特許 7058259 周辺分布を使用した多次元分光ＮＭＲおよびＭＲＩ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-04-13

(45)【発行日】2022-04-21

(54)【発明の名称】周辺分布を使用した多次元分光ＮＭＲおよびＭＲＩ

(51)【国際特許分類】

   G01N 24/08 20060101AFI20220414BHJP

   A61B 5/055 20060101ALI20220414BHJP

   G01N 24/00 20060101ALI20220414BHJP

   G01N 24/12 20060101ALI20220414BHJP

   G01R 33/561 20060101ALI20220414BHJP

   G01R 33/50 20060101ALI20220414BHJP

【ＦＩ】

G01N24/08 510D

A61B5/055 311

A61B5/055 382

G01N24/00 530A

G01N24/12 510C

G01N24/00 530G

G01R33/561

G01N24/08 510L

G01R33/50

【請求項の数】 32

(21)【出願番号】P 2019506625

(86)(22)【出願日】2017-08-11

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-10-17

(86)【国際出願番号】 US2017046615

(87)【国際公開番号】W WO2018031942

(87)【国際公開日】2018-02-15

【審査請求日】2020-07-20

(31)【優先権主張番号】62/373,497

(32)【優先日】2016-08-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】508285606

【氏名又は名称】ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】バッサー， ピーター ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ベンジャミニ， ダン エイチ．

【審査官】佐藤 仁美

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／１７９０４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００７－１３２７５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１０－２４９７４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】Brian L. Burns et al.，Maximum Entropy Reconstruction of Correlated Spectroscopy of Human Breast In Vivo，Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med.，20(2012)，2012年，Page 2272

【文献】J. Mitchell et al., ，Emulation of petroleum well-logging D-T2 correlations on a standard bentchtop spectrometer ，Journal of Magnetic Resonance ，2011年，212(2011)，Pages 394-401，doi: 10.1016/j.jmr.2011.07.020

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

ＩＰＣ

Ａ６１Ｂ ５／０５５

Ｇ０１Ｎ １／００－Ｇ０１Ｎ １／４４、

Ｇ０１Ｎ ２２／００－Ｇ０１Ｎ ２２／０４、

Ｇ０１Ｎ ２４／００－Ｇ０１Ｎ ２４／１４、

Ｇ０１Ｎ ３５／００－Ｇ０１Ｎ ３７／００、

Ｇ０１Ｒ ３３／００－Ｇ０１Ｒ ３３／６４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

方法であって、前記方法は、
取得された磁気共鳴（ＭＲ）試料データが複数の試料特性に関連付けられるように、複数のＭＲ取得パラメータを変動させることによって、前記ＭＲ試料データの選択された組を取得することと、
前記取得されたＭＲ試料データに基づいて、前記複数の試料特性に関連付けられた周辺分布を決定することであって、前記周辺分布は、前記ＭＲ取得パラメータの選択された組み合わせに依存し、前記周辺分布は、多次元スペクトルを再構成するためのソフトまたはハード制約として使用される、ことと
を含む、方法。

【請求項2】

前記磁気共鳴（ＭＲ）試料データの選択された組は、前記取得されたＭＲ試料データが第１の試料特性および第２の試料特性に関連付けられるように、少なくとも第１のＭＲ取得パラメータ、第２のＭＲ取得パラメータをそれぞれ第１の範囲、第２の範囲にわたって変動させることによって取得され、
前記周辺分布を決定することは、前記第１および第２の試料特性に関連付けられた第１の周辺分布および第２の周辺分布を決定することを含み、前記第１および第２の周辺分布は、前記第１および第２のＭＲ取得パラメータの選択された組み合わせに依存し、
前記第１の周辺分布および前記第２の周辺分布は、前記ソフトまたはハード制約として使用され、前記多次元スペクトルは、２次元スペクトルである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記第１の周辺分布、前記第２の周辺分布は、それぞれ、前記第１のＭＲ取得パラメータ、前記第２のＭＲ取得パラメータに関連付けられた１次元周辺分布である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記第１のＭＲ取得パラメータおよび前記第２のＭＲ取得パラメータの両方に関連付けられた２次元試料データ組を取得することをさらに含み、前記２次元スペクトルは、前記２次元データ組を使用して再構成される、請求項２または３に記載の方法。

【請求項5】

前記第１の試料特性は、拡散率（Ｄ）であり、前記第２の試料特性は、スピン格子緩和時間（Ｔ_１）である、請求項２－４のいずれかに記載の方法。

【請求項6】

前記第１のＭＲ取得パラメータは、ｂ値であり、前記第２のＭＲ取得パラメータは、反転時間τである、請求項２－５のいずれかに記載の方法。

【請求項7】

前記第１および第２の試料特性は、拡散率（Ｄ）、スピン格子緩和時間（Ｔ_１）、スピンスピン緩和時間（Ｔ_２）、またはそれらの組み合わせを備えている、請求項２－６のいずれかに記載の方法。

【請求項8】

前記第１および第２の１次元周辺分布は、ソフト制約として使用される、請求項２－７のいずれかに記載の方法。

【請求項9】

前記第１および第２の１次元周辺分布は、ハード制約として使用される、請求項２－７のいずれかに記載の方法。

【請求項10】

前記第１のＭＲ取得パラメータおよび前記第２のＭＲ取得パラメータは、独立している、請求項２－９のいずれかに記載の方法。

【請求項11】

前記第１および第２の周辺分布は、

【化1】

正則化を使用して決定される、請求項２－１０のいずれかに記載の方法。

【請求項12】

前記第１および第２の周辺分布を決定するために取得されるべき前記ＭＲデータの組を選択することをさらに含む、請求項２－１０のいずれかに記載の方法。

【請求項13】

前記ＭＲ試料データの選択された組は、ＭＲデータの第１の組であり、前記方法は、
ＭＲデータの選択された第２の組を取得することと、
前記ＭＲデータの第１の選択された組および前記ＭＲデータの第２の選択された組に基づいて、前記第１および第２の周辺分布を決定することと
をさらに含む、請求項２－１２のいずれかに記載の方法。

【請求項14】

前記ＭＲ試料データは、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）データである、請求項２－１３のいずれかに記載の方法。

【請求項15】

前記ＭＲ試料データは、磁気核磁気共鳴（ＮＭＲ）データである、請求項２－１３のいずれかに記載の方法。

【請求項16】

前記ＭＲ試料データは、非生物学的試料から得られる、請求項２－１５のいずれかに記載の方法。

【請求項17】

前記ＭＲ試料データは、生物学的試料から得られる、請求項２－１５のいずれかに記載の方法。

【請求項18】

前記ＭＲ試料データは、ヒト対象から得られる、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

請求項１－１８のいずれかに記載の方法を実施するためのコンピュータ実行可能命令を備えている少なくとも１つのコンピュータ読み取り可能な媒体。

【請求項20】

磁気共鳴（ＭＲ）システムであって、前記ＭＲシステムは、
ＭＲデータ取得システムと、
前記ＭＲデータ取得システムに結合されているＭＲデータプロセッサと
を備え、
前記ＭＲデータプロセッサは、複数の周辺分布を制約として使用して試料に関連付けられた多次元ＭＲスペクトルを再構成するように動作可能である、ＭＲシステム。

【請求項21】

前記多次元ＭＲスペクトルは、２次元ＭＲスペクトルであり、前記ＭＲデータプロセッサは、第１および第２の周辺分布を制約として使用して前記試料に関連付けられた２次元ＭＲスペクトルを再構成するように動作可能である、請求項２０に記載のＭＲシステム。

【請求項22】

前記ＭＲデータ取得システムは、第１および第２のＭＲ取得パラメータに関連付けられた印加されたＭＲ信号に基づいてＭＲデータを取得するように動作可能である、請求項２１に記載のＭＲシステム。

【請求項23】

前記第１および第２のＭＲ取得パラメータは、第１の試料特性および第２の試料特性に関連付けられたＭＲ信号変動を生じさせるように動作可能である、請求項２２に記載のＭＲシステム。

【請求項24】

前記ＭＲデータ取得システムは、少なくとも、静磁場を生じさせるように据え付けられた磁石と試料スピン回転を誘発するように動作可能である高周波パルス発生器とを含む、請求項２１－２３のいずれかに記載のＭＲシステム。

【請求項25】

前記第１の試料特性は、拡散率（Ｄ）であり、前記第２の試料特性は、スピン格子緩和時間（Ｔ_１）である、請求項２３に記載のＭＲシステム。

【請求項26】

前記第１のＭＲ取得パラメータは、ｂ値であり、前記第２のＭＲ取得パラメータは、反転時間（τ）である、請求項２２に記載のＭＲシステム。

【請求項27】

前記第１および第２の試料特性は、拡散率（Ｄ）、スピン格子緩和時間（Ｔ_１）、スピンスピン緩和時間（Ｔ_２）、またはそれらの組み合わせを備えている、請求項２３に記載のＭＲシステム。

【請求項28】

前記ＭＲデータプロセッサは、

【化1】

正則化を使用して前記第１および第２の周辺分布を決定するように動作可能である、請求項２１－２７のいずれかに記載のＭＲシステム。

【請求項29】

前記ＭＲデータ取得システムは、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）システムである、請求項２０－２８のいずれかに記載のＭＲシステム。

【請求項30】

前記ＭＲデータ取得システムは、核磁気共鳴（ＮＭＲ）システムである、請求項２０－２８のいずれかに記載のＭＲシステム。

【請求項31】

試料は、生物学的試料である、請求項２０－３０のいずれかに記載のＭＲシステム。

【請求項32】

試料は、非生物学的試料である、請求項２０－３０のいずれかに記載のＭＲシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の引用）
本願は、米国仮出願第６２／３７３，４９７号（２０１６年８月１１日出願）の利益を主張し、上記出願は、その全体が参照により本明細書に引用される。

【0002】

（分野）
本開示は、核磁気共鳴および磁気共鳴映像に関する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

（要約）
核磁気共鳴（ＮＭＲ）および磁気共鳴映像（ＭＲＩ）の臨床的用途における多次元（例えば、２次元）の緩和スペクトルを測定することは、多数の用途を有する。ＮＭＲおよびＭＲＩの方法ならびにシステムは、本明細書で「ＭＲ」方法およびシステムと集合的に称される。主な障害は、大容量データ組を処理するためにかなりの計算資源と、これらのデータ組を得るために要求される長い取得時間との必要性であった。典型的な方法は、解を安定させるために大容量のデータを要求する不良条件問題、第１種のフレドホルム積分の反転に基づく。

【0004】

本開示では、新規のＭＲ方法およびアプローチが、開示され、それは、スペクトルの１次元予測または周辺分布からの先験的情報を使用して、取得を加速し、そのような２次元スペクトルの再構成を改良し得る。開示されるアプローチでは、これらの１次元周辺分布は、２次元スペクトルが再構成されるとき、強力な制約を提供し、典型的には、従来の２次元アプローチよりも少ない桁のデータを要求する。開示されるアプローチは、便宜上、周辺分布制約付き最適化（ＭＡＤＣＯ）法と称され得る。ある例では、代表的なＭＡＤＣＯ法は、２次元のＤ－Ｔ_１空間内に３つの異なるピークを有するポリビニルピロリドン／水のファントムを参照して説明される。この新たなアプローチの実験パラメータに対する安定性、感度、および正確度が、完全なデータ組を連続的にサブサンプリングすることによって従来の方法と比較される。従来の制約されていない方法は、不十分に性能を発揮していたが、新たな方法は、非常に正確かつ堅牢であり、僅かなデータを要求するのみである。開示される技術のいくつかの側面は、より広く適用されることもでき、種々の２次元のＭＲＩ実験（Ｄ－Ｔ_２、Ｔ_１－Ｔ_２、Ｄ－Ｄ等）と共に使用され、初めて、これらを生物学的、前臨床的、および臨床的な用途のために潜在的に実行可能にし得る。

【0005】

いくつかの例では、方法は、取得された磁気共鳴（ＭＲ）試料データが、第１の試料特性および第２の試料特性に関連付けられるように、少なくとも第１のＭＲ取得パラメータおよび第２のＭＲ取得パラメータを第１および第２の範囲にわたってそれぞれ変動させることによって、ＭＲ試料データの選択された組を取得することを含む。取得されたＭＲ試料データに基づいて、第１および第２の試料特性に関連付けられた第１の周辺分布および第２の周辺分布が、決定され、第１および第２の周辺分布は、第１および第２のＭＲ取得パラメータの選択された組み合わせに依存する。試料に関連付けられた２次元スペクトルが、第１および第２の周辺分布を制約として使用して再構成される。いくつかの例では、第１の周辺分布および第２の周辺分布は、それぞれ、第１のＭＲ取得パラメータおよび第２のＭＲ取得パラメータに関連付けられた１次元周辺分布である。

【0006】

他の例では、第１の試料特性は、ω_１であり、第２の試料特性は、ω_２である。変数ω_ｉは、スピン－格子緩和時間（Ｔ_１）、スピン－スピン緩和時間（Ｔ_２）、横緩和時間（Ｔ_２＊）、拡散率（Ｄ）、磁化移動（ＭＴ）、またはそれらの組み合わせであり得る。なおもさらなる例では、第１のＭＲ取得パラメータは、β_１であり、第２のＭＲ取得パラメータは、β_２である。測定されるサンプル特性ω_ｉに応じて、取得パラメータβ_ｉは、反転時間τ_１、エコー時間τ_２、拡散加重ｂ値、混合時間τ_ｍであり得る。

【0007】

他の例では、第１のＭＲ取得パラメータおよび第２のＭＲ取得パラメータは、独立している。他の実施形態では、第１および第２の周辺分布は、

【化1】

または

【化2】

正則化を使用して決定される。さらに代表的な例では、取得されるべきＭＲデータの組が、第１および第２の周辺分布を決定するように選択される。さらに他の実施形態では、ＭＲ試料データの選択された組は、ＭＲデータの第１の組であり、ＭＲデータの選択された第２の組が、取得され、第１および第２の周辺分布が、ＭＲデータの第１の選択された組およびＭＲデータの第２の選択された組に基づいて決定される。いくつかの例では、少なくとの１つのコンピュータ読み取り可能な媒体が、そのような方法を実施するためのコンピュータ実行可能命令を記憶している。

【0008】

他の例では、ＭＲシステムは、ＭＲデータ取得システムと、ＭＲデータ取得システムに結合されたＭＲデータプロセッサとを備えている。ＭＲデータプロセッサは、第１および第２の周辺分布を制約として使用して試料に関連付けられた２次元ＭＲスペクトルを再構成するように動作可能である。いくつかの例では、ＭＲデータ取得システムは、第１および第２のＭＲ取得パラメータに関連付けられた印加されたＭＲ信号に基づいてＭＲデータを取得するように動作可能である。代表的な実施形態では、第１および第２のＭＲ取得パラメータは、第１の試料特性および第２の試料特性に関連付けられたＭＲ信号変動を生じさせるように動作可能である。他の実施形態では、ＭＲデータ取得システムは、少なくとも、静磁場を生じさせるように据え付けられた磁石と、試料スピン回転を誘発するように動作可能である高周波パルス発生器とを含む。典型的な例では、ＭＲデータプロセッサは、

【化1】

または

【化2】

正則化を使用して第１および第２の周辺分布を決定するように動作可能である。

【0009】

より一般的には、開示される例は、ＮＭＲからＭＲＩ例および用途に拡張されることができ、ＭＲＩ例および用途において、ＮＭＲ実験は、空間位置特定またはＭＲシーケンス撮像と組み合わせられ、この情報がボクセル毎に得られることを可能にし得る。

【0010】

本開示技術の前述および他の特徴ならびに利点は、添付図面を参照して述べる以下の詳細説明から明白となるであろう。
本願明細書は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
方法であって、前記方法は、
取得された磁気共鳴（ＭＲ）試料データが第１の試料特性および第２の試料特性に関連付けられるように、少なくとも第１のＭＲ取得パラメータおよび第２のＭＲ取得パラメータを第１および第２の範囲にわたってそれぞれ変動させることによって、前記ＭＲ試料データの選択された組を取得することと、
前記取得されたＭＲ試料データに基づいて、前記第１および第２の試料特性に関連付けられた第１の周辺分布および第２の周辺分布を決定することであって、前記第１および第２の周辺分布は、前記第１および第２のＭＲ取得パラメータの選択された組み合わせに依存する、ことと、
前記第１および第２の周辺分布を制約として使用して、前記試料に関連付けられた２次元スペクトルを再構成することと
を含む、方法。
（項目２）
前記第１の周辺分布および前記第２の周辺分布は、それぞれ、前記第１のＭＲ取得パラメータおよび前記第２のＭＲ取得パラメータに関連付けられた１次元周辺分布である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記第１のＭＲ取得パラメータおよび前記第２のＭＲ取得パラメータの両方に関連付けられた２次元試料データ組を取得することをさらに含み、前記２次元スペクトルは、前記２次元データ組を使用して再構成される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記第１の試料特性は、拡散率（Ｄ）であり、前記第２の試料特性は、スピン格子緩和時間（Ｔ _１ ）である、項目１－３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記第１のＭＲ取得パラメータは、ｂ値であり、前記第２のＭＲ取得パラメータは、反転時間τである、項目１－４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記第１および第２の試料特性は、拡散率（Ｄ）、スピン格子緩和時間（Ｔ _１ ）、スピンスピン緩和時間（Ｔ _２ ）、またはそれらの組み合わせを備えている、項目１－５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記第１および第２の１次元周辺分布は、ソフト制約として使用される、項目１－６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記第１および第２の１次元周辺分布は、ハード制約として使用される、項目１－６のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記第１のＭＲ取得パラメータおよび前記第２のＭＲ取得パラメータは、独立している、項目１－８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記第１および第２の周辺分布は、

【化1】

正則化を使用して決定される、項目１－９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記第１および第２の周辺分布を決定するために取得されるべき前記ＭＲデータの組を選択することをさらに含む、項目１－１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記ＭＲ試料データの選択された組は、ＭＲデータの第１の組であり、前記方法は、
ＭＲデータの選択された第２の組を取得することと、
前記ＭＲデータの第１の選択された組および前記ＭＲデータの第２の選択された組に基づいて、前記第１および第２の周辺分布を決定することと
をさらに含む、項目１－１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記ＭＲ試料データは、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）データである、項目１－１２のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記ＭＲ試料データは、磁気核磁気共鳴（ＮＭＲ）データである、項目１－１２のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記ＭＲ試料データは、非生物学的試料から得られる、項目１－１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記ＭＲ試料データは、生物学的試料から得られる、項目１－１４のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記ＭＲ試料データは、ヒト対象から得られる、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
項目１－１７のいずれかに記載の方法を実施するためのコンピュータ実行可能命令を備えている少なくとの１つのコンピュータ読み取り可能な媒体。
（項目１９）
磁気共鳴（ＭＲ）システムであって、前記システムは、
ＭＲデータ取得システムと、
前記ＭＲデータ取得システムに結合されているＭＲデータプロセッサと
を備え、
前記ＭＲデータプロセッサは、第１および第２の周辺分布を制約として使用して試料に関連付けられた２次元ＭＲスペクトルを再構成するように動作可能である、システム。
（項目２０）
前記ＭＲデータ取得システムは、第１および第２のＭＲ取得パラメータに関連付けられた印加されたＭＲ信号に基づいてＭＲデータを取得するように動作可能である、項目１９に記載のＭＲシステム。
（項目２１）
前記第１および第２のＭＲ取得パラメータは、第１の試料特性および第２の試料特性に関連付けられたＭＲ信号変動を生じさせるように動作可能である、項目１９または項目２０に記載のＭＲシステム。
（項目２２）
前記ＭＲデータ取得システムは、少なくとも静磁場を生じさせるように据え付けられた磁石と試料スピン回転を誘発するように動作可能である高周波パルス発生器とを含む、項目１９－２１のいずれかに記載のＭＲシステム。
（項目２３）
前記第１の試料特性は、拡散率（Ｄ）であり、前記第２の試料特性は、スピン格子緩和時間（Ｔ _１ ）である、項目１９－２２のいずれかに記載のＭＲシステム。
（項目２４）
前記第１のＭＲ取得パラメータは、ｂ値であり、前記第２のＭＲ取得パラメータは、反転時間（τ）である、項目１９－２３のいずれかに記載のＭＲシステム。
（項目２５）
前記第１および第２の試料特性は、拡散率（Ｄ）、スピン格子緩和時間（Ｔ _１ ）、スピンスピン緩和時間（Ｔ _２ ）、またはそれらの組み合わせを備えている、項目１９－２４のいずれかに記載のＭＲシステム。
（項目２６）
前記ＭＲデータプロセッサは、

【化1】

正則化を使用して前記第１および第２の周辺分布を決定するように動作可能である、項目１９－２５のいずれかに記載のＭＲシステム。
（項目２７）
前記ＭＲデータ取得システムは、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）システムである、項目１９－２６のいずれかに記載の磁気共鳴（ＭＲ）システム。
（項目２８）
前記ＭＲデータ取得システムは、核磁気共鳴（ＮＭＲ）システムである、項目１９－２６のいずれかに記載の磁気共鳴（ＭＲ）システム。
（項目２９）
試料は、生物学的である、項目１９－２８のいずれかに記載の磁気共鳴（ＭＲ）システム。
（項目３０）
試料は、生物学的試料である、項目１９－２８のいずれかに記載の磁気共鳴（ＭＲ）システム。
（項目３１）
試料は、非生物学的試料である、項目１９－２８のいずれかに記載の磁気共鳴（ＭＲ）システム。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】図１Ａおよび１Ｂは、従来のスキーム（１Ａ）と、２次元相関関数Ｆ（ω_１、ω_２）を得るために使用される例示的な周辺分布制約付き最適化（ＭＡＤＣＯ）実験設計スキーム（１Ｂ）とを図示する。

【図2】図２は、各（Ｔ_１，Ｄ）サンプルの各々の分析および相対的スピン密度による平均化から得られるグランドトゥルースＴ_１－Ｄ分布を示す。３つのピークが、識別され、参照のために付番され（１、２、３）、それらの値（ｇｍＴ_１，ｇｍＤ）は、１（２９３ｍｓ，２．２６μ^２／ｍｓ）、２（７８２ｍｓ，１．９９μ^２／ｍｓ）、および３（１５９６ｍｓ，１．２４μ^２／ｍｓ）であった。

【図3】図３Ａ－３Ｉは、制約されていない従来の方法を伴う再構成を図示する。２つのデータ部分サンプルおよび完全なデータ組が、それぞれ、３Ａ、３Ｂ、ならびに３Ｃの２次元Ｄ－Ｔ_１分布をもたらした。図３Ｄ－３Ｉは、グランドトゥルース１次元分布（赤色の空円）で重ねられた１次元予測（青色の塗りつぶし円）を示す。

【図4】図４Ａ－４Ｉは、代表的なＭＡＤＣＯ法を用いた再構成を図示する。２つのデータサブサンプリングおよび完全なデータ組が、それぞれ、４Ａ、４Ｂ、および４Ｃの２次元Ｄ－Ｔ_１分布をもたらした。図４Ｄ－４Ｉは、グランドトゥルース１次元分布（赤色の空円）で重ねられた１次元予測（青色の塗りつぶし円）を示す。

【図5】図５Ａ－５Ｃは、取得数の関数として、従来の方法（緑色の菱形）およびＭＡＤＣＯ法（青色の四角形）を用いて概算値とグランドトゥルース分布との間のＪｅｎｓｅｎ差異によって実証された、開示される方法に特有の正確度および安定度を図示する。２次元Ｄ－Ｔ_１分布、Ｔ_１分布、およびＤ分布の予測の測定された距離が、それぞれ、図５Ａ、図５Ｂ、および図５Ｃに示される。

【図6】図６は、完全なデータ組に対して従来の方法を使用した

【化2】

正規化を用いたＴ_１－Ｄ分布を示す。

【図7】図７Ａおよび７Ｂは、グランドトゥルース（赤色の空円）と１次元実験からの概算値（青色の塗りつぶし円）との間の比較を示すグラフである。図７Ａは、１次元取得から得られる周辺Ｔ_１分布を示し、図７Ｂは、１次元取得から得られる周辺Ｄ分布を示す。

【図8】図８は、例示的な磁気共鳴装置の略図である。

【図9】図９は、磁気共鳴データを収集する例示的方法を図示するフローチャートである。

【図10】図１０は、本明細書で議論されるデータ取得、記憶、分析、および他の動作を実施するための代表的なコンピュータ環境を図示する概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

（序論）
多次元の核磁気共鳴（ＮＭＲ）実験は、Ｔ_１およびＴ_２等の緩和特性と拡散率Ｄ等の物理的パラメータとの間の相関の決定を可能にする。これらの相関は、多くの用途における微細構造関連の水の動態を識別し、特徴付けるために使用されることができる。以下の一般式は、分離可能なカーネルを伴うサンプルパラメータω_１、ω_２に関連付けられた２次元のＮＭＲ実験からの受信される信号Ｍ（一般的に信号減衰とも称される）を説明する。

【数1】

式中、Ｆ（ω_１，ω_２）は、サンプル分布に対応し、Κ_１（β_１，ω_１）およびΚ_２（β_２，ω_２）は、関連付けられたパラメータへの信号依存に関連付けられた、いわゆる、カーネルであり、β_１およびβ_２は、データ取得スキームによって決定される実験パラメータである。式１は、第１種のフレドホルム積分の広いクラスの１つの例である。カーネルΚ_１、Κ_２が、指数形態を有するとき、古典的な不良条件問題である２次元逆ラプラス変換（ＩＬＴ）の適用が、サンプル分布Ｆ（ω_１，ω_２）を得るために要求される。Ｃａｒｒ－Ｐｕｒｃｅｌｌ－Ｍｅｉｂｏｏｍ－Ｇｉｌｌ（ＣＰＭＧ）取得を伴う２次元の緩和時間測定実験において使用される最も一般的な２次元ＩＬＴアルゴリズムは、受信信号の高密度サンプリングを要求する。このアルゴリズムは、２次元信号を圧縮することによって、有用な情報を喪失することなく反転の効率を大いに改良し、いくつかの基本表現の冗長性を明らかにすることができる。

【0013】

近年、多次元の拡散／緩和実験が非常に関心を集めているが、前臨床的および臨床的な適用は、現在実行不可能である。高磁界３Ｔおよび７Ｔ ＭＲＩスキャナでは、単位時間あたりに印加され得る１８０°パルスの総数が、主に高い比吸収率（ＳＡＲ）に起因する安全性への懸念によって限定される。したがって、迅速なスピンエコートレイン、多重エコートレイン、またはＣＰＭＧパルストレインは、臨床的に適用可能ではなく、要求される大容量データは、長い走査時間に起因して生体内実験では収集することができない。各取得は、ＣＰＭＧパルストレインなしのＤ－Ｔ_１、Ｔ_１－Ｔ_２測定であるかどうかにかかわらず、単一の実験データ点のみをもたらすであろう。潜在的に長時間にわたる撮像ブロックが、追加されると、操作時間の短縮化が、主たる難題となる。

【0014】

故に、いくつかの例では、正確な２次元拡散／緩和スペクトル再構成に必要とされる取得数が、実質的に低減される。１つの例示的なアプローチは、離散フレドホルム方程式を反転するために必要とされる取得数を安定させ、低減させるための等式制約として、所望される２次元関数の周辺１次元分布を使用することである。周辺分布制約付き最適化（ＭＡＤＣＯ）を多次元のＮＭＲ実験に適用することによって、２つの緩和／拡散パラメータの２次元相関関数の１次元予測が使用され、Ｆ（ω_１，ω_２）の解空間を大いに制約し得る。

【0015】

１つの例示的な測定および再構成アプローチが、図１Ａ－１Ｂに図示される。実験パラメータ空間（β_１，β_２）（図１Ａ）全体をサンプリングし、２次元分布Ｆ（ω_１，ω_２）を推定する代わりに、図１Ｂに図示される例示的なＭＡＤＣＯアプローチを使用して、２次元分布が、２次元空間における少数の捕捉で補完されるβ_１軸およびβ_２軸に沿った比較的に高密度のサンプリング（すなわち、１次元データ）を用いて、正確に推測され得る。２次元の再構成は、次いで、典型的には、２つのステップを含む：（１）１次元データからＦ（ω_１）およびＦ（ω_２）を推定すること、（２）残っている２次元データからのＦ（ω_１，ω_２）の推定を制約するためにこれらの１次元スペクトルを使用すること。

【0016】

典型的には、（ＤおよびＴ_１等の）特定の試料特性の多次元スペクトルを得るために、勾配強度Ｇ（すなわち、等しくは、ｂ値）および反転時間τ等の関連付けられるＮＭＲ信号取得パラメータが、変動させられ、１次元スペクトルを提供する。いくつかの例では、１次元スペクトルは、ＮＭＲ取得信号の対応する試料特性への依存を実質的に低減または排除する固定値に設定されたＮＭＲ信号取得パラメータの一方もしくは両方を用いて得られる。例えば、以下に議論されるように、勾配強度は、０に設定されるか、またはそうでなければ小さい値にされ得、反転時間は、試料Ｔ_１値に対して非常に長くあり得る。容易ではないが、試料特性の組み合わせに依存するＮＭＲ信号が、関連付けられるパラメータの異なる組み合わせを使用して得られ得る。例えば、Ａｂ＋ＢτおよびＡｂ－Ｂτ等の取得パラメータの線形に独立な組み合わせ等、ｂ値および反転時間τの異なる組み合わせが、適用され得る（式中、Ａ、Ｂは、任意の数である）。対応する１次元スペクトルは、次いで、これらの組み合わせられた特性に関連付けられ、多次元スペクトルを制約するために使用されることができる。他の例では、取得されたデータの任意の組が使用され、１次元スペクトルを生じさせる。詳細に議論されないが、より低次の多次元スペクトルが、より高次の多次元スペクトルの決定を制約するために使用されることができる。例えば、１次元スペクトルおよび２次元スペクトルが、３次元スペクトルを制約するために使用されることができる。したがって、ｎ個の試料特性およびｍ個の試料特性に関連付けられた２つのより低次のスペクトルが、それぞれ、ｎ＋ｍ個のスペクトル見出すためにを使用されることができる。

【0017】

開示される方法は、他のタイプの多次元実験にも等しく適用可能であり得るが、都合の良い例証のために、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）水溶液ファントムのＤ－Ｔ_１測定が、本明細書で説明される。臨床的に適用可能な反復回復法による拡散加重画像パルスシーケンスが、Ｄ－Ｔ_１相関を観察するために使用された。開示されるアプローチおよび従来のアプローチが、実験パラメータへの安定性ならびに感度を決定するために調査され、両方の方法の正確度が、完全なデータ組を部分サンプリングすることにより取得数を徐々に減少させることによって探索された。

【0018】

（サンプル調製およびデータ取得）
ドープ水およびポリビニルピロリドンＰＶＰ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｋ値２９－３２）が、使用され、３つの異なるピークを伴うＤ－Ｔ_１ファントムを作成した。ＰＶＰの水溶液は、それらの測定される拡散率が、拡散時間から独立しており、かつ単一のスピンの集団のガウス拡散を示すため、良好な拡散ＭＲファントムを成すことが示された。加えて、増加する体積あたりのＰＶＰ加重（ｗ／ｖ）濃度が、拡散率およびＴ_１の両方と負に互いに関係づけられる。０．１８ｍＭおよび０．５ｍＭのガドペンテト酸ジメグルミンを伴う２つの精製水サンプルが、２０％ｗ／ｖのＰＶＰ水溶液サンプルとともに調整された。各サンプルに対して別個に測定されるような、緩和時間および拡散率の対応する加重幾何平均（ｇｍ）（ｇｍＴ_１、ｇｍＤ）が、図２に示される。各サンプルは、４ｍｍのＮＭＲ管内に設置され、これらは、次いで、一緒に１５ｍｍのＮＭＲ管の中に挿入された。

【0019】

撮像データが、Ｍｉｃｒｏ ２．５マイクロイメージングプローブを装備するＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＭＲＩ分光計を伴う７ Ｔ Ｂｒｕｋｅｒワイドボア垂直磁石上で収集された。ＭＲＩデータは、標準的なスピンエコー拡散加重シーケンスの前に印加される断熱１８０°反転パルスを伴う、反復回復法によるスピンエコー拡散加重エコープラナー撮像（ＩＲ－ＤＷＩ－ＥＰＩ）シーケンスを用いて取得された。完全な２次元の実験セットは、０～９００ｍＴ／ｍの範囲に及ぶ４０個の拡散勾配線形ステップ（Ｇ）と、１００～３，０００ｍｓの範囲に及ぶ対数時間間隔を伴う３７個の反転時間（τ）と、１０秒の反転時間を伴う追加の磁化平衡走査とを有していた。１次元実験は、完全な２次元のデータ組の一部であった。１次元のＩＲデータ組は、Ｇ＝０である３７個の反転時間の全てを含み、１次元の拡散データ組は、τ＝１０である（合計２０個の）奇数の拡散勾配線形ステップの全てを含んだ。他の取得パラメータは、δ＝３ｍｓおよびΔ＝１５ｍｓの拡散勾配の持続時間および分離であり、０～６，２００ｓ／ｍｍ^２（ｂ＝γ^２ δ^２Ｇ^２（Δ－δ／３））の範囲に及ぶｂ値につながる（式中、γは、磁気回転比であり、ＴＥ＝５０ｍｓであり、ＴＲ＝反転時間＋１０秒である）。６４×６４および０．２×０．２ｍｍの行列サイズならびに解像度を伴う単一の５ｍｍ軸方向の断片が、２つの平均値および４つのセグメントを用いて取得された。完全な２次元の実験における実験的な信号対雑音比（ＳＮＲ）は、最大７００であった。

【0020】

（方法）
Ｄ－Ｔ_１測定に対して、所与の回復時間に対して、完全に回復されるデータが、データ組から減じられ、それによって、不完全な反転パルスによってもたらされる潜在的なアーチファクトは、解消される。式１（上記）は、Ｔ_１およびＤのＮ_Ｔ１およびＮ_Ｄの対数空間値と、τおよびｂのＮ_τぴょびＮ_ｂ値とを伴うカーネルＫ_１（τ，Ｔ_１）およびＫ_２（ｂ，Ｄ）を使用することによって、離散化されることができる。

【数2】

式中、Ｆ（Ｔ_１，ｎ，Ｄ_ｍ）は、離散化されたサンプル密度および２次元のカーネルＫ（τ，ｂ，Ｔ_１，Ｄ）＝Ｋ_１（τ，Ｔ_１）Ｋ_２（ｂ，Ｄ）である。式２は、行列の形式で記載され得る。

【数3】

式中、ＭおよびＦは、（Ｎ_τＮ_ｂ）×１および（Ｎ_Ｔ１Ｎ_Ｄ）×１のベクトルであり、Ｋは、（Ｎ_τＮ_ｂ）×（Ｎ_Ｔ１Ｎ_Ｄ）の行列である。議論されるように、式３は、不良条件問題を表し、すなわち、Ｍのわずかな変化が、Ｆの大きい変動をもたらし得る。そのような不良条件問題を解決するための１つのアプローチは、正則化である。解が平滑であるよう予期される場合、

【化2】

正則化が、適切である。しかしながら、この例では、ファントムは、Ｄ－Ｔ_１空間内の離散成分を備え、

【化1】

正則化をより好適な選択肢にする。なぜなら、それが、

【化2】

正則化の多くの有益な性質を有するが、まばらなモデルをもたらすからである（下記の「加速される２次元ＭＲＩ緩和時間測定のための周辺分布制約付き最適化（ＭＡＤＣＯ）」を参照）。この例で考慮される正規化問題は、以下であった：

【数4】

式中、｜｜・・・｜｜_２および｜｜・・・｜｜_１は、それぞれ、

【化2】

ノルムおよび

【化1】

ノルムであり、正則化パラメータαは、適合誤差χ（α）＝｜｜ＫＦ^（α）－Ｍ｜｜_２を使用するＳ曲線方法に基づいて選定された。正則化パラメータは、ｄ（ｌｏｇ χ）／ｄ（ｌｏｇ α）＝ＴＯＬ（ＴＯＬ＝０．１である）であるように決定された。

【0021】

開示されるアプローチは、式４の解を安定させる一方で、要求されるデータ取得数を著しく低減させ（すなわち、Ｎ_τおよびＮ_ｂを低減させ）正確度を改善させる単純かつ簡潔な方法を提供する。Ｆ（Ｔ_１，Ｄ）は、Ｔ_１とＤとの接合分布であるので、以下の式によって１次元周辺分布Ｆ（Ｔ_１）およびＦ（Ｄ）に関連する。

【数5】

【0022】

１次元周辺分布Ｆ（Ｔ_１）およびＦ（Ｄ）は、それぞれ、１次元回復法または拡散実験から別個に推測され、次いで、式４が解決されるとき、等式制約として式５の２つの部分を適用することによってＦ（Ｔ_１，Ｄ）を見出すために使用され得る。式４が（Ｎ_τＮ_ｂ）×（Ｎ_Ｔ１Ｎ_Ｄ）カーネルＫをＮ’_τ×Ｎ_Ｔ１カーネルＫ_１またはＮ’_ｂ×Ｎ_ＤカーネルＫ_２（Ｎ’_τおよびＮ’_ｂは、１次元取得の数である）と交換することによって解決される１次元の問題は、それぞれ、Ｎ_ＤおよびＮ_Ｔ１の倍率で自由パラメータの数を低減させる。

【0023】

Ｎ_τ＜＜Ｎ’_τおよびＮ_ｂ＜＜Ｎ’_ｂであるように、２次元分布を推定するために要求される２次元実験の数を劇的に低減させるためのＭＡＤＣＯの使用が、ここに示される。実験雑音が不正確なＦ（Ｔ_１）およびＦ（Ｄ）の推定をもたらすと予期されるとき、これらの等式制約が、緩和されるべきである。この場合、制約は、以下の通りである。

【数6】

および

【数7】

式中、σは、無減衰信号によって正則化された雑音（完全な信号減衰の後に決定されるような）の標準偏差（ＳＤ）である。標準的な非負制約と同様、式６および７内の不等式制約も、満たされなければならない物理的条件を表し（その軸のうちの１つに関して予測される２次元確率分布の「質量保存の法則」）、同様の様式で適用され得る。開示される例では、Ｎ_Ｔ１＝Ｎ_Ｄ＝５０、Ｎ’_τ＝３７、Ｎ’_ｂ＝２０であり、安定性および正確度が定量化されながら、２次元実験（Ｎ_τＮ_ｂ）の数が、７～１，４８０の範囲内で変動させられた。

【0024】

ファントムを撮像することは、３つの着目領域（ＲＯＩ）の選択によって、（Ｔ_１，Ｄ）サンプルの各々の別個の分析を可能にした。完全な２次元のデータ組と１次元の部分組を使用して式６を解決することは、これらのＲＯＩからのＦ_ＧＴ（Ｔ_１，Ｄ）、Ｆ_ＧＴ（Ｔ_１）、およびＦ_ＧＴ（Ｄ）（「ＧＴ」はグランドトゥルースの略である）の推定を別個にもたらした。単一ピークデータ（すなわち、単一指数）スペクトルを推定することは、良設定問題であり、したがって、これらの分析から得られた１次元分布および２次元分布が、それらの相対スピン密度に従って平均され、グランドトゥルースとして採用された（２次元分布に対する図２、１次元分布に対する図６を参照）。性能は、２つの確率分布間の距離の尺度であるＪｅｎｓｅｎ差異を算出することによって査定された。Ｊｅｎｓｅｎ差異ｄ_ＪＤは、０および１によって境界をつけられ、２つの分布ＱおよびＰに対して以下のように定義されるカルバック・ライブラー情報量の対称形である。

【数8】

【0025】

（結果）
ＭＡＤＣＯの性能が、１９個の対数的に分散された取得における完全なデータ組からの５００個の無作為の部分サンプルを使用することによりＤ－Ｔ１分布を推定することによって、決定され、従来の方法と比較された。３つの代表的なデータサンプル、すなわち、６４個、１５７個、１，４８０個の取得における従来の実験設計（図１Ａ）を使用した再構成は、それぞれ、図３Ａ－３Ｃに示される２次元のＤ－Ｔ１分布をもたらした。図３Ｄ－３Ｉでは、各２次元分布に対して、１次元予測がグランドトゥルースと重ねられている。図２のグランドトゥルースと視覚的に比較すると、図３Ａ－３Ｉの推定された結果は、２次元予測および１次元予測の両方に対して非常に不正確であり、さらに、完全なデータ組（１，４８０個の取得）が使用されるときでも不十分な状態である。

【0026】

同一の３つのデータ部分サンプル（この場合、２０個と３７個の１次元拡散（Ｏ）およびＩＲ（Ｔ_１）の取得に加えて、７個、１００個、および１，４２３個の２次元の取得、合計、６４個、１５７個、１，４８０個）におけるＭＡＤＣＯ実験設計（図１Ｂ）および処理フレームワークを使用して再構成されたスペクトルが、図４Ａ－４Ｉに示される。取得数が２５倍に増加するとき、殆どまたは全く差が認められなかった２次元分布（図４Ａ－４Ｃ）から、安定性ならびに正確度は、明白である。Ｔ_１およびＤの周辺分布は、完全なデータ組を用いるよりも１５７個の取得において正確であった（図４Ｅおよび４Ｈ）。この観察は、ＳＮＲに増加をもたらすことが既知である不均一な（サブ）サンプリングに起因すると考えられ得る。ピーク（平均および振幅）の正確度を確立する観点から、ＭＡＤＣＯは、ほぼ全ての事例において従来の方法を凌ぎ、正規化された平均平方二乗誤差を１０％を十分に下回るように首尾一貫して保つ。誤差算出に関するパラメータおよび詳細のより完全なリストが、下記の表１および２に提供される。

【0027】

単一パラメータ（例えば、ｇｍＴ_１、ｇｍＤ）の正確度と対照的に、取得数の関数として、再構成された２次元分布全体の正確度を調査することが、より有益である。次元分布の再構成の後、推定された分布とグランドトゥルース分布との間のＪｅｎｓｅｎ差異が、ＭＡＤＣＯを伴う場合とそれを伴わない場合とで算出された。各取得数に対して、５００個の無作為の部分サンプルからの２次元のＪｅｎｓｅｎ差異の平均値および標準偏差（ＳＤ）が、算出され、図５Ａ－５Ｃに提示される。Ｔ_１分布およびＤ分布の１次元予測と、グランドトゥルースとの間のＪｅｎｓｅｎ差異の両方が、それぞれ、図５Ｂおよび５Ｃに示される。ＭＡＤＣＯ再構成の高い正確度が、制約されていないアプローチからの結果と比較して、グランドトゥルースからの著しく低いＪｅｎｓｅｎ差異によって実証される。ＭＡＤＣＯの安定性は、比較的に小さいＳＤおよびその低い変動性から明白である。逆に、従来の方法は、大きいＳＤをもたらしており、大きいＳＤは、ＭＡＤＣＯを使用することによって軽減される実験パラメータへの高い感度を示す。いくつかの場合では、予測された分布のＪｅｎｓｅｎ距離が、増加する取得数の関数として常時単調に減少したわけではなかったことは注目に値する。しかしながら、両方の場合において、２次元のＪｅｎｓｅｎ距離は、単調な減少を示した。

【0028】

（考察）
第１種のフレドホルム積分の数値反転の不良条件本質にもかかわらず、この問題は、多くの用途の核心にある。多数の実験およびサンプルを要求する多くの領域における結果として生じるデータ障害が、多くの用途を非現実的または実行不可能にしてきた。例えば、２次元のＮＭＲ実験は、非常に強力であるが、フレドホルム等式を反転させるための十分なデータを得るために要求される長い取得時間により、これらの実験は、生体内の前臨床的または臨床的なＭＲＩ用途に移行されていない。本明細書に説明される技術は、その１次元予測に関するより容易にアクセス可能な知識を使用することによって、２次元スペクトルの再構成を安定させ、加速し、改良することができる。ＭＡＤＣＯは、ＩＬＴの性質を改良するために一般的な数学的アプローチを使用し、２次元空間に３つの異なるピークから成るＤ－Ｔ_１ファントムサンプルに対して本明細書で実証されている。示されるように、式６および７の不等式を用いて式４を制約し、高いレベルの正確度をもたらす一方、僅かな完全なデータ組を使用する１次元周辺分布の合理的に正確な推定が、提供される。ＭＡＤＣＯの効率は、次元数Ｎと、所与の次元における１次元スペクトルの再構成のために要求される取得数Ｍとを考慮することによって表され得る。従来のアプローチは、Ｏ（Ｍ^Ｎ）個の測定を必要とするが、ＭＡＤＣＯを使用することは、Ｏ（ＭＮ）個の取得のみが、必要とされる。

【0029】

独立的な１次元測定は、難しい３つのピークを持つ１次元Ｔ_１分布に対しても非常に正確な周辺分布をもたらした（図６を参照）。従来の方法で得られた２次元分布からの１次元予測は、特に、より困難なＴ_１分布の解決において不正確でありかつ堅牢ではなかった（図３Ｄ－３Ｉ）。本明細書に開示される驚くべき結果は、最初に２次元の緩和時間測実験を実施することによって１次元緩和分布を回復させ、その後に予測を行うことが、１次元緩和時間測定よりも正確かつ確実であると述べる公開された報告とは対照的である。しかしながら、以前のアプローチは、

【化2】

ノルム正則化が、特に、２次元のパラメータ空間に離散構成要素を備えているファントムから取得されたデータの分析に対して不適であることを認識し損ねている。

【0030】

意図的にオーバーサンプリングされ、完全な取得走査時間は、約３７時間であった。示されるように、従来の方法を用いて推測されたＤ－Ｔ_１分布は、完全なデータ組が使用されたときであっても正確からかけ離れていた。逆に、開示される方法の適用は、完全なデータ組のうちの４％（６４個の取得）のみを使用するときであっても、グランドトゥルース分布との良好な一致につながった。さらに、従来のアプローチの正確度を改善し、図５Ａに示されるＪｅｎｓｅｎ距離におけるさらなる収束につながるために、追加の取得が、依然として必要であり得る。収束が到達されていないので、ＭＡＤＣＯの真の加速係数を確立することは困難であるが、理論的に、１４８０／６４＝約２５を上回る。開示される例では、６４個、最長９０分の走査時間が、ＭＡＤＣＯ法を使用してＤ－Ｔ_１分布マッピングを完成させるために十分であった。便利な例証調査のためにファントムが選択され、ＩＲ－ＤＷＩ－ＥＰＩパルスシーケンスが使用されたが、それは、生体内の前臨床的および臨床的調査に直接的に適用され得る。この例に使用された保守的に選定された反復時間（１０秒）は、低減され得る。Ｔ_１加重に対するルックロッカー取得またはその修正形を使用することによって、さらなる加速が、達成され得る。緩和時間測定パラメータ空間に対する圧縮感知等のサンプリング方策の最近の進歩も、ＭＡＤＣＯ法と統合され、２次元の取得効率を増加させ得る。

【0031】

他の生物学的用途の中でも、２次元の拡散測定／緩和時間測定ＭＲＩを用いた神経組織の特徴付けは、そうでなければアクセス不可能な情報を明らかにすることが可能となり得る。ＭＡＤＣＯを用いて分析された神経組織に対するＤ－Ｔ_１ ＭＲＩ実験からの予備的発見は、微細構造的特徴および分子交換動態等の複雑な水分交換動態への感度を示す。開示される技術は、Ｄ－Ｔ_２とＴ_１－Ｔ_２との相関、およびＴ_２－Ｔ_２とＤ－Ｄとの交換調査等の種々の他の２次元実験と共にＭＡＤＣＯ法を使用することによって、合理的な時間枠の中で包括的な調査を提供することができる。さらに、開示される技術は、より高次元の周辺分布制約付き最適化の原理の適用が実験時間の主要限界が引き上げられることを可能にするので、２次元を超えて拡張され得る。

【0032】

（加速される２次元のＭＲＩ緩和時間測定のための周辺分布制約付き最適化（ＭＡＤＣＯ）の使用）
（

【化3】

正則化の使用）
スペクトルが平滑であることが予期されるとき、

【化2】

正則化が、適切である。しかしながら、開示される例では、ファントムは、Ｄ－Ｔ_１空間内の離散成分から成り、

【化1】

正則化をより好適な選択肢にする。

【化1】

正則化は、

【化2】

正則化の多くの有益な性質を有するが、まばらなモデルをもたらすからである。例証のために、

【化2】

正則化が、従来の方法を使用して完全なデータ組（１，４８０個の取得）に対して採用された。結果として生じるスペクトルが、図６に示される。

【0033】

（１次元実験からのグランドトゥルースおよび推定）
ファントムを撮像することは、３つの着目領域（ＲＯＩ）を選択することによって、（Ｔ_１，Ｄ）サンプルのそれぞれの別個の分析を可能にした。１次元実験からのデータを使用したこれらのＲＯＩの別個の分析から得られた単一のピーク１次元分布が、次いで、それらの相対スピン密度に従って平均され、（図７Ａ－７Ｂに示される）１次元グランドトゥルースとして見なされた。１次元実験を使用したこれら３つの（Ｔ_１，Ｄ）サンプル全てを含んだＲＯＩからのＴ_１およびＤの周辺分布が、それぞれ、図７Ａ－７Ｂに示される。これらの１次元の推定値が、２次元のＤ－Ｔ_１分布の再構成を制約するために使用され、安定化および加速をもたらす。

【0034】

（２次元分布導出パラメータの正確度）
得られた２次元分布の推定パラメータＤ－Ｔ_１および各ピークの高さＦの正確度は、（下記の表１に示される）グランドトゥルース値に対するそれらの正規化された平均平方二乗誤差（ｎｒｍｓｅ）、すなわち、Εを以下のように算出することによって決定される。

【数9】

式中、＜・・・＞は、幾何平均（ｇｍ）を表す。ＭＡＤＣＯアプローチは、略全ての事例において従来の方法を凌ぐ一方で、Εを１０％を大きく下回るように一貫して保つ。

【0035】

分布からの単一パラメータのｎｒｍｓｅ値は、誤解を招き得る。例えば、６４個の取得を伴う従来の方法を使用することによって得られたスペクトル内の第１の２つのピークに関連付けられたｎｒｍｓｅは、合理的な正確度（下記の表１を参照）を指し示すが、実際の２次元スペクトルの検査（図３Ａ）は、これらのピークが分解さえされていないことを明確に示す。

【0036】

実際の推定パラメータｇｍＤ、ｇｍＴ_１および各ピークの高さＦは、３つの明白に異なるピークに対応する２次元分布内の区分にわたって平均化することによって決定された。ピーク間の分割は、グランドトゥルース分布（図１）、すなわち、（１）１００≦Ｔ_１≦４９４ｍｓ、（２）５４３≦Ｔ_１≦９５４ｍｓ、（３）１，０４８≦Ｔ_１≦１，００００ｍｓに従って決定された。拡散率の範囲全体が、各ピークに含まれることに留意されたい。結果として生じるパラメータが、下記の表２で詳述される。

【0037】

【表1】

【0038】

【表2】

【0039】

（分子交換の測定）
開示される技術は、分子交換と称される水分の１つのドメインから他のドメインへの動的移動を調べるためにも使用されることができる。交換コンパートメントの数に関する支援されない仮定を課すのではなく、開示される技術は、交換を測定するためのモデルを必要としないアプローチを提供し、任意の数のコンパートメント間での任意の数の交換プロセスを可能にする。この迅速な拡散交換分光法（ｆＤＥＸＳＹ）ＭＲＩの方法は、臨床的に実行可能な時間枠内で細胞膜透過性に変換され得るそのような情報を得るためのフレームワークを提供する。

【0040】

（技術の他の例示的用途）
開示される技術は、臨床的なＭＲＩスキャナ内に存在し、生体内のマイクロダイナミックＭＲＩ走査を実施するために使用されることができる。異なるマイクロダイナミック生物マーカは、脳組織の生存能力に伴って有意に変化することができる。特に、マイクロダイナミックＭＲＩの有用な用途は、炎症、癌、および脳卒中の変化の検査を含む。他の用途は、正常発達および学習における神経可塑性の調査を含む。神経可塑性中の主要プロセスが、種々の細胞および細胞内の構成要素の長期間にわたる増強、ニューロン新生、および構造改作の誘発を含むので、神経組織構成要素の密度ならびに交換に対するマイクロダイナミックＭＲＩの特殊性および感度が、それを優れた診査道具にする。開示される技術に基づくＭＲＩツールは、正常および負傷した生体外の組織サンプルに適用され、取得された高解像度および高画質のＭＲＩデータを用いて交換を測定することもできる。定量的組織学および免疫組織化学が、次いで、種々の組織染料の分布をＭＲＩベースの透過性マップと直接的に比較するために同一の脊髄ならびに脳細胞試料上で実施されることができる。

【0041】

開示される方法および装置は、身体全体の画像用途に適用され、限定ではないが、心臓、胎盤、肝臓、腎臓、脾臓、結腸、前立腺、ならびに骨格および他の筋肉ならびに末梢神経を含む器官を走査することができる。開示されるアプローチは、脊椎動物および他の動物モデル、ならびに、食品、有機および合成ポリマーおよびゲル、化学工学用途に使用される分離システム、土および他のサンプル、粘土および岩石、および他の多孔性および無孔の媒体を含む非生物学的な材料を用いた遺伝子型／表現型および他の調査にも使用されることができる。開示される方法および装置は、動物、植物、微生物、または他の有機体、もしくは選択された器官またはそのような有機体の他の部分等の試料の評価するための生体外ならびに試験管内の用途に適用されることができる。

【0042】

他の用途では、開示される方法および装置は、異常および正常発達の軌道ならびに種々の不調、疾患、および軽度外傷性脳損傷を含む外傷の後遺症を調査し、免疫細胞ならびに他の細胞が細胞外基質（ＥＣＭ）の中に潜入し得る脳を含む軟質組織内の炎症反応をフォローし、それを査定することと、創傷治癒、および他の経時的な細胞および組織プロセスを評価し、追跡することとに使用されることができる。上に記載されたように、開示される方法および装置は、ヒト、動物、または他の生物内の他の組織および器官の発達を非生物学的試料と同様に、生体外または生体内のいずれかで調査するためにも使用されることができる。

【0043】

開示される技術の例は、概して、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）に関して議論されているが、開示されるアプローチは、概して、画像取得の有無にかかわらず、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または任意の磁気共鳴ベースの試料の評価においても使用されることができる。

【0044】

開示される技術および可能な用途に関する追加の情報が、Ｂａｉ Ｒ，Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ Ｄ，Ｃｈｅｎｇ Ｊ，ａｎｄ Ｂａｓｓｅｒ ＰＪのＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ，１４５：１５４２０２，２０１６に公開された”Ｆａｓｔ，ａｃｃｕｒａｔｅ ２Ｄ－ＭＲ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ （ＲＥＸＳＹ）：ｂｅｙｏｎｄ ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｓｅｎｓｉｎｇ”、および、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ Ｄ ａｎｄ Ｂａｓｓｅｒ ＰＪのＭｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ ａｎｄ Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１７，１０．１０１６／ｊ．ｍｉｃｒｏｍｅｓｏ．２０１７．０２．００１に公開された“Ｔｏｗａｒｄｓ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｆｅａｓｉｂｌｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ－ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ＭＲＩ ｕｓｉｎｇ ＭＡＤＣＯ”（両方とも参照することによって全体として本明細書に組み込まれる）の中に見出され得る。

【0045】

（信号取得）
本明細書に説明されるＮＭＲ信号は、図８に図示されるような例示的なＮＭＲ／ＭＲＩ装置３００を使用して得られることができる。装置３００は、一定磁場またはパルス磁場等の選択された磁場を標的（例えば、患者もしくは試料）に印加するように構成されることができるコントローラ／インターフェース３０２を含む。軸磁石コントローラ３０４は、概して、実質的に一定の磁場Ｂ_０を生じさせるように構成される軸磁石３０６と連通する。勾配コントローラ３０８は、電磁コイル３１０－３１２を使用して一定または時間変動勾配磁場を選択された方向または方向の組に印加し、それぞれの磁場勾配Ｇ_ｘ、Ｇ_ｙ、Ｇ_ｚ、もしくはそれらの組み合わせを生じさせるように構成される。ＲＦ発生器３１４は、１つ以上のＲＦパルスを伝達コイル３１５を使用して標的に送達するように構成される。ＲＦ受信器３１６は、受信コイル３１８と連通し、スピンの正味磁化を検出または測定するように構成される。スライス選択勾配が、拡散勾配を印加するために使用される同一のハードウェアに適用されることができる。

【0046】

勾配コントローラ３０８は、１つ以上の軸に沿ってパルスもしくは他の勾配磁場を生じさせるように構成されることができる。例えば、米国特許第５，５３９，３１０号に説明されるような勾配の選択によって、効果的な拡散テンソルが、見出され得る。加えて、勾配コントローラ３０８は、異なる大きさの勾配パルスまたは他の勾配磁場を印加するように構成されることができ、関連付けられるＭＲ信号が、ＲＦ受信器３１６によって検出されることができる。パーソナルコンピュータ、ワークステーション、モバイルコンピューティングデバイス、またはネットワーク化されたコンピュータ等のコンピュータ３２４もしくは他の処理システムが、データ取得、制御、および／または分析のために提供されることができる。コンピュータ３２４は、ハードディスク、フロッピー（登録商標）ディスクまたはＣＤ－ＲＯＭ等の取り外し可能記憶媒体、ならびに／もしくはランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）等の他のメモリを含み得る。データ取得または制御のためのコンピュータ実行可能命令が、任意の形態の有形データ記憶媒体上に提供され、かつ／もしくはローカルエリアネットワーク、インターネット、または他のネットワークを介してコンピュータ３２４に送達されることができる。信号取得、器具制御、および信号分析が、分散処理を用いて実施されることができる。例えば、信号取得および信号分析または処理は、異なる場所において実施されることができる。

【0047】

ＭＲ信号が、勾配の種々の大きさおよび方向に対して得られることができる。信号は、印加されるパルス勾配磁場の大きさおよび持続時間または他のスピンエンコード磁場の効果的大きさを固定することによって、およびエンコード磁場が印加される方向を変動させることによって得られることができる。種々の方向に関連付けられた信号が得られた後、スピンエンコード磁場の大きさが、変更され、種々の方向の他の一連の信号が、得られる。代替として、信号は、印加されるエンコード磁場の方向を固定することによって、およびエンコード磁場の大きさを変動させることによって得られることができる。

【0048】

他の信号取得シーケンスも、使用されることができる。例えば、本願では２つのＰＦＧ ＮＭＲおよびＭＲＩの取得が説明されるが、特に、他の形態の複数のＰＦＧ ＮＭＲならびにＭＲＩ実験も、使用されることができる。加えて、拡散エンコードが、「フィルタ」としてＭＲＩ取得に先立って生じ得るか、それは、撮像シーケンス自体に埋め込まれるか、またはそれに組み込まれることができる。

【0049】

データ組の１次元の周辺分布を制約として使用して、低減された量の取得されたＮＭＲ試料データから２次元スペクトルを再構成するための代表的な方法４００が、図９に図示される。４０２において、例示的方法４００は、取得されるＮＭＲ試料データが第１の試料特性および第２の試料特性に関連付けられるように、少なくとも第１のＮＭＲ取得パラメータおよび第２のＮＭＲ取得パラメータを、それぞれ、第１および第２の範囲にわたって変動させることによって、ＮＭＲ試料データの選択された組を取得することを含み得る。４０４において、方法４００は、取得されたＮＭＲ試料データに基づいて、第１および第２の試料特性に関連付けられた第１の周辺分布および第２の周辺分布を決定することを含み得、第１および第２の周辺分布は、第１および第２のＮＭＲ取得パラメータの選択された組み合わせに依存する。次いで、４０６において、方法４００は、試料に関連付けられた２次元スペクトルを、第１および第２の周辺分布を制約として使用して再構成することを含み得る。第１および第２の周辺分布は、それぞれ、第１のＮＭＲ取得パラメータおよび第２のＮＭＲ取得パラメータに関連付けられた１次元の周辺分布を備え得る。方法４００のいくつかの実施形態では、例えば、第１の試料特性は、拡散率（Ｄ）であり、第２の試料特性は、スピン格子緩和時間（Ｔ１）である。方法４００のいくつかの実施形態では、例えば、第１のＮＭＲ取得パラメータは、ｂ値であり得、第２のＮＭＲ取得パラメータは、反転時間τであり得る。方法４００のいくつかの実施形態では、第１および第２の試料特性は、拡散率（Ｄ）、スピン格子緩和時間（Ｔ１）、スピンスピン緩和時間（Ｔ２）、および／またはそれらの組み合わせを備え得る。１次元の周辺分布は、ソフト制約またはハード制約のいずれか一方として使用されることができる。方法４００のいくつかの実施形態では、第１および第２の周辺分布は、

【化1】

正則化を使用して決定されることができる。４０８において、方法４００は、随意に、追加の取得されるＮＭＲ試料データを用いて４０２、４０４、４０６のプロセスを反復し、４０６で再構成された２次元スペクトルの正確度を改良することを含み得る。方法４００は、例示的順序で実施されるステップを説明するが、これらのステップは、異なる順序で実施されることができ、一般的なステップで実施されているように説明されるＮＭＲ試料データの取得および／または周辺分布の決定は、代替として、２つ以上のステップで実施されることができる。

【0050】

ＮＭＲデータ取得、周辺分布の決定、および多次元スペクトルの再構成に関するより多くの情報が、米国特許第７，６４３，８６３号ならびに第８，３８０，２８０号（参照することによって全体として本明細書に組み込まれる）に見出され得る。ＮＭＲ／ＭＲＩ磁場内のより低次の分布に基づくより高次の接合分布の決定に関するより多くの情報が、２０１６年６月２日に公開されたＷＯ第２０１６／０８６０２５号（参照することによって全体として本明細書に組み込まれる）に見出され得る。

【0051】

（コンピュータ環境）
図１０および以下の議論は、開示される技術が実装され得る例示的コンピューティング環境の簡潔かつ一般的な説明を提供することが意図されている。要求されてはいないが、開示される技術は、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）によって実行されているプログラムモジュール等のコンピュータ実行可能命令の一般的な文脈の中で説明される。概して、プログラムモジュールは、特定のタスクを実施するか、または特定の抽象データ型を実装するルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、データ構造等を含む。そのうえ、開示される技術は、ハンドヘルドデバイスと、マルチプロセッサシステムと、マイクロプロセッサベースまたはプログラマブル消費者用電子機器と、ネットワークＰＣと、ミニコンピュータと、メインフレームコンピュータと、同等物とを含む他のコンピュータシステム構成を伴って実装され得る。開示される技術は、タスクが通信ネットワークを通して連結される遠隔処理デバイスによって実施される分散されたコンピューティング環境内でも実践され得る。分散コンピューティング環境では、プログラムモジュールは、ローカルメモリ記憶デバイスおよび遠隔メモリ記憶デバイスの両方に位置し得る。

【0052】

図１０を参照すると、開示される技術を実装するための例示的システムは、１つ以上の処理ユニット５０２と、システムメモリ５０４と、システムメモリ５０４を含む種々のシステム構成要素を１つ以上の処理ユニット５０２に結合するシステムバス５０６とを含む例示的な従来のＰＣ５００の形態の汎用目的コンピューティングデバイスを含む。システムバス５０６は、種々のバスアーキテクチャのうちの任意のものを使用するメモリバスまたはメモリコントローラと、周辺機器用バスと、ローカルバスとを含むいくつかのタイプのバス構造のうちの任意のものであり得る。例示的システムメモリ５０４は、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）５０８と、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）５１０とを含む。ＰＣ５００内の要素間の情報転送を助ける基本的ルーチンを含む基本入出力システム（ＢＩＯＳ）５１２が、ＲＯＭ５０８内に記憶される。

【0053】

例示的ＰＣ５００は、ハードディスクから読み取りかつそこに書き込むためのハードディスクドライブ、取り外し可能磁気ディスクから読み取るため、またはそれに書き込むための磁気ディスクドライブ、および（ＣＤ－ＲＯＭもしくは他の光学式媒体等の）取り外し可能光ディスクから読み取るため、またはそれに書き込むための光ディスクドライブ等の１つ以上の記憶デバイス５３０をさらに含む。そのような記憶デバイスは、それぞれ、ハードディスクドライブインターフェース、磁気ディスクドライブインターフェース、および光学式ドライブインターフェースによってシステムバス５０６に接続されることができる。ドライブおよびそれらの関連付けられるコンピュータ読み取り可能な媒体は、ＰＣ５００のためのコンピュータ読み取り可能な命令、データ構造、プログラムモジュール、ならびに他のデータの不揮発性記憶装置を提供する。磁気カセット、フラッシュメモリカード、デジタルビデオディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、ＲＡＭ、ＲＯＭ等のＰＣによってアクセス可能であるデータを記憶することができる他のタイプのコンピュータ読み取り可能な媒体も、例示的動作環境において使用され得る。図１０に示されるように、ＮＭＲデータ取得、取得されたデータ、計算された分布に対する命令、および、より低次のスペクトルを制約として使用して多次元スペクトルを決定するためのプロセッサ実行可能命令が、メモリ部５９０内に記憶されるが、記憶および処理は、ローカルにＮＭＲ機械または広域ネットワークを介してアクセス可能な遠隔の場所等の他の場所に提供されることができる。

【0054】

いくつかのプログラムモジュールは、オペレーティングシステムと、１つ以上のアプリケーションプログラムと、他のプログラムモジュールと、プログラムデータとを含む、記憶デバイス５３０内に記憶され得る。ユーザは、キーボードおよびマウス等のポインティングデバイス等の１つ以上の入力デバイス５４０を通してＰＣ５００の中にコマンドならびに情報を入力し得る。他の入力デバイスは、デジタルカメラ、マイク、操作レバー、ゲームパッド、衛星テレビ受信用アンテナ、スキャナ等を含み得る。これらおよび他の入力デバイスは、多くの場合、システムバス５０６に結合されたシリアルポートインターフェースを通して１つ以上の処理ユニット５０２に接続されるが、それらは、パラレルポート、ゲームポート、もしくはユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）等の他のインターフェースによって接続され得る。モニタ５４６または他のタイプの表示デバイスも、ビデオアダプタ等のインターフェースを介してシステムバス５０６に接続される。スピーカおよびプリンタ（図示せず）等の他の周辺出力デバイスが、含まれ得る。

【0055】

ＰＣ５００は、遠隔コンピュータ５６０等の１つ以上の遠隔コンピュータへの論理接続を使用して、ネットワーク化された環境内で動作し得る。いくつかの例では、１つ以上のネットワークもしくは通信接続５５０が、含まれる。図１０では、メモリ記憶デバイス５６２のみが図示されているが、遠隔コンピュータ５６０は、別のＰＣ、サーバ、ルータ、ネットワークＰＣ、またはピアデバイスもしくは他の一般的なネットワークノードであり得、典型的には、ＰＣ５００に関して上記に説明された要素のうちの多くまたは全てを含む。パーソナルコンピュータ５００および／または遠隔コンピュータ５６０は、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）ならびに広域ネットワーク（ＷＡＮ）に接続されることができる。そのようなネットワーク環境は、オフィス、企業全体のコンピュータネットワーク、インフラネット、およびインターネットでは一般的である。

【0056】

ＬＡＮネットワーク環境内で使用されるとき、ＰＣ５００は、ネットワークインターフェースを通してＬＡＮに接続される。ＷＡＮネットワーク環境内で使用されるとき、ＰＣ５００は、典型的には、インターネット等のＷＡＮを経由して通信を確立するためのモデムまたは他の手段を含む。ネットワーク環境では、パーソナルコンピュータ５００またはその一部と比較して描写されるプログラムモジュールが、ＬＡＮもしくはＷＡＮ上の遠隔メモリ記憶デバイスまたは他の場所内に記憶され得る。ネットワーク接続は、例示的なものとして示され、コンピュータ間で通信リンクを確立する他の手段も、使用され得る。

【0057】

この説明のために、本開示の実施形態のある側面、利点、および新規の特徴が、本明細書に説明される。開示される方法およびシステムは、いかようにも限定的であると解釈されるべきではない。代わりに、本開示は、単独および相互の種々の組み合わせならびに副次的組み合わせの、種々の開示される実施形態の新規ならびに非自明な特徴および側面の全てを対象とする。方法、装置、およびシステムは、任意の具体的な側面または特徴もしくはその組み合わせに限定されず、開示される実施形態も、任意の１つ以上の具体的な利点が存在すること、もしくはそのような問題が解決されることを要求するものではない。

【0058】

開示される方法のうちのいくつかの動作が、便利な表現のために特定の順次的順序で説明されるが、特定の順序が具体的な言い回しによって要求されない限り、この説明の様式が、再配列を包含することを理解されたい。例えば、連続的であると説明される動作は、いくつかの場合では、同時に行われるように再配列または実施され得る。そのうえ、単純化のために、本明細書および添付図面は、開示される方法が、他の方法と共に使用され得る種々の方法を全て示さない場合がある。

【0059】

単数を示す用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別様に明示しない限り、複数の指示物を含む。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、「限定ではないが、～を含む」を意味する。用語「ｃｏｕｐｌｅｄ」は、物理的に連結されることを意味し、結合された要素間の中間要素を除外するものではない。用語「ａｎｄ／ｏｒ」は、列挙された要素のうちの任意の１つ以上のものを意味する。したがって、用語「Ａおよび／またはＢ」は、「Ａ」、「Ｂ」、もしくは「ＡならびにＢ」を意味する。

【0060】

開示される技術の原理が適用され得る多くの可能な実施形態に照らして、図示される実施形態が、好ましい例にすぎず、本開示の範囲を限定するものとして見なされるべきではないことを認識されたい。むしろ、本開示の範囲は、少なくとも以下の請求項と同程度に広義である。したがって、以下の請求項の範囲内に該当するあらゆるものが請求される。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】