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特許7057668治療剤に対する抵抗性の診断に使用するためのＥＲＣＣ１アイソフォーム３のｍＲＮＡおよび／またはタンパク質ならびにこのｍＲＮＡおよび／またはタンパク質を使用する治療剤に対する抵抗性を診断するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-04-12
(45)【発行日】2022-04-20
(54)【発明の名称】治療剤に対する抵抗性の診断に使用するためのＥＲＣＣ１アイソフォーム３のｍＲＮＡおよび／またはタンパク質ならびにこのｍＲＮＡおよび／またはタンパク質を使用する治療剤に対する抵抗性を診断するための方法
(51)【国際特許分類】
C12N 15/12 20060101AFI20220413BHJP
C12N 9/16 20060101ALI20220413BHJP
C12Q 1/6809 20180101ALI20220413BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20220413BHJP
G01N 33/574 20060101ALI20220413BHJP
【ＦＩ】
C12N15/12
C12N9/16 Z
C12Q1/6809 Z
G01N33/53 D
G01N33/53 M
G01N33/574
【請求項の数】
16
(21)【出願番号】P 2017513004
(86)(22)【出願日】2015-09-16
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2017-10-05
(86)【国際出願番号】 EP2015071170
(87)【国際公開番号】W WO2016042009
(87)【国際公開日】2016-03-24
【審査請求日】2018-07-11
【審判番号】
【審判請求日】2020-10-05
(31)【優先権主張番号】14185247.5
(32)【優先日】2014-09-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】517073306
【氏名又は名称】アドナーゲン ゲーエムベーハー
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ハウフ， ジーグフリート
(72)【発明者】
【氏名】ボーケロー， イヴォヌ
(72)【発明者】
【氏名】ヴァーグナー， イエニー
【合議体】
【審判長】福井 悟
【審判官】中島 庸子
【審判官】平林 由利子
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１４／１７０６５９号明細書
【文献】Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３年，Ｖｏｌ．３６８，Ｎｏ．１２，ｐ．１１０１－１１１０
【文献】Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４年，Ｖｏｌ．６０，Ｎｏ．１０，ｐ．１２８２－１２８９
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
IPC C12N, C12Q
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＥＭＢＡＳＥ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴ７５８０／ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
白金に基づく卵巣がん治療剤に対する抵抗性の指標としての、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）におけるＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質の使用。
【請求項2】
白金に基づく卵巣がん治療剤に対する抵抗性の指標としての、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）におけるＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの使用。
【請求項3】
人体由来の液体試料中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）におけるＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡを、白金に基づく卵巣がん治療剤に対する抵抗性の指標として使用する方法であって、ａ）前記液体試料に存在するＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質の量および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの量を測定するステップと、
ｂ）測定された前記量を所定の値と比較するステップであって、前記所定の値を上回る量が、前記治療剤に対する抵抗性を示す、ステップと
を含むかまたはそれからなり、ここで、前記液体試料が、末梢血、腹水、リンパ液および骨髄からなる群より選択される体液を含むかまたはそれからなる、方法。
【請求項4】
白金に基づく卵巣がん治療剤に対する抵抗性を検出するためのバイオマーカーとしての、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）におけるＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの使用。
【請求項5】
前記抵抗性が、人体由来の液体試料中のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの量によって示されることを特徴とし、ここで、前記液体試料が、末梢血、腹水、リンパ液および骨髄からなる群より選択される体液を含むかまたはそれからなる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項6】
人体由来の前記液体試料から、循環腫瘍細胞を単離するステップと、単離された前記循環腫瘍細胞におけるＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの発現のレベルを決定するステップとを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項7】
人体由来の前記液体試料から循環腫瘍細胞を単離する前記ステップが、多重抗体捕捉方法によって行われる、請求項６に記載の方法または使用。
【請求項8】
循環腫瘍細胞を単離する前記ステップが、ａ）前記液体試料を、循環腫瘍細胞に対する結合親和性を有する少なくとも２種の抗体および／または抗体誘導体の所定の組み合わせと混合するステップと、
ｂ）前記試料から、ｉ）前記抗体および／または前記抗体誘導体とｉｉ）前記循環腫瘍細胞との間の複合体を単離するステップと
を含むかまたはそれからなることを特徴とする、請求項６または７に記載の方法または使用。
【請求項9】
前記抗体および／または前記抗体誘導体が、ａ）少なくとも１種の磁性粒子もしくは常磁性粒子にカップリングされる、および／または
ｂ）少なくとも１種の蛍光分子にカップリングされる
ことを特徴とする、請求項８に記載の方法または使用。
【請求項10】
前記抗体および／または前記抗体誘導体が、少なくとも１種の磁性粒子もしくは常磁性粒子にカップリングされ、前記複合体の単離のために磁力が使用されることを特徴とする、請求項９に記載の方法または使用。
【請求項11】
前記抗体および／または前記抗体誘導体が、少なくとも１種の蛍光分子にカップリングされ、前記複合体の単離のために蛍光活性化細胞分取が使用されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の方法または使用。
【請求項12】
２種の前記抗体および／または前記抗体誘導体のうち少なくとも１種が、ＧＰ１．４、ＭＯＣ－３１、Ｂｅｒ－ＥＰ－４、ＨＭＰＶ．２、ＨＭＥＩＶ．２、８Ｂ６、Ｅ２９、１０Ｅ９（抗ＨＥＲ２）、２Ｄ３（抗ＥｐＣＡＭ）、抗ｃＭＥＴ、抗ＥＧＦＲ、抗ｃＫＩＴ、抗ＩＧＦＲおよび１３１－１１７４１を含むかまたはそれからなる群より選択されることを特徴とする、請求項８～１１のうちの一項に記載の方法または使用。
【請求項13】
ａ）単離された前記循環腫瘍細胞を溶解するステップと、ｂ）溶解された単離された前記循環腫瘍細胞に存在するＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの量を測定するステップと、ｃ）溶解された単離された前記循環腫瘍細胞に存在し、かつＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる少なくとも１種のｍＲＮＡの量を測定するステップであって、前記少なくとも１種のｍＲＮＡが、上皮、間葉系または幹細胞表現型の細胞のマーカーであるｍＲＮＡを含むかまたはそれからなる群より選択される、ステップと
を含み、
ステップｂ）およびステップｃ）について、その順序を変えることができる、請求項６～１２のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項14】
ステップｂ）および／またはステップｃ）における測定が、ＲＴ－ＰＣＲ、ＬＣＲ、ＮＡＳＢＡ、ハイブリダイゼーション方法、ならびに／またはＰＣＲのステップ、制限酵素によるＰＣＲ産物の断片への消化のステップおよび得られた前記断片の解析のステップを含有する方法によって行われる、請求項１３に記載の方法または使用。
【請求項15】
ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第１の所定の値と比較するステップを含み、前記第１の所定の値を上回るＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベルが、前記治療剤に対する抵抗性を示す、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項16】
ａ）ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第１の所定の値と比較するステップと、ｂ）ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる少なくとも１種のｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第２の所定の値と比較するステップであって、前記少なくとも１種のｍＲＮＡが、上皮、間葉系または幹細胞表現型の細胞のマーカーであるｍＲＮＡを含むかまたはそれからなる群より選択される、ステップと
を含み、
前記第１の所定の値を上回る前記ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／または前記ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベル、ならびに前記第２の所定の値を上回る、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる前記少なくとも１種のｍＲＮＡの測定された発現レベルが、前記治療剤に対する抵抗性を示すことを特徴とする、請求項１５に記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の検出は、固形がんならびに原発性疾患および転移性疾患における独立した予後ツールとして広く受け入れられている。前記疾患の処置における治療失敗は、所与の治療の経過において消失しないＣＴＣによって示された。しかし、治療が開始される前においては、ある特定の治療剤の治療上の成功の予測に役立たないため、かかる予後情報単独では、有用性が限られていることが判明した。
【0002】
よって、ＣＴＣに存在するマーカーであって、ある特定の治療剤による治療の成功可能性に関する有用な情報、および将来的な治療法を個別にそれに対して調整することができる推定治療標的に関する情報をもたらし得るマーカーを同定するために、ＣＴＣをさらに特徴付ける必要がある。
【0003】
免疫磁気捕捉と、続くこのようにして捕捉された細胞のｍＲＮＡプロファイリングによる分子の特徴付けを組み合わせるＡｄｎａＴｅｓｔ（登録商標）は、このような問題に取り組むための有用なツールである。例えば、卵巣がんにおいては、成功裏の治療の早期同定が、特に、予後が既に不良である卵巣がんにおいて最も重要である。かかる方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＥＰ１４０９７２７Ａ２に開示されている。
【0004】
白金に基づく治療剤またはレジメンは、一部の形態のがん、例えば、外科手術後の卵巣がんの処置における第１の、そして最も有望な選択である。しかし、患者の約２０％は、白金に基づく治療薬に対する抵抗性を既に発生している、または発生しつつある。よって、前記患者は、もはやこれらの治療薬またはこれらのレジメンの恩恵を受けない。
【0005】
ＥＲＣＣ１は、白金に基づく治療剤に対する抵抗性に関する予測情報を提供するための組織バイオマーカーとして長い間考慮されていた、ＤＮＡ修復遺伝子である。しかし、最近、組織におけるＥＲＣＣ１タンパク質の免疫組織化学的検出が特異性を欠き、白金に基づく治療剤に対する抵抗性の正確な予測に不適であったことが判明した。ＥＲＣＣ１アイソフォーム２、３および４が、ヌクレオチド除去修復能力において非機能的であることが判明した。結果的に、これらが、バイオマーカーとしての使用に不適であることが想定された。ＥＲＣＣ１の４種の異なるアイソフォームのうち、ＥＲＣＣ１アイソフォーム１のみが、バイオマーカーとしての使用に適していることが判明した（Ｆｒｉｂｏｕｌｅｔ Ｌ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ、１２巻、３２９８～３３０６頁を参照）。しかし、ＥＲＣＣ１アイソフォーム１および４は、高度に類似しており、このことは、これまでのところ、アイソフォーム４発現を共検出することなくアイソフォーム１発現を特異的に検出することが不可能であることを意味する。重要なことに、ＥＲＣＣ１アイソフォーム１および４の発現は、時間および組織特異的であり、このことは、アイソフォーム１の検出が、大幅な組織間変動を被り、アイソフォーム４共検出の干渉のためにエラーを生じ易いことを意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】欧州特許出願公開第１４０９７２７号明細書
【非特許文献】
【0007】
【文献】Ｆｒｉｂｏｕｌｅｔ Ｌ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ、１２巻、３２９８～３３０６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
したがって、本発明の目的は、検出エラーを生じ難い、治療剤に対する抵抗性の再現性がありかつ組織非依存的な予測をもたらすバイオマーカーを提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【0009】
課題は、請求項１に記載の使用のためのＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、請求項２に記載の使用のためのＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、請求項３に記載の治療剤に対する抵抗性を診断するための方法、ならびに請求項４に記載のバイオマーカーとしてのＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはｍＲＮＡの使用によって解決される。従属請求項は、その好ましい実施形態に言及する。
【0010】
本発明によると、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはｍＲＮＡが、治療剤に対する抵抗性の診断における使用のために示唆される。ＥＲＣＣ１のアイソフォーム３は、「ＥＲＣＣ１ ２０１」としても公知であり、このタンパク質は、「Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ」タンパク質データベース（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇを参照）における識別子Ｐ０７９９２－３を有する。ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは、「Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ」タンパク質データベースにおける識別子Ｐ０７９９２－３を有するＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質をコードする任意のｍＲＮＡのことと理解される。
【0011】
驚いたことに、細胞におけるＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質産生のレベルおよび細胞、特に循環腫瘍細胞におけるＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ発現のレベルが、白金に基づく治療剤等の治療剤に対する抵抗性と相関することが判明した。ＥＲＣＣ１のアイソフォーム３は、治療剤に対する抵抗性の発生に関与しないことが公知であるため、この発見は驚くべきことである。ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはｍＲＮＡの利点は、ＥＲＣＣ１の他のアイソフォームとは構造的に大きく異なるため、アイソフォーム１、２および／または４の共検出の問題を伴わずに決定することができることである。結果的に、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３は、例えば、ＥＲＣＣ１アイソフォーム１と比較して、抵抗性を検出するためのより信頼できるマーカーである。
【0012】
その上、治療剤に対する抵抗性を診断するための方法が提供される。本方法は、
ａ）液体試料または組織試料、好ましくは、人体由来の液体試料または人体由来の組織試料に存在するＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質の量および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの量を測定するステップと、
ｂ）測定された量を所定の値と比較するステップであって、所定の値を上回る測定された量が、前記治療剤に対する抵抗性を示す、ステップと
を含むかまたはそれからなる。
ａ）液体試料または組織試料、好ましくは、人体由来の液体試料または人体由来の組織試料に存在するＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質の量および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの量を測定するステップと、
ｂ）測定された量を所定の値と比較するステップであって、所定の値を上回る測定された量が、前記治療剤に対する抵抗性を示す、ステップと
を含むかまたはそれからなる。
【0013】
治療剤は、好ましくは、白金に基づくがん治療剤、照射に基づくがん治療剤およびＤＮＡ破壊的がん治療剤を含むかまたはそれからなる群より選択されるがん治療剤であり得る。
【0014】
その上、治療剤に対する抵抗性のバイオマーカーとしてのＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの使用が示唆される。好ましくは、バイオマーカーは、がん治療剤、より好ましくは、白金に基づくがん治療剤、照射に基づくがん治療剤および／またはＤＮＡ破壊的がん治療剤に対する抵抗性の検出に使用されるバイオマーカーである。
【0015】
上に列挙されるタンパク質、ｍＲＮＡ、方法および／または使用に関して、次の実施形態が特に好ましい。
【0016】
診断は、人体由来の液体試料および／または人体由来の組織試料、好ましくは、人体由来の単離された液体試料および／または人体由来の組織試料において行うことができる（ｉｎ－ｖｉｔｒｏ方法）。試料は、体液（例えば、末梢血、痰、腹水、リンパ液、尿および／または骨髄）を含むかまたはそれからなることがある。試料は、生検材料（例えば、原発性腫瘍由来の生検材料）を含むかまたはそれからなることもある。
【0017】
がんは、固形がん、好ましくは、卵巣がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵がん、膀胱がん、胃がん、結腸がん、精巣がんおよび頸部がんを含むかまたはそれからなる群より選択され得る。卵巣がんが特に好ましい。最も好ましくは、診断は、外科手術後の卵巣がんを考慮する。
【0018】
抵抗性の診断は、好ましくは、多重抗体捕捉方法によって循環腫瘍細胞を単離するステップと、単離された循環腫瘍細胞におけるＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの発現のレベルを決定するステップとを含むことができる。これに関して、循環腫瘍細胞の単離は、人体由来の液体試料および／または人体由来の組織試料において行うことができる。好ましくは、循環腫瘍細胞の単離は、人体由来の単離された液体試料および／または人体由来の組織試料において行われる（ｉｎ－ｖｉｔｒｏ方法）。
【0019】
例えば、循環腫瘍細胞を単離するために、ＡｄｎａＴｅｓｔ（登録商標）ＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒＳｅｌｅｃｔ／Ｄｅｔｅｃｔを使用することができる。
【0020】
循環腫瘍細胞を単離するステップは、
ａ）循環腫瘍細胞を含有する液体試料、好ましくは、人体由来の液体試料および／または人体由来の組織試料を、少なくとも２種の抗体および／または抗体誘導体の所定の組み合わせと混合するステップであって、抗体および／または抗体誘導体が、循環腫瘍細胞に対する結合親和性を有する、ステップと、
ｂ）試料から、ｉ）抗体および／または抗体誘導体ならびにｉｉ）循環腫瘍細胞の間の複合体を単離するステップと
を含むかまたはそれからなることがある。
ａ）循環腫瘍細胞を含有する液体試料、好ましくは、人体由来の液体試料および／または人体由来の組織試料を、少なくとも２種の抗体および／または抗体誘導体の所定の組み合わせと混合するステップであって、抗体および／または抗体誘導体が、循環腫瘍細胞に対する結合親和性を有する、ステップと、
ｂ）試料から、ｉ）抗体および／または抗体誘導体ならびにｉｉ）循環腫瘍細胞の間の複合体を単離するステップと
を含むかまたはそれからなることがある。
【0021】
抗体および／または抗体誘導体は、好ましくは、少なくとも１種の磁性粒子または常磁性粒子にカップリングされる。この場合、前記複合体の単離のために磁力を使用することができる。これに加えてまたはこれに代えて、抗体および／または抗体誘導体は、少なくとも１種の蛍光分子にカップリングすることができる。この場合、前記複合体の単離のために蛍光活性化細胞分取を使用することができる。
【0022】
２種の抗体および／または抗体誘導体のうち少なくとも１種は、ＧＰ１．４、ＭＯＣ－３１、Ｂｅｒ－ＥＰ－４、ＨＭＰＶ．２、ＨＭＥＩＶ．２、８Ｂ６、Ｅ２９、１０Ｅ９（抗ＨＥＲ２）、２Ｄ３（抗ＥｐＣＡＭ）、抗ｃＭＥＴ、抗ＥＧＦＲ、抗ｃＫＩＴ、抗ＩＧＦＲおよび１３１－１１７４１を含むかまたはそれからなる群より選択され得る。
【0023】
抵抗性の診断は、
ａ）単離された循環腫瘍細胞を溶解するステップと、
ｂ）溶解された単離された循環腫瘍細胞に存在するＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの量を測定するステップと、
ｃ）溶解された単離された循環腫瘍細胞に存在し、かつＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる少なくとも１種のｍＲＮＡの量を測定するステップであって、少なくとも１種のｍＲＮＡが、上皮、間葉系または幹細胞表現型の細胞のマーカーであるｍＲＮＡを含むかまたはそれからなる群より選択される、ステップと
を含むことができ、ステップｂ）およびステップｃ）は、その順序を変えることができる。
ａ）単離された循環腫瘍細胞を溶解するステップと、
ｂ）溶解された単離された循環腫瘍細胞に存在するＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの量を測定するステップと、
ｃ）溶解された単離された循環腫瘍細胞に存在し、かつＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる少なくとも１種のｍＲＮＡの量を測定するステップであって、少なくとも１種のｍＲＮＡが、上皮、間葉系または幹細胞表現型の細胞のマーカーであるｍＲＮＡを含むかまたはそれからなる群より選択される、ステップと
を含むことができ、ステップｂ）およびステップｃ）は、その順序を変えることができる。
【0024】
好ましくは、ステップｂ）および／またはステップｃ）における測定は、ＲＴ－ＰＣＲ、ＬＣＲ、ＮＡＳＢＡ、ハイブリダイゼーション方法、ならびに／またはＰＣＲのステップ、制限酵素によるＰＣＲ産物の断片への消化のステップおよび前記得られた断片の解析のステップを含有する方法によって行われる。
【0025】
ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる少なくとも１種のｍＲＮＡは、上皮、間葉系または幹細胞表現型の細胞のマーカーであるｍＲＮＡを含むかまたはそれからなる群、好ましくは、表１に列挙されているｍＲＮＡを含むかまたはそれからなる群より選択され得る。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0026】
抵抗性の診断は、好ましくは、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第１の所定の値と比較するステップを含み、第１の所定の値を上回るＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベルは、前記治療剤に対する抵抗性を示す。
【0027】
抵抗性の診断は、
ａ）ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第１の所定の値と比較するステップと、
ｂ）ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる少なくとも１種のｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第２の所定の値と比較するステップであって、少なくとも１種のｍＲＮＡが、上皮、間葉系または幹細胞表現型の細胞のマーカーであるｍＲＮＡを含むかまたはそれからなる群より選択される、ステップと
を含むことができ、第１の所定の値を上回るＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベル、ならびに第２の所定の値を上回る、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる前記少なくとも１種のｍＲＮＡの測定された発現レベルは、前記治療剤に対する抵抗性を示す。
ａ）ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第１の所定の値と比較するステップと、
ｂ）ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる少なくとも１種のｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第２の所定の値と比較するステップであって、少なくとも１種のｍＲＮＡが、上皮、間葉系または幹細胞表現型の細胞のマーカーであるｍＲＮＡを含むかまたはそれからなる群より選択される、ステップと
を含むことができ、第１の所定の値を上回るＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベル、ならびに第２の所定の値を上回る、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる前記少なくとも１種のｍＲＮＡの測定された発現レベルは、前記治療剤に対する抵抗性を示す。
【0028】
ＥＲＣＣ１アイソフォーム３とは異なる少なくとも１種のｍＲＮＡは、表１（上を参照）に列挙されているｍＲＮＡを含むかまたはそれからなる群より選択され得る。
【0029】
次の実施例および図面に関連して、本発明に係る主題について、前記主題を本明細書に示す特殊な実施形態に制限することは望まず、より詳細に説明することを目的としている。
例えば、本発明の実施形態において、以下が提供される。
（項目１）
治療剤に対する抵抗性の診断における使用のための、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質。
（項目２）
治療剤に対する抵抗性の診断における使用のための、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ。
（項目３）
治療剤に対する抵抗性を診断するための方法であって、
ａ）液体試料または組織試料に存在するＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質の量および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの量を測定するステップと、
ｂ）測定された前記量を所定の値と比較するステップであって、前記所定の値を上回る量が、前記治療剤に対する抵抗性を示す、ステップと
を含むかまたはそれからなる、方法。
（項目４）
治療剤に対する抵抗性のバイオマーカー、好ましくは、がん治療剤に対する抵抗性のバイオマーカー、より好ましくは、白金に基づくがん治療剤、照射に基づくがん治療剤および／またはＤＮＡ破壊的がん治療剤に対する抵抗性のバイオマーカーとしての、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの使用。
（項目５）
前記診断が、人体由来の液体試料および／または人体由来の組織試料、好ましくは、人体由来の単離された液体試料および／または人体由来の単離された組織試料において行われることを特徴とする、先行する項目のうちの一項に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目６）
前記試料が、体液、例えば、末梢血、痰、腹水、リンパ液、尿および／もしくは骨髄、ならびに／または例えば原発性腫瘍由来の生検材料を含むかまたはそれからなることを特徴とする、先行する項目に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目７）
前記治療剤が、好ましくは、白金に基づくがん治療剤、照射に基づくがん治療剤およびＤＮＡ破壊的がん治療剤を含むかまたはそれからなる群より選択されるがん治療剤であることを特徴とする、先行する項目のうちの一項に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目８）
前記がんが、固形がん、好ましくは、卵巣がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵がん、膀胱がん、胃がん、結腸がん、精巣がんおよび頸部がんを含むかまたはそれからなる群より選択されることを特徴とする、先行する項目に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目９）
前記抵抗性の診断が、人体由来の液体試料において、好ましくは、多重抗体捕捉方法によって循環腫瘍細胞を単離するステップと、単離された前記循環腫瘍細胞におけるＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの発現のレベルを決定するステップとを含むことを特徴とする、先行する項目のうちの一項に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目１０）
循環腫瘍細胞を単離する前記ステップが、
ａ）液体試料を、循環腫瘍細胞に対する結合親和性を有する少なくとも２種の抗体および／または抗体誘導体の所定の組み合わせと混合するステップと、
ｂ）前記試料から、ｉ）前記抗体および／または前記抗体誘導体とｉｉ）前記循環腫瘍細胞との間の複合体を単離するステップと
を含むかまたはそれからなることを特徴とする、先行する項目に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目１１）
前記抗体および／または前記抗体誘導体が、
ａ）少なくとも１種の磁性粒子もしくは常磁性粒子にカップリングされ、好ましくは、前記複合体の単離のために磁力が使用される、および／または
ｂ）少なくとも１種の蛍光分子にカップリングされ、好ましくは、前記複合体の単離のために蛍光活性化細胞分取が使用される
ことを特徴とする、先行する項目に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目１２）
２種の前記抗体および／または前記抗体誘導体のうち少なくとも１種が、ＧＰ１．４、ＭＯＣ－３１、Ｂｅｒ－ＥＰ－４、ＨＭＰＶ．２、ＨＭＥＩＶ．２、８Ｂ６、Ｅ２９、１０Ｅ９（抗ＨＥＲ２）、２Ｄ３（抗ＥｐＣＡＭ）、抗ｃＭＥＴ、抗ＥＧＦＲ、抗ｃＫＩＴ、抗ＩＧＦＲおよび１３１－１１７４１を含むかまたはそれからなる群より選択されることを特徴とする、項目１０および１１のうちの一項に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目１３）
前記抵抗性の診断が、
ａ）単離された前記循環腫瘍細胞を溶解するステップと、
ｂ）溶解された単離された前記循環腫瘍細胞に存在するＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの量を測定するステップと、ｃ）溶解された単離された前記循環腫瘍細胞に存在し、かつＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる少なくとも１種のｍＲＮＡの量を測定するステップであって、前記少なくとも１種のｍＲＮＡが、上皮、間葉系または幹細胞表現型の細胞のマーカーであるｍＲＮＡを含むかまたはそれからなる群より選択される、ステップと
を含み、
ステップｂ）およびステップｃ）について、その順序を変えることができ、
ステップｂ）および／またはステップｃ）における測定が、好ましくは、ＲＴ－ＰＣＲ、ＬＣＲ、ＮＡＳＢＡ、ハイブリダイゼーション方法、ならびに／またはＰＣＲのステップ、制限酵素によるＰＣＲ産物の断片への消化のステップおよび得られた前記断片の解析のステップを含有する方法によって行われることを特徴とする、項目９～１２のうちの一項に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目１４）
前記抵抗性の診断が、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第１の所定の値と比較するステップを含み、前記第１の所定の値を上回るＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベルが、前記治療剤に対する抵抗性を示すことを特徴とする、先行する項目のうちの一項に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目１５）
前記抵抗性の診断が、
ａ）ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第１の所定の値と比較するステップと、
ｂ）ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる少なくとも１種のｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第２の所定の値と比較するステップであって、前記少なくとも１種のｍＲＮＡが、上皮、間葉系または幹細胞表現型の細胞のマーカーであるｍＲＮＡを含むかまたはそれからなる群より選択される、ステップと
を含み、
前記第１の所定の値を上回る前記ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／または前記ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベル、ならびに前記第２の所定の値を上回る、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる前記少なくとも１種のｍＲＮＡの測定された発現レベルが、前記治療剤に対する抵抗性を示すことを特徴とする、先行する項目に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
例えば、本発明の実施形態において、以下が提供される。
（項目１）
治療剤に対する抵抗性の診断における使用のための、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質。
（項目２）
治療剤に対する抵抗性の診断における使用のための、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ。
（項目３）
治療剤に対する抵抗性を診断するための方法であって、
ａ）液体試料または組織試料に存在するＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質の量および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの量を測定するステップと、
ｂ）測定された前記量を所定の値と比較するステップであって、前記所定の値を上回る量が、前記治療剤に対する抵抗性を示す、ステップと
を含むかまたはそれからなる、方法。
（項目４）
治療剤に対する抵抗性のバイオマーカー、好ましくは、がん治療剤に対する抵抗性のバイオマーカー、より好ましくは、白金に基づくがん治療剤、照射に基づくがん治療剤および／またはＤＮＡ破壊的がん治療剤に対する抵抗性のバイオマーカーとしての、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの使用。
（項目５）
前記診断が、人体由来の液体試料および／または人体由来の組織試料、好ましくは、人体由来の単離された液体試料および／または人体由来の単離された組織試料において行われることを特徴とする、先行する項目のうちの一項に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目６）
前記試料が、体液、例えば、末梢血、痰、腹水、リンパ液、尿および／もしくは骨髄、ならびに／または例えば原発性腫瘍由来の生検材料を含むかまたはそれからなることを特徴とする、先行する項目に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目７）
前記治療剤が、好ましくは、白金に基づくがん治療剤、照射に基づくがん治療剤およびＤＮＡ破壊的がん治療剤を含むかまたはそれからなる群より選択されるがん治療剤であることを特徴とする、先行する項目のうちの一項に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目８）
前記がんが、固形がん、好ましくは、卵巣がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵がん、膀胱がん、胃がん、結腸がん、精巣がんおよび頸部がんを含むかまたはそれからなる群より選択されることを特徴とする、先行する項目に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目９）
前記抵抗性の診断が、人体由来の液体試料において、好ましくは、多重抗体捕捉方法によって循環腫瘍細胞を単離するステップと、単離された前記循環腫瘍細胞におけるＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの発現のレベルを決定するステップとを含むことを特徴とする、先行する項目のうちの一項に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目１０）
循環腫瘍細胞を単離する前記ステップが、
ａ）液体試料を、循環腫瘍細胞に対する結合親和性を有する少なくとも２種の抗体および／または抗体誘導体の所定の組み合わせと混合するステップと、
ｂ）前記試料から、ｉ）前記抗体および／または前記抗体誘導体とｉｉ）前記循環腫瘍細胞との間の複合体を単離するステップと
を含むかまたはそれからなることを特徴とする、先行する項目に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目１１）
前記抗体および／または前記抗体誘導体が、
ａ）少なくとも１種の磁性粒子もしくは常磁性粒子にカップリングされ、好ましくは、前記複合体の単離のために磁力が使用される、および／または
ｂ）少なくとも１種の蛍光分子にカップリングされ、好ましくは、前記複合体の単離のために蛍光活性化細胞分取が使用される
ことを特徴とする、先行する項目に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目１２）
２種の前記抗体および／または前記抗体誘導体のうち少なくとも１種が、ＧＰ１．４、ＭＯＣ－３１、Ｂｅｒ－ＥＰ－４、ＨＭＰＶ．２、ＨＭＥＩＶ．２、８Ｂ６、Ｅ２９、１０Ｅ９（抗ＨＥＲ２）、２Ｄ３（抗ＥｐＣＡＭ）、抗ｃＭＥＴ、抗ＥＧＦＲ、抗ｃＫＩＴ、抗ＩＧＦＲおよび１３１－１１７４１を含むかまたはそれからなる群より選択されることを特徴とする、項目１０および１１のうちの一項に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目１３）
前記抵抗性の診断が、
ａ）単離された前記循環腫瘍細胞を溶解するステップと、
ｂ）溶解された単離された前記循環腫瘍細胞に存在するＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの量を測定するステップと、ｃ）溶解された単離された前記循環腫瘍細胞に存在し、かつＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる少なくとも１種のｍＲＮＡの量を測定するステップであって、前記少なくとも１種のｍＲＮＡが、上皮、間葉系または幹細胞表現型の細胞のマーカーであるｍＲＮＡを含むかまたはそれからなる群より選択される、ステップと
を含み、
ステップｂ）およびステップｃ）について、その順序を変えることができ、
ステップｂ）および／またはステップｃ）における測定が、好ましくは、ＲＴ－ＰＣＲ、ＬＣＲ、ＮＡＳＢＡ、ハイブリダイゼーション方法、ならびに／またはＰＣＲのステップ、制限酵素によるＰＣＲ産物の断片への消化のステップおよび得られた前記断片の解析のステップを含有する方法によって行われることを特徴とする、項目９～１２のうちの一項に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目１４）
前記抵抗性の診断が、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第１の所定の値と比較するステップを含み、前記第１の所定の値を上回るＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベルが、前記治療剤に対する抵抗性を示すことを特徴とする、先行する項目のうちの一項に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
（項目１５）
前記抵抗性の診断が、
ａ）ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／またはＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第１の所定の値と比較するステップと、
ｂ）ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる少なくとも１種のｍＲＮＡの測定された発現レベルを、第２の所定の値と比較するステップであって、前記少なくとも１種のｍＲＮＡが、上皮、間葉系または幹細胞表現型の細胞のマーカーであるｍＲＮＡを含むかまたはそれからなる群より選択される、ステップと
を含み、
前記第１の所定の値を上回る前記ＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質および／または前記ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡの測定された発現レベル、ならびに前記第２の所定の値を上回る、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡとは異なる前記少なくとも１種のｍＲＮＡの測定された発現レベルが、前記治療剤に対する抵抗性を示すことを特徴とする、先行する項目に記載のＥＲＣＣ１アイソフォーム３タンパク質、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３ｍＲＮＡ、方法または使用。
【図面の簡単な説明】
【0030】
【図1】図は、ＲＯＣ曲線解析によるＰＣＲアッセイ検証の結果を示す。全ＥＲＣＣ１アイソフォームの中からＥＲＣＣ１アイソフォーム３を検出する特異性に対する感度がプロットされている。９０％を超える特異性（５０％感度における）が、およそ０．２ｎｇ／μｌの断片濃度において得られる。
【発明を実施するための形態】
【0031】
（実施例１－ＲＯＣ曲線解析によるＰＣＲアッセイ検証）
ＲＯＣ曲線解析において、半定量的ＰＣＲによるＥＲＣＣ１アイソフォーム３の検出の特異性に相当するカットオフ値を決定した。
ＲＯＣ曲線解析において、半定量的ＰＣＲによるＥＲＣＣ１アイソフォーム３の検出の特異性に相当するカットオフ値を決定した。
【0032】
ＡｄｎａＴｅｓｔ ＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒＳｅｌｅｃｔ／Ｄｅｔｅｃｔアッセイキットを使用して、９９名の卵巣がん患者および２１名の健康な患者の血液試料からｃＤＮＡを抽出した。前記ｃＤＮＡは、ＥＲＣＣ１の全４種のアイソフォームを潜在的に含む。その後、Ａｇｉｌｅｎｔ ２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３のレベルに関する断片濃度解析を行った。
【0033】
およそ０．２ｎｇ／μｌの断片濃度において、全ＥＲＣＣ１アイソフォームの中からＥＲＣＣ１アイソフォーム３を検出する特異性が９０％を超えた（図を参照）。
【0034】
結論として、ＰＣＲ（例えば、半定量的ＰＣＲ）は、全ＥＲＣＣ１アイソフォームの中からＥＲＣＣ１アイソフォーム３を特異的に検出するのにとりわけ適した方法である。
【0035】
（実施例２－ＥＲＣＣ１アイソフォーム３による白金抵抗性の予測）
臨床治験において、ＡｄｎａＴｅｓｔ ＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒＳｅｌｅｃｔ／Ｄｅｔｅｃｔアッセイキットを使用して、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の存在に関して１４３名の外科手術前の卵巣がん患者の血液試料を解析した。その後、全１４３名の患者は、外科手術に続いて白金に基づく化学療法を受けた。
臨床治験において、ＡｄｎａＴｅｓｔ ＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒＳｅｌｅｃｔ／Ｄｅｔｅｃｔアッセイキットを使用して、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の存在に関して１４３名の外科手術前の卵巣がん患者の血液試料を解析した。その後、全１４３名の患者は、外科手術に続いて白金に基づく化学療法を受けた。
【0036】
上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）（ＧＡ７３３－２としても公知）およびムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）のエピトープを標的とする免疫磁気ＣＴＣ濃縮によりＣＴＣの解析を行い、その後、マルチプレックス逆転写ＰＣＲを行って、別々のアプローチにおいてＥＲＣＣ１アイソフォーム３転写物を含む、転写物ＥＰＣＡＭ、ＭＵＣ１およびムチン１６、細胞表面関連（ＭＵＣ１６）（ＣＡ１２５としても公知）を検出した。
【0037】
患者試料の１４％においてＣＴＣの存在が観察された。前記１４％のＣＴＣ陽性患者試料において、ＥＲＣＣ１アイソフォーム３発現は、解析された試料の５７％において陽性であることが判明した。よって、１４３種の解析された患者試料の全てに関して（すなわち、全１４３名の患者に関して）、試料の８％（すなわち、全１４３名の患者の８％）においてＥＲＣＣ１アイソフォーム３陽性ＣＴＣ（ＣＴＣ ＥＲＣＣ１＋）が観察された。
【0038】
１４３名の患者が、白金に基づく化学療法を受けた後に、多変量ロジスティック（ｌｏｇ）回帰解析を行った。ＥＲＣＣ１アイソフォーム３陽性ＣＴＣ（ＣＴＣ ＥＲＣＣ１＋）を、白金抵抗性の独立予測因子および無病生存期間（ＤＦＳ）の独立予後因子として同定した（それぞれＰ＝０．０１２およびＰ＝０．００７）。解析の結果を下の表２に示す。
【表2】
【0039】
結論として、卵巣がんの一次診断において、ＣＴＣにおけるＥＲＣＣ１アイソフォーム３の存在は、白金抵抗性を予測するためおよび無病生存期間の予後を提供するための血液に基づく診断バイオマーカーとして機能することができる。
【図1】
