特許 7060753 ２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-04-18

(45)【発行日】2022-04-26

(54)【発明の名称】２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 211/70 20060101AFI20220419BHJP

   C11B 9/00 20060101ALN20220419BHJP

【ＦＩ】

C07D211/70

C11B9/00 W

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2021163896

(22)【出願日】2021-10-05

【審査請求日】2021-10-05

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】591011410

【氏名又は名称】小川香料株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(74)【代理人】

【識別番号】100106769

【弁理士】

【氏名又は名称】新井 信輔

(72)【発明者】

【氏名】畑野 公輔

【審査官】西澤 龍彦

(56)【参考文献】

【文献】特開２０２０－０８９２９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第０３７２５４２５（ＵＳ，Ａ）

【文献】欧州特許出願公開第００４３６４８１（ＥＰ，Ａ１）

【文献】特開２０２１－１６１０３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】DEBLANDER, J et al.，New short and general synthesis of three key Maillard flavour compounds: 2-Acetyl-1-pyrroline, 6-acetyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine and 5-acetyl-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazine，Food Chemistry，2015年，Vol. 168，pp. 327-331

【文献】HARRISON, TJ et al.，An Expeditious, High-Yielding Construction of the Food Aroma Compounds 6-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine and 2-Acetyl-1-pyrroline，The Journal of Organic Chemistry，2005年，Vol. 70，pp. 10872-10874

【文献】HOFMANN, T et al.，Flavor Contribution and Formation of the Intense Roast-Smelling Odorants 2-Propionyl-1-pyrroline and 2-Propionyltetrahydropyridine in Maillard-Type Reactions，Journal of Agricultural and Food Chemistry，1998年，Vol. 46，pp. 2721-2726

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ２３Ｌ

Ｃ１１Ｂ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

有機溶媒中でプロリン、１，３－ジヒドロキシアセトン及び亜硫酸水素ナトリウムを攪拌混合して反応させることによって２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を製造する方法であって、
（ａ）有機溶媒の常圧での沸点（Ｘ℃）と攪拌混合させる反応温度（Ｙ℃）の差（Ｘ－Ｙ）が７０℃以上２００℃以下になるように有機溶媒及び反応温度を選択すること、及び、（ｂ）攪拌混合させる反応温度を５０℃を超えて８０℃以下の範囲内で選択すること、
を特徴とし、
ここで、２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物は、２－アセチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン、２－アセチル－１，４，５，６－テトラヒドロピリジンのいずれか一方又は双方を含むこと、
を特徴とする２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。

【請求項2】

常圧での沸点が１５０℃以上３００℃以下である有機溶媒を選択することを特徴とする、請求項１に記載の２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。

【請求項3】

比誘電率が３０以上１００以下である有機溶媒を選択することを特徴とする、請求項１又は２に記載の２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。

【請求項4】

有機溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、エチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドからなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項１～３のいずれか１項に記載の２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。

【請求項5】

請求項１～４のいずれか１項に記載の方法で製造された２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を、さらに単蒸留によって精製することを特徴とする２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、香料成分として有用な２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の工業的な製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法として、いくつかの方法が存在するが、いずれも自然発火性物質、禁水性物質、自己反応性物質など危険物に指定される原料を使用する、製造工程数が多い、収率が低く経済性が低いなど、工業的に製造する上で課題があった。

【0003】

たとえば、特許文献１記載の方法は、亜硫酸水素ナトリウム、L－プロリン、１，３－ジヒドロキシアセトンを紛体混合して、８０～１００℃で３０分間反応させることを特徴とするが、紛体で混合するため反応中に原料が固化するため収率が低いという課題があった。特許文献１に倣って当該化合物を合成したところ、単蒸留後の収率は１．８％、純度は８０．５％であった。

【0004】

特許文献２記載の方法は、発火性原料を使用するため製造上の問題があり、収率も低いという課題があった。
特許文献３記載の方法は、発火性原料を使用するため製造上の問題があり、反応の工程数が多く、収率も低いという課題があった。
特許文献４記載の方法は、発火性原料を使用するため製造上の課題があった。

【0005】

非特許文献１記載の方法は、発火性原料を使用するため製造上の課題があった。
非特許文献２、３記載の方法は、いずれも発火性原料を使用するため製造上の問題があり、さらに反応の工程数が多いという課題があった。
非特許文献４、５記載の方法はいずれも高価な原料から合成反応を開始するため、経済的に課題があった。

【0006】

また、特許文献５記載の方法は、プロリン、糖類、穀粉、アルカリ剤、水、食用油を加熱して得られる、２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を有効成分として含む風味付与剤の製造方法であるが、２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の収率及び反応後の精製に課題があった。

【0007】

一方、２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物は、香料原料として非常に有益な成分で、この香料成分を安価に大量に製造する方法が望まれていた。
特許文献６には、２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物に風味付与効果があることが記載され、特許文献７には乳風味飲食品のコク味増強効果があることが記載されている。
また、特許文献８には、２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物がデキストリンや加熱臭をマスキングする効果があることが記載されている。
このように、２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物については、香料成分として飲食品に対する様々な効果が報告されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【文献】米国特許第3,725,425号明細書

【文献】国際公開第2010/149744号

【文献】独国特許出願公開第4217395号明細書

【文献】欧州特許出願公開第0436481号明細書

【文献】特開2020-89296号公報

【文献】特開2020-89295号公報

【文献】特許第6805477号公報

【文献】特開2017-148021号公報

【非特許文献】

【0009】

【文献】Journal of Organic Chemistry；70,10872-10874(2005)

【文献】Tetrahedron Letters；46,4213-4217(2005)

【文献】Journal of Agricultural and Food Chemistry；46(2),616-619(1998)

【文献】Journal of Organic Chemistry；36(4),609-610(1971)

【文献】Food Chemistry；168,327-331(2015)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の目的は、従来技術の欠点を解消し、有用化合物である２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を安価、簡便、安全かつ高い収率で製造する方法を提供することである。

【0011】

本発明者は、従来知られている公知の方法を工業スケールで実施する際の課題について整理した。
表１に示すように、工業原料としては高価な原料の使用、発火性、爆発性のある危険物に分類される原料の使用、製造に特殊な設備が必要、収率の低さなど、いずれの方法でも工業的生産に適さない、すなわち安価で安定的に供給する点において課題があることが明確になった。

【0012】

【表1】

【課題を解決するための手段】

【0013】

そこで、汎用的で発火性のない原料のみを使用して、収率の高い合成方法を検討した。
有機溶媒中で、安価で汎用的な原料で作業安全上の懸念が無い亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ－プロリン、１，３－ジヒドロキシアセトンのみを原料として使い、これらを加熱反応と蒸留するだけの簡単な合成方法を検討した。
鋭意検討の結果、反応で使用する有機溶媒を検討した結果、下記の条件（ａ）～（ｄ）に適合する有機溶媒を使用し、反応温度を設定した場合に限り、２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を収率良く合成できることを見出した。
なお、本発明において、２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物は、２－アセチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン、２－アセチル－１，４，５，６－テトラヒドロピリジンのいずれか又は双方を含む化合物である。

【0014】

（ａ）有機溶媒の常圧での沸点（Ｘ℃）と攪拌混合させる反応温度（Ｙ℃）の差（Ｘ－Ｙ）が７０℃以上２００℃以下になるように有機溶媒及び反応温度を選択する。
（ｂ）攪拌混合させる反応温度を５０℃を超えて８０℃以下の範囲内で選択する。
（ｃ）沸点が１５０℃以上３００℃以下である有機溶媒を選択する。
（ｄ）比誘電率が３０以上１００以下である有機溶媒を選択する。

【0015】

すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕有機溶媒中でプロリン、１，３－ジヒドロキシアセトン及び亜硫酸水素ナトリウムを攪拌混合して反応させることによって２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を製造する方法であって、
（ａ）有機溶媒の常圧での沸点（Ｘ℃）と攪拌混合させる反応温度（Ｙ℃）の差（Ｘ－Ｙ）が７０℃以上２００℃以下になるように有機溶媒及び反応温度を選択すること、及び、
（ｂ）攪拌混合させる反応温度を５０℃を超えて８０℃以下の範囲内で選択すること、
を特徴とし、
ここで、２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物は、２－アセチル－３，４，５，６－テトラヒドロピリジン、２－アセチル－１，４，５，６－テトラヒドロピリジンのいずれか一方又は双方を含むこと、
を特徴とする２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。

【0016】

〔２〕常圧での沸点が１５０℃以上３００℃以下である有機溶媒を選択することを特徴とする、上記１の２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。
〔３〕比誘電率が３０以上１００以下である有機溶媒を選択することを特徴とする、上記１又は２の２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。

【0017】

〔４〕有機溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、エチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドからなる群より選ばれた少なくとも１種である上記１～３のいずれかに記載の２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。

【0018】

〔５〕上記の方法で製造された２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を、さらに単蒸留によって精製することを特徴とする上記１～４のいずれかに記載の２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。
〔６〕上記１～５のいずれかに記載の方法で製造された２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を有効成分とする香料組成物。

【発明の効果】

【0019】

本発明の方法によれば、香料成分、特に飲食品用香料として有用な２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を安価、簡便、安全かつ高い収率で製造することができる。

【発明を実施するための形態】

【0020】

以下、本発明の２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法について、詳細に説明する。
〔１〕原材料
２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を合成するため使用する原材料は、プロリン、１，３－ジヒドロキシアセトン及び亜硫酸水素ナトリウムである。
プロリンは、アミノ酸として市販されている工業用途のＬ－プロリンを適宜使用することができる。
１，３－ジヒドロキシアセトンは、市販されている工業用途の１，３－ジヒドロキシアセトンを適宜使用することができ、同様に亜硫酸水素ナトリウムについても市販されている工業用途の亜硫酸水素ナトリウムを適宜使用することができる。

【0021】

各原材料の配合比は、好ましくは、１，３－ジヒドロキシアセトン１モルに対し、プロリンが１～５モル、亜硫酸水素ナトリウムが１～５モルとなるように使用する。
より好ましくは１，３－ジヒドロキシアセトン１モルに対し、プロリンが１～３モル、亜硫酸水素ナトリウムが２～４モルであり、更に好ましくは１，３－ジヒドロキシアセトン１モルに対し、プロリン１．５～２．５モルと亜硫酸水素ナトリウム２～３モルとなるように使用する。

【0022】

〔２〕有機溶媒
本発明で使用する有機溶媒は、常圧での沸点が１５０℃以上３００℃以下である有機溶媒が好ましい。
さらに、２０～４０℃の比誘電率が３０以上１００以下である有機溶媒を使用することが好ましい。ここで、物質のなかの電気変位（電束密度）Ｄと電場Ｅの関係Ｄ＝εＥで与えられる係数εを誘電率といい、真空の誘電率ε₀との比（ε／ε₀）を比誘電率という。

【0023】

上記の条件を満たす好適な有機溶媒として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（沸点１５３℃；比誘電率３６．７（２５℃））、エチレンカーボネート（沸点２４８℃；比誘電率８９．８（４０℃））、ジメチルスルホキシド（沸点１８９℃；比誘電率４６．５（２５℃））、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（沸点１６５℃；比誘電率３７．８（２５℃））があり、これらを１種又は２種以上併用することができる。

【0024】

有機溶媒の使用量は、好ましくは１，３－ジヒドロキシアセトン１モルに対し１～１０Ｌ、より好ましく１，３－ジヒドロキシアセトン１モルに対し１～６Ｌ、さらに好ましくは１，３－ジヒドロキシアセトン１モルに対し１～３Ｌとなるように使用する。

【0025】

〔３〕反応条件
攪拌混合させる反応温度を５０℃を超えて８０℃以下の範囲で選択する。
有機溶媒の沸点と反応温度の差が７０℃以上２００℃以下になるように選択した有機溶媒と、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ-プロリン、１，３－ジヒドロキシアセトンを所定量混合し加熱撹拌する。
攪拌装置は、特に限定されないが、一般的なマグネティックスターラー、メカニカルスターラーや、ニーダー、ディスパーザー、混合ミル、ラインミキサー、乳化機等、特に限定されず使用できる。

【0026】

加熱攪拌する時間は、好ましくは０．５～５時間で、より好ましくは０．５～３時間、さらに好ましくは１～２時間が好ましい。
また、５０℃以下では合成反応が進まず、８０℃を超えると副反応が起こるため２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の収率が低くなる。したがって、反応温度は５０℃を超えて８０℃以下が好ましく、より好ましくは５５℃～８０℃、さらに好ましくは６０℃～８０℃が好ましい。

【0027】

〔４〕精製条件
２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を含む反応混合物に抽出溶媒と水および中和用の塩基を添加し、反応混合物に含まれる水溶性成分と２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を含む非水溶性成分を液液分離する。
この抽出溶媒は水と混和しない溶媒であればよく、炭化水素系やエーテル系溶媒が好ましい、より好ましくは炭化水素系溶媒が好ましく、さらに好ましくは、ヘキサンである。

【0028】

水溶性成分と非水溶性成分を液液分離した後、２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を含む非水溶性の抽出溶媒画分を減圧留去することで、より純度の高い２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を得る。
得られた２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物はこのままで使用することもできるが、香料用途の場合は、さらに精製して純度を高めることが好ましい。
具体的には、公知の蒸留設備を用いる蒸留による精製が好適である。蒸留法として、単蒸留、精留、フラッシュ蒸留、短工程蒸留などが挙げられる。

【0029】

蒸発温度は、収率の低下を防ぐために８０℃以下で行うが、好ましくは７０℃以下、より好ましくは４０～６０℃で留出させることが望ましい。
そのため、減圧下で蒸留する必要があるが、減圧用の装置は、真空ポンプの他に、油回転ポンプ、メカニカルブースターポンプ、拡散ポンプなどの装置を使うことができる。

【0030】

蒸留時の減圧度は、８０℃以下で２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物が留出する圧力であれば限定されないが、より低圧で蒸留することが望ましく、２０００Ｐａ以下が好ましく、１０００Ｐａ以下がより好ましく、さらに好ましくは５００Ｐａ以下である。
また、蒸留時の重合による収率低下を防ぐために、トリアセチンやトリエチルシトレートなどの溶媒で希釈して蒸留しても良いし、トコフェロールやＢＨＴなどの酸化防止剤を適宜使用しても良い。

【実施例】

【0031】

安価に香料原料を製造する条件として、合成反応の収率が２０％以上で、精製操作が簡単な単蒸留による精製後の純度が９０％以上になるように、有機溶媒の最適化を検討した。
ここで、以下の実施例および比較例に記載の収率は、原料１，３－ジヒドロキシアセトン（MW=90.08）に対する生成物２-アセチルテトラヒドロピリジン（MW=125.171）のモル割合を意味する。

【0032】

〔実施例１〕
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２４０．０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム１２０．０ｇ、Ｌ－プロリン８０．０ｇ、１，３－ジヒドロキシアセトン４０．０ｇを加熱撹拌し、６０℃にて２時間反応させて反応混合物を得た。
上記反応混合物を冷却後、それに水３２０ｇ、１６％水酸化ナトリウム水溶液１３００ｇを順次加えた後、ヘキサン１３００ｇを加えて、２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を抽出した。
抽出物に含まれるヘキサンを減圧留去後、単蒸留による精製を行い、２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物１３．２ｇ（収率２３．７％）を純度９９．６％で得た。

【0033】

〔実施例２〕
実施例１の反応温度を８０℃に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を２３．１ｇ（収率４１．５％）と高収率で得ることができたが、純度が９８．２％であった。

【0034】

〔実施例３〕
実施例１で使用したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの代わりに、エチレンカーボネートを用いて同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物１２．３ｇ（収率２２．１％）を純度９８．８％で得た。

【0035】

〔実施例４〕
実施例１で使用したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの代わりに、ジメチルスルホキシドを用いて同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物１４．５ｇ（収率２６．０％）を純度９９．４％で得た。

【0036】

〔実施例５〕
実施例１で使用したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの代わりに、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを用いて同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物１２．０ｇ（収率２１．６％）を純度９８．６％で得た。

【0037】

〔比較例１〕
実施例１の反応温度を１００℃に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物８．８ｇ（収率１５．８％）を得ることができたが、純度が３２．２％であった。

【0038】

〔比較例２〕
実施例１の反応温度を５０℃に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物１．１ｇ（収率１．９％）と低収率であったが、純度が９９．７％であった。

【0039】

〔比較例３〕
実施例１で使用したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの代わりに、水に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物は合成できなかった。

【0040】

〔比較例４〕
実施例１で使用したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの代わりに、アセトニトリルに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物は４．６ｇ（収率８．３％）と低収率であったが、純度が９６．６％であった。

【0041】

〔比較例５〕
実施例１で使用したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの代わりにニトロメタンに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物は０．７ｇ（収率１．３％）と低収率で、純度が８８．２％であった。

【0042】

〔比較例６〕
実施例１で使用したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの代わりに、アセトンに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物は０．３ｇ（収率０．５％）と低収率で、純度が４９．５％であった。

【0043】

〔比較例７〕
実施例１で使用したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの代わりに、テトラヒドロフランに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物は０．３ｇ（収率０．５％）と低収率で、純度が４０．５％であった。

【0044】

〔比較例８〕
実施例１で使用したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの代わりに、酢酸エチルに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物は０．５ｇ（収率０．９％）と低収率で、純度が８３．０％であった。

【0045】

〔比較例９〕
実施例１で使用したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの代わりに、クロロホルムに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物は０．９ｇ（収率１．６％）と低収率で、純度が９２．０％であった。

【0046】

〔比較例１０〕
実施例１で使用したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの代わりに、ｔ－ブチルアルコールに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物は３．３ｇ（収率５．９％）と低収率で、純度が８０．７％であった。

【0047】

上記実施例１～５、比較例１～１０を表２に示す。

【0048】

【表2】

【0049】

ミルクフレーバー（小川香料株式会社製）に実施例１で得られた２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を添加し、香料組成物を作成した。その香料組成物をミルク入りコーヒーに添加したところ、乳感が向上することが確認できた。

【産業上の利用可能性】

【0050】

本発明の方法によれば、有機溶媒中でプロリン、１，３－ジヒドロキシアセトン、亜硫酸水素ナトリウムを攪拌混合した後、単蒸留することによって、高純度の２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を高い収率で容易に製造することができる。
特に、本発明の方法は、発火性の高い原料を使用しないので安全性に優れ、製造工数も少ないという点で経済性に極めて優れている。

【要約】

【課題】２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物を安価にかつ簡便に製造する方法を提供すること。
【解決手段】特定の有機溶媒中でプロリン、１，３－ジヒドロキシアセトン及び亜硫酸水素ナトリウムを特定の反応温度で攪拌混合して反応させることを特徴とする２－アセチルテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。
【選択図】なし