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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-04-13
(45)【発行日】2022-04-21
(54)【発明の名称】１，３－ジ置換ケテン類化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 209/12 20060101AFI20220414BHJP
A61K 31/404 20060101ALI20220414BHJP
C07D 307/78 20060101ALI20220414BHJP
C07D 307/79 20060101ALI20220414BHJP
C07D 307/83 20060101ALI20220414BHJP
C07D 307/80 20060101ALI20220414BHJP
A61K 31/343 20060101ALI20220414BHJP
C07D 333/52 20060101ALI20220414BHJP
C07D 333/56 20060101ALI20220414BHJP
C07D 333/62 20060101ALI20220414BHJP
A61K 31/423 20060101ALI20220414BHJP
C07D 491/048 20060101ALI20220414BHJP
A61K 31/192 20060101ALI20220414BHJP
C07D 495/04 20060101ALI20220414BHJP
A61K 31/428 20060101ALI20220414BHJP
A61K 31/4365 20060101ALI20220414BHJP
C07D 277/62 20060101ALI20220414BHJP
C07D 317/54 20060101ALI20220414BHJP
A61K 31/36 20060101ALI20220414BHJP
C07D 327/04 20060101ALI20220414BHJP
C07D 327/06 20060101ALI20220414BHJP
A61K 31/39 20060101ALI20220414BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20220414BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20220414BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220414BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20220414BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220414BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220414BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220414BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20220414BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20220414BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20220414BHJP
C07D 263/56 20060101ALI20220414BHJP
【ＦＩ】
C07D209/12 CSP
A61K31/404
C07D307/78
C07D307/79
C07D307/83
C07D307/80
A61K31/343
C07D333/52
C07D333/56
C07D333/62
A61K31/423
C07D491/048
A61K31/192
C07D495/04 105A
A61K31/428
A61K31/4365
C07D277/62
C07D317/54
A61K31/36
C07D327/04
C07D327/06
A61K31/39
A61P3/06
A61P3/10
A61P29/00
A61P13/12
A61P9/00
A61P25/00
A61P43/00 111
A61P1/16
A61P3/04
A61P9/10
C07D263/56
【請求項の数】
29
(21)【出願番号】P 2020506217
(86)(22)【出願日】2018-06-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-10-01
(86)【国際出願番号】 CN2018093760
(87)【国際公開番号】W WO2019024635
(87)【国際公開日】2019-02-07
【審査請求日】2020-03-27
(31)【優先権主張番号】201710643304.3
(32)【優先日】2017-07-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201810629882.6
(32)【優先日】2018-06-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】520036709
【氏名又は名称】廣州必貝特醫藥股▲ふん▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＢＥＴＴＥＲ ＭＥＤ ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ８０２， ８ｔｈ Ｆｌｏｏｒ， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ａ－３， Ｎｏ． ２５ Ｙａｙｉｎｇｓｈｉ Ｒｏａｄ， Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｉｔｙ， Ｈｉｇｈ－Ｔｅｃｈ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１０６６０， ＣＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100169904
【弁理士】
【氏名又は名称】村井 康司
(74)【代理人】
【識別番号】100117422
【弁理士】
【氏名又は名称】堀川 かおり
(72)【発明者】
【氏名】蔡雄
(72)【発明者】
【氏名】▲錢▼▲長▼庚
(72)【発明者】
【氏名】叶春▲強▼
(72)【発明者】
【氏名】何其捷
【審査官】伊佐地 公美
(56)【参考文献】
【文献】特表２００５－５３２３８６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００７－５１７８４１（ＪＰ，Ａ）
【文献】DATABASE CAS，22 December 2008 (2008-12-22), Database accession no. 1088216-43-6
【文献】SCHOTT, J. T. et al.，Chemical & Pharmaceutical Bulletin，2013年，Vol. 61，pp. 229-236
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される構造を有する１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。【化1】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる。
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれ、且つＲ３、Ｒ４は同時にＨであることはなく、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３～８員の炭素環又は３～８員の複素環を構成する。
Ｒ５は、ＯＲ６である。
Ｑは、単結合である。
Ｒ ６ は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｗ、Ｗ１及びＹは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳから選ばれる。
環Ａは、下記式から選ばれる。
【化2】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７はそれぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２である。
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、シアノ基、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれる。
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
Ｒ１１は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｒ１２は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
ｎは、０、１、２から選ばれる。
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【請求項2】
Ｗ、Ｗ１は、いずれもＯから選ばれる請求項１に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項3】
前記化合物は、式（ＩＩ）で表される構造を有する請求項２に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。【化3】
【請求項4】
環Ａは、下記式から選ばれる請求項１に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。【化4】
【請求項5】
環Ａは、下記式から選ばれる請求項４に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。【化5】
【請求項6】
環Ａは、下記式から選ばれる請求項５に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。【化6】
【請求項7】
環Ａは、下記式から選ばれる請求項６に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。【化7】
【請求項8】
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒから選ばれ、ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる請求項１に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項9】
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる請求項８に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項10】
Ｒ９は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれる請求項９に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項11】
Ｒ１０は、Ｈから選ばれる請求項１に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項12】
Ｒ１１は、Ｈから選ばれる請求項１に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項13】
Ｒ１２は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる請求項１に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項14】
Ｒ１２は、－ＳＲ、－ＯＲから選ばれ、ただし、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる請求項１３に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項15】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれる請求項１～３の何れか一項に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項16】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル基から選ばれる請求項１５に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項17】
Ｒ１、Ｒ２は、いずれもメチル基であり、あるいはＲ１、Ｒ２は、いずれも塩素である請求項１６に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項18】
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３～８員の炭素環を形成する請求項１～３の何れか一項に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項19】
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる請求項１８に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項20】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる請求項１～３の何れか一項に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項21】
Ｒ６は、Ｈから選ばれる請求項２０に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項22】
Ｙは、Ｏから選ばれる請求項１～３の何れか一項に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項23】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいは、Ｒ３、Ｒ４が結合して３～８員の炭素環を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｙは、Ｏ又はＳから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれる請求項１～３の何れか一項に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【化8】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、それぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ニトロ基、シアノ基、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２，－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１１は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１、２から選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【請求項24】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル基から選ばれ、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ６は、Ｈから選ばれ、
Ｙは、Ｏから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれる請求項２２に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【化9】
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【請求項25】
前記１，３－ジ置換ケテン類化合物は、下記化合物から選ばれる請求項１に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。【化10】
【請求項26】
請求項１～２５の何れか一項に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の、ＰＰＡＲアゴニストの製造への使用。
【請求項27】
請求項１～２５の何れか一項に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の、脂質及び糖代謝異常に関連する疾患、炎症及び線維化異常に関連する疾患、心血管疾患、腎臓疾患、脳変性疾患を含むＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防又は治療するための薬物の製造への使用。
【請求項28】
前記ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患、糖尿病、肥満症、心不全、アテローム性動脈硬化、慢性腎臓疾患、腎不全、アルツハイマー病を含む請求項２７に記載の使用。
【請求項29】
活性成分は、請求項１～２５の何れか一項に記載の１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体を含むＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防・治療する薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬物化学分野に関し、特に１，３－ジ置換ケテン類化合物及びその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）とは、アルコール及びその他の明確な損傷原因以外の要因による肝疾患を意味し、過剰な脂肪がトリグリセリド（＞５％の肝細胞組織）の形で肝臓に蓄積することと表される。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ，ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）は、炎症及び肝細胞損傷を伴う脂肪変性非アルコール性脂肪肝疾患である。初期の非アルコール性脂肪肝炎の典型的な病理的特徴は、脂肪蓄積、炎症及び軽度線維症であり、末期に進行すると、末期の肝線維症、肝硬変、肝不全及び肝腫瘍の発生をもたらし得る。
【0003】
これまでの２０年でＮＡＦＬＤが急増し、現在、西洋諸国で最もよく見られる肝疾患となった。米国では、ＮＡＦＬＤ有病率は、総人口の約２７～３４％であり、特に肥満症の患者では、ＮＡＦＬＤは７５－９２％とさらに高い。約１０～２０％程度のＮＡＦＬＤ患者の病状はＮＡＳＨに進行し、３７％の重度の肥満症のＮＡＦＬＤ患者の病状はＮＡＳＨに進行する。米国では約６００万人がＮＡＳＨに進行しており、そのうち、６０万人はＮＡＳＨ関連肝硬変に罹る。ＮＡＳＨをもたらす主要な危険因子には、肥満、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、脂質異常症及び代謝症候群が含まれる。現在、ＮＡＳＨ関連肝硬変は、米国の肝移植の第３位の要因であり、２０２０年に第１位となると予想され得る（Ｗｏｒｌｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ＮＦＬＤ ａｎｄ ＮＡＳＨ． Ｊｕｎｅ２０１２）。これまでの２０年で、アジア諸国のＮＡＦＬＤは急増し、かつ発症の低年齢化傾向が見られ、中国の上海、広州、香港などの先進地域では成人のＮＡＦＬＤ有病率は約１５％であった（Ｆａｎ ＪＧ ｅｔ ａｌ：Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ１２：３８－４４，２０１１）。
【0004】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＰＡＲｓ）は、核内ホルモン受容体ファミリー中のリガンド活性化受容体であり、標的遺伝子の転写を調節し、脂質の調節、脂肪の生成及び血糖コントロールに関与する。したがって、エネルギーバランスと代謝機能の面では重要な制御役割を果たしている。
【0005】
ＰＰＡＲｓファミリーは、α、γ及びδ（又はβ）の３種類のサブタイプを含む。３種類のサブタイプはいずれも脂質代謝の調節に関与する。
【0006】
ＰＰＡＲαは、主に肝臓、骨格筋、腎臓、心臓及び血管壁で高度に発現して、脂肪酸の酸化及び摂取を刺激し、リポタンパク質の合成を調節する。肝臓ＰＰＡＲαの活性化は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、高アポリポタンパク質Ａｐｏ ＡＩ及びＡｐｏ ＡＩＩを上昇させ、トリグリセリドの加水分解を増加させ、遊離脂肪酸の摂取及び酸化を増加させる。また、ＰＰＡＲαは、シクロオキシゲナーゼ－２、インターロイキン－６及びＣ－反応性蛋白を抑制することによって、抗炎症の役割を有する（Ｆｒａｎｃｉｓ Ｇ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ６５：２６１-３１１，２００３；Ｐａｗｌａｋ Ｍ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ ６２：７２０－７３３，２０１５）。クロフィブラート、フェノフィブラート及びシプロフィブラートなどのフィブリン酸誘導体類ＰＰＡＲαアゴニストは、トリグリセリドを低減するとともに、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低減し、高トリグリセリド血症の治療に使用することができる。ＰＰＡＲαアゴニストは、胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患及び／又は２型糖尿病の治療に用いることができる。
【0007】
近年の研究からも明らかなように、ＰＰＡＲαは、多くの生理過程、例えばエネルギー代謝、レドックスバランス、オートファジー及び細胞周期、炎症反応などを調節する。ＰＰＡＲαアゴニストは、心血管疾患（Ｈａｎ Ｌ ａｔ ａｌ． Ｆｕｔｕｒｅ Ｃａｒｄｉｏｌ． ２０１７ Ｊｕｎ ５． ｄｏｉ：１０．２２１７／ｆｃａ－２０１６－００５９）、腎臓疾患（Ａｄｅｄａｐｏ ＡＡ ｅｔ ａｌ． ＨμＭ Ｅｘｐ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ３２：３２３－３３１，２０１３）及び脳変性疾患（Ｄ Ｏｒｉｏ Ｂ ａｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ． ２０１７ ｄｏｉ：１０．２１７４／１５６７２０５０１４６６６１７０５０５０９４５４９）に広範な治療の将来性を有する可能性がある。
【0008】
ＰＰＡＲγは、哺乳動物の脂肪組織で発現し、インスリン感受性を示し、脂防酸摂取及び脂肪蓄積の遺伝子の転写に関与し、ＰＰＡＲγの活性化は、インスリン増感をもたらし、かつ糖代謝を促進し（Ｏｌｅｆｓｋｙ Ｊ Ｍ ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅｎｄ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｍｅｔ １１：３６２－３６８，２０００）、抗線維化作用を有する（Ｋｏｏ ＪＢ ｅｔ ａｌ． ＢＭＣ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １７：７３． ２０１７）。ＰＰＡＲγ機能異常は、肥満症、糖尿病、アテローム性動脈硬化及び癌などの多くの疾患に関連し得る。ＰＰＡＲγアゴニストは、既に高脂血症及び高血糖症の治療に用いられている。ＰＰＡＲγは、多くの心血管細胞、特に内皮細胞の炎症反応を低減することができる。ＰＰＡＲγは、ＰＯＮ１遺伝子を活性化させ、肝臓パラオキソナーゼ１の合成及び放出を増加させ、アテローム性動脈硬化を低減する。糖尿病を治療するための多くのインスリン増感薬物（例えば、チアゾリジンジオン類薬物）は、膵臓のインスリン分泌を増加させることなく血糖を降下する１つの手段としてＰＰＡＲγを活性化させる。
【0009】
ＰＰＡＲδは体内で広く発現し、脳、胃、結腸内で比較的に高レベルで発現する。ＰＰＡＲδの活性化は、脂肪酸代謝を増加させ、ＡｐｏＡ１／ＨＤＬレベルを向上させ、炎症を抑制する。ＰＰＡＲδアゴニストＭＢＸ－８０２５は、人体の低密度リポタンパク質、トリグリセリド及び高感度Ｃ反応性タンパク質を著しく降下させ、高密度リポタンパク質を増加させ、肝臓損傷を低減することができる（Ｂａｙｓ ＨＥ ｅｌ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２８８９－９７，２０１２）。
【0010】
ＰＰＡＲ核内受容体のマルチサブタイプのアゴニストは、単一のサブタイプのアゴニストよりも脂質及び糖代謝、炎症ならびに線維化異常に関連する疾患の治療に対して有効であり得る。Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ（ＧＦＴ－５０５）は、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδ受容体アゴニストであり、インスリン感受性を改善し、血糖バランス、脂質代謝を調節し、炎症反応を低減することができる（Ｓａｈｅｂｋａｒ Ａ ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ １５：４９３－５０３ｍ ２０１４；Ｒａｔｚｉｕ ｅｔ ａｌ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １５０：１１４７－１１５９，２０１６）。
【発明の概要】
【0011】
これに基づき、本発明は、ＰＰＡＲを活性化させる活性を有する新規な１，３－ジ置換ケテン類化合物を提供する。
具体的な技術手段は以下の通りである。
式（Ｉ）で表される構造を有する１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
［ただし、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる。
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれ、且つＲ３、Ｒ４は同時にＨであることはなく、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３～８員の炭素環又は３～８員の複素環を構成する。
Ｒ５は、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８から選ばれる。
Ｑは、単結合又はＣＲ７Ｒ８である。
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｗ、Ｗ１及びＹは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳから選ばれる。
環Ａは、８～１２員の置換又は無置換の縮合二環であり、前記縮合二環は、飽和の縮合二環、部分不飽和の縮合二環又は芳香族の縮合二環であり、且つ前記縮合二環における環炭素原子は、０～５個のヘテロ原子で置換され、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳを指す。］
そのうちの幾つかの実施例において、Ｗ、Ｗ１は、いずれもＯから選ばれる。
具体的な技術手段は以下の通りである。
式（Ｉ）で表される構造を有する１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化1】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる。
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれ、且つＲ３、Ｒ４は同時にＨであることはなく、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３～８員の炭素環又は３～８員の複素環を構成する。
Ｒ５は、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８から選ばれる。
Ｑは、単結合又はＣＲ７Ｒ８である。
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｗ、Ｗ１及びＹは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳから選ばれる。
環Ａは、８～１２員の置換又は無置換の縮合二環であり、前記縮合二環は、飽和の縮合二環、部分不飽和の縮合二環又は芳香族の縮合二環であり、且つ前記縮合二環における環炭素原子は、０～５個のヘテロ原子で置換され、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳを指す。］
そのうちの幾つかの実施例において、Ｗ、Ｗ１は、いずれもＯから選ばれる。
【0012】
そのうちの幾つかの実施例において、前記化合物は、式（ＩＩ）で表される構造を有する。
【化2】
【0013】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
［ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７はそれぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２である。
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、シアノ基、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれる。
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
Ｒ１１は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｒ１２は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
ｍは、０、１、２から選ばれる。
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【化3】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７はそれぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２である。
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、シアノ基、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれる。
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
Ｒ１１は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｒ１２は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
ｍは、０、１、２から選ばれる。
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【0014】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化4】
【0015】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化5】
【0016】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化6】
【0017】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化7】
【0018】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ニトロ基、シアノ基、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【0019】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【0020】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれる。
ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれる。
【0021】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１１は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１１は、Ｈから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１２は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１２は、－ＳＲ、－ＯＲから選ばれ、ただし、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、いずれもメチル基であり、あるいはＲ１、Ｒ２は、いずれも塩素である。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３～８員の炭素環を形成する。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｙは、Ｏから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１１は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１１は、Ｈから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１２は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１２は、－ＳＲ、－ＯＲから選ばれ、ただし、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、いずれもメチル基であり、あるいはＲ１、Ｒ２は、いずれも塩素である。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３～８員の炭素環を形成する。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｙは、Ｏから選ばれる。
【0022】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３～８員の炭素環を形成し、
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｙは、Ｏ又はＳから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれる。
［ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、それぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ニトロ基、シアノ基、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１１は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１、２から選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３～８員の炭素環を形成し、
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｙは、Ｏ又はＳから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれる。
【化8】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、それぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ニトロ基、シアノ基、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１１は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１、２から選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【0023】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈから選ばれ、
Ｙは、Ｏから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれる。
［ただし、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１から選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈから選ばれ、
Ｙは、Ｏから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれる。
【化9】
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、－ＳＲ、－ＯＲ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１から選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【0024】
そのうちの幾つかの実施例において、前記１，３－ジ置換ケテン類化合物は、下記式の化合物から選ばれる。
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【0025】
本発明は、上記１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の使用をさらに提供する。
【0026】
具体的な技術手段は以下の通りである。
上記１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、ＰＰＡＲアゴニストの製造への使用である。
上記１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、脂質及び糖代謝異常に関連する疾患、炎症及び線維化異常に関連する疾患、心血管疾患、腎臓疾患、脳変性疾患を含むＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防又は治療するための薬物の製造への使用である。
上記１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、ＰＰＡＲアゴニストの製造への使用である。
上記１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、脂質及び糖代謝異常に関連する疾患、炎症及び線維化異常に関連する疾患、心血管疾患、腎臓疾患、脳変性疾患を含むＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防又は治療するための薬物の製造への使用である。
【0027】
そのうちの幾つかの実施例において、前記ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患、糖尿病、肥満症、心不全、アテローム性動脈硬化、慢性腎臓疾患、腎不全、アルツハイマー病を含む。
【0028】
本発明は、ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防・治療する薬物組成物をさらに提供する。
具体的な技術手段は以下の通りである。
ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防・治療する薬物組成物は、活性成分が上記１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子を含む。
具体的な技術手段は以下の通りである。
ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防・治療する薬物組成物は、活性成分が上記１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子を含む。
【0029】
上記１，３－ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子は、薬学的に許容可能な補助剤又は担体と共に、様々な対応する剤型を有する薬物組成物として調製され得る。ＰＰＡＲのアゴニスト活性を補強するようにＰＰＡＲアゴニスト活性を有するその他の薬物と併用することもできる。
【0030】
本発明に係る１，３－ジ置換ケテン類化合物は、ＰＰＡＲアゴニストを調節する活性を有し、このような化合物は、主にＰＰＡＲαを活性化させ、ＰＰＰＡδ及びＰＰＰＡγに対してもアゴニスト活性を有する。非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ， ＮＡＦＬＤ）、特に非アルコール性肝炎（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ， ＮＡＳＨ）のようなＰＰＡＲ制御異常に関連する各種疾患の治療に使用可能であり、糖尿病、肥満症、線維化疾患、心血管疾患（心不全及びアテローム性動脈硬化などを含む）、腎臓疾患（慢性腎臓病及び腎不全などを含む）、脳変性疾患（アルツハイマー病などを含む）などを治療するための潜在力もあり、大きな利用価値がある。
【図面の簡単な説明】
【0031】
【図1】化合物５、６２、１００、１０３及びＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒをラットに胃内投与（２０ｍｇ／ｋｇ）した後の血中薬物濃度の測定結果図である。
【発明を実施するための形態】
【0032】
以下、具体的な実施例及び図面を参照しながら、本発明をさらに解釈、説明するが、本発明はこれらに何ら制限されない。
【0033】
本発明に記載の化合物において、任意の変数（例えばＲ１、Ｒなど）がいずれの成分に２回以上出現する場合、その定義は、出現する毎に、全ての他の出現でのその定義とは独立している。同様に、置換基及び変数の組み合わせは、化合物を安定化させる限り許容される。置換基から環系へ引かれた線は、該当する結合が任意の置換可能な環原子に連結できることを表す。当業者が本発明の化合物の置換基及置換形態を選択し、化学的に安定して本分野の技術及び下記提案している方法によって容易に入手可能な原料から容易に合成可能な化合物を提供することができると理解され得るであろう。置換基自体が１個以上の基により置換されていれば、これらの基は、構造を安定化させる限り、同一炭素原子上又は異なる炭素原子上にあってもよいことを理解すべきである。
【0034】
ここで用いる「アルキル基」という用語とは、特定の炭素原子数を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１～Ｃ６」の定義は、直鎖又は分岐鎖で配列されている、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する基を含む。「シクロアルキル基」という用語とは、特定の炭素原子数を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、メチル－シクロプロピル基、２，２－ジメチル－シクロブチル基、２－エチル－シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含む。
【0035】
「アルコキシル基」という用語とは、アルキル基が酸素と直接結合する基を指し、例えばメトキシ基、エトキシ基などである。
「アルキルチオ基」という用語とは、アルキル基が硫黄と直接結合する基を指す。
「Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基」という用語とは、１、２、３、４個の炭素原子を有するアルキル基が窒素原子と結合した後にその窒素原子がさらに１、２、３、４、５、６個の炭素原子を有するアルキル基と結合する基団を指し、例えばメチルアミンメチル基、メチルアミンエチル基、ジメチルアミンメチル基などである。
「複素環」という用語とは、飽和のヘテロ原子含有シクロアルキル基及びヘテロアリール基を含み、中でも、ヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素、並びに窒素、硫黄、リンのいずれかの酸化状態の形から選択することができ、好ましくはＮを含有する飽和ヘテロシクロアルキル基、例えばピペリジンなどである。
「で置換された」という用語とは、指定される置換基の基で特定の構造における水素基を置換することを指す。
「複素環」又は「複素環基」という用語とは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～４個含有する芳香族又は非芳香族複素環を指し、かつ、二環式基を含む。このため、「複素環基」は、ヘテロアリール基を含み、その二水素化及び四水素化の類似物をも含む。複素環置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子によって実現可能である。
当業者が理解しているように、ここで用いる「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むことを指す。
「アルキルチオ基」という用語とは、アルキル基が硫黄と直接結合する基を指す。
「Ｃ１～Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基」という用語とは、１、２、３、４個の炭素原子を有するアルキル基が窒素原子と結合した後にその窒素原子がさらに１、２、３、４、５、６個の炭素原子を有するアルキル基と結合する基団を指し、例えばメチルアミンメチル基、メチルアミンエチル基、ジメチルアミンメチル基などである。
「複素環」という用語とは、飽和のヘテロ原子含有シクロアルキル基及びヘテロアリール基を含み、中でも、ヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素、並びに窒素、硫黄、リンのいずれかの酸化状態の形から選択することができ、好ましくはＮを含有する飽和ヘテロシクロアルキル基、例えばピペリジンなどである。
「で置換された」という用語とは、指定される置換基の基で特定の構造における水素基を置換することを指す。
「複素環」又は「複素環基」という用語とは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１～４個含有する芳香族又は非芳香族複素環を指し、かつ、二環式基を含む。このため、「複素環基」は、ヘテロアリール基を含み、その二水素化及び四水素化の類似物をも含む。複素環置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子によって実現可能である。
当業者が理解しているように、ここで用いる「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むことを指す。
【0036】
本発明は、式Ｉ-ＩＩ化合物の遊離形式を含み、その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体をも含む。通常の化学的方法によって塩基性部分又は酸性部分を含有する本発明の化合物から本発明の薬学的に許容可能な塩を合成することができる。通常、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは遊離塩基と化学量論量又は過剰量の所要の塩としての無機又は有機酸とを適切な溶媒又は複数種の溶媒の組み合わせにおいて反応させることによって塩基性化合物の塩を製造する。それに類似して、適切な無機又は有機塩基と反応することによって酸性化合物の塩を形成する。
【0037】
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩基性の本発明の化合物と無機又は有機酸とを反応させて形成された本発明の化合物の通常の非毒性塩を含む。例えば、この通常の非毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから製造された塩を含み、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ－安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから製造された塩をも含む。
【0038】
本発明の化合物が酸性のものであれば、適切な「薬学的に許容可能な塩」とは、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容可能な非毒性塩基によって製造された塩を指す。無機塩基から得られた塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から得られた塩は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩を含み、置換アミンは、自然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタモールなどを含む。
【0039】
文献において知られている、あるいは実験プログラムにおいて例証された標準的な方法に加えて、下記の合成態様（態様１～６）における方法を用いて本発明の化合物を製造することができる。下記の合成態様を参照しながら、本発明に記載の化合物及び合成方法をより良く理解することができる。前記の合成態様は、本発明に記載の化合物の製造に使用可能な方法を記述しており、前記の方法はあくまで説明の目的の例示であって、本発明が有する範囲を限定するものではない。
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【0040】
以下は、具体的な実施例である。
実施例１：（Ｅ）－２－（４－（３－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１）の製造（態様１のルートに従って製造）
実施例１：（Ｅ）－２－（４－（３－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１）の製造（態様１のルートに従って製造）
【0041】
ステップ１ａ：１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－４－メトキシベンゼン（１－ｂｒｏｍｏ－２－（２，２－ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）－４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ）（０１０２－１）の製造：
２－ブロモ－５－メトキシフェノール（０１０１－１）（１．８３ｇ，９．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）と２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（１．４２ｍＬ，９．４７ｍｍｏｌ，１．０５当量）とをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その後、炭酸カリウム（２．４９ｇ，１８．０４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、９５℃で一晩反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体生成物としての１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－４－メトキシベンゼン（２．６５ｇ，収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋１］＋。
２－ブロモ－５－メトキシフェノール（０１０１－１）（１．８３ｇ，９．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）と２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（１．４２ｍＬ，９．４７ｍｍｏｌ，１．０５当量）とをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その後、炭酸カリウム（２．４９ｇ，１８．０４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、９５℃で一晩反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体生成物としての１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－４－メトキシベンゼン（２．６５ｇ，収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋１］＋。
【0042】
ステップ１ｂ：７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン（７－ｂｒｏｍｏ－４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（化合物０１０３－１）の製造：
反応フラスコ中に１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－４－メトキシベンゼン（１０２－１）（２．６０ｇ，８．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ポリリン酸（８．２６ｇ，２４．４５ｍｍｏｌ，３．０当量）及び１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）を添加し、８３℃に加熱して３時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル）、白色固体生成物としての７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン（１．１６ｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋１］＋。
反応フラスコ中に１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－４－メトキシベンゼン（１０２－１）（２．６０ｇ，８．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ポリリン酸（８．２６ｇ，２４．４５ｍｍｏｌ，３．０当量）及び１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）を添加し、８３℃に加熱して３時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル）、白色固体生成物としての７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン（１．１６ｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋１］＋。
【0043】
ステップ１ｃ：１－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（１－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０１０４－１）の製造：
反応フラスコ中に７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン（０１０３－１）（０．４１６ｇ，１．８３３ｍｍｏｌ，１．０当量）、ビニルｎ－ブチルエーテル（１．０７ｍＬ，８．２４７ｍｍｏｌ，４．５当量）、酢酸パラジウム（２０．６ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ，０．０５当量）、１，３－ビス（トリフェニルホスフィノ）プロパン（７５．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，０．１０当量）、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ，５．４９９ｍｍｏｌ，３．０当量）及びエチレングリコール（６ｍＬ）を添加し、その後、窒素ガスの保護で１２５℃に加熱して６時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた油状物を１Ｎ希塩酸溶液（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液をエチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、白色固体生成物としての１－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０．１３ｇ，収率：３７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋１］＋。
反応フラスコ中に７－ブロモ－４－メトキシベンゾフラン（０１０３－１）（０．４１６ｇ，１．８３３ｍｍｏｌ，１．０当量）、ビニルｎ－ブチルエーテル（１．０７ｍＬ，８．２４７ｍｍｏｌ，４．５当量）、酢酸パラジウム（２０．６ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ，０．０５当量）、１，３－ビス（トリフェニルホスフィノ）プロパン（７５．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，０．１０当量）、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ，５．４９９ｍｍｏｌ，３．０当量）及びエチレングリコール（６ｍＬ）を添加し、その後、窒素ガスの保護で１２５℃に加熱して６時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた油状物を１Ｎ希塩酸溶液（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液をエチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、白色固体生成物としての１－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０．１３ｇ，収率：３７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋１］＋。
【0044】
ステップ１ｅ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０１０６－１）の製造：
１－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０４－１）（１３０ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１０３ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に、濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋１］＋。
１－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０４－１）（１３０ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１０３ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に、濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋１］＋。
【0045】
ステップ１ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０１０７－１）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－１）（０．２２ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．７５ｍＬ，４．１０４ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３８ｇ，２．７４ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１３ｍｇ，収率：３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－１）（０．２２ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．７５ｍＬ，４．１０４ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３８ｇ，２．７４ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１３ｍｇ，収率：３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋１］＋。
【0046】
ステップ１ｇ：（Ｅ）－２－（４－（３－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０１０７－１）（１１３ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（７０ｍｇ，収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋１］＋；融点：１９０～１９３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０１０７－１）（１１３ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（４－メトキシベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（７０ｍｇ，収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋１］＋；融点：１９０～１９３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0047】
実施例２： （Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（４－（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物２）の製造（態様１のルートに従って製造）
【0048】
ステップ２ａ：１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－４－フルオロベンゼン（１－ｂｒｏｍｏ－２－（２，２－ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）－４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（化合物０１０２－２）の製造：
２－ブロモ－５－フルオロベンゼンフェノール（０１０１－２）（１．７３ｇ，９．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）及び２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（５．４５ｍＬ，３６．４２ｍｍｏｌ，４．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（２．５０ｇ，１８．１２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、９５℃で８時間反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）、無色油状液体生成物としての１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－４－フルオロベンゼン（２．７８ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋１］＋。
２－ブロモ－５－フルオロベンゼンフェノール（０１０１－２）（１．７３ｇ，９．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）及び２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（５．４５ｍＬ，３６．４２ｍｍｏｌ，４．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（２．５０ｇ，１８．１２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、９５℃で８時間反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）、無色油状液体生成物としての１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－４－フルオロベンゼン（２．７８ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋１］＋。
【0049】
ステップ２ｂ：７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン（７－ｂｒｏｍｏ－４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（化合物０１０３－２）の製造：
反応フラスコ中に１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－４－フルオロベンゼン（０１０２－２）（２．７５ｇ，８．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ポリリン酸（９．０８ｇ，２６．８６ｍｍｏｌ，３．０当量）及び１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）を添加し、８３℃に加熱して３時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル）、淡黄色固体生成物としての７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン（０．９９２ｇ，収率：５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋１］＋。
反応フラスコ中に１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－４－フルオロベンゼン（０１０２－２）（２．７５ｇ，８．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ポリリン酸（９．０８ｇ，２６．８６ｍｍｏｌ，３．０当量）及び１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）を添加し、８３℃に加熱して３時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル）、淡黄色固体生成物としての７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン（０．９９２ｇ，収率：５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋１］＋。
【0050】
ステップ２ｃ：１－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（１－（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０１０４－２）の製造：
７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン（０１０３－２）（０．９５ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）を無水トルエン（１５ｍＬ）中に溶解し、ドライアイスーアセトン浴で－７８℃に冷却し、その後、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，２．４７ｍＬ，６．１９ｍｍｏｌ，１．４当量）を徐々に滴下して、滴下終了後に－７８℃で１．５時間撹拌した。Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．１７ｍＬ，１１．０５ｍｍｏｌ，２．５当量）を滴下した後、室温まで徐々に昇温して４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で精製して、淡黄色固体生成物としての１－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０．２８ｇ，収率：３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７９［Ｍ＋１］＋。
７－ブロモ－４－フルオロベンゾフラン（０１０３－２）（０．９５ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）を無水トルエン（１５ｍＬ）中に溶解し、ドライアイスーアセトン浴で－７８℃に冷却し、その後、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，２．４７ｍＬ，６．１９ｍｍｏｌ，１．４当量）を徐々に滴下して、滴下終了後に－７８℃で１．５時間撹拌した。Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．１７ｍＬ，１１．０５ｍｍｏｌ，２．５当量）を滴下した後、室温まで徐々に昇温して４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で精製して、淡黄色固体生成物としての１－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０．２８ｇ，収率：３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７９［Ｍ＋１］＋。
【0051】
ステップ２ｄ：１－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（１－（４－（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０１０５－２）の製造：
フラスコ中に１－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０４－２）（０．２５４ｇ，１．４２７ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルアミン水溶液（２５％水溶液，０．７１ｇ，５．７０８ｍｍｏｌ，４．０当量）及びジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を添加し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、淡黄色固体生成物としての１－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０．２５１ｇ，収率：９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９０［Ｍ＋１］＋。
フラスコ中に１－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０４－２）（０．２５４ｇ，１．４２７ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルアミン水溶液（２５％水溶液，０．７１ｇ，５．７０８ｍｍｏｌ，４．０当量）及びジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を添加し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、淡黄色固体生成物としての１－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０．２５１ｇ，収率：９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９０［Ｍ＋１］＋。
【0052】
ステップ２ｅ：エチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｅｔｈｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（４－（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０８－２）の製造：
反応フラスコ中に１－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０５－２）（１４６ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ，１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ホルミル－２，２－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（２２５ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びエタノール（８ｍＬ）を添加し、その後、濃硫酸（２ｍＬ）を１滴ずつ滴下し、３０℃で一晩撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝６０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのエチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（９３ｍｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋１］＋。
反応フラスコ中に１－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０５－２）（１４６ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ，１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ホルミル－２，２－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（２２５ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びエタノール（８ｍＬ）を添加し、その後、濃硫酸（２ｍＬ）を１滴ずつ滴下し、３０℃で一晩撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝６０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのエチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（９３ｍｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋１］＋。
【0053】
ステップ２ｆ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（４－（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物２）の製造：
反応フラスコ中にエチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０１０８－２）（９３ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，１．０当量）、水酸化ナトリウム（２６ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ，３．０当量）、エタノール（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加し、３０℃で一晩撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、希塩酸を添加してｐＨ＝５となるように調節し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（５０ｍｇ，収率：５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋１］＋；融点：１９６～１９９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
反応フラスコ中にエチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０１０８－２）（９３ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，１．０当量）、水酸化ナトリウム（２６ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ，３．０当量）、エタノール（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加し、３０℃で一晩撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、希塩酸を添加してｐＨ＝５となるように調節し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルアミノ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（５０ｍｇ，収率：５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋１］＋；融点：１９６～１９９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【0054】
実施例３：（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物３）の製造（態様１のルートに従って製造）
【0055】
ステップ３ａ：１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン（１－ｂｒｏｍｏ－２－（２，２－ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｅｎｅ）（化合物０１０２－３）の製造：
２－ブロモ－フェノール（０１０１－３）（２．０ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）を３０ｍｌＤＭＦ中に溶解し、２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（２．９６ｇ，１５．０３ｍｍｏｌ，１．３当量）、炭酸カリウム（３．１９ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、１００℃で８時間反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体生成物としての１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン（３．３３ｇ，収率：１００％）を得た。
２－ブロモ－フェノール（０１０１－３）（２．０ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）を３０ｍｌＤＭＦ中に溶解し、２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（２．９６ｇ，１５．０３ｍｍｏｌ，１．３当量）、炭酸カリウム（３．１９ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、１００℃で８時間反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体生成物としての１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン（３．３３ｇ，収率：１００％）を得た。
【0056】
ステップ３ｂ：７－ブロモベンゾフラン（７－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（化合物０１０３－３）の製造：
１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン（０１０２－３）（３．３３ｇ，１１．５６ｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＥ（６０ｍｌ）中に溶解し、ＰＰＡ（１１．７２ｇ，３４．６８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換した後、８３℃で３時間還流反応させた。反応終了後にジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル＝１００％）、淡黄色固体生成物としての７－ブロモベンゾフラン（１．３３６ｇ，収率：５８％）を得た。
１－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン（０１０２－３）（３．３３ｇ，１１．５６ｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＥ（６０ｍｌ）中に溶解し、ＰＰＡ（１１．７２ｇ，３４．６８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換した後、８３℃で３時間還流反応させた。反応終了後にジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル＝１００％）、淡黄色固体生成物としての７－ブロモベンゾフラン（１．３３６ｇ，収率：５８％）を得た。
【0057】
ステップ３ｃ：１－（ベンゾフラン－７－イル）エタノン（１－（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（化合物０１０４－３）の製造：
７－ブロモベンゾフラン（０１０３－３）（１．０６ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）をエチレングリコール（１０ｍｌ）中に添加し、ブチルビニルエーテル（０．６９８ｇ，６．９７ｍｍｏｌ，１．３当量）、酢酸パラジウム（０．１２ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ，０．１当量）、ＤＰＰＰ（０．２２１ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ，０．１当量）、ＴＥＡ（１．０８ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、反応液を、窒素ガスで満たされた密封管中で１５０℃で１時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（１２ｍｌ）を添加して室温で３時間反応させ、反応終了後にエチルアセテート（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（ベンゾフラン－７－イル）エタノン（０．７９ｇ，収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６１［Ｍ＋１］＋。
７－ブロモベンゾフラン（０１０３－３）（１．０６ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）をエチレングリコール（１０ｍｌ）中に添加し、ブチルビニルエーテル（０．６９８ｇ，６．９７ｍｍｏｌ，１．３当量）、酢酸パラジウム（０．１２ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ，０．１当量）、ＤＰＰＰ（０．２２１ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ，０．１当量）、ＴＥＡ（１．０８ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、反応液を、窒素ガスで満たされた密封管中で１５０℃で１時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（１２ｍｌ）を添加して室温で３時間反応させ、反応終了後にエチルアセテート（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（ベンゾフラン－７－イル）エタノン（０．７９ｇ，収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６１［Ｍ＋１］＋。
【0058】
ステップ３ｄ：（Ｅ）－１－（ベンゾフラン－７－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－１－（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０１０６－３）の製造：
１－（ベンゾフラン－７－イル）エタノン（０１０４－３）（０．７９ｇ，４．９３ｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジオキサン中に溶解し、４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．８１ｇ，５．４２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（ベンゾフラン－７－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０．８ｇ，収率：５６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋１］＋。
１－（ベンゾフラン－７－イル）エタノン（０１０４－３）（０．７９ｇ，４．９３ｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジオキサン中に溶解し、４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．８１ｇ，５．４２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（ベンゾフラン－７－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０．８ｇ，収率：５６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋１］＋。
【0059】
ステップ３ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ２－（４－（３－（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７－３）の製造：
（Ｅ）－１－（ベンゾフラン－７－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－３）（０．８ｇ，２．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）を、２０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．８８ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，５．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－ブロモ－２－プロパン酸メチル（３．０５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８２℃で２０ｈ反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．５ｇ，収率：４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－１－（ベンゾフラン－７－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－３）（０．８ｇ，２．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）を、２０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．８８ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，５．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－ブロモ－２－プロパン酸メチル（３．０５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８２℃で２０ｈ反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．５ｇ，収率：４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋１］＋。
【0060】
ステップ３ｆ：（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物３）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０１０７－３）（０．５ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（０．１７ｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋；融点：１２５～１２８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０１０７－３）（０．５ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（０．１７ｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋；融点：１２５～１２８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【0061】
実施例４：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物５）の製造（態様１のルートに従って製造）
【0062】
ステップ４ａ：１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（１－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０１０５－５）の製造：
反応フラスコ中に１－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０４－２）（０．２５ｇ，１．４０４ｍｍｏｌ，１．０当量）、メチルメルカプタンナトリウム（４０％，０．４９ｇ，２．８１ｍｍｏｌ，２．０当量）及びジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、淡黄色固体生成物としての１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０．２２４ｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋１］＋。
反応フラスコ中に１－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０４－２）（０．２５ｇ，１．４０４ｍｍｏｌ，１．０当量）、メチルメルカプタンナトリウム（４０％，０．４９ｇ，２．８１ｍｍｏｌ，２．０当量）及びジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、淡黄色固体生成物としての１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０．２２４ｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋１］＋。
【0063】
ステップ４ｂ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０１０６－５）の製造：
１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０５－５）（２１４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）及び４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１５６ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に、濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．３５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋。
１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０５－５）（２１４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）及び４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１５６ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に、濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．３５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋。
【0064】
ステップ４ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７－５）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－５）（０．３５ｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．１６ｍＬ，６．２１ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．５７ｇ，４．１６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で２４時間反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（２２７ｍｇ，収率：４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－５）（０．３５ｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．１６ｍＬ，６．２１ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．５７ｇ，４．１６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で２４時間反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（２２７ｍｇ，収率：４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋１］＋。
【0065】
ステップ４ｄ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物５）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０１０７－５）（２２７ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１１０ｍｇ，収率：５５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１０２～１０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０１０７－５）（２２７ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１１０ｍｇ，収率：５５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１０２～１０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0066】
実施例５：（Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオン酸（化合物１２）の製造（態様１のルートに従って製造）
【0067】
ステップ５ａ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０１０６－１２）の製造：
１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタノン（０１０５－５）（０．３ｇ，１．４５ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジオキサン中に溶解し、４－ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２１３ｇ，１．７５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２８ｇ，収率：６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋１］＋。
１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタノン（０１０５－５）（０．３ｇ，１．４５ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジオキサン中に溶解し、４－ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２１３ｇ，１．７５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２８ｇ，収率：６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋１］＋。
【0068】
ステップ５ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオネート（（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ２－ｍｅｔｈｙｌ－２－（４－（３－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７－１２）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－１２）（０．２８ｇ，０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（０．６２３ｇ，４．５ｍｍｏｌ，５．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００７ｇ，４．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８２℃で２０ｈ反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオネート（０．２ｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－１２）（０．２８ｇ，０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（０．６２３ｇ，４．５ｍｍｏｌ，５．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００７ｇ，４．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８２℃で２０ｈ反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオネート（０．２ｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋１］＋。
【0069】
ステップ５ｃ：（Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオン酸（（Ｅ）－２－ｍｅｔｈｙｌ－２－（４－（３－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１２）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオネート（０１０７－１２）（０．２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオン酸（０．０４１ｇ，収率：２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：１６７～１７０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオネート（０１０７－１２）（０．２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオン酸（０．０４１ｇ，収率：２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：１６７～１７０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
【0070】
実施例６：２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル)-３オキロプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）酢酸（化合物１３）の製造（態様１のルートに従って製造）
【0071】
ステップ６ａ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０１０６－１３）の製造：
１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタノン（０１０５－５）（０．３８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジオキサン中に溶解し、４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．３３２ｇ，２．２１ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．５２ｇ，収率：８４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋。
１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタノン（０１０５－５）（０．３８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジオキサン中に溶解し、４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．３３２ｇ，２．２１ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．５２ｇ，収率：８４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋。
【0072】
ステップ６ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）アセテート（（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（化合物０１０７－１３）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－１３）（０．５２ｇ，１．５４ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．０６ｇ，７．６８ｍｍｏｌ，５．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル－２－ブロモ－２－プロピオン酸メチル（１．２８ｇ，７．６８ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８２℃で２０ｈ反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）アセテート（０．３９ｇ，収率：６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－１３）（０．５２ｇ，１．５４ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．０６ｇ，７．６８ｍｍｏｌ，５．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル－２－ブロモ－２－プロピオン酸メチル（１．２８ｇ，７．６８ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８２℃で２０ｈ反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）アセテート（０．３９ｇ，収率：６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋１］＋。
【0073】
ステップ６ｃ：（（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）酢酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１３）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）アセテート（０１０７－１３）（０．３９ｇ，０．９１８ｍｍｏｌ，１．０当量）を５ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解し、４ｍｌエタノール、５ｍｌ水、水酸化ナトリウム（０．０７ｇ，１．８３７ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）をｐＨ＝１となるまで添加し、エチルアセテート（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１００：１：０．２５）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）酢酸（０．１３９ｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：２１８～２２１℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）アセテート（０１０７－１３）（０．３９ｇ，０．９１８ｍｍｏｌ，１．０当量）を５ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解し、４ｍｌエタノール、５ｍｌ水、水酸化ナトリウム（０．０７ｇ，１．８３７ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）をｐＨ＝１となるまで添加し、エチルアセテート（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１００：１：０．２５）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）酢酸（０．１３９ｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：２１８～２２１℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
【0074】
実施例７：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（２－ｍｅｔｈｙｌ－４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１４）の製造（態様２のルートに従って製造）
【0075】
ステップ７ａ：１－ブロモ－４－フルオロ－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ベンゼン（１－ｂｒｏｍｏ－４－ｆｌｕｏｒｏ－２－（ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｅｎｅ（化合物０２０１－１４）の製造：
室温で２－ブロモ－５－フルオロベンゼンフェノール（０１０１－２）（１．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）と炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ，２．０当量）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）中に３－ブロモプロプ－１－イン（１．３１ｇ，１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、室温で１時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、それぞれ水（５０ｍｌ×１）及び半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×２）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤： 石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色液体生成物としての１－ブロモ－４－フルオロ－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ベンゼン（２．２９ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３０ ［Ｍ＋１］＋。
室温で２－ブロモ－５－フルオロベンゼンフェノール（０１０１－２）（１．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）と炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ，２．０当量）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）中に３－ブロモプロプ－１－イン（１．３１ｇ，１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、室温で１時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、それぞれ水（５０ｍｌ×１）及び半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×２）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤： 石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色液体生成物としての１－ブロモ－４－フルオロ－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ベンゼン（２．２９ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３０ ［Ｍ＋１］＋。
【0076】
ステップ７ｂ：７－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルベンゾフラン（７－ｂｒｏｍｏ－４－ｆｌｕｏｒｏ－２－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（Ｎ－０８１－４）（化合物０２０２－１４）の製造：
密封管中に１－ブロモ－４－フルオロ－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ベンゼン（０２０１－１４）（２．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、フッ化セシウム（２．２８ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．５当量）及びジエチルアニリン（１５ｍｌ）を添加し、４時間加熱還流反応させ、反応液を室温に冷却し、エチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過し、ろ液を１Ｍ塩酸で洗浄し（６０ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：１００％石油エーテル）、白色固体生成物としての７－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルベンゾフラン（１．５７ｇ，収率：６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３０ ［Ｍ＋１］＋。
密封管中に１－ブロモ－４－フルオロ－２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ベンゼン（０２０１－１４）（２．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、フッ化セシウム（２．２８ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．５当量）及びジエチルアニリン（１５ｍｌ）を添加し、４時間加熱還流反応させ、反応液を室温に冷却し、エチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過し、ろ液を１Ｍ塩酸で洗浄し（６０ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：１００％石油エーテル）、白色固体生成物としての７－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルベンゾフラン（１．５７ｇ，収率：６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３０ ［Ｍ＋１］＋。
【0077】
ステップ７ｃ：１－（４－フルオロ－２－メチルベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（１－（４－ｆｌｕｏｒｏ－２－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０２０３－１４）の製造：
密封管中に７－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルベンゾフラン（０２０２－１４）（１．５７ｇ，７ｍｍｏｌ，１．０当量）、１－（ビニルオキシ）ブタン（０．９１ｇ，９．１ｍｍｏｌ，１．３当量）、酢酸パラジウム（０．１５７ｇ，０．７ｍｍｏｌ，０．１当量）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．２８８ｇ，０．７ｍｍｏｌ，０．１当量）、トリエチルアミン（１．４２ｇ，１４ｍｍｏｌ，２．０当量）及びエチレングリコール（２０ｍｌ）を添加し、１４５℃で１時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩酸（１５ｍｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、エチルアセテート（１００ｍｌ×１）で抽出し、有機相を撹拌しながらスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（４－フルオロ－２－メチルベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０．９９ｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９３ ［Ｍ＋１］＋。
密封管中に７－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルベンゾフラン（０２０２－１４）（１．５７ｇ，７ｍｍｏｌ，１．０当量）、１－（ビニルオキシ）ブタン（０．９１ｇ，９．１ｍｍｏｌ，１．３当量）、酢酸パラジウム（０．１５７ｇ，０．７ｍｍｏｌ，０．１当量）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．２８８ｇ，０．７ｍｍｏｌ，０．１当量）、トリエチルアミン（１．４２ｇ，１４ｍｍｏｌ，２．０当量）及びエチレングリコール（２０ｍｌ）を添加し、１４５℃で１時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩酸（１５ｍｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、エチルアセテート（１００ｍｌ×１）で抽出し、有機相を撹拌しながらスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（４－フルオロ－２－メチルベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０．９９ｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９３ ［Ｍ＋１］＋。
【0078】
ステップ７ｄ：１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（１－（２－ｍｅｔｈｙｌ－４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０２０４－１４）の製造：
１－（４－フルオロ－２－メチルベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０２０３－１４）（０．９９ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド溶液（３０ｍｌ）中に２０％メチルメルカプタンナトリウム溶液（４ｍｌ，１０．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、室温で２時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライして、黄色固体生成物としての１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（１．０４ｇ，収率：９１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２１ ［Ｍ＋１］＋。
１－（４－フルオロ－２－メチルベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０２０３－１４）（０．９９ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド溶液（３０ｍｌ）中に２０％メチルメルカプタンナトリウム溶液（４ｍｌ，１０．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、室温で２時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライして、黄色固体生成物としての１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（１．０４ｇ，収率：９１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２１ ［Ｍ＋１］＋。
【0079】
ステップ７ｅ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（２－ｍｅｔｈｙｌ－４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０２０５－１４）の製造：
１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０２０４－１４）（０．４４ｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．３３ｇ，２．２ｍｍｏｌ，１．１当量）のジオキサン溶液（１０ｍｌ）中に濃硫酸（２ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で３日間撹拌した。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：１００％ジクロロメタン）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．７４ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３ ［Ｍ＋１］＋。
１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０２０４－１４）（０．４４ｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．３３ｇ，２．２ｍｍｏｌ，１．１当量）のジオキサン溶液（１０ｍｌ）中に濃硫酸（２ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で３日間撹拌した。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：１００％ジクロロメタン）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．７４ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３ ［Ｍ＋１］＋。
【0080】
ステップ７ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（２－ｍｅｔｈｙｌ－４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０２０６－１４）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０２０５－１４）（０．７０４ｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，５．０当量）及び２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．２８ｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９５ ［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０２０５－１４）（０．７０４ｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，５．０当量）及び２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．２８ｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９５ ［Ｍ＋１］＋。
【0081】
ステップ７ｇ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（２－ｍｅｔｈｙｌ－４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物１４）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０２０６－１４）（０．２８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で２時間反応させた。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、さらに水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をメタノール（２ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１４０ｍｇ，収率：５６．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋１］＋；融点：１８７～１９０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），６．６８－７．８９（ｍ，７Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０２０６－１４）（０．２８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で２時間反応させた。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、さらに水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をメタノール（２ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１４０ｍｇ，収率：５６．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋１］＋；融点：１８７～１９０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），６．６８－７．８９（ｍ，７Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【0082】
実施例８：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（２－ｍｅｔｈｙｌ－４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物２０）の製造（態様３のルートに従って製造）
【0083】
ステップ８ａ：１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（１－（４－ｆｌｕｏｒｏ－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０３０２－２０）の製造：
０℃で、１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（０３０１－２０）（１．０ｇ，６．４９ｍｍｏｌ，１．０当量）の８２％硫酸溶液（９ｍｌ）中に７０％硝酸（０．５ｍｌ，７．１４ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、０℃で０.５時間反応させた。反応液を氷水（１００ｍｌ）中に入れ、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍｌ×２）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（０．３６ｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２００ ［Ｍ＋１］＋。
０℃で、１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（０３０１－２０）（１．０ｇ，６．４９ｍｍｏｌ，１．０当量）の８２％硫酸溶液（９ｍｌ）中に７０％硝酸（０．５ｍｌ，７．１４ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、０℃で０.５時間反応させた。反応液を氷水（１００ｍｌ）中に入れ、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍｌ×２）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（０．３６ｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２００ ［Ｍ＋１］＋。
【0084】
ステップ８ｂ：１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（１－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０３０３－２０）の製造：
１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（０３０２－２０）（０．３４ｇ，１．７１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド溶液（８ｍｌ）中に２０％のメチルメルカプタンナトリウム溶液（１．１９ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、室温で０．５時間反応させ、反応液を水（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨを２となるよう調整し、エチルアセテート（１００ｍｌ×１）で抽出し、さらに半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×２）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、黄色固体生成物としての１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（０．３０ｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２８ ［Ｍ＋１］＋。
１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（０３０２－２０）（０．３４ｇ，１．７１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド溶液（８ｍｌ）中に２０％のメチルメルカプタンナトリウム溶液（１．１９ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、室温で０．５時間反応させ、反応液を水（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨを２となるよう調整し、エチルアセテート（１００ｍｌ×１）で抽出し、さらに半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×２）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、黄色固体生成物としての１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（０．３０ｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２８ ［Ｍ＋１］＋。
【0085】
ステップ８ｃ：１－（３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１－（３－ａｍｉｎｏ－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０３０４－２０）の製造：
反応フラスコ中に１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（０３０３－２０）（０．１８ｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）、亜鉛粉（０．５２ｇ，８．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、塩化アンモニウム（０．４３２ｇ，８．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びメタノール（１５ｍｌ）を添加し、室温で０．５時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過し、スピンドライして、茶色固体生成物としての１－（３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン粗製品（０．１５８ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９８ ［Ｍ＋１］＋。
反応フラスコ中に１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（０３０３－２０）（０．１８ｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）、亜鉛粉（０．５２ｇ，８．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、塩化アンモニウム（０．４３２ｇ，８．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びメタノール（１５ｍｌ）を添加し、室温で０．５時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過し、スピンドライして、茶色固体生成物としての１－（３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン粗製品（０．１５８ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９８ ［Ｍ＋１］＋。
【0086】
ステップ８ｄ：１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１－オン（１－（２－ｍｅｔｈｙｌ－４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０３０５－２０）の製造：
１－（３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（０３０４－２０）（０．１５８ｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）のトルエン溶液（２０ｍｌ）中にオルト酢酸トリエチル（０．５ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ，３．３当量）を添加し、１時間加熱還流した。反応液中に１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を添加し、スピンドライし、残留物をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×１）で洗浄し、有機相を乾燥させ、ろ過し、スピンドライして、茶色固体生成物としての１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１－オン（０．２６ｇ，収率：７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２２ ［Ｍ＋１］＋。
１－（３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（０３０４－２０）（０．１５８ｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）のトルエン溶液（２０ｍｌ）中にオルト酢酸トリエチル（０．５ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ，３．３当量）を添加し、１時間加熱還流した。反応液中に１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を添加し、スピンドライし、残留物をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×１）で洗浄し、有機相を乾燥させ、ろ過し、スピンドライして、茶色固体生成物としての１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１－オン（０．２６ｇ，収率：７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２２ ［Ｍ＋１］＋。
【0087】
ステップ８ｅ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（２－ｍｅｔｈｙｌ－４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０３０６－２０）の製造：
１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１－オン（０３０５－２０）（０．２６ｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．１９５ｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．１当量）のジオキサン溶液（１０ｍｌ）中に濃硫酸（２ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で２日間撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物を混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１，２８ｍｌ）で５分間超音波処理し、ろ過し、石油エーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２７ｇ，収率：６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋１］＋。
１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）エタン－１－オン（０３０５－２０）（０．２６ｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．１９５ｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．１当量）のジオキサン溶液（１０ｍｌ）中に濃硫酸（２ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で２日間撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物を混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１，２８ｍｌ）で５分間超音波処理し、ろ過し、石油エーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２７ｇ，収率：６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋１］＋。
【0088】
ステップ８ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（化合物０３０７－２０）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０３０６－２０）（０．２７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．１５９ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）及び２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．０７６ｇ，収率：２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０３０６－２０）（０．２７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．１５９ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）及び２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．０７６ｇ，収率：２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋１］＋。
【0089】
ステップ８ｇ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（２－ｍｅｔｈｙｌ－４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物２０）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０３０７－２０）（０．０７６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、さらに水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（２ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（４２ｍｇ，収率：６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋１］＋；融点：１８６～１８９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．２７－８．０３（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０３０７－２０）（０．０７６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、さらに水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（２ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（２－メチル－４－（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（４２ｍｇ，収率：６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋１］＋；融点：１８６～１８９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．２７－８．０３（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【0090】
実施例９：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（７－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物２７）の製造（態様４のルートに従って製造）
【0091】
ステップ９ａ：４－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－フルオロベンゼン（４－ｂｒｏｍｏ－２－（２，２－ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）－１－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（化合物０４０２－２７）の製造：
５－ブロモ－２－フルオロフェノール（０４０１－２７）（２．１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）及び２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（２．１５ｍＬ，１４．２９ｍｍｏｌ，１．３当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（３．０３ｇ，２１．９９ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、９５℃で一晩反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）、無色油状液体生成物としての４－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－フルオロベンゼン（３．３７ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋１］＋。
５－ブロモ－２－フルオロフェノール（０４０１－２７）（２．１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）及び２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（２．１５ｍＬ，１４．２９ｍｍｏｌ，１．３当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（３．０３ｇ，２１．９９ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、９５℃で一晩反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）、無色油状液体生成物としての４－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－フルオロベンゼン（３．３７ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋１］＋。
【0092】
ステップ９ｂ：４－ブロモ－７－フルオロベンゾフラン（４－ｂｒｏｍｏ－７－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（化合物０４０３－２７）の製造：
反応フラスコ中に４－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－フルオロベンゼン（０４０２－２７）（３．３７ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）、ポリリン酸（１１．１２ｇ，３２．９１ｍｍｏｌ，３．０当量）及び１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）を添加し、８３℃に加熱して３時間反応させた。反応液を室温に冷却し、その後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル）、淡黄色固体生成物としての４－ブロモ－７－フルオロベンゾフラン（０．９ｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋１］＋。
反応フラスコ中に４－ブロモ－２－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－フルオロベンゼン（０４０２－２７）（３．３７ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）、ポリリン酸（１１．１２ｇ，３２．９１ｍｍｏｌ，３．０当量）及び１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）を添加し、８３℃に加熱して３時間反応させた。反応液を室温に冷却し、その後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル）、淡黄色固体生成物としての４－ブロモ－７－フルオロベンゾフラン（０．９ｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋１］＋。
【0093】
ステップ９ｃ：１－（７－フルオロベンゾフラン－４－イル）エタン－１－オン（１－（７－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０４０４－２７）の製造：
反応フラスコ中に４－ブロモ－７－フルオロベンゾフラン（０４０３－２７）（０．８０５ｇ，３．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ビニルｎ－ブチルエーテル（２．１８ｍＬ，１６．８５ｍｍｏｌ，４．５当量）、酢酸パラジウム（４２ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，０．０５当量）、１，３－ビス（トリフェニルホスフィノ）プロパン（０．１５４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ，０．１０当量）、トリエチルアミン（１．５６ｍＬ，１１．２２ｍｍｏｌ，３．０当量）及びエチレングリコール（８ｍＬ）を添加し、その後、窒素ガスの保護で１２５℃に加熱して６時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた油状物を１Ｎ希塩酸溶液（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液をエチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、白色固体としての１－（７－フルオロベンゾフラン－４－イル）エタン－１－オン（０．５７ｇ，収率：８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７９［Ｍ＋１］＋。
反応フラスコ中に４－ブロモ－７－フルオロベンゾフラン（０４０３－２７）（０．８０５ｇ，３．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ビニルｎ－ブチルエーテル（２．１８ｍＬ，１６．８５ｍｍｏｌ，４．５当量）、酢酸パラジウム（４２ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，０．０５当量）、１，３－ビス（トリフェニルホスフィノ）プロパン（０．１５４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ，０．１０当量）、トリエチルアミン（１．５６ｍＬ，１１．２２ｍｍｏｌ，３．０当量）及びエチレングリコール（８ｍＬ）を添加し、その後、窒素ガスの保護で１２５℃に加熱して６時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた油状物を１Ｎ希塩酸溶液（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液をエチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、白色固体としての１－（７－フルオロベンゾフラン－４－イル）エタン－１－オン（０．５７ｇ，収率：８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７９［Ｍ＋１］＋。
【0094】
ステップ９ｄ：１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）エタン－１－オン（１－（７－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０４０５－２７）の製造：
反応フラスコ中に１－（７－フルオロベンゾフラン－４－イル）エタン－１－オン（０４０４－２７）（０．２７ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）、メチルメルカプタンナトリウム（４０％，０．５３ｇ，３．０４ｍｍｏｌ，２．０当量）及びジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、淡黄色固体としての１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）エタン－１－オン（０．２９ｇ，収率：９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋１］＋。
反応フラスコ中に１－（７－フルオロベンゾフラン－４－イル）エタン－１－オン（０４０４－２７）（０．２７ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）、メチルメルカプタンナトリウム（４０％，０．５３ｇ，３．０４ｍｍｏｌ，２．０当量）及びジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、淡黄色固体としての１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）エタン－１－オン（０．２９ｇ，収率：９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋１］＋。
【0095】
ステップ９ｅ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（７－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０４０６－２７）の製造：
１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）エタン－１－オン（０４０５－２７）（２９０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（２１０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．４７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋。
１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）エタン－１－オン（０４０５－２７）（２９０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（２１０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．４７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋。
【0096】
ステップ９ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（７－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０４０７－２７）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０４０６－２７）（０．４７ｇ，１．３９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．５６ｍＬ，８．３４ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．７７ｇ，５．５６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（２３４ｍｇ，収率：３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０４０６－２７）（０．４７ｇ，１．３９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．５６ｍＬ，８．３４ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．７７ｇ，５．５６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（２３４ｍｇ，収率：３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋１］＋。
【0097】
ステップ９ｇ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（７－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－４－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物２７）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０４０７－２７）（２３４ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１６０ｍｇ，収率：７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１６２～１６５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０４０７－２７）（２３４ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－４－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１６０ｍｇ，収率：７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１６２～１６５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0098】
実施例１０：（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－５－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物３６）の製造（態様５のルートに従って製造）
【0099】
ステップ１０ａ：ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシド（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ １，１－ｄｉｏｘｉｄｅ）（化合物０５０２－３６）の製造：
ベンゾチオフェン（０５０１－３６）（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に３０％の過酸化水素溶液（６ｍＬ）及びギ酸（４ｍＬ）をそれぞれ添加し、反応させて室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、白色固体生成物としてのベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシド（４．０ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６７ ［Ｍ＋１］＋。
ベンゾチオフェン（０５０１－３６）（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に３０％の過酸化水素溶液（６ｍＬ）及びギ酸（４ｍＬ）をそれぞれ添加し、反応させて室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、白色固体生成物としてのベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシド（４．０ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６７ ［Ｍ＋１］＋。
【0100】
ステップ１０ｂ：２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシド（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ １，１－ｄｉｏｘｉｄｅ）（化合物０５０３－３６）の製造：
ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシド（０５０２－３６）（４．０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）及びエチルアセテート（８０ｍｌ）溶液中にパラジウム炭素（１．０ｇ）を添加して水素ガスを導入し、室温で一晩撹拌し、反応液をろ過し、スピンドライして、白色固体生成物としての２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシド粗生成物（３．８０ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６９ ［Ｍ＋１］＋。
ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシド（０５０２－３６）（４．０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）及びエチルアセテート（８０ｍｌ）溶液中にパラジウム炭素（１．０ｇ）を添加して水素ガスを導入し、室温で一晩撹拌し、反応液をろ過し、スピンドライして、白色固体生成物としての２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシド粗生成物（３．８０ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６９ ［Ｍ＋１］＋。
【0101】
ステップ１０ｃ：２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）（化合物０５０４－３６）の製造：
０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ，４．５当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液中にベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシド（０５０３－３６）（３．８ｇ，２３ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下し、反応液を室温に戻して一晩放置した。反応液を０℃に冷却し、それぞれ水（３．８ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１２ｍｌ）及び水（３．８ｍｌ）を徐々に添加し、０．５時間撹拌し、溶液をろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、無色油状生成物としての２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．９１ｇ，収率：２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １３７ ［Ｍ＋１］＋。
０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ，４．５当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液中にベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシド（０５０３－３６）（３．８ｇ，２３ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下し、反応液を室温に戻して一晩放置した。反応液を０℃に冷却し、それぞれ水（３．８ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１２ｍｌ）及び水（３．８ｍｌ）を徐々に添加し、０．５時間撹拌し、溶液をろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、無色油状生成物としての２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．９１ｇ，収率：２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １３７ ［Ｍ＋１］＋。
【0102】
ステップ１０ｄ：１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）エタン－１－オン（１－（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－５－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０５０５－３６）の製造：
０℃で２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（０５０４－３６）（０．７８ｇ，６ｍｍｏｌ，１．０当量）と塩化アセチル（０．９４ｇ，１０ｍｍｏｌ，２．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液中に三塩化アルミニウム（０．９６ｇ，７．２ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、反応液を０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌し、両相を分層し、水相をジクロロメタンで抽出して（５０ｍｌ×２）、有機相を合併してスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状生成物としての１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）エタン－１－オン（０．９９ｇ，収率：７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７９ ［Ｍ＋１］＋。
０℃で２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（０５０４－３６）（０．７８ｇ，６ｍｍｏｌ，１．０当量）と塩化アセチル（０．９４ｇ，１０ｍｍｏｌ，２．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液中に三塩化アルミニウム（０．９６ｇ，７．２ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、反応液を０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌し、両相を分層し、水相をジクロロメタンで抽出して（５０ｍｌ×２）、有機相を合併してスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状生成物としての１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）エタン－１－オン（０．９９ｇ，収率：７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７９ ［Ｍ＋１］＋。
【0103】
ステップ１０ｅ：（Ｅ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－１－（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－５－ｙｌ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０５０６－３６）の製造：
１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）エタン－１－オン（０５０５－３６）（０．８１ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．６９ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（２０ｍｌ）中に濃硫酸（４ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０．４５ｇ，収率：２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１１ ［Ｍ＋１］＋。
１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）エタン－１－オン（０５０５－３６）（０．８１ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．６９ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（２０ｍｌ）中に濃硫酸（４ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０．４５ｇ，収率：２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１１ ［Ｍ＋１］＋。
【0104】
ステップ１０ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－５－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０５０７－３６）の製造：
（Ｅ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０５０６－３６）（０．４５ｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（１．０４ｇ，７．５ｍｍｏｌ，５．０当量）及び２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６７ｇ，７．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．１８ｇ，収率：２７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３ ［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０５０６－３６）（０．４５ｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（１．０４ｇ，７．５ｍｍｏｌ，５．０当量）及び２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６７ｇ，７．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．１８ｇ，収率：２７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３ ［Ｍ＋１］＋。
【0105】
ステップ１０ｇ：（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－５－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物３６）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０５０７－３６）（０．１８ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール：ギ酸＝３００：３：０．５）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１５０ｍｇ，収率：９５．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：１５７～１６０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０－８．０１（ｍ，７Ｈ），３．４４－３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３３－３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０５０７－３６）（０．１８ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール：ギ酸＝３００：３：０．５）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１５０ｍｇ，収率：９５．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：１５７～１６０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０－８．０１（ｍ，７Ｈ），３．４４－３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３３－３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【0106】
実施例１１：（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－５－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物３８）の製造（態様６のルートに従って製造）
【0107】
ステップ１１ａ：ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－カルボニトリル（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－５－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）（化合物０６０２－３８）の製造：
反応フラスコ中に５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（０６０１－３８）（２．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、シアン化亜鉛（２．３４ｇ，２０ｍｍｏｌ，２．０当量）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（１．１６ｇ，１ｍｍｏｌ，０．１当量）及びジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）を添加し、反応させて一晩還流撹拌した。反応液をエチルアセテート（２００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としてのベンゾ［ｂ］チオフェン－５－カルボニトリル（１．５７ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６０ ［Ｍ＋１］＋。
反応フラスコ中に５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（０６０１－３８）（２．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、シアン化亜鉛（２．３４ｇ，２０ｍｍｏｌ，２．０当量）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（１．１６ｇ，１ｍｍｏｌ，０．１当量）及びジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）を添加し、反応させて一晩還流撹拌した。反応液をエチルアセテート（２００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としてのベンゾ［ｂ］チオフェン－５－カルボニトリル（１．５７ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６０ ［Ｍ＋１］＋。
【0108】
ステップ１１ｂ：１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）エタン－１－オン（１－（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－５－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０６０３－３８）の製造：
０℃でベンゾ［ｂ］チオフェン－５－カルボニトリル（０６０２－３８）（１．４１ｇ，８．９ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液中に３Ｍメチルマグネシウムブロマイド（１０．７ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、室温に戻して一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍｌ×２）、有機相を合併してスピンドライし、残留物をジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、１０％硫酸（３０ｍｌ）を添加し、一晩加熱還流した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍｌ×２）、有機相を合併してスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）エタン－１－オン（０．９９ｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７７［Ｍ＋１］＋。
０℃でベンゾ［ｂ］チオフェン－５－カルボニトリル（０６０２－３８）（１．４１ｇ，８．９ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液中に３Ｍメチルマグネシウムブロマイド（１０．７ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、室温に戻して一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍｌ×２）、有機相を合併してスピンドライし、残留物をジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、１０％硫酸（３０ｍｌ）を添加し、一晩加熱還流した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍｌ×２）、有機相を合併してスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）エタン－１－オン（０．９９ｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７７［Ｍ＋１］＋。
【0109】
ステップ１１ｃ：（Ｅ）－１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－１－（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－５－ｙｌ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０６０４－３８）の製造：
１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）エタン－１－オン（０６０３－３８）（０．８１ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．６９ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（２０ｍｌ）中に濃硫酸（４ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて５０℃に加熱して一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２２ｇ，収率：１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０９ ［Ｍ＋１］＋。
１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）エタン－１－オン（０６０３－３８）（０．８１ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．６９ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（２０ｍｌ）中に濃硫酸（４ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて５０℃に加熱して一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２２ｇ，収率：１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０９ ［Ｍ＋１］＋。
【0110】
ステップ１１ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－５－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０６０５－３８）の製造：
（Ｅ）－１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０６０４－３８）（０．２２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．４９７ｇ，３．６ｍｍｏｌ，５．０当量）及び２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７９６ｇ，３．６ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．１１ｇ，収率：３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５１ ［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０６０４－３８）（０．２２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．４９７ｇ，３．６ｍｍｏｌ，５．０当量）及び２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７９６ｇ，３．６ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．１１ｇ，収率：３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５１ ［Ｍ＋１］＋。
【0111】
ステップ１１ｅ：（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－５－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物３８）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０６０５－３８）（０．１１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール：ギ酸＝３００：３：０．５）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１００ｍｇ，収率：９９．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋１］＋；融点：１５０～１５２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０６０５－３８）（０．１１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール：ギ酸＝３００：３：０．５）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１００ｍｇ，収率：９９．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋１］＋；融点：１５０～１５２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0112】
実施例１２：（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物３９）の製造（態様６のルートに従って製造）
【0113】
ステップ１２ａ：（Ｅ）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－１－（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０６０４－３９）の製造：
１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）エタン－１－オン（０６０３－３９）（０．２３ｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）と１，４－ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液中に４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．２１ｇ，１．４３ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、さらに９８％硫酸（３ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で一晩反応させた。エタノール（８ｍＬ）を追加し、引き続いて室温で５時間反応させた。４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．１０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ，０．５当量）及び９８％硫酸（２ｍＬ）を追加し、反応液を室温で一晩撹拌した。残りの反応液をエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１→ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）、黄色固体生成物としての（（Ｅ）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０．３５ｇ，収率：８０．７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１０ ［Ｍ＋１］＋。
１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）エタン－１－オン（０６０３－３９）（０．２３ｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）と１，４－ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液中に４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．２１ｇ，１．４３ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、さらに９８％硫酸（３ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で一晩反応させた。エタノール（８ｍＬ）を追加し、引き続いて室温で５時間反応させた。４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．１０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ，０．５当量）及び９８％硫酸（２ｍＬ）を追加し、反応液を室温で一晩撹拌した。残りの反応液をエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１→ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）、黄色固体生成物としての（（Ｅ）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０．３５ｇ，収率：８０．７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１０ ［Ｍ＋１］＋。
【0114】
ステップ１２ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０６０５－３９）の製造：
（（Ｅ）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０６０４－３９）（０．３０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．５４ｇ，３．３８ｍｍｏｌ，４．０当量）及び２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ，５．８２ｍｍｏｌ，６．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して０．７５日間還流した。反応液をエチルアセテート（３００ｍＬ）で希釈し、半飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．２４ｇ，収率：４７．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２ ［Ｍ＋１］＋。
（（Ｅ）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０６０４－３９）（０．３０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．５４ｇ，３．３８ｍｍｏｌ，４．０当量）及び２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ，５．８２ｍｍｏｌ，６．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して０．７５日間還流した。反応液をエチルアセテート（３００ｍＬ）で希釈し、半飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．２４ｇ，収率：４７．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２ ［Ｍ＋１］＋。
【0115】
ステップ１２ｃ：（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物３９）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０６０５－３９）（０．２４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をメタノールで一回スピンして、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（２１０ｍｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９６ ［Ｍ＋１］＋；融点：１７０～１７２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．２０－８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），８．０２－８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），７．６９－７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），７．６５（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０６０５－３９）（０．２４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をメタノールで一回スピンして、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（２１０ｍｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９６ ［Ｍ＋１］＋；融点：１７０～１７２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．２０－８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），８．０２－８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），７．６９－７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），７．６５（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0116】
実施例１３：（Ｅ）－２－（４－（３－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（６－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物４３）の製造（態様７のルートに従って製造）
【0117】
ステップ１３ａ：１－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（６－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０７０６－４３）の製造：
２－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（０７０１－４３）（０．３ｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．１７ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．９６ｇ，２．９６ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。窒素ガスで３回置換した後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、白色固体生成物としての１－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．３０８ｇ，収率：８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋１］＋。
２－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（０７０１－４３）（０．３ｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．１７ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．９６ｇ，２．９６ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。窒素ガスで３回置換した後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、白色固体生成物としての１－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．３０８ｇ，収率：８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋１］＋。
【0118】
ステップ１３ｂ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（６－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０７０７－４３）の製造：
１－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－４３）（２００ｍｇ，１．０５３ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１５８ｍｇ，１．０５３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体製品としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（３３９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋１］＋。
１－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－４３）（２００ｍｇ，１．０５３ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１５８ｍｇ，１．０５３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体製品としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（３３９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋１］＋。
【0119】
ステップ１３ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（６－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８－４３）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－４３）（３３９ｍｇ，１．０５３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．１５ｍＬ，６．３２ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．５８ｇ，４．２１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１５８ｍｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－４３）（３３９ｍｇ，１．０５３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．１５ｍＬ，６．３２ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．５８ｇ，４．２１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１５８ｍｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋１］＋。
【0120】
ステップ１３ｄ：（Ｅ）－２－（４－（３－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（６－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物４３）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－４３）（１５８ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（８７ｍｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋１］＋；融点：１７７～１７９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－４３）（１５８ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（８７ｍｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋１］＋；融点：１７７～１７９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0121】
実施例１４：（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物４９）の製造（態様７のルートに従って製造）
【0122】
ステップ１４ａ：１－（ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（化合物０７０６－４９）の製造：
２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０７０１－４９）（０．３６ｇ，２．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．２４ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（１．２５ｇ，３．８４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。窒素ガスで反応系における空気を３回置換した後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１－（ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．３５６ｇ，収率：７５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６１［Ｍ＋１］＋。
２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０７０１－４９）（０．３６ｇ，２．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．２４ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（１．２５ｇ，３．８４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。窒素ガスで反応系における空気を３回置換した後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１－（ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．３５６ｇ，収率：７５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６１［Ｍ＋１］＋。
【0123】
ステップ１４ｂ：（Ｅ）－１－（ベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－１－（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０７０７－４９）の製造：
１－（ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－４９）（２００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１８８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（ベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（３６５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋１］＋。
１－（ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－４９）（２００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１８８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（ベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（３６５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋１］＋。
【0124】
ステップ１４ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８－４９）の製造：
（Ｅ）－１－（ベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－４９）（３６５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．３７ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．０ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１６３ｍｇ，収率：３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－１－（ベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－４９）（３６５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．３７ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．０ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１６３ｍｇ，収率：３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋１］＋。
【0125】
ステップ１４ｄ：（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌ ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物４９）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－４９）（１６３ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（９１ｍｇ，収率：６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋１］＋，融点：１５７～１６０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．３９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－４９）（１６３ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（９１ｍｇ，収率：６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋１］＋，融点：１５７～１６０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．３９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0126】
実施例１５：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物５０）の製造（態様７のルートに従って製造）
【0127】
ステップ１５ａ：１－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（６－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０７０６－５０）の製造：
２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒド（０７０１－５０）（０．３ｇ，２．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．１８ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（１．０８ｇ，３．３１ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．３０５ｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７５［Ｍ＋１］＋。
２－ヒドロキシ－４－メチルベンズアルデヒド（０７０１－５０）（０．３ｇ，２．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．１８ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（１．０８ｇ，３．３１ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．３０５ｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７５［Ｍ＋１］＋。
【0128】
ステップ１５ｂ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（６－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０７０７－５０）の製造：
１－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－５０）（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１７２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（３５２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋１］＋。
１－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－５０）（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１７２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（３５２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋１］＋。
【0129】
ステップ１５ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物００８－５０）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－５０）（３５２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．２６ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．６３ｇ，４．６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１７５ｍｇ，収率：３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－５０）（３５２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．２６ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．６３ｇ，４．６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１７５ｍｇ，収率：３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋１］＋。
【0130】
ステップ１５ｄ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物５０）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－５０）（１７５ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（８９ｍｇ，収率：５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋１］＋；融点：１８０～１８２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－５０）（１７５ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（８９ｍｇ，収率：５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋１］＋；融点：１８０～１８２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0131】
実施例１６：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物５１）の製造（態様７のルートに従って製造）
【0132】
ステップ１６ａ：エチル６－ブロモベンゾフラン－２－カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（化合物 ０７０２－５１）の製造：
フラスコ中に４－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０７０１－５１）（２．５ｇ，１２．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（６．８６ｇ，４９．７５ｍｍｏｌ，４．０当量）及びブロモ酢酸エチル（４．１３ｍＬ，３７．３２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、その後、１３０℃で４．５時間反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、白色固体生成物としてのエチル６－ブロモベンゾフラン－２－カルボキシレート（１．０９ｇ，収率：３３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６９［Ｍ＋１］＋。
フラスコ中に４－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０７０１－５１）（２．５ｇ，１２．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（６．８６ｇ，４９．７５ｍｍｏｌ，４．０当量）及びブロモ酢酸エチル（４．１３ｍＬ，３７．３２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、その後、１３０℃で４．５時間反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、白色固体生成物としてのエチル６－ブロモベンゾフラン－２－カルボキシレート（１．０９ｇ，収率：３３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６９［Ｍ＋１］＋。
【0133】
ステップ１６ｂ：６－ブロモベンゾフラン－２－カルボン酸（６－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（化合物 ０７０３－５１）の製造：
反応フラスコ中にエチル６－ブロモベンゾフラン－２－カルボキシレート（０７０２－５１）（１．０９ｇ，４．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）、水酸化ナトリウム（０．６５ｇ，１６．２１ｍｍｏｌ，４．０当量）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、４５℃で２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、１Ｎ希塩酸溶液を滴下してｐＨが５となるよう調節し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての６－ブロモベンゾフラン－２－カルボン酸（０．８９ｇ，収率：９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋１］＋。
反応フラスコ中にエチル６－ブロモベンゾフラン－２－カルボキシレート（０７０２－５１）（１．０９ｇ，４．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）、水酸化ナトリウム（０．６５ｇ，１６．２１ｍｍｏｌ，４．０当量）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、４５℃で２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、１Ｎ希塩酸溶液を滴下してｐＨが５となるよう調節し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての６－ブロモベンゾフラン－２－カルボン酸（０．８９ｇ，収率：９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋１］＋。
【0134】
ステップ１６ｃ：６－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（６－ｂｒｏｍｏ－Ｎ－ｍｅｔｈｏｘｙ－Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（化合物０７０４－５１）の製造：
（６－ブロモベンゾフラン－２－カルボン酸（０７０３－５１）（０．８９ｇ，３．６９ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．４７ｇ，４．８０ｍｍｏｌ，１．３当量）、ＨＡＴＵ（１．６８ｇ，４．４３ｍｍｏｌ，１．２当量）及びトリエチルアミン（１．２８ｍＬ，９．２３ｍｍｏｌ，２．５当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、その後、室温で１時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体生成物としての６－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（１．０７ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋１］＋。
（６－ブロモベンゾフラン－２－カルボン酸（０７０３－５１）（０．８９ｇ，３．６９ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．４７ｇ，４．８０ｍｍｏｌ，１．３当量）、ＨＡＴＵ（１．６８ｇ，４．４３ｍｍｏｌ，１．２当量）及びトリエチルアミン（１．２８ｍＬ，９．２３ｍｍｏｌ，２．５当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、その後、室温で１時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体生成物としての６－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（１．０７ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋１］＋。
【0135】
ステップ１６ｄ：１－（６－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（６－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０７０５－５１）の製造：
６－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（０７０４－５１）（１．０５ｇ，３．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解して氷水浴中で０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍエチルエーテル溶液，２．４６ｍＬ，７．３９ｍｍｏｌ，２．０当量）を１滴ずつ徐々に滴下した。反応液を室温まで上昇させて１時間継続して反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体生成物としての１－（６－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．８１ｇ，収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋１］＋。
６－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（０７０４－５１）（１．０５ｇ，３．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解して氷水浴中で０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍエチルエーテル溶液，２．４６ｍＬ，７．３９ｍｍｏｌ，２．０当量）を１滴ずつ徐々に滴下した。反応液を室温まで上昇させて１時間継続して反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体生成物としての１－（６－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．８１ｇ，収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋１］＋。
【0136】
ステップ１６ｅ：１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０７０６－５１）の製造：
フラスコ中に１－（６－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０５－５１）（０．７５ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルジスルフィド（１．１１ｍＬ，１２．５６ｍｍｏｌ，４．０当量）、銅粉（１．６９ｇ，２６．６７ｍｍｏｌ，８．５当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を添加し、その後、窒素ガスの保護で１４０℃に加熱して２４時間反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．１４２ｇ，収率：２２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋１］＋。
フラスコ中に１－（６－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０５－５１）（０．７５ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルジスルフィド（１．１１ｍＬ，１２．５６ｍｍｏｌ，４．０当量）、銅粉（１．６９ｇ，２６．６７ｍｍｏｌ，８．５当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を添加し、その後、窒素ガスの保護で１４０℃に加熱して２４時間反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．１４２ｇ，収率：２２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋１］＋。
【0137】
ステップ１６ｆ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（０７０７－５１）の製造：
１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－５１）（５０ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（３７ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（４ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（８２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋。
１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－５１）（５０ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（３７ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（４ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（８２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋。
【0138】
ステップ１６ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８－５１）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－５１）（８２ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．２７ｍＬ，１．４５８ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．１３４ｇ，０．９７２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で２４時間反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（３５ｍｇ，収率：３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－５１）（８２ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．２７ｍＬ，１．４５８ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．１３４ｇ，０．９７２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で２４時間反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（３５ｍｇ，収率：３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋１］＋。
【0139】
ステップ１６ｈ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物５１）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－５１）（３５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（２５ｍｇ，収率：８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１８０～１８２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－５１）（３５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（２５ｍｇ，収率：８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１８０～１８２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0140】
実施例１７：（Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオン酸（（Ｅ）－２－ｍｅｔｈｙｌ－２－（４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物５６）の製造（態様７のルートに従って製造）
【0141】
ステップ１７ａ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０７０７－５６）の製造：
１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－５１）（９５ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５６ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１４３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋１］＋。
１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－５１）（９５ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５６ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１４３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋１］＋。
【0142】
ステップ１７ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－ｍｅｔｈｙｌ－２－（４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８－５６）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－５６）（１４３ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．４２ｍＬ，２．３０６ｍｍｏｌ，５．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．２５ｇ，１．８４４ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオネート（９８ｍｇ，収率：４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－５６）（１４３ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．４２ｍＬ，２．３０６ｍｍｏｌ，５．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．２５ｇ，１．８４４ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオネート（９８ｍｇ，収率：４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋１］＋。
【0143】
ステップ１７ｃ：（Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオン酸（（Ｅ）－２－ｍｅｔｈｙｌ－２－（４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物５６）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオネート（０７０８－５６）（９８ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（８ｍＬ）溶液中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオン酸（７０ｍｇ，収率：８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：２１８～２２０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオネート（０７０８－５６）（９８ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（８ｍＬ）溶液中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－メチル－２－（４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）プロピオン酸（７０ｍｇ，収率：８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：２１８～２２０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。
【0144】
実施例１８：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）酢酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（化合物５７）の製造（態様７のルートに従って製造）
【0145】
ステップ１８ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）アセテート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（化合物０７０８－５７）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－５１）（１１２ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（０．２１ｍＬ，１．３２５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．１８３ｇ，１．３２５ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）アセテート（６０ｍｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋１］＋であった。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－５１）（１１２ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（０．２１ｍＬ，１．３２５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．１８３ｇ，１．３２５ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）アセテート（６０ｍｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋１］＋であった。
【0146】
ステップ１８ｂ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）酢酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（化合物５７）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）アセテート（０７０８－５７）（６０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）酢酸（３０ｍｇ，収率：５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：２２０～２２３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）アセテート（０７０８－５７）（６０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）酢酸（３０ｍｇ，収率：５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：２２０～２２３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
【0147】
実施例１９：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（７－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物５８）の製造（態様８のルートに従って製造）
【0148】
ステップ１９ａ：１－（７－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（７－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０８０２－５８）の製造：
３－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０８０１－５８）（２．３９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（１．６３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（５．８２ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１－（７－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１．３７ｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋１］＋。
３－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０８０１－５８）（２．３９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（１．６３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（５．８２ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１－（７－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１．３７ｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋１］＋。
【0149】
ステップ１９ｂ：１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（７－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０８０３－５８）の製造：
フラスコ中に１－（７－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０８０２－５８）（１．２７ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリエチレンジアミン（１．１９ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ，２．０当量）、ヨウ化第一銅（１．０１ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ））を添加し、その後、窒素ガスの保護で１７０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．３５ｇ，収率：３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋１］＋。
フラスコ中に１－（７－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０８０２－５８）（１．２７ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリエチレンジアミン（１．１９ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ，２．０当量）、ヨウ化第一銅（１．０１ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ））を添加し、その後、窒素ガスの保護で１７０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．３５ｇ，収率：３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋１］＋。
【0150】
ステップ１９ｃ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（７－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０８０４－５８）の製造：
１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０８０３－５８）（３５０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）、４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（２５５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（３８０ｍｇ，収率：６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋。
１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０８０３－５８）（３５０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）、４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（２５５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（３８０ｍｇ，収率：６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋。
【0151】
ステップ１９ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（７－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０８０５－５８）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０８０４－５８）（３８０ｍｇ，１．１２４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．２５ｍＬ，６．７５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．６２ｇ，４．５０ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（８３ｍｇ，収率：１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０８０４－５８）（３８０ｍｇ，１．１２４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．２５ｍＬ，６．７５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．６２ｇ，４．５０ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（８３ｍｇ，収率：１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋１］＋。
【0152】
ステップ１９ｅ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（７－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物５８）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０８０５－５８）（８３ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（７０ｍｇ，収率：９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１５１～１５４℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０８０５－５８）（８３ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（７－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（７０ｍｇ，収率：９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１５１～１５４℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0153】
実施例２０：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物６０）の製造（態様９のルートに従って製造）
【0154】
ステップ２０ａ：１－（４－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（４－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０９０２－６０）の製造：
２－ブロモ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（０９０１－６０）（２．３９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（１．６３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（５．８２ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１－（４－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１．４４ｇ，収率：４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋１］＋。
２－ブロモ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド（０９０１－６０）（２．３９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（１．６３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（５．８２ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１－（４－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１．４４ｇ，収率：４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋１］＋。
【0155】
ステップ２０ｂ：１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ（化合物０９０３－６０）の製造：
フラスコ中に１－（４－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０９０２－６０）（１．２２ｇ，５．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルジスルフィド（２．２６ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ，５．０当量）、銅粉（２．７６ｇ，４３．３８ｍｍｏｌ，８．５当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ））を添加し、その後、窒素ガスの保護で１４０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．１４８ｇ，収率：１４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋１］＋。
フラスコ中に１－（４－ブロモベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０９０２－６０）（１．２２ｇ，５．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルジスルフィド（２．２６ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ，５．０当量）、銅粉（２．７６ｇ，４３．３８ｍｍｏｌ，８．５当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ））を添加し、その後、窒素ガスの保護で１４０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．１４８ｇ，収率：１４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋１］＋。
【0156】
ステップ２０ｃ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０９０４－６０）の製造：
１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０９０３－６０）（１４８ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１０８ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２１７ｍｇ，収率：８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋。
１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０９０３－６０）（１４８ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１０８ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２１７ｍｇ，収率：８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋１］＋。
【0157】
ステップ２０ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０９０５－６０）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０９０４－６０）（２１７ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．７１ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３５ｇ，２．５６８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（９８ｍｇ，収率：３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０９０４－６０）（２１７ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．７１ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３５ｇ，２．５６８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（９８ｍｇ，収率：３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋１］＋。
【0158】
ステップ２０ｅ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物６０）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０９０５－６０）（９８ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（６３ｍｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１９６～１９８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０９０５－６０）（９８ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（４－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（６３ｍｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１９６～１９８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0159】
実施例２１：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物６２）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【0160】
ステップ２１ａ：１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物１００２－６２）の製造：
１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１００１－６２）（２．３ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ，１．０当量）の水溶液（３ｍｌ）中に２０％のメチルメルカプタンナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、１００℃で一晩還流し、反応液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、希塩酸でｐＨを５～６となるよう調整し、エチルアセテート（８０ｍｌ×２）で抽出し、さらに半飽和食塩水で洗浄し（５０ｍｌ×２）、有機相をスピンドライして、淡黄色油状生成物としての１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン粗製品（２．６９ｇ，収率：９８．９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８３ ［Ｍ＋１］＋。
１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１００１－６２）（２．３ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ，１．０当量）の水溶液（３ｍｌ）中に２０％のメチルメルカプタンナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、１００℃で一晩還流し、反応液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、希塩酸でｐＨを５～６となるよう調整し、エチルアセテート（８０ｍｌ×２）で抽出し、さらに半飽和食塩水で洗浄し（５０ｍｌ×２）、有機相をスピンドライして、淡黄色油状生成物としての１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン粗製品（２．６９ｇ，収率：９８．９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８３ ［Ｍ＋１］＋。
【0161】
ステップ２１ｂ：１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物１００３－６２）の製造：
反応フラスコ中に１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１００２－６２）（８９０ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ，１．０当量）及びＤＭＦ（４０ｍｌ）を添加し、その後、炭酸セシウム（４．７７ｇ，１４．６４ｍｍｏｌ，３．０当量）及びブロモアセトン（８０３ｍｇ，５．８６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。８０℃で一晩反応させた。室温に冷却し、反応液を水（２００ｍｌ）中に入れて、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出し、飽和食塩水で３回以上洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（２５１ｍｇ，収率：２５．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２１ ［Ｍ＋１］＋。
反応フラスコ中に１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１００２－６２）（８９０ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ，１．０当量）及びＤＭＦ（４０ｍｌ）を添加し、その後、炭酸セシウム（４．７７ｇ，１４．６４ｍｍｏｌ，３．０当量）及びブロモアセトン（８０３ｍｇ，５．８６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。８０℃で一晩反応させた。室温に冷却し、反応液を水（２００ｍｌ）中に入れて、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出し、飽和食塩水で３回以上洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（２５１ｍｇ，収率：２５．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２１ ［Ｍ＋１］＋。
【0162】
ステップ２１ｃ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物１００４－６２）の製造：
１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－６２）（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．１６５ｇ，１．１ｍｍｏｌ，１．１当量）の無水エタノール（２０ｍｌ）溶液中に濃硫酸（４ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で１日間撹拌した。反応液を氷水中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をスピンドライして、黄色液体生成物としての（（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン粗製品（０．３３４ｇ，収率：９４．７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋１］＋。
１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－６２）（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．１６５ｇ，１．１ｍｍｏｌ，１．１当量）の無水エタノール（２０ｍｌ）溶液中に濃硫酸（４ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で１日間撹拌した。反応液を氷水中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をスピンドライして、黄色液体生成物としての（（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン粗製品（０．３３４ｇ，収率：９４．７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋１］＋。
【0163】
ステップ２１ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物１００５－６２）の製造：
（（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－６２）（０．３３４ｇ，０．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．３９３ｇ，２．８５ｍｍｏｌ，３．０当量）及び３つのバッチに分けた２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１１ｇ，９．５ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で１００℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水中に入れて、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合併し、食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．２４６ｇ，収率：５２．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋１］＋。
（（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－６２）（０．３３４ｇ，０．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．３９３ｇ，２．８５ｍｍｏｌ，３．０当量）及び３つのバッチに分けた２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１１ｇ，９．５ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で１００℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水中に入れて、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合併し、食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．２４６ｇ，収率：５２．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋１］＋。
【0164】
ステップ２１ｅ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物６２）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－６２）（０．２４６ｇ，０．４９７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応液をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、さらに水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧スピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、オレンジ色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１２７ｍｇ，収率：５８．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋１］＋；融点：１９３～１９６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．７５（ｍ，７Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－６２）（０．２４６ｇ，０．４９７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応液をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、さらに水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧スピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、オレンジ色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１２７ｍｇ，収率：５８．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋１］＋；融点：１９３～１９６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．７５（ｍ，７Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【0165】
実施例２２：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物８１）の製造（態様７のルートに従って製造）
【0166】
ステップ２２ａ：１－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（１－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０７０６－８１）の製造：
フラスコ中に２，４－ジメチルチオベンズアルデヒド（０７０１－８１）（０．５ｇ，２．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）、ブロモアセトン（０．５３ｍＬ，６．３３ｍｍｏｌ，２．５当量）、水酸化バリウム（０．７８ｇ，４．５５ｍｍｏｌ，１．８当量）及びジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、その後、９２℃で２０時間反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（０．４４ｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２３［Ｍ＋１］＋。
フラスコ中に２，４－ジメチルチオベンズアルデヒド（０７０１－８１）（０．５ｇ，２．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）、ブロモアセトン（０．５３ｍＬ，６．３３ｍｍｏｌ，２．５当量）、水酸化バリウム（０．７８ｇ，４．５５ｍｍｏｌ，１．８当量）及びジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、その後、９２℃で２０時間反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（０．４４ｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２３［Ｍ＋１］＋。
【0167】
ステップ２２ｂ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０７０７－８１）の製造：
１－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－８１）（２５０ｍｇ，１．１２６ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１６９ｍｇ，１．１２６ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（８ｍＬ）溶液中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２９１ｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋１］＋。
１－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－８１）（２５０ｍｇ，１．１２６ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１６９ｍｇ，１．１２６ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（８ｍＬ）溶液中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２９１ｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋１］＋。
【0168】
ステップ２２ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８－８１）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－８１）（２９１ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．９１ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．４５ｇ，３．２９ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１８３ｍｇ，収率：４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－８１）（２９１ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．９１ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．４５ｇ，３．２９ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１８３ｍｇ，収率：４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋１］＋。
【0169】
ステップ２２ｄ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物８１）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－８１）（１８３ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１３０ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋１］＋；融点：２０３～２０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．３９－７．３７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－８１）（１８３ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１３０ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋１］＋；融点：２０３～２０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．３９－７．３７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0170】
実施例２３：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物８８）の製造（態様７のルートに従って製造）
【0171】
ステップ２３ａ：１－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）エタン－１－オン（１－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０７０６－８８）の製造：
２－トリフルオロアセチルアミノ－４－メチルチオベンズアルデヒド（０７０１－８８）（１．４ｇ，５．３２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．８９ｍＬ，１０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（１．４７ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての１－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）エタン－１－オン（０．５６ｇ，収率：５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋１］＋。
２－トリフルオロアセチルアミノ－４－メチルチオベンズアルデヒド（０７０１－８８）（１．４ｇ，５．３２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．８９ｍＬ，１０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（１．４７ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての１－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）エタン－１－オン（０．５６ｇ，収率：５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋１］＋。
【0172】
ステップ２３ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０７０８－８８）の製造：
反応フラスコ中に１－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－８８）（８１ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ホルミル－２，２－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１５ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ，１．０当量）、水酸化ナトリウム（０．２０５ｇ，５．１２２ｍｍｏｌ，１３．０当量）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加し、３０℃で一晩撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、１Ｎ希塩酸溶液を添加してｐＨを５となるよう調節し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．１３９ｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋１］＋。
反応フラスコ中に１－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－８８）（８１ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ホルミル－２，２－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１５ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ，１．０当量）、水酸化ナトリウム（０．２０５ｇ，５．１２２ｍｍｏｌ，１３．０当量）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加し、３０℃で一晩撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、１Ｎ希塩酸溶液を添加してｐＨを５となるよう調節し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．１３９ｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋１］＋。
【0173】
ステップ２３ｃ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物８８）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－８８）（０．１３９ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（５ｍＬ）中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下してｐＨを５となるよう調節し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（６０ｍｇ，収率：４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋１］＋，融点：１８４～１８６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－８８）（０．１３９ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（５ｍＬ）中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下してｐＨを５となるよう調節し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（６０ｍｇ，収率：４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋１］＋，融点：１８４～１８６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0174】
実施例２４：（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物６）の製造（態様１のルートに従って製造）
【0175】
ステップ２４ａ：１－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（１－（４－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０１０５－６）の製造：
水酸化ナトリウム（１０１ｍｇ，２．５２５ｍｍｏｌ，２．５当量）を水（１．５ｍｌ）に溶解し、エチルメルカプタン（１２６ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加して、１０ｍｉｎ撹拌し、１－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０４－２）（１８０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、生成物としての１－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（１１９ｍｇ，収率：５４％）を得た。
水酸化ナトリウム（１０１ｍｇ，２．５２５ｍｍｏｌ，２．５当量）を水（１．５ｍｌ）に溶解し、エチルメルカプタン（１２６ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加して、１０ｍｉｎ撹拌し、１－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０４－２）（１８０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、生成物としての１－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（１１９ｍｇ，収率：５４％）を得た。
【0176】
ステップ２４ｂ：（Ｅ）－１－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－１－（４－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０１０６－６）の製造：
１－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０５－６）（１１９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（６ｍＬ）中に溶解し、４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１０５ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ，１．２８当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（１ｍＬ）を添加し、室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１４０ｍｇ，収率：６９％）を得た。
１－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０５－６）（１１９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（６ｍＬ）中に溶解し、４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１０５ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ，１．２８当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（１ｍＬ）を添加し、室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１４０ｍｇ，収率：６９％）を得た。
【0177】
ステップ２４ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７－６）の製造：
（（Ｅ）－１－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－６）（０．２６ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（５４８ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ，１０．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（８８６ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、９１℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（９１ｍｇ，収率：４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋１］＋。
（（Ｅ）－１－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－６）（０．２６ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（５４８ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ，１０．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（８８６ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、９１℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（９１ｍｇ，収率：４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋１］＋。
【0178】
ステップ２４ｄ：（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物６）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０１０７－６）（７８ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（８ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応終了後に水（１００ｍｌ×３）を添加して洗浄し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（４５ｍｇ，収率：６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋１］＋であった；融点：１０２～１０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５－８．２２（ｍ，８Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝６．０ＨＺ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．０ＨＺ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０１０７－６）（７８ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（８ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応終了後に水（１００ｍｌ×３）を添加して洗浄し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（エチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（４５ｍｇ，収率：６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋１］＋であった；融点：１０２～１０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５－８．２２（ｍ，８Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝６．０ＨＺ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．０ＨＺ，３Ｈ）。
【0179】
実施例２５：（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物９）の製造（態様１のルートに従って製造）
【0180】
ステップ２５ａ：１－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（１－（４－（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０１０５－９）の製造：
水酸化ナトリウム（９９ｍｇ，２．４７５ｍｍｏｌ，２．５当量）を水（１．５ｍｌ）に溶解し、イソブチルメルカプタン（１７９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、１０ｍｉｎ撹拌し、１－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０４－２）（１７６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＳＯ（８ｍｌ）溶液を添加し、反応液を６０℃で１時間反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、１－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（２４６ｍｇ）を得た。
水酸化ナトリウム（９９ｍｇ，２．４７５ｍｍｏｌ，２．５当量）を水（１．５ｍｌ）に溶解し、イソブチルメルカプタン（１７９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、１０ｍｉｎ撹拌し、１－（４－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０４－２）（１７６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＳＯ（８ｍｌ）溶液を添加し、反応液を６０℃で１時間反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、１－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（２４６ｍｇ）を得た。
【0181】
ステップ２５ｂ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（４－（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０１０６－９）の製造：
１－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０５－９）（２４６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１９３ｍｇ，１．２８７ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（１ｍｌ）を添加し、室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２５５ｍｇ，収率：６８％）を得た。
１－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）エタン－１－オン（０１０５－９）（２４６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１９３ｍｇ，１．２８７ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（１ｍｌ）を添加し、室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２５５ｍｇ，収率：６８％）を得た。
【0182】
ステップ２５ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７－９）の製造：
（（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－９）（２５５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（９２５ｍｇ，６．７０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．４９ｇ，６．７０ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、９１℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（２３４ｍｇ，収率：６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋１］＋。
（（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０１０６－９）（２５５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（９２５ｍｇ，６．７０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．４９ｇ，６．７０ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、９１℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（２３４ｍｇ，収率：６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋１］＋。
【0183】
ステップ２５ｄ：（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－７－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物９）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０１０７－９）（２３４ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応終了後に水（１００ｍｌ×３）を添加して洗浄し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、液相を製造して精製することによって、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１３６ｍｇ，収率：６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋１］＋；融点：１１０～１１３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），７．０９－８．２４（ｍ，８Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．９ＨＺ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６ＨＺ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０１０７－９）（２３４ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応終了後に水（１００ｍｌ×３）を添加して洗浄し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、液相を製造して精製することによって、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（４－（イソブチルチオ）ベンゾフラン－７－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１３６ｍｇ，収率：６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋１］＋；融点：１１０～１１３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），７．０９－８．２４（ｍ，８Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．９ＨＺ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６ＨＺ，６Ｈ）。
【0184】
実施例２６：（Ｅ）－２－（４－（３－（６－エトキシルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（６－ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物４４）の製造（態様７のルートに従って製造）
【0185】
ステップ２６ａ：１－（６－エトキシルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（６－ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０７０６－４４）の製造：
４－エトキシ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０７０１－４４）（４２８ｍｇ，２．５８ｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、ブロモアセトン（３８９ｍｇ，２．８３８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、８５℃で５時間反応させた。終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としての１－（６－エトキシルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（３１７ｍｇ，収率：６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０５［Ｍ＋１］＋。
４－エトキシ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０７０１－４４）（４２８ｍｇ，２．５８ｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、ブロモアセトン（３８９ｍｇ，２．８３８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、８５℃で５時間反応させた。終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としての１－（６－エトキシルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（３１７ｍｇ，収率：６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０５［Ｍ＋１］＋。
【0186】
ステップ２６ｂ：（Ｅ）－１－（６－エトキシベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－１－（６－ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物０７０７－４４）の製造：
１－（６－エトキシベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－４４）（３１７ｍｇ，１．５５ｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、さらに４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．２７９ｇ，１．８６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸（１ｍｌ）を添加して１５時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（６－エトキシベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０．４７３ｇ，収率：９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋１］＋。
１－（６－エトキシベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－４４）（３１７ｍｇ，１．５５ｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、さらに４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．２７９ｇ，１．８６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸（１ｍｌ）を添加して１５時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（６－エトキシベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０．４７３ｇ，収率：９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋１］＋。
【0187】
ステップ２６ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－エトキシベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（６－ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８－４４）の製造：
（Ｅ）－１－（６－エトキシベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－４４）（０．４７３ｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（１．９４６ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，１０．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１４６ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、９１℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－エトキシベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．４９５ｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－１－（６－エトキシベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－４４）（０．４７３ｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（１．９４６ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，１０．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１４６ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、９１℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－エトキシベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．４９５ｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋１］＋。
【0188】
ステップ２６ｄ：（Ｅ）－２－（４－（３－（６－エトキシルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（６－ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物４４）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－エトキシルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－４４）（２００ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ，１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、室温で１５時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、３ｍｌメタノールで洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（６－エチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１３７ｍｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋１］＋；融点：１４６～１４８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），６．９８－８．２１（ｍ，８Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．９ＨＺ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｍ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－エトキシルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－４４）（２００ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ，１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、室温で１５時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、３ｍｌメタノールで洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（６－エチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１３７ｍｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋１］＋；融点：１４６～１４８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），６．９８－８．２１（ｍ，８Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．９ＨＺ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｍ，９Ｈ）。
【0189】
実施例２７：（Ｅ）－２－（４－（３－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（３－ｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物６３）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【0190】
ステップ２７ａ：１－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（３－ｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物１００３－６３）の製造：
１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）プロプ－１－オン（１００２－６３）（０．７７ｇ，３．９２ｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、さらにブロモアセトン（０．８１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸セシウム（２．７７ｇ，７．８４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、８０℃で３時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としての１－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．７２ｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋１］＋。
１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）プロプ－１－オン（１００２－６３）（０．７７ｇ，３．９２ｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、さらにブロモアセトン（０．８１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸セシウム（２．７７ｇ，７．８４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、８０℃で３時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としての１－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．７２ｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋１］＋。
【0191】
ステップ２７ｂ：（Ｅ）－１－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－１－（３－ｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物１００４－６３）の製造：
１－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－６３）（０．７ｇ，２．９８ｍｏｌ，１．０当量）を無水エタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、さらに４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．４４７ｇ，２．９８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸（２ｍｌ）を添加して１５時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０．９５ｇ，収率：８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋１］＋。
１－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－６３）（０．７ｇ，２．９８ｍｏｌ，１．０当量）を無水エタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、さらに４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．４４７ｇ，２．９８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸（２ｍｌ）を添加して１５時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－１－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（０．９５ｇ，収率：８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋１］＋。
【0192】
ステップ２７ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（３－ｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物１００５－６３）の製造：
（Ｅ）－１－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－６３）（０．２７ｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１０．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６５ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８３℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．１８４ｇ，収率：４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－１－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－６３）（０．２７ｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１０．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６５ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８３℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．１８４ｇ，収率：４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋１］＋。
【0193】
ステップ２７ｄ：（Ｅ）－２－（４－（３－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（３－ｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物６３）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－６３）（０．１８４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、室温で１５時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、３ｍｌ混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（３５ｍｇ，収率：２１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋１］＋；融点：１７４～１７６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１３．０００（ｓ，１Ｈ），７．７８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９３（ｓ，１Ｈ），７．５０１（ｓ，２Ｈ），７．２７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２５（ｑ，Ｊ＝７．６ＨＺ，２Ｈ），２．５８９（ｓ，３Ｈ），２．２３７（ｓ，６Ｈ），１．３９７（ｓ，６Ｈ），１．２４５（ｔ，Ｊ＝７．６ＨＺ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－６３）（０．１８４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、室温で１５時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、３ｍｌ混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（３－エチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（３５ｍｇ，収率：２１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋１］＋；融点：１７４～１７６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１３．０００（ｓ，１Ｈ），７．７８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９３（ｓ，１Ｈ），７．５０１（ｓ，２Ｈ），７．２７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２５（ｑ，Ｊ＝７．６ＨＺ，２Ｈ），２．５８９（ｓ，３Ｈ），２．２３７（ｓ，６Ｈ），１．３９７（ｓ，６Ｈ），１．２４５（ｔ，Ｊ＝７．６ＨＺ，３Ｈ）。
【0194】
実施例２８：（Ｅ）－２－（４－（３－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（３－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物６４）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【0195】
ステップ２８ａ：１－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（３－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（化合物１００３－６４）の製造：
１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）－２－メチルプロプ－１－オン（１００２－６４）（０．７１ｇ，３．３８ｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、さらにブロモアセトン（０．６９ｇ，５．０７ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸セシウム（２．３９ｇ，６．７６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、８０℃で３時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としての１－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．７４ｇ，収率：８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋１］＋。
１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）－２－メチルプロプ－１－オン（１００２－６４）（０．７１ｇ，３．３８ｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、さらにブロモアセトン（０．６９ｇ，５．０７ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸セシウム（２．３９ｇ，６．７６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、８０℃で３時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としての１－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．７４ｇ，収率：８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋１］＋。
【0196】
ステップ２８ｂ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（３－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（化合物１００４－６４）の製造：
１－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－６４）（０．７１ｇ，２．８６ｍｏｌ，１．０当量）を無水エタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、さらに４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．４７２ｇ，３．１４６ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加して１５時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．９５ｇ，収率：８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋１］＋。
１－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－６４）（０．７１ｇ，２．８６ｍｏｌ，１．０当量）を無水エタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、さらに４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．４７２ｇ，３．１４６ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加して１５時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．９５ｇ，収率：８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋１］＋。
【0197】
ステップ２８ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（３－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物１００５－６４）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－６４）（０．３ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１０．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７６ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８３℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（４４ｍｇ，収率：１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－６４）（０．３ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１０．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７６ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８３℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（４４ｍｇ，収率：１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋１］＋。
【0198】
ステップ２８ｄ：（Ｅ）－２－（４－（３－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（３－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物６４）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－６４）（４４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、室温で１５時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、３ｍｌ混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（３０ｍｇ，収率：３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋１］＋；融点：１８３～１８６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，Ｊ＝１０．８ＨＺ，Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８ＨＺ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－６４）（４４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、室温で１５時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、３ｍｌ混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（４－（３－（３－イソプロピル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（３０ｍｇ，収率：３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋１］＋；融点：１８３～１８６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，Ｊ＝１０．８ＨＺ，Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８ＨＺ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【0199】
実施例２９：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物７３）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【0200】
ステップ２９ａ：１－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（１００３－７３）の製造：
丸底フラスコ中に２，２，２－トリフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１００２－７３）（０．９４ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ブロモアセトン（０．５５ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（１．６６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，３．０当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加し、１００℃に加熱して１時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×４）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体生成物としての１－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．６１ｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２７５ ［Ｍ＋１］＋。
丸底フラスコ中に２，２，２－トリフルオロ－１－（２－ヒドロキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１００２－７３）（０．９４ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ブロモアセトン（０．５５ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（１．６６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，３．０当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加し、１００℃に加熱して１時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×４）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体生成物としての１－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０．６１ｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２７５ ［Ｍ＋１］＋。
【0201】
ステップ２９ｂ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（１００４－７３）の製造：
濃硫酸（２ｍｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）中に１－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－７３（０．２７４ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）及び４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．１５１ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を徐々に添加し、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、固体をエチルアセテート（２ｍｌ×２）及び水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、真空乾燥して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．３５ｇ，収率：８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０７［Ｍ＋１］＋。
濃硫酸（２ｍｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）中に１－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－７３（０．２７４ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）及び４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．１５１ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を徐々に添加し、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、固体をエチルアセテート（２ｍｌ×２）及び水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、真空乾燥して、黄色固体生成物としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．３５ｇ，収率：８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０７［Ｍ＋１］＋。
【0202】
ステップ２９ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１００５－７３）の製造：
丸底フラスコ中に（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－７３）（０．３５ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９２ｇ，８．６ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．６ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で一晩加熱還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色ペースト状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．３１ｇ，収率：６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４９ ［Ｍ＋１］＋。
丸底フラスコ中に（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－７３）（０．３５ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９２ｇ，８．６ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．６ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で一晩加熱還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色ペースト状生成物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．３１ｇ，収率：６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４９ ［Ｍ＋１］＋。
【0203】
ステップ２９ｄ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物７３）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－７３）（０．３１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を徐々に添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をメタノール（４ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（２２４ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９３［Ｍ＋１］＋；融点：２０１～２０３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．７９（ｍ，７Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－７３）（０．３１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を徐々に添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をメタノール（４ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体生成物としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（６－（メチルチオ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（２２４ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９３［Ｍ＋１］＋；融点：２０１～２０３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．７９（ｍ，７Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0204】
実施例３０：（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物７４）の製造（態様１１のルートに従って製造）
【0205】
ステップ３０ａ：１－（４－（エチルチオ）－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１－（４－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－２－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（１１０２－７４）の製造：
水酸化ナトリウム（１３５ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ，１．３当量）の水（１ｍｌ）溶液中にエチルメルカプタン（０．２４ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４－フルオロ－２－ヒドロキシアセトフェノン（０．４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して７時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、淡黄色油状液体としての１－（４－（エチルチオ）－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（２２８ｍｇ，収率：４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋１］＋。
水酸化ナトリウム（１３５ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ，１．３当量）の水（１ｍｌ）溶液中にエチルメルカプタン（０．２４ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４－フルオロ－２－ヒドロキシアセトフェノン（０．４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して７時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、淡黄色油状液体としての１－（４－（エチルチオ）－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（２２８ｍｇ，収率：４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋１］＋。
【0206】
ステップ３０ｂ：１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（６－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（１１０３－７４））の製造：
１－（４－（エチルチオ）－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１１０２－７４）（０．２２８ｇ，１．１６３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．０９８ｍＬ，１．１６３ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．４５５ｇ，１．３９６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色油状液体としての１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１７１ｍｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋１］＋。
１－（４－（エチルチオ）－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１１０２－７４）（０．２２８ｇ，１．１６３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．０９８ｍＬ，１．１６３ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．４５５ｇ，１．３９６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色油状液体としての１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１７１ｍｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋１］＋。
【0207】
ステップ３０ｃ：（Ｅ）－１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－１－（６－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（１１０４－７４）の製造：
１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１１０３－７４）（１７１ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１１０ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（２６７ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋１］＋。
１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１１０３－７４）（１７１ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１１０ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（２６７ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋１］＋。
【0208】
ステップ３０ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１１０５－７４）の製造：
（Ｅ）－１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１１０４－７４）（２６８ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．８ｍＬ，４．３８６ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．４０４ｇ，２．９２４ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１０７ｍｇ，収率：２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１１０４－７４）（２６８ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．８ｍＬ，４．３８６ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．４０４ｇ，２．９２４ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１０７ｍｇ，収率：２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋１］＋。
【0209】
ステップ３０ｅ：（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物７４）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１０５－７４）（１０７ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（７４ｍｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋１］＋，融点：２０１～２０４℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１０５－７４）（１０７ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（７４ｍｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋１］＋，融点：２０１～２０４℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【0210】
実施例３１：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物７５）の製造（態様１１のルートに従って製造）
【0211】
ステップ３１ａ：１－（２－ヒドロキシ－４－（プロピルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（１１０２－７５）の製造：
水酸化ナトリウム（１５６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）の水（１ｍｌ）溶液中にプロピルメルカプタン（０．３５ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４－フルオロ－２－ヒドロキシアセトフェノン（０．４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して５時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、淡黄色油状液体としての１－（２－ヒドロキシ－４－（プロピルチオ）フェニル）エタン－１－オン（２８３ｍｇ，収率：５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１１［Ｍ＋１］＋。
水酸化ナトリウム（１５６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）の水（１ｍｌ）溶液中にプロピルメルカプタン（０．３５ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４－フルオロ－２－ヒドロキシアセトフェノン（０．４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して５時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、淡黄色油状液体としての１－（２－ヒドロキシ－４－（プロピルチオ）フェニル）エタン－１－オン（２８３ｍｇ，収率：５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１１［Ｍ＋１］＋。
【0212】
ステップ３１ｂ：１－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（１１０３－７５）の製造：
１－（２－ヒドロキシ－４－（プロピルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１１０２－７５）（０．２８３ｇ，１．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．１１３ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．５２８ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色油状液体としての１－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１９４ｍｇ，収率：５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋１］＋。
１－（２－ヒドロキシ－４－（プロピルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１１０２－７５）（０．２８３ｇ，１．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．１１３ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．５２８ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色油状液体としての１－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１９４ｍｇ，収率：５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋１］＋。
【0213】
ステップ３１ｃ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（１１０４－７５）の製造：
１－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１９４ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１１７ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（２９７ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋１］＋。
１－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１９４ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１１７ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（２９７ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋１］＋。
【0214】
ステップ３１ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１１０５－７５）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１１０４－７５）（２９７ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．８６ｍＬ，４．６９ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．４３２ｇ，３．１２８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１５８ｍｇ，収率：３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１１０４－７５）（２９７ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．８６ｍＬ，４．６９ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．４３２ｇ，３．１２８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１５８ｍｇ，収率：３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋１］＋。
【0215】
ステップ３１ｅ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物７５）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１０５－７５）（１５８ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で３時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、ジクロロメタン／石油エーテル（１：２）で洗浄して乾燥させて、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１１０ｍｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋１］＋，融点：１５９～１６２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，３Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１０５－７５）（１５８ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で３時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、ジクロロメタン／石油エーテル（１：２）で洗浄して乾燥させて、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（プロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１１０ｍｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋１］＋，融点：１５９～１６２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，３Ｈ）。
【0216】
実施例３２：（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物７６）の製造（態様１１のルートに従って製造）
【0217】
ステップ３２ａ：１－（２－ヒドロキシ－４－（イソブチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（１１０２－７６）の製造：
水酸化ナトリウム（１９５ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ，１．５当量）の水（１．５ｍｌ）溶液中にイソブチルメルカプタン（０．５２５ｍＬ，４．８７ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４－フルオロ－２－ヒドロキシアセトフェノン（０．５ｇ，３．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して６時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、無色油状液体としての１－（２－ヒドロキシ－４－（イソブチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（２６３ｍｇ，収率：３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２５［Ｍ＋１］＋。
水酸化ナトリウム（１９５ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ，１．５当量）の水（１．５ｍｌ）溶液中にイソブチルメルカプタン（０．５２５ｍＬ，４．８７ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４－フルオロ－２－ヒドロキシアセトフェノン（０．５ｇ，３．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して６時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、無色油状液体としての１－（２－ヒドロキシ－４－（イソブチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（２６３ｍｇ，収率：３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２５［Ｍ＋１］＋。
【0218】
ステップ３２ｂ：１－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（６－（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（１１０３－７６）の製造：
１－（２－ヒドロキシ－４－（イソブチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１１０２－７６）（０．２６３ｇ，１．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．０９９ｍＬ，１．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．４５９ｇ，１．４０９ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体としての１－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１４０ｍｇ，収率：４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋１］＋。
１－（２－ヒドロキシ－４－（イソブチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１１０２－７６）（０．２６３ｇ，１．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．０９９ｍＬ，１．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．４５９ｇ，１．４０９ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体としての１－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１４０ｍｇ，収率：４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６３［Ｍ＋１］＋。
【0219】
ステップ３２ｃ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（６－（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（１１０４－７６）の製造：
１－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１１０３－７６）（１４０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（８０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２１０ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋１］＋。
１－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１１０３－７６）（１４０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（８０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２１０ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋１］＋。
【0220】
ステップ３２ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１１０５－７６）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１１０４－７６）（２１０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．５９ｍＬ，３．２０４ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．２９５ｇ，２．１３６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１０ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１１０４－７６）（２１０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．５９ｍＬ，３．２０４ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．２９５ｇ，２．１３６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１０ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋１］＋。
【0221】
ステップ３２ｅ：（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物７６）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１０５－７６）（１１０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（７ｍｌ）中にトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で４時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（７８ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋１］＋，融点：１５１～１５４℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１０５－７６）（１１０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（７ｍｌ）中にトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で４時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（イソブチルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（７８ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋１］＋，融点：１５１～１５４℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【0222】
実施例３３：（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（イソプロピルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物７７）の製造（態様１１のルートに従って製造）
【0223】
ステップ３３ａ：１－（２－ヒドロキシ－４－（イソプロピルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（１１０２－７７）の製造：
水酸化ナトリウム（１５６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）の水（１ｍｌ）溶液中にイソプロピルメルカプタン（０．３６ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４－フルオロ－２－ヒドロキシアセトフェノン（０．４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して５時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、淡黄色油状液体としての１－（２－ヒドロキシ－４－（イソプロピルチオ）フェニル）エタン－１－オン（９５ｍｇ，収率：１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１１［Ｍ＋１］＋。
水酸化ナトリウム（１５６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）の水（１ｍｌ）溶液中にイソプロピルメルカプタン（０．３６ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４－フルオロ－２－ヒドロキシアセトフェノン（０．４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して５時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、淡黄色油状液体としての１－（２－ヒドロキシ－４－（イソプロピルチオ）フェニル）エタン－１－オン（９５ｍｇ，収率：１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１１［Ｍ＋１］＋。
【0224】
ステップ３３ｂ：１－（３－メチル－６－（イソプロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１－（６－（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（１１０３－７７）の製造：
１－（２－ヒドロキシ－４－（イソプロピルチオ）フェニル）エタン－１－オン（９５ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（６２ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．１７７ｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体としての１－（６－（イソプロピルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（８０ｍｇ，収率：７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋１］＋。
１－（２－ヒドロキシ－４－（イソプロピルチオ）フェニル）エタン－１－オン（９５ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（６２ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．１７７ｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体としての１－（６－（イソプロピルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（８０ｍｇ，収率：７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋１］＋。
【0225】
ステップ３３ｃ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（イソプロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（６－（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（１１０４－７７）の製造：
１－（３－メチル－６－（イソプロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１１０３－７７）（８０ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（４８．４ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（イソプロピルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２３ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋１］＋。
１－（３－メチル－６－（イソプロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１１０３－７７）（８０ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（４８．４ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（６－（イソプロピルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２３ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８１［Ｍ＋１］＋。
【0226】
ステップ３３ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（イソプロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１１０５－７７）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（イソプロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１１０４－７７）（１２２．７ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．３６ｍＬ，１．９３８ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．１７８ｇ，１．２９２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（イソプロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（７５ｍｇ，収率：４４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（イソプロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１１０４－７７）（１２２．７ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．３６ｍＬ，１．９３８ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．１７８ｇ，１．２９２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（イソプロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（７５ｍｇ，収率：４４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋１］＋。
【0227】
ステップ３３ｅ：（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（イソプロピルチオ）－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物７７）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（イソプロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１０５－７７）（７５ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（イソプロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（４６ｍｇ，収率：６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋１］＋，融点：１８２～１８５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（イソプロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１１０５－７７）（７５ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（イソプロピルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（４６ｍｇ，収率：６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋１］＋，融点：１８２～１８５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【0228】
実施例３４：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物８２）の製造（態様１２のルートに従って製造）
【0229】
ステップ３４ａ：１－（２，４－ビス（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１２０２－８２）の製造：
２，４－ジフルオロアセトフェノン（０．６ｇ，３．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）溶液中にメチルメルカプタンナトリウム（２０％の水溶液，３．３７ｇ，９．６１ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、淡黄色固体としての１－（２，４－ビス（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（０．７８２ｇ，収率：９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１３［Ｍ＋１］＋。
２，４－ジフルオロアセトフェノン（０．６ｇ，３．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）溶液中にメチルメルカプタンナトリウム（２０％の水溶液，３．３７ｇ，９．６１ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、淡黄色固体としての１－（２，４－ビス（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（０．７８２ｇ，収率：９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１３［Ｍ＋１］＋。
【0230】
ステップ３４ｂ：１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（１－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（１２０３－８２）の製造：
１－（２，４－ビス（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１２０２－８２）（０．７３ｇ，３．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．７２ｍＬ，８．６１ｍｍｏｌ，２．５当量）をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、水酸化バリウム（１．０６ｇ，６．１９ｍｍｏｌ，１．８当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、１０５℃で２４時間反応させた。反応液を室温に冷却、水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体としての１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（０．１２８ｇ，収率：１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３７［Ｍ＋１］＋。
１－（２，４－ビス（メチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１２０２－８２）（０．７３ｇ，３．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．７２ｍＬ，８．６１ｍｍｏｌ，２．５当量）をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、水酸化バリウム（１．０６ｇ，６．１９ｍｍｏｌ，１．８当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、１０５℃で２４時間反応させた。反応液を室温に冷却、水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体としての１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（０．１２８ｇ，収率：１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３７［Ｍ＋１］＋。
【0231】
ステップ３４ｃ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（１２０４－８２）の製造：
１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（１２０３－８２）（１２８ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（８１ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１９９ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋１］＋。
１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（１２０３－８２）（１２８ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（８１ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１９９ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋１］＋。
【0232】
ステップ３４ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１２０５－８２）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２０４－８２）（１９９ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．６ｍＬ，３．２５２ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．２９９ｇ，２．１６８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（５２ｍｇ，収率：１９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２０４－８２）（１９９ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．６ｍＬ，３．２５２ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．２９９ｇ，２．１６８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（５２ｍｇ，収率：１９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋１］＋。
【0233】
ステップ３４ｅ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物８２）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１２０５－８２）（５２ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（３４ｍｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋１］＋，融点：１６２～１６５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１２０５－８２）（５２ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメチル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（３４ｍｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋１］＋，融点：１６２～１６５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【0234】
実施例３５：（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物９４）の製造（態様１２のルートに従って製造）
【0235】
ステップ３５ａ：１－（２，４－ビス（エチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１２０２－９４）の製造：
水酸化ナトリウム（４４８ｍｇ，１１．２１ｍｍｏｌ，２．５当量）の水（４ｍｌ）溶液中にエチルメルカプタン（０．８１ｍＬ，１１．２１ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。２，４－ジフルオロアセトフェノン（０．７ｇ，４．４８ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液を添加し、その後、室温で一晩反応させた。反応液に水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、淡黄色固体としての１－（２，４－ビス（エチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１．０６ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋１］＋。
水酸化ナトリウム（４４８ｍｇ，１１．２１ｍｍｏｌ，２．５当量）の水（４ｍｌ）溶液中にエチルメルカプタン（０．８１ｍＬ，１１．２１ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。２，４－ジフルオロアセトフェノン（０．７ｇ，４．４８ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液を添加し、その後、室温で一晩反応させた。反応液に水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、淡黄色固体としての１－（２，４－ビス（エチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１．０６ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋１］＋。
【0236】
ステップ３５ｂ：１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（１－（６－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ）（１２０３－９４）の製造：
１－（２，４－ビス（エチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１２０２－９４）（１．０６ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．９３ｍＬ，１１．０５ｍｍｏｌ，２．５当量）をジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解し、その後、水酸化バリウム（１．３６ｇ，７．９５ｍｍｏｌ，１．８当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、１０５℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体としての１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（０．４３８ｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋１］＋。
１－（２，４－ビス（エチルチオ）フェニル）エタン－１－オン（１２０２－９４）（１．０６ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．９３ｍＬ，１１．０５ｍｍｏｌ，２．５当量）をジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解し、その後、水酸化バリウム（１．３６ｇ，７．９５ｍｍｏｌ，１．８当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、１０５℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体としての１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（０．４３８ｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋１］＋。
【0237】
ステップ３５ｃ：（Ｅ）－１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－１－（６－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（１２０４－９４）の製造：
１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（１２０３－９４）（２３３ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１４０ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（３５６ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋１］＋。
１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（１２０３－９４）（２３３ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（１４０ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（３５６ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋１］＋。
【0238】
ステップ３５ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１２０５－９４）の製造：
（Ｅ）－１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１２０４－９４）（３５６ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．０ｍＬ，５．５９ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．５１ｇ，３．７２８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１８３ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－１－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（１２０４－９４）（３５６ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（１．０ｍＬ，５．５９ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．５１ｇ，３．７２８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１８３ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋１］＋。
【0239】
ステップ３５ｅ：（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物９４）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１２０５－９４）（１８３ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）中にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１４５ｍｇ，収率：８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋１］＋，融点：１７５～１７７℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１２０５－９４）（１８３ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）中にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（４－（３－（６－（エチルチオ）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（１４５ｍｇ，収率：８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋１］＋，融点：１７５～１７７℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【0240】
実施例３６：（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物９９）の製造（態様７のルートに従って製造）
【0241】
ステップ３６ａ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（０７０７－９９）の製造：
丸底フラスコ中に１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－５１）（０．２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンズアルデヒド（０．１８２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ジオキサン溶液（１０ｍｌ）及びメタンスルホン酸（２ｍｌ）を添加し、６０℃に加熱して４時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ×１）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、黄色液体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２６ｇ，収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７１ ［Ｍ＋１］＋。
丸底フラスコ中に１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－５１）（０．２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンズアルデヒド（０．１８２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ジオキサン溶液（１０ｍｌ）及びメタンスルホン酸（２ｍｌ）を添加し、６０℃に加熱して４時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ×１）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、黄色液体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２６ｇ，収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７１ ［Ｍ＋１］＋。
【0242】
ステップ３６ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０７０８－９９）の製造：
丸底フラスコ中に（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－９９）（０．２６ｇ，０．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５６ｇ，７．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸カリウム（０．９７ｇ，７．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を添加し、反応液を１００℃に加熱して５時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×４）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色ペースト状物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．０９ｇ，収率：２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３ ［Ｍ＋１］＋。
丸底フラスコ中に（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－９９）（０．２６ｇ，０．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５６ｇ，７．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸カリウム（０．９７ｇ，７．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を添加し、反応液を１００℃に加熱して５時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×４）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色ペースト状物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．０９ｇ，収率：２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３ ［Ｍ＋１］＋。
【0243】
ステップ３６ｃ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物９９）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－９９）（０．０９ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（５ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（３１ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４５７［Ｍ＋１］＋；融点：１６７～１７０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．２１－８．２６（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－９９）（０．０９ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（５ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（３１ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４５７［Ｍ＋１］＋；融点：１６７～１７０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．２１－８．２６（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
【0244】
実施例３７：（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１００）の製造（態様７のルートに従って製造）
【0245】
ステップ３７ａ：（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（３，５－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（０７０７－１００）の製造：
丸底フラスコ中に１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－５１）（０．９０ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．０当量）、４－ヒドロキシ－３，５－ジクロルベンズアルデヒド（１．１８ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１．４当量）、エタノール（１５ｍｌ）及び硫酸（３ｍｌ）を添加し、８５℃に加熱して３時間反応させた。反応液をろ過し、エタノール（２ｍｌ×２）で洗浄し、固体をエチルアセテート（１５０ｍｌ）に溶解し、塩水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物を真空乾燥させて、褐色固体としての（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１．０２ｇ，収率：６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８０［Ｍ＋１］＋。
丸底フラスコ中に１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－５１）（０．９０ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．０当量）、４－ヒドロキシ－３，５－ジクロルベンズアルデヒド（１．１８ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１．４当量）、エタノール（１５ｍｌ）及び硫酸（３ｍｌ）を添加し、８５℃に加熱して３時間反応させた。反応液をろ過し、エタノール（２ｍｌ×２）で洗浄し、固体をエチルアセテート（１５０ｍｌ）に溶解し、塩水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物を真空乾燥させて、褐色固体としての（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１．０２ｇ，収率：６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８０［Ｍ＋１］＋。
【0246】
ステップ３７ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０７０８－１００）の製造：
丸底フラスコ中に（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－１００）（１．０２ｇ，２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０２ｇ，２７．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸水素ナトリウム（２．７２ｇ，３２．４ｍｍｏｌ，１２．０当量）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を添加し、反応液を１００℃に加熱して３時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×４）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、黄色ペースト状物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．４９ｇ，収率：３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２２ ［Ｍ＋１］＋。
丸底フラスコ中に（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－１００）（１．０２ｇ，２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０２ｇ，２７．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸水素ナトリウム（２．７２ｇ，３２．４ｍｍｏｌ，１２．０当量）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を添加し、反応液を１００℃に加熱して３時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×４）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、黄色ペースト状物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．４９ｇ，収率：３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２２ ［Ｍ＋１］＋。
【0247】
ステップ３７ｃ：（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（１００）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－１００）（０．４９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、室温で一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物をエチルアセテート（３ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（２２０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６６［Ｍ＋１］＋，融点：２０２～２０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．２７－８．３５（ｍ，８Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－１００）（０．４９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、室温で一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物をエチルアセテート（３ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（２２０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６６［Ｍ＋１］＋，融点：２０２～２０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．２７－８．３５（ｍ，８Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
【0248】
実施例３８：（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１０１）の製造（態様７のルートに従って製造）
【0249】
ステップ３８ａ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（０７０７－１０１）の製造：
丸底フラスコ中に１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－５１）（０．２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルベンズアルデヒド（０．２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ジオキサン溶液（１０ｍｌ）及びメタンスルホン酸（２ｍｌ）を添加し、５５℃に加熱して４時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、それぞれ水（１００ｍｌ×１）及び食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×１）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２０ｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９５ ［Ｍ＋１］＋。
丸底フラスコ中に１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（０７０６－５１）（０．２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルベンズアルデヒド（０．２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ジオキサン溶液（１０ｍｌ）及びメタンスルホン酸（２ｍｌ）を添加し、５５℃に加熱して４時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、それぞれ水（１００ｍｌ×１）及び食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×１）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０．２０ｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９５ ［Ｍ＋１］＋。
【0250】
ステップ３８ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０７０８－１０１）の製造：
丸底フラスコ中に（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－１０１）（０．２０ｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１２ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で一晩加熱還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．１１ｇ，収率：４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３７ ［Ｍ＋１］＋。
丸底フラスコ中に（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルフェニル）－１－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（０７０７－１０１）（０．２０ｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）、２－ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１２ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で一晩加熱還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状物としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０．１１ｇ，収率：４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３７ ［Ｍ＋１］＋。
【0251】
ステップ３８ｃ：（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－４－（３－（６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１０１）の製造：
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－１０１）（０．１１ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物をメタノール（３ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（６０ｍｇ，収率：６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８１［Ｍ＋１］＋；融点：１９９～２０２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．２６－８．４２（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（０７０８－１０１）（０．１１ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物をメタノール（３ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（６０ｍｇ，収率：６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８１［Ｍ＋１］＋；融点：１９９～２０２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．２６－８．４２（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0252】
実施例３９：（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１０２）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【0253】
ステップ３９ａ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（１００４－１０２）の製造：
１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－６２）（１５０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンズアルデヒド（１２４ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で６時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２６０ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋１］＋。
１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－６２）（１５０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンズアルデヒド（１２４ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で６時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２６０ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋１］＋。
【0254】
ステップ３９ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１００５－１０２）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－１０２）（２６０ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．７３ｍＬ，４．０６ｍｍｏｌ，６．０当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３７ｇ，２．７１２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。窒素ガスで３回置換した後、１００℃で６時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１８０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－１０２）（２６０ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．７３ｍＬ，４．０６ｍｍｏｌ，６．０当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３７ｇ，２．７１２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。窒素ガスで３回置換した後、１００℃で６時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１８０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋１］＋。
【0255】
ステップ３９ｃ：（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１０２）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－１０２）（１８０ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）中にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をメタノール（５ｍＬ）で洗浄した後、ろ過した。固体を収集して真空で乾燥させて、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（５０ｍｇ，収率：３１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋１］＋，融点：１０５～１０８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．３６（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－１０２）（１８０ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）中にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をメタノール（５ｍＬ）で洗浄した後、ろ過した。固体を収集して真空で乾燥させて、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（５０ｍｇ，収率：３１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋１］＋，融点：１０５～１０８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．３６（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
【0256】
実施例４０：（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１０３）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【0257】
ステップ４０ａ：（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（３，５－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（１００４－１０３）の製造：
１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－６２）（１５０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）と３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１３０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２６８ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋１］＋。
１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－６２）（１５０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）と３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１３０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２６８ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋１］＋。
【0258】
ステップ４０ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１００５－１０３）の製造：
（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－１０３）（２６８ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．７４ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ，６．０当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３７７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、１００℃で一晩反応させた。反応液に水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（９６ｍｇ，収率：２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－１０３）（２６８ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．７４ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ，６．０当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３７７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、１００℃で一晩反応させた。反応液に水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（９６ｍｇ，収率：２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋１］＋。
【0259】
ステップ４０ｃ：（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１０３）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－１０３）（９６ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）中にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（６０ｍｇ，収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋１］＋，融点：２０６～２０８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．８０－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－１０３）（９６ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）中にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロ－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（６０ｍｇ，収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋１］＋，融点：２０６～２０８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．８０－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【0260】
実施例４１：（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１０４）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【0261】
ステップ４１ａ：（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，５－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）－１－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ）（１００４－１０４）の製造：
１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－６２）（１２０ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルベンズアルデヒド（１１２．４ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で６時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２２２ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋１］＋。
１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（１００３－６２）（１２０ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルベンズアルデヒド（１１２．４ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で６時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２２２ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０９［Ｍ＋１］＋。
【0262】
ステップ４１ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１００５－１０４）の製造：
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－１０４）（２２２ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．９８ｍＬ，５．４５ｍｍｏｌ，１０．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３０１ｇ，２．１８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（５０ｍｇ，収率：１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５１［Ｍ＋１］＋。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジイソプロピルフェニル）－１－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１００４－１０４）（２２２ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（０．９８ｍＬ，５．４５ｍｍｏｌ，１０．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３０１ｇ，２．１８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（５０ｍｇ，収率：１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５１［Ｍ＋１］＋。
【0263】
ステップ４１ｃ：（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（（Ｅ）－２－（２，６－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－４－（３－（３－ｍｅｔｈｙｌ－６－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（化合物１０４）の製造：
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－１０４）（５０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）中にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で６時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（３７ｍｇ，収率：８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋１］＋，融点：１８６～１８９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
室温でｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオネート（１００５－１０４）（５０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）中にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で６時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）－２－（２，６－ジイソプロピル－４－（３－（３－メチル－６－（メチルチオ）ベンゾフラン－２－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（３７ｍｇ，収率：８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋１］＋，融点：１８６～１８９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【0264】
実施例４２：生物活性試験
【0265】
一．ＰＰＡＲアゴニストの生物活性測定
【0266】
１．実験方法
本実施例は、Ｈｅｌａ細胞／ルシフェラーゼレポーター遺伝子法を採用してＰＰＡＲアゴニストの生物活性を測定した。
本実施例は、Ｈｅｌａ細胞／ルシフェラーゼレポーター遺伝子法を採用してＰＰＡＲアゴニストの生物活性を測定した。
【0267】
ヒートショック処理によって目標プラスミドであるＰＣＭＶ ＰＰＡＲα（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ＋）、ＰＣＭＶ ＰＰＡＲγ（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ＋）、ＰＣＭＶ ＰＰＡＲδ（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ＋）、ｐＰＰＲＥ３－ＴＫ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ＋）をそれぞれＤＨ５αコンピテント細胞中に導入した。３７℃で１時間振とう（１８０ｒｐｍ）培養した後、抗生物質Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎを含有するＬＢ寒天固体培地上に接種し、３７℃で１２～１６時間ひっくり返して培養した。その後、培地上に培養されているモノクローナルコロニーを取ってＬＢ液体培地中に接種して増殖培養した。培養して得られた菌液をＰｌａｓｍｉｄ Ｍｉｄｉ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ；＃１２１４３）で目標プラスミドを抽出した。遠心して得られたプラスミドをＴＥ ｂｕｆｆｅｒに懸濁し、そのプラスミド濃度を測定して－２０℃で貯蔵した。成長期のＨｅｌａ細胞を６ウェルプレート（８×１０５cell／ウェル）にまく、６～８時間培養した後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ(R) ３０００ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；＃ Ｌ３００００１５）でトランスフェクションを行った。ＰＰＡＲ結合ドメイン（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ，ＰＰＲＥ）及びホタルルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）遺伝子を含有するプラスミド（ｐＰＰＲＥ３－ＴＫ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）をＰＰＡＲ発現ベクターとともにＨｅｌａ細胞中にトランスフェクションし、その中、プラスミドＤＮＡの総量が２．５μｇ（各ＰＰＡＲ発現ベクターの質量比は、ｐＰＰＲＥ：ＰＰＡＲα＝６：１，ｐＰＰＲＥ：ＰＰＡＲδ＝８：１，ｐＰＰＲＥ：ＰＰＡＲγ＝２：１）であり、ＰＰＡＲアゴニストの薬物スクリーニングための細胞モデルを構築した。ＰＰＡＲは、リガンドと結合した後に、さらにペルオキシソーム増殖剤反応エレメント（ＰＰＲＥ）に結合することにより、下流ホタルルシフェラーゼの発現を開始させ、その発現強度がＰＰＡＲ活性化程度に比例する。２４時間トランスフェクションした後の細胞を完全培地で細胞濃度が３×１０５／ｍｌの細胞懸濁液に調製し、９６ウェルプレート中に接種し、１ウェル当たり１００μｌであった。一晩培養した後、培地を１％ＦＢＳ含有の培地に変更した。測定すべき化合物母液１０ｍＭ（１０００×）をＤＭＳＯ ４倍シリーズで８つの濃度勾配に希釈し、１％ ＦＢＳの培地で５０μＭ（５×）に希釈し、異なる濃度勾配に従って１ウェル当たりに５×化合物希釈液を２５μｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ２培養箱中に放置して２４ｈ培養した。９６ウェルプレートを取出し、１ウェル当たりに３０μｌのＢｒｉｇｈｔ－ＧｌｏTM ルシフェラーゼ検出試薬Ｂｒｉｇｈｔ－ＧｌｏTM Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ；＃Ｅ２６２０）を添加し、ＳｙｎｅｒｇｙＨ１ 全機能マイクロウェルプレート検出器でそのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ発光強度を測定した。得られたデータをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアーでＥＣ５０を算出し、これにより化合物の生物活性を測定した。
【0268】
２．実験の結果
実施例１～４１で合成した化合物のＰＰＡＲに対するアゴニスト活性をＥＣ５０で表す（表１参照）。ＥＣ５０とは、化合物の、測定するＰＰＡＲに対するアゴニスト活性が５０％増加した場合の薬物濃度を指す。表１における化合物の番号が実施例１～４１における化合物の番号に対応する。
実施例１～４１で合成した化合物のＰＰＡＲに対するアゴニスト活性をＥＣ５０で表す（表１参照）。ＥＣ５０とは、化合物の、測定するＰＰＡＲに対するアゴニスト活性が５０％増加した場合の薬物濃度を指す。表１における化合物の番号が実施例１～４１における化合物の番号に対応する。
【0269】
【表1】
【表2】
【0270】
本発明者らは、ＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒがＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδのアゴニストであることに加え、ＰＰＡＲγに対してもアゴニスト活性を有し、本発明の化合物がＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒに類似し、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲγの３種類のサブタイプ核内ホルモン受容体のアゴニストであり、異なる化合物は、３種類のサブタイプに対するＥＣ５０値が異なり、Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒと比べて、化合物５１のＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδに対するアゴニスト活性がそれぞれ７倍及び２倍向上し、ＰＰＡＲγへの影響の差が小さく、化合物６２は、ＰＰＡＲαに対するアゴニスト活性が１倍向上したが、ＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性が弱いことを見出した。同時に、本発明者らは、さらに、化合物１００及び化合物１０３のＰＰＡＲαに対するアゴニスト活性が極めて高く、ＥＣ５０値がそれぞれＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒ ＥＣ５０値の１４．６倍及び３．４倍であるが、Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒと比べて、両方のＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性が明らかに低下したことを見出した。異なるＰＰＡＲサブタイプは、各種の疾患において異なる作用を発揮するため、本発明において異なる化合物のＰＰＡＲサブタイプに対する選択性特徴は、異なる疾患の治療に対して潜在的な意義を有する。
【0271】
幾つかの糖尿病治療用Ｇｌｉｔａｚａｒｓ類ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγダブルアゴニスト（例えば、Ａｌｅｇｌｉｔａｚａｒ、ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ及びｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）は、臨床試験において心毒性又は腎毒性が発生したことにより開発が終了した（Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ １６４：６７２-６８０，２０１２，Ｃｏｎｌｏｎ Ｄ． Ｂｒ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｖａｓｃ Ｄｉｓ ６：１３５-１３７，２００６）。現在、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγダブルアゴニストの毒性の発生原因がまだ十分に知られていない。ＡｌｅｇｌｉｔａｚａｒのＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性が高く、そのＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγを活性化させるＥＣ５０値がそれぞれ３８ｎＭ及び１９ｎＭであり、ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαのＥＣ５０の比の値が０．５である（Ｂeｎａｒｄｅａｕ Ａ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ． １９：２４６８－２４７３，２００９）。ＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒのＰＰＡＲαに対する選択的活性がＧｌｉｔａｚａｒｓ類より高く、本発明の実験条件では、ＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒのＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαを活性化させるの比の値が２．９７であり、本発明の化合物５１、６２、１００及び１０３のＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαを活性化させるの比の値がＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒより明らかに向上し、それぞれ８．８３、７．９８、２３７．５５及び９０．５９である。本発明の化合物の安全性がより高い可能性がある。
【0272】
二.薬物動態学（ＰＫ）実験
１.実験方法
雄ＳＤラットは、体重が２５０～３００グラムであり、試験前に一晩断食した。測定すべき化合物を３０％スルホブチル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）中に溶解し、２０ｍｇ／ｋｇの剤量で胃内投与した。投与後１５分間、３０分間及び１、２、３、４、６、８及び２４時間に血を採取し、１時点当たり約０．３ｍＬの血を採取し、Ｋ２－ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸二カリウム）を含有する遠沈管中に放置し、遠心処理（２０００ｇ，１０分間，４℃）して血漿を採取し、－８０℃の超低温冷蔵庫中で貯蔵した。５０μＬの血漿サンプルを５マイクロリットルの内部標準（ＩＳ）と混合し、エチルアセテートで抽出した。真空乾燥後に残留物を改めてアセトニトリル中に溶解した。サンプルをろ過し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入して分析を行った。
１.実験方法
雄ＳＤラットは、体重が２５０～３００グラムであり、試験前に一晩断食した。測定すべき化合物を３０％スルホブチル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）中に溶解し、２０ｍｇ／ｋｇの剤量で胃内投与した。投与後１５分間、３０分間及び１、２、３、４、６、８及び２４時間に血を採取し、１時点当たり約０．３ｍＬの血を採取し、Ｋ２－ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸二カリウム）を含有する遠沈管中に放置し、遠心処理（２０００ｇ，１０分間，４℃）して血漿を採取し、－８０℃の超低温冷蔵庫中で貯蔵した。５０μＬの血漿サンプルを５マイクロリットルの内部標準（ＩＳ）と混合し、エチルアセテートで抽出した。真空乾燥後に残留物を改めてアセトニトリル中に溶解した。サンプルをろ過し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入して分析を行った。
【0273】
２.実験の結果
本発明に係る化合物５、３６、４３、５１、６２、６３、８１、１００及び１０３（番号が実施例１～４１のと一致）は、対照物Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ（ＧＦＴ－５０５）と比べて（結果を表２及び図１に示す）、ラットに経口投与した後、吸収が良好であり、血液暴露の量効き目が高く、半減期が明らかに延長した。化合物５、３６、６２及び４３は、Ｃｍａｘが参照化合物Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒの１．６～２．５倍であり、ＡＵＣ０－２４ｈがＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒの１．２～２．５倍であった。化合物１００及び１０３は、Ｃｍａｘが参照化合物Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒの４．４～６．８倍であり、ＡＵＣ０－２４ｈがＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒの１０．２～３７．３倍であった。Ｃｍａｘとは、最大血中薬物濃度を指し、Ｔ１／２とは、半減期を指し、ＡＵＣ０－２４とは、０～２４時間の時間－濃度曲線下面積を指し、ＡＵＣ０－ｉｎｆとは、０－Ｉｎｆ時間－濃度曲線下面積を指す。
本発明に係る化合物５、３６、４３、５１、６２、６３、８１、１００及び１０３（番号が実施例１～４１のと一致）は、対照物Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ（ＧＦＴ－５０５）と比べて（結果を表２及び図１に示す）、ラットに経口投与した後、吸収が良好であり、血液暴露の量効き目が高く、半減期が明らかに延長した。化合物５、３６、６２及び４３は、Ｃｍａｘが参照化合物Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒの１．６～２．５倍であり、ＡＵＣ０－２４ｈがＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒの１．２～２．５倍であった。化合物１００及び１０３は、Ｃｍａｘが参照化合物Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒの４．４～６．８倍であり、ＡＵＣ０－２４ｈがＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒの１０．２～３７．３倍であった。Ｃｍａｘとは、最大血中薬物濃度を指し、Ｔ１／２とは、半減期を指し、ＡＵＣ０－２４とは、０～２４時間の時間－濃度曲線下面積を指し、ＡＵＣ０－ｉｎｆとは、０－Ｉｎｆ時間－濃度曲線下面積を指す。
【0274】
【表3】
【0275】
上述した実施例の各技術的特徴は、任意に組み合わせてもよく、説明を簡潔にするために、上記実施例における各々の技術的特徴について全ての可能な組み合わせを説明していないが、これら技術的特徴の組み合わせに矛盾がない限り、本明細書に記載されている範囲内にあると考えるべきである。
【0276】
上述した実施例は、本発明の幾つかの実施形態を示しているに過ぎず、その説明が具体で詳細であるが、発明の権利範囲がこれにより制限されるものではない。なお、当業者にとって、本発明の構想から逸脱しないで、さらに幾つかの変更及び修正を行うことができ、これらがいずれも本発明の保護範囲に属する。したがって、本発明特許の保護範囲は、添付している特許請求の範囲に準ずるべきである。
【図1】
