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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-04-14
(45)【発行日】2022-04-22
(54)【発明の名称】４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）アニリン類の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07C 209/74 20060101AFI20220415BHJP
C07C 211/52 20060101ALI20220415BHJP
C07B 61/00 20060101ALI20220415BHJP
【ＦＩ】
C07C209/74
C07C211/52
C07B61/00 300
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2020506868
(86)(22)【出願日】2018-08-07
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-10-15
(86)【国際出願番号】 EP2018071312
(87)【国際公開番号】W WO2019030187
(87)【国際公開日】2019-02-14
【審査請求日】2021-07-20
(31)【優先権主張番号】17020348.3
(32)【優先日】2017-08-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】62/543,002
(32)【優先日】2017-08-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】17207663.0
(32)【優先日】2017-12-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】18160380.4
(32)【優先日】2018-03-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】520346882
【氏名又は名称】アークサーダ・アー・ゲー
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所
(74)【代理人】
【識別番号】100133503
【弁理士】
【氏名又は名称】関口 一哉
(72)【発明者】
【氏名】サラゴサ・デールバルト，フロレンシオ
(72)【発明者】
【氏名】ゾリンジャー，ダニエル
【審査官】早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】特開２００３－３３５７３５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０１－１００１３５（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ ２０９／７４
Ｃ０７Ｃ ２１１／５２
Ｃ０７Ｂ ６１／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
前記方法は、亜ジチオン酸ナトリウムの存在下で、溶媒ＳＯＬＶ１中において、かつ触媒ＣＡＴ１の存在下で、式（ＩＩ）
【化2】
ＲＥＡＣ１の反応混合物が、１つのみの液相を有し、
ＲがＣＦ３又はメチルであり、
ＳＯＬＶ１が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、アセトン、２－ブタノン、エチレングリコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、バレロニトリル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、スルホラン及びこれらの混合物からなる群より選択され、
ＣＡＴ１が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、硫酸、塩酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、硫酸水素テトラメチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｂｕ４ＮＨ２ＰＯ４、スルファミン酸、ピリジニウム塩酸塩、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びこれらの混合物からなる群より選択される、方法。
【請求項2】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－１）【化3】
【化4】
【請求項3】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ－１）【化5】
【化6】
【請求項4】
ＳＯＬＶ１が、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、炭酸ジメチル、アセトン、２－ブタノン、エチレングリコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、バレロニトリル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、スルホラン及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
ＣＡＴ１が、酢酸、プロピオン酸、硫酸、塩酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｂｕ４ＮＨ２ＰＯ４、ピリジニウム塩酸塩、トルエンスルホン酸及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、亜ジチオン酸ナトリウムの存在下で、溶媒中において、かつ触媒の存在下で、２－ブロモヘプタフルオロプロパンをアニリン類と反応させることによる、置換４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）アニリン類の調製方法を開示する。
【背景技術】
【0002】
置換４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）アニリン類は、例えばＣＡＳ１２０７７２７－０４－５のブロフラニリド（Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄ）等の農薬を調製する上で重要な中間体である。
【0003】
ＵＳ４，７３１，４５０には、亜鉛及び二酸化硫黄の存在下で、極性非プロトン性溶媒中において、パーフルオロアルキルブロミドでアニリンをパーフルオロアルキル化することが記載されている。実施例において特に見られる溶媒はＤＭＦである。
【0004】
ＪＰ２００３－３３５７３５Ａには、反応開始剤及び塩基の存在下でパーフルオロイソプロピルブロミドとアニリン類を反応させることにより、パーフルオロイソプロピルアニリン類を製造する方法が開示されている。この実施例では、２つの液相、すなわち水相と、有機溶媒で形成される相とを有する反応混合物のみが開示されている。
【0005】
実施例２によれば、基質が２－トルイジンの場合の収率は３２％である。
【0006】
この種の反応で溶媒としてＤＭＦを使用することには問題がある。その理由は、Ｎ－メチルアミドが容易に酸化されてホルムアルデヒドの誘導体となり、この誘導体は、アニリン類と反応することがあり、かつ生成物から除去するのが困難だからである。
【0007】
したがって、アニリン類を２－ブロモヘプタフルオロプロパンでアルキル化する方法であって、溶媒としてＤＭＦを使用する必要がなく、亜鉛の使用も必要としない方法が必要とされている。
【0008】
置換アニリン類をアルキル化する方法として、必ずしも水その他の共溶媒を加える必要なく、必ずしも２つの液相を含む系において反応を実施する必要なく、相間移動触媒の必要なしに、かつ亜鉛、ＤＭＦ、二酸化硫黄を使用する必要なしに、亜ジチオン酸ナトリウム等の還元剤の存在下で、かつ酸性物質の存在下で、有機溶媒中において置換アニリン類を２－ブロモヘプタフルオロプロパンでアルキル化できることが見出された。
【0009】
本発明の反応混合物が有する液相は１つだけであり、基質として２－トルイジンを用いた実施例７の収率は５２％であった。これに対し、ＪＰ２００３－３３５７３５Ａの実施例２に示されている収率はわずか３２％である。２つの液相を有する二相反応混合物を開示しているＪＰ２００３－３３５７３５Ａの観点から予想されなかったことは、反応混合物が液相を一相しか有さず、さらに、反応混合物に水を添加しなければ亜ジチオン酸ナトリウムが当該一相中には溶けないと考えられる反応混合物において、反応実施時に収率が向上するということである。
【0010】
さらに、反応が酸性物質の存在下で行われるのに対し、ＪＰ２００３－３３５７３５Ａでは塩基の存在を必要とする。
【0011】
また、低収率を示した比較例３は、ＪＰ２００３－３３５７３５Ａの実施例２と同様の手順を用いた例であり、二液相系と相移動触媒を使用している。ただし、基質として２－トルイジンの代わりに２－トリフルオロメチルアニリンを用いている。比較例の収率がわずか９％であったのに対し、本発明の実施例３と実施例６が示した収率は、それぞれ７３％と７８％であった。
【0012】
特に明記しない限り、ここでは下記の略語及び同義語を使用する。
【0013】
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
硫酸水素ナトリウム：重硫酸ナトリウム
硫酸水素カリウム：重硫酸カリウム
亜ジチオン酸ナトリウム：Ｎａ２Ｓ２Ｏ４
硫酸水素ナトリウム：重硫酸ナトリウム
硫酸水素カリウム：重硫酸カリウム
亜ジチオン酸ナトリウム：Ｎａ２Ｓ２Ｏ４
【先行技術文献】
【特許文献】
【0014】
【文献】米国特許第４７３１４５０号明細書
【文献】特開２００３－３３５７３５号公報
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0015】
本発明の主題は、式（Ｉ）
【0016】
【化1】
この方法は、亜ジチオン酸ナトリウムの存在下で、溶媒ＳＯＬＶ１中において、かつ触媒ＣＡＴ１の存在下で、式（ＩＩ）
【0017】
【化2】
ＲＥＡＣ１の反応混合物が、１つのみの液相を有し、
ＲがＣＦ３又はメチルであり、
ＳＯＬＶ１が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、アセトン、２－ブタノン、エチレングリコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、バレロニトリル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、スルホラン及びこれらの混合物からなる群より選択され、
ＣＡＴ１が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、硫酸、塩酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、硫酸水素テトラメチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｂｕ４ＮＨ２ＰＯ４、スルファミン酸、ピリジニウム塩酸塩、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びこれらの混合物からなる群より選択される、方法である。
【発明を実施するための形態】
【0018】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－１）
【0019】
【化3】
【0020】
【化4】
【0021】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－１）
【0022】
【化5】
【0023】
【化6】
【0024】
好ましくは、ＳＯＬＶ１は、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、炭酸ジメチル、アセトン、２－ブタノン、エチレングリコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、バレロニトリル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、スルホラン及びこれらの混合物からなる群より選択され、
より好ましくは、ＳＯＬＶ１は、エチレングリコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、バレロニトリル及びこれらの混合物からなる群より選択され、
さらにより好ましくは、ＳＯＬＶ１はアセトニトリルである。
より好ましくは、ＳＯＬＶ１は、エチレングリコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、バレロニトリル及びこれらの混合物からなる群より選択され、
さらにより好ましくは、ＳＯＬＶ１はアセトニトリルである。
【0025】
好ましくは、ＲＥＡＣ１におけるＳＯＬＶ１の重量は、式（ＩＩ）の化合物の重量の０．１～１００倍であり、より好ましくは０．２～５０倍、さらにより好ましくは０．５～３０倍、特定的には０．７５～２０倍、より特定的には０．７５～１０倍である。
【0026】
ＲＥＡＣ１では、反応混合物が有する液相は一相のみであり、それぞれにおいてＳＯＬＶ１が選択される。ＲＥＡＣ１の反応混合物は、２つの液相を有する二相混合物ではない。
【0027】
好ましくは、ＲＥＡＣ１においては水を使用しない。すなわち、ＲＥＡＣ１の反応混合物に水は添加されず、水を添加することなくＲＥＡＣ１は行われる。
【0028】
ＲＥＡＣ１は、水の存在下で行うことができる。水の存在下でＲＥＡＣ１を行う場合、好ましくは、ＲＥＡＣ１は、第２の液相が形成されないような量の水の存在下で行われる。
【0029】
好ましくは、ＲＥＡＣ１は相間移動触媒の不存在下で行われる。すなわち、好ましくは、ＲＥＡＣ１は相間移動触媒が存在しない状態で行われる。
【0030】
好ましくは、二酸化硫黄、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ピリジンのいずれもＲＥＡＣ１に添加されず、好ましくは、ＲＥＡＣ１は、これらの物質が存在しない状態で行われる。
【0031】
好ましくは、亜鉛、アルミニウム、マンガン、カドミウム、鉄、マグネシウム、スズ、ニッケル及びコバルトからなる群より選択されるいかなる金属もＲＥＡＣ１に添加されず、好ましくは、ＲＥＡＣ１は、これらの金属が存在しない状態で行われる。
【0032】
好ましくは、ＣＡＴ１は、酢酸、プロピオン酸、硫酸、塩酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｂｕ４ＮＨ２ＰＯ４、ピリジニウム塩酸塩、トルエンスルホン酸及びこれらの混合物からなる群より選択され、
より好ましくは、ＣＡＴ１は、酢酸、硫酸、塩酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｂｕ４ＮＨ２ＰＯ４、ピリジニウム塩酸塩、トルエンスルホン酸及びこれらの混合物からなる群より選択され、
さらにより好ましくは、ＣＡＴ１は、酢酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｂｕ４ＮＨ２ＰＯ４、トルエンスルホン酸及びこれらの混合物からなる群より選択され、
特に、ＣＡＴ１は、酢酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム及びこれらの混合物からなる群より選択される。
より好ましくは、ＣＡＴ１は、酢酸、硫酸、塩酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｂｕ４ＮＨ２ＰＯ４、ピリジニウム塩酸塩、トルエンスルホン酸及びこれらの混合物からなる群より選択され、
さらにより好ましくは、ＣＡＴ１は、酢酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｂｕ４ＮＨ２ＰＯ４、トルエンスルホン酸及びこれらの混合物からなる群より選択され、
特に、ＣＡＴ１は、酢酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【0033】
好ましくは、ＲＥＡＣ１におけるＣＡＴ１のモル量は、式（ＩＩ）の化合物のモル量の０．０１～２０倍であり、より好ましくは０．０５～１０倍、さらにより好ましくは０．０５～５倍、特定的には０．０５～２倍、より特定的には０．０５～１倍、さらにより特定的には０．０５～０．７５倍、特に０．０５～０．５倍である。
【0034】
好ましくは、ＲＥＡＣ１における亜ジチオン酸ナトリウムのモル量は、式（ＩＩ）の化合物のモル量の０．０１～５倍であり、より好ましくは０．０２～３倍、さらにより好ましくは０．０３～２倍、特定的には０．０７５～２倍、より特定的には０．１～２倍である。
【0035】
別の好ましい実施形態では、好ましくは、ＲＥＡＣ１における亜ジチオン酸ナトリウムのモル量は、式（ＩＩ）の化合物のモル量の０．１～５倍であり、より好ましくは０．２～３倍、さらにより好ましくは０．３～２倍、特定的には０．７５～２倍、より特定的には１～２倍である。
【0036】
ＲＥＡＣ１において使用される亜ジチオン酸ナトリウムの総量を、ＲＥＡＣ１中に少量ずつに添加することができ、この少量ずつの添加を、反応時間全体に渡って行うことができる。好ましくは、各少量は等しいサイズを有し、時間的に等間隔で添加される。
【0037】
好ましくは、ＲＥＡＣ１における２－ブロモヘプタフルオロプロパンのモル量は、式（ＩＩ）の化合物のモル量の０．０１～５０倍であり、より好ましくは０．０５～２０倍であり、さらにより好ましくは０．１～１０倍である。
【0038】
２－ブロモヘプタフルオロプロパンを、式（ＩＩ）の化合物に対して準化学量論的な量、すなわち１当量未満の量で使用する場合、ＲＥＡＣ１により、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物の混合物が提供され；
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物の上記混合物は、蒸留等の標準方法を用いて、好ましくは減圧下で分離することができ；
分離した式（ＩＩ）の化合物を、再びＲＥＡＣ１に供給することができ、本実施形態は、例えば連続的な工程のセットアップに適している。
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物の上記混合物は、蒸留等の標準方法を用いて、好ましくは減圧下で分離することができ；
分離した式（ＩＩ）の化合物を、再びＲＥＡＣ１に供給することができ、本実施形態は、例えば連続的な工程のセットアップに適している。
【0039】
好ましくは、２－ブロモヘプタフルオロプロパンを、式（ＩＩ）の化合物に対して準化学量論的な量で使用する場合、亜ジチオン酸ナトリウムも、ＲＥＡＣ１で使われる式（ＩＩ）の化合物に対して準化学量論的な量、すなわち１当量未満の量で使用する。
【0040】
連続的な工程のセットアップにおいて、亜ジチオン酸ナトリウムも連続的にＲＥＡＣ１に添加することができる。
【0041】
好ましくは、連続的な工程のセットアップにおいて、ＣＡＴ１及びＳＯＬＶＩを連続的にＲＥＡＣ１に供給し、２－ブロモヘプタフルオロプロパン及び亜ジチオン酸ナトリウムも、好ましくは準化学量論的な量でＲＥＡＣ１に供給し、ＲＥＡＣ１から得られた式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との混合物、及びＳＯＬＶ１を連続的に分離し、このように分離された式（ＩＩ）の化合物及びＳＯＬＶ１を再びＲＥＡＣ１に供給する。
【0042】
好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応温度は－７０～１８０℃であり、より好ましくは－３０～１３０℃、さらにより好ましくは０～１００℃、特定的には２０～８０℃、より特定的には４０～８０℃、さらにより特定的には５０～８０℃である。
【0043】
好ましくは、ＲＥＡＣ１の反応時間は０．１～２００時間であり、より好ましくは０．５～１００時間、さらにより好ましくは１～５０時間、特定的には２～２４時間、より特定的には３～２４時間である。
【0044】
好ましくは、ＲＥＡＣ１は大気圧下又は高圧下で行われ、例えば大気圧～１００バールで行われる。
【0045】
アルゴン等の不活性ガスを使用するか、又は２－ブロモヘプタフルオロプロパンにそれぞれ圧力を充填することにより、高圧をかけることができる。
【0046】
ＲＥＡＣ１の後、式（Ｉ）の化合物を標準方法により単離することができ、標準方法とは、例えば、揮発性成分の蒸発、好ましくは減圧下での蒸留、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、クロマトグラフィー及びこれらの任意の組合せであり、当業者に対して本質的に公知の方法である。
【実施例】
【0047】
＜原料＞：
亜ジチオン酸ナトリウム：含有量８５重量％、テクニカルグレード、シグマアルドリッチから提供
亜ジチオン酸ナトリウム：含有量８５重量％、テクニカルグレード、シグマアルドリッチから提供
【0048】
［実施例１］
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリン、ＣＡＴ１として硫酸を使用＞
２－トリフルオロメチルアニリン（０．２５２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．３ｍｌ）、硫酸（０．０２０ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（４９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃で４．５時間撹拌した。反応混合物をブライン（８ｍｌ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（約０．５ｇ）の添加により塩基性にし、抽出した（６ｍｌのＡｃＯＥｔ）。有機相サンプルの濃度及び１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンと４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンの混合物が０．３２：１．００のモル比で形成されたことが示された。
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリン、ＣＡＴ１として硫酸を使用＞
２－トリフルオロメチルアニリン（０．２５２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．３ｍｌ）、硫酸（０．０２０ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（４９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃で４．５時間撹拌した。反応混合物をブライン（８ｍｌ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（約０．５ｇ）の添加により塩基性にし、抽出した（６ｍｌのＡｃＯＥｔ）。有機相サンプルの濃度及び１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンと４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンの混合物が０．３２：１．００のモル比で形成されたことが示された。
【0049】
［実施例２］
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリン、ＣＡＴ１として酢酸を使用＞
２－トリフルオロメチルアニリン（０．２５２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５５ｍｌ）、酢酸（０．０２３ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（４９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃で１６時間撹拌した。混合物をブライン（８ｍｌ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（約０．５ｇ）の添加により塩基性にし、抽出した（６ｍｌのＡｃＯＥｔ）。有機相サンプルの濃度及び１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンと４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンの混合物が０．０９：１．００のモル比で形成されたことが示された。
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリン、ＣＡＴ１として酢酸を使用＞
２－トリフルオロメチルアニリン（０．２５２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５５ｍｌ）、酢酸（０．０２３ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（４９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃で１６時間撹拌した。混合物をブライン（８ｍｌ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（約０．５ｇ）の添加により塩基性にし、抽出した（６ｍｌのＡｃＯＥｔ）。有機相サンプルの濃度及び１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンと４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンの混合物が０．０９：１．００のモル比で形成されたことが示された。
【0050】
［実施例３］
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリン、ＣＡＴ１としての重硫酸ナトリウムを使用、使用した２－トリフルオロメチルアニリンに対する収率＞
２－トリフルオロメチルアニリン（０．２５２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５５ｍｌ）、ＮａＨＳＯ４（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（４９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃で１６時間撹拌した。混合物をブライン（８ｍｌ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（約０．５ｇ）の添加により塩基性にし、抽出した（６ｍｌのＡｃＯＥｔ）。有機相サンプルの濃度及び１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンと４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンの混合物が０．０２：１．００のモル比で形成されたことが示された。
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリン、ＣＡＴ１としての重硫酸ナトリウムを使用、使用した２－トリフルオロメチルアニリンに対する収率＞
２－トリフルオロメチルアニリン（０．２５２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５５ｍｌ）、ＮａＨＳＯ４（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（４９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃で１６時間撹拌した。混合物をブライン（８ｍｌ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（約０．５ｇ）の添加により塩基性にし、抽出した（６ｍｌのＡｃＯＥｔ）。有機相サンプルの濃度及び１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンと４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンの混合物が０．０２：１．００のモル比で形成されたことが示された。
【0051】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）ｄｅｌｔａ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）
【0052】
この実施例の反復において、内部標準（ｉＢｕ３ＰＯ４）を用いた１Ｈ ＮＭＲにより判定された４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンの収率は、使用した２－トリフルオロメチルアニリンに対して７３％であった。
【0053】
［実施例４］
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリン、ＣＡＴ１としてＢｕ４ＮＨＳＯ４を使用＞
２－トリフルオロメチルアニリン（０．２５２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．４０ｍｌ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（４９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃で１７時間撹拌した。混合物をブライン（８ｍｌ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（約０．５ｇ）の添加により塩基性にし、抽出した（６ｍｌのＡｃＯＥｔ）。有機相サンプルの濃度及び１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンと４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンの混合物が０．０３：１．００のモル比で形成されたことが示された。
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリン、ＣＡＴ１としてＢｕ４ＮＨＳＯ４を使用＞
２－トリフルオロメチルアニリン（０．２５２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．４０ｍｌ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（４９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃で１７時間撹拌した。混合物をブライン（８ｍｌ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（約０．５ｇ）の添加により塩基性にし、抽出した（６ｍｌのＡｃＯＥｔ）。有機相サンプルの濃度及び１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンと４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンの混合物が０．０３：１．００のモル比で形成されたことが示された。
【0054】
［実施例５］
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリン、ＣＡＴ１として重硫酸ナトリウムを使用、亜ジチオン酸塩を少量ずつ添加＞
２－トリフルオロメチルアニリン（８．０５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１３ｍｌ）、重硫酸ナトリウム（６３７ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃に加熱した。亜ジチオン酸ナトリウム（１２．４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を５等分し、６５℃で撹拌しながら、２５分おきに各等分を添加することにより、２時間４０分以内に亜ジチオン酸ナトリウムを添加した。添加完了後、６５℃での撹拌を１７時間続けた。反応混合物のサンプルをＮａ２ＣＯ３水溶液（水約３ｍｌ中、Ｎａ２ＣＯ３約０．５ｇ）で希釈し、得られた希釈物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機抽出物を減圧下で濃縮した。
１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンと４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンの混合物が１６：８４のモル比で形成されたことが示された。
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリン、ＣＡＴ１として重硫酸ナトリウムを使用、亜ジチオン酸塩を少量ずつ添加＞
２－トリフルオロメチルアニリン（８．０５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１３ｍｌ）、重硫酸ナトリウム（６３７ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃に加熱した。亜ジチオン酸ナトリウム（１２．４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を５等分し、６５℃で撹拌しながら、２５分おきに各等分を添加することにより、２時間４０分以内に亜ジチオン酸ナトリウムを添加した。添加完了後、６５℃での撹拌を１７時間続けた。反応混合物のサンプルをＮａ２ＣＯ３水溶液（水約３ｍｌ中、Ｎａ２ＣＯ３約０．５ｇ）で希釈し、得られた希釈物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機抽出物を減圧下で濃縮した。
１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンと４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンの混合物が１６：８４のモル比で形成されたことが示された。
【0055】
［比較例１］
＜ＣＡＴ１なしにパーフルオロアルキル化する試み＞
２－トリフルオロメチルアニリン（０．２５２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（６１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃で５時間撹拌した。混合物をブライン（８ｍｌ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（約０．５ｇ）の添加により塩基性にし、抽出した（６ｍｌのＡｃＯＥｔ）。有機相サンプルの濃度及び１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンのアルキル化が発生しなかったことが示された。
＜ＣＡＴ１なしにパーフルオロアルキル化する試み＞
２－トリフルオロメチルアニリン（０．２５２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（６１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃で５時間撹拌した。混合物をブライン（８ｍｌ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（約０．５ｇ）の添加により塩基性にし、抽出した（６ｍｌのＡｃＯＥｔ）。有機相サンプルの濃度及び１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンのアルキル化が発生しなかったことが示された。
【0056】
［比較例２］
＜Ｋ２ＣＯ３の存在下でパーフルオロアルキル化する試み＞
２－トリフルオロメチルアニリン（０．２５２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍｌ）、炭酸カリウム（３３５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（４９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃で３．５時間撹拌した。混合物をブライン（８ｍｌ）で希釈し、抽出した（６ｍｌのＡｃＯＥｔ）。有機相サンプルの濃度及び１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンと４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンの混合物が１．００：０．０３のモル比で形成されたことが示された。
＜Ｋ２ＣＯ３の存在下でパーフルオロアルキル化する試み＞
２－トリフルオロメチルアニリン（０．２５２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍｌ）、炭酸カリウム（３３５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（４９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧の２－ブロモヘプタフルオロプロパンの雰囲気下に置き、６５℃で３．５時間撹拌した。混合物をブライン（８ｍｌ）で希釈し、抽出した（６ｍｌのＡｃＯＥｔ）。有機相サンプルの濃度及び１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析から、２－トリフルオロメチルアニリンと４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンの混合物が１．００：０．０３のモル比で形成されたことが示された。
【0057】
［実施例６］
＜単離実施、使用したヘプタフルオロ－２－ブロモプロパンに対する収率＞
オートクレーブに、２－トリフルオロメチルアニリン（１９．２ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２２ｍｌ）、ＮａＨＳＯ４（１．９１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（８５％、１８．７ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にヘプタフルオロ－２－ブロモプロパン（１０．０ｍｌ、７５．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６５℃で１７時間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲによるサンプルの分析から、５９ｍｍｏｌの４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンが形成されたことが示された。
＜単離実施、使用したヘプタフルオロ－２－ブロモプロパンに対する収率＞
オートクレーブに、２－トリフルオロメチルアニリン（１９．２ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２２ｍｌ）、ＮａＨＳＯ４（１．９１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（８５％、１８．７ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にヘプタフルオロ－２－ブロモプロパン（１０．０ｍｌ、７５．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６５℃で１７時間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲによるサンプルの分析から、５９ｍｍｏｌの４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンが形成されたことが示された。
【0058】
混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し（１００ｍｌで１回、５０ｍｌで１回）、合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、油状物４３．３ｇを得た。内部標準（スルホラン）を用いたＮＭＲによる定量化から、５９．０ｍｍｏｌの４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンが形成されたことが示された（使用したヘプタフルオロ－２－ブロモプロパンに対する収率７８％）。
【0059】
［実施例７］
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－メチルアニリン＞
オートクレーブに、２－メチルアニリン（２５．６ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６４ｍｌ）、ＮａＨＳＯ４（２．９３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（８５％、５６．８ｇ、２７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６７℃に加熱し、３時間以内にヘプタフルオロ－２－ブロモプロパン（４６ｍｌ、３４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６７℃で１５時間撹拌した。
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－メチルアニリン＞
オートクレーブに、２－メチルアニリン（２５．６ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６４ｍｌ）、ＮａＨＳＯ４（２．９３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及び亜ジチオン酸ナトリウム（８５％、５６．８ｇ、２７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６７℃に加熱し、３時間以内にヘプタフルオロ－２－ブロモプロパン（４６ｍｌ、３４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６７℃で１５時間撹拌した。
【0060】
混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し（１００ｍｌで１回、５０ｍｌで１回）、合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、油状物７６．５ｇを得た。内部標準（スルホラン）を用いた１Ｈ ＮＭＲによる定量化から、１２５ｍｍｏｌの４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－メチルアニリンが形成されたことが示された（使用した２－メチルアニリンに対する収率５２％）。
【0061】
［比較例３］
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリン、ＪＰ２００３－３３５７３５Ａの実施例２と同様の手順（二液相系と相間移動触媒）＞
ＪＰ２００３－３３５７３５Ａの実施例２の手順を反復した。ただし下記の点が異なる。
・２－トルイジンの代わりに２－トリフルオロメチルアニリンを使用した。
・１００ｍｌオートクレーブの代わりに２５０ｍｌオートクレーブを使用した。これに伴い、２５０ｍｌオートクレーブでの反応混合物の撹拌を確実に行うため１．４倍に規模を拡大することも必要とされた。
・ヘプタフルオロ－２－ブロモプロパンは、オートクレーブ閉鎖後の圧力下で添加する必要があるので、最終添加として添加した。
＜４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリン、ＪＰ２００３－３３５７３５Ａの実施例２と同様の手順（二液相系と相間移動触媒）＞
ＪＰ２００３－３３５７３５Ａの実施例２の手順を反復した。ただし下記の点が異なる。
・２－トルイジンの代わりに２－トリフルオロメチルアニリンを使用した。
・１００ｍｌオートクレーブの代わりに２５０ｍｌオートクレーブを使用した。これに伴い、２５０ｍｌオートクレーブでの反応混合物の撹拌を確実に行うため１．４倍に規模を拡大することも必要とされた。
・ヘプタフルオロ－２－ブロモプロパンは、オートクレーブ閉鎖後の圧力下で添加する必要があるので、最終添加として添加した。
【0062】
２５０ｍｌのオートクレーブに、水（２７．８ｍｌ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２７．８ｍｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（８５％、３．６９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．５３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、２－トリフルオロメチルアニリン（１．９１ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．５８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２０℃で撹拌しながら、ヘプタフルオロ－２－ブロモプロパン（３．６８ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を８時間続けた。
【0063】
相を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過及び濃縮により、５．７５ｇの油状物を得た。内部標準としてスルホランを用いた１Ｈ ＮＭＲによる分析により、１．４０ｍｍｏｌ（９％）の４－（ヘプタフルオロ－２－プロピル）－２－トリフルオロメチルアニリンが形成されたことが示された。
【0064】
当業者であれば、一方の側の本比較例３と他方の側のＪＰ２００３－３３５７３５Ａの実施例２との間の相違点に関して、２－トルイジンを２－トリフルオルメチルアニリンに変更したことの他に、ＪＰ２００３－３３５７３５Ａの実施例２の手順に導入された追加の相違点が、本発明の手順と比べて低収率となった原因となり得ることを疑う根拠を持たない。逆に、本発明の手順とＪＰ２００３－３３５７３５Ａの手順の間の最大の相違点である、２つの液相を有する反応混合物と共に相間移動触媒を使用した（ＪＰ２００３－３３５７３５Ａの実施例２）ことの代わりに、いわゆる１つの液相を有する反応混合物を使用した（本発明）ことが、本発明の手順の実績が良好であった理由であると予想するであろう。