機部分の主成分）に見られるコラーゲンＩ型；軟骨（軟骨の主成分）に見られるコラーゲンＩＩ型；網状組織（細網線維の主成分）に見られるコラーゲンＩＩＩ型；基底層、基底膜の上皮分泌層に見られるコラーゲンＩＶ型；及び細胞表面、毛髪、及び胎盤に見られるコラーゲンＶ型である。例えばある実施形態において、本発明の実施形態を実施するのに好適なコラーゲンとしては、特にコラーゲンＩ型及びＩＶ型が挙げられる。具体的な一例示において、コラーゲンＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、及びＸＩ型等のコラーゲンが、本開示に係る生理活性担体として軟骨関連用途に使用される。具体的な一例示において、コラーゲンＩ型及びＩＩＩ型等のコラーゲンが、本開示に係る生理活性担体として筋肉関連用途、皮膚関連用途、及びＴ／Ｌ関連用途に使用される。具体的な一例示において、任意の種類のコラーゲンが、本開示に係る生理活性担体として血管、神経、網膜、腎臓、創傷治癒、毛髪、受胎及び生殖、肺、及び脂肪関連用途に使用される。
【0433】
ある実施形態において、上記ＧＦＲ結合化合物と生理活性担体との上記連合、組み合わせ、連結、又は結合は、本明細書で定義される生理活性担体親和性基を介して形成できる。
【0434】
ＩＶ．生理活性担体親和性基
一態様において、本開示は、少なくとも１個の生理活性担体親和性基で修飾又は機能化した本明細書で既に定義したＧＦＲ結合化合物を提供する。上記少なくとも１個の生理活性担体親和性基によって、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義される生理活性担体（特に、本明細書で定義される生体材料）と共有結合的又は非共有結合的に相互作用又は結合できるようになる。
一態様において、本開示は、少なくとも１個の生理活性担体親和性基で修飾又は機能化した本明細書で既に定義したＧＦＲ結合化合物を提供する。上記少なくとも１個の生理活性担体親和性基によって、上記ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義される生理活性担体（特に、本明細書で定義される生体材料）と共有結合的又は非共有結合的に相互作用又は結合できるようになる。
【0435】
上記共有結合的相互作用又は結合を介した親和性が必要となる実施形態において、上記生理活性担体親和性基は、チオール（ＳＨ）含有基又はシステイン含有基、特にチオール（ＳＨ）含有ペプチド又はシステイン含有ペプチドであってもよい。上記共有結合的相互作用又は結合を介した親和性が必要となる実施形態において、上記生理活性担体親和性基は、特にシステインであってもよい。
【0436】
上記非共有結合的相互作用又は結合を介した親和性が必要となる実施形態において、上記生理活性担体親和性基は、米国特許出願公開第２００８／０２６８０１５号明細書（参照によりその全体が本願に組み込まれる）に開示されたペプチド基のうち任意の１種等のペプチド基を含んでいてもよい（又はであってもよい）。特に、米国特許出願公開第２００８／０２６８０１５号明細書に記載の配列番号１～４５等、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒの１個以上を含む大きな芳香族アミノ酸残基中に豊富に存在するアミノ酸配列を有するペプチド（芳香族アミノ酸含有ペプチド又はペプチド模倣体）は、本発明の実施形態を実施するための生体材料親和性断片として好適である。また、上記断片は、米国特許第６，８１８，６２０号明細書（参照によりその全体が本願に組み込まれる）に開示されたペプチド断片のうち任意の１種等のペプチド断片であってもよい。特に、米国特許第６，８１８，６２０号明細書に記載の配列番号１～７のペプチドは、本発明の実施形態を実施するための生体材料親和性断片として好適である。
【0437】
具体的な一例示において、上記生理活性担体親和性基は、生体材料高親和性基等の生理活性担体高親和性基である。
【0438】
ある実施形態において、上記生理活性担体親和性基は、コラーゲン、アパタイト、チタン、又は米国特許出願公開第２００８／０２６８０１５号明細書（参照により本願に組み込まれる）等に列挙された任意のもの等、所定の生理活性担体（特に生体材料）に対していくらかの親和性（好ましくは高い親和性）を有する。例えば、生体材料に対していくらかの親和性を有する基は、該基が別の材料、表面、又はこのような比較で典型的に使用されるタンパク質（ウシ血清アルブミン等）等の適当なコントロールに結合する際の親和性に対して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、又はそれ以上の値から選択される親和性／特異性で生体材料と非共有結合的に相互作用／結合できる任意の基である。一例示において、生体材料親和性基は、ＥＣ５０として測定される相対結合親和性で特徴付けられる結合特異性が１０□Ｍ以下であり、ある実施形態においては１□Ｍ未満である。ある実施形態において、相対親和性が１ｐＭ～１００□Ｍ、１ｐＭ～１０□Ｍ、又は１ｐＭ～１□Ｍであることが特に好適である。ＥＣ５０は、当該分野で公知の任意の数の方法によって決定される。この場合、ＥＣ５０は、アッセイにおいて断片について観察される最大結合の５０％となる該断片の濃度を表す。
【0439】
具体的な一例示において、上記生理活性担体親和性基は、アパタイト等の生理活性担体と非共有結合的に相互作用することが好ましいＧＴＰＧＰ、及び、コラーゲン等の生理活性担体と非共有結合的に相互作用することが好ましいＷＷＦＷＧからなる群より選択される。
【0440】
具体的な一例示において、上記生理活性担体親和性基は、上記ＧＦＲ結合化合物の一端（又は末端）へ共有結合的又は非共有結合的（特に共有結合的）に付着する。
【0441】
Ｖ．修飾ＧＦＲ結合化合物
従って、一態様において、本開示は、本開示で定義されるＧＦＲ結合化合物と、生理活性担体親和性基とを含む修飾ＧＦＲ結合化合物を提供する。ＧＦＲ結合化合物のＲＭＳＤは２．４５Å以下である。
従って、一態様において、本開示は、本開示で定義されるＧＦＲ結合化合物と、生理活性担体親和性基とを含む修飾ＧＦＲ結合化合物を提供する。ＧＦＲ結合化合物のＲＭＳＤは２．４５Å以下である。
【0442】
例えばある実施形態において、本開示は、本開示で定義されるＧＦＲ結合化合物と、生理活性担体親和性基とを含む修飾ＧＦＲ結合化合物を提供する。上記生理活性担体親和性基は、チオール含有基（特にチオール含有ペプチド）、システイン含有基（特にシステイン含有ペプチド、より具体的にはシステイン）、及び芳香族アミノ酸含有ペプチド又はペプチド模倣体からなる群より選択される。ＧＦＲ結合化合物のＲＭＳＤは２．４５Å以下である。
【0443】
例えばある実施形態において、本開示は、ＧＦＲ結合化合物及び生理活性担体親和性基を含む修飾ＧＦＲ結合化合物を提供する。上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、且つＳＡＩＳ、ＳＳＬＳ、ＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＩＳ、ＳＰＩＮ、ＫＰＬＳ、ＥＰＬＰ、ＥＰＬＴ、ＳＮＩＴ、ＲＳＶＫ、及びＲＰＶＱからなる群より選択される４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１）を含む、本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。上記生理活性担体親和性基は、チオール含有基（特にチオール含有ペプチド）、システイン含有基（特にシステイン含有ペプチド、より具体的にはシステイン）、及び芳香族アミノ酸含有ペプチド又はペプチド模倣体からなる群より選択される。ＧＦＲ結合化合物のＲＭＳＤは２．４５Å以下である。
【0444】
例えばある実施形態において、本開示は、ＧＦＲ結合化合物及び生理活性担体親和性基を含む修飾ＧＦＲ結合化合物を提供する。上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、且つ一般式ＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１｛式中、ＰＥＰ１は、ＳＡＩＳ、ＳＳＬＳ、ＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＩＳ、ＳＰＩＮ、ＫＰＬＳ、ＥＰＬＰ、ＥＰＬＴ、ＳＮＩＴ、ＲＳＶＫ、及びＲＰＶＱからなる群より選択される４個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ１１は、式ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０（式中、ＡＡ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｑ、Ａ、及びＲからなる群より選択される。ＡＡ１９は、Ｆ、Ｗ、Ｈ、及びＹからなる群より選択され、特にＹ等の芳香族極性アミノ酸である。ＡＡ２０は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｉ、Ｖ、及びＭからなる群より選択される。）で表される３個のアミノ酸を有するペプチドである。ＡＡ１７は、Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ、Ｔ、及びＳからなる群より選択され、特にＭ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、及びＴからなる群より選択される。｝で表される８個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１２）を含む、本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。上記生理活性担体親和性基は、チオール含有基（特にチオール含有ペプチド）、システイン含有基（特にシステイン含有ペプチド、より具体的にはシステイン）、及び芳香族アミノ酸含有ペプチド又はペプチド模倣体からなる群より選択される。ＧＦＲ結合化合物のＲＭＳＤは２．４５Å以下である。
【0445】
例えば、ある実施形態において、本開示は、ＧＦＲ結合化合物及び生理活性担体親和性基を含む修飾ＧＦＲ結合化合物を提供する。上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、且つ下記一般式（Ｉ）：
ＰＥＰ（Ｃ）－ＰＥＰ１２ （Ｉ）
（式中、ＰＥＰ１２は、本明細書で定義されるＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１で表される８個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ（Ｃ）の一端は、ＰＥＰ１の一端を介してＰＥＰ１２と共有結合的に相互作用する。ＰＥＰ（Ｃ）は少なくとも５個のアミノ酸を有するペプチドであり、特に５～１２個のアミノ酸を有するペプチドである。）で表される、本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である（以下、化合物（Ｉ）又はペプチド（Ｉ）ともいう）。上記生理活性担体親和性基は、チオール含有基（特にチオール含有ペプチド）、システイン含有基（特にシステイン含有ペプチド、より具体的にはシステイン）、及び芳香族アミノ酸含有ペプチド又はペプチド模倣体からなる群より選択される。ＧＦＲ結合化合物のＲＭＳＤは２．４５Å以下である。
ＰＥＰ（Ｃ）－ＰＥＰ１２ （Ｉ）
（式中、ＰＥＰ１２は、本明細書で定義されるＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１で表される８個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ（Ｃ）の一端は、ＰＥＰ１の一端を介してＰＥＰ１２と共有結合的に相互作用する。ＰＥＰ（Ｃ）は少なくとも５個のアミノ酸を有するペプチドであり、特に５～１２個のアミノ酸を有するペプチドである。）で表される、本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である（以下、化合物（Ｉ）又はペプチド（Ｉ）ともいう）。上記生理活性担体親和性基は、チオール含有基（特にチオール含有ペプチド）、システイン含有基（特にシステイン含有ペプチド、より具体的にはシステイン）、及び芳香族アミノ酸含有ペプチド又はペプチド模倣体からなる群より選択される。ＧＦＲ結合化合物のＲＭＳＤは２．４５Å以下である。
【0446】
例えばある実施形態において、本開示は、ＧＦＲ結合化合物及び生理活性担体親和性基を含む修飾ＧＦＲ結合化合物を提供する。上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、且つ下記一般式（ＩＩ）：
ＰＥＰ７－ＰＥＰ５－ＰＥＰ１２ （ＩＩ）
（式中、ＰＥＰ１２は、本明細書で定義されるＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１で表される８個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ５は、本明細書で定義される５個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ７は、本明細書で定義されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ５の一端は、ＰＥＰ１の一端を介してＰＥＰ１２の一端と共有結合的に相互作用する。ＰＥＰ５の別の一端は、ＡＡ７を介してＰＥＰ７の一端と共有結合的に相互作用する。）で表される、本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。（以下、化合物（ＩＩ）又はペプチド（ＩＩ）ともいう）。上記生理活性担体親和性基は、チオール含有基（特にチオール含有ペプチド）、システイン含有基（特にシステイン含有ペプチド、より具体的にはシステイン）、及び芳香族アミノ酸含有ペプチド又はペプチド模倣体からなる群より選択される。ＧＦＲ結合化合物のＲＭＳＤは２．４５Å以下である。
ＰＥＰ７－ＰＥＰ５－ＰＥＰ１２ （ＩＩ）
（式中、ＰＥＰ１２は、本明細書で定義されるＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１で表される８個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ５は、本明細書で定義される５個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ７は、本明細書で定義されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ５の一端は、ＰＥＰ１の一端を介してＰＥＰ１２の一端と共有結合的に相互作用する。ＰＥＰ５の別の一端は、ＡＡ７を介してＰＥＰ７の一端と共有結合的に相互作用する。）で表される、本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。（以下、化合物（ＩＩ）又はペプチド（ＩＩ）ともいう）。上記生理活性担体親和性基は、チオール含有基（特にチオール含有ペプチド）、システイン含有基（特にシステイン含有ペプチド、より具体的にはシステイン）、及び芳香族アミノ酸含有ペプチド又はペプチド模倣体からなる群より選択される。ＧＦＲ結合化合物のＲＭＳＤは２．４５Å以下である。
【0447】
例えばある実施形態において、本開示は、ＧＦＲ結合化合物及び生理活性担体親和性基を含む修飾ＧＦＲ結合化合物を提供する。上記ＧＦＲ結合化合物は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、且つ下記一般式（ＩＩＩ）：
ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－ＡＡ１２－ＡＡ１３－ＡＡ１４－ＡＡ１５－ＡＡ１６－ＡＡ１７－ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０ （ＩＩＩ）
（式中、ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７は、本明細書で定義されるＰＥＰ７である。ＡＡ１３－ＡＡ１４－ＡＡ１５－ＡＡ１６－ＡＡ１７－ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０は、本明細書で定義されるＰＥＰ１２である。ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０は、本明細書で定義されるＰＥＰ３である。ＡＡ１１及びＡＡ１２は本明細書で定義される通りである。ＡＡ１はＮ末端アミノ酸であってもよく、Ｃ末端アミノ酸であってもよい。ＡＡ２０は、Ｎ末端アミノ酸であってもよく、Ｃ末端アミノ酸であってもよい。）で表される本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である（以下、化合物（ＩＩＩ）又はペプチド（ＩＩＩ）ともいう）。上記生理活性担体親和性基は、チオール含有基（特にチオール含有ペプチド）、システイン含有基（特にシステイン含有ペプチド、より具体的にはシステイン）、及び芳香族アミノ酸含有ペプチド又はペプチド模倣体からなる群より選択される。ＧＦＲ結合化合物のＲＭＳＤは２．４５Å以下である。
ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７－ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０－ＡＡ１１－ＡＡ１２－ＡＡ１３－ＡＡ１４－ＡＡ１５－ＡＡ１６－ＡＡ１７－ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０ （ＩＩＩ）
（式中、ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－ＡＡ７は、本明細書で定義されるＰＥＰ７である。ＡＡ１３－ＡＡ１４－ＡＡ１５－ＡＡ１６－ＡＡ１７－ＡＡ１８－ＡＡ１９－ＡＡ２０は、本明細書で定義されるＰＥＰ１２である。ＡＡ８－ＡＡ９－ＡＡ１０は、本明細書で定義されるＰＥＰ３である。ＡＡ１１及びＡＡ１２は本明細書で定義される通りである。ＡＡ１はＮ末端アミノ酸であってもよく、Ｃ末端アミノ酸であってもよい。ＡＡ２０は、Ｎ末端アミノ酸であってもよく、Ｃ末端アミノ酸であってもよい。）で表される本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である（以下、化合物（ＩＩＩ）又はペプチド（ＩＩＩ）ともいう）。上記生理活性担体親和性基は、チオール含有基（特にチオール含有ペプチド）、システイン含有基（特にシステイン含有ペプチド、より具体的にはシステイン）、及び芳香族アミノ酸含有ペプチド又はペプチド模倣体からなる群より選択される。ＧＦＲ結合化合物のＲＭＳＤは２．４５Å以下である。
【0448】
ＶＩ．機能化生理活性担体
一態様において、本開示は、本開示で定義するＧＦＲ結合化合物を少なくとも１種（特に修飾ＧＦＲ結合化合物を少なくとも１種）含み、インビトロ、エクスビボ、又はインビボで組織再生を促進するのに使用できる機能化生理活性担体を提供する。一例示において、上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物及び生理活性担体は、いずれも活性素／成分である。ある実施形態において、上記機能化生理活性担体は、本明細書で定義される修飾、機能化、被覆、又はグラフト化された生体材料、特に修飾、機能化、被覆、又はグラフト化された組織再生適合性生体材料である。
一態様において、本開示は、本開示で定義するＧＦＲ結合化合物を少なくとも１種（特に修飾ＧＦＲ結合化合物を少なくとも１種）含み、インビトロ、エクスビボ、又はインビボで組織再生を促進するのに使用できる機能化生理活性担体を提供する。一例示において、上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物及び生理活性担体は、いずれも活性素／成分である。ある実施形態において、上記機能化生理活性担体は、本明細書で定義される修飾、機能化、被覆、又はグラフト化された生体材料、特に修飾、機能化、被覆、又はグラフト化された組織再生適合性生体材料である。
【0449】
一例示において、上記機能化生理活性担体は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を１種含む。一例示において、上記機能化生理活性担体は、２種以上の異なる（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む。一例示において、上記機能化生理活性担体は、３種以上の異なる（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む。一例示において、上記機能化生理活性担体は、４種以上の異なる（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む。
【0450】
活性又は生理活性素又は成分
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「（生理）活性素」又は「（生理）活性成分」とは、一般に、所望の生物学的効果の提供に関連する分子、化合物、又は物質を意味する。上記活性成分がなければ、それを含む製剤又は組成物は所望の生物学的効果を提供しない。例えばある実施形態において、製剤賦形剤は、本明細書で定義される医薬組成物の活性成分とはみなさない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「（生理）活性素」又は「（生理）活性成分」とは、一般に、所望の生物学的効果の提供に関連する分子、化合物、又は物質を意味する。上記活性成分がなければ、それを含む製剤又は組成物は所望の生物学的効果を提供しない。例えばある実施形態において、製剤賦形剤は、本明細書で定義される医薬組成物の活性成分とはみなさない。
【0451】
一例示において、上記機能化生理活性担体は、反応条件下において本明細書で定義される生理活性担体と（修飾）ＧＦＲ結合化合物とを接触させることで、上記生理活性担体の少なくとも一部（又は表面の少なくとも一部）を機能化し、それにより上記生理活性担体と上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物との機能的連合、相互作用又は結合を形成する工程を含む、又はのみからなる方法によって形成される。
【0452】
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「機能的に連合した」、「機能的に組み合わせた」、「機能化した」、「固定した」、「堆積した」、「被覆した」、又は「グラフト化した」という用語はいずれも、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を用いて生理活性担体の少なくとも一部を連合又は機能化することで、組織形成の誘導等の所望の生物学的、治療的、及び／又は化粧的効果を得る行為を意味している。連合又は組み合わせは共有結合的であって、上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物と上記生理活性担体との間に本明細書で既に定義した共有結合的相互作用を生じさせてもよい。あるいは、連合又は組み合わせは非共有結合的であって、上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物と上記生理活性担体との間に本明細書で既に定義した非共有結合的相互作用を生じさせてもよい。
【0453】
例えばある実施形態において、（修飾）ＧＦＲ結合化合物は、上記生理活性担体と共有結合的に相互作用する（少なくとも１つの機能的共有結合的相互作用を形成する）。
【0454】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、成長因子受容体結合能を有し、分子量が６００～４，０００Ｄａ、６００～３，０００Ｄａ、又は８００～４，０００Ｄａ、特に８００～３，０００Ｄａであり、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0455】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、成長因子受容体結合能を有し、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１）を含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0456】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、８個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１２）を含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0457】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１）を含み、３個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ３）を更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0458】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、８個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１２）を含み、３個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ３））を更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0459】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１）を含み、５個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ５）を更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0460】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、８個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１２）を含み、５個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ５）を更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0461】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１）を含み、６～１２個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ９）を更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0462】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、８個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１２）を含み、６～１２個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ９）を更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0463】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１）を含み、３個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ３）及びアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ７）を更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0464】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１２）を含み、３個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ３）及びアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ７）を更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0465】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１）を含み、５個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ５）及びアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ７）を更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0466】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、４個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ１２）を含み、５個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ５）及びアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチド（ＰＥＰ７）を更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。
【0467】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、下記一般式（Ｉ）：
ＰＥＰ（Ｃ）－ＰＥＰ１２ （Ｉ）
（式中、ＰＥＰ１２は、本明細書で定義されるＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１で表される８個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ（Ｃ）の一端は、ＰＥＰ１の一端を介してＰＥＰ１２と共有結合的に相互作用する。ＰＥＰ（Ｃ）は少なくとも５個のアミノ酸を有するペプチドであり、特に５～１２個のアミノ酸を有するペプチドである。）で表され、且つ且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である（以下、化合物（Ｉ）又はペプチド（Ｉ）ともいう）。
ＰＥＰ（Ｃ）－ＰＥＰ１２ （Ｉ）
（式中、ＰＥＰ１２は、本明細書で定義されるＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１で表される８個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ（Ｃ）の一端は、ＰＥＰ１の一端を介してＰＥＰ１２と共有結合的に相互作用する。ＰＥＰ（Ｃ）は少なくとも５個のアミノ酸を有するペプチドであり、特に５～１２個のアミノ酸を有するペプチドである。）で表され、且つ且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である（以下、化合物（Ｉ）又はペプチド（Ｉ）ともいう）。
【0468】
一態様において、本開示は、一般式（Ｉ）（式中、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ３を含む。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。
【0469】
一態様において、本開示は、一般式（Ｉ）（式中、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ５を含む。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。具体的な一例示において、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ５である。
【0470】
一態様において、本開示は、一般式（Ｉ）（式中、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ９を含む。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。具体的な一例示において、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ９である。
【0471】
一態様において、本開示は、一般式（Ｉ）（式中、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ３及びＰＥＰ７を含む。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。
【0472】
一態様において、本開示は、一般式（Ｉ）（式中、ＰＥＰ（Ｃ）はＰＥＰ５及びＰＥＰ７を含む。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。
【0473】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、８～３０個（特に８～２５個又は８～２２個、より具体的には１８～２２個、より更に具体的には１９～２１個又は２０個）のアミノ酸を有し（含み、のみからなり、又は、で構成され）、下記一般式（ＩＩ）：
ＰＥＰ７－ＰＥＰ５－ＰＥＰ１２ （ＩＩ）
（式中、ＰＥＰ１２は、本明細書で定義されるＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１で表される８個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ５は、本明細書で定義される５個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ７は、本明細書で定義されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ５の一端は、ＰＥＰ１の一端を介してＰＥＰ１２の一端と共有結合的に相互作用する。ＰＥＰ５の別の一端は、ＡＡ７を介してＰＥＰ７の一端と共有結合的に相互作用する。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。（以下、化合物（ＩＩ）又はペプチド（ＩＩ）ともいう）。
ＰＥＰ７－ＰＥＰ５－ＰＥＰ１２ （ＩＩ）
（式中、ＰＥＰ１２は、本明細書で定義されるＰＥＰ１－ＡＡ１７－ＰＥＰ１１で表される８個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ５は、本明細書で定義される５個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ７は、本明細書で定義されるアミノ酸又は２～７個のアミノ酸を有するペプチドである。ＰＥＰ５の一端は、ＰＥＰ１の一端を介してＰＥＰ１２の一端と共有結合的に相互作用する。ＰＥＰ５の別の一端は、ＡＡ７を介してＰＥＰ７の一端と共有結合的に相互作用する。）で表され、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド、その変異体若しくは類似体、又はペプチド模倣体である。（以下、化合物（ＩＩ）又はペプチド（ＩＩ）ともいう）。
【0474】
具体的な一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生体材料を提供する。上記生体材料は本明細書に定義される通りである。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、１８～２２個のアミノ酸を有し、ペプチド（ＰＥＰ１）又はペプチド（ＰＥＰ１２）と、ペプチド（ＰＥＰ３）又はペプチド（ＰＥＰ５）とを含み、ペプチド（ＰＥＰ７）を任意で更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下である本明細書で定義されるペプチド又はその変異体若しくは類似体である。
【0475】
具体的な一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生体材料を提供する。上記生体材料は本明細書に定義される通りである。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、１８～２２個のアミノ酸を有し、ペプチド（ＰＥＰ１）又はペプチド（ＰＥＰ１２）と、ペプチド（ＰＥＰ３）又はペプチド（ＰＥＰ５）とを含み、ペプチド（ＰＥＰ７）を任意で更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下であるペプチド模倣体である。
【0476】
具体的な一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生体材料を提供する。上記生体材料は本明細書に定義される通りである。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、１９～２１個のアミノ酸を有し、ペプチド（ＰＥＰ１）又はペプチド（ＰＥＰ１２）と、ペプチド（ＰＥＰ３）又はペプチド（ＰＥＰ５）とを含み、ペプチド（ＰＥＰ７）を任意で更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下であるペプチド又はその変異体若しくは類似体である。
【0477】
具体的な一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生体材料を提供する。上記生体材料は本明細書に定義される通りである。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、１９～２１個のアミノ酸を有し、ペプチド（ＰＥＰ１）又はペプチド（ＰＥＰ１２）と、ペプチド（ＰＥＰ３）又はペプチド（ＰＥＰ５）とを含み、ペプチド（ＰＥＰ７）を任意で更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下であるペプチド模倣体である。
【0478】
具体的な一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生体材料を提供する。上記生体材料は本明細書に定義される通りである。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、２１個のアミノ酸を有し、ペプチド（ＰＥＰ１）又はペプチド（ＰＥＰ１２）と、ペプチド（ＰＥＰ３）又はペプチド（ＰＥＰ５）とを含み、ペプチド（ＰＥＰ７）を任意で更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下であるペプチド又はその変異体若しくは類似体である。
【0479】
具体的な一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生体材料を提供する。上記生体材料は本明細書に定義される通りである。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、２１個のアミノ酸を有し、ペプチド（ＰＥＰ１）又はペプチド（ＰＥＰ１２）と、ペプチド（ＰＥＰ３）又はペプチド（ＰＥＰ５）とを含み、ペプチド（ＰＥＰ７）を任意で更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下であるペプチド模倣体である。
【0480】
具体的な一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生体材料を提供する。上記生体材料は本明細書に定義される通りである。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、２０個のアミノ酸を有し、ペプチド（ＰＥＰ１）又はペプチド（ＰＥＰ１２）と、ペプチド（ＰＥＰ３）又はペプチド（ＰＥＰ５）とを含み、ペプチド（ＰＥＰ７）を任意で更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下であるペプチド又はその変異体若しくは類似体である。
【0481】
具体的な一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生体材料を提供する。上記生体材料は本明細書に定義される通りである。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物（任意の修飾前）は、２０個のアミノ酸を有し、ペプチド（ＰＥＰ１）又はペプチド（ＰＥＰ１２）と、ペプチド（ＰＥＰ３）又はペプチド（ＰＥＰ５）とを含み、ペプチド（ＰＥＰ７）を任意で更に含み、且つＲＭＳＤが２．４５Å以下であるペプチド模倣体である。
【0482】
一態様において、本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。上記ＧＦＲ結合化合物は、配列番号１～１０８５及び１１４３～６３５２のペプチドのうちのいずれか一つであってもよく、複数であってもよい。
【0483】
本開示は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む機能化生理活性担体を提供する。ＰＥＰ１、ＰＥＰ３、ＰＥＰ５、ＰＥＰ９、ＰＥＰ１１、ＰＥＰ１２、及びＡＡ１７、これらのペア及び３つ組、並びに放棄及び但し書きは、本明細書で既に定義した通りである。
【0484】
本発明の実施形態を実施するための好適な共有結合的連合又は機能化技術としては、Ｈ．Ｆｒｅｉｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１１，３２，６１６－６２１及びＶ．Ｐｏｕｒｃｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌ．２００９，１０，９６６－９７４（参照によりその全体が本願に組み込まれる）に記載されているような還元的アミノ化カップリング及び光グラフト等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0485】
一態様において、本開示は、本開示に係る機能化生理活性担体を製造するのに有用な製造方法又はプロセスを提供する。上記生理活性担体は、セラミック又はチタン等の生体材料である。上記方法又はプロセスは、好適な共有結合形成条件下において式（Ｃ－Ｉ）：
【0486】
【化1】
【0487】
具体的な一例示において、（修飾）ＧＦＲ結合化合物（ＧＦＲ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）をセラミック又はチタン等の生理活性担体（Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｃａｒｒｉｅｒ）と機能的に連合する（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）又は組み合わせるのに使用できるプロセス又は方法をスキーム１に示す。
【0488】
【化2】
【0489】
この合成では、（修飾）ＧＦＲ結合化合物（スキーム１では（Ａ）－ＳＨと表す）と本明細書で定義される生理活性担体との共有結合的相互作用（又は連合）が形成される。
【0490】
具体的な一例示において、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を生理活性担体と機能的に連合する又は組み合わせるのに使用できるプロセス又は方法は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物をポリエーテルエーテルケトンポリマー（ＰＥＥＫ）の表面に共有結合的に機能化又は堆積する方法であって、（ｉ）上記ポリマーをエチレンジアミン（ＮＨ２＝ＮＨ２）で処理することで、ＰＥＥＫ表面にケトン（＝Ｏ）官能基からＮＨ２官能基を形成し、（ｉｉ）こうして修飾されたＰＥＥＫ－ＮＨ２ポリマーを選択したヘテロ二官能性架橋剤（３－スクシンイミジル－３－マレイミドプロピオナート等）の溶液に浸漬することで、マレイミド基と（修飾）ＧＦＲ結合化合物とをそのチオール基等を介して反応させる方法である。
【0491】
具体的な一例示において、（修飾）ＧＦＲ結合化合物を生理活性担体と機能的に連合する又は組み合わせるのに使用できるプロセス又は方法は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物をポリ乳酸（ＰＬＬＡ）ポリマー上に共有結合的に機能化又は堆積する方法であって、（ｉ）上記ポリマーを（ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドハイドロクロライド＋Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドの（２－（Ｎ－モルホリノ）－エタンスルホン酸溶液等に浸漬し、（ｉｉ）ＭｉｌｌｉＱ水等で洗浄する方法である。
【0492】
脱離基
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「脱離基」という用語は、異方性結合分解において電子対を有しつつ離れることができる分子断片を意味する。脱離基はアニオン又は中性分子であり、不均一結合開裂によって追加された電子密度を安定化できる。通常のアニオン性脱離基は塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、及びヨウ素（Ｉ）等のハロゲン原子であり、それぞれ塩化物イオン（Ｃｌ－）、臭化物イオン（Ｂｒ－）、及びヨウ化物イオン（Ｉ－）として脱離する。他の脱離基としては、トシレート（ＴｓＯ－）等のスルホン酸エステルが挙げられる。従来の中性分子脱離基としては水及びアンモニアが挙げられる。本発明の実施形態を実施するのに好適な脱離基としては、好ましくはハロゲンからなる基、置換又は非置換のアルコキシ基（－ＯＲ）、置換又は非置換のアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基（－ＯＡｒ）、置換又は非置換のアルキルカルボニルオキシ基（－Ｏ２ＣＲ）、置換又は非置換のアリールカルボニルオキシ又はヘテロアリールカルボニルオキシ基（－Ｏ２ＣＡｒ）、置換又は非置換のアルキルスルホニルオキシ基（－Ｏ３ＳＲ）、及び置換又は非置換のアリールスルホニルオキシ又はヘテロアリールスルホニルオキシ基（－Ｏ３ＳＡｒ）が挙げられる。脱離基の置換基としては、ハロゲン、アルキル（好ましくは炭素数１～５のアルキル）基、及びアルコキシ（好ましくは炭素数１～５のアルコキシ）基が挙げられる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「脱離基」という用語は、異方性結合分解において電子対を有しつつ離れることができる分子断片を意味する。脱離基はアニオン又は中性分子であり、不均一結合開裂によって追加された電子密度を安定化できる。通常のアニオン性脱離基は塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、及びヨウ素（Ｉ）等のハロゲン原子であり、それぞれ塩化物イオン（Ｃｌ－）、臭化物イオン（Ｂｒ－）、及びヨウ化物イオン（Ｉ－）として脱離する。他の脱離基としては、トシレート（ＴｓＯ－）等のスルホン酸エステルが挙げられる。従来の中性分子脱離基としては水及びアンモニアが挙げられる。本発明の実施形態を実施するのに好適な脱離基としては、好ましくはハロゲンからなる基、置換又は非置換のアルコキシ基（－ＯＲ）、置換又は非置換のアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基（－ＯＡｒ）、置換又は非置換のアルキルカルボニルオキシ基（－Ｏ２ＣＲ）、置換又は非置換のアリールカルボニルオキシ又はヘテロアリールカルボニルオキシ基（－Ｏ２ＣＡｒ）、置換又は非置換のアルキルスルホニルオキシ基（－Ｏ３ＳＲ）、及び置換又は非置換のアリールスルホニルオキシ又はヘテロアリールスルホニルオキシ基（－Ｏ３ＳＡｒ）が挙げられる。脱離基の置換基としては、ハロゲン、アルキル（好ましくは炭素数１～５のアルキル）基、及びアルコキシ（好ましくは炭素数１～５のアルコキシ）基が挙げられる。
【0493】
Ｙ基
本開示において、Ｙ基は特に限定されるものではなく、少なくとも１個の原子を含み、本明細書で定義されるＸ基及びＡ基と共有結合的又は非共有結合的に、好ましくは共有結合的に連結又は相互作用して、活性物質Ａと本明細書で定義されるＸ基との間に安定した結合を形成できる任意の部分が、特に文脈と矛盾しない限り又は不適合でない限り、本開示の実施形態を実施するのに好適であり、本発明の範囲に含まれる。
本開示において、Ｙ基は特に限定されるものではなく、少なくとも１個の原子を含み、本明細書で定義されるＸ基及びＡ基と共有結合的又は非共有結合的に、好ましくは共有結合的に連結又は相互作用して、活性物質Ａと本明細書で定義されるＸ基との間に安定した結合を形成できる任意の部分が、特に文脈と矛盾しない限り又は不適合でない限り、本開示の実施形態を実施するのに好適であり、本発明の範囲に含まれる。
【0494】
従って、本明細書中、別段の指示がない限り、「リンカー」という用語は、Ｙ基に関して用いられる場合、少なくとも１個の原子を含み、活性物質Ａと共有結合的又は非共有結合的に相互作用し、本明細書で定義されるＸ基と共有結合的に相互作用することができる任意の有機部分を意味する。
【0495】
一例示において、Ｙ基としては、１～３０個の炭素原子を含む飽和又は不飽和、好ましくは飽和の炭化水素鎖からなる群より選択される２価の有機基が挙げられる。上記炭化水素鎖は、必要に応じて、１個以上の非炭素原子、好ましくは適宜１～１６個、１～１２個、又は１～８個の非炭素原子で分断されていてもよい。上記非炭素原子は、例えば、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）、－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒｉ）（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒｉ）－（式中、Ｒｉは、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、及びアリール基からなる群より選択される。）、及び以下の基：
【0496】
【化3】
【0497】
本発明の実施形態を実施するのに好適なＹ基としては、１～２０個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の炭化水素鎖、１～１０個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の炭化水素鎖、１～５個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の炭化水素鎖、及び１、２、又は３個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の炭化水素鎖が挙げられる。いずれも、具体的に且つ独立して好ましい。
【0498】
また、本発明の実施形態を実施するのに好適なＹ基としては、１～２０個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の炭化水素鎖、１～１０個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の炭化水素鎖、１～５個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の炭化水素鎖、及び１、２、又は３個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の炭化水素鎖が挙げられ、上記炭化水素鎖は、必要に応じて、１個以上、好ましくは１～１６個、１～１２個、又は１～８個の非炭素原子で分断されていてもよく、該非炭素原子は、酸素原子、窒素原子、カルボニル基、及び／又は以下の基：
【0499】
【化4】
【0500】
また、本発明の実施形態を実施するのに好適なＹ基としては、
【0501】
【化5】
【0502】
好適な共有結合形成条件
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「好適な共有結合形成条件」という用語は、出発材料が接触し、該出発材料間に少なくとも１つの共有結合が形成されることで少なくとも１種の追加材料が得られるような圧力、温度、試薬量、溶媒の種類及び量、又は撹拌等の反応条件を意味する。本発明の実施形態を実施するのに好適な共有結合形成条件としては、好ましくは実質的な大気条件が挙げられる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「好適な共有結合形成条件」という用語は、出発材料が接触し、該出発材料間に少なくとも１つの共有結合が形成されることで少なくとも１種の追加材料が得られるような圧力、温度、試薬量、溶媒の種類及び量、又は撹拌等の反応条件を意味する。本発明の実施形態を実施するのに好適な共有結合形成条件としては、好ましくは実質的な大気条件が挙げられる。
【0503】
空間形成有機化合物
本明細書中、別段の指示がない限り、「空間形成有機化合物」という用語は、本開示の（修飾）ＧＦＲ結合化合物の直近で立体効果／障害及び／又は電子効果／障害を生じさせることができる有機化学基（好ましくは一官能基）を意味する。好適な空間形成有機化合物としては、長さが２０ナノメートル（ｎｍ）以下、好ましくは１０ｎｍ、５ｎｍ、１ｎｍ、０．５ｎｍ、０．１ｎｍ、０．０５ｎｍ、又は０．０１ｎｍ以下である飽和又は不飽和炭化水素鎖からなる群より独立して選択される１価の有機基が挙げられるが、これらに限定されない。上記炭化水素鎖は、必要に応じて、１個以上、好ましくは適宜１～１６個、１～１２個、又は１～８個の非炭素原子で分断されていてもよく、上記非炭素原子は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）、－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒｉ）（Ｃ＝Ｏ）－、及び－Ｎ（Ｒｉ）－（式中、Ｒｉは、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、及びアリール基からなる群より選択される。）からなる群より選択され、上記炭化水素鎖は、非置換であるか、あるいはハロゲン、水酸基、炭素数１～２０アルキル基、及びアリール基からなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されている。特に、空間形成有機化合物としては、炭素原子を１～８０個含む飽和又は不飽和炭化水素鎖、炭素原子を１～６０個含む飽和又は不飽和炭化水素鎖、炭素原子を１～４０個含む飽和又は不飽和炭化水素鎖、炭素原子を１～２０個含む飽和又は不飽和炭化水素鎖、炭素原子を１～１０個含む飽和又は不飽和炭化水素鎖、炭素原子を１、２、３、４、５、又は６個含む飽和炭化水素鎖が挙げられ、いずれも、具体的に且つ独立して好ましい。一例示において、上記飽和炭化水素鎖は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチルであってもよい。一例示において、上記不飽和炭化水素鎖は、エチレン、プロペン、１－若しくは２－ブテン、１－、２－若しくは３－ペンテン、アセチレン、プロピン、１－若しくは２－ブチン、又は１－、２－若しくは３－ペンチンであってもよい。
本明細書中、別段の指示がない限り、「空間形成有機化合物」という用語は、本開示の（修飾）ＧＦＲ結合化合物の直近で立体効果／障害及び／又は電子効果／障害を生じさせることができる有機化学基（好ましくは一官能基）を意味する。好適な空間形成有機化合物としては、長さが２０ナノメートル（ｎｍ）以下、好ましくは１０ｎｍ、５ｎｍ、１ｎｍ、０．５ｎｍ、０．１ｎｍ、０．０５ｎｍ、又は０．０１ｎｍ以下である飽和又は不飽和炭化水素鎖からなる群より独立して選択される１価の有機基が挙げられるが、これらに限定されない。上記炭化水素鎖は、必要に応じて、１個以上、好ましくは適宜１～１６個、１～１２個、又は１～８個の非炭素原子で分断されていてもよく、上記非炭素原子は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）、－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒｉ）（Ｃ＝Ｏ）－、及び－Ｎ（Ｒｉ）－（式中、Ｒｉは、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、及びアリール基からなる群より選択される。）からなる群より選択され、上記炭化水素鎖は、非置換であるか、あるいはハロゲン、水酸基、炭素数１～２０アルキル基、及びアリール基からなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されている。特に、空間形成有機化合物としては、炭素原子を１～８０個含む飽和又は不飽和炭化水素鎖、炭素原子を１～６０個含む飽和又は不飽和炭化水素鎖、炭素原子を１～４０個含む飽和又は不飽和炭化水素鎖、炭素原子を１～２０個含む飽和又は不飽和炭化水素鎖、炭素原子を１～１０個含む飽和又は不飽和炭化水素鎖、炭素原子を１、２、３、４、５、又は６個含む飽和炭化水素鎖が挙げられ、いずれも、具体的に且つ独立して好ましい。一例示において、上記飽和炭化水素鎖は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチルであってもよい。一例示において、上記不飽和炭化水素鎖は、エチレン、プロペン、１－若しくは２－ブテン、１－、２－若しくは３－ペンテン、アセチレン、プロピン、１－若しくは２－ブチン、又は１－、２－若しくは３－ペンチンであってもよい。
【0504】
飽和炭化水素鎖
本明細書中、別段の指示がない限り、「飽和炭化水素鎖」という用語は、単結合によって互いに連結された炭素原子鎖を意味し、炭素原子の他の結合軌道は全て水素原子で満たされている。
本明細書中、別段の指示がない限り、「飽和炭化水素鎖」という用語は、単結合によって互いに連結された炭素原子鎖を意味し、炭素原子の他の結合軌道は全て水素原子で満たされている。
【0505】
不飽和炭化水素鎖
本明細書中、別段の指示がない限り、「不飽和炭化水素鎖」という用語は、アルケン、アルキン等でそれぞれ見られるような炭素炭素二重結合又は三重結合を含む炭素鎖を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り、「不飽和炭化水素鎖」という用語は、アルケン、アルキン等でそれぞれ見られるような炭素炭素二重結合又は三重結合を含む炭素鎖を意味する。
【0506】
大気条件
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「大気条件」及び「周囲条件」という用語は、交換可能に使用されており、実験場所で自然に見られる条件を意味する。例えばある実施形態において、化学／生物学実験室に典型的な大気条件は、温度が約１５℃～約３５℃、圧力が約１ａｔｍである。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「大気条件」及び「周囲条件」という用語は、交換可能に使用されており、実験場所で自然に見られる条件を意味する。例えばある実施形態において、化学／生物学実験室に典型的な大気条件は、温度が約１５℃～約３５℃、圧力が約１ａｔｍである。
【0507】
溶液
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「溶液」という用語は、１相のみで構成される均一な混合物であって、安定しており、光線を散乱させず、溶質粒子が肉眼では見えず、濾過しても溶質を分離できない混合物を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「溶液」という用語は、１相のみで構成される均一な混合物であって、安定しており、光線を散乱させず、溶質粒子が肉眼では見えず、濾過しても溶質を分離できない混合物を意味する。
【0508】
懸濁液
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「懸濁液」という用語は、充分に沈降できる大きさの固体粒子を含有する不均一な混合物を意味する。典型的には、上記固体粒子は、１マイクロメートルより大きい。一般に、内相（固体）は、特定の賦形剤又は懸濁剤を用いた機械的攪拌によって外相（流体）全体に分散している。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「懸濁液」という用語は、充分に沈降できる大きさの固体粒子を含有する不均一な混合物を意味する。典型的には、上記固体粒子は、１マイクロメートルより大きい。一般に、内相（固体）は、特定の賦形剤又は懸濁剤を用いた機械的攪拌によって外相（流体）全体に分散している。
【0509】
本発明の実施形態を実施するのに好適な非共有結合的連合又は機能化技術としては、本明細書で既に定義した生理活性担体親和性基と生理活性担体の少なくとも一部との連合等が挙げられるが、これらに限定されない。このような連合では、（修飾）ＧＦＲ結合化合物と本明細書で定義される生理活性担体との間に少なくとも１つの非共有結合的相互作用（又は付着）が形成される。
【0510】
一例示において、上記機能化生理活性担体は、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、又は少なくとも１０個の（修飾）ＧＦＲ結合化合物と機能的に連合しており、該ＧＦＲ結合化合物はそれぞれ異なる別々の化学構造を有している。
【0511】
一例示において、上記機能化生理活性担体は、ポリシロキサンの層を含んでいない。
【0512】
例えばある実施形態において、本明細書で定義される機能化生理活性担体は、少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物と、少なくとも１種の生理活性担体とを含んでおり、上記生理活性担体は、
・孔径がナノメートルを超える範囲の場合は走査型電子顕微鏡観察で、孔径がナノメートル範囲の場合は原子力顕微鏡観察で測定した多孔度（又は平均孔径）が１ｎｍ～１０００μｍであり、及び／又は
・動的機械分析で測定した硬度が少なくとも５ｋＰａ、好ましくは少なくとも３５ｋＰａであり、及び／又は
・生体高分子（コラーゲン、フィブリン等）、合成高分子（ＰＥＥＫ、ＰＥＴ等）、固体材料（チタン、金属等）、及びセラミック（ヒドロキシアパタイト、ベータ－リン酸三カルシウム、二相性リン酸カルシウム等）からなる群より選択され、及び／又は
・従来の蛍光顕微鏡観察で測定した又はペプチドサイズに基づいて理論的に算出した連合化合物（Ｉ）の密度又は濃度が０．０５×１０－１２ｍｏｌ／ｍｍ２～５０×１０－１２ｍｏｌ／ｍｍ２であり、及び／又は
・ポリシロキサンの層を含まない。
・孔径がナノメートルを超える範囲の場合は走査型電子顕微鏡観察で、孔径がナノメートル範囲の場合は原子力顕微鏡観察で測定した多孔度（又は平均孔径）が１ｎｍ～１０００μｍであり、及び／又は
・動的機械分析で測定した硬度が少なくとも５ｋＰａ、好ましくは少なくとも３５ｋＰａであり、及び／又は
・生体高分子（コラーゲン、フィブリン等）、合成高分子（ＰＥＥＫ、ＰＥＴ等）、固体材料（チタン、金属等）、及びセラミック（ヒドロキシアパタイト、ベータ－リン酸三カルシウム、二相性リン酸カルシウム等）からなる群より選択され、及び／又は
・従来の蛍光顕微鏡観察で測定した又はペプチドサイズに基づいて理論的に算出した連合化合物（Ｉ）の密度又は濃度が０．０５×１０－１２ｍｏｌ／ｍｍ２～５０×１０－１２ｍｏｌ／ｍｍ２であり、及び／又は
・ポリシロキサンの層を含まない。
【0513】
多孔度
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「多孔度」という用語は、物質又は材料の空隙の尺度を意味しており、総体積に対する間隙の体積分率を０～１又は０％～１００％で表したものである。物質又は材料の多孔度を試験、測定する方法は数多く存在しているが、本開示の目的のため、及び疑義を回避するため、多孔度は、孔径が小さい（１００ｎｍ以内）場合は原子力顕微鏡観察で、それより孔径が大きい場合は走査型電子顕微鏡観察で得られたナノメートル（ｎｍ）単位で表す。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「多孔度」という用語は、物質又は材料の空隙の尺度を意味しており、総体積に対する間隙の体積分率を０～１又は０％～１００％で表したものである。物質又は材料の多孔度を試験、測定する方法は数多く存在しているが、本開示の目的のため、及び疑義を回避するため、多孔度は、孔径が小さい（１００ｎｍ以内）場合は原子力顕微鏡観察で、それより孔径が大きい場合は走査型電子顕微鏡観察で得られたナノメートル（ｎｍ）単位で表す。
【0514】
硬度
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「硬度」という用語は、物質又は材料の剛性、すなわち、負荷された力に対して変形に耐える程度を意味する。物質又は材料の硬度を試験、測定する方法は数多く存在しているが、本開示の目的のため、及び疑義を回避するため、硬度は、動的機械分析（ＤＭＡ）を用いて得られたパスカル（Ｐａ）単位で表す。特に好ましい硬度は、再生又は修復する組織に応じて、１ｋＰａ～１００ｋＰａであり、５ＧＰａ以下である。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「硬度」という用語は、物質又は材料の剛性、すなわち、負荷された力に対して変形に耐える程度を意味する。物質又は材料の硬度を試験、測定する方法は数多く存在しているが、本開示の目的のため、及び疑義を回避するため、硬度は、動的機械分析（ＤＭＡ）を用いて得られたパスカル（Ｐａ）単位で表す。特に好ましい硬度は、再生又は修復する組織に応じて、１ｋＰａ～１００ｋＰａであり、５ＧＰａ以下である。
【0515】
上述の通り、生体材料の性質は重要なパラメータである。再生及び／又は修復される組織の主要材料成分で主に構成された生理活性担体を用いると、特に良好な結果が得られた。これにより、通常は、生理活性担体をより良好に統合でき、既に存在している周囲の細胞によってより良好に吸収でき、従って、標的組織をより良好に再生又は修復できる。
【0516】
一例示において、神経再生関連用途に使用される上記生理活性担体は、硬度が約０．０１ｋＰａ～約３ｋＰａ、好ましくは約０．０１ｋＰａ～約１ｋＰａである。一例示において、筋肉、軟骨、及びＴ／Ｌ関連用途に使用される上記生理活性担体は、硬度が約３ｋＰａ～約２００ｋＰａ、好ましくは約１０ｋＰａ～約３０ｋＰａである。一例示において、骨関連用途、例えば骨粗鬆症の治療又は予防、骨組織再生等の用途に使用される上記生理活性担体は、硬度が約３０ｋＰａ～約３ＧＰａ、好ましくは約７０ｋＰａ～約２００ｋＰａである。一例示において、毛髪関連用途に使用される上記生理活性担体は、硬度が約０．０１ｋＰａ～約２００ｋＰａ、好ましくは約３ｋＰａ～約７０ｋＰａである。一例示において、内皮化関連用途に使用される上記生理活性担体は、硬度が約５００ｋＰａ～約２．５ＧＰａである。一例示において、血管新生関連用途に使用される上記生理活性担体は、硬度が約０．０１ｋＰａ～約１００ｋＰａである。一例示において、創傷治癒及び皮膚関連用途に使用される上記生理活性担体は、硬度が約０．０１ｋＰａ～約７０ｋＰａである。例えばある実施形態において、本発明の医薬的、皮膚科学的、又は化粧的連合体又は組み合わせは、乾燥無菌粉末であってもよい。
【0517】
具体的な一例示において、本明細書で定義される生理活性担体中又はその表面における（修飾）ＧＦＲ結合化合物の（本明細書で定義される）濃度又は密度は、０．０５～５０ｐｍｏｌ／ｍｍ２、特に０．１～３０ｐｍｏｌ／ｍｍ２、０．１～１０ｐｍｏｌ／ｍｍ２、０．１～５ｐｍｏｌ／ｍｍ２、又は０．１～２ｐｍｏｌ／ｍｍ２である。各範囲はそれぞれ好ましく、本明細書で記載した他の数値的又は非数値的範囲と組み合わせることも具体的に考慮される。極めて特に、上記密度は０．２～２ｐｍｏｌ／ｍｍ２である。
【0518】
ＶＩＩ．医療機器
インビボ投与の場合、本発明のＧＦＲ結合化合物、修飾ＧＦＲ結合化合物、又は機能化生理活性担体は、適当な注射器等を使用して特定の標的部位に注射することによって、ＰＴＤ又は細胞浸透性ペプチド等を介して治療される細胞に極めて接近して体関節又は皮下等の内部へ直接送達してもよい。あるいは、上記ＧＦＲ結合化合物、修飾ＧＦＲ結合化合物、又は機能化生理活性担体を含む医療機器又はインプラント（埋込み式医療機器）を使用してもよい。インプラントは、本発明のＧＦＲ結合化合物、修飾ＧＦＲ結合化合物、又は機能化生理活性担体を配置して周辺組織へと放出するための貯蔵部を含んでいてもよく、あるいは埋め込む前に本開示のＧＦＲ結合化合物又は修飾ＧＦＲ結合化合物を１種以上含有する溶液に浸漬される多孔質組成物を含んでいてもよい。
インビボ投与の場合、本発明のＧＦＲ結合化合物、修飾ＧＦＲ結合化合物、又は機能化生理活性担体は、適当な注射器等を使用して特定の標的部位に注射することによって、ＰＴＤ又は細胞浸透性ペプチド等を介して治療される細胞に極めて接近して体関節又は皮下等の内部へ直接送達してもよい。あるいは、上記ＧＦＲ結合化合物、修飾ＧＦＲ結合化合物、又は機能化生理活性担体を含む医療機器又はインプラント（埋込み式医療機器）を使用してもよい。インプラントは、本発明のＧＦＲ結合化合物、修飾ＧＦＲ結合化合物、又は機能化生理活性担体を配置して周辺組織へと放出するための貯蔵部を含んでいてもよく、あるいは埋め込む前に本開示のＧＦＲ結合化合物又は修飾ＧＦＲ結合化合物を１種以上含有する溶液に浸漬される多孔質組成物を含んでいてもよい。
【0519】
ヒドロゲル、持続放出型カプセル若しくは球体、リポソーム、小球体、ナノ球体、生分解性ポリマー、又はこのような他のドラッグデリバリーシステムを用いて、本発明のＧＦＲ結合化合物を標的細胞及び組織に送達することもできる。例えば米国特許第６，４７５，５１６号明細書には、インプラント等の内在性医療機器の表面と共有結合的に結合するヒドロゲルが記載されており、これは、本開示のＧＦＲ結合化合物と共に使用できる。
【0520】
一態様において、本開示は、本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、修飾ＧＦＲ結合化合物、又は機能化生理活性担体を少なくとも１種含む医療機器を提供する。具体的な一例示において、本発明の医療機器は、本明細書で定義される機能化生理活性担体で部分的又は全体的に構成されていてもよく、あるいは、例えばある実施形態において、その空洞部分に上記機能化生理活性担体を含んでいてもよい。
【0521】
一例示において、上記医療機器は、医療機器の総重量に対して本発明の機能化生理活性担体を１～１００重量％含んでいてもよい。一例示において、上記医療機器は、医療機器の総重量に対して本発明の機能化生理活性担体を約５０～１００重量％、約６０～１００重量％、約７０～１００重量％、約８０～１００重量％、約９０～１００重量％含む。いずれの範囲も、具体的に且つ独立して好ましい。
【0522】
一例示において、上記医療機器の表面の少なくとも一部は、本発明のＧＦＲ結合化合物、修飾ＧＦＲ結合化合物、又は機能化生理活性担体を含む。例えばある実施形態において、上記医療機器は埋込み式医療機器であることが好ましい。
【0523】
また、本発明の実施形態を実施するために好適な医療機器としては、ステント、縫合糸、粉末、顆粒、スポンジ、パテ、注射液及び非注射液、硬化性組成物、成形性組成物、膜、接着剤、スプレー、丸薬、フィラメント、義肢、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【0524】
一態様において、本開示は、本発明のＧＦＲ結合化合物又は修飾ＧＦＲ結合化合物と、本明細書で定義されるコラーゲンとを含む骨移植材料を提供する。本明細書中、別段の指示がない限り、「骨移植材料」という用語は、骨移植に好適な材料を意味する。
【0525】
ＶＩＩＩ．抗体／ＧＦＲ結合化合物複合体
一態様において、本開示は、少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物と、少なくとも１種の抗体又はその任意の機能的断片とを含む抗体／ＧＦＲ結合化合物複合体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義される通りである。
一態様において、本開示は、少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物と、少なくとも１種の抗体又はその任意の機能的断片とを含む抗体／ＧＦＲ結合化合物複合体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義される通りである。
【0526】
抗体
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「抗体」という用語は、天然遺伝子又はコドン最適化遺伝子のいずれかである遺伝子でコードされる抗体の軽鎖及び重鎖タンパク質を意味する。抗体の軽鎖及び重鎖遺伝子は、ヒト抗体の軽鎖及び重鎖遺伝子であってもよい。抗体又は免疫グロブリンは、細菌、ウイルス、又は不適切に増殖する天然細胞等の異物を同定、中和するために免疫系の細胞によって産生されるタンパク質である。免疫グロブリンは所望のグロブリン分子の一群であり、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＹ、λ鎖、κ鎖、及びそれらの断片；二重特異性抗体及びそれらの断片；ｓｃＦｖ断片、Ｆｃ断片及びＦａｂ断片や、抗体断片の二量体、三量体、及びオリゴマー等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗体としては、天然抗体、動物特異的抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、自己抗体、及びハイブリッド抗体等が挙げられるが、これらに限定されない。また、好適な抗体としては、特定のリガンドに結合できる抗体等も挙げられる。また、好適な抗体としては、一次抗体、二次抗体、デザイナー抗体、抗タンパク質抗体、抗ペプチド抗体、抗ＤＮＡ抗体、抗ＲＮＡ抗体、抗ホルモン抗体、抗下垂体刺激性ペプチド、非天然抗原に対する抗体、抗脳下垂体前葉ホルモン抗体、抗脳下垂体後葉ホルモン抗体、抗毒素抗体、抗腫瘍マーカー抗体、感染性疾患関連エピトープに対する抗体（抗ウイルス、抗菌、抗原虫、抗真菌、抗寄生虫、抗受容体、抗脂質、抗リン脂質、抗成長因子、抗サイトカイン、抗モノカイン、抗イディオタイプ、及び抗アクセサリー（提示）タンパク質抗体）等も挙げられるが、これらに限定されない。また、好適な抗体としては、３Ｆ８、８Ｈ９、Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ、Ａｂｉｔｕｚｕｍａｂ、Ａｂｒｉｌｕｍａｂ、Ａｃｔｏｘｕｍａｂ、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ、Ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ、Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ、Ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ、Ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ、Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、ＡＬＤ５１８、Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ、Ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ、Ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ、Ａｍａｔｕｘｉｍａｂ、Ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ、Ａｎｅｔｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ、Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ、Ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ、Ａｓｃｒｉｎｖａｃｕｍａｂ、Ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｔｉｎｕｍａｂ、Ａｔｌｉｚｕｍａｂ、Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ、Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ、Ｂｅｇｅｌｏｍａｂ、Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｂｅｚｌｏｔｏｘｕｍａｂ、Ｂｉｃｉｒｏｍａｂ、Ｂｉｍａｇｒｕｍａｂ、Ｂｉｍｅｋｉｚｕｍａｂ、Ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｂｌｏｓｏｚｕｍａｂ、Ｂｏｃｏｃｉｚｕｍａｂ、Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ、Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ、Ｂｒｏｌｕｃｉｚｕｍａｂ、Ｂｒｏｎｔｉｃｔｕｚｕｍａｂ、Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ、Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ｃａｐｌａｃｉｚｕｍａｂ、Ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ、Ｃａｒｌｕｍａｂ、Ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ、ｃＢＲ９６－ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ、ＣＣ４９、Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｃｈ．１４．１８、Ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ ｂｏｇａｔｏｘ、Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ、Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ、Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ、Ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ、Ｃｏｄｒｉｔｕｚｕｍａｂ、Ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ、Ｃｏｎｃｉｚｕｍａｂ、ＣＲ６２６１、Ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂ、Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ、Ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ、Ｄｅｃｔｒｅｋｕｍａｂ、Ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ、Ｄｅｎｉｎｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ、Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ、Ｄｅｒｌｏｔｕｘｉｍａｂ ｂｉｏｔｉｎ、Ｄｅｔｕｍｏｍａｂ、Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ、Ｄｉｒｉｄａｖｕｍａｂ、Ｄｏｒｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ、Ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ、Ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ、Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ、Ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ、Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｄｏｂａｃｏｍａｂ、Ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ、Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ、Ｅｌｄｅｌｕｍａｂ、Ｅｌｇｅｍｔｕｍａｂ、Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｎａｖａｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｎｆｏｒｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ ｐｅｇｏｌ、Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｅｎｏｔｉｃｕｍａｂ、Ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ ｃｉｔｕｘｅｔａｎ、Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ、Ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ、Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｖｉｎａｃｕｍａｂ、Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ、Ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ、Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ、Ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｆａｓｉｎｕｍａｂ、ＦＢＴＡ０５、Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ、Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ、Ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ、Ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｆｉｒｉｖｕｍａｂ、Ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ、Ｆｌｅｔｉｋｕｍａｂ、Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｆｏｒａｌｕｍａｂ、Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ、Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｆｕｌｒａｎｕｍａｂ、Ｆｕｔｕｘｉｍａｂ、Ｇａｌｉｘｉｍａｂ、Ｇａｎｉｔｕｍａｂ、Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ、Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ、Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ、Ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ、Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ、Ｉｃｒｕｃｕｍａｂ、Ｉｄａｒｕｃｉｚｕｍａｂ、Ｉｇｏｖｏｍａｂ、ＩＭＡＢ３６２、Ｉｍａｌｕｍａｂ、Ｉｍｃｉｒｏｍａｂ、Ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ、Ｉｎｃｌａｃｕｍａｂ、Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ｉｎｄｕｓａｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ、Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ、Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ、Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ、Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ、Ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ、Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ、Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ、Ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ、Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ、Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｌｉｆａｓｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｌｉｌｏｔｏｍａｂ ｓａｔｅｔｒａｘｅｔａｎ、Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ、Ｌｏｄｅｌｃｉｚｕｍａｂ、Ｌｏｋｉｖｅｔｍａｂ、Ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ、Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｌｕｍｒｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ、Ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ、Ｍｉｒｖｅｔｕｘｉｍａｂ ｓｏｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ、Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ、Ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ、Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３、Ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ、Ｎａｍｉｌｕｍａｂ、Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ、Ｎａｒｎａｔｕｍａｂ、Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｎｅｂａｃｕｍａｂ、Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｎｅｍｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ、Ｎｅｓｖａｃｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ ｍｅｒｐｅｎｔａｎ、Ｏｂｉｌｔｏｘａｘｉｍａｂ、Ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ、Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ、Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ、Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ、Ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ、Ｏｐｉｃｉｎｕｍａｂ、Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ、Ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ、Ｏｒｔｉｃｕｍａｂ、Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ、Ｏｔｌｅｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｘｅｌｕｍａｂ、Ｏｚａｎｅｚｕｍａｂ、Ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ、Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ、Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｐａｎｋｏｍａｂ、Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ、Ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ、Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｐａｓｏｔｕｘｉｚｕｍａｂ、Ｐａｔｅｃｌｉｚｕｍａｂ、Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ、Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ、Ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ、Ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｐｏｎｅｚｕｍａｂ、Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｐｒｉｔｏｘａｘｉｍａｂ、Ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ、ＰＲＯ １４０、Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ、Ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ、Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｒａｌｐａｎｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ、Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ、Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ、Ｒｅｆａｎｅｚｕｍａｂ、Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ、Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ、Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ、Ｒｉｎｕｃｕｍａｂ、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ、Ｒｏｌｅｄｕｍａｂ、Ｒｏｍｏｓｏｚｕｍａｂ、Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ ｇｏｖｉｔｅｃａｎ、Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ、Ｓａｒｉｌｕｍａｂ、Ｓａｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ、Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ、Ｓｅｒｉｂａｎｔｕｍａｂ、Ｓｅｔｏｘａｘｉｍａｂ、Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ、Ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ、Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ、Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｓｉｒｕｋｕｍａｂ、Ｓｏｆｉｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ、Ｓｏｌｉｔｏｍａｂ、Ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ、Ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｔａｍｕｌｕｍａｂ、Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ、Ｓｕｖｉｚｕｍａｂ、Ｔａｂａｌｕｍａｂ、Ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ、Ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ、Ｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔａｎｅｚｕｍａｂ、Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ、Ｔａｒｅｘｔｕｍａｂ、Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ、Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ、Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ、Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ、Ｔｅｓｉｄｏｌｕｍａｂ、ＴＧＮ１４１２、Ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ、Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ、ＴＮＸ－６５０、Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｏｓａｔｏｘｕｍａｂ、Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｏｖｅｔｕｍａｂ、Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、ＴＲＢＳ０７、Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｔｒｅｖｏｇｒｕｍａｂ、Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ、Ｔｕｖｉｒｕｍａｂ、Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ、
Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ、Ｕｒｅｌｕｍａｂ、Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ、Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ、Ｖａｎｄｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｖａｎｔｉｃｔｕｍａｂ、Ｖａｎｕｃｉｚｕｍａｂ、Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ、Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ、Ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ、Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ、Ｖｅｓｅｎｃｕｍａｂ、Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ、Ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ、Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ、Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ、Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｚａｔｕｘｉｍａｂ、Ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ、及びＺｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ等も挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「抗体」という用語は、天然遺伝子又はコドン最適化遺伝子のいずれかである遺伝子でコードされる抗体の軽鎖及び重鎖タンパク質を意味する。抗体の軽鎖及び重鎖遺伝子は、ヒト抗体の軽鎖及び重鎖遺伝子であってもよい。抗体又は免疫グロブリンは、細菌、ウイルス、又は不適切に増殖する天然細胞等の異物を同定、中和するために免疫系の細胞によって産生されるタンパク質である。免疫グロブリンは所望のグロブリン分子の一群であり、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＹ、λ鎖、κ鎖、及びそれらの断片；二重特異性抗体及びそれらの断片；ｓｃＦｖ断片、Ｆｃ断片及びＦａｂ断片や、抗体断片の二量体、三量体、及びオリゴマー等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗体としては、天然抗体、動物特異的抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、自己抗体、及びハイブリッド抗体等が挙げられるが、これらに限定されない。また、好適な抗体としては、特定のリガンドに結合できる抗体等も挙げられる。また、好適な抗体としては、一次抗体、二次抗体、デザイナー抗体、抗タンパク質抗体、抗ペプチド抗体、抗ＤＮＡ抗体、抗ＲＮＡ抗体、抗ホルモン抗体、抗下垂体刺激性ペプチド、非天然抗原に対する抗体、抗脳下垂体前葉ホルモン抗体、抗脳下垂体後葉ホルモン抗体、抗毒素抗体、抗腫瘍マーカー抗体、感染性疾患関連エピトープに対する抗体（抗ウイルス、抗菌、抗原虫、抗真菌、抗寄生虫、抗受容体、抗脂質、抗リン脂質、抗成長因子、抗サイトカイン、抗モノカイン、抗イディオタイプ、及び抗アクセサリー（提示）タンパク質抗体）等も挙げられるが、これらに限定されない。また、好適な抗体としては、３Ｆ８、８Ｈ９、Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ、Ａｂｉｔｕｚｕｍａｂ、Ａｂｒｉｌｕｍａｂ、Ａｃｔｏｘｕｍａｂ、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ、Ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ、Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ、Ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ、Ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ、Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、ＡＬＤ５１８、Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ、Ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ、Ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ、Ａｍａｔｕｘｉｍａｂ、Ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ、Ａｎｅｔｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ、Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ、Ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ、Ａｓｃｒｉｎｖａｃｕｍａｂ、Ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｔｉｎｕｍａｂ、Ａｔｌｉｚｕｍａｂ、Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ、Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ、Ｂｅｇｅｌｏｍａｂ、Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｂｅｚｌｏｔｏｘｕｍａｂ、Ｂｉｃｉｒｏｍａｂ、Ｂｉｍａｇｒｕｍａｂ、Ｂｉｍｅｋｉｚｕｍａｂ、Ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｂｌｏｓｏｚｕｍａｂ、Ｂｏｃｏｃｉｚｕｍａｂ、Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ、Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ、Ｂｒｏｌｕｃｉｚｕｍａｂ、Ｂｒｏｎｔｉｃｔｕｚｕｍａｂ、Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ、Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ｃａｐｌａｃｉｚｕｍａｂ、Ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ、Ｃａｒｌｕｍａｂ、Ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ、ｃＢＲ９６－ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ、ＣＣ４９、Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｃｈ．１４．１８、Ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ ｂｏｇａｔｏｘ、Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ、Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ、Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ、Ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ、Ｃｏｄｒｉｔｕｚｕｍａｂ、Ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ、Ｃｏｎｃｉｚｕｍａｂ、ＣＲ６２６１、Ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂ、Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ、Ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ、Ｄｅｃｔｒｅｋｕｍａｂ、Ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ、Ｄｅｎｉｎｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ、Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ、Ｄｅｒｌｏｔｕｘｉｍａｂ ｂｉｏｔｉｎ、Ｄｅｔｕｍｏｍａｂ、Ｄｉｎｕｔｕｘｉｍａｂ、Ｄｉｒｉｄａｖｕｍａｂ、Ｄｏｒｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ、Ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ、Ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ、Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ、Ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ、Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｄｏｂａｃｏｍａｂ、Ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ、Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ、Ｅｌｄｅｌｕｍａｂ、Ｅｌｇｅｍｔｕｍａｂ、Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｎａｖａｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｎｆｏｒｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ ｐｅｇｏｌ、Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｅｎｏｔｉｃｕｍａｂ、Ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ ｃｉｔｕｘｅｔａｎ、Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ、Ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ、Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｖｉｎａｃｕｍａｂ、Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ、Ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ、Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ、Ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｆａｓｉｎｕｍａｂ、ＦＢＴＡ０５、Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ、Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ、Ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ、Ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｆｉｒｉｖｕｍａｂ、Ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ、Ｆｌｅｔｉｋｕｍａｂ、Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｆｏｒａｌｕｍａｂ、Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ、Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｆｕｌｒａｎｕｍａｂ、Ｆｕｔｕｘｉｍａｂ、Ｇａｌｉｘｉｍａｂ、Ｇａｎｉｔｕｍａｂ、Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ、Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ、Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ、Ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ、Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ、Ｉｃｒｕｃｕｍａｂ、Ｉｄａｒｕｃｉｚｕｍａｂ、Ｉｇｏｖｏｍａｂ、ＩＭＡＢ３６２、Ｉｍａｌｕｍａｂ、Ｉｍｃｉｒｏｍａｂ、Ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ、Ｉｎｃｌａｃｕｍａｂ、Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ｉｎｄｕｓａｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ、Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ、Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ、Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ、Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ、Ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ、Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ、Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ、Ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ、Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ、Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｌｉｆａｓｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｌｉｌｏｔｏｍａｂ ｓａｔｅｔｒａｘｅｔａｎ、Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ、Ｌｏｄｅｌｃｉｚｕｍａｂ、Ｌｏｋｉｖｅｔｍａｂ、Ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ、Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｌｕｍｒｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ、Ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ、Ｍｉｒｖｅｔｕｘｉｍａｂ ｓｏｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ、Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ、Ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ、Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３、Ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ、Ｎａｍｉｌｕｍａｂ、Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ、Ｎａｒｎａｔｕｍａｂ、Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｎｅｂａｃｕｍａｂ、Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｎｅｍｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ、Ｎｅｓｖａｃｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ ｍｅｒｐｅｎｔａｎ、Ｏｂｉｌｔｏｘａｘｉｍａｂ、Ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ、Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ、Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ、Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ、Ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｎｔｕｘｉｚｕｍａｂ、Ｏｐｉｃｉｎｕｍａｂ、Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ、Ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ、Ｏｒｔｉｃｕｍａｂ、Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ、Ｏｔｌｅｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｘｅｌｕｍａｂ、Ｏｚａｎｅｚｕｍａｂ、Ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ、Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ、Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｐａｎｋｏｍａｂ、Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ、Ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ、Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｐａｓｏｔｕｘｉｚｕｍａｂ、Ｐａｔｅｃｌｉｚｕｍａｂ、Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ、Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ、Ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ、Ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｐｏｎｅｚｕｍａｂ、Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｐｒｉｔｏｘａｘｉｍａｂ、Ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ、ＰＲＯ １４０、Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ、Ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ、Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｒａｌｐａｎｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ、Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ、Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ、Ｒｅｆａｎｅｚｕｍａｂ、Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ、Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ、Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ、Ｒｉｎｕｃｕｍａｂ、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ、Ｒｏｌｅｄｕｍａｂ、Ｒｏｍｏｓｏｚｕｍａｂ、Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ ｇｏｖｉｔｅｃａｎ、Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ、Ｓａｒｉｌｕｍａｂ、Ｓａｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ、Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ、Ｓｅｒｉｂａｎｔｕｍａｂ、Ｓｅｔｏｘａｘｉｍａｂ、Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ、Ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ、Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ、Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｓｉｒｕｋｕｍａｂ、Ｓｏｆｉｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ、Ｓｏｌｉｔｏｍａｂ、Ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ、Ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｔａｍｕｌｕｍａｂ、Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ、Ｓｕｖｉｚｕｍａｂ、Ｔａｂａｌｕｍａｂ、Ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ、Ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ、Ｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔａｎｅｚｕｍａｂ、Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ、Ｔａｒｅｘｔｕｍａｂ、Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ、Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ、Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ、Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ、Ｔｅｓｉｄｏｌｕｍａｂ、ＴＧＮ１４１２、Ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ、Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ、ＴＮＸ－６５０、Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｏｓａｔｏｘｕｍａｂ、Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｏｖｅｔｕｍａｂ、Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、ＴＲＢＳ０７、Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｔｒｅｖｏｇｒｕｍａｂ、Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ、Ｔｕｖｉｒｕｍａｂ、Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ、
Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ、Ｕｒｅｌｕｍａｂ、Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ、Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ、Ｖａｎｄｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｖａｎｔｉｃｔｕｍａｂ、Ｖａｎｕｃｉｚｕｍａｂ、Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ、Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ、Ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ、Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ、Ｖｅｓｅｎｃｕｍａｂ、Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ、Ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ、Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ、Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ、Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｚａｔｕｘｉｍａｂ、Ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ、及びＺｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ等も挙げられるが、これらに限定されない。
【0527】
ある実施形態において、上記抗体／ＧＦＲ結合化合物複合体は、共有結合的複合体である。ある実施形態において、上記抗体／ＧＦＲ結合化合物複合体は、非共有結合的複合体である。
【0528】
ＩＸ．デンドリマー／ＧＦＲ結合化合物複合体
一態様において、本開示は、少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物と、少なくとも１種のデンドリマー又はその任意の機能的断片とを含むデンドリマー／ＧＦＲ結合化合物複合体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義される通りである。上記デンドリマーは、本明細書で既に定義した通りである。
一態様において、本開示は、少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物と、少なくとも１種のデンドリマー又はその任意の機能的断片とを含むデンドリマー／ＧＦＲ結合化合物複合体を提供する。上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物は、本明細書で定義される通りである。上記デンドリマーは、本明細書で既に定義した通りである。
【0529】
ある実施形態において、上記デンドリマー／ＧＦＲ結合化合物複合体は、共有結合的複合体である。ある実施形態において、上記デンドリマー／ＧＦＲ結合化合物複合体は、非共有結合的複合体である。
【0530】
Ｘ．ポリヌクレオチド
また、ＧＦＲ結合ペプチドの生物学的細胞外作用は、所望の特定のＧＦＲ結合ペプチドをコードするよう操作された適当なポリヌクレオチド配列が細胞により発現されることによって伝達されてもよい。従って、哺乳類の被験体に、ＧＦＲ結合ペプチドコード化ポリヌクレオチド（メッセンジャーＲＮＡ等）を注射又は投与してもよく、この場合、上記ポリヌクレオチドによって、コードされたＧＦＲ結合ペプチドが細胞内で産生され、これが宿主細胞外に放出されると、宿主細胞及び／又は近隣細胞及び／又は離れた細胞に対して細胞外作用を発揮できる。すなわち、ＧＦＲ結合ペプチドは、エクスビボ（例えばペプチドシンセサイザーを用いて）又はインビボ（例えばＧＦＲ結合ペプチドコード化ポリヌクレオチドの細胞発現を介して）で産生でき、いずれの場合も、成長因子受容体を活性化するという生物学的細胞外作用を示して、細胞分化及び／又は組織再生を誘導できる。
また、ＧＦＲ結合ペプチドの生物学的細胞外作用は、所望の特定のＧＦＲ結合ペプチドをコードするよう操作された適当なポリヌクレオチド配列が細胞により発現されることによって伝達されてもよい。従って、哺乳類の被験体に、ＧＦＲ結合ペプチドコード化ポリヌクレオチド（メッセンジャーＲＮＡ等）を注射又は投与してもよく、この場合、上記ポリヌクレオチドによって、コードされたＧＦＲ結合ペプチドが細胞内で産生され、これが宿主細胞外に放出されると、宿主細胞及び／又は近隣細胞及び／又は離れた細胞に対して細胞外作用を発揮できる。すなわち、ＧＦＲ結合ペプチドは、エクスビボ（例えばペプチドシンセサイザーを用いて）又はインビボ（例えばＧＦＲ結合ペプチドコード化ポリヌクレオチドの細胞発現を介して）で産生でき、いずれの場合も、成長因子受容体を活性化するという生物学的細胞外作用を示して、細胞分化及び／又は組織再生を誘導できる。
【0531】
従って、一態様において、本開示は、本明細書に開示したペプチドの少なくとも１種をコードするポリヌクレオチドを提供する。具体的な一例示において、上記ポリヌクレオチドは、メッセンジャーＲＮＡ又はその一次コンストラクトである。上記メッセンジャーＲＮＡは、ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ａ，Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ａ、及びＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇからなる群より選択される５’キャップ構造を更に有していてもよい。一例示において、メッセンジャーＲＮＡは、約１０～２００個のアデノシンヌクレオチドで構成されたポリＡ鎖を更に有している。一例示において、メッセンジャーＲＮＡは、約１０～２００個のシトシンヌクレオチドで構成されたポリＣ鎖を更に有している。一例示において、上記メッセンジャーＲＮＡは、ヘキサヒスチジンタグ（ＨＩＳタグ、ポリヒスチジンタグ）、ストレプトアビジンタグ（Ｓｔｒｅｐタグ）、ＳＢＰタグ（ストレプトアビジン結合タグ）、及びＧＳＴ（グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ）タグからなる群より選択される精製用タグ、又は抗体結合タグ、Ｍｙｃタグ、Ｓｗａｌ １エピトープ、ＦＬＡＧタグ、及びＨＡタグからなる群より選択される抗体エピトープを介する精製用タグを更にコードする。一例示において、メッセンジャーＲＮＡは、シグナルペプチド及び／又は局在化配列、特に分泌配列を更にコードする。一例示において、上記ポリヌクレオチドは、上記メッセンジャーＲＮＡ又はその一次コンストラクトの相補ＤＮＡである。
【0532】
一態様において、本開示はまた、本開示で定義されるポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
【0533】
一態様において、本開示はまた、本開示で定義されるベクターを含む培養細胞を提供する。
【0534】
一態様において、本開示はまた、所望のペプチド、又はその変異体若しくは類似体を哺乳類細胞で発現する方法であって、（ｉ）本開示で定義されるｍＲＮＡを調製する工程、及び（ｉｉ）哺乳類細胞によって所望のペプチドを発現できる条件下で上記ｍＲＮＡを上記哺乳類細胞に導入する工程を有する方法を提供する。
【0535】
一態様において、本開示はまた、医療的処置又は予防方法で使用するための本明細書で開示されるｍＲＮＡを提供する。一例示において、上記医療的処置方法は、治療、外科、又は診断方法である。具体的な一例示において、上記方法は、本開示で定義される細胞変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変を治療又は予防する方法である。具体的な一例示において、上記方法は、本明細書で開示される哺乳類組織を再生する方法である。
【0536】
一態様において、本開示はまた、本明細書で開示される細胞変性に関連する疾患、障害、異常、又は病変を治療又は予防するための医薬組成物を調製するための本開示で定義されるＲＮＡ又はｍＲＮＡの使用を提供する。
【0537】
一態様において、本開示はまた、いずれも本開示で定義されるポリヌクレオチド、ベクター、又は遺伝子導入細胞と、医学的に許容される賦形剤又は担体とを含む医療組成物を提供する。
【0538】
発現
本明細書中、核酸配列の「発現」という用語は、以下の事象：（１）（転写等による）ＤＮＡ配列からのＲＮＡテンプレートの作成；（２）（スプライシング、エディティング、５’キャップ形成、及び／又は３’末端プロセシング等による）ＲＮＡ転写物のプロセシング；（３）ＲＮＡからポリペプチド又はタンパク質への翻訳；及び（４）ポリペプチド又はタンパク質の翻訳後修飾のうち１つ以上を意味する。
本明細書中、核酸配列の「発現」という用語は、以下の事象：（１）（転写等による）ＤＮＡ配列からのＲＮＡテンプレートの作成；（２）（スプライシング、エディティング、５’キャップ形成、及び／又は３’末端プロセシング等による）ＲＮＡ転写物のプロセシング；（３）ＲＮＡからポリペプチド又はタンパク質への翻訳；及び（４）ポリペプチド又はタンパク質の翻訳後修飾のうち１つ以上を意味する。
【0539】
ｍＲＮＡ
本明細書中、「ｍＲＮＡ」という用語は、メッセンジャーＲＮＡを意味する。従来、ｍＲＮＡ分子の基本成分としては、少なくともコード領域、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、５’キャップ及びポリＡ鎖が含まれる。通常、安定性、リボソームによる翻訳及び／又は認識等の向上には５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、５’キャップ、及びポリＡ鎖が必要とされるが、（治療上）所望のタンパク質、ポリペプチド、又はペプチドをコードする配列を含むのはコード領域である。従って、本明細書で開示されるｍＲＮＡ分子が従来通りそのコード領域を参照して記載されている場合、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、５’キャップ、又はポリＡ鎖の少なくとも１つを含むいずれのｍＲＮＡ分子も、本開示に不可欠な部分を形成する。
本明細書中、「ｍＲＮＡ」という用語は、メッセンジャーＲＮＡを意味する。従来、ｍＲＮＡ分子の基本成分としては、少なくともコード領域、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、５’キャップ及びポリＡ鎖が含まれる。通常、安定性、リボソームによる翻訳及び／又は認識等の向上には５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、５’キャップ、及びポリＡ鎖が必要とされるが、（治療上）所望のタンパク質、ポリペプチド、又はペプチドをコードする配列を含むのはコード領域である。従って、本明細書で開示されるｍＲＮＡ分子が従来通りそのコード領域を参照して記載されている場合、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、５’キャップ、又はポリＡ鎖の少なくとも１つを含むいずれのｍＲＮＡ分子も、本開示に不可欠な部分を形成する。
【0540】
コード領域
本明細書中、「コード領域」及び「コード配列」という用語は、所望のペプチドをコードするポリヌクレオチドの一部を意味する。
本明細書中、「コード領域」及び「コード配列」という用語は、所望のペプチドをコードするポリヌクレオチドの一部を意味する。
【0541】
一次ＲＮＡコンストラクト又は転写物
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「一次ＲＮＡコンストラクト」又は「一次ＲＮＡ転写物」という用語は、成熟した機能的な（すなわち翻訳可能な）ＲＮＡ分子が得られる任意のＲＮＡ前駆体分子を意味する。例えば、メッセンジャーＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ－ｍＲＮＡ）は、プロセシングによってメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）となる一次転写物の一種である。新たに合成された一次転写物は、いくつかの方法で修飾されて、その成熟型が産生され、その後、所望のタンパク質へと翻訳できる。このような修飾としては、イントロンの切除、エクソンのスプライシング、５’キャップ及びポリＡ鎖の付加等が挙げられるが、これらに限定されない。従って、ＲＮＡ分子を参照した場合、コードする所望のペプチドを発現させることが可能なコード領域又はその前駆体をＲＮＡ分子が含んでいる限り、イントロン、エクソン、５’キャップ、ポリＡ鎖、及び／又は他の従来の修飾等を有する又は有していない成熟した機能的なＲＮＡ分子が得られる修飾プロセスの任意の段階の一次ＲＮＡ転写物又はコンストラクトを含む全てのＲＮＡ分子を包含することを意図していると理解されたい。但し、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「一次ＲＮＡコンストラクト」又は「一次ＲＮＡ転写物」という用語は、成熟した機能的な（すなわち翻訳可能な）ＲＮＡ分子が得られる任意のＲＮＡ前駆体分子を意味する。例えば、メッセンジャーＲＮＡ前駆体（ｐｒｅ－ｍＲＮＡ）は、プロセシングによってメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）となる一次転写物の一種である。新たに合成された一次転写物は、いくつかの方法で修飾されて、その成熟型が産生され、その後、所望のタンパク質へと翻訳できる。このような修飾としては、イントロンの切除、エクソンのスプライシング、５’キャップ及びポリＡ鎖の付加等が挙げられるが、これらに限定されない。従って、ＲＮＡ分子を参照した場合、コードする所望のペプチドを発現させることが可能なコード領域又はその前駆体をＲＮＡ分子が含んでいる限り、イントロン、エクソン、５’キャップ、ポリＡ鎖、及び／又は他の従来の修飾等を有する又は有していない成熟した機能的なＲＮＡ分子が得られる修飾プロセスの任意の段階の一次ＲＮＡ転写物又はコンストラクトを含む全てのＲＮＡ分子を包含することを意図していると理解されたい。但し、これらに限定されない。
【0542】
５’キャップ
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「５’キャップ」という用語は、核外輸送に関与し、ｍＲＮＡ安定性を向上させ、ｍＲＮＡキャップ結合タンパク質（ＣＢＰ）と結合し、このＣＢＰがポリ（Ａ）結合タンパク質と結合することによって成熟環状ｍＲＮＡ種を形成して細胞内のｍＲＮＡ安定性及び翻訳適格性に関与することになるｍＲＮＡの５’キャップ構造を意味する。更に、上記キャップは、ｍＲＮＡスプライシング中の５’近位イントロンの除去を補助する。内因性ｍＲＮＡ分子は、５’末端がキャップされることで、末端グアノシンキャップ残基とｍＲＮＡ分子の５’末端転写センスヌクレオチドとの間に５’－ｐｐｐ－５’－三リン酸結合を形成してもよい。その後、この５’－グアニル酸キャップをメチル化して、Ｎ７－メチル－グアニル酸残基を形成してもよい。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「５’キャップ」という用語は、核外輸送に関与し、ｍＲＮＡ安定性を向上させ、ｍＲＮＡキャップ結合タンパク質（ＣＢＰ）と結合し、このＣＢＰがポリ（Ａ）結合タンパク質と結合することによって成熟環状ｍＲＮＡ種を形成して細胞内のｍＲＮＡ安定性及び翻訳適格性に関与することになるｍＲＮＡの５’キャップ構造を意味する。更に、上記キャップは、ｍＲＮＡスプライシング中の５’近位イントロンの除去を補助する。内因性ｍＲＮＡ分子は、５’末端がキャップされることで、末端グアノシンキャップ残基とｍＲＮＡ分子の５’末端転写センスヌクレオチドとの間に５’－ｐｐｐ－５’－三リン酸結合を形成してもよい。その後、この５’－グアニル酸キャップをメチル化して、Ｎ７－メチル－グアニル酸残基を形成してもよい。
【0543】
ポリＡ鎖
ＲＮＡプロセシング中、アデニンヌクレオチド長鎖（ポリＡ鎖）をｍＲＮＡ分子等のポリヌクレオチドに付加することで、安定性を向上させてもよい。転写直後、転写物の３’末端を切断して３’水酸基を遊離させてもよい。その後、ポリＡポリメラーゼによってアデニンヌクレオチド鎖をＲＮＡに付加する。ポリアデニル化と呼ばれる上記プロセスによって、例えば、約１００～２５０残基の長さであってもよいポリＡ鎖を付加する。
ＲＮＡプロセシング中、アデニンヌクレオチド長鎖（ポリＡ鎖）をｍＲＮＡ分子等のポリヌクレオチドに付加することで、安定性を向上させてもよい。転写直後、転写物の３’末端を切断して３’水酸基を遊離させてもよい。その後、ポリＡポリメラーゼによってアデニンヌクレオチド鎖をＲＮＡに付加する。ポリアデニル化と呼ばれる上記プロセスによって、例えば、約１００～２５０残基の長さであってもよいポリＡ鎖を付加する。
【0544】
非翻訳領域
本明細書中、遺伝子の「非翻訳領域」及び「ＵＴＲ」という用語は、転写されたが翻訳されてはいない領域を意味する。５’ＵＴＲは、転写開始部位から始まり、開始コドンまで続くが、開始コドンは含まない。一方、３’ＵＴＲは、終止コドンの直後から始まり、転写終結シグナルまで続く。ＵＴＲの制御特徴を本開示のポリヌクレオチド、一次コンストラクト、及び／又はｍＲＮＡに導入して、分子の安定性を向上させることができる。
本明細書中、遺伝子の「非翻訳領域」及び「ＵＴＲ」という用語は、転写されたが翻訳されてはいない領域を意味する。５’ＵＴＲは、転写開始部位から始まり、開始コドンまで続くが、開始コドンは含まない。一方、３’ＵＴＲは、終止コドンの直後から始まり、転写終結シグナルまで続く。ＵＴＲの制御特徴を本開示のポリヌクレオチド、一次コンストラクト、及び／又はｍＲＮＡに導入して、分子の安定性を向上させることができる。
【0545】
３’ＵＴＲ
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「３’ＵＴＲ」及び「３プライム非翻訳領域」という用語は、翻訳終止コドンの直後のメッセンジャーＲＮＡの領域を意味する。３’－ＵＴＲは、転写後の遺伝子発現に影響を与える制御領域を含むことが多い。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「３’ＵＴＲ」及び「３プライム非翻訳領域」という用語は、翻訳終止コドンの直後のメッセンジャーＲＮＡの領域を意味する。３’－ＵＴＲは、転写後の遺伝子発現に影響を与える制御領域を含むことが多い。
【0546】
５’ＵＴＲ
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「５’ＵＴＲ」及び「５プライム非翻訳領域」という用語は、転写開始部位から始まり、開始コドンまで続くが、開始コドンは含まないｍＲＮＡの領域を意味する。核酸分子の安定性及び翻訳に関してＵＴＲが果たす制御機能について多くの証拠が集まってきている。天然の５’ＵＴＲは、翻訳開始に関する役割を担う特徴を有している。また、５’ＵＴＲは、伸長因子の結合に関与する二次構造を形成することも知られている。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「５’ＵＴＲ」及び「５プライム非翻訳領域」という用語は、転写開始部位から始まり、開始コドンまで続くが、開始コドンは含まないｍＲＮＡの領域を意味する。核酸分子の安定性及び翻訳に関してＵＴＲが果たす制御機能について多くの証拠が集まってきている。天然の５’ＵＴＲは、翻訳開始に関する役割を担う特徴を有している。また、５’ＵＴＲは、伸長因子の結合に関与する二次構造を形成することも知られている。
【0547】
相補ＤＮＡ
本明細書中、「相補ＤＮＡ」及び「ｃＤＮＡ」という用語は、原核生物宿主細胞で発現するように作製又は操作された真核生物遺伝子を含むＤＮＡ分子を意味する。また、ｃＤＮＡは、イントロンをコードする遺伝子領域が欠けているので、「イントロン非含有」ＤＮＡとも呼ばれ、これを転写することでイントロン非含有ｍＲＮＡ分子が得られる。
本明細書中、「相補ＤＮＡ」及び「ｃＤＮＡ」という用語は、原核生物宿主細胞で発現するように作製又は操作された真核生物遺伝子を含むＤＮＡ分子を意味する。また、ｃＤＮＡは、イントロンをコードする遺伝子領域が欠けているので、「イントロン非含有」ＤＮＡとも呼ばれ、これを転写することでイントロン非含有ｍＲＮＡ分子が得られる。
【0548】
一態様において、本開示は、本明細書で定義される成長因子受容体結合能を有するペプチド、又はその変異体若しくは類似体の少なくとも１種をコードするポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
【0549】
ベクター
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ベクター」という用語は、最も一般的な意味で使用されており、例えば核酸を原核生物及び／又は真核生物細胞へ導入したり、必要に応じてゲノムに組み込んだりすることなどを可能にする核酸用中間媒体を意味する。このようなベクターは、細胞において複製及び／又は発現させることが好ましい。ベクターは、プラスミド、ファージミド、バクテリオファージ、又はウイルスゲノムを含んでいてもよい。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「ベクター」という用語は、最も一般的な意味で使用されており、例えば核酸を原核生物及び／又は真核生物細胞へ導入したり、必要に応じてゲノムに組み込んだりすることなどを可能にする核酸用中間媒体を意味する。このようなベクターは、細胞において複製及び／又は発現させることが好ましい。ベクターは、プラスミド、ファージミド、バクテリオファージ、又はウイルスゲノムを含んでいてもよい。
【0550】
プラスミド
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「プラスミド」という用語は、宿主細胞中で自律複製できる二本鎖（環状であってもよい）ＤＮＡ配列を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「プラスミド」という用語は、宿主細胞中で自律複製できる二本鎖（環状であってもよい）ＤＮＡ配列を意味する。
【0551】
一態様において、本開示は、本明細書で定義される成長因子受容体結合能を有するペプチド、又はその変異体若しくは類似体の少なくとも１種をコードするポリヌクレオチドを含む培養細胞（又は遺伝子導入細胞）を提供する。
【0552】
一態様において、本開示は、本明細書で定義される成長因子受容体結合能を有するペプチド、又はその変異体若しくは類似体の少なくとも１種をコードするポリヌクレオチド、該ポリヌクレオチドを含むベクター、及び該ベクターを含む遺伝子導入細胞のうち少なくとも１種と、医学的に許容される担体とを含む医療組成物を提供する。
【0553】
一態様において、本開示は、本明細書で定義される成長因子受容体結合能を有するペプチド、又はその変異体若しくは類似体の少なくとも１種をコードするポリヌクレオチド、該ポリヌクレオチドを含むベクター、該ベクターを含む遺伝子導入細胞、及びそれらを含む医療組成物のうち少なくとも１種を用いて、細胞分化を誘導し、組織を再生し、細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変から患者を保護する方法及び使用を提供する。
【0554】
ＸＩ．医薬組成物
本開示は、幹細胞の分化及び組織再生を誘導するのに使用できるＧＦＲ結合化合物、修飾ＧＦＲ結合化合物、及び機能化生理活性担体を提供する。
本開示は、幹細胞の分化及び組織再生を誘導するのに使用できるＧＦＲ結合化合物、修飾ＧＦＲ結合化合物、及び機能化生理活性担体を提供する。
【0555】
一態様において、本開示は、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物及び機能化生理活性担体のうち少なくとも１種を含み、医薬的に許容される賦形剤、担体、及び／又は増量剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）を少なくとも１種更に含む医薬的、予防的、外科的、診断的、又は造影用組成物等の組成物（以下、医薬又は医療組成物と略する）を提供する。
【0556】
本明細書に記載した医薬組成物の製剤は、薬理学分野で公知であるか又はこれから開発される任意の方法で調製できる。一般に、このような調製方法は、活性成分を賦形剤及び／又は１種以上の他の副成分と組み合わせた後、必要及び／又は所望により、製品を所望の単回投与若しくは複数回投与単位へ整形及び／又はパッケージングする工程を有する。
【0557】
例えばある実施形態において、本明細書で定義される医薬組成物は、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体を薬学的有効量として（医薬組成物の総重量に対して）０．０１～１００重量％含有していてもよい。特に、医薬組成物は、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物及び機能化生理活性担体のうちいずれか１種を（医薬組成物の総重量に対して）０．０１～９５重量％、０．０１～９０重量％、０．０１～８５重量％、０．０１～８０重量％、０．０１～７５重量％、０．０１～７０重量％、０．０１～６５重量％、０．０１～６０重量％、０．０１～５５重量％、０．０１～５０重量％、０．０１～４５重量％、０．０１～４０重量％、０．０１～３５重量％、０．０１～３０重量％、０．０１～２５重量％、０．０１～２０重量％、０．０１～１５重量％、０．０１～１０重量％、０．０１～５重量％、０．１～１００重量％、０．１～９５重量％、０．１～９０重量％、０．１～８５重量％、０．１～８０重量％、０．１～７５重量％、０．１～７０重量％、０．１～６５重量％、０．１～６０重量％、０．１～５５重量％、０．１～５０重量％、０．１～４５重量％、０．１～４０重量％、０．１～３５重量％、０．１～３０重量％、０．１～２５重量％、０．１～２０重量％、０．１～１５重量％、０．１～１０重量％、及び０．１～５重量％含む。
【0558】
従って、通常、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体は、そのままで投与でき、又は医薬組成物又は医薬製剤と一般的に呼ばれるものを形成するように１種以上の医薬的に許容される賦形剤、担体、及び／又は増量剤と連合させた製剤の一部として投与できる。
【0559】
薬学的有効量
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「薬学的有効量」及び「治療有効量」という用語は、薬剤（核酸、タンパク質、ペプチド、医薬品、治療剤、診断剤、予防剤等）を感染症、疾患、障害、異常、及び／又は病変を有する又は有しやすい被験者に投与した場合、治療上有効な結果を得るのに充分なその送達量を意味する。従って、「薬学的有効量」は、それが適用される文脈によって異なる。組成物の薬学的有効量は、少なくとも部分的には、標的組織、標的細胞型、投与手段、医薬的連合体又は組成物の物理的特徴（大きさ、３Ｄ形状等）、及びその他の決定要因に基づいて提供される。例えばある実施形態において、組織再生を誘導する薬剤を提供する場合、薬剤の薬学的有効量は、例えばある実施形態において、薬剤を提供しないで得られた応答と比較した際に、組織再生を達成するのに充分な量である。例えばある実施形態において、本明細書で使用される治療有効量は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体について本明細書で開示した重量、モル量、比、又は範囲のいずれかである。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「薬学的有効量」及び「治療有効量」という用語は、薬剤（核酸、タンパク質、ペプチド、医薬品、治療剤、診断剤、予防剤等）を感染症、疾患、障害、異常、及び／又は病変を有する又は有しやすい被験者に投与した場合、治療上有効な結果を得るのに充分なその送達量を意味する。従って、「薬学的有効量」は、それが適用される文脈によって異なる。組成物の薬学的有効量は、少なくとも部分的には、標的組織、標的細胞型、投与手段、医薬的連合体又は組成物の物理的特徴（大きさ、３Ｄ形状等）、及びその他の決定要因に基づいて提供される。例えばある実施形態において、組織再生を誘導する薬剤を提供する場合、薬剤の薬学的有効量は、例えばある実施形態において、薬剤を提供しないで得られた応答と比較した際に、組織再生を達成するのに充分な量である。例えばある実施形態において、本明細書で使用される治療有効量は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体について本明細書で開示した重量、モル量、比、又は範囲のいずれかである。
【0560】
治療上有効な結果
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「治療上有効な結果」という用語は、感染症、疾患、障害、異常、及び／又は病変を有する又は有しやすい被験者において、該感染症、疾患、障害、異常、及び／又は病変の治療、その症状の改善、診断、予防、及び／又はその発生の遅延を達成するのに充分な結果を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「治療上有効な結果」という用語は、感染症、疾患、障害、異常、及び／又は病変を有する又は有しやすい被験者において、該感染症、疾患、障害、異常、及び／又は病変の治療、その症状の改善、診断、予防、及び／又はその発生の遅延を達成するのに充分な結果を意味する。
【0561】
治療剤
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「治療剤」という用語は、被験者／患者／個体に投与した場合、治療、診断、及び／又は予防効果、及び／又は所望の生物学的及び／又は薬理学的効果を示す薬剤を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「治療剤」という用語は、被験者／患者／個体に投与した場合、治療、診断、及び／又は予防効果、及び／又は所望の生物学的及び／又は薬理学的効果を示す薬剤を意味する。
【0562】
医薬的に許容される
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「医薬的に許容される」という用語は、正当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症を引き起こすことなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利点／リスクの比に見合っている化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「医薬的に許容される」という用語は、正当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症を引き起こすことなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利点／リスクの比に見合っている化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を意味する。
【0563】
医薬的に許容される賦形剤
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「医薬的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書で記載した化合物（すなわち、本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物及び生理活性担体、又はその他の有効成分）以外の任意の成分であって、患者に対して本明細書で定義される「医薬的に許容される」の定義を満たすものを意味する。賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、分散及び／又は顆粒化剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑沢剤、オイル、印刷インキ、甘味料、及び／又は水和水等が挙げられる。賦形剤は、主として具体的な投与形態、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、及び剤形の性質等の要因に基づいて選択される。一実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は、天然賦形剤ではない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「医薬的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書で記載した化合物（すなわち、本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物及び生理活性担体、又はその他の有効成分）以外の任意の成分であって、患者に対して本明細書で定義される「医薬的に許容される」の定義を満たすものを意味する。賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、分散及び／又は顆粒化剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑沢剤、オイル、印刷インキ、甘味料、及び／又は水和水等が挙げられる。賦形剤は、主として具体的な投与形態、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、及び剤形の性質等の要因に基づいて選択される。一実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は、天然賦形剤ではない。
【0564】
希釈剤
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉糖、及び／又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉糖、及び／又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0565】
緩衝剤
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、緩衝剤としては、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸、リン酸水酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、及びこれらの任意の組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、緩衝剤としては、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸、リン酸水酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、及びこれらの任意の組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0566】
顆粒化及び／又は分散剤
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、顆粒化及び／又は分散剤としては、馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルファ化デンプン、微結晶デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、及び／又はこれらの任意の組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、顆粒化及び／又は分散剤としては、馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルファ化デンプン、微結晶デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、及び／又はこれらの任意の組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0567】
界面活性剤及び／又は乳化剤
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、界面活性剤及び／又は乳化剤としては、コロイド粘土（ケイ酸アルミニウム及びケイ酸アルミニウムマグネシウム等）、天然乳化剤（アカシア、寒天、アルギン酸ナトリウム、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、ワックス、及びレシチン等）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（ステアリル、セチル、及びオレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、及びモノステアリン酸グリセリル等）、カルボマー（カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー等）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、カラギーナン、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロース等）、ソルビタン脂肪酸エステル（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、及びモノオレイン酸グリセリル等）、ポリオキシエチレンエステル、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンエーテル、ポリ（ビニルピロリドン）、及びこれらの任意の組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、界面活性剤及び／又は乳化剤としては、コロイド粘土（ケイ酸アルミニウム及びケイ酸アルミニウムマグネシウム等）、天然乳化剤（アカシア、寒天、アルギン酸ナトリウム、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、ワックス、及びレシチン等）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（ステアリル、セチル、及びオレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、及びモノステアリン酸グリセリル等）、カルボマー（カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー等）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、カラギーナン、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロース等）、ソルビタン脂肪酸エステル（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、及びモノオレイン酸グリセリル等）、ポリオキシエチレンエステル、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンエーテル、ポリ（ビニルピロリドン）、及びこれらの任意の組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0568】
結合剤
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、結合剤としては、天然及び合成ゴム（アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、及びポリ（ビニルピロリドン）等）、ゼラチン、デンプン、糖（スクロース、ブドウ糖、グルコース、デキストリン、ラクトース、及びマンニトール等）、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、無機カルシウム塩、水、アルコール、ケイ酸、ワックス、及びこれらの任意の組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、結合剤としては、天然及び合成ゴム（アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、及びポリ（ビニルピロリドン）等）、ゼラチン、デンプン、糖（スクロース、ブドウ糖、グルコース、デキストリン、ラクトース、及びマンニトール等）、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、無機カルシウム塩、水、アルコール、ケイ酸、ワックス、及びこれらの任意の組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0569】
保存料
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、保存料としては、酸化防止剤、キレート剤、抗真菌保存料、抗菌保存料、酸性保存料、及びアルコール保存料等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、保存料としては、酸化防止剤、キレート剤、抗真菌保存料、抗菌保存料、酸性保存料、及びアルコール保存料等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0570】
酸化防止剤
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、酸化防止剤としては、αートコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、プロピオン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、酸化防止剤としては、αートコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、プロピオン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0571】
キレート剤
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、キレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、クエン酸一水和物、及び酒石酸等が挙げられる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、キレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、クエン酸一水和物、及び酒石酸等が挙げられる。
【0572】
抗菌保存料
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、抗菌保存料としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、ベンジルアルコール、ブロノポール、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノキシエタノール、硝酸フェニル水銀、フェニルエチルアルコール、フェノール、及びプロピレングリコール等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、抗菌保存料としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、ベンジルアルコール、ブロノポール、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノキシエタノール、硝酸フェニル水銀、フェニルエチルアルコール、フェノール、及びプロピレングリコール等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0573】
抗真菌保存料
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、抗真菌保存料としては、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、及び／又はソルビン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、抗真菌保存料としては、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、及び／又はソルビン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0574】
アルコール保存料
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、アルコール保存料としては、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、エタノール、ポリエチレングリコール、クロロブタノール、及びヒドロキシ安息香酸エステル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、アルコール保存料としては、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、エタノール、ポリエチレングリコール、クロロブタノール、及びヒドロキシ安息香酸エステル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0575】
酸性保存料
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、酸性保存料としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β－カロテン、酢酸、クエン酸、デヒドロ酢酸、及びソルビン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、酸性保存料としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β－カロテン、酢酸、クエン酸、デヒドロ酢酸、及びソルビン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0576】
滑沢剤
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウム、及びこれらの任意の組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウム、及びこれらの任意の組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0577】
甘味料
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、甘味料としては、任意の天然又は合成代替糖等が挙げられるが、これらに限定されない。天然代替糖としては、ブラゼイン、クルクリン、エリスリトール、グリチルリチン、グリセロール、水素化デンプン加水分解物、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、モグロシド混合物、マビンリン、マルチトール、マルトオリゴ糖、マンニトール、ミラクリン、モナチン、モネリン、オスラジン、ペンタジン、ソルビトール、ステビア、タガトース、タウマチン、及びキシリトール等が挙げられるが、これらに限定されない。合成代替糖としては、アセスルファムカリウム、アドバンテーム、アリテーム、アスパルテーム、アスパルテーム／アセスルファム塩、サイクラミン酸ナトリウム、ズルチン、グルチン（ｇｌｕｃｉｎ）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、Ｐ－４０００、サッカリン、及びスクラロース等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、甘味料としては、任意の天然又は合成代替糖等が挙げられるが、これらに限定されない。天然代替糖としては、ブラゼイン、クルクリン、エリスリトール、グリチルリチン、グリセロール、水素化デンプン加水分解物、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、モグロシド混合物、マビンリン、マルチトール、マルトオリゴ糖、マンニトール、ミラクリン、モナチン、モネリン、オスラジン、ペンタジン、ソルビトール、ステビア、タガトース、タウマチン、及びキシリトール等が挙げられるが、これらに限定されない。合成代替糖としては、アセスルファムカリウム、アドバンテーム、アリテーム、アスパルテーム、アスパルテーム／アセスルファム塩、サイクラミン酸ナトリウム、ズルチン、グルチン（ｇｌｕｃｉｎ）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、Ｐ－４０００、サッカリン、及びスクラロース等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0578】
賦形剤の例としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトール等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用される好適な賦形剤としては、水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、リンゲル溶液、ブドウ糖溶液、血清含有溶液、ハンクス溶液、他の生理学的平衡水溶液、オイル、エステル、及びグリコール等も挙げられるが、これらに限定されない。水性賦形剤は、例えばある実施形態において、化学的安定性及び等張性を向上させることで受容者の生理学的条件を模倣するのに必要となる好適な補助物質を含有していてもよい。
【0579】
医薬的に許容される担体
本明細書中、特に提示されない限り又は文脈に矛盾しない限り、「医薬的に許容される担体」及び「担体」という用語は、本発明の治療方法及び使用に有用な医薬又は治療組成物を好適なインビボ又はエクスビボ部位へと送達するのに好適な医薬的に許容される賦形剤及び／又は送達増量剤を意味する。好ましい医薬的に許容される担体は、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物及び生理活性担体の有効な組み合わせ又は連合体を含む組成物が標的細胞、部位、又は組織へ到着した際に、その細胞又は組織部位のタンパク質に対して生物学的機能を１つ以上発揮できるような形態に当該組成物を維持できる。医薬的に許容される担体の１種として、動物体内へ組成物又は組み合わせを緩やかに放出できる徐放製剤が挙げられる。一例示において、徐放製剤は、徐放性増量剤中に本明細書で定義される有効な組み合わせ又は連合体を含む。好適な徐放性増量剤としては、微粒子、生体適合性ポリマー、他のポリマー基質、カプセル、マイクロカプセル、浸透圧ポンプ、ボーラス製剤、拡散装置、リポソーム、リポスフィア、及び経皮デリバリーシステム等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの好適な徐放性増量剤は、少なくとも１種の標的部分と組み合わせてもよい。一実施形態において、医薬的に許容される担体は天然担体ではない。
本明細書中、特に提示されない限り又は文脈に矛盾しない限り、「医薬的に許容される担体」及び「担体」という用語は、本発明の治療方法及び使用に有用な医薬又は治療組成物を好適なインビボ又はエクスビボ部位へと送達するのに好適な医薬的に許容される賦形剤及び／又は送達増量剤を意味する。好ましい医薬的に許容される担体は、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物及び生理活性担体の有効な組み合わせ又は連合体を含む組成物が標的細胞、部位、又は組織へ到着した際に、その細胞又は組織部位のタンパク質に対して生物学的機能を１つ以上発揮できるような形態に当該組成物を維持できる。医薬的に許容される担体の１種として、動物体内へ組成物又は組み合わせを緩やかに放出できる徐放製剤が挙げられる。一例示において、徐放製剤は、徐放性増量剤中に本明細書で定義される有効な組み合わせ又は連合体を含む。好適な徐放性増量剤としては、微粒子、生体適合性ポリマー、他のポリマー基質、カプセル、マイクロカプセル、浸透圧ポンプ、ボーラス製剤、拡散装置、リポソーム、リポスフィア、及び経皮デリバリーシステム等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの好適な徐放性増量剤は、少なくとも１種の標的部分と組み合わせてもよい。一実施形態において、医薬的に許容される担体は天然担体ではない。
【0580】
標的部分
一例示において、本明細書に開示した機能化生理活性担体は、インビボ、エクスビボ、又はインビトロで細胞を特定の組織空間に標的化する又は特定の部分と相互作用する機能を有する結合パートナーを少なくとも１種含む。好適な結合パートナーとしては、抗体及びその機能化断片、スキャフォールドタンパク質、並びにペプチド等が挙げられる。
一例示において、本明細書に開示した機能化生理活性担体は、インビボ、エクスビボ、又はインビトロで細胞を特定の組織空間に標的化する又は特定の部分と相互作用する機能を有する結合パートナーを少なくとも１種含む。好適な結合パートナーとしては、抗体及びその機能化断片、スキャフォールドタンパク質、並びにペプチド等が挙げられる。
【0581】
一例示において、上記賦形剤、担体、又は増量剤は、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体と適合するので、上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体を破壊、干渉、変性、脱組織化、脱組み合わせ、又は脱連合させることはない。一方、上記賦形剤、担体、又は増量剤は、（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体の安定性を保存、維持、又は補強して、その生物学的活性を保存する。
【0582】
一例示において、本医薬組成物はまた、本明細書で記載した（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は他の有効成分等の物質及び化合物の医薬的に許容される塩及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグ及び／又は同位体標識誘導体を含む。
【0583】
医薬的に許容される塩
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「医薬的に許容される塩」という用語は、開示した物質及び化合物の誘導体であって、存在する酸又は塩基部分を（例えば遊離塩基基を好適な有機酸と反応させて）塩型に変換することによって親物質又は化合物が修飾されているものを意味する。塩のイオン化度は、完全なイオン化状態から略非イオン化状態までの間で変化してもよい。医薬的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩、及びカルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な酸付加塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプトン酸、ヘキサン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３－フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、及び吉草酸の塩等が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等、並びに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない）が挙げられる。本開示の医薬的に許容される塩としては、例えばある実施形態においては無毒性無機又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本開示の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成できる。通常、このような塩は、遊離酸又は塩基型である上記化合物を化学量論量の適当な塩基又は酸の水溶液、又は有機溶媒溶液、又は両者の混合液と反応させることで調製できる。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。通常、好適な塩は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８（それぞれ参照によりその全体が本願に組み込まれる）に列挙されている。一実施形態において、医薬的に許容される塩は、天然塩ではない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「医薬的に許容される塩」という用語は、開示した物質及び化合物の誘導体であって、存在する酸又は塩基部分を（例えば遊離塩基基を好適な有機酸と反応させて）塩型に変換することによって親物質又は化合物が修飾されているものを意味する。塩のイオン化度は、完全なイオン化状態から略非イオン化状態までの間で変化してもよい。医薬的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩、及びカルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な酸付加塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプトン酸、ヘキサン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３－フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、及び吉草酸の塩等が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等、並びに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない）が挙げられる。本開示の医薬的に許容される塩としては、例えばある実施形態においては無毒性無機又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本開示の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成できる。通常、このような塩は、遊離酸又は塩基型である上記化合物を化学量論量の適当な塩基又は酸の水溶液、又は有機溶媒溶液、又は両者の混合液と反応させることで調製できる。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。通常、好適な塩は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８（それぞれ参照によりその全体が本願に組み込まれる）に列挙されている。一実施形態において、医薬的に許容される塩は、天然塩ではない。
【0584】
医薬的に許容される溶媒和物
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「医薬的に許容される溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれる化合物、物質、連合体、又は組み合わせを意味する。好適な溶媒は、投与量では生理学的に許容される。例えばある実施形態において、溶媒和物は、結晶化、再結晶、又は析出によって、有機溶媒、水、又はこれらの混合物を含む溶液から調製できる。好適な溶媒の例としては、エタノール、水（例えばある実施形態において、一、二、及び三水和物）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、［Ｎｕ］，［Ｎｕ］’－ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２－（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２－ピロリドン、及び安息香酸ベンジル等が挙げられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は、「水和物」といわれる。一実施形態において、医薬的に許容される溶媒和物は天然溶媒和物ではない。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「医薬的に許容される溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれる化合物、物質、連合体、又は組み合わせを意味する。好適な溶媒は、投与量では生理学的に許容される。例えばある実施形態において、溶媒和物は、結晶化、再結晶、又は析出によって、有機溶媒、水、又はこれらの混合物を含む溶液から調製できる。好適な溶媒の例としては、エタノール、水（例えばある実施形態において、一、二、及び三水和物）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、［Ｎｕ］，［Ｎｕ］’－ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２－（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２－ピロリドン、及び安息香酸ベンジル等が挙げられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は、「水和物」といわれる。一実施形態において、医薬的に許容される溶媒和物は天然溶媒和物ではない。
【0585】
医薬的に許容される同位体標識化合物
一例示において、本発明はまた、天然に通常見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を持つ原子で１個以上の原子が置換されていることを除けば、本明細書に記載した化合物、物質、組み合わせ、又は連合体と同一である全ての医薬的に許容される同位体標識誘導体を含む。本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物に導入できる同位体の例としては、水素、炭素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、及び硫黄の同位体（それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、及び３５Ｓ等）が挙げられる。なお、上記同位体及び／又は他の原子の同位体を含む本明細書に記載された化合物、物質、組み合わせ、連合体、プロドラッグ、及びその医薬的に許容される塩も本発明の範囲に包含される。例えばある実施形態においては放射性同位体（３Ｈ及び１４Ｃ等）を導入したもの等の特定の同位体標識化合物、物質、組み合わせ、連合体、プロドラッグ、及びその塩は、薬剤及び／又は基材組織分布の研究に有用である。トリチウムすなわち３Ｈ及び炭素－１４すなわち１４Ｃは、調製及び検出が容易なので特に好ましい。更に、重水素すなわち２Ｈ等のより重い同位体との置換は、代謝安定性がより高くなることによる特定の治療上の利点、例えばある実施形態においてはインビボ半減期の増大又は投与要件の減少などが得られ得るため、いくつかの条件下では好ましい場合がある。同位体標識化合物、物質、組み合わせ、連合体、プロドラッグ、及びその塩は、通常、容易に入手できる非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換してスキーム及び／又は実施例で開示した手順を実施することで調製できる。
一例示において、本発明はまた、天然に通常見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を持つ原子で１個以上の原子が置換されていることを除けば、本明細書に記載した化合物、物質、組み合わせ、又は連合体と同一である全ての医薬的に許容される同位体標識誘導体を含む。本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物に導入できる同位体の例としては、水素、炭素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、及び硫黄の同位体（それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、及び３５Ｓ等）が挙げられる。なお、上記同位体及び／又は他の原子の同位体を含む本明細書に記載された化合物、物質、組み合わせ、連合体、プロドラッグ、及びその医薬的に許容される塩も本発明の範囲に包含される。例えばある実施形態においては放射性同位体（３Ｈ及び１４Ｃ等）を導入したもの等の特定の同位体標識化合物、物質、組み合わせ、連合体、プロドラッグ、及びその塩は、薬剤及び／又は基材組織分布の研究に有用である。トリチウムすなわち３Ｈ及び炭素－１４すなわち１４Ｃは、調製及び検出が容易なので特に好ましい。更に、重水素すなわち２Ｈ等のより重い同位体との置換は、代謝安定性がより高くなることによる特定の治療上の利点、例えばある実施形態においてはインビボ半減期の増大又は投与要件の減少などが得られ得るため、いくつかの条件下では好ましい場合がある。同位体標識化合物、物質、組み合わせ、連合体、プロドラッグ、及びその塩は、通常、容易に入手できる非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換してスキーム及び／又は実施例で開示した手順を実施することで調製できる。
【0586】
プロドラッグ
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されることで、本明細書で定義される化合物、物質、組み合わせ、若しくは連合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物が得られるような化合物、物質、組み合わせ、又は連合体を意味する。変換は、血液中での加水分解等、各種の機構によって起こり得る。本明細書で定義される化合物、物質、組み合わせ、又は連合体のプロドラッグは、アミノ、ヒドロキシ、又はカルボキシ基等の化合物中の１個以上の官能基を用いて従来の方法で形成できる。例えばある実施形態において、本明細書で定義される化合物がカルボン酸官能基を有している場合、プロドラッグは、（１）酸基の水素を炭素数１～６のアルキル又は炭素数６～１０のアリール等の基で置換して形成されたエステル、（２）酸基の水素を－（ＣＲ２）ＣＯＯＲ’（式中、ＣＲ２はスペーサである。Ｒは、Ｈ又はメチル等の基であってもよい。Ｒ’は、炭素数１～６のアルキル又は炭素数６～１０のアリール等の基であってもよい。）等の基で置換して形成された活性化エステル、及び／又は（３）酸の水素をＣＨＲＯＣＯＯＲ’（式中、Ｒは、Ｈ又はメチル等の基であってもよい。Ｒ’は、炭素数１～６のアルキル又は炭素数６～１０のアリール等の基であってもよい。）等の基で置換して形成された炭酸エステルを含んでいてもよい。同様に、本明細書で定義される化合物がアルコール官能基を有している場合、プロドラッグは、アルコールの水素を（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシメチル又は（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシアリール等の基で置換すること、又は、例えばある実施形態においてはアミノ酸で縮合してエステルを形成することで形成できる。本明細書で定義される化合物が１級又は２級アミノ基を有する場合、プロドラッグは、例えばある実施形態において、アミノ基の水素原子の一方又は両方を炭素数１～１０のアルカノイル又は炭素数６～１０のアロイルと置換して形成されたアミドを含んでいてもよい。アミンの他のプロドラッグも当業者に周知である。あるいは、本明細書で定義される特定の化合物はそれ自体が、本明細書で定義される他の化合物のプロドラッグとして作用してもよい。プロドラッグ及びその使用に関する考察は、例えばある実施形態において、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及び「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）等に見られる。他の種類のプロドラッグの例としては、上述の引用文献（参照により本願に組み込まれる）に見られる。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されることで、本明細書で定義される化合物、物質、組み合わせ、若しくは連合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物が得られるような化合物、物質、組み合わせ、又は連合体を意味する。変換は、血液中での加水分解等、各種の機構によって起こり得る。本明細書で定義される化合物、物質、組み合わせ、又は連合体のプロドラッグは、アミノ、ヒドロキシ、又はカルボキシ基等の化合物中の１個以上の官能基を用いて従来の方法で形成できる。例えばある実施形態において、本明細書で定義される化合物がカルボン酸官能基を有している場合、プロドラッグは、（１）酸基の水素を炭素数１～６のアルキル又は炭素数６～１０のアリール等の基で置換して形成されたエステル、（２）酸基の水素を－（ＣＲ２）ＣＯＯＲ’（式中、ＣＲ２はスペーサである。Ｒは、Ｈ又はメチル等の基であってもよい。Ｒ’は、炭素数１～６のアルキル又は炭素数６～１０のアリール等の基であってもよい。）等の基で置換して形成された活性化エステル、及び／又は（３）酸の水素をＣＨＲＯＣＯＯＲ’（式中、Ｒは、Ｈ又はメチル等の基であってもよい。Ｒ’は、炭素数１～６のアルキル又は炭素数６～１０のアリール等の基であってもよい。）等の基で置換して形成された炭酸エステルを含んでいてもよい。同様に、本明細書で定義される化合物がアルコール官能基を有している場合、プロドラッグは、アルコールの水素を（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシメチル又は（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシアリール等の基で置換すること、又は、例えばある実施形態においてはアミノ酸で縮合してエステルを形成することで形成できる。本明細書で定義される化合物が１級又は２級アミノ基を有する場合、プロドラッグは、例えばある実施形態において、アミノ基の水素原子の一方又は両方を炭素数１～１０のアルカノイル又は炭素数６～１０のアロイルと置換して形成されたアミドを含んでいてもよい。アミンの他のプロドラッグも当業者に周知である。あるいは、本明細書で定義される特定の化合物はそれ自体が、本明細書で定義される他の化合物のプロドラッグとして作用してもよい。プロドラッグ及びその使用に関する考察は、例えばある実施形態において、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及び「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）等に見られる。他の種類のプロドラッグの例としては、上述の引用文献（参照により本願に組み込まれる）に見られる。
【0587】
ＸＩＩ．投与経路及び手順
本開示に係る送達される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、物質、及び機能化生理活性担体、及び／又はその医薬的、皮膚科学的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物若しくは製剤は、疾患、障害、又は異常の予防、治療、診断、又は造影、及び／又はその少なくとも１つの症状の治療又は軽減、及び／又は組織の形成／再生の誘導、及び／又は組織変性の低減若しくは予防に効果的な任意の投与経路で投与できる。
本開示に係る送達される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、物質、及び機能化生理活性担体、及び／又はその医薬的、皮膚科学的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物若しくは製剤は、疾患、障害、又は異常の予防、治療、診断、又は造影、及び／又はその少なくとも１つの症状の治療又は軽減、及び／又は組織の形成／再生の誘導、及び／又は組織変性の低減若しくは予防に効果的な任意の投与経路で投与できる。
【0588】
好適な投与プロトコルとしては、任意のインビトロ、インビボ、又はエクスビボ投与プロトコルが挙げられる。予防又は治療する異常又は疾患の種類又は再生する組織の性質；組成物が核酸系、タンパク質系、細胞系、又はこれらの組み合わせ若しくは混合物のいずれであるか；及び／又は標的となる細胞／組織に応じて、好ましい投与の形態及び経路は当業者には明らかである。
【0589】
エクスビボ及びインビトロ投与
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「エクスビボ投与」という用語は、診断、分析、及び／又は学術目的等で被験者／患者から取り出した細胞（間葉系幹細胞等）の集団に本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医療組成物を投与することなど、被験者／患者の外部で制御工程を実施することを意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「エクスビボ投与」という用語は、診断、分析、及び／又は学術目的等で被験者／患者から取り出した細胞（間葉系幹細胞等）の集団に本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医療組成物を投与することなど、被験者／患者の外部で制御工程を実施することを意味する。
【0590】
細胞、組織、又は器官は、混合又は送達増量剤の使用等、任意の好適な方法によってエクスビボ又はインビトロで（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体と接触させることができる。効果的なインビトロ又はエクスビボ培養条件としては、細胞培養が可能となる効果的な培地、バイオリアクター、温度、ｐＨ、及び酸素条件が挙げられるが、これらに限定されない。効果的な培地とは、所定の宿主細胞又は組織が典型的に培養される任意の培地を意味する。このような培地は、典型的には、同化できる炭素、窒素、及びリン酸源と、適当な塩、無機質、金属、及びビタミン等の他の栄養素とを有する水性媒体を含む。細胞は、従来の発酵バイオリアクター、振とうフラスコ、試験管、マイクロタイタープレート、及びペトリ皿で培養できる。培養は、細胞又は組織に適当な温度、ｐＨ、及び酸素含量で実施できる。このような培養条件は、当業者の専門知識の範疇である。
【0591】
従って、一態様において、本開示はまた、インビトロ又はエクスビボで組織形成を誘導する方法であって、細胞（非完全分化細胞等）に本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又はその組成物を有効量投与する工程を含む方法を提供する。
【0592】
インビボ投与
一例示において、（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、直腸内、膣内、くも膜下腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、腹腔内、局所（軟膏、クリーム、粉末、ローション、ゲル、及び／又は滴薬による）、頬側、経腸、粘膜、経鼻、硝子体、舌下、口腔スプレー、経鼻スプレー、及び／又はエアロゾルとして気管内投与、気管支投与、及び／又は吸入、及び／又は門脈カテーテル等の各種経路を１つ以上用いて投与される。一例示において、（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物は、全身性静脈注射によって投与される。一例示において、（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物は、血液－脳関門、血管関門、又はその他の上皮関門を通過できる方法で投与できる。
一例示において、（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、直腸内、膣内、くも膜下腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、腹腔内、局所（軟膏、クリーム、粉末、ローション、ゲル、及び／又は滴薬による）、頬側、経腸、粘膜、経鼻、硝子体、舌下、口腔スプレー、経鼻スプレー、及び／又はエアロゾルとして気管内投与、気管支投与、及び／又は吸入、及び／又は門脈カテーテル等の各種経路を１つ以上用いて投与される。一例示において、（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物は、全身性静脈注射によって投与される。一例示において、（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物は、血液－脳関門、血管関門、又はその他の上皮関門を通過できる方法で投与できる。
【0593】
デリバリー
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「デリバリー」又は「送達」という用語は、化合物、物質、組成物、実体、部分、カーゴ、又はペイロードを送達する行為又は方法を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「デリバリー」又は「送達」という用語は、化合物、物質、組成物、実体、部分、カーゴ、又はペイロードを送達する行為又は方法を意味する。
【0594】
送達剤
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「送達剤」という用語は、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物の標的細胞へのインビボにおける送達を少なくとも部分的に促進する任意の物質を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「送達剤」という用語は、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物の標的細胞へのインビボにおける送達を少なくとも部分的に促進する任意の物質を意味する。
【0595】
経口投与に好適な形態
本発明の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物は、例えばある実施形態において、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放製剤、溶液、又は懸濁物等の経口投与に好適な形態や、無菌溶液、懸濁液、又は乳液等の非経口注射に好適な形態を含む。本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物の送達に好適な医薬組成物及びその調製方法は、当業者には明らかである。このような組成物及びその調製方法は、例えばある実施形態において、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）（参照によりその全体が本願に組み込まれる）に見られる。経口投与は嚥下を伴うものであってもよく、この場合、化合物又は連合体は消化管に進入する。あるいは、化合物が口から血流へ直接進入する頬側又は舌下投与を採用してもよい。経口投与に好適な製剤としては、錠剤や、微粒子、液体又は粉末を含有するカプセル等の固体製剤；のど飴（液体充填したものを含む）及び咀嚼錠；多成分微粒子及びナノ微粒子；ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性のものを含む）、オビュール剤、スプレー、並びに液体製剤が挙げられる。液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。これらの製剤は軟又は硬カプセルの充填剤として使用してもよく、典型的には、担体、例えばある実施形態においては水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適なオイルと、１種以上の乳化剤及び／又は懸濁剤とを含む。また、液体製剤は、例えばある実施形態においては分包の固体を再構成することで調製してもよい。また、本明細書で定義される医薬的連合体又は組成物は、当該分野で記載されたもの等の速溶性速崩壊性剤形で使用してもよい。
本発明の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物は、例えばある実施形態において、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放製剤、溶液、又は懸濁物等の経口投与に好適な形態や、無菌溶液、懸濁液、又は乳液等の非経口注射に好適な形態を含む。本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物の送達に好適な医薬組成物及びその調製方法は、当業者には明らかである。このような組成物及びその調製方法は、例えばある実施形態において、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）（参照によりその全体が本願に組み込まれる）に見られる。経口投与は嚥下を伴うものであってもよく、この場合、化合物又は連合体は消化管に進入する。あるいは、化合物が口から血流へ直接進入する頬側又は舌下投与を採用してもよい。経口投与に好適な製剤としては、錠剤や、微粒子、液体又は粉末を含有するカプセル等の固体製剤；のど飴（液体充填したものを含む）及び咀嚼錠；多成分微粒子及びナノ微粒子；ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性のものを含む）、オビュール剤、スプレー、並びに液体製剤が挙げられる。液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。これらの製剤は軟又は硬カプセルの充填剤として使用してもよく、典型的には、担体、例えばある実施形態においては水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適なオイルと、１種以上の乳化剤及び／又は懸濁剤とを含む。また、液体製剤は、例えばある実施形態においては分包の固体を再構成することで調製してもよい。また、本明細書で定義される医薬的連合体又は組成物は、当該分野で記載されたもの等の速溶性速崩壊性剤形で使用してもよい。
【0596】
非経口投与に好適な形態
一例示において、本発明の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物は、非経口注射で投与できる。非経口投与形態の例としては、例えばある実施形態においては水性プロピレングリコール又はブドウ糖等の無菌水性媒体に本明細書で定義される医薬的連合体を添加した無菌溶液、懸濁液、又は乳液が挙げられる。別の実施形態において、非経口投与形態は溶液である。このような非経口剤形は、所望により好適に緩衝化できる。好ましい無菌溶液としては、塩化ナトリウムの０．９％ＵＰＳ溶液が挙げられる。例えばある実施形態において、細菌保持フィルターを用いて濾過すること、及び／又は使用前に無菌水又は他の無菌注射媒体に溶解又は分散できる無菌固体組成物として無菌化剤を導入することで注射製剤を無菌化できる。
一例示において、本発明の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物は、非経口注射で投与できる。非経口投与形態の例としては、例えばある実施形態においては水性プロピレングリコール又はブドウ糖等の無菌水性媒体に本明細書で定義される医薬的連合体を添加した無菌溶液、懸濁液、又は乳液が挙げられる。別の実施形態において、非経口投与形態は溶液である。このような非経口剤形は、所望により好適に緩衝化できる。好ましい無菌溶液としては、塩化ナトリウムの０．９％ＵＰＳ溶液が挙げられる。例えばある実施形態において、細菌保持フィルターを用いて濾過すること、及び／又は使用前に無菌水又は他の無菌注射媒体に溶解又は分散できる無菌固体組成物として無菌化剤を導入することで注射製剤を無菌化できる。
【0597】
直腸内及び膣内投与に好適な形態
直腸内又は膣内投与用組成物は、典型的には、周囲温度では固体であるが体温では液体となるため直腸又は膣腔内で溶けて活性成分を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、又は坐薬ワックス等の好適な非刺激性賦形剤と組成物とを混合して調製できる坐薬である。
直腸内又は膣内投与用組成物は、典型的には、周囲温度では固体であるが体温では液体となるため直腸又は膣腔内で溶けて活性成分を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、又は坐薬ワックス等の好適な非刺激性賦形剤と組成物とを混合して調製できる坐薬である。
【0598】
局所及び／又は経皮投与に好適な形態
組成物の局所及び／又は経皮投与用剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬、及び／又はパッチが挙げられる。通常、活性成分は、医薬的に許容される賦形剤及び／又は任意の必要な保存料及び／又は緩衝液と無菌条件下で必要に応じて混合される。
組成物の局所及び／又は経皮投与用剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬、及び／又はパッチが挙げられる。通常、活性成分は、医薬的に許容される賦形剤及び／又は任意の必要な保存料及び／又は緩衝液と無菌条件下で必要に応じて混合される。
【0599】
肺投与に好適な形態
頬側口腔を介した肺投与用剤形は、活性成分（本明細書で定義される医薬的連合体等）を含む粒子径が約０．５ｎｍ～約７ｎｍの範囲の乾燥粒子を含んでいてもよい。このような組成物は、噴霧剤が流れ込んで粉末を分散させることができる乾燥粉末貯蔵部を有する装置、及び／又は、密閉した容器内の低沸点噴霧剤中で溶解及び／又は懸濁させた活性成分を含む装置等の自己噴射溶媒／粉末分注容器を用いて投与するための乾燥粉末であることが便利である。肺送達用に処方した医薬組成物は、活性成分を溶液及び／又は懸濁液の液滴として提供してもよい。このような製剤は、活性成分を含有する無菌であってもよい水性及び／又は希釈アルコール溶液及び／又は懸濁液として調製、パッケージング、及び／又は販売してもよく、任意の吸入及び／又は噴霧装置を用いて簡便に投与できる。このような製剤はまた、１種以上の追加成分を含んでいてもよく、追加成分としては、サッカリンナトリウム等のフレーバー剤、揮発オイル、緩衝剤、界面活性剤、及び／又はヒドロキシ安息香酸メチル等の保存料等が挙げられるが、これらに限定されない。
頬側口腔を介した肺投与用剤形は、活性成分（本明細書で定義される医薬的連合体等）を含む粒子径が約０．５ｎｍ～約７ｎｍの範囲の乾燥粒子を含んでいてもよい。このような組成物は、噴霧剤が流れ込んで粉末を分散させることができる乾燥粉末貯蔵部を有する装置、及び／又は、密閉した容器内の低沸点噴霧剤中で溶解及び／又は懸濁させた活性成分を含む装置等の自己噴射溶媒／粉末分注容器を用いて投与するための乾燥粉末であることが便利である。肺送達用に処方した医薬組成物は、活性成分を溶液及び／又は懸濁液の液滴として提供してもよい。このような製剤は、活性成分を含有する無菌であってもよい水性及び／又は希釈アルコール溶液及び／又は懸濁液として調製、パッケージング、及び／又は販売してもよく、任意の吸入及び／又は噴霧装置を用いて簡便に投与できる。このような製剤はまた、１種以上の追加成分を含んでいてもよく、追加成分としては、サッカリンナトリウム等のフレーバー剤、揮発オイル、緩衝剤、界面活性剤、及び／又はヒドロキシ安息香酸メチル等の保存料等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0600】
経鼻投与に好適な形態
本明細書に肺送達に有用なものとして記載した製剤はまた、医薬組成物の鼻腔内送達にも有用である。経鼻投与に好適な製剤は、例えばある実施形態において、活性成分（本明細書で定義される医薬的連合体等）を少なくとも約０．１％（ｗ／ｗ）、最大で１００％（ｗ／ｗ）含んでいてもよく、本明細書に記載した追加成分を１種以上含んでいてもよい。医薬組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、パッケージング、及び／又は販売してもよい。このような製剤は、例えばある実施形態において、従来の方法を用いて作製された錠剤及び／又はのど飴であってもよく、例えばある実施形態において、活性成分を０．１～２０％（ｗ／ｗ）含み、残りは経口溶解性及び／又は分解性組成物と、必要に応じて本明細書に記載した１種以上の追加成分とを含んでいてもよい。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、活性成分を含む粉末、及び／又はエアロゾル化及び／又は噴霧溶液及び／又は懸濁液を含んでいてもよい。このような粉末、エアロゾル化、及び／又はエアロゾル化製剤は、分散させた場合、平均粒径及び／又は液滴径が約０．１ｎｍ～約２００ｎｍの範囲であってもよく、本明細書に記載した追加成分を１種以上更に含んでいてもよい。
本明細書に肺送達に有用なものとして記載した製剤はまた、医薬組成物の鼻腔内送達にも有用である。経鼻投与に好適な製剤は、例えばある実施形態において、活性成分（本明細書で定義される医薬的連合体等）を少なくとも約０．１％（ｗ／ｗ）、最大で１００％（ｗ／ｗ）含んでいてもよく、本明細書に記載した追加成分を１種以上含んでいてもよい。医薬組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、パッケージング、及び／又は販売してもよい。このような製剤は、例えばある実施形態において、従来の方法を用いて作製された錠剤及び／又はのど飴であってもよく、例えばある実施形態において、活性成分を０．１～２０％（ｗ／ｗ）含み、残りは経口溶解性及び／又は分解性組成物と、必要に応じて本明細書に記載した１種以上の追加成分とを含んでいてもよい。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、活性成分を含む粉末、及び／又はエアロゾル化及び／又は噴霧溶液及び／又は懸濁液を含んでいてもよい。このような粉末、エアロゾル化、及び／又はエアロゾル化製剤は、分散させた場合、平均粒径及び／又は液滴径が約０．１ｎｍ～約２００ｎｍの範囲であってもよく、本明細書に記載した追加成分を１種以上更に含んでいてもよい。
【0601】
点眼投与に好適な形態
例えばある実施形態において、点眼投与用剤形としては、点眼薬が挙げられ、例えばある実施形態においては、水性又は油性液体賦形剤に活性成分（本明細書で定義される医薬的連合体等）を添加した０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液及び／又は懸濁液が挙げられる。このような点眼薬は、緩衝剤、塩、及び／又は本明細書に記載した１種以上の追加成分を更に含んでいてもよい。他の有用な点眼投与製剤としては、微結晶状及び／又はリポソーム製剤に活性成分を含むものが挙げられる。点耳薬及び／又は点眼薬は、本開示の範囲に含まれるものと考慮される。
例えばある実施形態において、点眼投与用剤形としては、点眼薬が挙げられ、例えばある実施形態においては、水性又は油性液体賦形剤に活性成分（本明細書で定義される医薬的連合体等）を添加した０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液及び／又は懸濁液が挙げられる。このような点眼薬は、緩衝剤、塩、及び／又は本明細書に記載した１種以上の追加成分を更に含んでいてもよい。他の有用な点眼投与製剤としては、微結晶状及び／又はリポソーム製剤に活性成分を含むものが挙げられる。点耳薬及び／又は点眼薬は、本開示の範囲に含まれるものと考慮される。
【0602】
直接注射
本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物を送達するのに好ましい投与方法の一つは、局所投与、特に直接注射である。直接注射技術は、特に体表面上又はその近傍にある、手術によって到達できる細胞又は組織への組成物の投与に特に有用である。標的細胞領域内への組成物の局所投与とは、標的細胞又は組織から数センチメートル、好ましくは数ミリメートルの場所に組成物を注射することを意味する。
本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物を送達するのに好ましい投与方法の一つは、局所投与、特に直接注射である。直接注射技術は、特に体表面上又はその近傍にある、手術によって到達できる細胞又は組織への組成物の投与に特に有用である。標的細胞領域内への組成物の局所投与とは、標的細胞又は組織から数センチメートル、好ましくは数ミリメートルの場所に組成物を注射することを意味する。
【0603】
投与計画
本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物の投与計画は、所望の応答が最適に得られるように調整できる。例えばある実施形態において、１回のボーラス投与であってもよく、経時的な複数回の分割投与であってもよく、あるいは用量を治療状況の緊急性に応じて低減又は増大させてもよい。適当な投与計画、各投与量、及び／又は投与間隔は、使用する医薬的連合体、医薬組成物の種類、治療を必要とする被験者の特性、及び治療する異常の重症度によって異なる。従って、本明細書の開示に基づき、用量及び投与計画が当該治療分野で周知の方法に従って調整されることを熟練した技術者は理解するだろう。すなわち、最大許容用量を容易に確立でき、検出可能な治療上の利点を患者に提供できる有効量も決定でき、検出可能な治療上の利点を患者に提供するための各薬剤の投与の時間的要件も決定できる。従って、本明細書では特定の用量及び投与計画を例示したが、これらの例示は、本発明の実施において患者に提供できる用量及び投与計画を何ら限定するものではない。通常、本開示に係る医薬組成物は、１日あたり被験者体重に対して約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを１日１回以上に分けて送達して、所望の治療的、診断的、予防的、又は造影的効果を充分に得られる投与量レベルで投与できる。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日に１回、毎週、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回送達してもよい。ある実施形態において、所望の投与量は、複数回投与（２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、又はそれ以上の回数の投与）によって送達してもよい。なお、各被験者について、具体的な投与計画は、個々の必要性、及び組成物の投与を管理又は監督する専門家の判断に応じて経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載の投与量範囲は単なる例示に過ぎず、本発明の範囲又は実施を限定するものではない。例えばある実施形態において、用量は、毒性効果及び／又は臨床検査値等の臨床効果などといった薬物動態又は薬力学的パラメータに基づいて調整できる。従って、本発明は、熟練技術者によって決定される患者内用量漸増を包含する。化学治療剤の投与における適当な投与量及び計画の決定は、関連技術において周知であり、本明細書で開示した教示を提供された熟練技術者であれば達成できることが理解される。
本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物の投与計画は、所望の応答が最適に得られるように調整できる。例えばある実施形態において、１回のボーラス投与であってもよく、経時的な複数回の分割投与であってもよく、あるいは用量を治療状況の緊急性に応じて低減又は増大させてもよい。適当な投与計画、各投与量、及び／又は投与間隔は、使用する医薬的連合体、医薬組成物の種類、治療を必要とする被験者の特性、及び治療する異常の重症度によって異なる。従って、本明細書の開示に基づき、用量及び投与計画が当該治療分野で周知の方法に従って調整されることを熟練した技術者は理解するだろう。すなわち、最大許容用量を容易に確立でき、検出可能な治療上の利点を患者に提供できる有効量も決定でき、検出可能な治療上の利点を患者に提供するための各薬剤の投与の時間的要件も決定できる。従って、本明細書では特定の用量及び投与計画を例示したが、これらの例示は、本発明の実施において患者に提供できる用量及び投与計画を何ら限定するものではない。通常、本開示に係る医薬組成物は、１日あたり被験者体重に対して約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを１日１回以上に分けて送達して、所望の治療的、診断的、予防的、又は造影的効果を充分に得られる投与量レベルで投与できる。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日に１回、毎週、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回送達してもよい。ある実施形態において、所望の投与量は、複数回投与（２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、又はそれ以上の回数の投与）によって送達してもよい。なお、各被験者について、具体的な投与計画は、個々の必要性、及び組成物の投与を管理又は監督する専門家の判断に応じて経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載の投与量範囲は単なる例示に過ぎず、本発明の範囲又は実施を限定するものではない。例えばある実施形態において、用量は、毒性効果及び／又は臨床検査値等の臨床効果などといった薬物動態又は薬力学的パラメータに基づいて調整できる。従って、本発明は、熟練技術者によって決定される患者内用量漸増を包含する。化学治療剤の投与における適当な投与量及び計画の決定は、関連技術において周知であり、本明細書で開示した教示を提供された熟練技術者であれば達成できることが理解される。
【0604】
有効量パラメータ
本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、又は機能化生理活性担体、及び／又は医薬組成物の投与計画を調整して、有効量パラメータを得ることができる。有効量パラメータは、具体的な疾患又は異常に対して当該分野で標準的な方法によって決定できる。特に、本明細書で定義される治療組成物の用量パラメータの有効性は、奏功率を評価することで決定できる。この奏功率とは、患者群のうち部分又は完全寛解の応答を示す治療された患者の割合を意味する。
本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、又は機能化生理活性担体、及び／又は医薬組成物の投与計画を調整して、有効量パラメータを得ることができる。有効量パラメータは、具体的な疾患又は異常に対して当該分野で標準的な方法によって決定できる。特に、本明細書で定義される治療組成物の用量パラメータの有効性は、奏功率を評価することで決定できる。この奏功率とは、患者群のうち部分又は完全寛解の応答を示す治療された患者の割合を意味する。
【0605】
本明細書で定義される医薬組成物は、バルク、単回単位用量、又は複数回の単回単位用量として調製、パッケージング、又は販売できる。
【0606】
単位用量
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「単位用量」という用語は、活性成分を所定量含む医薬組成物の個別量を意味する。活性成分の量は、通常、被験者に投与されることになる活性成分の投与量に等しいか、あるいは該投与量の簡便な分割量、例えばある実施形態においては該投与量の半分又は１／３等である。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「単位用量」という用語は、活性成分を所定量含む医薬組成物の個別量を意味する。活性成分の量は、通常、被験者に投与されることになる活性成分の投与量に等しいか、あるいは該投与量の簡便な分割量、例えばある実施形態においては該投与量の半分又は１／３等である。
【0607】
単回単位用量
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「単回単位用量」という用語は、１用量／１回／単一経路／１接点、すなわち単一の投与事象で投与される治療連合体又は組成物の用量を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「単回単位用量」という用語は、１用量／１回／単一経路／１接点、すなわち単一の投与事象で投与される治療連合体又は組成物の用量を意味する。
【0608】
分割用量
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「分割用量」という用語は、単回単位用量又は１日総量を２つ以上の用量に分割することを意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「分割用量」という用語は、単回単位用量又は１日総量を２つ以上の用量に分割することを意味する。
【0609】
１日総量
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「１日総量」という用語は、２４時間で与えられる又は処方される量を意味する。単回単位用量として投与してもよい。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「１日総量」という用語は、２４時間で与えられる又は処方される量を意味する。単回単位用量として投与してもよい。
【0610】
本明細書で定義される医薬組成物中の活性成分、医薬的に許容される賦形剤、担体、又は増量剤、及び任意の追加成分の相対量は、治療する被験者の特質、大きさ、及び状態に応じて変化し、更に組成物を投与する経路によっても変化する。活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、追加の医薬的に活性な薬剤を１種以上更に含んでいてもよい。
【0611】
組み合わせ療法
本明細書で定義される化合物、連合体、組成物、又は製剤は、１種以上の他の治療剤、予防剤、診断剤、又は造影剤と組み合わせて使用してもよい。本明細書中、「と組み合わせて」とは、薬剤を同時に投与しなければならないこと及び／又は一緒に送達するために製剤化しなければならないことを意味するものではないが、これらの送達方法も本開示の範囲には含まれる。組成物は、１種以上の他の所望の治療法又は医療的手順と同時に、それより前に、又はそれに続けて投与できる。いくつかの実施形態においては、それぞれの約９０、６０、３０、１５、１０、５、又は１分以内に投与される。いくつかの実施形態において、薬剤は、組み合わせ効果（相乗効果等）が得られるような充分に近い間隔で投与される。一般に、各薬剤は、その薬剤に対して決定された用量及び／又はタイムスケジュールで投与される。一例示において、本開示は、医薬的、予防的、診断的、又は造影用組成物を、その生物学的利用能を向上させ、その代謝を低減及び／又は変化させ、その排泄を阻害し、及び／又はその体内での分布を変化させる薬剤と組み合わせて送達することを包含する。なお、組み合わせて使用される治療的、予防的、診断的、又は造影的に活性な薬剤は、単一の組成物としてまとめて投与してもよく、あるいは異なる組成物として別々に投与してもよい。一般に、組み合わせて使用される薬剤は、個別に使用される際の量を超えない量で使用されると考えられる。一例示において、組み合わせて使用する量は、個別に利用される量より少ない。組み合わせ計画において採用する療法の具体的な組み合わせは、所望の治療法及び／又は手順の適合性と、達成したい治療効果とを考慮して決定する。なお、採用した療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成してもよく、あるいは異なる効果（任意の副作用の制御等）を達成してもよい。
本明細書で定義される化合物、連合体、組成物、又は製剤は、１種以上の他の治療剤、予防剤、診断剤、又は造影剤と組み合わせて使用してもよい。本明細書中、「と組み合わせて」とは、薬剤を同時に投与しなければならないこと及び／又は一緒に送達するために製剤化しなければならないことを意味するものではないが、これらの送達方法も本開示の範囲には含まれる。組成物は、１種以上の他の所望の治療法又は医療的手順と同時に、それより前に、又はそれに続けて投与できる。いくつかの実施形態においては、それぞれの約９０、６０、３０、１５、１０、５、又は１分以内に投与される。いくつかの実施形態において、薬剤は、組み合わせ効果（相乗効果等）が得られるような充分に近い間隔で投与される。一般に、各薬剤は、その薬剤に対して決定された用量及び／又はタイムスケジュールで投与される。一例示において、本開示は、医薬的、予防的、診断的、又は造影用組成物を、その生物学的利用能を向上させ、その代謝を低減及び／又は変化させ、その排泄を阻害し、及び／又はその体内での分布を変化させる薬剤と組み合わせて送達することを包含する。なお、組み合わせて使用される治療的、予防的、診断的、又は造影的に活性な薬剤は、単一の組成物としてまとめて投与してもよく、あるいは異なる組成物として別々に投与してもよい。一般に、組み合わせて使用される薬剤は、個別に使用される際の量を超えない量で使用されると考えられる。一例示において、組み合わせて使用する量は、個別に利用される量より少ない。組み合わせ計画において採用する療法の具体的な組み合わせは、所望の治療法及び／又は手順の適合性と、達成したい治療効果とを考慮して決定する。なお、採用した療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成してもよく、あるいは異なる効果（任意の副作用の制御等）を達成してもよい。
【0612】
本明細書で提供する医薬組成物は、主として哺乳類、特にヒトへの投与に好適な医薬組成物について説明したが、熟練技術者であれば、該組成物はあらゆる種類の動物、特にあらゆる脊椎動物類への投与に概して好適であることが理解されよう。ヒトへの投与に好適な医薬組成物を改変して各種動物への投与に好適な組成物にすることは充分に理解されており、通常の技能を有する獣医薬理学者は、通常の実験があるならばそれさえ行えば、そのような改変を設計及び／又は実施できる。医薬組成物の投与が考慮される被験者としては、ヒト及び／又は他の霊長類；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、及び／又はラット等の商業関連哺乳類を含む哺乳類；及び／又は、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び／又はシチメンチョウ等の商業関連鳥類を含む鳥類等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0613】
ＸＩＩＩ．皮膚科学的用途
再生、修復、又は治療される細胞又は組織が皮膚細胞又は組織（主に繊維芽細胞系列由来）である場合、本明細書で定義される医薬組成物は、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は少なくとも１種の機能化生理活性担体と、少なくとも１種の皮膚科学的に許容される賦形剤とを含む皮膚科学的組成物であってもよい。
再生、修復、又は治療される細胞又は組織が皮膚細胞又は組織（主に繊維芽細胞系列由来）である場合、本明細書で定義される医薬組成物は、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は少なくとも１種の機能化生理活性担体と、少なくとも１種の皮膚科学的に許容される賦形剤とを含む皮膚科学的組成物であってもよい。
【0614】
例えばある実施形態において、本発明の上記使用のための皮膚科学的組成物は、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体を皮膚科学的有効量として（皮膚科学的組成物の総重量に対して）０．０１～１００重量％含んでもよい。皮膚科学的組成物は、特に、ＧＦＲ結合化合物及び機能化生理活性担体のいずれか１種を（皮膚科学的組成物の総重量に対して）０．０１～９５重量％、０．０１～９０重量％、０．０１～８５重量％、０．０１～８０重量％、０．０１～７５重量％、０．０１～７０重量％、０．０１～６５重量％、０．０１～６０重量％、０．０１～５５重量％、０．０１～５０重量％、０．０１～４５重量％、０．０１～４０重量％、０．０１～３５重量％、０．０１～３０重量％、０．０１～２５重量％、０．０１～２０重量％、０．０１～１５重量％、０．０１～１０重量％、０．０１～５重量％、０．１～１００重量％、０．１～９５重量％、０．１～９０重量％、０．１～８５重量％、０．１～８０重量％、０．１～７５重量％、０．１～７０重量％、０．１～６５重量％、０．１～６０重量％、０．１～５５重量％、０．１～５０重量％、０．１～４５重量％、０．１～４０重量％、０．１～３５重量％、０．１～３０重量％、０．１～２５重量％、０．１～２０重量％、０．１～１５重量％、０．１～１０重量％、又は０．１～５重量％含む。
【0615】
皮膚科学的に許容される
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「皮膚科学的に許容される」という用語は、使用する化合物又は医薬的連合体が、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応等を起こすことなく、ヒトの皮膚と接触して使用されるように適合されていることを意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「皮膚科学的に許容される」という用語は、使用する化合物又は医薬的連合体が、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応等を起こすことなく、ヒトの皮膚と接触して使用されるように適合されていることを意味する。
【0616】
皮膚科学的製剤
本発明の皮膚科学的実施形態を実施するのに好適な製剤としては、通常は広口瓶又はチューブに入っている水性又は油性溶液、水性クリーム又はゲル、及び油性ゲル、具体的にはシャワージェル、シャンプー、乳汁、乳液、マイクロエマルション、及びナノエマルション（具体的には油中水若しくは水中油、又は各種シリコーン系）；ローション、具体的にはスプレーのガラス若しくはプラスチック瓶、又はエアロゾル瓶に入ったもの、ブリスターパック液体石鹸、皮膚科学的棒状石鹸、ポマード、ムース、無水物、好ましくは液体、クリーム、又は固体のもの（例えばスティック状、特にリップスティック状）、パップ剤、及びパッチが挙げられる。
本発明の皮膚科学的実施形態を実施するのに好適な製剤としては、通常は広口瓶又はチューブに入っている水性又は油性溶液、水性クリーム又はゲル、及び油性ゲル、具体的にはシャワージェル、シャンプー、乳汁、乳液、マイクロエマルション、及びナノエマルション（具体的には油中水若しくは水中油、又は各種シリコーン系）；ローション、具体的にはスプレーのガラス若しくはプラスチック瓶、又はエアロゾル瓶に入ったもの、ブリスターパック液体石鹸、皮膚科学的棒状石鹸、ポマード、ムース、無水物、好ましくは液体、クリーム、又は固体のもの（例えばスティック状、特にリップスティック状）、パップ剤、及びパッチが挙げられる。
【0617】
好ましい投与経路としては、本明細書で既に定義した経口、局所、及び皮内等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0618】
皮膚科学的に許容される賦形剤
本発明の実施形態を実施するために好適な皮膚科学的に許容される賦形剤としては、保存料、皮膚軟化剤、乳化剤、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、調整剤、テカリ防止剤、安定化剤、酸化防止剤、質感調整剤、光沢剤、膜形成剤、可溶化剤、顔料、着色料、香料、及び日光フィルター等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの賦形剤は、アミノ酸及びその誘導体、ポリグリセロール、エステル、ポリマー、及びセルロース誘導体、ラノリン誘導体、リン脂質、ラクトフェリン、ラクトペルオキシダーゼ、スクロース系安定化剤、ビタミンＥ及びその誘導体、天然及び合成ワックス、植物油、トリグリセリド、不ケン化物、フィトステロール、植物エステル、シリコーン及びその誘導体、タンパク質加水分解物、ホホバオイル及びその誘導体、脂／水溶性エステル、ベタイン、アミノオキシド、ショ糖エステル植物抽出物、二酸化チタン、グリシン、並びにパラベンからなる群より選択されることが好ましく、ブチレングリコール、グリコール－１５ステアリルエーテル、セテアリルアルコール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ブチレングリコール、天然トコフェロール、グリセリン、ジヒドロキシセチルリン酸ナトリウム、イソプロピルヒドロキシセチルエーテル、ステアリン酸グリコール、トリイソノナノイン、ヤシ脂肪酸オクチル、ポリアクリルアミド、イソパラフィン、ラウレス－７、カルボマー、プロピレングリコール、グリセロール、ビサボロール、ジメチコン、水酸化ナトリウム、ジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ－３０、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、オクタン酸セテアリル、アジピン酸ジブチル、グレープシードオイル、ホホバオイル、硫酸マグネシウム、ＥＤＴＡ、シクロメチコン、キサンタンガム、クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ミネラルワックス及びオイル、イソステアリン酸イソステアリル、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール、ＰＥＧ８、蜜蝋、水素化パーム核油のグリセリド、ラノリン油、ごま油、乳酸セチル、ラノリンアルコール、二酸化チタン、ラクトース、ショ糖、低密度ポリエチレン、並びに等張塩溶液からなる群より選択されることがより好ましい。
本発明の実施形態を実施するために好適な皮膚科学的に許容される賦形剤としては、保存料、皮膚軟化剤、乳化剤、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、調整剤、テカリ防止剤、安定化剤、酸化防止剤、質感調整剤、光沢剤、膜形成剤、可溶化剤、顔料、着色料、香料、及び日光フィルター等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの賦形剤は、アミノ酸及びその誘導体、ポリグリセロール、エステル、ポリマー、及びセルロース誘導体、ラノリン誘導体、リン脂質、ラクトフェリン、ラクトペルオキシダーゼ、スクロース系安定化剤、ビタミンＥ及びその誘導体、天然及び合成ワックス、植物油、トリグリセリド、不ケン化物、フィトステロール、植物エステル、シリコーン及びその誘導体、タンパク質加水分解物、ホホバオイル及びその誘導体、脂／水溶性エステル、ベタイン、アミノオキシド、ショ糖エステル植物抽出物、二酸化チタン、グリシン、並びにパラベンからなる群より選択されることが好ましく、ブチレングリコール、グリコール－１５ステアリルエーテル、セテアリルアルコール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ブチレングリコール、天然トコフェロール、グリセリン、ジヒドロキシセチルリン酸ナトリウム、イソプロピルヒドロキシセチルエーテル、ステアリン酸グリコール、トリイソノナノイン、ヤシ脂肪酸オクチル、ポリアクリルアミド、イソパラフィン、ラウレス－７、カルボマー、プロピレングリコール、グリセロール、ビサボロール、ジメチコン、水酸化ナトリウム、ジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ－３０、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、オクタン酸セテアリル、アジピン酸ジブチル、グレープシードオイル、ホホバオイル、硫酸マグネシウム、ＥＤＴＡ、シクロメチコン、キサンタンガム、クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ミネラルワックス及びオイル、イソステアリン酸イソステアリル、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール、ＰＥＧ８、蜜蝋、水素化パーム核油のグリセリド、ラノリン油、ごま油、乳酸セチル、ラノリンアルコール、二酸化チタン、ラクトース、ショ糖、低密度ポリエチレン、並びに等張塩溶液からなる群より選択されることがより好ましい。
【0619】
一例示において、本明細書で定義される皮膚科学的組成物は、医薬的、特に皮膚科学的に有益な他の有効成分及び／又は賦形剤及び／又は添加剤を少なくとも１種含有していてもよく、以下の特性を有する薬剤等が挙げられる。
・創傷治癒特性：エチルパンテノール等のパンテノール及びその誘導体、アロエベラ、パントテン酸及びその誘導体、アラントイン、ビサボロール、及びグリチルリチン酸二カリウム等；
・抗炎症特性：ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬、特にサイトカイン及びケモカイン、シクロオキシゲナーゼ、一酸化窒素（ＮＯ）、及び一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の産生阻害剤。抗炎症物質の例としては、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗特性で知られるイチョウ抽出物、トリラクトンテルペン、例えばギンコライド（特にギンコライドＢ）及びビロバライド等が挙げられる。
・創傷治癒特性：エチルパンテノール等のパンテノール及びその誘導体、アロエベラ、パントテン酸及びその誘導体、アラントイン、ビサボロール、及びグリチルリチン酸二カリウム等；
・抗炎症特性：ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬、特にサイトカイン及びケモカイン、シクロオキシゲナーゼ、一酸化窒素（ＮＯ）、及び一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の産生阻害剤。抗炎症物質の例としては、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗特性で知られるイチョウ抽出物、トリラクトンテルペン、例えばギンコライド（特にギンコライドＢ）及びビロバライド等が挙げられる。
【0620】
ＣＴＦＡ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）（参照によりその全体が本願に組み込まれる）には、化粧及び医薬産業において現在使用されており、特に局所使用に適合され、本発明の皮膚科学的組成物に使用できる様々な化粧及び医薬的成分が記載されている。このような種類の成分としては、研磨剤、吸収性化合物、香料、顔料、着色料、精油、及び収斂薬等の審美的目的を有する化合物（チョウジ油、メントール、樟脳、ユーカリ油、オイゲノール、乳酸メンチル、及びハマメリス留出物等）、抗ニキビ剤、抗凝集剤、消泡剤、抗菌剤（ブチルカルバミン酸ヨードプロピル等）、酸化防止剤、結合剤、生物学的添加剤、タンポン剤、膨潤剤、キレート剤、添加剤、殺生剤、変性剤、外用鎮痛剤、膜形成材、ポリマー、不透明化剤、ｐＨ調整剤、還元剤、脱色素又は脱色剤（ハイドロキノン、麹酸、アスコルビン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビルグルコサミン等）、調整剤（保水剤等）、皮膚用鎮静化剤、及び／又は瘢痕剤（エチルパンテノール等のパンテノール及びその誘導体等）、アロエベラ、パントテン酸及びその誘導体、アラントイン、ビサボロール、グリチルリチン酸二カリウム、増粘剤、ビタミン、並びにこれらの誘導体及び均等物等の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0621】
一態様において、本開示は、瘢痕及び／又は炎症（歯肉炎等）の予防及び／又は治療に使用されるいずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は皮膚科学的組成物を提供する。
【0622】
具体的な一例示において、皮膚科学的組成物は、真皮が少なくとも部分的に損傷している皮膚、特に外科的手術を受けた、又は熱傷及び／又は損傷を受けた被験者の皮膚の治療を意図している。このような治療によって、繊維芽細胞の増殖及び／又は活性を刺激して、組織修復及び／又は皮膚再建を刺激できる。
【0623】
一態様において、本開示は、ニキビ、円形脱毛症、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエー病、湿疹（アトピー性湿疹）、単純性表皮水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー－ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性苔癬、扁平苔癬、硬化性苔癬、肝斑、尋常性天疱瘡、足底疣贅（疣贅）、苔癬状粃糠疹、多形日光疹、乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、帯状疱疹、及び白斑のうち少なくとも１つの予防及び／又は治療に使用されるいずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は皮膚科学的組成物を提供する。
【0624】
一態様において、本開示はまた、必要とする被験者に対する皮膚科学的ケア又は治療方法を提供する。上記方法は、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は皮膚科学的組成物の少なくとも１種を（適量で）局所投与、皮内注射、又は経口投与、好ましくは局所投与又は皮内注射する工程を有する。
【0625】
このような皮膚科学的ケア又は治療方法は、本明細書で引用した用途を含む。
【0626】
皮膚科学的分野において本発明の実施形態を実施するのに好適な（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体の量としては、約０．０００１μｇ／日～約５０００ｍｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約１０００ｍｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約１０ｍｇ／日、約０．０００１μｇ／日～約１ｍｇ／日、又は約０．０００１μｇ／日～約１００μｇ／日からなる群が挙げられ、いずれも本発明の実施形態を実施するのに好ましい。
【0627】
上記必要とする被験者は、平均年齢が３０歳を超える集団から選択された被験者、日光に過度に当たりすぎた被験者、皮膚異常の家族歴を有する被験者であることが有利である。
【0628】
ＸＩＶ．眼科用途
網膜疾患、障害、又は異常を治療するためのいずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬組成物の好ましい剤形としては、例えばある実施形態において、点眼薬及び眼軟膏が挙げられる。これらは従来の技術で調製できる。例えば、点眼薬は、塩化ナトリウム等の等張剤、リン酸ナトリウム等の緩衝剤、及び塩化ベンザルコニウム等の保存料を用いて調製できる。好適なｐＨは、眼科学的に許容される範囲内である。好ましいｐＨは４～８である。
網膜疾患、障害、又は異常を治療するためのいずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬組成物の好ましい剤形としては、例えばある実施形態において、点眼薬及び眼軟膏が挙げられる。これらは従来の技術で調製できる。例えば、点眼薬は、塩化ナトリウム等の等張剤、リン酸ナトリウム等の緩衝剤、及び塩化ベンザルコニウム等の保存料を用いて調製できる。好適なｐＨは、眼科学的に許容される範囲内である。好ましいｐＨは４～８である。
【0629】
特に好ましい投与経路としては、硝子体及び眼球内が挙げられる。
【0630】
眼障害を治療するのに好適な（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬組成物の用量は、症状、患者の年齢、剤形等に従って適宜選択される。点眼薬の場合、１日に１回又は複数回眼内投与するのに好適な濃度は、０．０００１～１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０００１～０．０１ｗ／ｖ％であってもよい。
【0631】
ＸＶ．外科的治療
いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、及び医薬組成物は、外科的介入が有益となるであろう患者又は被験者を疾患、異常、障害、又は病変から保護（治療又は予防等）するのに好適な外科的方法で使用できる。
いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、及び医薬組成物は、外科的介入が有益となるであろう患者又は被験者を疾患、異常、障害、又は病変から保護（治療又は予防等）するのに好適な外科的方法で使用できる。
【0632】
例えばある実施形態において、上記外科的方法は、骨修復手術、軟骨修復手術、心臓手術、腎臓又は肺手術、眼手術、筋肉修復手術、及び腱／靱帯修復手術からなる群より選択してもよい。
【0633】
従って、一態様において、本発明は、外科的治療のための外科的方法であって、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物の少なくとも１種、機能化生理活性担体の少なくとも１種、その医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物、又は医療機器を治療を受ける患者の身体部位と接触させる工程を含み、上記接触工程により幹細胞分化及び組織形成を誘導する方法を開示する。
【0634】
一例示において、上記外科的方法は、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又はその医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物を含む埋込み式医療機器をそのような外科的治療を必要とする患者又は被験者内に設置又は埋込みする工程を含む。
【0635】
例えばある実施形態において、本発明の外科的治療では、上記ＧＦＲ結合化合物、上記機能化生理活性担体、又はその医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物をそのような治療を必要とする患者又は被験者の身体部位と接触させるための設置、挿入、又は堆積装置を使用してもよい。一例示において、上記設置、挿入、又は堆積装置は、注射器等の注射装置を含む。
【0636】
ある実施形態において、上記外科的方法は、患者又は患者の身体部位に注射するための上記注射装置内に、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又はその医薬的、予防的、診断的、若しくは造影用組成物を配置する工程を含む。
【0637】
一例示において、上記医療機器は、チタン及び／又はＰＥＥＫ及び／又はＰＥＴ及び／又はヒドロゲル及び／又はセラミックを含む。具体的な一例示において、上記医療機器は、患者又は被験者の身体部位の一部又は全部と置き換えられる。一例示において、上記身体部位は、機能不全の又は損傷した骨、皮膚、毛髪頭皮、眼等の身体部位である。
【0638】
ＸＶＩ．医薬的用途、使用、及び方法
いくつかの成長因子は、セリンスレオニンキナーゼファミリーに属する成長因子受容体１及び２と相互作用する。従来、シグナル伝達経路を媒介するために、成長因子は、特定のダイマー又はオリゴマー構造を形成することでこれらの受容体と相互作用する。構成的に活性な受容体２は受容体１をリン酸化し、その後、該受容体が伝達経路Ｓｍａｄ１／５／８を活性化する。従って、従来、両方の受容体が、機能的複合体を形成して更なるシグナル伝達事象を開始することが必要とされる。次いで、リン酸化Ｓｍａｄが受容体から解離し、一般的な介在物質であるＳｍａｄ４と結合することにより、核移行、特定遺伝子の制御が起こり、最終的には組織再生を誘導できる。
いくつかの成長因子は、セリンスレオニンキナーゼファミリーに属する成長因子受容体１及び２と相互作用する。従来、シグナル伝達経路を媒介するために、成長因子は、特定のダイマー又はオリゴマー構造を形成することでこれらの受容体と相互作用する。構成的に活性な受容体２は受容体１をリン酸化し、その後、該受容体が伝達経路Ｓｍａｄ１／５／８を活性化する。従って、従来、両方の受容体が、機能的複合体を形成して更なるシグナル伝達事象を開始することが必要とされる。次いで、リン酸化Ｓｍａｄが受容体から解離し、一般的な介在物質であるＳｍａｄ４と結合することにより、核移行、特定遺伝子の制御が起こり、最終的には組織再生を誘導できる。
【0639】
先行技術のインビトロ及びインビボ科学的研究によれば、遺伝子組換え成長因子タンパク質又はそのペプチド断片等の外因性実体又は分子を用いてヒト間葉系幹細胞の天然／従来の生物学的特性に影響を与えると、細胞分化及び組織再生に効果が見られることが報告されている。本開示の（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体は、このような外因性実体又は分子の１種であってもよい。
【0640】
例えばある実施形態において、外因性実体又は分子を可逆的又は不可逆的に導入又は堆積（いずれも同様に好ましい）し、治療を必要とする患者内に配置した医療機器を使用した医療的治療は、該外因性実体又は分子のヒト間葉系幹細胞に対する影響の効果を発揮できる。
【0641】
一例示において、外因性実体又は分子と医薬的に許容される賦形剤又は担体とを含有する医薬組成物を、そのような治療を必要とする患者に例えば経口、腸管内、静脈内、腹腔内、皮下、経皮、非経口、又は直腸内投与する医療的治療は、該外因性実体又は分子のヒト間葉系幹細胞に対する影響の効果を提供できる。
【0642】
本明細書で上述した通り、インビボ投与の場合、本発明の化合物又は組成物を標的部位に注射することで、ＰＴＤ又は細胞浸透性ペプチド等を介して治療される細胞に極めて接近して送達することができる。あるいは、ＰＴＤ／ＧＦＲ結合化合物複合体を含むインプラント（又は医療機器若しくは埋込み式医療機器）を使用してもよい。
【0643】
本発明は概して、インビトロ、エクスビボ、又はインビボで間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞の分化を誘導し、及び／又は組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法及び使用を提供する。
【0644】
簡便であることには、上記組織形成プロセスは、通常、７日未満で達成される。特に、上記組織形成プロセスは、通常、６日未満で達成される。特に、上記組織形成プロセスは、通常、５日未満で達成される。特に、上記組織形成プロセスは、通常、４日未満で達成される。特に、上記組織形成プロセスは、通常、３日未満で達成される。特に、上記組織形成プロセスは、通常、２日未満で達成される。特に、上記組織形成プロセスは、通常、２４時間未満で達成される。特に、上記組織形成プロセスは、通常、１８時間未満で達成される。
【0645】
一態様において、本開示は、非変異原性的に、すなわち治療細胞のゲノムを修飾又は変化させることなく、インビトロ、エクスビボ、又はインビボで組織形成を誘導する方法で使用される本明細書で定義される医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物を提供する。また、すなわち治療細胞のゲノムを修飾又は変化させることなく、組織形成を誘導する方法であって、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物をインビトロ、エクスビボ、又はインビボで有効量投与する工程を含む方法も提供される。
【0646】
一態様において、本開示は、組織形成を細胞外誘導する方法で使用される本明細書で定義される医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物を提供する。また、細胞外組織形成誘導方法であって、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物をインビトロ、エクスビボ、又はインビボで有効量投与する工程を含む方法も提供される。
【0647】
本明細書で使用される細胞外治療とは、治療される細胞（すなわち間葉系幹細胞）の外部で得られる又は生じる生物学的作用／効果を意味する。すなわち、生物学的に活性な薬剤（本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物又は医薬組成物等）は、細胞膜を貫通して治療される細胞内へ進入することなく、その生物学的／医薬的効果を細胞の外部（細胞表面等）へ送達／提供する。細胞外作用／効果が治療される細胞へ投与／送達されると、上記活性薬剤は、例えば、代謝されて又はされることなく宿主生物から排出され、及び／又は標識されてアポトーシス経路で破壊され、及び／又は近辺の細胞等によって内部移行されてもよい。
【0648】
一態様において、本開示は、生理学的に機能的な健常細胞を産生する方法であって、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物をインビトロ、エクスビボ、又はインビボで間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞に有効量投与する工程を含み、上記生理学的に機能的な健常細胞は、骨芽細胞、骨細胞、軟骨芽細胞、軟骨細胞、神経芽細胞、神経細胞、セルトリ細胞、ライディッヒ細胞、生殖細胞、筋芽細胞、筋細胞、角化細胞、内皮細胞、血管芽細胞、繊維芽細胞、線維細胞、有足細胞、輪紋状結合細胞、脂肪細胞、前脂肪細胞／脂肪芽細胞、上皮細胞、赤血球、肺胞細胞、造血幹細胞（ＨＳＣ）、骨髄細胞前駆細胞、リンパ球細胞前駆細胞、マスト細胞、骨髄芽球、単核球、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨核球、血小板、樹状細胞、小リンパ球、Ｔリンパ球（Ｔ細胞）、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞からなる群より選択される、方法を提供する。
【0649】
一態様において、本開示は、間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞の表面に存在する成長因子受容体を活性化する方法であって、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物を上記間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞に有効量投与する工程を含み、上記本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物の投与によって、上記間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞の表面に存在する成長因子受容体が活性化される、方法を提供する。
【0650】
一態様において、本開示は、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物をインビトロ、エクスビボ、又はインビボで間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞に送達する方法であって、上記間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞を上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【0651】
一態様において、本開示は、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物を患者又は被験者に投与する方法であって、上記患者又は被験者の少なくとも１つの身体部位を上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【0652】
一例示において、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、哺乳類（好ましくはヒト）組織誘導性化合物、生理活性担体、又は組成物であって、インビトロ及び／又はインビボで組織形成を誘導できることが実証されているものであってもよい。
【0653】
一態様において、本開示は、療法、手術、又は診断的方法等の医療的方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物の有効量を提供する。
【0654】
一態様において、本開示は、間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法を提供する。一態様において、本発明は、間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物の有効量を開示する。
【0655】
一態様において、本開示は、組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物を間葉系幹細胞、任意の分化段階の前駆細胞、又は成熟細胞に有効量投与する工程を含む方法を提供する。一態様において、本発明は、組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物の有効量を開示する。
【0656】
一態様において、本開示は、細胞運動性又は単一／集団細胞遊走を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物を間葉系幹細胞、任意の分化段階の前駆細胞、又は成熟細胞に有効量投与する工程を含む方法を提供する。一態様において、本発明は、細胞運動性又は単一／集団細胞遊走を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物の有効量を開示する。
【0657】
一態様において、本発明は、細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物を分化細胞又は成熟細胞に有効量投与する工程を含む方法を開示する。一態様において、本発明は、細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物の有効量を開示する。
【0658】
一例示において、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、成体幹細胞及び／又は多能性前駆細胞と組み合わせ／混合してから、哺乳類（好ましくはヒト）に投与する又は埋め込むことで、組織再生を促進してもよい。
【0659】
一例示において、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、そのまま投与してもよく、成体幹細胞及び／又は多能性前駆細胞と組み合わせ／混合してから、哺乳類（好ましくはヒト）に投与することで、組織再生を促進してもよい。
【0660】
特に、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる医療用途としては、骨形成の増強、骨形成の誘導、骨細胞成熟の誘導、及び／又は骨粗鬆症の治療及び／又は予防等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0661】
従って、一例示において、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで骨形成を誘導できることが実証されている骨誘導性化合物、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0662】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（骨芽細胞系列の任意の分化段階の）前駆体骨芽細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・骨組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、骨芽細胞系列の任意の分化段階の前駆体骨芽細胞、又は成熟骨芽細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・骨細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した骨芽細胞又は成熟骨芽細胞（骨細胞等）に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（骨芽細胞系列の任意の分化段階の）前駆体骨芽細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・骨組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・骨芽細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（骨芽細胞系列の任意の分化段階の）前駆体骨芽細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・骨組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、骨芽細胞系列の任意の分化段階の前駆体骨芽細胞、又は成熟骨芽細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・骨細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した骨芽細胞又は成熟骨芽細胞（骨細胞等）に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（骨芽細胞系列の任意の分化段階の）前駆体骨芽細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・骨組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・骨芽細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0663】
特に、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって得られる医療用途としては、軟骨形成の増強、及び／又は軟骨形成の誘導、及び／又は軟骨細胞成熟の誘導、及び／又は変形性関節症、肋軟骨炎、ヘルニア形成、軟骨無形成症、及び再発性多発軟骨炎のうち少なくとも１つの治療及び／又は予防等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0664】
一例示において、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで軟骨形成を誘導できることが実証されている軟骨誘導性化合物、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0665】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（軟骨細胞系列の任意の分化段階の）前駆体軟骨芽細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・軟骨組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、（軟骨細胞系列の任意の分化段階の）前駆体軟骨芽細胞、又は成熟軟骨芽細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・軟骨細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種のＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した軟骨芽細胞又は成熟骨芽細胞（軟骨細胞等）に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（軟骨細胞系列の任意の分化段階の）前駆体軟骨芽細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・軟骨組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・軟骨芽細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（軟骨細胞系列の任意の分化段階の）前駆体軟骨芽細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・軟骨組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、（軟骨細胞系列の任意の分化段階の）前駆体軟骨芽細胞、又は成熟軟骨芽細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・軟骨細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種のＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した軟骨芽細胞又は成熟骨芽細胞（軟骨細胞等）に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（軟骨細胞系列の任意の分化段階の）前駆体軟骨芽細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・軟骨組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・軟骨芽細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0666】
特に、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって得られる医療用途としては、内皮化及び／又は血管新生／血管形成の増強、及び／又は冠動脈疾患（冠動脈心疾患及び虚血性心疾患としても知られる）、心筋症、高血圧性心疾患、心不全、肺性心、不整脈、炎症性心疾患、心内膜炎、炎症性心拡大、心筋炎、心臓弁膜症、脳血管疾患、末梢動脈疾患、先天性心疾患、及びリウマチ性心疾患のうち少なくとも１つの治療及び／又は予防等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0667】
一例示において、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで血管組織形成を誘導できることが実証されている内皮化／血管新生／血管形成促進化合物、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0668】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（血管細胞系列の任意の分化段階の）前駆体内皮細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・血管組織再生／形成及び／又は管腔形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、血管細胞系列の任意の分化段階の前駆体内皮細胞、又は成熟内皮細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・細胞運動性若しくは単一／集団内皮細胞遊走、及び／又は血管新生を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、血管細胞系列の任意の分化段階の前駆体内皮細胞、又は成熟内皮細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・内皮細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した内皮細胞又は成熟内皮細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞、（血管細胞系列の任意の分化段階の）前駆体内皮細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・血管組織再生／形成、及び／又は管腔形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・細胞運動性若しくは単一／集団内皮細胞遊走、及び／又は血管新生を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・内皮細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（血管細胞系列の任意の分化段階の）前駆体内皮細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・血管組織再生／形成及び／又は管腔形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、血管細胞系列の任意の分化段階の前駆体内皮細胞、又は成熟内皮細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・細胞運動性若しくは単一／集団内皮細胞遊走、及び／又は血管新生を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、血管細胞系列の任意の分化段階の前駆体内皮細胞、又は成熟内皮細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・内皮細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した内皮細胞又は成熟内皮細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞、（血管細胞系列の任意の分化段階の）前駆体内皮細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・血管組織再生／形成、及び／又は管腔形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・細胞運動性若しくは単一／集団内皮細胞遊走、及び／又は血管新生を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・内皮細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0669】
特に、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる医療用途としては、軸索樹状ニューロン成長の増強、それによるニューロン再生の促進、及び／又はニューロン変性に関連する異常及び疾患の治療、及び／又は予防、及び／又は軽減若しくは抑制等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0670】
本明細書中、別段の指示がない限り、「ニューロン再生」又は「神経再生」という用語は、幹細胞が関与する神経組織、細胞、又は細胞産物の再成長又は修復を意味する。これらのメカニズムには、新たなニューロン、グリア、軸索、ミエリン、又はシナプスの生成が含まれてもよい。従って、本発明が有用となり得る神経学的障害としては、ＡＬＳ、失書症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アンジェルマン症候群、失語症、失行症、くも膜炎、毛細血管拡張性運動失調症、注意欠陥多動障害、聴覚情報処理障害、自閉症、アルコール依存症、アスペルガー症候群、双極性障害、ベル麻痺、腕神経叢損傷、脳損傷、脳外傷、カナバン病、カプグラ症候群、灼熱痛、中枢痛症候群、橋中心髄鞘崩壊症、中心核ミオパチー、頭部障害、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、大脳萎縮症、脳性巨人症、脳性麻痺、脳血管炎、頸椎脊椎管狭窄症、シャルコー・マリー・トゥース病、キアリ奇形、舞踏運動、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、慢性疼痛、コフィン・ローリー症候群、昏睡、複合性局所疼痛症候群、圧迫性ニューロパチー、先天性両側顔面神経麻痺、大脳皮質基底核変性症、頭部動脈炎、頭蓋縫合早期癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、累積外傷性障害、クッシング症候群、巨細胞性封入体症（ＣＩＢＤ）、サイトメガロウイルス感染症、ダンディ・ウォーカー症候群、ドーソン病、ドモルシア症候群、デジェリン・クルンプケ麻痺、デジェリン・ソッタス病、睡眠相後退症候群、認知症、皮膚筋炎、発達性協調運動症、糖尿病性神経障害、びまん性硬化症、ダウン症候群、ドラベ症候群、自律神経障害、失計算、書字障害、失読症、ジストニア、トルコ鞍空洞症候群、脳炎、脳ヘルニア、脳三叉神経領域血管腫症、遺糞、てんかん、エルブ麻痺、紅痛症、本態性振戦、ファブリー病、ファール症候群、卒倒、家族性痙性麻痺、熱性痙攣、フィッシャー症候群、フリードライヒ運動失調症、線維筋痛症、フォビーユ症候群、胎児性アルコール症候群、脆弱Ｘ振戦失調症候群、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病、グロボイド細胞白質ジストロフィー、異所性灰白質、ギラン・バレー症候群、ＨＴＬＶ－１関連脊髄症、ハラーホルデン・スパッツ病、頭部外傷、頭痛、片側顔面痙攣、遺伝性痙性対麻痺、多発神経炎型遺伝性運動失調症、耳帯状疱疹、帯状疱疹、平山症候群、全前脳症、ハンチントン病、水頭性無脳症、水頭症、コルチゾン過剰症、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児レフサム病、点頭てんかん、炎症性ミオパチー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、ジュベール症候群、カラク症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ケネディー病、キンスボーン症候群、クライン・レビン症候群、クリッペル・ファイル症候群、クラッベ病、クーゲルベルク・ヴェランダー病、ラフォラ病、ランバート・イートン筋無力症症候群、ランドウ・クレフナー症候群、延髄外側（ワレンベルグ）症候群、学習障害、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、レビー小体認知症、滑脳症、閉じ込め症候群、ルー・ゲーリック病（筋萎縮性側索硬化症を参照）、腰部椎間板症、腰部脊椎狭窄症、ライム病－神経学的後遺症、マシャド・ジョゼフ病（脊髄小脳失調症３型）、大頭症、巨視症、巨脳症、メルカーソン・ローゼンタール症候群、メニエール病、髄膜炎、メンケス病、異染性白質ジストロフィー、小頭症、小視症、偏頭痛、ミラー・フィッシャー症候群、軽度脳卒中（一過性虚血性発作）、ミソフォニア、ミトコンドリア筋症、メビウス症候群、一側筋萎縮症、運動神経細胞疾患（筋萎縮性側索硬化症を参照）、運動能力障害、もやもや病、ムコ多糖症、多発梗塞性認知症、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、筋痛性脳脊髄炎、重症筋無力症、ミエリン分解性びまん性硬化症、幼児ミオクロニー脳症、ミオクローヌス、ミオパチー、筋細管ミオパチー、先天性筋強直症、ナルコレプシー、神経ベーチェット病、神経線維腫症、悪性症候群、ＡＩＤＳ神経症状、ループス神経学的後遺症、神経性筋強直症、神経セロイドリポフスチン症、神経細胞遊走障害、ニューロパチー、神経症、ニーマン・ピック病、非２４時間睡眠覚醒障害、非言語性学習障害、オサリバン・マクラウド症候群、後頭神経痛、潜在性脊椎癒合不全、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、起立性低血圧、耳硬化症、使いすぎ症候群、反復視、錯感覚、パーキンソン病、先天性パラミオトニア、発作、パリー・ロンベルグ症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、周期性四肢麻痺、末梢神経障害、広汎性発達障害、光くしゃみ反射、フィタン酸蓄積症、ピック病、圧迫神経、ＰＭＧ、多発神経炎、ポリオ、多小脳回、多発性筋炎、孔脳症、ポリオ後症候群、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、体位性低血圧症、プラダー・ウィリー症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性顔面片側萎縮症、進行性多巣性白質脳症、進行性核上性麻痺、四肢麻痺、狂犬病、ラムゼイ・ハント症候群Ｉ型、ラムゼイ・ハント症候群ＩＩ型、ラムゼイ・ハント症候群ＩＩＩ型、ラスムッセン脳炎、反射性神経血管性ジストロフィー、レフサム病、反復運動過多損傷、ムズムズ脚症候群、レトロウイルス関連脊髄症、レット症候群、ライ症候群、律動性運動障害、ロンベルク症候群、聖ヴィトゥス舞踏病、サンドホフ病、裂脳症、感覚処理障害、中隔視神経形成異常症、揺さぶられっ子症候群、帯状疱疹、シャイ・ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、睡眠病、スナチエーション（Ｓｎａｔｉａｔｉｏｎ）、ソトス症候群、痙攣、二分脊椎症、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症、分離脳、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、全身硬直症候群、脳卒中、スタージ・ウェーバー症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、脳表ヘモジデリン沈着症、シデナム舞踏病、失神、共感覚、脊髄空洞症、足根管症候群、遅発性ジスキネジア、遅発性ジスフレニア、ターロブ嚢胞、テイ・サックス病、側頭動脈炎、破傷風、脊髄係留症候群、トムゼン病、胸郭出口症候群、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥレット症候群、中毒性脳症、一過性虚血性発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳損傷、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺症、トリパノソーマ症、結節性硬化症、ユビシオシス（Ｕｂｉｓｉｏｓｉｓ）、フォンヒッペル・リンダウ病（ＶＨＬ）、ビリウスク脳脊髄炎（ＶＥ）、ワレンベルグ症候群、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウエスト症候群、むち打ち症、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、及びツェルウェーガー症候群等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0671】
一例示において、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで神経再生、及び／又はニューロン変性の予防、低減若しくは抑制を誘導できることが実証されている神経再生性又は神経変性制御／変調／阻害化合物、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0672】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（神経細胞系列の任意の分化段階の）前駆体神経細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・ニューロンの再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、神経細胞系列の任意の分化段階の前駆体神経細胞、又は成熟ニューロンに有効量投与する工程を含む方法。
・神経細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した神経細胞又は成熟神経細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（神経細胞系列の任意の分化段階の）前駆体神経細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・ニューロンの再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・神経細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（神経細胞系列の任意の分化段階の）前駆体神経細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・ニューロンの再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、神経細胞系列の任意の分化段階の前駆体神経細胞、又は成熟ニューロンに有効量投与する工程を含む方法。
・神経細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した神経細胞又は成熟神経細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（神経細胞系列の任意の分化段階の）前駆体神経細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・ニューロンの再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・神経細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0673】
特に、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる医療用途としては、網膜細胞再生の増強／促進、及び／又は網膜細胞変性に関連する異常又は疾患の治療、及び／又は予防、及び／又は低減又は抑制等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0674】
従って、本発明が有用であり得る眼関連疾患又は障害としては、限局性脈絡網膜性炎症、限局性のそのような脈絡網膜炎、脈絡膜炎、網膜炎、及び脈絡網膜炎、播種性脈絡網膜炎、後部毛様体炎、原田病、後極黄斑部瘢痕及び日光網膜症等の脈絡網膜瘢痕、萎縮症及び硬化症等の脈絡膜変性、全脈絡膜萎縮及び脳回転状萎縮症等の遺伝性脈絡膜ジストロフィー、脈絡膜出血、脈絡膜剥離、脈絡網膜炎、網膜剥離、網膜分離症、網膜血管閉塞、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、黄斑変性、網膜上膜、周辺部網膜変性、遺伝性網膜ジストロフィー、網膜色素変性症、網膜出血、中心性漿液性網膜症、網膜剥離、並びに黄斑浮腫等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0675】
一例示において、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで網膜細胞再生を誘導でき、及び／又は網膜細胞変性を予防、及び／又は低減又は抑制できることが実証されている眼組織再生性又は眼組織変性制御／変調／阻害化合物、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0676】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（網膜細胞系列の任意の分化段階の）前駆体網膜細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・網膜細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、網膜細胞系列の任意の分化段階の前駆体網膜細胞、又は成熟網膜細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・網膜細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した網膜細胞又は成熟網膜細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（網膜細胞系列の任意の分化段階の）前駆体網膜細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・網膜細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・網膜細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（網膜細胞系列の任意の分化段階の）前駆体網膜細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・網膜細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、網膜細胞系列の任意の分化段階の前駆体網膜細胞、又は成熟網膜細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・網膜細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した網膜細胞又は成熟網膜細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（網膜細胞系列の任意の分化段階の）前駆体網膜細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・網膜細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・網膜細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0677】
特に、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる医療用途としては、老廃物除去の増強／向上、体液バランスの管理及び電解質バランスの管理等の腎機能の増強／促進、及び／又は腎不全及び／又は慢性腎臓病（ＣＫＤ）及び／又は腎線維症の予防／治療等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0678】
一例示において、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで腎機能を促進／向上でき、及び／又は腎不全及び／又は慢性腎臓病（ＣＫＤ）及び／又は腎線維症を予防／治療できることが実証されている腎機能増強化合物、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0679】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（腎細胞系列の任意の分化段階の）前駆体腎細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・腎細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、腎細胞系列の任意の分化段階の前駆体腎細胞、又は成熟腎細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・腎細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した腎細胞又は成熟腎細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（腎細胞系列の任意の分化段階の）前駆体腎細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・腎細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・腎細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（腎細胞系列の任意の分化段階の）前駆体腎細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・腎細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、腎細胞系列の任意の分化段階の前駆体腎細胞、又は成熟腎細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・腎細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した腎細胞又は成熟腎細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（腎細胞系列の任意の分化段階の）前駆体腎細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・腎細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・腎細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0680】
特に、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる医療用途としては、線維組織形成並びに腱及び靱帯再生の増強／促進、及び／又は腱／靱帯細胞変性の予防、及び／又は低減又は抑制等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0681】
一例示において、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで線維組織形成を誘導できることが実証されている線維組織形成促進化合物、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0682】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（Ｔ／Ｌ細胞系列の任意の分化段階の）前駆体腱／靱帯細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・腱／靱帯細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、Ｔ／Ｌ細胞系列の任意の分化段階の前駆体腱／靱帯細胞、又は成熟腱／靱帯細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・腱／靱帯細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した腱／靱帯細胞又は成熟腱／靱帯細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（Ｔ／Ｌ細胞系列の任意の分化段階の）前駆体腱／靱帯細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・腱／靱帯細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・腱／靱帯細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（Ｔ／Ｌ細胞系列の任意の分化段階の）前駆体腱／靱帯細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・腱／靱帯細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、Ｔ／Ｌ細胞系列の任意の分化段階の前駆体腱／靱帯細胞、又は成熟腱／靱帯細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・腱／靱帯細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した腱／靱帯細胞又は成熟腱／靱帯細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（Ｔ／Ｌ細胞系列の任意の分化段階の）前駆体腱／靱帯細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・腱／靱帯細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・腱／靱帯細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0683】
特に、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる医療用途としては、毛包組織の再生及び形成（発毛）、毛包幹細胞の活性化（静止状態の喪失）、及び／又は円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、男性ホルモン型脱毛症（男性型脱毛症）、休止期性脱毛、成長期脱毛症、又は化学療法誘導性脱毛症の予防／治療等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0684】
一例示において、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで毛包形成及び／又は毛包幹細胞活性化を誘導できることが実証されている毛包成長活性化促進化合物、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0685】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（毛包細胞系列の任意の分化段階の）前駆体毛包細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・毛包細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、毛包細胞系列の任意の分化段階の前駆体毛包細胞、又は成熟毛包細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・毛包細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した毛包細胞又は成熟毛包細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・毛包幹細胞を活性化する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を静止状態の毛包幹細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（毛包細胞系列の任意の分化段階の）前駆体毛包細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・毛包細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・腱／靱帯細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・毛包幹細胞を活性化する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（毛包細胞系列の任意の分化段階の）前駆体毛包細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・毛包細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、毛包細胞系列の任意の分化段階の前駆体毛包細胞、又は成熟毛包細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・毛包細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した毛包細胞又は成熟毛包細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・毛包幹細胞を活性化する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を静止状態の毛包幹細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（毛包細胞系列の任意の分化段階の）前駆体毛包細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・毛包細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・腱／靱帯細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・毛包幹細胞を活性化する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0686】
特に、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる医療用途としては、組織閉鎖の増強等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0687】
一例示において、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで組織閉鎖を誘導できることが実証されている組織閉鎖促進化合物又は生体材料であってもよい。
【0688】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・組織閉鎖を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を切開／開放組織に有効量投与する工程を含む方法。
・組織閉鎖を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・組織閉鎖を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を切開／開放組織に有効量投与する工程を含む方法。
・組織閉鎖を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0689】
特に、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる医療用途としては、雌性受胎能の増強／促進、及び／又は雌性不妊症の予防、及び／又は低減又は抑制等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0690】
一例示において、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで雌性受胎能を増強／促進でき、及び／又は雌性不妊症を予防、及び／又は低減又は抑制できることが実証されている雌性受胎能増強又は雌性不妊症制御／変調／阻害化合物、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0691】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（生殖器系系列の任意の分化段階の）前駆体卵巣細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・卵巣細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、生殖器系系列の任意の分化段階の前駆体卵巣細胞、又は成熟卵巣細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・卵巣細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した卵巣細胞又は成熟卵巣細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（生殖器系系列の任意の分化段階の）前駆体卵巣細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・卵巣細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・卵巣細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（生殖器系系列の任意の分化段階の）前駆体卵巣細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・卵巣細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、生殖器系系列の任意の分化段階の前駆体卵巣細胞、又は成熟卵巣細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・卵巣細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した卵巣細胞又は成熟卵巣細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（生殖器系系列の任意の分化段階の）前駆体卵巣細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・卵巣細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・卵巣細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0692】
特に、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、若しくは診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる医療用途としては、筋形成の増強、筋肉組織形成の誘導、筋肉組織の補強、筋細胞成熟の誘導、損傷した筋肉の修復、筋肉組織変性又は損傷の予防、及び／又は筋疾患、筋萎縮症、廃用性萎縮症、脱神経性萎縮症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）及びベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）等の筋ジストロフィー、線維症、結合織炎、筋力低下、疲労、筋痙攣、線維筋痛症、及び慢性筋痛症候群等の筋肉組織に関連する疾患、障害、異常、又は病変の１種以上からの被験者の保護等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0693】
従って、一例示において、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで筋肉組織形成を誘導できることが実証されている筋誘導化合物、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0694】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（筋肉細胞系列の任意の分化段階の）前駆体筋芽細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・筋肉組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、筋肉細胞系列の任意の分化段階の前駆体筋芽細胞、又は成熟筋芽細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・筋細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した筋芽細胞又は成熟筋芽細胞（筋細胞等）に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（筋肉細胞系列の任意の分化段階の）前駆体筋芽細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・筋肉組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・筋芽細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（筋肉細胞系列の任意の分化段階の）前駆体筋芽細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・筋肉組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、筋肉細胞系列の任意の分化段階の前駆体筋芽細胞、又は成熟筋芽細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・筋細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した筋芽細胞又は成熟筋芽細胞（筋細胞等）に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（筋肉細胞系列の任意の分化段階の）前駆体筋芽細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・筋肉組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・筋芽細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0695】
特に、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる医療用途としては、血液組織再生の増強、血液細胞分化の誘導、又は血液細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0696】
従って、一例示において、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで血液細胞形成を誘導できることが実証されている血液細胞変性阻害剤、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0697】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（骨芽細胞系列の任意の分化段階の）前駆体血液細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・血液細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、血液細胞系列の任意の分化段階の前駆体血液細胞、又は成熟血液細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・血液細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した血液細胞又は成熟血液細胞（成熟赤血球等）に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（血液細胞系列の任意の分化段階の）前駆体血液細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・血液細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・血液細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（骨芽細胞系列の任意の分化段階の）前駆体血液細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・血液細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、血液細胞系列の任意の分化段階の前駆体血液細胞、又は成熟血液細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・血液細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した血液細胞又は成熟血液細胞（成熟赤血球等）に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（血液細胞系列の任意の分化段階の）前駆体血液細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・血液細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・血液細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0698】
特に、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる医療用途としては、肺組織再生の増強、肺細胞分化の誘導、又は肺細胞変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0699】
従って、一例示において、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで肺細胞形成を誘導できることが実証されている肺細胞変性阻害剤、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0700】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（骨芽細胞系列の任意の分化段階の）前駆体肺細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・肺細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、肺細胞系列の任意の分化段階の前駆体肺細胞、又は成熟肺細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・肺細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した肺細胞又は成熟肺細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（肺細胞系列の任意の分化段階の）前駆体肺細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・肺細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・肺細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（骨芽細胞系列の任意の分化段階の）前駆体肺細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・肺細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、肺細胞系列の任意の分化段階の前駆体肺細胞、又は成熟肺細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・肺細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した肺細胞又は成熟肺細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（肺細胞系列の任意の分化段階の）前駆体肺細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・肺細胞の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・肺細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0701】
特に、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる医療用途としては、脂肪組織再生の増強、脂肪細胞分化の誘導、又は脂肪組織変性に関連する疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0702】
従って、一例示において、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボで脂肪組織形成を誘導できることが実証されている脂肪組織変性阻害剤、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0703】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（骨芽細胞系列の任意の分化段階の）前駆体脂肪細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・脂肪組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、脂肪細胞系列の任意の分化段階の前駆体脂肪細胞、又は成熟脂肪細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・脂肪細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した脂肪細胞又は成熟脂肪細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（脂肪細胞系列の任意の分化段階の）前駆体脂肪細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・脂肪組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・脂肪細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（骨芽細胞系列の任意の分化段階の）前駆体脂肪細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・脂肪組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、脂肪細胞系列の任意の分化段階の前駆体脂肪細胞、又は成熟脂肪細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・脂肪細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した脂肪細胞又は成熟脂肪細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞又は（脂肪細胞系列の任意の分化段階の）前駆体脂肪細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・脂肪組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・脂肪細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用されるいずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0704】
疾患、異常、障害、又は病変からの保護とは、疾患、異常、障害、又は病変の根本的な原因を治療すること、及び疾患、異常、障害、又は病変の症状を軽減すること、及び／又は疾患、異常、障害、又は病変の発生を低減すること、及び／又は疾患、異常、障害、又は病変の重症度を低減することを意味する。患者の保護とは、本発明の治療組成物を患者に投与した場合に、疾患、異常、障害、又は病変が発生することを防止でき、及び／又は疾患、異常、障害、又は病変の症状、兆候、又は原因を治癒又は緩和できることを意味する。そのため、疾患、異常、障害、又は病変からの患者の保護とは、疾患、異常、障害、又は病変の発生を防止すること（予防処置）、及び疾患、異常、障害、又は病変を有する患者、又は疾患、異常、障害、又は病変の初期症状又はそれより後の段階の症状がある患者を治療すること（治療処置）の両方を含む。
【0705】
治療
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「治療する」又は「治療」という用語は、具体的な疾患、障害、病変、及び／又は異常の１つ以上の症状又は特徴について、部分的又は完全に軽減、寛解、改善、緩和、発生遅延、進行阻害、重症度低減、及び／又は発生頻度低下させることを意味する。治療は、疾患、障害、及び／又は異常に関連する病変が発生するリスクを低減させる目的で、疾患、障害、及び／又は異常の兆候を示していない被験者、及び／又は疾患、障害、病変、及び／又は異常の初期兆候のみ示している被験者に適用してもよい。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「治療する」又は「治療」という用語は、具体的な疾患、障害、病変、及び／又は異常の１つ以上の症状又は特徴について、部分的又は完全に軽減、寛解、改善、緩和、発生遅延、進行阻害、重症度低減、及び／又は発生頻度低下させることを意味する。治療は、疾患、障害、及び／又は異常に関連する病変が発生するリスクを低減させる目的で、疾患、障害、及び／又は異常の兆候を示していない被験者、及び／又は疾患、障害、病変、及び／又は異常の初期兆候のみ示している被験者に適用してもよい。
【0706】
予防
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「予防」という用語は、感染症、疾患、障害、及び／又は異常の発生を部分的又は完全に遅延させること、具体的な感染症、疾患、障害、及び／又は異常の１つ以上の症状、特徴、又は臨床所見の発生を部分的又は完全に遅延させること、具体的な感染症、疾患、障害、及び／又は異常の１つ以上の症状、特徴、又は徴候の発生を部分的又は完全に遅延させること、感染症、具体的な疾患、障害、及び／又は異常の進行を部分的又は完全に遅延させること、及び／又は感染症、疾患、障害、及び／又は異常に関連する病変が発生するリスクを低減させることを意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「予防」という用語は、感染症、疾患、障害、及び／又は異常の発生を部分的又は完全に遅延させること、具体的な感染症、疾患、障害、及び／又は異常の１つ以上の症状、特徴、又は臨床所見の発生を部分的又は完全に遅延させること、具体的な感染症、疾患、障害、及び／又は異常の１つ以上の症状、特徴、又は徴候の発生を部分的又は完全に遅延させること、感染症、具体的な疾患、障害、及び／又は異常の進行を部分的又は完全に遅延させること、及び／又は感染症、疾患、障害、及び／又は異常に関連する病変が発生するリスクを低減させることを意味する。
【0707】
疾患
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「疾患」という用語は、患者の正常な健康状態からの逸脱を意味しており、疾患症状が存在している状態、及び逸脱が発生しているが、症状はまだ顕在化していない状態も含む。「異常」、「障害」、及び「病変」も同様である。
本明細書中、別段の指示がない限り又は文脈に矛盾しない限り、「疾患」という用語は、患者の正常な健康状態からの逸脱を意味しており、疾患症状が存在している状態、及び逸脱が発生しているが、症状はまだ顕在化していない状態も含む。「異常」、「障害」、及び「病変」も同様である。
【0708】
一態様において、本開示は、インビトロ、エクスビボ、及びインビボで細胞分化を誘導し、又は組織再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御するための本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬組成物の有効性を決定する方法を提供する。該方法は、上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬組成物を細胞に投与する工程、上記細胞で本明細書で定義される特異的分化マーカーの発現を測定する工程、上記細胞での上記特異的分化マーカーの発現と、参照（又はコントロール）機能化生理活性担体、化合物、又は溶媒で処理した細胞での上記特異的分化マーカーの発現とを比較する工程、及び上記参照医薬的連合体又は化合物に対する上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬組成物の有効性を決定する工程を含む。
【0709】
一態様において、本開示は、間葉系幹細胞又は（その任意の分化段階の）前駆細胞内又は表面に存在する成長因子受容体の活性を活性化、促進、補助、向上、又は上昇させることで、上記細胞の細胞分化を効率化できるようにする方法を提供する。
【0710】
一態様において、本開示は、これらの基準に基づいて被験者を同定、診断、及び必要に応じて分類する方法であって、当該分野で公知の臨床診断、バイオマーカー濃度、及び他の方法を含んでいてもよい方法を提供する。
【0711】
ＸＶＩＩ．創傷治癒用途
皮膚科学における本発明の特定の用途は、創傷治癒及び皮膚修復に関する。
皮膚科学における本発明の特定の用途は、創傷治癒及び皮膚修復に関する。
【0712】
従って、本発明の化合物、機能化生理活性担体、又は組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる皮膚科学的用途としては、創傷治癒、皮膚修復、及び細胞遊走の増強等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0713】
皮膚修復
本明細書中、別段の指示がない限り、「皮膚修復」という用語は、真皮及び上皮細胞の再生、上皮細胞によるコラーゲン及び他の皮膚タンパク質の合成を意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り、「皮膚修復」という用語は、真皮及び上皮細胞の再生、上皮細胞によるコラーゲン及び他の皮膚タンパク質の合成を意味する。
【0714】
細胞遊走
本明細書中、別段の指示がない限り、「細胞遊走」という用語は、多細胞生物の発生及び維持における中心的な過程を意味する。胚発生、創傷治癒、及び免疫応答中の組織形成には、いずれも、特に特定の位置へ向かう組織化された細胞の運動が必要である。細胞遊走に関与する細胞としては、結合組織を形成する上皮及び真皮細胞系列の細胞、すなわち、繊維芽細胞、線維細胞、筋繊維芽細胞、脂肪細胞、滑膜細胞、マクロファージ、組織球、顆粒球、形質細胞、及びマスト細胞等が挙げられる。
本明細書中、別段の指示がない限り、「細胞遊走」という用語は、多細胞生物の発生及び維持における中心的な過程を意味する。胚発生、創傷治癒、及び免疫応答中の組織形成には、いずれも、特に特定の位置へ向かう組織化された細胞の運動が必要である。細胞遊走に関与する細胞としては、結合組織を形成する上皮及び真皮細胞系列の細胞、すなわち、繊維芽細胞、線維細胞、筋繊維芽細胞、脂肪細胞、滑膜細胞、マクロファージ、組織球、顆粒球、形質細胞、及びマスト細胞等が挙げられる。
【0715】
一例示において、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医薬的（治療的、皮膚科学的、眼科的、又は診断的等）組成物は、インビトロ、エクスビボ、及び／又はインビボで創傷治癒、皮膚修復、及び／又は細胞遊走を誘導できることが実証されている創傷治癒促進化合物、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0716】
従って、一態様において、本開示は以下のものを提供する。
・間葉系幹細胞、（上皮及び真皮細胞系列の任意の分化段階の）前駆体上皮細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・皮膚組織の再生／形成、及び／又は管腔形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、上皮及び真皮細胞系列の任意の分化段階の前駆体上皮細胞、又は成熟上皮細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・細胞運動性又は単一／集団上皮細胞遊走を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、上皮及び真皮細胞系列の任意の分化段階の前駆体上皮細胞、又は成熟上皮細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・上皮細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した上皮細胞又は成熟上皮細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞、（上皮及び真皮細胞系列の任意の分化段階の）前駆体上皮細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用される本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・皮膚組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用される本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・細胞運動性又は単一／集団上皮細胞遊走を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用される本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・上皮細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用される本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・間葉系幹細胞、（上皮及び真皮細胞系列の任意の分化段階の）前駆体上皮細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法であって、本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を上記細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・皮膚組織の再生／形成、及び／又は管腔形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法であって、本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、上皮及び真皮細胞系列の任意の分化段階の前駆体上皮細胞、又は成熟上皮細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・細胞運動性又は単一／集団上皮細胞遊走を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を間葉系幹細胞、上皮及び真皮細胞系列の任意の分化段階の前駆体上皮細胞、又は成熟上皮細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・上皮細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法であって、本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物を分化した上皮細胞又は成熟上皮細胞に有効量投与する工程を含む方法。
・間葉系幹細胞、（上皮及び真皮細胞系列の任意の分化段階の）前駆体上皮細胞の分化を誘導、促進、又は増強する方法において使用される本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・皮膚組織の再生／形成を誘導、促進、増強、管理、又は制御する方法において使用される本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・細胞運動性又は単一／集団上皮細胞遊走を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用される本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
・上皮細胞成熟を誘導、及び／又は促進、及び／又は増強する方法において使用される本発明の少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、少なくとも１種の機能化生理活性担体、又は少なくとも１種の医薬組成物の有効量。
【0717】
ＸＶＩＩＩ．化粧用途
皮膚の老化は、典型的には、角化細胞増殖の減少、角化細胞分化の調節解除、死細胞の蓄積、及び皮膚の神経支配の減少を特徴とする皮膚細胞代謝の調節解除に関連している。
皮膚の老化は、典型的には、角化細胞増殖の減少、角化細胞分化の調節解除、死細胞の蓄積、及び皮膚の神経支配の減少を特徴とする皮膚細胞代謝の調節解除に関連している。
【0718】
いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又はその組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる非治療的化粧用途としては、皮膚再生の増強／促進、しわの予防、及び／又は減弱化、及び／又はマスキング、及び／又は除去、皮膚の引き締め、皮膚色素沈着の予防、及び／又は低減又は抑制等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0719】
一例示において、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又はその組成物は、インビトロ及び／又はインビボで化粧的な皮膚再生を増強／促進でき、及び／又はしわを予防、及び／又は減弱化、及び／又はマスキング、及び／又は除去でき、皮膚を引き締めることができ、皮膚色素沈着を予防、及び／又は低減又は抑制できることが実証されている抗しわ／抗老化及び／又は皮膚形成及び／又は皮膚再生促進化合物、生理活性担体、又は組成物であってもよい。
【0720】
一態様において、本開示は、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種のＧＦＲ結合化合物又は少なくとも１種の機能化生理活性担体を、少なくとも１種の好適な、好ましくは局所投与に好適な化粧担体と組み合わせて含む化粧的又は機能性食品組成物を提供する。
【0721】
好適な化粧担体
本明細書で使用される「好適な化粧担体」という用語は、組成物又はその成分が、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応等を引き起こすことなく、ヒトの皮膚と接触させる使用に好適であることを意味する。
本明細書で使用される「好適な化粧担体」という用語は、組成物又はその成分が、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応等を引き起こすことなく、ヒトの皮膚と接触させる使用に好適であることを意味する。
【0722】
一態様において、本開示は、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体の化粧品又は機能性食品としての使用を提供する。
【0723】
一態様において、本開示は、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、若しくはその組成物、又は本明細書で定義される化粧的若しくは機能性食品組成物の抗しわ／抗老化剤としての使用を提供する。例えばある実施形態において、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又はその組成物は、皮膚老化を予防又は治療するための活性成分として化粧組成物又は機能性食品組成物において使用される。
【0724】
一態様において、本開示は、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物若しくは機能化生理活性担体、又は本明細書で定義されるその化粧組成物の化粧ケア方法における使用を提供する。上記化粧ケア方法は、上記化合物、生理活性担体、又は組成物を約０．０００１□ｇ／日～約５０００ｍｇ／日、約０．０００１□ｇ／日～約１０００ｍｇ／日、約０．０００１□ｇ／日～約１０ｍｇ／日、約０．０００１□ｇ／日～約１ｍｇ／日、又は約０．０００１□ｇ／日～約１００□ｇ／日投与又は適用する工程を含む。いずれの範囲も、本発明の実施形態を実施するのに好ましく、具体的に考慮される。
【0725】
一例示において、上記投与は、いずれも本明細書で定義される上記ＧＦＲ結合化合物若しくは機能化生理活性担体、又は本明細書で定義されるその化粧的若しくは機能性食品組成物を含む錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放製剤、溶液、又は懸濁物の経口投与を含む。
【0726】
好ましい一例示において、上記使用は、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物若しくは機能化生理活性担体、又は本明細書で定義されるその化粧組成物の局所投与を含む。
【0727】
化粧ケア処置で使用するのに好適な製剤としては、例えば、米国特許第８，４９７，２４１号明細書（参照により本願に組み込まれる）に記載のものが挙げられる。
【0728】
一例示において、本発明の上記化粧的使用は、非治療的化粧的使用である。
【0729】
一態様において、本開示は、いずれも本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は化粧組成物を局所投与により使用することで、繊維芽細胞の増殖及び／又は活性を刺激する化粧的ケア又は処置方法を提供する。
【0730】
例えばある実施形態において、本発明の上記化粧ケア方法は、皮膚老化、特に、組織のたるみ、組織の張りの喪失、しわ、小じわ、くぼみの外観等の非審美的及び／又は不快な皮膚老化徴候の処置、及び／又はストレッチマーク及び／又は瘢痕の化粧的処置及び／又はケアを含む。
【0731】
一例示において、本発明の化粧ケア方法は、皮膚を皮膚老化から保護するためのものであることが好ましい。
【0732】
局所投与
本明細書中、別段の指示がない限り、「局所投与」という用語は、本発明の組成物を皮膚表面に塗布又は噴霧することを意味する。
本明細書中、別段の指示がない限り、「局所投与」という用語は、本発明の組成物を皮膚表面に塗布又は噴霧することを意味する。
【0733】
本発明の化粧組成物は、化粧的に有益な他の活性薬剤、特に、ヒアルロン酸、アスコルビン酸、レチノール、α－ヒドロキシ酸（ＡＨＡ）、及び／又はウルソール酸等から選択される従来の抗老化組成物用薬剤を含んでいてもよい。
【0734】
一例示において、本発明の化粧組成物は、
・フィブロネクチン合成を刺激する薬剤、特にトウモロコシ抽出物；
・ラミニン合成を刺激する薬剤、特に麦芽抽出物；
・ヒアルロナン合成酵素２（ＨＡＳ２）の発現及び／又は活性を刺激する薬剤；
・リジルオキシダーゼ類似体（ＬＯＸＬ）の合成を刺激する薬剤；
・細胞内ＡＴＰの合成を刺激する薬剤；及び
・ＦＧＦ２の分解を保護する薬剤
のうち少なくとも１種を含有していてもよい。
・フィブロネクチン合成を刺激する薬剤、特にトウモロコシ抽出物；
・ラミニン合成を刺激する薬剤、特に麦芽抽出物；
・ヒアルロナン合成酵素２（ＨＡＳ２）の発現及び／又は活性を刺激する薬剤；
・リジルオキシダーゼ類似体（ＬＯＸＬ）の合成を刺激する薬剤；
・細胞内ＡＴＰの合成を刺激する薬剤；及び
・ＦＧＦ２の分解を保護する薬剤
のうち少なくとも１種を含有していてもよい。
【0735】
化粧組成物の形態であってもよい化粧用途のＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体は、自然な皮膚老化、及び／又は気候及び環境要因、特に風、汚染、紫外線、たばこ煙、及び／又は生理学的要因、特にストレスによって引き起こされる皮膚老化から皮膚を保護するのに特に好適である。
【0736】
一態様において、本開示は、必要とする被験者に対する化粧的ケア又は処置方法を提供する。上記方法は、本明細書で定義される化粧組成物の適用、好ましくは局所適用、又は投与を含む。
【0737】
一例示において、本発明の化粧ケアを必要とする被験者は、平均年齢が３０歳を超える、好ましくは４０歳を超える、より好ましくは５０歳を超える集団から選択された被験者である。
【0738】
ＸＩＸ．毛髪処置用途
毛髪は、例えばＵＶ照射又は気象等の環境的影響、髪梳き等の物理的ストレス、又は洗髪、熱風による乾燥、脱色、染色、パーマ等の各種毛髪処置などの結果、様々な深刻なストレスに曝されており、それによって毛髪が損傷を受け得る。上記損傷としては、例えば、乾燥、弾力の低下、もろい毛髪、枝毛、くすみ、つやのない外観、ボリューム感の減少、粗い表面、及び物理的強度の低下等が挙げられる。これにより、櫛でときにくくなり、光沢が失われ、静電気が増大し、断裂しやすくなり、脱毛に至る場合もある。毛髪着用者は不安を感じる。脱毛は時間の経過のような加齢によっても生じ、毛髪は自然に少しずつ減少する傾向にある。脱毛の他の原因としては、ホルモン要因、病状、及び薬物療法が挙げられる。脱毛の最も一般的な原因は、男性型脱毛症又は女性型脱毛症と呼ばれる遺伝性疾患である。遺伝的に影響されやすい人々の場合、ある種の性ホルモンが特定の永久脱毛パターンを引き起こす。男性で最も一般的であるこのような薄毛は、早くて思春期から始まり得る。ホルモンの変化及び不均衡も一時的な脱毛の原因となる。これは妊娠、出産、経口避妊薬の中断、又は閉経期の開始によるものである。また、これらに限定はされないが、甲状腺異常、円形脱毛症、及び頭皮感染症等の各種病状によっても脱毛が引き起こされ得る。更に、脱毛は、関節炎、うつ、心臓異常、高血圧等を治療するのに使用される薬剤によっても引き起こされ得る。
毛髪は、例えばＵＶ照射又は気象等の環境的影響、髪梳き等の物理的ストレス、又は洗髪、熱風による乾燥、脱色、染色、パーマ等の各種毛髪処置などの結果、様々な深刻なストレスに曝されており、それによって毛髪が損傷を受け得る。上記損傷としては、例えば、乾燥、弾力の低下、もろい毛髪、枝毛、くすみ、つやのない外観、ボリューム感の減少、粗い表面、及び物理的強度の低下等が挙げられる。これにより、櫛でときにくくなり、光沢が失われ、静電気が増大し、断裂しやすくなり、脱毛に至る場合もある。毛髪着用者は不安を感じる。脱毛は時間の経過のような加齢によっても生じ、毛髪は自然に少しずつ減少する傾向にある。脱毛の他の原因としては、ホルモン要因、病状、及び薬物療法が挙げられる。脱毛の最も一般的な原因は、男性型脱毛症又は女性型脱毛症と呼ばれる遺伝性疾患である。遺伝的に影響されやすい人々の場合、ある種の性ホルモンが特定の永久脱毛パターンを引き起こす。男性で最も一般的であるこのような薄毛は、早くて思春期から始まり得る。ホルモンの変化及び不均衡も一時的な脱毛の原因となる。これは妊娠、出産、経口避妊薬の中断、又は閉経期の開始によるものである。また、これらに限定はされないが、甲状腺異常、円形脱毛症、及び頭皮感染症等の各種病状によっても脱毛が引き起こされ得る。更に、脱毛は、関節炎、うつ、心臓異常、高血圧等を治療するのに使用される薬剤によっても引き起こされ得る。
【0739】
本発明の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は組成物による成長因子受容体１及び２の媒介によって考えられる医療又は化粧用途としては、発毛の増強／促進、及び／又は脱毛の予防、及び／又は低減又は抑制等も挙げられる。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、この効果は、成長因子受容体と強く結合しているＢＭＰ－６等の天然結合リガンドを置換して、休止状態（又は静止状態）の毛包幹細胞を活性化することにより達成されると考えられる。
【0740】
一例示において、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体は、インビトロ、エクスビボ、及び／又はインビボで発毛を増強／促進でき、及び／又は脱毛を予防、及び／又は低減又は抑制できることが実証されている発毛促進若しくは脱毛制御／変調／阻害化合物又は機能化生理活性担体であってもよい。
【0741】
一態様において、本開示は、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は少なくとも１種の機能化生理活性担体を、少なくとも１種の好適な、好ましくは局所投与に好適な毛髪化粧担体と組み合わせて含む毛髪化粧的又は機能性食品組成物を提供する。
【0742】
局所投与は、最終使用者が、例えば、シャンプー又はコンディショナー等として処方された本発明の毛髪化粧組成物を適用し、必要に応じて毛髪頭皮をこすることによって、実行されてもよい。
【0743】
一態様において、本開示は、いずれも本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は少なくとも１種の機能化生理活性担体を、少なくとも１種の好適な、好ましくは頭皮注射適用に好適な毛髪医療担体と組み合わせて含む毛髪医療（医薬的、予防的、診断的、造影用等）組成物を提供する。
【0744】
頭皮注射適用は、皮膚科医及び／又は外科医等の熟練した最終使用者が、好ましくはクリーン又は無菌環境の臨床／医療環境において、実施することが好ましい。複数回の皮下注射を必要に応じて頭皮下に実施してもよく、必要に応じて数週間毎に、好ましくは数ヶ月毎に更新してもよい。
【0745】
一態様において、本発明は、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体の毛髪化粧品又は機能性食品としての使用を開示する。一態様において、本発明は、毛髪医療方法で使用するための本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体を開示する。
【0746】
一態様において、本開示は、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は毛髪化粧的若しくは機能性食品組成物の発毛促進剤又は脱毛予防剤としての使用を提供する。例えばある実施形態において、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体は、発毛を促進（増強、制御、調節、向上）し、及び／又は脱毛を予防又は治療し、及び／又は毛髪を装飾するための活性成分として毛髪化粧組成物又は機能性食品組成物において使用される。一態様において、本開示は、発毛促進剤又は脱毛予防剤としてのいずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は毛髪医療組成物を提供する。例えばある実施形態において、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物又は機能化生理活性担体は、発毛を促進（増強、制御、調節、向上）し、及び／又は脱毛を予防又は治療し、及び／又は毛髪を装飾するための活性成分として毛髪医療組成物において使用される。
【0747】
一態様において、本開示は、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は毛髪化粧組成物の毛髪化粧ケア方法における使用を提供する。上記毛髪化粧ケア方法は、上記化合物、生理活性担体、又は組成物を約０．０００１～約１００□ｇ／日、より具体的には約０．００１～約１０□ｇ／日、又は約０．０００１～約１００□ｇ／日投与又は適用する工程を含む。
【0748】
一例示において、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は毛髪化粧組成物は、間葉系幹細胞及び／又は濾胞前駆細胞と組み合わせ／混合してから、哺乳類（好ましくはヒト）に投与、接触、又は埋め込むことで、発毛を促進し、及び／又は脱毛を予防、及び／又は低減又は抑制してもよい。
【0749】
一例示において、上記投与は、いずれも本明細書で定義される上記（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は毛髪化粧組成物を含む錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放製剤、溶液、又は懸濁物の経口投与を含む。
【0750】
本発明の実施形態を実施するのに好適な毛髪化粧組成物の形態としては、毛髪リンス、毛髪マスク、シャンプー、コンディショナー、毛髪スプレー、毛髪フォーム、毛髪ムース、毛髪ジェル、毛髪トニック、毛髪セット用組成物、エンドフルーイド(ｅｎｄ ｆｌｕｉｄ）、パーマウェーブ用中和剤、毛髪着色剤及びブリーチ剤、並びにホットオイルトリートメント等が挙げられる。
【0751】
毛髪処置で使用するのに好適な製剤としては、例えば米国特許出願公開第２０１１／０３１２８８４号明細書（参照により本願に組み込まれる）に記載のものが挙げられる。
【0752】
一例示において、本発明の上記毛髪化粧的使用は、非治療的毛髪化粧的使用である。
【0753】
本発明の毛髪化粧組成物は、毛髪化粧的に有益な他の活性薬剤、特に従来の毛髪処置組成物用薬剤を少なくとも１種を含んでいてもよく、特に以下の薬剤のうち少なくとも１種を含んでいてもよい。
・アニオン性界面活性剤：石鹸、アルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキルエーテルスルホン酸塩、グリセロールエーテルスルホン酸塩、メチルエステルスルホン酸塩、スルホ脂肪酸、アルキル硫酸塩、脂肪族アルコールエーテル硫酸塩、グリセロールエーテル硫酸塩、脂肪酸エーテル硫酸塩、ヒドロキシ混合エーテル硫酸塩、モノグリセリド（エーテル）硫酸塩、脂肪酸アミド（エーテル）硫酸塩、モノ及びジアルキルスルホコハク酸塩、モノ及びジアルキルスルホスクシンアミド酸塩、スルホトリグリセリド、アミド石鹸、エーテルカルボン酸及びその塩、脂肪族イセチオン酸塩、脂肪族サルコシン酸塩、脂肪族タウリド、Ｎ－アシルアミノ酸（アシル乳酸塩、アシル酒石酸塩、アシルグルタミン酸塩、及びアシルアスパラギン酸塩等）、並びにアルキルオリゴグルコシド硫酸塩等。好適な石鹸としては、ステアリン酸カリウム等、脂肪酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩等が挙げられる。好適なオレフィンスルホン酸塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、アルカノールアンモニウム塩、又はグルコアンモニウム塩として存在していてもよい。オレフィンスルホン酸塩は、ナトリウム塩として存在することが好ましい。加水分解α－オレフィンスルホン化物、すなわちα－オレフィンスルホン酸塩は、アルカンスルホン酸塩６０重量％程度とヒドロキシアルカンスルホン酸塩４０重量％程度とで構成されるが、そのうち、約８０～８５重量％がモノスルホン酸塩であり、１５～２０重量％がジスルホン酸塩である。好ましいメチルエステルスルホン酸塩（ＭＥＳ）は、植物性又は動物性油脂の脂肪酸メチルエステルをスルホン化して得られる。好ましいものとしては、ナタネ油、ヒマワリ油、大豆油、パーム油、ココナッツ脂等の植物性油脂から得られるメチルエステルスルホン酸塩が挙げられる。好ましいサルコシン酸塩としては、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム及びステアロイルサルコシン酸ナトリウムが挙げられる。好ましいタンパク質脂肪酸縮合物としては、コムギ由来の植物産物が挙げられる。好ましいアルキルリン酸エステルとしては、モノ及びジリン酸アルキルエステルが挙げられる。
・好ましくは炭素数８～３０、特に好ましくは炭素数１０～２２、特に炭素数１２～２０の脂肪族アルコール：脂肪族アルコールの炭化水素基は、原則として、直鎖状又は分岐状であっても、飽和又は不飽和であってもよい。脂肪族アルコールの典型例としては、カプロン酸アルコール、カプリル酸アルコール、２－エチルヘキシルアルコール、カプリン酸アルコール、ラウリルアルコール、イソトリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、パルモレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、エライジルアルコール、ペトロセリニルアルコール、リノリルアルコール、リノレニルアルコール、エレオステアリルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。脂肪族アルコールの好ましい混合物としては、油脂由来のテクニカルグレードのメチルエステルを高圧で水素化する際、又はオキソ合成でアルデヒドを水素化する際、又は不飽和脂肪族アルコールを二量化する際などに得られるテクニカルグレードのアルコール混合物に基づくものが挙げられる。
・リン脂質、ノニオン性界面活性剤、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、及びこれらの混合物：リン脂質としては、フォスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、及びプラスマロゲン等のリン含有両親媒性脂質が挙げられる。また、ホスホリパーゼ等の作用によって脂肪酸基がリン脂質分子から分離してＯＨ基が供給されたいわゆるリゾリン脂質も好適である。ノニオン性界面活性剤としては、例えば、炭素数１～６の低分子量アルコール又は炭素数７～３０の脂肪族アルコールに由来するラウリルアルコールポリオキシエチレン酢酸エステル等の脂肪族アルコールポリオキシアルキレンエステル及びアルキルポリオキシアルキレンエーテル等が挙げられる。なお、エーテル成分は、エチレンオキシド単位、プロピレンオキシド単位、１，２－ブチレンオキシド単位、１，４－ブチレンオキシド単位、並びにそのランダム共重合体及びブロック共重合体に由来するものであってもよい。具体的には、イソトリデシルアルコール及びオレイルアルコールポリオキシエチレンエーテル等の脂肪族アルコールアルコキシレート及びオキソアルコールアルコキシレート、オクチルフェノールポリオキシエチレンエーテル等のアルキルアリールアルコールポリオキシエチレンエーテル、エトキシ化コーン油、エトキシ化ヒマシ油、エトキシ化獣脂等のアルコキシ化動物性及び／又は植物性油脂、モノステアリン酸グリセロール等のグリセロールエステル、エトキシ化イソオクチル、オクチル、又はノニルフェノール、トリブチルフェノールポリオキシエチレンエーテル等のアルキルフェノールアルコキシレート、脂肪族アミンアルコキシレート、脂肪酸アミド及び脂肪酸ジエタノールアミドアルコキシレート、特にそのエトキシ化物、糖類界面活性剤、ソルビタン脂肪酸エステル（モノオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等のソルビトールエステル、アルキルポリグリコシド、Ｎ－アルキルグルコンアミド、アルキルメチルスルホキシド、テトラデシルジメチルホスフィンオキシド等のアルキルジメチルホスフィンオキシド等が挙げられる。好適な両性界面活性剤としては、アルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルホベタイン、アルキルグリシナート、アルキルカルボキシグリシナート、アンホ酢酸又はプロピオン酸アルキル、アンホ二酢酸又はジプロピオン酸アルキル等が挙げられる。例えば、ココジメチルスルホプロピルベタイン、ラウリルベタイン、コカミドプロピルベタイン、コカンホプロピオン酸ナトリウム、又はテトラデシルジメチルアミンオキシドを使用することもできる。カチオン性界面活性剤としては、例えば、４級アンモニウム化合物、特にアルキルトリメチルアンモニウム及びジアルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物及び硫酸アルキル、並びにピリジン及びイミダゾリン誘導体、特にアルキルピリジニウムハロゲン化物等が挙げられる。例えば、塩化ベヘニル又はセチルトリメチルアンモニウムも好適に使用できる。
・ふけ予防活性成分：好適なふけ予防活性成分としては、ピロクトンオラミン（１－ヒドロキシ－４－メチル－６－（２，４，４－トリメチルペンチル）－２－（１Ｈ）－ピリジノンモノエタノールアミン塩）、ｃｒｉｎｉｐａｎ ＡＤ（ｃｌｉｍｂａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール、ｅｌｕｂｉｏｌ、二硫化セレン、硫黄コロイド、モノオレイン酸ポリエチレングリコールソルビタン硫黄、ポリエトキシ化リシノール硫黄、硫黄タール留出物、サリチル酸（又はヘキサクロロフェンとの組み合わせ）、ウンデシレン酸モノエタノールアミドスルホコハク酸Ｎａ塩、ｌａｍｅｐｏｎ ＵＤ（タンパク質－ウンデシレン酸縮合物）、ジンクピリチオン、アルミニウムピリチオン、及びマグネシウムピリチオン／ジピリチオン硫酸マグネシウム等が挙げられる。
・タンパク質及びタンパク質誘導体、化粧活性ポリマー、毛髪色素沈着剤、漂白剤、ケラチン硬化物質、抗菌活性成分、光フィルター活性成分、忌避活性成分、充血性物質、消炎剤、角質化物質、抗酸化活性成分及び／又はフリーラジカル活性成分、皮脂抑制活性成分、植物抽出物、抗紅斑性又は抗アレルギー性活性成分、及びこれらの混合物。
・油体、脂質、ワックス、真珠光沢性ワックス、噴霧剤、稠度調整剤、増粘剤、過脂肪剤、安定化剤、ポリマー、シリコーン化合物、ＵＶ安定化剤、酸化防止剤、造膜剤、膨潤剤、ハイドロトロープ、可溶化剤、保存料、香油、染料等、及びこれらの混合物等の化粧的に許容される助剤。
・アニオン性界面活性剤：石鹸、アルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキルエーテルスルホン酸塩、グリセロールエーテルスルホン酸塩、メチルエステルスルホン酸塩、スルホ脂肪酸、アルキル硫酸塩、脂肪族アルコールエーテル硫酸塩、グリセロールエーテル硫酸塩、脂肪酸エーテル硫酸塩、ヒドロキシ混合エーテル硫酸塩、モノグリセリド（エーテル）硫酸塩、脂肪酸アミド（エーテル）硫酸塩、モノ及びジアルキルスルホコハク酸塩、モノ及びジアルキルスルホスクシンアミド酸塩、スルホトリグリセリド、アミド石鹸、エーテルカルボン酸及びその塩、脂肪族イセチオン酸塩、脂肪族サルコシン酸塩、脂肪族タウリド、Ｎ－アシルアミノ酸（アシル乳酸塩、アシル酒石酸塩、アシルグルタミン酸塩、及びアシルアスパラギン酸塩等）、並びにアルキルオリゴグルコシド硫酸塩等。好適な石鹸としては、ステアリン酸カリウム等、脂肪酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩等が挙げられる。好適なオレフィンスルホン酸塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、アルカノールアンモニウム塩、又はグルコアンモニウム塩として存在していてもよい。オレフィンスルホン酸塩は、ナトリウム塩として存在することが好ましい。加水分解α－オレフィンスルホン化物、すなわちα－オレフィンスルホン酸塩は、アルカンスルホン酸塩６０重量％程度とヒドロキシアルカンスルホン酸塩４０重量％程度とで構成されるが、そのうち、約８０～８５重量％がモノスルホン酸塩であり、１５～２０重量％がジスルホン酸塩である。好ましいメチルエステルスルホン酸塩（ＭＥＳ）は、植物性又は動物性油脂の脂肪酸メチルエステルをスルホン化して得られる。好ましいものとしては、ナタネ油、ヒマワリ油、大豆油、パーム油、ココナッツ脂等の植物性油脂から得られるメチルエステルスルホン酸塩が挙げられる。好ましいサルコシン酸塩としては、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム及びステアロイルサルコシン酸ナトリウムが挙げられる。好ましいタンパク質脂肪酸縮合物としては、コムギ由来の植物産物が挙げられる。好ましいアルキルリン酸エステルとしては、モノ及びジリン酸アルキルエステルが挙げられる。
・好ましくは炭素数８～３０、特に好ましくは炭素数１０～２２、特に炭素数１２～２０の脂肪族アルコール：脂肪族アルコールの炭化水素基は、原則として、直鎖状又は分岐状であっても、飽和又は不飽和であってもよい。脂肪族アルコールの典型例としては、カプロン酸アルコール、カプリル酸アルコール、２－エチルヘキシルアルコール、カプリン酸アルコール、ラウリルアルコール、イソトリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、パルモレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、エライジルアルコール、ペトロセリニルアルコール、リノリルアルコール、リノレニルアルコール、エレオステアリルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。脂肪族アルコールの好ましい混合物としては、油脂由来のテクニカルグレードのメチルエステルを高圧で水素化する際、又はオキソ合成でアルデヒドを水素化する際、又は不飽和脂肪族アルコールを二量化する際などに得られるテクニカルグレードのアルコール混合物に基づくものが挙げられる。
・リン脂質、ノニオン性界面活性剤、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、及びこれらの混合物：リン脂質としては、フォスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、及びプラスマロゲン等のリン含有両親媒性脂質が挙げられる。また、ホスホリパーゼ等の作用によって脂肪酸基がリン脂質分子から分離してＯＨ基が供給されたいわゆるリゾリン脂質も好適である。ノニオン性界面活性剤としては、例えば、炭素数１～６の低分子量アルコール又は炭素数７～３０の脂肪族アルコールに由来するラウリルアルコールポリオキシエチレン酢酸エステル等の脂肪族アルコールポリオキシアルキレンエステル及びアルキルポリオキシアルキレンエーテル等が挙げられる。なお、エーテル成分は、エチレンオキシド単位、プロピレンオキシド単位、１，２－ブチレンオキシド単位、１，４－ブチレンオキシド単位、並びにそのランダム共重合体及びブロック共重合体に由来するものであってもよい。具体的には、イソトリデシルアルコール及びオレイルアルコールポリオキシエチレンエーテル等の脂肪族アルコールアルコキシレート及びオキソアルコールアルコキシレート、オクチルフェノールポリオキシエチレンエーテル等のアルキルアリールアルコールポリオキシエチレンエーテル、エトキシ化コーン油、エトキシ化ヒマシ油、エトキシ化獣脂等のアルコキシ化動物性及び／又は植物性油脂、モノステアリン酸グリセロール等のグリセロールエステル、エトキシ化イソオクチル、オクチル、又はノニルフェノール、トリブチルフェノールポリオキシエチレンエーテル等のアルキルフェノールアルコキシレート、脂肪族アミンアルコキシレート、脂肪酸アミド及び脂肪酸ジエタノールアミドアルコキシレート、特にそのエトキシ化物、糖類界面活性剤、ソルビタン脂肪酸エステル（モノオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等のソルビトールエステル、アルキルポリグリコシド、Ｎ－アルキルグルコンアミド、アルキルメチルスルホキシド、テトラデシルジメチルホスフィンオキシド等のアルキルジメチルホスフィンオキシド等が挙げられる。好適な両性界面活性剤としては、アルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルホベタイン、アルキルグリシナート、アルキルカルボキシグリシナート、アンホ酢酸又はプロピオン酸アルキル、アンホ二酢酸又はジプロピオン酸アルキル等が挙げられる。例えば、ココジメチルスルホプロピルベタイン、ラウリルベタイン、コカミドプロピルベタイン、コカンホプロピオン酸ナトリウム、又はテトラデシルジメチルアミンオキシドを使用することもできる。カチオン性界面活性剤としては、例えば、４級アンモニウム化合物、特にアルキルトリメチルアンモニウム及びジアルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物及び硫酸アルキル、並びにピリジン及びイミダゾリン誘導体、特にアルキルピリジニウムハロゲン化物等が挙げられる。例えば、塩化ベヘニル又はセチルトリメチルアンモニウムも好適に使用できる。
・ふけ予防活性成分：好適なふけ予防活性成分としては、ピロクトンオラミン（１－ヒドロキシ－４－メチル－６－（２，４，４－トリメチルペンチル）－２－（１Ｈ）－ピリジノンモノエタノールアミン塩）、ｃｒｉｎｉｐａｎ ＡＤ（ｃｌｉｍｂａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール、ｅｌｕｂｉｏｌ、二硫化セレン、硫黄コロイド、モノオレイン酸ポリエチレングリコールソルビタン硫黄、ポリエトキシ化リシノール硫黄、硫黄タール留出物、サリチル酸（又はヘキサクロロフェンとの組み合わせ）、ウンデシレン酸モノエタノールアミドスルホコハク酸Ｎａ塩、ｌａｍｅｐｏｎ ＵＤ（タンパク質－ウンデシレン酸縮合物）、ジンクピリチオン、アルミニウムピリチオン、及びマグネシウムピリチオン／ジピリチオン硫酸マグネシウム等が挙げられる。
・タンパク質及びタンパク質誘導体、化粧活性ポリマー、毛髪色素沈着剤、漂白剤、ケラチン硬化物質、抗菌活性成分、光フィルター活性成分、忌避活性成分、充血性物質、消炎剤、角質化物質、抗酸化活性成分及び／又はフリーラジカル活性成分、皮脂抑制活性成分、植物抽出物、抗紅斑性又は抗アレルギー性活性成分、及びこれらの混合物。
・油体、脂質、ワックス、真珠光沢性ワックス、噴霧剤、稠度調整剤、増粘剤、過脂肪剤、安定化剤、ポリマー、シリコーン化合物、ＵＶ安定化剤、酸化防止剤、造膜剤、膨潤剤、ハイドロトロープ、可溶化剤、保存料、香油、染料等、及びこれらの混合物等の化粧的に許容される助剤。
【0754】
一態様において、本発明は、必要とする被験者に対する毛髪化粧的ケア又は処置方法を開示する。上記方法は、本発明に係る毛髪化粧組成物を適用、好ましくは局所若しくは頭皮注射適用、又は投与する工程を含む。
【0755】
一態様において、本発明は、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は毛髪化粧組成物を用いて毛包幹細胞を刺激／活性化する毛髪化粧的ケア又は処置方法を開示する。
【0756】
一例示において、本発明の毛髪化粧ケアを必要とする被験者は、平均年齢が３０歳を超える、好ましくは４０歳を超える、より好ましくは５０歳を超える集団から選択された被験者である。
【0757】
ＸＸ．診断方法
一態様において、本開示は、間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞を分化させる必要があり得る疾患又は異常の診断方法において使用するための本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医療若しくは化粧組成物を提供する。
一態様において、本開示は、間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞を分化させる必要があり得る疾患又は異常の診断方法において使用するための本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は医療若しくは化粧組成物を提供する。
【0758】
一態様において、本開示は、間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞を分化させる必要があり得る疾患又は異常を診断するための診断方法であって、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、又は医薬的連合体、組み合わせ、若しくは組成物を調製する工程、及び上記ＧＦＲ結合化合物、又は医薬的連合体、組み合わせ、若しくは組成物を、診断する被験者の身体部位に接触させる又は投与する工程を含む方法を提供する。
【0759】
患者において間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞を分化させる必要があり得る疾患又は異常を診断するための方法は、患者から生物学的サンプルを得る工程、及び蛍光及び／又は放射標識（修飾）ＧＦＲ結合化合物を適用する工程を含み、上記化合物が高局在化した場合、患者において間葉系幹細胞又は（任意の分化段階の）前駆細胞を分化させる必要があり得る疾患又は異常が示される。
【0760】
ＸＸＩ．スクリーニング方法
一態様において、本開示は、組織再生及び細胞分化を誘導できるペプチド又はペプチド模倣体を選択するためのスクリーニング方法を提供する。
一態様において、本開示は、組織再生及び細胞分化を誘導できるペプチド又はペプチド模倣体を選択するためのスクリーニング方法を提供する。
【0761】
一態様において、本開示は、組織再生及び細胞分化を誘導できるペプチド又はペプチド模倣体を選択するためのスクリーニング方法であって、（ａ）ＰＥＰＲＥＦの下記３Ｄ構造座標の分子モデルを作成する工程、及び（ｂ）ＲＭＳＤが２．４５Å以下である類似体候補を同定する工程を有する方法を提供する。具体的な一例示において、工程（ｂ）は、本明細書で既に定義したＲＭＳＤ算出方法を用いて実施する。
【0762】
ある実施形態において、上記方法は、コンピュータを用いて（すなわちインシリコで）実施できる。いくつかの実施形態において、上記方法は、複数のペプチド又はペプチド模倣体の３次元モデル（すなわち、ペプチド又はペプチド模倣体のライブラリ又はデータベース）を作成する工程、及び各化合物を個々にスクリーニングする工程を含んでいてもよい。従って、一態様において、ペプチド又はペプチド模倣体をスクリーニングする方法は、通常、選択したペプチド又はペプチド模倣体の電位をコンピュータで評価して、ＰＥＰＲＥＦの３次元構造のコンピュータモデルと構造的にマッチさせる工程を含む。例えば、この方法は、（ａ）コンピュータによるアプローチを採用して、選択したペプチド又はペプチド模倣体とＰＥＰＲＥＦの３次元構造とのフィッティング操作を実施する工程；及び（ｂ）フィッティング操作の結果を分析して、本明細書で定義されるＲＭＳＤ手順を用いて、ペプチド又はペプチド模倣体とＰＥＰＲＥＦとの３次元構造類似性を定量化する工程を含んでいてもよい。
【0763】
一態様において、本開示は、組織再生及び細胞分化を誘導できるペプチド又はペプチド模倣体を製造する方法であって、（ａ）ＰＥＰＲＥＦの下記３Ｄ構造座標の分子モデルを作成する工程、（ｂ）本明細書で定義されるＲＭＳＤが２．４５Å以下（特に２、より具体的には１．７９）である類似体候補を同定する工程、及び（ｃ）工程（ｂ）で同定した類似体候補を製造する工程を有する方法を提供する。具体的な一例示において、上記方法は、工程（ｃ）で製造した化合物が、細胞分化及び組織再生活性を有するかどうか決定する工程を更に有する。具体的な一例示において、工程（ａ）及び（ｂ）は、電子プロセッサを用いて実施される。ある実施形態において、工程（ａ）は、ＰＥＰＲＥＦの原子座標の表示をコンピュータメモリに保存する工程を有する。
【0764】
一態様において、本開示は、組織再生及び細胞分化を誘導できるペプチド又はペプチド模倣体を製造する方法であって、（ａ）Ｘ線結晶構造解析によるＰＥＰＲＥＦの原子座標をコンピュータメモリに作成する工程、（ｂ）プロセッサを用いてＰＥＰＲＥＦの３次元形状を有する分子モデルを生成する工程、（ｃ）ＲＭＳＤが２．４５Å以下（特に２、より具体的には１．７９）である類似体候補を同定する工程、（ｄ）工程（ｃ）で同定した類似体候補を製造する工程、及び（ｅ）工程（ｄ）で製造した類似体候補が組織再生及び細胞分化を誘導するかどうか決定する工程を有する方法を提供する。具体的な一例示において、上記方法は、市販するのに有用な量のペプチド又はペプチド模倣体を製造する追加工程を有する。
【0765】
一態様において、本開示は、（ａ）Ｘ線結晶構造解析によるＰＥＰＲＥＦの原子座標を有するメモリ、及び（ｂ）上記メモリと電気的に接続されているプロセッサを有するコンピュータシステムであって、上記プロセッサは、ＰＥＰＲＥＦを代表する３次元形状を有する分子モデルを生成する、コンピュータシステムを提供する。具体的な一例示において、上記座標は、コンピュータで読み取れるディスケットに保存される。
【0766】
ＸＸＩＩ．キット
本開示は、本発明の方法及び使用を簡便及び／又は効果的に実施するための様々なキットを提供する。典型的には、キットは、使用者が被験者の複数の処置を実施できるように、及び／又は複数の実験を実施できるように充分な量及び／又は数の構成要素を含んでいる。
本開示は、本発明の方法及び使用を簡便及び／又は効果的に実施するための様々なキットを提供する。典型的には、キットは、使用者が被験者の複数の処置を実施できるように、及び／又は複数の実験を実施できるように充分な量及び／又は数の構成要素を含んでいる。
【0767】
一態様において、本開示は、医薬的、皮膚科学的、予防的、診断的、造影用、又は化粧的機能性連合体、組み合わせ、又は組成物を製造するためのキットであって、それぞれが医薬的、皮膚科学的、予防的、診断的、造影的、又は化粧的連合体を形成して、インビトロ、エクスビボ、又はインビボで間葉系幹細胞、（その任意の分化段階の）前駆細胞、又は該細胞を有する被験者に投与した場合に細胞分化を誘導し、組織再生を促進し、又は本明細書で定義される疾患、障害、又は異常から被験者を保護するのに有効な量で供給される本明細書で定義される少なくとも１種の（修飾）ＧＦＲ結合化合物、本明細書で定義される少なくとも１種の生理活性担体（生体材料又は医療機器等）及び必要に応じて医薬的、皮膚科学的、予防的、診断的、造影的、又は化粧的に許容される賦形剤、担体、増量剤、又は溶媒と、パッケージと、指示書とを含むキットを提供する。
【0768】
本発明のキットで使用するのに好適な溶媒としては、生理学的に許容される溶媒、ＰＢＳ、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ（登録商標）水等の濾過脱イオン水、アルファＭＥＭ、ＤＭＥＭ、及び／又はＩＭＤＭ等が挙げられる。本発明の実施形態を実施するのに好適な生理学的に許容される溶媒は、いずれも使用前に脱酸素することが好ましい。
【0769】
一例示において、上記キットは、投与装置を更に含む。一例示において、上記投与装置は、注射器等の分注装置である。
【0770】
一例示において、上記キットは、本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む第一の容器と、生体材料又は医療機器等の生理活性担体を含む第二の容器と、幹細胞、好ましくはＭＳＣを含む第三の容器とを含む。
【0771】
好適な一例示において、本発明のキットは、（ｉ）本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物を好ましくは凍結乾燥した状態で含む第一の好ましくは好適な無菌個別容器、（ｉｉ）生理学的に許容される無菌液（溶媒等）を含む第二の好ましくは好適な無菌個別容器、（ｉｉｉ）整形外科又は歯科インプラント等の従来の生体材料／医療機器を含む第三の好ましくは好適な無菌個別容器、及び必要に応じて（ｉｖ）好適な幹細胞、特に成体幹細胞又は間葉系幹細胞を含む第四の好ましくは好適な無菌個別容器を含む。実際には、上記キットは最終使用者（外科医等）に提供してもよい。上記最終使用者は、まず、第二容器の中身を第一容器に注ぎ、必要に応じて一種の撹拌を行って本発明の（修飾）ＧＦＲ結合化合物を生理学的に許容される無菌液体に可溶化又は懸濁させた後、得られた溶液又は懸濁液を、従来の生体材料／医療機器（必要に応じて事前に活性化してもよい）を含む第三容器に注ぎ（又は浸漬し）、必要に応じて、得られた機能化生体材料／医療機器を、幹細胞を含む第四容器の中身と接触させた後、患者の体上又は体内、好ましくは欠陥部位に配置してもよい。
【0772】
あるいは、本発明のキットは、既に機能化された生体材料／医療機器（本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物で機能化した生体材料／医療機器等）を、必要に応じて生理学的に許容される液体中に含む第一の好ましくは好適な無菌個別容器と、好適な幹細胞、特に成体幹細胞又は間葉系幹細胞を含む第二の好ましくは好適な無菌個別容器とを含んでいてもよい。実際には、外科医等の最終使用者は、第二容器の中身を第一容器に注ぐ（及び必要に応じて一種の撹拌を行う）ことによって、被覆した生体材料に幹細胞を適用してから、患者の体上又は体内、好ましくは欠陥部位に配置してもよい。
【0773】
具体的な一例示において、本発明の上記キットは、無菌パッケージとして提供することも好適である。
【0774】
例えばある実施形態において、本発明の上記キットは、２種より多い、あるいは２～２５種、２～１５種、又は２～１０種の本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、及び２種より多い、あるいは２～２５種、２～１５種、又は２～１０種の本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含む。
【0775】
一例示において、各（修飾）ＧＦＲ結合化合物及び各従来若しくは機能化生理活性担体は、凍結乾燥状態で、又は医薬的、皮膚科学的、予防的、診断的、造影的、又は化粧的に許容される賦形剤、担体、又は増量剤の溶液又は懸濁液として、分離された異なる区画に調製される。
【0776】
一態様において、本発明は、本明細書で定義される使用及び方法のための、いずれも本明細書で定義される生理活性担体及び（修飾）ＧＦＲ結合化合物を含むパーツキット（ｋｉｔ－ｏｆ－ｐａｒｔｓ）を開示する。
【0777】
ＸＸＩＩＩ．配列表
配列表フリーテキスト：Ｘａａは、規定されるようにセリン（Ｓｅｒ、Ｓ）又はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）であってもよい。本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物の例は、本願に不可欠な部分を構成する添付の配列表に列挙されている。
配列表フリーテキスト：Ｘａａは、規定されるようにセリン（Ｓｅｒ、Ｓ）又はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）であってもよい。本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物の例は、本願に不可欠な部分を構成する添付の配列表に列挙されている。
【0778】
いずれも本開示で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、及び組成物によって、細胞分化誘導及び組織再生の点で複数の異なる利点が得られることが分かった。
【0779】
本願の実施例で裏付けられるように、いずれも本明細書で定義される（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又はその組成物は、それを含まない（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は組成物に対する利点を示す。その例としては、以下のものが挙げられる。
・哺乳類、好ましくはヒトの組織再生が、増強された及び／又はより実用的な及び／又はより効率的な及び／又はより経済的な及び／又は最終使用者のニーズにより適合したものとなること。
・骨、及び／又は軟骨、及び／又は血管、及び／又は筋肉、及び／又はニューロン、及び／又は血液、及び／又は網膜、及び／又は器官（腎臓又は肺等）、及び／又は靱帯／腱、及び／又は毛包、及び／又は皮膚、及び／又は脂肪の組織再生を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・胚のパターン化を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・細胞遊走及び創傷治癒を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・任意の生体組織種の閉鎖を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・雌性受胎能を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・哺乳類、好ましくはヒトにおける組織変性を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・骨、及び／又は軟骨、及び／又は血管、及び／又は筋肉、及び／又はニューロン、及び／又は血液、及び／又は網膜、及び／又は器官（腎臓又は肺等）、及び／又は靱帯／腱、及び／又は毛包、及び／又は皮膚、及び／又は脂肪の組織変性を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・胚パターン化異常を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・細胞固定化、並びに創傷の形成及び／又は悪化を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・任意の生体組織種の閉鎖不全（ｍｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・雌性不妊症を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・脱毛を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、男性ホルモン型脱毛症（男性型脱毛症）、休止期性脱毛、成長期脱毛症、又は化学療法誘導性脱毛症を予防／治療すること。
・医療機器の製造に有用であり得る生体材料の骨形成能、及び／又は軟骨形成能、及び／又は筋形成能、及び／又は内皮化・血管新生能、及び／又は発毛能、及び／又は創傷治癒能、及び／又は皮膚修復能、及び／又は組織欠損閉鎖能、及び／又は肺組織再生能、及び／又は腎組織再生能、及び／又は神経再生能、及び／又は靱帯／腱組織再生能、及び／又は雌性受胎能を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・化粧品の抗老化／抗しわ効果／特性を改変、及び／又は増強、及び／又は活性化すること。
・医薬品又は化粧品の発毛効果／特性を改変、及び／又は増強、及び／又は活性化すること。
・特定の細胞系列における幹細胞、好ましくは成体幹細胞、より好ましくは間葉系幹細胞のコミットメント及び／又は分化を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は誘導、及び／又は活性化すること。
・前駆細胞の分化及び／又は成熟を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は誘導、及び／又は活性化すること。
・機能的分化細胞を取得／産生すること。
・改変及び／又は改善した機能性及び／又は生理学的活性を有する分化細胞を取得／産生すること。
・骨吸収活性を（大きく）低減させつつ、骨芽細胞量を増大させること。
・骨の石灰化速度、率、及び面を増大させること。
・骨形成から骨吸収を切り離すことができること。
・骨粗鬆症患者において骨を効率的に強化できること。
・器官、特に肝臓の毒性が、低減された又は低い又は実質的に存在しないものになること。
・哺乳類、好ましくはヒトの組織再生が、増強された及び／又はより実用的な及び／又はより効率的な及び／又はより経済的な及び／又は最終使用者のニーズにより適合したものとなること。
・骨、及び／又は軟骨、及び／又は血管、及び／又は筋肉、及び／又はニューロン、及び／又は血液、及び／又は網膜、及び／又は器官（腎臓又は肺等）、及び／又は靱帯／腱、及び／又は毛包、及び／又は皮膚、及び／又は脂肪の組織再生を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・胚のパターン化を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・細胞遊走及び創傷治癒を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・任意の生体組織種の閉鎖を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・雌性受胎能を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・哺乳類、好ましくはヒトにおける組織変性を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・骨、及び／又は軟骨、及び／又は血管、及び／又は筋肉、及び／又はニューロン、及び／又は血液、及び／又は網膜、及び／又は器官（腎臓又は肺等）、及び／又は靱帯／腱、及び／又は毛包、及び／又は皮膚、及び／又は脂肪の組織変性を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・胚パターン化異常を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・細胞固定化、並びに創傷の形成及び／又は悪化を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・任意の生体組織種の閉鎖不全（ｍｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・雌性不妊症を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・脱毛を予防、及び／又は抑制又は回避又は低減すること。
・円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、男性ホルモン型脱毛症（男性型脱毛症）、休止期性脱毛、成長期脱毛症、又は化学療法誘導性脱毛症を予防／治療すること。
・医療機器の製造に有用であり得る生体材料の骨形成能、及び／又は軟骨形成能、及び／又は筋形成能、及び／又は内皮化・血管新生能、及び／又は発毛能、及び／又は創傷治癒能、及び／又は皮膚修復能、及び／又は組織欠損閉鎖能、及び／又は肺組織再生能、及び／又は腎組織再生能、及び／又は神経再生能、及び／又は靱帯／腱組織再生能、及び／又は雌性受胎能を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は活性化すること。
・化粧品の抗老化／抗しわ効果／特性を改変、及び／又は増強、及び／又は活性化すること。
・医薬品又は化粧品の発毛効果／特性を改変、及び／又は増強、及び／又は活性化すること。
・特定の細胞系列における幹細胞、好ましくは成体幹細胞、より好ましくは間葉系幹細胞のコミットメント及び／又は分化を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は誘導、及び／又は活性化すること。
・前駆細胞の分化及び／又は成熟を改変、及び／又は増強、及び／又は変調、及び／又は促進、及び／又は誘導、及び／又は活性化すること。
・機能的分化細胞を取得／産生すること。
・改変及び／又は改善した機能性及び／又は生理学的活性を有する分化細胞を取得／産生すること。
・骨吸収活性を（大きく）低減させつつ、骨芽細胞量を増大させること。
・骨の石灰化速度、率、及び面を増大させること。
・骨形成から骨吸収を切り離すことができること。
・骨粗鬆症患者において骨を効率的に強化できること。
・器官、特に肝臓の毒性が、低減された又は低い又は実質的に存在しないものになること。
【0780】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＳＡＩＳ、ＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、及びＳＰＩＳからなる群より選択されるペプチドであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な骨誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0781】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＳＡＩＳ、ＮＡＩＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＬＰ、及びＥＰＬＴからなる群より選択されるペプチドであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な軟骨誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0782】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＳＮＩＴ、ＲＰＶＱ、及びＲＳＶＫからなる群より選択されるペプチドであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な血管組織誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0783】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１が、ＮＡＩＳ、ＳＰＩＳ、及びＥＰＩＳからなる群より選択され、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な神経細胞誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0784】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＳＰＩＮであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な網膜細胞誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0785】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＳＰＩＮであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な腎細胞誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0786】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＮＡＩＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＬＰ、及びＥＰＬＴからなる群より選択されるペプチドであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な腱細胞及び／又は線維細胞誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0787】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＳＮＩＴ、ＲＰＶＱ、及びＲＳＶＫからなる群より選択され、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な創傷治癒誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0788】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＥＰＬＰ、ＥＰＬＴ、ＲＳＶＫ、及びＲＰＶＱからなる群より選択されるペプチドであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な皮膚細胞誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0789】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＳＳＬＳであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な毛包細胞誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0790】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＮＡＩＳであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な卵巣細胞誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0791】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＩＳ、及びＳＰＩＮからなる群より選択され、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な肺細胞誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0792】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＲＳＶＫ又はＲＰＶＱであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な筋肉細胞誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0793】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＳＮＩＴであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な血液細胞誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0794】
例えば、ある実施形態において、ＰＥＰ１がＳＡＩＳ又はＮＡＩＳであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体又は組成物によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な脂肪細胞誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0795】
例えば、ある実施形態において、各ＰＥＰ１がＳＡＩＳ、ＳＳＬＳ、ＮＡＩＳ、ＳＡＴＳ、ＳＰＩＳ、ＥＰＩＳ、ＳＰＩＮ、ＫＰＬＳ、ＥＰＬＰ、ＥＰＬＴ、ＳＮＩＴ、ＲＳＶＫ、及びＲＰＶＱからなる群より選択できるペプチドであり、ＲＭＳＤが２．４５Å以下である、構造的に別の／異なる本開示に係る（修飾）ＧＦＲ結合化合物、機能化生理活性担体、又は組成物を複数含む微環境によれば、予想外に迅速で質的且つ量的に顕著な組織閉鎖誘導が起こり、高度に機能化した分化細胞が得られることが分かった。
【0796】
従って、整形外科又は歯科インプラント、基質注射、又は投与可能な組成物等を用いて、組織（骨、軟骨、血管、内皮、血液、ニューロン、網膜、腎臓、肺、脂肪、靱帯、腱、毛包、皮膚、卵巣等）再生を効率的且つ迅速に達成でき、それにより、当該治療に関連するコストを削減でき、組織治癒及び患者回復を向上及び加速できる。
【0797】
また、本開示の化合物、生理活性担体、及び組成物を使用すれば、本開示の化合物、生理活性担体、及び組成物の最終化学構造を準完全に又は完全に制御でき、それによって、望ましくない（例えば翻訳後）修飾、予期されない短半減期、及び早期代謝を回避できることが分かった。
【0798】
注目すべき点として、本開示の化合物、生理活性担体、及び組成物を使用すれば、投与量を削減（ほとんどの場合は顕著に削減）することで、公知の技術と比較して患者に有益な治療を提供でき、それによって、免疫応答のリスクを低減又は排除し、薬剤／治療毒性を低減又は排除することができることも分かった。
【0799】
公知の治療における１つ以上の、好ましくは複数の欠点を完全に又は少なくとも部分的に取り除いた組織再生環境／系を提供するという技術的課題を解決することも、本発明の一態様である。
【0800】
文脈に矛盾しない限り、本明細書の各部分で上述した特徴の任意の組み合わせは、いずれも本発明の範囲内に含まれると出願人は具体的に意図している。そのような組み合わせの例は、本明細書を通じて詳述している。
【0801】
以下に提示する実施例を考慮すれば、熟練した読者には更なる実施形態及び利点が明らかになるであろう。
【実施例】
【0802】
開示及び記載について、本明細書に開示されたプロセス工程及び材料はいくらか変更できるため、本発明は具体的な例示、プロセス工程、及び材料に限定されないことを理解されたい。また、本発明の範囲は添付した特許請求の範囲及びその均等物によってのみ限定されるものであるため、本明細書で使用した用語は、具体的な実施形態を説明する目的でのみ使用しており、限定を意図したものではないことを理解されたい。
【0803】
以下の実施例は、本発明者が本発明の態様を実施するのに使用した技術を代表するものである。当然のことながら、これらの技術は本発明を実施するのに好ましい実施形態の例示であるが、本開示を参照した当業者であれば、本発明の趣旨及び意図した範囲を逸脱することなく多くの改変が可能であることを認識できるであろう。
【0804】
以下の出発材料及び試薬を使用した。
・アパタイトセラミック（本発明のアパタイト又はセラミックともいう）：Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ．２００４；７（４）：６２５－６３０に記載の通り合成した。
・チタン：Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ（登録商標）製
・ヒドロゲル（アクリルアミド・アクリル酸共重合体ゲル）：Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２０１１；２７（２２）：１３６３５－４２に記載の通り合成した。
・ＰＥＥＫ：Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ（登録商標）製
・ＰＥＴ（ポリ（エチレンテレフタレート））：Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ（登録商標）製
・Ｉ型コラーゲンスポンジ：Ｓｉｇｍａ（登録商標）製
・ヘキサン：Ｓｉｇｍａ（登録商標）製
・３－スクシンイミジル－３－マレイミドプロピオナート（ＳＭＰ）：Ｓｉｇｍａ（登録商標）製
・ＤＭＦ：Ｓｉｇｍａ（登録商標）製
・ＰＢＳ １Ｘ：Ｇｉｂｃｏ（登録商標）製
・３－（エトキシジメチルシリル）プロピルアミン：Ｓｉｇｍａ（登録商標）製
・過硫酸アンモニウム：Ｂｉｏｒａｄ（登録商標）製
・Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン：Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）製
・アクリルアミド：Ｍｅｒｃｋ（登録商標）製
・アクリル酸：Ｍｅｒｃｋ（登録商標）製
・Ｎ，Ｎ－メチレン－ビス－アクリルアミド：Ｍｅｒｃｋ（登録商標）製
・ＮａＯＨ：Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）製
・Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン：Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）製
・ジメチルアミノプロピル－３－エチルカルボジイミドハイドロクロライド：Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）製
・Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド：Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）製
・２－（Ｎ－モルホリノ）－エタンスルホン酸：Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）製
・ＭｉｌｌｉＱ水：比抵抗の点で特徴的な水（典型的には２５℃で１８．２ＭΩ・ｃｍ）
・低グルコースダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製
・アスコルビン酸非含有イーグル最小必須培地（αＭＥＭ）：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製
・全ての細胞培養実験において、最初の８時間は培地に血清を添加しないで培養した。
・骨芽前駆細胞又は前駆体骨芽細胞：ＡＴＣＣ（登録商標）製のＭＣ３Ｔ３－Ｅ１細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したα－ＭＥＭ培地で培養した。いずれの細胞も低継代数（７継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１０４個／ｃｍ２で播種して実験を行った。
・ヒト骨髄間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）：Ｌｏｎｚａ（登録商標）製。これらの細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したα－ＭＥＭで培養し、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２を含む３７℃の湿潤雰囲気下でインキュベートした。いずれの細胞も低継代数（２～４継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１０４個／ｃｍ２で播種して実験を行った。
・ヒト脂肪間葉系幹細胞（ｈａＭＳＣ）：Ｌｏｎｚａ（登録商標）製。これらの細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したα－ＭＥＭで培養し、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２を含む３７℃の湿潤雰囲気下でインキュベートした。いずれの細胞も低継代数（３～４継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１０４個／ｃｍ２で播種して実験を行った。
・マウス毛包幹細胞：Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１０；５８５：４０１－２０に記載の通り単離、培養した。
・神経細胞：ＡＴＣＣ（登録商標）製の神経シュワン細胞。これらの細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地で培養し、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２を含む３７℃の湿潤雰囲気下でインキュベートした。いずれの細胞も低継代数（６～８継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１０４個／ｃｍ２で播種して実験を行った。
・ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）：ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ（登録商標）から購入。ＨＵＶＥＣは、２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＰＡＡ、フランス）及び０．４％（ｖ／ｖ）ＥＣ増殖添加剤／ヘパリンキット（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ、フランス）を添加したＨＵＶＥＣ完全培地（ＩＭＤＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、フランス）を用いてゼラチン被覆培養フラスコで単離、増殖した。細胞は、トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、フランス）を用いて継代培養し、５％ＣＯ２を含む３７℃の湿潤雰囲気下に維持した。これらの細胞を継代数３～５で使用して実験を行った。ＨＵＶＥＣは、細胞数５００００個／ｃｍ２の密度で各表面に播種した。
・ヒト乳腺上皮細胞（ＨＭＥＣ）：Ｌｏｎｚａ（登録商標）製。これらの細胞をＣｌｏｎｅｔｉｃｓＴＭ ＭＥＧＴＭ乳腺上皮細胞増殖培地で培養した。
・造血幹細胞（骨髄ＣＤ－３４＋細胞、Ｌｏｎｚａ）：これらの細胞をＨＰＧＭＴＭ造血増殖培地で無血清培養した。
・ＣＭＦＤＡ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ
・ＤＡＰＩ：Ｓｉｇｍａ（登録商標）製
・ウシ胎児血清（ＦＢＳ）：Ｇｉｂｃｏ（登録商標）製
・ペニシリン／ストレプトマイシン：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製
・ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（登録商標）製
・Ｒｕｎｘ２抗体：Ａｂｃａｍ（登録商標）製
・Ｏｓｔｅｒｉｘ抗体：Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）製
・オステオポンチン抗体：Ａｂｃａｍ（登録商標）製
・Ｓｔｒｏ－１抗体：Ａｂｃａｍ（登録商標）製
・Ｓｏｘ２抗体：Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）製
・Ｓｏｘ９抗体：Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）製
・ＢＭＰ－６抗体：Ａｂｃａｍ（登録商標）製
・ＣＤ３１（ＰＥＣＡＭ－１）抗体：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製
・ＧＡＰ４３用プライマー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製の５’－ＡＡＧＣＴＡＣＣＡＣＴＧＡＴＡＡＣＴＣＧＣＣ－３’（Ｆｏｒｗａｒｄ）及び５’－ＣＴＴＣＴＴＴＡＣＣＣＴＣＡＴＣＣＴＧＴＣＧ－３’（Ｒｅｖｅｒｓｅ）
・Ａｇｇｒｅｃａｎ用プライマー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製の５’－ＣＡＣＴＧＴＴＡＣＣＧＣＣＡＣＴＴＣＣＣ－３’（Ｆｏｒｗａｒｄ）及び５’－ＡＣＣＡＧＣＧＧＡＡＧＴＣＣＣＣＴＴＣＧ－３’（Ｒｅｖｅｒｓｅ）
・ＣＯＭＰ用プライマー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製の５’－ＧＣＴＣＴＧＴＧＧＣＡＴＡＣＡＧＧＡＧＡ－３’（Ｆｏｒｗａｒｄ）及び５’－ＣＡＴＡＧＡＡＴＣＧＣＡＣＣＣＴＧＡＴＧ－３’
・Ｒｕｎｘ２用プライマー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製の５’－ＧＡＣＧＴＧＣＣＣＡＧＧＣＧＴＡＴＴＴＣ－３’（Ｆｏｒｗａｒｄ）及び５’－ＡＡＧＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＡＧＧ－３’（Ｒｅｖｅｒｓｅ）
・ＨＰＲＴ用プライマー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製の５’－ＧＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＣＣＡＡＡＡＴＧＧ－３’（Ｆｏｒｗａｒｄ）及び５’－ＡＣＡＡＡＧＴＣＣＧＧＣＣＴＧＴＡＴＣＣＡＡ－３’（Ｒｅｖｅｒｓｅ）
・いずれのペプチドも、従来の溶液及び／又は固体相ペプチド合成法を用いて合成した。
・いずれの実験も、本発明の化合物の濃度を４００ｎｇ／ｍＬとして実施した。細胞培養時間が２４時間を超えたら、２４時間毎に本発明の化合物の４００ｎｇ／ｍＬ溶液を更に添加した。
・以下に例示する全てのペプチド配列において、Ｘ１（又はＸａａ）はセリン（Ｓｅｒ、Ｓ）である。
・アパタイトセラミック（本発明のアパタイト又はセラミックともいう）：Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ．２００４；７（４）：６２５－６３０に記載の通り合成した。
・チタン：Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ（登録商標）製
・ヒドロゲル（アクリルアミド・アクリル酸共重合体ゲル）：Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２０１１；２７（２２）：１３６３５－４２に記載の通り合成した。
・ＰＥＥＫ：Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ（登録商標）製
・ＰＥＴ（ポリ（エチレンテレフタレート））：Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ（登録商標）製
・Ｉ型コラーゲンスポンジ：Ｓｉｇｍａ（登録商標）製
・ヘキサン：Ｓｉｇｍａ（登録商標）製
・３－スクシンイミジル－３－マレイミドプロピオナート（ＳＭＰ）：Ｓｉｇｍａ（登録商標）製
・ＤＭＦ：Ｓｉｇｍａ（登録商標）製
・ＰＢＳ １Ｘ：Ｇｉｂｃｏ（登録商標）製
・３－（エトキシジメチルシリル）プロピルアミン：Ｓｉｇｍａ（登録商標）製
・過硫酸アンモニウム：Ｂｉｏｒａｄ（登録商標）製
・Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン：Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）製
・アクリルアミド：Ｍｅｒｃｋ（登録商標）製
・アクリル酸：Ｍｅｒｃｋ（登録商標）製
・Ｎ，Ｎ－メチレン－ビス－アクリルアミド：Ｍｅｒｃｋ（登録商標）製
・ＮａＯＨ：Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）製
・Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン：Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）製
・ジメチルアミノプロピル－３－エチルカルボジイミドハイドロクロライド：Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）製
・Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド：Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）製
・２－（Ｎ－モルホリノ）－エタンスルホン酸：Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）製
・ＭｉｌｌｉＱ水：比抵抗の点で特徴的な水（典型的には２５℃で１８．２ＭΩ・ｃｍ）
・低グルコースダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製
・アスコルビン酸非含有イーグル最小必須培地（αＭＥＭ）：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製
・全ての細胞培養実験において、最初の８時間は培地に血清を添加しないで培養した。
・骨芽前駆細胞又は前駆体骨芽細胞：ＡＴＣＣ（登録商標）製のＭＣ３Ｔ３－Ｅ１細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したα－ＭＥＭ培地で培養した。いずれの細胞も低継代数（７継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１０４個／ｃｍ２で播種して実験を行った。
・ヒト骨髄間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）：Ｌｏｎｚａ（登録商標）製。これらの細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したα－ＭＥＭで培養し、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２を含む３７℃の湿潤雰囲気下でインキュベートした。いずれの細胞も低継代数（２～４継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１０４個／ｃｍ２で播種して実験を行った。
・ヒト脂肪間葉系幹細胞（ｈａＭＳＣ）：Ｌｏｎｚａ（登録商標）製。これらの細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したα－ＭＥＭで培養し、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２を含む３７℃の湿潤雰囲気下でインキュベートした。いずれの細胞も低継代数（３～４継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１０４個／ｃｍ２で播種して実験を行った。
・マウス毛包幹細胞：Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１０；５８５：４０１－２０に記載の通り単離、培養した。
・神経細胞：ＡＴＣＣ（登録商標）製の神経シュワン細胞。これらの細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地で培養し、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２を含む３７℃の湿潤雰囲気下でインキュベートした。いずれの細胞も低継代数（６～８継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１０４個／ｃｍ２で播種して実験を行った。
・ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）：ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ（登録商標）から購入。ＨＵＶＥＣは、２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＰＡＡ、フランス）及び０．４％（ｖ／ｖ）ＥＣ増殖添加剤／ヘパリンキット（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ、フランス）を添加したＨＵＶＥＣ完全培地（ＩＭＤＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、フランス）を用いてゼラチン被覆培養フラスコで単離、増殖した。細胞は、トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、フランス）を用いて継代培養し、５％ＣＯ２を含む３７℃の湿潤雰囲気下に維持した。これらの細胞を継代数３～５で使用して実験を行った。ＨＵＶＥＣは、細胞数５００００個／ｃｍ２の密度で各表面に播種した。
・ヒト乳腺上皮細胞（ＨＭＥＣ）：Ｌｏｎｚａ（登録商標）製。これらの細胞をＣｌｏｎｅｔｉｃｓＴＭ ＭＥＧＴＭ乳腺上皮細胞増殖培地で培養した。
・造血幹細胞（骨髄ＣＤ－３４＋細胞、Ｌｏｎｚａ）：これらの細胞をＨＰＧＭＴＭ造血増殖培地で無血清培養した。
・ＣＭＦＤＡ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｋｅｒ Ｇｒｅｅｎ
・ＤＡＰＩ：Ｓｉｇｍａ（登録商標）製
・ウシ胎児血清（ＦＢＳ）：Ｇｉｂｃｏ（登録商標）製
・ペニシリン／ストレプトマイシン：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製
・ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（登録商標）製
・Ｒｕｎｘ２抗体：Ａｂｃａｍ（登録商標）製
・Ｏｓｔｅｒｉｘ抗体：Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）製
・オステオポンチン抗体：Ａｂｃａｍ（登録商標）製
・Ｓｔｒｏ－１抗体：Ａｂｃａｍ（登録商標）製
・Ｓｏｘ２抗体：Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）製
・Ｓｏｘ９抗体：Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）製
・ＢＭＰ－６抗体：Ａｂｃａｍ（登録商標）製
・ＣＤ３１（ＰＥＣＡＭ－１）抗体：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製
・ＧＡＰ４３用プライマー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製の５’－ＡＡＧＣＴＡＣＣＡＣＴＧＡＴＡＡＣＴＣＧＣＣ－３’（Ｆｏｒｗａｒｄ）及び５’－ＣＴＴＣＴＴＴＡＣＣＣＴＣＡＴＣＣＴＧＴＣＧ－３’（Ｒｅｖｅｒｓｅ）
・Ａｇｇｒｅｃａｎ用プライマー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製の５’－ＣＡＣＴＧＴＴＡＣＣＧＣＣＡＣＴＴＣＣＣ－３’（Ｆｏｒｗａｒｄ）及び５’－ＡＣＣＡＧＣＧＧＡＡＧＴＣＣＣＣＴＴＣＧ－３’（Ｒｅｖｅｒｓｅ）
・ＣＯＭＰ用プライマー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製の５’－ＧＣＴＣＴＧＴＧＧＣＡＴＡＣＡＧＧＡＧＡ－３’（Ｆｏｒｗａｒｄ）及び５’－ＣＡＴＡＧＡＡＴＣＧＣＡＣＣＣＴＧＡＴＧ－３’
・Ｒｕｎｘ２用プライマー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製の５’－ＧＡＣＧＴＧＣＣＣＡＧＧＣＧＴＡＴＴＴＣ－３’（Ｆｏｒｗａｒｄ）及び５’－ＡＡＧＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＡＧＧ－３’（Ｒｅｖｅｒｓｅ）
・ＨＰＲＴ用プライマー：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）製の５’－ＧＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＣＣＡＡＡＡＴＧＧ－３’（Ｆｏｒｗａｒｄ）及び５’－ＡＣＡＡＡＧＴＣＣＧＧＣＣＴＧＴＡＴＣＣＡＡ－３’（Ｒｅｖｅｒｓｅ）
・いずれのペプチドも、従来の溶液及び／又は固体相ペプチド合成法を用いて合成した。
・いずれの実験も、本発明の化合物の濃度を４００ｎｇ／ｍＬとして実施した。細胞培養時間が２４時間を超えたら、２４時間毎に本発明の化合物の４００ｎｇ／ｍＬ溶液を更に添加した。
・以下に例示する全てのペプチド配列において、Ｘ１（又はＸａａ）はセリン（Ｓｅｒ、Ｓ）である。
【0805】
以下の一般的な方法を採用した。
【0806】
・Ｘ線光電子分光法
Ｘ線光電子分光法では、ＡＶＧ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＥＳＣＡＬＡＢ光電子分光装置を用いて、１００Ｗの非単色化ＭｇＫ１２５３．６ｅＶ源で表面解析を実施した。試料表面の解析Ｘ線スポットの面積は約２００μｍ２であった。入射角は、解析深さ約５ｎｍに相当する４５°とした。フラッドガンを用いて電荷補償した。パスエネルギーを２０ｅＶ一定として高解像度スペクトルを得た。
Ｘ線光電子分光法では、ＡＶＧ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＥＳＣＡＬＡＢ光電子分光装置を用いて、１００Ｗの非単色化ＭｇＫ１２５３．６ｅＶ源で表面解析を実施した。試料表面の解析Ｘ線スポットの面積は約２００μｍ２であった。入射角は、解析深さ約５ｎｍに相当する４５°とした。フラッドガンを用いて電荷補償した。パスエネルギーを２０ｅＶ一定として高解像度スペクトルを得た。
【0807】
・光学形状測定プロービング
表面形状測定システムは、広範囲の表面高さを測定する非接触式光学形状測定器である。垂直走査型干渉モードによって、数マイクロメートルまでの粗面及び段差を測定できる。このモードを用いて、細胞によって産生された細胞外基質の厚さを測定した。まず、２４時間培養後に細胞をパラホルムアルデヒドＰＢＳ（４％）溶液を用いて４℃で３０分間固定し、エタノールの濃度を上昇させながら（３０、７０、８０、９０、９５、及び１００％）試料を脱水し、臨界点乾燥させた。どの程度細胞外基質が新たに合成されたかを評価するため、スパチュラで材料表面を引っ掻いた。その後、試料を金又はチタンで１０秒間金属被覆してから分析した。この手順は、細胞の形状及び寸法には影響を与えなかった。
表面形状測定システムは、広範囲の表面高さを測定する非接触式光学形状測定器である。垂直走査型干渉モードによって、数マイクロメートルまでの粗面及び段差を測定できる。このモードを用いて、細胞によって産生された細胞外基質の厚さを測定した。まず、２４時間培養後に細胞をパラホルムアルデヒドＰＢＳ（４％）溶液を用いて４℃で３０分間固定し、エタノールの濃度を上昇させながら（３０、７０、８０、９０、９５、及び１００％）試料を脱水し、臨界点乾燥させた。どの程度細胞外基質が新たに合成されたかを評価するため、スパチュラで材料表面を引っ掻いた。その後、試料を金又はチタンで１０秒間金属被覆してから分析した。この手順は、細胞の形状及び寸法には影響を与えなかった。
【0808】
・免疫染色
まず、細胞を４％パラホルムアルデヒド／ＰＢＳを用いて４℃で２０分間固定した。固定後、細胞を１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００含有ＰＢＳ中で１５分間透過処理した。１％（ｖ／ｖ）特異的モノクローナル抗体を用いて細胞を３７℃で１時間処理して、Ｒｕｎｘ２、Ｏｓｔｅｒｉｘ、Ｓｔｒｏ－１、ビンキュリン、ファロイジン、オステオポンチン、Ｓｏｘ２、及びＳｏｘ９抗体を可視化した。その後、Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ（登録商標）５６８又は６４７（ＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）のＦ（ａｂ’）２断片）を用いて試料を室温で３０分間インキュベートした。２０ｎｇ／ｍＬ ＤＡＰＩを用いて細胞核を室温で１０分間、対比染色した。
まず、細胞を４％パラホルムアルデヒド／ＰＢＳを用いて４℃で２０分間固定した。固定後、細胞を１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００含有ＰＢＳ中で１５分間透過処理した。１％（ｖ／ｖ）特異的モノクローナル抗体を用いて細胞を３７℃で１時間処理して、Ｒｕｎｘ２、Ｏｓｔｅｒｉｘ、Ｓｔｒｏ－１、ビンキュリン、ファロイジン、オステオポンチン、Ｓｏｘ２、及びＳｏｘ９抗体を可視化した。その後、Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ（登録商標）５６８又は６４７（ＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）のＦ（ａｂ’）２断片）を用いて試料を室温で３０分間インキュベートした。２０ｎｇ／ｍＬ ＤＡＰＩを用いて細胞核を室温で１０分間、対比染色した。
【0809】
・正接触数及び面積の定量
この定量には、画像解析フリーウェアであるＩｍａｇｅＪ（登録商標）ソフトウェアを使用した。まず、ｒａｗ画像を８－ｂｉｔファイルに変換した後、アンシャープマスク機能（ｓｅｔｔｉｎｇｓ １：０．２）を用いて画像背景を除去した（ｒｏｌｌｉｎｇ ｂａｌｌ ｒａｄｉｕｓ＝１０）。スムージング後、元の顕微鏡写真と同様に見えるが背景が最小限となっている処理画像を、閾値を設定することで二値画像に変換した。閾値は、設定を選択して経験的に決定し、これにより、ランダムに選択した顕微鏡写真のサブセットに対して最も正確な二値画像を得た。細胞面積は、ｒａｗ蛍光画像を用いて手動で描写して測定した。総接触面積及び細胞当たり平均接触面積は、ＩｍａｇｅＪ（登録商標）の「Ａｎａｌｙｚｅ Ｐａｒｔｉｃｕｌｅｓ」で算出した。１条件当たり最小で３０個の細胞を解析した。この手順を採用してＳｔｒｏ－１、ＣＤ－３４＋、及びＣＤ－１０５の発現を測定した。
この定量には、画像解析フリーウェアであるＩｍａｇｅＪ（登録商標）ソフトウェアを使用した。まず、ｒａｗ画像を８－ｂｉｔファイルに変換した後、アンシャープマスク機能（ｓｅｔｔｉｎｇｓ １：０．２）を用いて画像背景を除去した（ｒｏｌｌｉｎｇ ｂａｌｌ ｒａｄｉｕｓ＝１０）。スムージング後、元の顕微鏡写真と同様に見えるが背景が最小限となっている処理画像を、閾値を設定することで二値画像に変換した。閾値は、設定を選択して経験的に決定し、これにより、ランダムに選択した顕微鏡写真のサブセットに対して最も正確な二値画像を得た。細胞面積は、ｒａｗ蛍光画像を用いて手動で描写して測定した。総接触面積及び細胞当たり平均接触面積は、ＩｍａｇｅＪ（登録商標）の「Ａｎａｌｙｚｅ Ｐａｒｔｉｃｕｌｅｓ」で算出した。１条件当たり最小で３０個の細胞を解析した。この手順を採用してＳｔｒｏ－１、ＣＤ－３４＋、及びＣＤ－１０５の発現を測定した。
【0810】
・定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（Ｑ－ＰＣＲ）
ＲＮｅａｓｙ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ（登録商標））を用いて製造業者の指示書に従って全ＲＮＡを抽出した。精製した全ＲＮＡをテンプレートとして、ランダムプライマー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））を用いた逆転写反応（Ｇｉｂｃｏ Ｂｒｌ（登録商標））によってｃＤＮＡを作製した。その後、ｃＤＮＡをテンプレートとして、ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ試薬（Ｂｉｏ－Ｒａｄ（登録商標））の存在下、サーマルサイクラー（ｉＣｙｃｌｅｒ、Ｂｉｏｒａｄ（登録商標））を用いてリアルタイムＰＣＲ増幅した。データをｉＣｙｃｌｅｒ ＩＱＴＭ（登録商標）ソフトウェアで解析し、ΔΔＣｔ法で比較した。簡潔に言うと、標的遺伝子の平均Ｃｔ値をそのハウスキーピング遺伝子（ＨＰＲＴ）の平均Ｃｔ値で規格化して、ΔＣｔ値を得た。これをコントロール試料で規格化してΔΔＣｔ値を得た。結果は、３回繰り返して実施した２群の実験から得た。
ＲＮｅａｓｙ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ（登録商標））を用いて製造業者の指示書に従って全ＲＮＡを抽出した。精製した全ＲＮＡをテンプレートとして、ランダムプライマー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））を用いた逆転写反応（Ｇｉｂｃｏ Ｂｒｌ（登録商標））によってｃＤＮＡを作製した。その後、ｃＤＮＡをテンプレートとして、ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ試薬（Ｂｉｏ－Ｒａｄ（登録商標））の存在下、サーマルサイクラー（ｉＣｙｃｌｅｒ、Ｂｉｏｒａｄ（登録商標））を用いてリアルタイムＰＣＲ増幅した。データをｉＣｙｃｌｅｒ ＩＱＴＭ（登録商標）ソフトウェアで解析し、ΔΔＣｔ法で比較した。簡潔に言うと、標的遺伝子の平均Ｃｔ値をそのハウスキーピング遺伝子（ＨＰＲＴ）の平均Ｃｔ値で規格化して、ΔＣｔ値を得た。これをコントロール試料で規格化してΔΔＣｔ値を得た。結果は、３回繰り返して実施した２群の実験から得た。
【0811】
・半定量的ＲＴ－ＰＣＲ
ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて全ＲＮＡを抽出し、ＡＭＶキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））を用いて製造業者の指示書に従ってＲＮＡ１ｍｇからｃＤＮＡを合成した。Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））を用いてサーマルサイクラー（Ｂｉｏ－Ｒａｄ（登録商標））で半定量的逆転写酵素－ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）を実施した。ｃＤＮＡインプットをグリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＨＰＲＴ）で規格化した。ＰＣＲ産物を２％アガロースゲル上で解析した。Ａｇｇｒｅｃａｎ遺伝子の場合、ＢｉｏＣａｐｔソフトウェア（Ｖｉｌｂｅｒ）を用いて濃度測定でＰＣＲバンドを定量した。値をＨＰＲＴで規格化し、結果を相対遺伝子発現として表した。
ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて全ＲＮＡを抽出し、ＡＭＶキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））を用いて製造業者の指示書に従ってＲＮＡ１ｍｇからｃＤＮＡを合成した。Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））を用いてサーマルサイクラー（Ｂｉｏ－Ｒａｄ（登録商標））で半定量的逆転写酵素－ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）を実施した。ｃＤＮＡインプットをグリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＨＰＲＴ）で規格化した。ＰＣＲ産物を２％アガロースゲル上で解析した。Ａｇｇｒｅｃａｎ遺伝子の場合、ＢｉｏＣａｐｔソフトウェア（Ｖｉｌｂｅｒ）を用いて濃度測定でＰＣＲバンドを定量した。値をＨＰＲＴで規格化し、結果を相対遺伝子発現として表した。
【0812】
・本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物を生体材料へ共有結合的に堆積するのに使用した一般的手順
（方法１：ヒドロゲル表面調製及び共有結合的グラフト化（ＰＬＬＡ等））
アクリルアミド・アクリル酸共重合体ゲル基材の調製を例として、本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物の効果を示す。ヒドロゲルは、架橋剤としてのＮ，Ｎ’－メチレン－ビス－アクリルアミドの存在下、水性媒体中での重合によってアクリルアミド及びアクリル酸を用いて合成する。実際には、アクリルアミド（ＡＭ、Ｍｅｒｃｋ）０．３ｇをＰＢＳ１Ｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）５ｍＬに溶解させた。アクリル酸（ＡＡ、Ｍｅｒｃｋ）３０μＬ、次いでＮ，Ｎ－メチレン－ビス－アクリルアミドｘｇ（硬度の関数）を攪拌下で添加した。その後、ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下してｐＨを８にした。フリーラジカル重合によって、ヒドロゲル形成を進行させた。窒素をバブリングして開始溶液を１０分間脱気し、フリーラジカル重合プロセスの阻害剤として作用する酸素を除去した。溶液の上部は窒素雰囲気を維持し、１０％過硫酸アンモニウム（Ｂｉｏｒａｄ）（フリ－ラジカル開始剤）５０μＬ（総体積の１／１００に相当）、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（触媒、Ａｌｄｒｉｃｈ）５μＬ（総体積の１／１０００に相当）を添加した。重合溶液を穏やかにボルテックス撹拌した。重合前にこのゲル溶液０．５ｍＬを迅速にスライドガラス上に配置し、この構成体の上部に別のスライドガラスを配置した。Ｆｉｎｅｍａｎｎ－Ｒｏｓｓ法及びＫｅｌｅｎ－Ｔｕｄｏｓ法で算出した反応性比から、共重合体はランダムであり、反応性比ｒＡＭ＝３．７６及びｒＡＡ＝０．２８であることが分かった。ここで得られた材料は、０．１～６００ｋＰａの様々な硬度を有している。
（方法１：ヒドロゲル表面調製及び共有結合的グラフト化（ＰＬＬＡ等））
アクリルアミド・アクリル酸共重合体ゲル基材の調製を例として、本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物の効果を示す。ヒドロゲルは、架橋剤としてのＮ，Ｎ’－メチレン－ビス－アクリルアミドの存在下、水性媒体中での重合によってアクリルアミド及びアクリル酸を用いて合成する。実際には、アクリルアミド（ＡＭ、Ｍｅｒｃｋ）０．３ｇをＰＢＳ１Ｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）５ｍＬに溶解させた。アクリル酸（ＡＡ、Ｍｅｒｃｋ）３０μＬ、次いでＮ，Ｎ－メチレン－ビス－アクリルアミドｘｇ（硬度の関数）を攪拌下で添加した。その後、ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下してｐＨを８にした。フリーラジカル重合によって、ヒドロゲル形成を進行させた。窒素をバブリングして開始溶液を１０分間脱気し、フリーラジカル重合プロセスの阻害剤として作用する酸素を除去した。溶液の上部は窒素雰囲気を維持し、１０％過硫酸アンモニウム（Ｂｉｏｒａｄ）（フリ－ラジカル開始剤）５０μＬ（総体積の１／１００に相当）、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（触媒、Ａｌｄｒｉｃｈ）５μＬ（総体積の１／１０００に相当）を添加した。重合溶液を穏やかにボルテックス撹拌した。重合前にこのゲル溶液０．５ｍＬを迅速にスライドガラス上に配置し、この構成体の上部に別のスライドガラスを配置した。Ｆｉｎｅｍａｎｎ－Ｒｏｓｓ法及びＫｅｌｅｎ－Ｔｕｄｏｓ法で算出した反応性比から、共重合体はランダムであり、反応性比ｒＡＭ＝３．７６及びｒＡＡ＝０．２８であることが分かった。ここで得られた材料は、０．１～６００ｋＰａの様々な硬度を有している。
【0813】
表面にある－ＣＯＯＨ（カルボキシ）官能基を介してアクリルアミド・アクリル酸共重合体ゲル基材を本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物で化学的に機能化した。ジメチルアミノプロピル－３－エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ、０．２Ｍ）＋Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、０．１Ｍ）を２－（Ｎ－モルホリノ）－エタンスルホン酸（ＭＥＳバッファ、０．１Ｍ ＭｉｌｌｉＱ水溶液）に添加した溶液に、非撹拌下、室温で一晩、ヒドロゲルを浸漬した後、ＭｉｌｌｉＱ水（５０ｍＬで３０分間）で洗浄した。オービタルシェーカーを用いて室温で１８時間、ペプチド／ＰＢＳ１Ｘ（濃度＝１０－３Ｍ）溶液中で本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物を固定化した。グラフト化後、修飾ヒドロゲルをＰＢＳ１Ｘで１週間洗浄した。
【0814】
（方法２：固体材料の共有結合的修飾（セラミック又はチタン等））
制御雰囲気下（Ａｒ雰囲気、グローブボックス）で材料を修飾した。本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物を共有結合的に修飾する戦略では、（１）（３－アミノプロピル）－トリエトキシシラン（濃度１×１０－２Ｍ、４時間）を生体高分子表面にグラフト化し、（２）ヘテロ二官能性架橋剤である３－スクシンイミジル－３－マレイミドプロピオナート（濃度１×１０－３Ｍ、４時間）で末端アミンを置換して、（３）「外部」マレイミド基と本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物（濃度１×１０－３Ｍ、１８時間）とを末端システインに存在するチオール基を介して反応させた。グラフト化後、修飾した材料をＰＢＳ１Ｘバッファで５日間洗浄した。
制御雰囲気下（Ａｒ雰囲気、グローブボックス）で材料を修飾した。本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物を共有結合的に修飾する戦略では、（１）（３－アミノプロピル）－トリエトキシシラン（濃度１×１０－２Ｍ、４時間）を生体高分子表面にグラフト化し、（２）ヘテロ二官能性架橋剤である３－スクシンイミジル－３－マレイミドプロピオナート（濃度１×１０－３Ｍ、４時間）で末端アミンを置換して、（３）「外部」マレイミド基と本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物（濃度１×１０－３Ｍ、１８時間）とを末端システインに存在するチオール基を介して反応させた。グラフト化後、修飾した材料をＰＢＳ１Ｘバッファで５日間洗浄した。
【0815】
（方法３：ペプチドでグラフト化したポリマー（ＰＥＴ又はＰＥＥＫ等））
本試験で使用したポリマーはポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）である。まず、ポリマーを処理して、ＰＥＴ表面に－ＯＨ（ヒドロキシ）官能基から－ＣＯＯＨ（カルボキシ）官能基を形成した。次いで、ＰＥＴ－ＣＯＯＨ試料を、ジメチルアミノプロピル－３－エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ、０．２Ｍ）＋Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、０．１Ｍ）を２－（Ｎ－モルホリノ）－エタンスルホン酸（ＭＥＳ）バッファ（０．１Ｍ ＭｉｌｌｉＱ水溶液）に添加した溶液に浸漬し、試料をＭｉｌｌｉＱ水（５０ｍＬで３０分間）で洗浄した。最外表面に－ＯＨ（ヒドロキシ）官能基を有する全てのポリマーに同じプロトコルを採用した。最後に、ペプチド／１ＸＰＢＳ（濃度＝１０－３Ｍ）溶液を室温で１８時間インキュベートして、ペプチドを共有結合的に固定した。グラフト化後、材料をＭｉｌｌｉＱ水（１００ｍｌ）で１週間洗浄した。
本試験で使用したポリマーはポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）である。まず、ポリマーを処理して、ＰＥＴ表面に－ＯＨ（ヒドロキシ）官能基から－ＣＯＯＨ（カルボキシ）官能基を形成した。次いで、ＰＥＴ－ＣＯＯＨ試料を、ジメチルアミノプロピル－３－エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ、０．２Ｍ）＋Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、０．１Ｍ）を２－（Ｎ－モルホリノ）－エタンスルホン酸（ＭＥＳ）バッファ（０．１Ｍ ＭｉｌｌｉＱ水溶液）に添加した溶液に浸漬し、試料をＭｉｌｌｉＱ水（５０ｍＬで３０分間）で洗浄した。最外表面に－ＯＨ（ヒドロキシ）官能基を有する全てのポリマーに同じプロトコルを採用した。最後に、ペプチド／１ＸＰＢＳ（濃度＝１０－３Ｍ）溶液を室温で１８時間インキュベートして、ペプチドを共有結合的に固定した。グラフト化後、材料をＭｉｌｌｉＱ水（１００ｍｌ）で１週間洗浄した。
【0816】
（実施例１：本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物の従来のチタンへの共有結合的堆積）
制御雰囲気（Ａｒ雰囲気、グローブボックス）下で材料を修飾した。共有結合的にペプチドを固定化する戦略では、（１）（３－アミノプロピル）－トリエトキシシラン（濃度１×１０－２Ｍ、４時間）をインプラント表面にグラフト化し、（２）ヘテロ二官能性架橋剤である３－スクシンイミジル－３－マレイミドプロピオナート（濃度１×１０－３Ｍ、４時間）で末端アミンを置換して、（３）「外部」マレイミド基と骨形成性ペプチド（濃度１×１０－３Ｍ、２４時間）とを末端システインに存在するチオール基を介して反応させた。共有結合的に固定化した後、修飾材料をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ１Ｘ）バッファで５日間洗浄した。ＰＢＳは生物学的研究で通常使用される緩衝液であり、リン酸ナトリウム及び塩化ナトリウム、処方によっては塩化カリウム及びリン酸カリウムを含む水系塩溶液である。溶液のモル浸透圧濃度及びイオン濃度は人体のものとマッチする（等張）ので、生理学的であり、細胞無毒性である。
制御雰囲気（Ａｒ雰囲気、グローブボックス）下で材料を修飾した。共有結合的にペプチドを固定化する戦略では、（１）（３－アミノプロピル）－トリエトキシシラン（濃度１×１０－２Ｍ、４時間）をインプラント表面にグラフト化し、（２）ヘテロ二官能性架橋剤である３－スクシンイミジル－３－マレイミドプロピオナート（濃度１×１０－３Ｍ、４時間）で末端アミンを置換して、（３）「外部」マレイミド基と骨形成性ペプチド（濃度１×１０－３Ｍ、２４時間）とを末端システインに存在するチオール基を介して反応させた。共有結合的に固定化した後、修飾材料をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ１Ｘ）バッファで５日間洗浄した。ＰＢＳは生物学的研究で通常使用される緩衝液であり、リン酸ナトリウム及び塩化ナトリウム、処方によっては塩化カリウム及びリン酸カリウムを含む水系塩溶液である。溶液のモル浸透圧濃度及びイオン濃度は人体のものとマッチする（等張）ので、生理学的であり、細胞無毒性である。
【0817】
生体材料の表面に共有結合できるようにＧＦＲ結合化合物に付加した末端システインに存在するチオール基を介して以下のペプチドを共有結合的に堆積した。
【0818】
【表2】
【0819】
蛍光ペプチド（本明細書中、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）に結合した配列番号１、図１）の共有結合的固定及びＸ線光電子分光法によって、生体材料の表面を特徴付けた（表３、４、及び５）。Ｘ線光電子分光法は、方法の項で記載した通り実施した。
【0820】
配列番号２～６で共有結合的に修飾したチタン合金材料（Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ金属合金ペレット）で得られた結果を表３に示す。
【0821】
【表3】
【0822】
（実施例２：本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物の従来のＰＥＥＫ材料への共有結合的堆積）
ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）をエチレンジアミン（ＮＨ２＝ＮＨ２）で処理して、ＰＥＥＫ表面にケトン（＝Ｏ）官能基から－ＮＨ２（アミン）官能基を形成した。続いて、ヘテロ二官能性架橋剤である３－スクシンイミジル－３－マレイミドプロピオナート（濃度１×１０－３Ｍ、４時間）溶液にＰＥＥＫ－ＮＨ２試料を浸漬して、「外部」マレイミド基と本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物（濃度１×１０－３Ｍ、２４時間）とを末端システインに存在するチオール基を介して反応させた。グラフト化後、修飾材料をＰＢＳ１Ｘで５日間洗浄した。
ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）をエチレンジアミン（ＮＨ２＝ＮＨ２）で処理して、ＰＥＥＫ表面にケトン（＝Ｏ）官能基から－ＮＨ２（アミン）官能基を形成した。続いて、ヘテロ二官能性架橋剤である３－スクシンイミジル－３－マレイミドプロピオナート（濃度１×１０－３Ｍ、４時間）溶液にＰＥＥＫ－ＮＨ２試料を浸漬して、「外部」マレイミド基と本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物（濃度１×１０－３Ｍ、２４時間）とを末端システインに存在するチオール基を介して反応させた。グラフト化後、修飾材料をＰＢＳ１Ｘで５日間洗浄した。
【0823】
蛍光ペプチドのグラフト化及びＸ線光電子分光法等の他の方法を用いて表面を特徴付けた。Ｘ線光電子分光法は、方法の項で記載した通り実施した。
【0824】
配列番号７で共有結合的に修飾したＰＥＥＫを用いて得られた結果を表４に示す。
【0825】
【表4】
【0826】
（実施例３：本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物のＰＬＬＡへの共有結合的堆積）
ＰＬＬＡ（ポリ乳酸）を、ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ、０．２Ｍ）＋Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、０．１Ｍ）を（２－（Ｎ－モルホリノ）－エタンスルホン酸（ＭＥＳバッファ、０．１Ｍ ＭｉｌｌｉＱ水）に添加した溶液に浸漬した後、ＭｉｌｌｉＱ水（３０分間）で洗浄した。本明細書で定義される配列番号８のＧＦＲ結合化合物の溶液（濃度１×１０－３Ｍ、１８時間、室温）を用いて共有結合的に固定化した。共有結合的に固定化した後、修飾材料をＰＢＳ１Ｘで５日間洗浄した。
ＰＬＬＡ（ポリ乳酸）を、ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ、０．２Ｍ）＋Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、０．１Ｍ）を（２－（Ｎ－モルホリノ）－エタンスルホン酸（ＭＥＳバッファ、０．１Ｍ ＭｉｌｌｉＱ水）に添加した溶液に浸漬した後、ＭｉｌｌｉＱ水（３０分間）で洗浄した。本明細書で定義される配列番号８のＧＦＲ結合化合物の溶液（濃度１×１０－３Ｍ、１８時間、室温）を用いて共有結合的に固定化した。共有結合的に固定化した後、修飾材料をＰＢＳ１Ｘで５日間洗浄した。
【0827】
蛍光ペプチド及びＸ線光電子分光法等の他の方法を用いて表面を特徴付けた。Ｘ線光電子分光法は、方法の項で記載した通り実施した。
【0828】
配列番号８で共有結合的に修飾したＰＬＬＡを用いて得られた結果を表５に示す。
【0829】
【表5】
【0830】
（実施例４：前駆体骨細胞の増殖）
本明細書で定義される本発明のＧＦＲ結合化合物（配列番号９～１４）の骨芽前駆細胞（ＭＣ３Ｔ３－Ｅ１細胞、ＡＴＣＣ（登録商標））の増殖に対する効果を調査した。本発明の少なくとも１種の誘導ペプチドで共有結合的に修飾したアパタイトセラミックの骨芽前駆細胞に対する刺激効果を、ヒト及び動物に好適な骨インプラントの製造に従来使用されている非修飾アパタイトセラミックの効果と比較した。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイを用いて、代謝活性の検出に基づき、各生体材料上での細胞増殖の程度を比較した。これらのデータを分析したところ、本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物で共有結合的に修飾したアパタイトセラミックでは、従来の非修飾セラミックと比較して増殖が顕著に増大したことが分かった（図２）。
本明細書で定義される本発明のＧＦＲ結合化合物（配列番号９～１４）の骨芽前駆細胞（ＭＣ３Ｔ３－Ｅ１細胞、ＡＴＣＣ（登録商標））の増殖に対する効果を調査した。本発明の少なくとも１種の誘導ペプチドで共有結合的に修飾したアパタイトセラミックの骨芽前駆細胞に対する刺激効果を、ヒト及び動物に好適な骨インプラントの製造に従来使用されている非修飾アパタイトセラミックの効果と比較した。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイを用いて、代謝活性の検出に基づき、各生体材料上での細胞増殖の程度を比較した。これらのデータを分析したところ、本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物で共有結合的に修飾したアパタイトセラミックでは、従来の非修飾セラミックと比較して増殖が顕著に増大したことが分かった（図２）。
【0831】
（実施例５：ヒト間葉系幹細胞の骨形成分化）
チタンＴｉ６Ａｌ４Ｖ金属合金ペレットを生体材料として使用した。ヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）はＬｏｎｚａ（登録商標）製のものを使用した。１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した低グルコースダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））で細胞を培養し、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２を含む３７℃の湿潤雰囲気下でインキュベートした。全ての細胞は低継代数（≦３継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１００００個／ｃｍ２で播種して実験を行った。本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物（配列番号１５～２０）で共有結合的に修飾したチタン上で６２時間細胞培養した後、幹細胞表現型を分析した。
チタンＴｉ６Ａｌ４Ｖ金属合金ペレットを生体材料として使用した。ヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）はＬｏｎｚａ（登録商標）製のものを使用した。１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した低グルコースダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））で細胞を培養し、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２を含む３７℃の湿潤雰囲気下でインキュベートした。全ての細胞は低継代数（≦３継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１００００個／ｃｍ２で播種して実験を行った。本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物（配列番号１５～２０）で共有結合的に修飾したチタン上で６２時間細胞培養した後、幹細胞表現型を分析した。
【0832】
この系列の詳細を精査するため、方法の項で記載した通り細胞固定後にＲｕｎｘ２及びＯｓｔｅｒｉｘを免疫染色した。方法の項で記載したようにしてＲｕｎｘ２及びＯｓｔｅｒｉｘの正接触数及び面積を定量した。
【0833】
図３に示す通り、本発明の共有結合的に修飾したチタンで培養した場合、ヒト骨髄間葉系幹細胞の大多数が付着、伸展し、骨芽細胞様細胞に分化することが、Ｒｕｎｘ２及びＯｓｔｅｒｉｘタンパク質の発現が増大したことで確認された（図３）。
【0834】
（実施例６：骨芽前駆細胞の骨形成分化）
本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物（配列番号２１）で従来のＰＥＥＫ担体を共有結合的に修飾して本発明の生体材料を作製し、そこでマウス間葉系前骨芽細胞（ＭＣ３Ｔ３－Ｅ１、ＡＴＣＣ（登録商標）製）を培養した。ＭＣ３Ｔ３－Ｅ１細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したα－ＭＥＭ培地で培養した。全ての細胞は低継代数（４継代）で使用し、サブコンフルエントに培養した。細胞を１００００個／ｃｍ２で播種して実験を行った。２４時間の細胞培養後、従来のＰＥＥＫ生体材料上で培養した細胞と、本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物（配列番号２１）で共有結合的に修飾したＰＥＥＫ生体材料上で培養した細胞とを細胞外基質産生について比較した。これは方法の項で記載した通り光学形状測定システムプロービングによって実施した。
本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物（配列番号２１）で従来のＰＥＥＫ担体を共有結合的に修飾して本発明の生体材料を作製し、そこでマウス間葉系前骨芽細胞（ＭＣ３Ｔ３－Ｅ１、ＡＴＣＣ（登録商標）製）を培養した。ＭＣ３Ｔ３－Ｅ１細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したα－ＭＥＭ培地で培養した。全ての細胞は低継代数（４継代）で使用し、サブコンフルエントに培養した。細胞を１００００個／ｃｍ２で播種して実験を行った。２４時間の細胞培養後、従来のＰＥＥＫ生体材料上で培養した細胞と、本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物（配列番号２１）で共有結合的に修飾したＰＥＥＫ生体材料上で培養した細胞とを細胞外基質産生について比較した。これは方法の項で記載した通り光学形状測定システムプロービングによって実施した。
【0835】
図４に示す通り、コラーゲン線維のような細胞外基質の合成（ＥＣＭ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）で示されるように、本発明のＰＥＥＫ生体材料、すなわち本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物の少なくとも１種で共有結合的に修飾した従来のＰＥＥＫ生体材料を用いると、２４時間培養後にマウス間葉系前骨芽細胞が成熟骨芽細胞へ分化できる（図４ｂ）。
【0836】
最後に、骨形成性バイオマーカーＲｕｎｘ２（Ｃｂｆａ－１ともいう）の発現を分析することで、共有結合的に修飾したＰＥＥＫ生体材料上で培養した場合に骨芽前駆細胞が成熟骨芽細胞へと形質転換したことが確認された。方法の項で記載した定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応から、従来の非修飾ＰＥＥＫ生体材料と比較して、２４時間培養後にＲｕｎｘ２遺伝子発現の上昇が見られた（図５）。
【0837】
（実施例７：本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物の非共有結合的堆積）
大気雰囲気下、室温で材料を非共有結合的に修飾した。非共有結合的被覆戦略では、誘導ペプチド（配列番号２３、濃度１×１０－３Ｍ）とアパタイトセラミックインプラントの混合物、又は誘導ペプチド（配列番号２２、濃度１×１０－３Ｍ）とＩ型コラーゲンスポンジの混合物を使用した。蛍光ペプチド（フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）に共有結合的に結合した配列番号２２及び２３、図６）を用いて、非共有結合的に被覆した従来材料を特徴付けた。アパタイトセラミック及びＩ型コラーゲンスポンジを用いて実施した実験で得られた結果を図６に示す。時間が経過してもペプチドの目立った放出は見られなかったことから、これらのペプチドとアパタイトセラミック又はＩ型コラーゲンとの相互作用は安定していることが分かる。実際に、３、７、又は１０日後でも骨形成性ペプチドは依然としてセラミック又はＩ型コラーゲンと結合していた（図７ａ及び図７ｂ）。
大気雰囲気下、室温で材料を非共有結合的に修飾した。非共有結合的被覆戦略では、誘導ペプチド（配列番号２３、濃度１×１０－３Ｍ）とアパタイトセラミックインプラントの混合物、又は誘導ペプチド（配列番号２２、濃度１×１０－３Ｍ）とＩ型コラーゲンスポンジの混合物を使用した。蛍光ペプチド（フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）に共有結合的に結合した配列番号２２及び２３、図６）を用いて、非共有結合的に被覆した従来材料を特徴付けた。アパタイトセラミック及びＩ型コラーゲンスポンジを用いて実施した実験で得られた結果を図６に示す。時間が経過してもペプチドの目立った放出は見られなかったことから、これらのペプチドとアパタイトセラミック又はＩ型コラーゲンとの相互作用は安定していることが分かる。実際に、３、７、又は１０日後でも骨形成性ペプチドは依然としてセラミック又はＩ型コラーゲンと結合していた（図７ａ及び図７ｂ）。
【0838】
本発明のＧＦＲ結合化合物に付加した特定のペプチド断片（ＷＷＦＷＧ又はＧＴＰＧＰ等）によって非共有結合的に堆積したペプチドは以下の通りである。
【0839】
【表6】
【0840】
（実施例８：前駆体骨細胞の増殖）
本明細書に記載した本発明のＧＦＲ結合化合物（配列番号２４～２７）の骨芽前駆細胞の増殖に対する効果を調査した。１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したα－ＭＥＭ培地でＭＣ３Ｔ３－Ｅ１細胞を培養した。全ての細胞は低継代数（４継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１００００個／ｃｍ２で播種して実験を行った。アパタイトセラミック又はＩ型コラーゲンに結合した骨形成性ペプチドの骨芽前駆細胞に対する刺激効果を、ヒトの変性椎間板疾患（ＤＤＤ）の治療を補助するように設計されたＢｏｎｅ Ｇｒａｆｔ／ＬＴ－Ｃａｇｅ（登録商標）ｌｕｍｂａｒ ｔａｐｅｒｅｄ ｆｕｓｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅとして既に使用されている天然Ｉ型コラーゲンスポンジ又は天然アパタイトセラミックの効果と比較した。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイを用いて、代謝活性の検出に基づき、各生体材料上での細胞増殖を比較した。これらのデータを分析したところ、骨形成性ペプチドと結合させたアパタイトセラミック及びＩ型コラーゲンスポンジでは、天然アパタイトセラミック及び天然Ｉ型コラーゲンスポンジと比較して細胞増殖が顕著に進んだことが分かった（図８）。
本明細書に記載した本発明のＧＦＲ結合化合物（配列番号２４～２７）の骨芽前駆細胞の増殖に対する効果を調査した。１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したα－ＭＥＭ培地でＭＣ３Ｔ３－Ｅ１細胞を培養した。全ての細胞は低継代数（４継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１００００個／ｃｍ２で播種して実験を行った。アパタイトセラミック又はＩ型コラーゲンに結合した骨形成性ペプチドの骨芽前駆細胞に対する刺激効果を、ヒトの変性椎間板疾患（ＤＤＤ）の治療を補助するように設計されたＢｏｎｅ Ｇｒａｆｔ／ＬＴ－Ｃａｇｅ（登録商標）ｌｕｍｂａｒ ｔａｐｅｒｅｄ ｆｕｓｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅとして既に使用されている天然Ｉ型コラーゲンスポンジ又は天然アパタイトセラミックの効果と比較した。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイを用いて、代謝活性の検出に基づき、各生体材料上での細胞増殖を比較した。これらのデータを分析したところ、骨形成性ペプチドと結合させたアパタイトセラミック及びＩ型コラーゲンスポンジでは、天然アパタイトセラミック及び天然Ｉ型コラーゲンスポンジと比較して細胞増殖が顕著に進んだことが分かった（図８）。
【0841】
（実施例９：ヒト間葉系幹細胞の骨形成分化）
本明細書に記載したＧＦＲ結合化合物を、アパタイトセラミック又はＩ型コラーゲン、アパタイトセラミック又はＩ型コラーゲンスポンジに非共有結合的に堆積した。ヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）はＬｏｎｚａ（登録商標）製のものを使用した。１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した低グルコースダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））で細胞を培養し、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２を含む３７℃の湿潤雰囲気下でインキュベートした。全ての細胞培養試験において、最初の８時間は培地に血清を添加しないで培養した。全ての細胞は低継代数（≦３継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１００００個／ｃｍ２で播種して実験を行った。
本明細書に記載したＧＦＲ結合化合物を、アパタイトセラミック又はＩ型コラーゲン、アパタイトセラミック又はＩ型コラーゲンスポンジに非共有結合的に堆積した。ヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）はＬｏｎｚａ（登録商標）製のものを使用した。１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した低グルコースダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））で細胞を培養し、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２を含む３７℃の湿潤雰囲気下でインキュベートした。全ての細胞培養試験において、最初の８時間は培地に血清を添加しないで培養した。全ての細胞は低継代数（≦３継代）で使用し、サブコンフルエントに培養し、細胞数１００００個／ｃｍ２で播種して実験を行った。
【0842】
骨形成性ペプチド（配列番号２８～３１）と結合したアパタイトセラミック又はＩ型コラーゲンスポンジ上で９６時間細胞培養した後、細胞表現型を分析した。本明細書に記載したＧＦＲ結合化合物と結合したアパタイトセラミック及びＩ型コラーゲンスポンジにおいて、ヒト骨髄間葉系幹細胞の大多数が付着、伸展し、骨芽細胞様細胞に分化することが、Ｒｕｎｘ２及びＯｓｔｅｒｉｘの発現を分析することで確認される（図９ａ）。この系列の詳細を精査するため、方法の項で記載した通り細胞固定後にＲｕｎｘ２及びＯｓｔｅｒｉｘを免疫染色した。方法の項で記載したようにしてＲｕｎｘ２及びＯｓｔｅｒｉｘの正接触数及び面積を定量した。
【0843】
最後に、骨形成性バイオマーカーＡＬＰの活性（アルカリフォスファターゼ活性）を分析することで、ｈＭＳＣが成熟骨芽細胞に分化したことが確認された。本明細書に記載したＧＦＲ結合化合物（配列番号３２）と結合したＩ型コラーゲンスポンジ上で１週間培養した後にＡＬＰ活性が増大したことを確認した（図９ｂ）。
【0844】
（実施例１０：骨芽前駆細胞の骨形成分化）
成熟骨芽細胞は骨形成に関与する細胞であり、前駆体骨芽細胞に由来する。成熟骨芽細胞は、Ｒｕｎｘ２等の骨芽細胞マーカーの発現及び細胞外基質タンパク質の合成によって得られ、特徴付けられる。
成熟骨芽細胞は骨形成に関与する細胞であり、前駆体骨芽細胞に由来する。成熟骨芽細胞は、Ｒｕｎｘ２等の骨芽細胞マーカーの発現及び細胞外基質タンパク質の合成によって得られ、特徴付けられる。
【0845】
本明細書に記載したＧＦＲ結合化合物（配列番号３３）の骨芽前駆細胞の分化に対する効果を評価した。これらの骨芽前駆細胞を、いずれも骨形成性ペプチドと結合したアパタイトセラミック又はＩ型コラーゲンスポンジに播種した。これらの非共有結合的に被覆した材料上で４８時間培養した後、細胞は成熟骨芽細胞に分化した。分化した骨芽前駆細胞は、天然Ｉ型コラーゲンスポンジ上で培養した骨芽細胞前駆体と比較して、オステオポンチン（ＯＰＮ）等の細胞外基質タンパク質を多量に産生した。これは、方法の項で記載した通り細胞固定後にオステオポンチン蛍光免疫染色することで分かった（図１０）。
【0846】
最後に、骨形成性バイオマーカーＲｕｎｘ２の発現を分析することで、骨芽前駆細胞が成熟骨芽細胞へ分化したことが確認された。方法の項で記載した定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応から、２４時間培養後にＲｕｎｘ２遺伝子発現の上昇が見られた（図１１）。
【0847】
（実施例１１：軟骨再生を誘導する本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物）
硬度が１４ｋＰａの天然ヒドロゲル（アクリルアミド・アクリル酸共重合体）及び本明細書にで定義されるＧＦＲ結合化合物（配列番号３６及び３７）で共有結合的に修飾したヒドロゲル（同様に硬度１４ｋＰａ）上でｈＭＳＣを培養した。９６時間培養後にＳｏｘ９タンパク質の発現が見られたことから、ｈＭＳＣは軟骨細胞様細胞への分化にコミットしたことが示された（図１２ａ）。
硬度が１４ｋＰａの天然ヒドロゲル（アクリルアミド・アクリル酸共重合体）及び本明細書にで定義されるＧＦＲ結合化合物（配列番号３６及び３７）で共有結合的に修飾したヒドロゲル（同様に硬度１４ｋＰａ）上でｈＭＳＣを培養した。９６時間培養後にＳｏｘ９タンパク質の発現が見られたことから、ｈＭＳＣは軟骨細胞様細胞への分化にコミットしたことが示された（図１２ａ）。
【0848】
その後、軟骨細胞遺伝子バイオマーカーであるＡｇｇｒｅｃａｎの発現を分析することで、共有結合的に修飾したヒドロゲル上で培養したｈＭＳＣは軟骨細胞へ分化したことが確認された。９６時間培養後、この遺伝子の発現が確認された（図１２ｂ）。これについて、Ａｇｇｒｅｃａｎ遺伝子に対しては方法の項で記載した半定量的ＲＴ－ＰＣＲを実施し、Ｓｏｘ９に対しては定量的リアルタイムＰＣＲを実施した。
【0849】
（実施例１２：内皮化を誘導する本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物）
天然ポリマー（ＰＥＴ）、及び本明細書で定義される内皮化ＧＦＲ結合化合物（配列番号３８）で共有結合的に修飾したポリマー（ＰＥＴ）上でヒト臍静脈内皮細胞を培養した。共有結合的に修飾したＰＥＴ上で３６時間培養後、接着結合（ＣＤ３１）面積の増大が確認された（図１３）。得られた結果から、本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物はステントの内皮化を迅速に誘導できることが分かった。
天然ポリマー（ＰＥＴ）、及び本明細書で定義される内皮化ＧＦＲ結合化合物（配列番号３８）で共有結合的に修飾したポリマー（ＰＥＴ）上でヒト臍静脈内皮細胞を培養した。共有結合的に修飾したＰＥＴ上で３６時間培養後、接着結合（ＣＤ３１）面積の増大が確認された（図１３）。得られた結果から、本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物はステントの内皮化を迅速に誘導できることが分かった。
【0850】
（実施例１３：血管新生を誘導する本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物）
天然ポリマー（ＰＥＴ）、及び血管ペプチド（配列番号３９）で共有結合的に修飾したポリマー（ＰＥＴ）上でヒト臍静脈内皮細胞を培養した。共有結合的に修飾したＰＥＴ上で１８時間培養後、管状構造の形成が確認された（図１４）。得られた結果から、本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物は血管新生を迅速に誘導できることが分かった。
天然ポリマー（ＰＥＴ）、及び血管ペプチド（配列番号３９）で共有結合的に修飾したポリマー（ＰＥＴ）上でヒト臍静脈内皮細胞を培養した。共有結合的に修飾したＰＥＴ上で１８時間培養後、管状構造の形成が確認された（図１４）。得られた結果から、本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物は血管新生を迅速に誘導できることが分かった。
【0851】
（実施例１４：創傷治癒及び集団細胞遊走の増大）
天然ポリマー（ＰＥＴ）、及び組織閉鎖ペプチド（配列番号４０）で共有結合的に修飾したポリマー（ＰＥＴ）上でヒト上皮細胞を培養した。これらの上皮細胞の単一層に対して、培地中で通常の引っ掻き試験（Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ ２：３２９－３３３）を実施した（図１５ａ）。１８時間培養後、ペプチドで共有結合的に修飾したＰＥＴ上で培養した細胞については細胞遊走速度の上昇が見られた。細胞は集団的に遊走し、細胞間の連絡が維持されていた（図１５ｂ）。実際に、本明細書に記載したＧＦＲ結合化合物で共有結合的に修飾したポリマー上で培養した細胞については損傷が迅速に閉鎖された。得られた結果から、本明細書に記載したＧＦＲ結合化合物は、創傷治癒等の組織閉鎖を迅速に誘導できることが分かった。
天然ポリマー（ＰＥＴ）、及び組織閉鎖ペプチド（配列番号４０）で共有結合的に修飾したポリマー（ＰＥＴ）上でヒト上皮細胞を培養した。これらの上皮細胞の単一層に対して、培地中で通常の引っ掻き試験（Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ ２：３２９－３３３）を実施した（図１５ａ）。１８時間培養後、ペプチドで共有結合的に修飾したＰＥＴ上で培養した細胞については細胞遊走速度の上昇が見られた。細胞は集団的に遊走し、細胞間の連絡が維持されていた（図１５ｂ）。実際に、本明細書に記載したＧＦＲ結合化合物で共有結合的に修飾したポリマー上で培養した細胞については損傷が迅速に閉鎖された。得られた結果から、本明細書に記載したＧＦＲ結合化合物は、創傷治癒等の組織閉鎖を迅速に誘導できることが分かった。
【0852】
（実施例１５：毛包幹細胞の静止状態の喪失及び活性化）
硬度が７３ｋＰａである天然ヒドロゲル（アクリルアミド・アクリル酸共重合体）、及び本明細書で定義される毛包幹細胞ＧＦＲ結合化合物（配列番号４１及び４２）で共有結合的に修飾したヒドロゲル（同様に硬度７３ｋＰａ）上で、単離した毛包幹細胞を培養した。Ｓｏｘ２タンパク質発現の上昇が見られ、上記幹細胞が活性化されたことが示された（図１６ａ）。同時に、細胞培地においてＢＭＰ－６放出の減少が見られた（図１６ｂ）。ＢＭＰ－６放出の減少は、毛包幹細胞が活性化され、発毛プロセスが誘導されたことを示している。
硬度が７３ｋＰａである天然ヒドロゲル（アクリルアミド・アクリル酸共重合体）、及び本明細書で定義される毛包幹細胞ＧＦＲ結合化合物（配列番号４１及び４２）で共有結合的に修飾したヒドロゲル（同様に硬度７３ｋＰａ）上で、単離した毛包幹細胞を培養した。Ｓｏｘ２タンパク質発現の上昇が見られ、上記幹細胞が活性化されたことが示された（図１６ａ）。同時に、細胞培地においてＢＭＰ－６放出の減少が見られた（図１６ｂ）。ＢＭＰ－６放出の減少は、毛包幹細胞が活性化され、発毛プロセスが誘導されたことを示している。
【0853】
（実施例１６：ヒト間葉系幹細胞の筋肉分化）
硬度が２８ｋＰａである天然ヒドロゲル（アクリルアミド・アクリル酸共重合体）、及び筋原性ペプチド（配列番号４３～４８）で共有結合的に修飾したヒドロゲル（同じく硬度２８ｋＰａ）上でｈＭＳＣを培養した。共有結合的に修飾したヒドロゲル上で培養した細胞について、６２時間培養後に細胞面積の増大が見られたことから、ｈＭＳＣは筋肉への分化にコミットしたことが示された（図１７ａ）。
硬度が２８ｋＰａである天然ヒドロゲル（アクリルアミド・アクリル酸共重合体）、及び筋原性ペプチド（配列番号４３～４８）で共有結合的に修飾したヒドロゲル（同じく硬度２８ｋＰａ）上でｈＭＳＣを培養した。共有結合的に修飾したヒドロゲル上で培養した細胞について、６２時間培養後に細胞面積の増大が見られたことから、ｈＭＳＣは筋肉への分化にコミットしたことが示された（図１７ａ）。
【0854】
その後、筋原性バイオマーカーＣＯＭＰ（軟骨オリゴマー基質タンパク質）の発現を分析することで、共有結合的に修飾したヒドロゲル上で培養した上記ｈＭＳＣが筋肉細胞へ分化したことが確認された。９６時間培養後、この遺伝子の発現の上昇が見られた（図１７ｂ）。これについて、方法の項で記載した定量的リアルタイムＰＣＲを実施した。
【0855】
（実施例１７：ニューロン成長）
天然チタン（コントロール）、及び神経原性ペプチド（配列番号４９）で共有結合的に修飾したチタン上でニューロンを培養した。共有結合的に修飾したチタン上で６時間培養後、樹状突起成長による細胞間接触の迅速な確立が観察された（図１８ａ）。この結果は、使用した神経原性ペプチドの活性が、ニューロン間接触を促進することであることを示している。これを更に確認するため、神経原性ペプチド（配列番号４９）で共有結合的に修飾した材料上で培養したニューロン細胞について、成長関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）遺伝子の発現を検証した。方法の項で記載した定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応から、共有結合的に修飾したチタン上で４８時間培養後、この遺伝子が高レベルで発現していることが観察された（図１８ｂ）。
天然チタン（コントロール）、及び神経原性ペプチド（配列番号４９）で共有結合的に修飾したチタン上でニューロンを培養した。共有結合的に修飾したチタン上で６時間培養後、樹状突起成長による細胞間接触の迅速な確立が観察された（図１８ａ）。この結果は、使用した神経原性ペプチドの活性が、ニューロン間接触を促進することであることを示している。これを更に確認するため、神経原性ペプチド（配列番号４９）で共有結合的に修飾した材料上で培養したニューロン細胞について、成長関連タンパク質４３（ＧＡＰ４３）遺伝子の発現を検証した。方法の項で記載した定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応から、共有結合的に修飾したチタン上で４８時間培養後、この遺伝子が高レベルで発現していることが観察された（図１８ｂ）。
【0856】
（実施例１８：幹細胞性の喪失）
本明細書で定義される各ＧＦＲ結合化合物（配列番号５０～１０４）の溶液のの存在下又は非存在下、細胞培地を用いて従来の細胞培養プラスチック皿でｈＭＳＣを培養した。本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物の存在下、細胞培養液で培養した細胞について、幹細胞性マーカーＳＴＲＯ－１の迅速な（４８時間）喪失が観察された（図１９）。これは、方法の項で記載した通り細胞固定後にＳｔｒｏ－１免疫染色することで精査された。方法の項で記載した通りＳｔｒｏ－１の正接触数及び面積の定量を実施した。１条件当たり最小で３０個の細胞を解析した。いずれの配列も、以下の表７で示す通り、ＲＭＳＤは２．４５Å以下である。
本明細書で定義される各ＧＦＲ結合化合物（配列番号５０～１０４）の溶液のの存在下又は非存在下、細胞培地を用いて従来の細胞培養プラスチック皿でｈＭＳＣを培養した。本明細書で定義されるＧＦＲ結合化合物の存在下、細胞培養液で培養した細胞について、幹細胞性マーカーＳＴＲＯ－１の迅速な（４８時間）喪失が観察された（図１９）。これは、方法の項で記載した通り細胞固定後にＳｔｒｏ－１免疫染色することで精査された。方法の項で記載した通りＳｔｒｏ－１の正接触数及び面積の定量を実施した。１条件当たり最小で３０個の細胞を解析した。いずれの配列も、以下の表７で示す通り、ＲＭＳＤは２．４５Å以下である。
【0857】
【表7】
【0858】
（実施例１９：ヒト造血幹細胞の分化）
本明細書で既に述べた方法でＰＥＴ表面にグラフト化した本明細書に記載した各種ＧＦＲ結合ペプチド（配列番号１０７１～１０８５）の存在下又は非存在下、細胞培地を用いて従来の細胞培養プラスチック皿でｈＭＳＣを培養した。本明細書に記載したＧＦＲ結合ペプチドの存在下、細胞培養液で培養した細胞について、幹細胞性マーカーＣＤ－３４＋の迅速な（４８時間）喪失が観察された。これは、方法の項で記載した通り細胞固定後にＣＤ－３４＋免疫染色することで精査された。方法の項で記載した通りＣＤ－３４＋の正接触数及び面積の定量を実施した。１条件当たり最小で３０個の細胞を解析した。ＣＤ－３４＋陽性骨髄細胞は多分化能であり、各種のあらゆる血液細胞型に分化できる。いずれの配列も、以下の表８で示す通り、本明細書で定義されるＲＭＳＤが２．４５Å以下である。
本明細書で既に述べた方法でＰＥＴ表面にグラフト化した本明細書に記載した各種ＧＦＲ結合ペプチド（配列番号１０７１～１０８５）の存在下又は非存在下、細胞培地を用いて従来の細胞培養プラスチック皿でｈＭＳＣを培養した。本明細書に記載したＧＦＲ結合ペプチドの存在下、細胞培養液で培養した細胞について、幹細胞性マーカーＣＤ－３４＋の迅速な（４８時間）喪失が観察された。これは、方法の項で記載した通り細胞固定後にＣＤ－３４＋免疫染色することで精査された。方法の項で記載した通りＣＤ－３４＋の正接触数及び面積の定量を実施した。１条件当たり最小で３０個の細胞を解析した。ＣＤ－３４＋陽性骨髄細胞は多分化能であり、各種のあらゆる血液細胞型に分化できる。いずれの配列も、以下の表８で示す通り、本明細書で定義されるＲＭＳＤが２．４５Å以下である。
【0859】
【表8】
【0860】
（実施例２０：ＲＭＳＤ測定及び生物学的活性）
ＲＭＳＤは、本明細書で定義されるあらゆる考えられ得る生理活性担体親和性基（システイン、ＷＷＦＷＧ、ＧＴＰＧＰ等）を除いたＧＦＲ結合ペプチド配列について常に算出する。必要に応じて、すなわち、生理活性担体への付着が意図される場合、生理活性担体親和性基は、生物学的試験の際にＧＦＲ結合化合物中に存在している。本明細書で詳述した方法を用いて、これまでに報告した５７種のペプチド配列のＲＭＳＤを求め（表９）、本明細書で既に述べた方法でＰＥＴ表面にグラフト化した後のＳＴＲＯ－１発現と相関させた。これらのデータから、ＲＭＳＤの算出値が２．４５Åを超える、特に２Åを超える、より具体的には１．７９Åを超えるものは、処理細胞の顕著なｈＭＳＣコミットメント及び／又は分化と必ずしも相関を示さないことが分かる。なお、細胞におけるＳＴＲＯ－１の発現は、実質的に非分化状態の細胞を示しており、その発現の低下率が少なくとも約２０％であれば、分化プロセスを開始しているものの、細胞の分化には至らないかもしれない細胞を示していることが一般的に認められている。５０％を超えて低下している場合、分化状態へ顕著にシフトしていることを示している。７０％を超えて低下している場合、分化状態へ極めて顕著にシフトしていることを示している。５０％又は７０％を超える低下が継続している（例えば、少なくとも９６時間）場合、分化状態へ更に顕著にシフトしていることを示している。
ＲＭＳＤは、本明細書で定義されるあらゆる考えられ得る生理活性担体親和性基（システイン、ＷＷＦＷＧ、ＧＴＰＧＰ等）を除いたＧＦＲ結合ペプチド配列について常に算出する。必要に応じて、すなわち、生理活性担体への付着が意図される場合、生理活性担体親和性基は、生物学的試験の際にＧＦＲ結合化合物中に存在している。本明細書で詳述した方法を用いて、これまでに報告した５７種のペプチド配列のＲＭＳＤを求め（表９）、本明細書で既に述べた方法でＰＥＴ表面にグラフト化した後のＳＴＲＯ－１発現と相関させた。これらのデータから、ＲＭＳＤの算出値が２．４５Åを超える、特に２Åを超える、より具体的には１．７９Åを超えるものは、処理細胞の顕著なｈＭＳＣコミットメント及び／又は分化と必ずしも相関を示さないことが分かる。なお、細胞におけるＳＴＲＯ－１の発現は、実質的に非分化状態の細胞を示しており、その発現の低下率が少なくとも約２０％であれば、分化プロセスを開始しているものの、細胞の分化には至らないかもしれない細胞を示していることが一般的に認められている。５０％を超えて低下している場合、分化状態へ顕著にシフトしていることを示している。７０％を超えて低下している場合、分化状態へ極めて顕著にシフトしていることを示している。５０％又は７０％を超える低下が継続している（例えば、少なくとも９６時間）場合、分化状態へ更に顕著にシフトしていることを示している。
【0861】
【表9】
【0862】
同様に、本明細書で詳述した方法を用いて、本発明を代表する８７種のＧＦＲ結合ペプチド配列のＲＭＳＤを求め（表１０）、本明細書で既に述べた方法でＰＥＴ表面にグラフト化した後のＳＴＲＯ－１の発現と相関させた。配列番号１～４９は、実施例の項で定義したように生理活性担体（すなわち、チタン、セラミック、ＰＥＥＫ、ヒドロゲル等）と組み合わせて試験し、一方、配列番号１１４３～１１８０は溶液中で試験した。これらのデータから、ＲＭＳＤの算出値が２．４５Å以下、特に２Å以下、より具体的には１．７９Å以下であるものは、処理細胞の顕著なｈＭＳＣコミットメント及び／又は分化と常に相関を示すことが分かる。
【0863】
【表10-1】
【表10-2】
【0864】
（実施例２１：骨粗鬆症治療への適用）
以下の研究は、骨粗鬆症ラットモデルの臨界サイズ骨折誘導性欠損においてＧＦＲ結合化合物の骨誘導性、骨伝導性、及び破骨細胞阻害活性を実証することを目的とする。目標は、生理学的な方法で骨再生プロセスを誘導して、異所的増殖や大理石骨病等の骨形成異常を起こすことなく骨形成することである。
以下の研究は、骨粗鬆症ラットモデルの臨界サイズ骨折誘導性欠損においてＧＦＲ結合化合物の骨誘導性、骨伝導性、及び破骨細胞阻害活性を実証することを目的とする。目標は、生理学的な方法で骨再生プロセスを誘導して、異所的増殖や大理石骨病等の骨形成異常を起こすことなく骨形成することである。
【0865】
Ａ．骨粗鬆症ラットモデル
閉経期のエストロゲン不足による骨代謝回転の加速が骨粗鬆症の最も一般的な原因であると仮定すると、治療剤の前臨床試験では、エストロゲン不足に応答して骨量を減少させた動物モデルが好ましい。この骨量減少は、代謝回転率の上昇、デンシトメトリーで測定される骨量の低下、及び骨体積の低下によって特徴付けられる。骨粗鬆症の調査及び前臨床動物試験で最も一般的に使用されるのは、卵巣摘出誘導性骨粗鬆症（ＯＶＸ）ラットモデルである。卵巣摘出後、骨吸収が骨形成を上回り、エストロゲン不足に応答して迅速に再現性よく骨量減少が引き起こされる。
閉経期のエストロゲン不足による骨代謝回転の加速が骨粗鬆症の最も一般的な原因であると仮定すると、治療剤の前臨床試験では、エストロゲン不足に応答して骨量を減少させた動物モデルが好ましい。この骨量減少は、代謝回転率の上昇、デンシトメトリーで測定される骨量の低下、及び骨体積の低下によって特徴付けられる。骨粗鬆症の調査及び前臨床動物試験で最も一般的に使用されるのは、卵巣摘出誘導性骨粗鬆症（ＯＶＸ）ラットモデルである。卵巣摘出後、骨吸収が骨形成を上回り、エストロゲン不足に応答して迅速に再現性よく骨量減少が引き起こされる。
【0866】
Ｂ．実験プロトコル
実験プロトコルの概要を図２１に模式的に示す。
実験プロトコルの概要を図２１に模式的に示す。
【0867】
Ｂ．１．外科的手順
１週間の適応期の後、月齢３ヶ月の雌ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）系）に両側卵巣摘出（ＯＶＸ）背側手術を実施した。この手順は痛みを伴うので、手術の３０分前及び手術から６時間後に鎮痛剤を投与した。典型的には、動物モデルを手術してから８週間後にエストロゲン不足が誘導されて大腿骨顆部の骨量減少が顕著になる。化合物の投与１週間前に、ＯＶＸラットを３つの異なる群にランダムに割り当てた。
１週間の適応期の後、月齢３ヶ月の雌ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）系）に両側卵巣摘出（ＯＶＸ）背側手術を実施した。この手順は痛みを伴うので、手術の３０分前及び手術から６時間後に鎮痛剤を投与した。典型的には、動物モデルを手術してから８週間後にエストロゲン不足が誘導されて大腿骨顆部の骨量減少が顕著になる。化合物の投与１週間前に、ＯＶＸラットを３つの異なる群にランダムに割り当てた。
【0868】
Ｂ．２．化合物投与
手術から８週間後、Ｊ０においてＯＶＸラットの大腿骨顆部に３ｍｍの臨界サイズ欠損を穿孔し、共有結合的に結合したＧＦＲ結合化合物（配列番号１１８１）を局所投与した。この臨界サイズ欠損は、本試験の実験エンドポイントである３週目及び１２週目では、外部からの処置がなければ、完全な骨形成のみによる治癒は見込めない。コントロール条件には、欠損に対して埋込みをしなかった「埋込み無し」条件、及び１個のセラミック（７０％ＴＣＰ３０％ＨＡ）インプラントである顆粒セラミック粉末（コントロール２）が含まれる。配列番号１１８１は、（本明細書で既に述べた方法でＮ末端システインの共有結合的結合を介して）顆粒セラミック粉末（骨伝導を可能にする）にグラフト化した。以下に各種の実験条件及びその結果の詳細を記載する。
手術から８週間後、Ｊ０においてＯＶＸラットの大腿骨顆部に３ｍｍの臨界サイズ欠損を穿孔し、共有結合的に結合したＧＦＲ結合化合物（配列番号１１８１）を局所投与した。この臨界サイズ欠損は、本試験の実験エンドポイントである３週目及び１２週目では、外部からの処置がなければ、完全な骨形成のみによる治癒は見込めない。コントロール条件には、欠損に対して埋込みをしなかった「埋込み無し」条件、及び１個のセラミック（７０％ＴＣＰ３０％ＨＡ）インプラントである顆粒セラミック粉末（コントロール２）が含まれる。配列番号１１８１は、（本明細書で既に述べた方法でＮ末端システインの共有結合的結合を介して）顆粒セラミック粉末（骨伝導を可能にする）にグラフト化した。以下に各種の実験条件及びその結果の詳細を記載する。
【0869】
【表11】
【0870】
本試験では、化合物の投与から３週間後及び１２週間後という２つの実験エンドポイントを試験した。第一のエンドポイントである３週目では、幹細胞及び前駆細胞の骨芽細胞系列への分化を含む早期骨形成プロセスが検出できる。第二のエンドポイントである１２週目では、骨粗鬆症欠損治癒が検出でき、安定的且つ効率的に誘導された骨形成が評価できる。手順が完了するまで、更に各種の手法で結果を評価分析する際、グループ割当ては実験者には知らされなかった。
【0871】
Ｂ．３．病理組織学的分析
全ての実験条件について、大腿欠損部位を除去し、事前に脱石灰化することなく樹脂を埋め込んだ後、連続的な冠状切片を作製した。その後、上記切片について徹底的な病理組織学的分析を実施して、以下の染色によって組織及び細胞構造、ひいては骨形成、骨誘導、骨伝導、及び骨吸収プロセスを評価した。
・ヘマトキシリン・エオシン（ＨＥ）染色：組織形態の他、投与した化合物の有無、欠損部位における骨再構築（骨形成及び骨吸収）、及び骨芽細胞の有無を定性的に分析する。欠損部位領域の骨芽細胞の存在は骨誘導及び新規な骨形成の指標となるので、骨芽細胞検出を半定量的に分析した。
・酒石酸抵抗性酸フォスファターゼ（ＴＲＡＰ）染色：欠損部位及びその周囲においてＴＲＡＰアイソザイムを産生する活性破骨細胞及び破骨細胞断片を強調する（赤色）。破骨細胞活性は骨吸収の指標である。
・フォンコッサ・ワンギーソン（ＶＫＶＧ）染色：新規に形成された骨組織、天然骨、及び石灰化化合物を含む石灰化した組織を強調し（黒色）、更に石灰化されていない類骨組織を強調する（暗いピンク色）。線維組織は明るいピンク色に染色され、骨髄は明るいオレンジ色に染色される。ＶＫＶＧ染色によって、欠損部位及びその周囲における石灰化及び類骨組織の割合、並びに投与から３週間及び１２週間後の欠損部位領域における残留化合物量を評価できる。
全ての実験条件について、大腿欠損部位を除去し、事前に脱石灰化することなく樹脂を埋め込んだ後、連続的な冠状切片を作製した。その後、上記切片について徹底的な病理組織学的分析を実施して、以下の染色によって組織及び細胞構造、ひいては骨形成、骨誘導、骨伝導、及び骨吸収プロセスを評価した。
・ヘマトキシリン・エオシン（ＨＥ）染色：組織形態の他、投与した化合物の有無、欠損部位における骨再構築（骨形成及び骨吸収）、及び骨芽細胞の有無を定性的に分析する。欠損部位領域の骨芽細胞の存在は骨誘導及び新規な骨形成の指標となるので、骨芽細胞検出を半定量的に分析した。
・酒石酸抵抗性酸フォスファターゼ（ＴＲＡＰ）染色：欠損部位及びその周囲においてＴＲＡＰアイソザイムを産生する活性破骨細胞及び破骨細胞断片を強調する（赤色）。破骨細胞活性は骨吸収の指標である。
・フォンコッサ・ワンギーソン（ＶＫＶＧ）染色：新規に形成された骨組織、天然骨、及び石灰化化合物を含む石灰化した組織を強調し（黒色）、更に石灰化されていない類骨組織を強調する（暗いピンク色）。線維組織は明るいピンク色に染色され、骨髄は明るいオレンジ色に染色される。ＶＫＶＧ染色によって、欠損部位及びその周囲における石灰化及び類骨組織の割合、並びに投与から３週間及び１２週間後の欠損部位領域における残留化合物量を評価できる。
【0872】
加えて、欠損部位の組織統合性、壊死組織の有無及び量、並びに免疫細胞やマクロファージ等の炎症細胞の浸潤の有無を調べることで、各種投与化合物の許容率を評価できる。
【0873】
Ｃ．結果
「埋込み無し」条件については、臨界サイズ欠損の誘導から３週間後に、全ての染色において欠損侵入部で骨膜（線維組織）の肥厚が確認できる（図２２左側）。このことから、欠損部位侵入部の閉鎖は１２週間（図２２右側）後に開始、完了することが示される。加えて、骨膜では炎症細胞は検出されなかったので、３週目で手術関連炎症プロセスは全く起こっていないことが示された。３週目では欠損侵入部において破骨細胞活性が存在しているが、１２週間後に活性破骨細胞は検出されなかった（図２２、ＴＲＡＰ染色）。最後に、３週目で欠損部位侵入部において類骨組織をほとんど伴わない石灰化骨組織が見られ（図２２、ＶＫＶＧ染色）、１２週間後に欠損侵入部は石灰化組織によって閉鎖される。だが、１２週目で欠損侵入部において石灰化組織と接触する類骨組織は検出されなかったため、骨形成活性は存在していないことが示された。加えて、欠損内部では骨組織構造又は海綿骨が検出されなかったので、１２週間で上記領域において骨形成性活性は生じなかったことが示された。従って、「埋込み無し」条件における臨界サイズ欠損の誘導から１２週間後に、欠損部位の侵入部は石灰化骨組織及び骨膜肥厚によって閉鎖された。侵入部位において類骨組織は検出されず、欠損領域内で骨組織構造及び類骨は見られなかったので、骨形成及び骨形成性活性は全く見られないことが示された。
「埋込み無し」条件については、臨界サイズ欠損の誘導から３週間後に、全ての染色において欠損侵入部で骨膜（線維組織）の肥厚が確認できる（図２２左側）。このことから、欠損部位侵入部の閉鎖は１２週間（図２２右側）後に開始、完了することが示される。加えて、骨膜では炎症細胞は検出されなかったので、３週目で手術関連炎症プロセスは全く起こっていないことが示された。３週目では欠損侵入部において破骨細胞活性が存在しているが、１２週間後に活性破骨細胞は検出されなかった（図２２、ＴＲＡＰ染色）。最後に、３週目で欠損部位侵入部において類骨組織をほとんど伴わない石灰化骨組織が見られ（図２２、ＶＫＶＧ染色）、１２週間後に欠損侵入部は石灰化組織によって閉鎖される。だが、１２週目で欠損侵入部において石灰化組織と接触する類骨組織は検出されなかったため、骨形成活性は存在していないことが示された。加えて、欠損内部では骨組織構造又は海綿骨が検出されなかったので、１２週間で上記領域において骨形成性活性は生じなかったことが示された。従って、「埋込み無し」条件における臨界サイズ欠損の誘導から１２週間後に、欠損部位の侵入部は石灰化骨組織及び骨膜肥厚によって閉鎖された。侵入部位において類骨組織は検出されず、欠損領域内で骨組織構造及び類骨は見られなかったので、骨形成及び骨形成性活性は全く見られないことが示された。
【0874】
欠損部位へのＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１投与から３週後、全ての染色において見られるように、欠損侵入部で骨膜閉鎖が開始され、１２週目で完了した（図２３Ａ右側及び図２３Ｂ右側）。全ての染色において、欠損侵入部での骨膜浸潤は、ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１条件における顆粒セラミック粉末の吸収が、コントロール２と比べて増大していることと関連している（図２３Ａ及びＢ）。特筆すべきことに、コントロール２においては欠損部位の端部が識別できないのに対し、ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１条件においては端部がはっきりと視認できる（図２３Ａ、ＶＫＶＧ染色）。これは、ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１の局所投与から３週間後に誘導される顕著な類骨形成によるものである。ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１化合物により誘導されるこの顕著な骨形成活性は、３週目で海綿骨及び骨欠損充填の増加が見られること、また、１２週目で海綿骨がさらに増加し、且つ皮脂骨が肥厚化していることからも確認できる（図２３Ａ及びＢ、ＨＥ染色）。この骨形成活性は、コントロール２条件の場合と異なりＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１化合物周辺に骨芽細胞が存在することと関連している（図２３Ａ及びＢ、ＨＥ染色）。また、ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１条件においては、コントロール２と比較して低活性の破骨細胞が検出された。これは、ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１の投与から３週及び１２週後に、破骨細胞活性が低下することを示している（図２３Ａ及びＢ、ＴＲＡＰ染色）。特筆すべきことに、ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１の投与から１２週後、コントロール２と比較して、欠損内部及び欠損侵入部において、石灰化組織及び類骨組織の顕著な増加が見られた（図２３Ｂ、ＶＫＶＧ染色）。これは、ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１条件においては、３週～１２週においてさらに骨形成活性が増加することを示している。結論として、投与から３週及び１２週後に類骨及び石灰化骨組織の形成が増大したことから明らかな通り、ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１は臨界欠損部位において効率的に骨生成を誘導している。この骨形成活性の増大は、骨芽細胞の存在、破骨細胞（骨吸収）活性の低下、及びセラミック吸収の増大と関連する。このことは、ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１は、骨伝導に加えて骨誘導も開始することを示している。従って、ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１は、骨の再構築用で既に市販されている製品であるコントロール２の顆粒セラミック粉末と比較して、骨粗鬆症関連骨折における骨の再構築に極めて好適である。
【0875】
Ｄ．結論
本件のＣＲＯによるランダム化盲検前臨床パイロット試験によって、骨粗鬆症動物モデルにおける骨粗鬆症及び骨粗鬆症関連骨折の治療及び予防に対する本明細書に開示した共有結合的に結合した代表的なＧＦＲ結合化合物の有効性が立証された。臨界サイズ誘導欠損の骨組織再生を通じて、骨誘導活性が観察された。代表的なＧＦＲ結合化合物は、投与から３週及び１２週後に欠損領域において類骨及び石灰化骨組織の形成が増大したことから明らかな通り、良好に許容され、骨形成を効率的に誘導した。
本件のＣＲＯによるランダム化盲検前臨床パイロット試験によって、骨粗鬆症動物モデルにおける骨粗鬆症及び骨粗鬆症関連骨折の治療及び予防に対する本明細書に開示した共有結合的に結合した代表的なＧＦＲ結合化合物の有効性が立証された。臨界サイズ誘導欠損の骨組織再生を通じて、骨誘導活性が観察された。代表的なＧＦＲ結合化合物は、投与から３週及び１２週後に欠損領域において類骨及び石灰化骨組織の形成が増大したことから明らかな通り、良好に許容され、骨形成を効率的に誘導した。
【0876】
ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１は骨形成活性を増大させ、骨芽細胞量を増加させ、破骨細胞（骨吸収）活性を低下させ、且つセラミック吸収を増大させることが分かった。これは、ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１は、骨伝導に加えて骨誘導も開始させることを示している。従って、ＨＴＤ－ＰＣＬ－Ｍ０１は、骨粗鬆症関連骨折における骨の再構築のための組合せ医療機器として、効率的な部位投与に極めて適している。
【0877】
３週目で、上記化合物は、幹細胞及び前駆細胞の骨芽細胞系列への分化を含む早期骨形成プロセスを誘導した。１２週目で、上記化合物は安定的な骨形成を効率的に誘導し、効率的な骨粗鬆症欠損の治癒を誘導することが証明された。この１２週間後に得られた結果は、より長期にわたって又は恒久的に顕著に障害されたままであるのが通常である骨粗鬆症関連骨折の患者にとって最も重要である。
【0878】
従って、本開示のＧＦＲ結合化合物は、骨粗鬆症用の新規な治療溶液であって、骨形成の増大及びそれに伴う骨吸収の低減によって、骨吸収を骨形成から切り離すことができるユニークな能力を有する。これは、既存の治療と比較して骨粗鬆症患者の骨を効率的に強化するのに必要となるものである。
【0879】
有利なことに、実験条件にかかわらず、実験で使用した動物には有害な副作用が何も存在しなかった。加えて、実験を通じて動物の体重を週に２回モニタリングしたが、この種の動物モデルで従来見られる卵巣摘出手術直後の麻酔に関連する食物摂取量の低下による体重減少は、全ての動物においてわずかしか見られなかった。化合物投与に関連する体重減少は検出されなかった。有害な副作用が全く存在しないことと組み合わせると、この結果は、投与した化合物が通常の動物代謝及び生理機能に対して負の方向に干渉しなかったことを示している。更に、実験中に病状の進行や痛みの兆候を理由として安楽死させた動物はいなかった。動物は、化合物投与から３週間又は１２週間後の実験エンドポイントにおいて安楽死させ、動物の全身、特に投与部位について巨視的死後分析を実施した。分析の結果、全ての動物において、投与部位の炎症又は壊死について目に見える兆候はないことが明らかとなった。このことから、化合物は動物によって良好に許容され、これは投与部位の免疫細胞がごく少量であることから微視的にも確認された。最後に、大理石骨病障害の徴候を示す動物は検出されなかった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【配列表】