▶ プロテオステイシス セラピューティクス，インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-04-19
(45)【発行日】2022-04-27
(54)【発明の名称】アイバカフトール類似体を含有するケイ素原子
(51)【国際特許分類】
C07F 7/10 20060101AFI20220420BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220420BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220420BHJP
A61K 31/695 20060101ALI20220420BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20220420BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20220420BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20220420BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20220420BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20220420BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20220420BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20220420BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20220420BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220420BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20220420BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20220420BHJP
A61P 1/10 20060101ALI20220420BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20220420BHJP
A61P 5/14 20060101ALI20220420BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20220420BHJP
A61P 5/00 20060101ALI20220420BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20220420BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20220420BHJP
A61P 21/02 20060101ALI20220420BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20220420BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20220420BHJP
C07F 7/18 20060101ALI20220420BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20220420BHJP
【ＦＩ】
C07F7/10 S CSP
A61P43/00 111
A61K45/00
A61P43/00 121
A61K31/695
A61P43/00 105
A61P15/00
A61P1/18
A61P11/00
A61P11/06
A61P37/08
A61P11/02
A61P27/02
A61P7/00
A61P9/00
A61P3/00
A61P3/06
A61P1/10
A61P3/10
A61P5/14
A61P19/08
A61P5/00
A61P25/28
A61P25/16
A61P21/02
A61P25/14
A61P1/16
C07F7/18 T
C07F7/10 Q
C07B61/00 300
【請求項の数】
13
(21)【出願番号】P 2018552693
(86)(22)【出願日】2017-04-07
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-05-30
(86)【国際出願番号】 US2017026579
(87)【国際公開番号】W WO2017177124
(87)【国際公開日】2017-10-12
【審査請求日】2020-04-03
(31)【優先権主張番号】62/319,439
(32)【優先日】2016-04-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】513283280
【氏名又は名称】プロテオステイシス セラピューティクス，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000202
【氏名又は名称】新樹グローバル・アイピー特許業務法人
(72)【発明者】
【氏名】ムノーズ，ベニート
(72)【発明者】
【氏名】パークス，ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】バストス，セシリア，エム．
【審査官】高森 ひとみ
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１４－５１５３５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１２－５２１３６２（ＪＰ，Ａ）
【文献】DAVIES, J. et al.，Efficacy and Safety of Ivacaftor in Patients Aged 6 to 11 Years with Cystic Fibrosis with a G551D Mutation,，American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2013年，Vol.187, No.11，pp.1219-1225
【文献】SHOWELL, G. et al.，Chemistry challenges in lead optimization: silicon isosteres in drug discovery，Drug Discovery Today，2003年，Vol.8, No.12，pp.551-556
【文献】FRANZ, A. et al.，Organosilicon Molecules with Medicinal Applications，Journal of Medicinal Chemistry，2013年，Vol.56, No.2，pp.388-405
【文献】HEINONEN, P. et al.，Synthesis and pharmacological properties of 4(5)-(2-ethyl-2,3-dihydro-2 silainden-2-yl)imidazole, a silicon analogue of atipamezole，European Journal of Medicinal Chemistry，1996年，Vol.31, No.9，pp.725-729
【文献】TACKE, R. et al.，Sila-haloperidol: A Silicon Analogue of the Dopamine (D2) Receptor Antagonist Haloperidol，Organometallics，2004年，Vol.23, No.19，pp.4468-4477
【文献】TACKE, R. et al.，Synthesis and Pharmacological Characterization of Disila‐AM80 (Disila‐tamibarotene) and Disila‐AM580, Silicon Analogues of the RARα‐Selective Retinoid Agonists AM80 (Tamibarotene) and AM580，ChemMedChem，2009年，Vol.4, No.11，pp.1797-1802
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｆ
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミドから選択され、ａ）１個のｔｅｒｔ－ブチル部分の４級炭素原子が、ケイ素で置き換えられているか、又は
ｂ）２個のｔｅｒｔ－ブチル部分の４級炭素原子が、ケイ素で置き換えられており、
１以上の水素原子は重水素に置き換えられていてもよい化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記ｔｅｒｔ－ブチル部分の１つ以上の水素が、重水素で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。式Ｉ
Ｘ１が、－Ｓｉ（Ｒ３）３、－Ｃ（ＣＹ３）３、水素、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び４～６員飽和単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、Ｃ３～６シクロアルキル及び４～６員飽和単環式ヘテロシクリルが、各々独立して、各発生について、Ｒ１１から選択される１個、２個、３個、またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｘ２が、－Ｓｉ（Ｒ３）３及び－Ｃ（ＣＹ３）３からなる群から選択され、
ここで、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つが、－Ｓｉ（Ｒ３）３であり、
Ｒ３が独立して、各発生について、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びフェニルが、１個、２個、３個、もしくはそれ以上の重水素原子で任意に置換されていてもよく、または２個のＲ３基が、それらが結合するケイ素と一緒になって４～６員飽和シクロシランを形成し、
Ｙが独立して、各発生について、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ１１が独立して、各発生について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルが、各々独立して、各発生について、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１～６アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。）
【請求項4】
ａ）Ｘ１またはＸ２の一方が、－Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｘ１またはＸ２のもう一方が、－Ｓｉ（Ｒ３）３であるか又はｂ）Ｘ１またはＸ２の双方が－Ｓｉ（Ｒ３）３である請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
前記化合物が、以下のいずれかの式で表される請求項３または４に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ３が、独立して、各発生について、ヒドロキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、及びフェニルからなる群から選択され、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、及びフェニルが、１個、２個、３個、またはそれ以上の重水素原子で任意に置換されていてもよい請求項３～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項7】
以下からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、重水素として指定されていない任意の原子が、その天然の同位体存在度で存在する、化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項9】
前記組成物が、少なくとも１つの追加のＣＦＴＲ調節因子を更に含む請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
患者の嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）活性の増強用の医薬組成物であって、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項11】
前記患者が、ＣＦＴＲ遺伝子に１つ以上の突然変異を有し、前記突然変異が、各々Ｓ５４９Ｎ、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｇ１６７Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ９７０Ｒ、及びＲ１１７Ｈからなる群から選択され、任意にＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲ活性が増強されるか、ＣＦＴＲ活性の低下に関連する疾患に罹患しており、前記疾患が、任意に、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）、急性、反復性、または慢性膵炎、びまん性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、プロテインＣ欠損症、無β－リポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、１型カイロミクロン血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症、１型遺伝性血管浮腫、凝固線維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、シェーグレン症候群、家族性高コレステロール血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン病、脊髄小脳失調症１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠陥に起因する）、ファブリー病、胆汁うっ滞性肝疾患、及びシュトロイスラー・シャインカー症候群からなる群から選択され、
ヒトである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
少なくとも１つまたは２つの追加のＣＦＴＲ調節因子をさらに含み、任意に、１つの追加のＣＦＴＲ調節因子が、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－４４５、ＶＸ－６５９、ＶＸ－８０９（ルマカフトール）、ＶＸ－６６１、ＦＤＬ１６９、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、及びＧＬＰＧ２２２２からなる群から選択される請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物を含む嚢胞性線維症の治療用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月７日に出願された米国仮出願第６２／３１９，４３９号の利益及び優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１６年４月７日に出願された米国仮出願第６２／３１９，４３９号の利益及び優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
細胞は通常、センサ及び経路のネットワークを用いて、タンパク質ホメオスタシスと呼ばれるタンパク質の合成、フォールディング、輸送、凝集及び分解の間のバランスを維持している（Ｓｉｔｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４２６：８９１－８９４，２００３、Ｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８：５１９－５２９，２００７）。細胞のタンパク質ホメオスタシス維持、すなわちプロテオスタシスは、プロテオームを構成する個々のタンパク質のコンホメーション、結合相互作用、位置及び濃度を制御することを指す。フォールディングするポリペプチド鎖と、凝集を最小限に抑える多数のクラスのシャペロン及びフォールディング酵素を含めた高分子細胞成分との間の相互作用により、インビボのタンパク質フォールディングが行われる（Ｗｉｓｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １３１：８０９－８２１，２００７）。ある特定の細胞型において所与のタンパク質がフォールディングするかどうかは、シャペロン、フォールディング酵素、代謝産物などの分布、濃度及び細胞内局在によって決まる（Ｗｉｓｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．）。嚢胞性線維症及びタンパク質のミスフォールディングの他の疾患は、タンパク質ホメオスタシス（プロテオスタシス）環境が、正常な生理機能にとって非常に危険なものである、ミスフォールドされ、変異したタンパク質の低減したエネルギー安定性を処理する能力における、アンバランスの結果として生じる（Ｂａｌｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３１９，９１６－９（２００８）、Ｐｏｗｅｒｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ７８，９５９－９１（２００９）、Ｈｕｔｔ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５８３，２６３９－４６（２００９））。
【0003】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、複膜貫通上皮塩素チャネルをコードする嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子における変異によって引き起こされる（Ｒｉｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ７７，７０１－２６（２００８））。約９０％の患者が、少なくとも１つの対立遺伝子上でフェニルアラニン（Ｐｈｅ）５０８（ΔＦ５０８）の欠損を有する。この変異により、タンパク質のフォールディングのエネルギー機能が破壊され、これが小胞体（ＥＲ）内のＣＦＴＲの分解につながる。したがって、ΔＦ５０８変異は、フォールディング及び輸送の欠陥、ならびに変異ＣＦＴＲタンパク質の分解の増進と関連付けられる（Ｑｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７２，１５７３９－４４（１９９７））。原形質膜での機能的ＣＦＴＲチャネルの喪失は、イオンホメオスタシス（Ｃｌ－、Ｎａ＋、ＨＣＯ３
－）、及び肺機能低下をもたらす気道表面水和を破壊する（Ｒｉｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．）。繊毛周囲液体積の低減及び粘液粘度の増加は、粘液線毛クリアランスを妨害し、これにより、ＣＦ疾患の表現型特徴である慢性感染症及び炎症がもたらされる（Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２６１，５－１６（２００７））。呼吸器の機能不全に加えて、ΔＦ５０８ＣＦＴＲはまた、追加的な器官（膵臓、腸、胆嚢）の正常な機能にも影響を与え、このことは、機能の喪失が、修正を必要とする多数の下流経路に影響を与えることを示す。
【0004】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ遺伝子の突然変異及び／またはＣＦＴＲチャネルの活性は、例えば、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）、急性、再発性、または慢性膵炎、びまん性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの喫煙関連肺疾患、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群及び慢性副鼻腔炎、胆汁うっ滞性肝疾患（例えば、前胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ））を含む他の病態においても暗示されている（Ｓｌｏａｎｅ ｅｔ ａｌ．（２０１２），ＰＬｏＳ ＯＮＥ ７（６）：ｅ３９８０９．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００３９８０９、Ｂｏｍｂｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．（２０１１），Ｊ Ｃｙｓｔ Ｆｉｂｒｏｓ．２０１１ Ｊｕｎ；１０ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ８６－１０２、（Ａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．，Ｍｏｓｂｙ Ｉｎｃ．、Ｌｅｖｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．，４６（４）：１４２８－３４、Ｆｒｏｕｓｓａｒｄ（２００７），Ｐａｎｃｒｅａｓ ３５（１）：９４－５），Ｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ６０（６）：２４０１－１０。
【0005】
例えば、薬物の代謝特性、有効性、及び／または安全性プロファイルを改善するための潜在的戦略は、ケイ素修飾である。同時に、一般的な性質は、炭素の性質に類似しているため、ケイ素による炭素の置換は、炭素のみを含有する元の化学物質と比較して、例えば、薬物の生化学的効力及び／または選択性に影響を及ぼすことは期待されない。
【0006】
当該技術分野において、ＣＦＴＲ活性を増加する化合物、組成物、及び方法、ならびにＣＦ、他のＣＦＴＲ関連疾患、及びタンパク質のミスフォールディングの他の疾患を治療する方法に対する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【0007】
この開示は、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミドから選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩であって、少なくとも１個の炭素原子が、ケイ素で置き換えられている、化合物を部分的に対象とする。いくつかの実施形態では、ケイ素で置換された炭素原子（複数可）は、非芳香族炭素である。他の実施形態では、ケイ素で置換された炭素原子（複数可）は、１つのｔｅｒｔ－ブチル部分または２つのｔｅｒｔ－ブチル部分の４級炭素原子である。ある特定の実施形態では、１つ以上の水素が、重水素で置き換えられる。
【0008】
例えば、本明細書において、式Ｉを有する化合物、
式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩が開示され、Ｘ１、Ｘ２、及びＹは、本明細書に定義されるとおりである。
式Ｉ
【0009】
開示された化合物、例えばＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（少なくとも１個の炭素原子が、ケイ素で置換されている）、及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物もまた、本明細書において企図される。式Ｉを有する化合物などの開示された化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物が、本明細書において更に企図される。ある特定の実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加のＣＦＴＲ調節因子を含むことができ、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の追加のＣＦＴＲ調節因子を含み得る。
【0010】
ある特定の実施形態では、開示された化合物を、減少したＣＦＴＲ活性に関連する疾患に罹患している対象（例えば、ヒト患者）に投与することを含む方法が提供される（例えば、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）、急性、反復性、または慢性膵炎、びまん性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、プロテインＣ欠損症、無β－リポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、１型カイロミクロン血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症、１型遺伝性血管浮腫、凝固線維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、シェーグレン症候群、家族性高コレステロール血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、糖尿病尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン病、脊髄小脳失調症１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠陥に起因する）、ファブリー病、胆汁うっ滞性肝疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変症（ＰＢＣ）及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ））、ならびにシュトロイスラー・シャインカー症候群）。ある特定の実施形態において、疾患は嚢胞性線維症である。例えば、嚢胞性線維症に罹患している患者を治療するための方法であって、該患者に有効量の開示された化合物を投与することを含む、方法も本明細書において企図される。
【0011】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の開示された方法は、少なくとも１つの追加のＣＦＴＲ調節因子、例えば、少なくとも２つ、３つ、４つ、または５つの追加のＣＦＴＲ調節因子を投与することを更に含むことができる。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの追加のＣＦＴＲ調節因子は、ＣＦＴＲ補正因子（例えば、ＶＸ－６６１（テザカフトール）、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－４４５、ＶＸ－６５９、もしくはＶＸ－９８３）、または例えば、ＶＸ－８０９（ルマカフトール）、または例えば、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、もしくはＧＬＰＧ２２２２である。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本明細書で使用する場合、「ａ（ある１つの）」及び「ａｎ（ある１つの）」という語は、別途特定されない限り、１つ以上を含むことを意図する。例えば、「ある１つの薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」という用語は、単一の薬剤及び２つ以上の薬剤の組み合わせの両方を包括する。
【0013】
上で考察されたように、本開示は、部分的に、式Ｉを有する本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的組成物、ＣＦＴＲ活性を増加させる方法、及び嚢胞性線維症を治療する方法を対象とする。部分的に、本開示は、アイバカフトールの新規誘導体、及びその薬学的に許容される塩に関する。ＶＸ－７７０及び化学名Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシ－アミドとしても知られているアイバカフトールは、ＣＦＴＲ増強剤として作用する。
【0014】
例えば、本明細書において、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、及びその薬学的に許容される塩から選択される化合物が提供され、少なくとも１個の炭素原子が、ケイ素で置き換えられてもよい。
【0015】
ある特定の実施形態では、１個の炭素原子は、ケイ素で置き換えられてもよい。他の実施形態では、２個の炭素原子が、ケイ素で置き換えられてもよい。例えば、ケイ素で置換された炭素は、非芳香族炭素であってもよい。別の実施形態では、１つのｔｅｒｔ－ブチル部分の４級炭素原子は、ケイ素で置き換えられてもよい。さらなる実施形態では、２つのｔｅｒｔ－ブチル部分の４級炭素原子は、ケイ素で置き換えられてもよい。ある特定の実施形態では、１つ以上の水素が、重水素で置き換えられてもよい。例えば、ｔｅｒｔ－ブチル部分の１つ以上の水素が、重水素で置き換えられてもよい。
【0016】
また、本明細書において、式Ｉを有する化合物、
式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｘ１は、－Ｓｉ（Ｒ３）３、－Ｃ（ＣＹ３）３、水素、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び４～６員飽和単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、Ｃ３～６シクロアルキル及び４～６員飽和単環式ヘテロシクリルは、各々独立して、各発生について、Ｒ１１から選択される１個、２個、３個、またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｘ２は、－Ｓｉ（Ｒ３）３及び－Ｃ（ＣＹ３）３からなる群から選択され、
ここで、Ｘ１またはＸ２の少なくとも一方は、－Ｓｉ（Ｒ３）３であり、
Ｒ３は独立して、各発生について、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びフェニルは、１個、２個、３個、もしくはそれ以上の重水素原子で任意に置換され得るか、または２つのＲ３基が、それらが結合しているケイ素と一緒になって、４～６員飽和シクロシランを形成し、
Ｙは、独立して、各発生について、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ１１は、独立して、各発生について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１～６アルキルは、各々独立して、各発生について、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１～６アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
式Ｉ
Ｘ１は、－Ｓｉ（Ｒ３）３、－Ｃ（ＣＹ３）３、水素、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び４～６員飽和単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、Ｃ３～６シクロアルキル及び４～６員飽和単環式ヘテロシクリルは、各々独立して、各発生について、Ｒ１１から選択される１個、２個、３個、またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｘ２は、－Ｓｉ（Ｒ３）３及び－Ｃ（ＣＹ３）３からなる群から選択され、
ここで、Ｘ１またはＸ２の少なくとも一方は、－Ｓｉ（Ｒ３）３であり、
Ｒ３は独立して、各発生について、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びフェニルは、１個、２個、３個、もしくはそれ以上の重水素原子で任意に置換され得るか、または２つのＲ３基が、それらが結合しているケイ素と一緒になって、４～６員飽和シクロシランを形成し、
Ｙは、独立して、各発生について、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ１１は、独立して、各発生について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１～６アルキルは、各々独立して、各発生について、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１～６アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【0017】
いくつかの実施形態では、Ｘ１またはＸ２の一方は、－Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｘ１またはＸ２のもう一方は、－Ｓｉ（Ｒ３）３である。
【0018】
例えば、ある特定の実施形態では、化合物は、以下によって表すことができる。
Ｉａ
または
Ｉｂ
Ｉａ
Ｉｂ
【0019】
他の実施形態では、Ｘ１及びＸ２の両方が、－Ｓｉ（Ｒ３）３である。
【0020】
例えば、ある特定の実施形態では、化合物は、以下によって表すことができる。
Ｉｃ
Ｉｃ
【0021】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、独立して、各発生について、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、及びフェニルからなる群から選択することができ、ここでメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、及びフェニルは、１個、２個、３個、またはそれ以上の重水素原子で置換されていてもよい。例えば、Ｒ３は、独立して、各発生について、－ＣＨ３及び－ＣＤ３から選択することができる。
【0022】
例えば、本明細書において、
からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、重水素として指定されていない任意の原子は、その天然の同位体存在度で存在する。
からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、重水素として指定されていない任意の原子は、その天然の同位体存在度で存在する。
【0023】
開示された化合物、例えばＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミドを含む薬学的組成物（ここで、少なくとも１個の炭素原子が、ケイ素で置換されている）、及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物もまた本明細書において企図される。式Ｉを有する化合物などの開示された化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物が、本明細書において更に企図される。ある特定の実施形態において、本組成物は、本明細書の任意の場所において記載される、少なくとも１つの追加的なＣＦＴＲ調節因子を含んでもよく、あるいは本明細書の任意の場所において記載される、少なくとも２つの追加的なＣＦＴＲ調節因子を各々独立して含んでもよい。
【0024】
これより、本開示の特徴及び他の詳細をより具体的に記載する。本開示を更に記載する前に、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲において用いられるある特定の用語をここに収集する。これらの定義は、本開示の残部に照らして、かつ当業者によって理解されるものとして閲読されるべきである。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。
【0025】
本明細書における開示の記載は、化学結合の法則及び原理と一致して解釈されるべきであることが理解されるであろう。
【0026】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、別途指示されない限り、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を指し、例えば、「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」は、１～１０個の炭素原子、及びそれぞれＣ１～６アルキル、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～３アルキルと称される、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子の直鎖状または分岐状の炭化水素を有するアルキルを示す。アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルブチル、２－メチルペンチル、２－エチルブチル、３－メチルペンチル、及び４－メチルペンチルが挙げられる。
【0027】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、指定された数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されるものではないが、本明細書において、それぞれＣ２～６アルケニル、及びＣ３～４アルケニルと称される、２～６個または３～４個の炭素原子の直鎖または分枝基が挙げられる。例示的アルケニル基としては、限定されるものではないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【0028】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、指定された数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する、直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を指す。
【0029】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３個以上の炭素原子、例えば、本明細書において、それぞれＣ３～１０シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、またはＣ４～６シクロアルキルと称される、３～１０個、３～６個、または４～６個の炭素原子を有する飽和環状アルキル部分を指す。シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルが挙げられる。
【0030】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、３個以上の炭素原子を有する環状アルケニル部分を指す。
【0031】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキニル」という用語は、５個以上の炭素原子を有する環状アルキニル部分を指す。
【0032】
「アルキレン」は、指示される数の炭素を有する、直鎖型または分岐鎖型の飽和脂肪族二価ラジカルを意味する。「シクロアルキレン」は、指示される数の炭素を有する、炭素環式飽和炭化水素基の二価ラジカルを指す。
【0033】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖または分岐鎖アルキル基（アルキル－Ｏ－）を指す。例示的なアルコキシ基としては、限定されるものではないが、本明細書において、それぞれＣ１～６アルコキシ及びＣ２～６アルコキシと称される、１～６個または２～６個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【0034】
「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、別途指示されない限り、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルケニル、ヘテロポリシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルケニルなどを包含する。ヘテロシクロアルキルは、環内に１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むシクロアルキル基を指す。本明細書で使用する場合、ヘテロシクロアルケニルは、環内に１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むシクロアルケニル基を指す。ヘテロビシクロアルキルは、環内に１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むビシクロアルキル基を指す。本明細書で使用する場合、ヘテロビシクロアルケニルは、環内に１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むビシクロアルケニル基を指し、複素環は、例えば、飽和または部分的に不飽和の４～１２員または４～１０員環構造（架橋環もしくは縮合環を含む）を指し得、その環構造は、１～３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、及び硫黄を含む。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、またはジヒドロフランなどが挙げられる。
【0035】
シクロアルキル、シクロアルケニル、及び複素環式基には、これらのそれぞれのカテゴリーの各々について上に記載したものと同様の基も含まれるが、それらは１つ以上のオキソ部分で置換されている。
【0036】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、環内に１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族炭素環式基を指す。別途指示されない限り、ヘテロアリール基は、単環式または多環式であり得る。ヘテロアリール基は、付加的に置換されていても置換されていなくてもよい。企図されるヘテロアリール基には、１つ以上のオキソ部分で置換された環系が含まれる。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合環、またはそれらの組み合わせを含むことができる。多環式ヘテロアリールは、環内に１個以上のヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香族環を含む、多環式環系である。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、及びアザインドリルが挙げられる。前述のヘテロアリール基は、Ｃ結合またはヘテロ原子結合であり得る（そのような結合が可能である場合）。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール－１－イル（Ｎ結合）またはピロール－３－イル（Ｃ結合）であってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、４～１２員ヘテロアリールである。更に他の実施形態では、ヘテロアリールは、単環式または二環式４～１０員ヘテロアリールである。
【0037】
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【0038】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される１～（２ｎ＋１）個の置換基を有するアルキル基を指し、ｎは、アルキル基中の炭素原子の最大数である。ハロアルキルは、任意に置換されたアルキルの具体例であることが理解されよう。
【0039】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、ラジカル－ＯＨを指す。
【0040】
当業者には理解されるように、「Ｈ」は水素の記号であり、「Ｄ」は重水素の記号であり、「Ｎ」は窒素の記号であり、「Ｓ」は硫黄の記号であり、「Ｏ」は酸素の記号である。「Ｍｅ」は、メチルの略語である。
【0041】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得、したがって、立体異性体として存在し得る。本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、全てのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体形成炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、記号「（＋）」、「（－）」、「Ｒ」、または「Ｓ」で表すことができるが、当業者であれば、構造が暗黙のうちにキラル中心を示し得ることを認識するであろう。本開示は、開示される化合物の様々な立体異性体及びその混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法では「（±）」と表すことができるが、当業者であれば、構造が暗黙のうちにキラル中心を示し得ることを理解するであろう。
【0042】
本開示の化合物は、１つ以上の二重結合を含むことができ、したがって、炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置から生じる幾何異性体として存在する。記号
は、本明細書に記載される単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を示す。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」という用語がＩＵＰＡＣ標準に従って使用される、「Ｚ」または「Ｅ」配置であると指定される。別途指定されない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の両方を包含する。代替として、炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と称され得、「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側の置換基を表す。
【0043】
本開示の化合物は、炭素環式環または複素環式環を含有することができ、したがって、環の周りの置換基の配置から生じる幾何異性体として存在する。炭素環式環または複素環式環の周りの置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」という用語がＩＵＰＡＣ標準に従って使用される、「Ｚ」または「Ｅ」配置であると指定される。別途指定されない限り、炭素環または複素環を示す構造は、「Ｚ」及び「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環式環または複素環式環の周囲の置換基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」とも呼ばれる場合があり、「ｃｉｓ」という用語は、環の面の同じ側の置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」という用語は、環の面の反対側の置換基を表す。置換基が環の面の同じ側及び反対側の両側に配置されている化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と示される。
【0044】
開示された化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマーは、不斉中心または立体中心を含む市販の出発物質から、またはラセミ混合物の調製、続いて当業者に周知の分割方法によって合成的に調製することができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマー混合物の、キラル補助剤への結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、及び光学的に純粋な産物の補助剤からの遊離、（２）光学活性分離剤を用いる塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラム上の光学エナンチオマーの混合物の直接分離、または（４）立体選択的化学的もしくは酵素的試薬を使用する速度論的分割によって例証される。ラセミ混合物はまた、キラル相液体クロマトグラフィーなどの周知の方法、またはキラル溶媒中で化合物を結晶化させることによって、それらの成分エナンチオマーに分割することもできる。単一の反応物が、新しい立体中心の生成中、または既存の立体中心の変換中に、立体異性体の不均一な混合物を形成する化学的または酵素的反応である、立体選択的合成は、当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換及びジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル助剤の使用を含み得る。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ ａｎｄ Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。特定の化合物が記載または図示される場合、その構造の化学構造ならびに互変異性体を包含することが意図される。
【0045】
「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。例えば、立体化学的に純粋な組成物は、その化合物の他の立体異性体を含まないか、または実質的に含まない組成物である。別の例では、１つのキラル中心を有する化合物については、化合物のエナンチオマー的に純粋な組成物は、他のエナンチオマーを含まないか、または実質的に含まない。更に別の例では、２つのキラル中心を有する化合物について、エナンチオマー的に純粋な組成物は、他のジアステレオマーを含まないか、または実質的に含まない。
【0046】
特定の立体化学が記載または描写される場合、それは、特定のエナンチオマーが他のエナンチオマーに対して過剰に存在することを意味することを意図する。化合物は、その位置にＳ配置を有する化合物と比較して過剰に存在する場合、特定の位置にＲ配置を有する。化合物は、その位置にＲ配置を有する化合物と比較して過剰に存在する場合、特定の位置にＳ配置を有する。
【0047】
本明細書に開示された化合物は、溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒とともに存在することができ、開示された化合物は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を含む。一実施形態では、開示された化合物は非晶質であり、別の実施形態では、単一の多形体である。別の実施形態では、開示された化合物は、多形体の混合物である。別の実施形態では、開示された化合物は、結晶形態である。
【0048】
１個以上の原子が、通常自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書中に列挙されたものと同一である同位体標識化合物もまた企図される。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。
【0049】
例えば、開示された化合物は、重水素で置換された１個以上のＨ原子を有することができる。合成に使用される化学物質の起源に依存して、天然の同位体存在度のいくらかの変化が、合成化合物において生じることが認識されるであろう。したがって、少なくとも１個の炭素原子がケイ素で置き換えられたＮ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミドの調製物、または式Ｉを有する開示された化合物の調製物は、本質的に、少量の重水素化イソトポログを含有するであろう。天然存在度の安定な水素及び炭素同位体の濃度は、この変化にもかかわらず、本開示の化合物の安定な同位体置換の程度と比較して小さく、重要ではない。
【0050】
本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。別途記載されない限り、位置が特に「Ｈ」または「水素」と指定された場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。また、別途記載されない限り、位置が特に「Ｄ」または「重水素」と指定される場合、その位置は、重水素の天然存在度よりも少なくとも３０００倍多い存在度で重水素を有すると理解され、０．０１５％（すなわち、少なくとも４５％の重水素結合）である。
【0051】
本明細書で使用される「同位体富化因子」という用語は、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との間の比を意味する。
【0052】
他の実施形態では、開示された化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子において５２．５％の重水素結合）、少なくとも４０００（６０％の重水素結合）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素結合）、少なくとも５０００（７５％の重水素結合）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素結合）、少なくとも６０００（９０％の重水素結合）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素結合）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素結合）、少なくとも６６００（９９％の重水素結合）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素結合）の同位体富化因子を有する。
【0053】
「アイソトポログ」という用語は、化学構造が本開示の特定の化合物とその同位体組成においてのみ異なる種を指す。
【0054】
本開示の化合物に言及する場合、「化合物」という用語は、分子の構成原子の間に同位体変化が存在し得ることを除いて、同一の化学構造を有する分子の集合を指す。したがって、示された重水素原子を含有する特定の化学構造によって表される化合物は、その構造中の指定された重水素位置のうちの１つ以上に水素原子を有する、より少量の同位体も含むであろうことは、当業者には明らかであろう。本開示の化合物におけるそのようなアイソトポログの相対量は、化合物を作製するために使用される重水素化試薬の同位体純度、及び化合物を調製するために使用される種々の合成工程における重水素の結合効率を含む多数の因子に依存する。しかしながら、上記のように、そのようなアイソトポログの相対量は、合計で化合物の４９．９％未満である。他の実施形態では、そのようなアイソトポログの相対量は、合計で化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満である。
【0055】
ある特定の同位体標識された開示化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出の容易さのために適切である。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より優れた代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の低減）に起因する一定の治療上の利点をもたらすことができ、したがっていくつかの状況において適切であり得る。同位体標識化合物は、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、本明細書の実施例に開示されているものと類似の手順に従って一般に調製することができる。
【0056】
いくつかの実施形態では、開示された化合物の窒素原子のうちの１個以上は、存在する場合、酸化されてＮ－オキシドになる。
【0057】
本明細書に開示された化合物の調製のための代表的な合成経路は、実施例の節を通して提供される。当業者に理解されるように、ジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーを使用して反応混合物から分離することができる。
【0058】
上述のように、本明細書において、実施形態では、有効量の開示化合物を投与することを含む、対象におけるＣＦＴＲ活性を増加させる方法が企図される。また、ＣＦＴＲ活性に関連する病態に罹患している患者を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物を、該患者に投与することを含む方法も本明細書において企図される。
【0059】
「治療する」または「治療」は、疾患の症状、合併症、もしくは生化学的兆候の発症を予防もしくは遅延させること、症状を軽減もしくは改善すること、または疾患、状態、もしくは障害の更なる発達を停止もしくは阻害することを含む。「対象」は、治療されるべき動物または治療を必要とする動物である。「患者」は、治療を必要とするヒト対象である。
【0060】
「有効量」は、所望の及び／または列挙された効果を達成するのに十分な薬剤の量を指す。治療方法の文脈において、障害の１つ以上の症状を改善する、及び／または障害の進行を予防するのに十分な治療剤の「有効量」は、障害の退行を引き起こし、かつ／または所望の効果を達成する。
【0061】
「調節する」という用語は、増加、増強、阻害、減少、抑制などを包含する。「増加する」及び「増強する」という用語は、直接または間接的ないずれかの手段によって正味利得を生じることを意味する。本明細書中で使用する場合、「阻害する」及び「減少する」という用語は、直接的手段または間接的手段のいずれかによる正味減少を引き起こすことを包含する。
【0062】
いくつかの例では、ＣＦＴＲ活性は、化合物の投与の非存在下と比較して、ＣＦＴＲ活性の増加がある場合、本明細書に記載される化合物の投与後に増強される。ＣＦＴＲ活性は、例えば、ＣＦＴＲの塩素チャネル活性、及び／または他のイオン輸送活性（例えば、ＨＣＯ３
－輸送）を包含する。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、１つ以上（例えば、１または２つ）の変異ＣＦＴＲ（例えば、ΔＦ５０８、Ｓ５４９Ｎ、Ｇ５４２Ｘ、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ１１７Ｈ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ５５３Ｘ、６２１＋１Ｇ＞Ｔ、１７１７－１Ｇ＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ＞Ａ、３１２０＋１Ｇ＞Ａ、Ｉ５０７ｄｅｌ、Ｒ１１６２Ｘ、１８９８＋１Ｇ＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｇ８５Ｅ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３４７Ｐ、２１８４ｉｎｓＡ、Ａ４５５Ｅ、Ｒ３３４Ｗ、Ｑ４９３Ｘ、及び２１８４ｄｅｌＡ ＣＦＴＲ）の活性が増進される（例えば、増加する）。企図される患者は、限定されないが、クラスＩ ＣＦＴＲ突然変異、クラスＩＩ ＣＦＴＲ突然変異、クラスＩＩＩ ＣＦＴＲ突然変異、クラスＩＶ ＣＦＴＲ突然変異、クラスＶ ＣＦＴＲ突然変異、及びクラスＶＩ突然変異などの１つ以上のクラスからのＣＦＴＲ突然変異を有する可能性がある。企図される対象（例えば、ヒト対象）ＣＦＴＲ遺伝子型としては、限定されないが、ホモ接合体突然変異（例えば、ΔＦ５０８／ΔＦ５０８及びＲ１１７Ｈ／Ｒ１１７Ｈ）、ならびに化合物ヘテロ接合体突然変異（例えば、ΔＦ５０８／Ｇ５５１Ｄ、ΔＦ５０８／Ａ４５５Ｅ、ΔＦ５０８／Ｇ５４２Ｘ、Δ５０８Ｆ／Ｗ１２０４Ｘ、Ｒ５５３Ｘ／Ｗ１３１６Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ／Ｎ１３０３Ｋ、５９１δ１８／Ｅ８３１Ｘ、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｒ１１７Ｈ／Ｎ１３０３Ｋ／３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ、Δ３０３Ｋ／３８４、及びＤＦ５０８／Ｇ１７８Ｒ）が挙げられる。
【0063】
ある特定の実施形態では、突然変異は、クラスＩ突然変異、例えばＧ５４２Ｘ、クラスＩＩ／Ｉ突然変異、例えば、ΔＦ５０８／Ｇ５４２Ｘ化合物ヘテロ接合体突然変異である。他の実施形態では、突然変異は、クラスＩＩＩ突然変異、例えばＧ５５１Ｄ、クラスＩＩ／クラスＩＩＩ突然変異、例えば、ΔＦ５０８／Ｇ５５１Ｄ化合物ヘテロ接合体突然変異である。更に他の実施形態では、突然変異は、クラスＶ突然変異、例えばＡ４５５Ｅ、クラスＩＩ／クラスＶ突然変異、例えば、ΔＦ５０８／Ａ４５５Ｅ化合物ヘテロ接合体突然変異である。ＣＦＴＲ遺伝子の１０００を超える既知の突然変異のうち、ΔＦ５０８は、タンパク質のミスフォールディングをもたらし、小胞体から頂端膜への輸送を損なうＣＦＴＲの最も一般的な突然変異である（Ｄｏｒｍｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００１）．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ １１４，４０７３－４０８１、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ａｐｐ）。ある特定の実施形態において、ΔＦ５０８ＣＦＴＲ活性が増進される（例えば、増加する）。ある特定の実施形態では、ΔＦ５０８ＣＦＴＲ活性及び／またはＧ５４２Ｘ ＣＦＴＲ活性及び／またはＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲ活性及び／またはＡ４５５Ｅ ＣＦＴＲ活性が増強される（例えば、増加する）。ＣＦＴＲ活性の増強は、例えば、Ｕｓｓｉｎｇチャンバアッセイ、パッチクランプアッセイ、及びｈＢＥ Ｉｅｑアッセイを含む、文献に記載される方法を使用して測定され得る（Ｄｅｖｏｒ ｅｔ ａｌ．（２０００），Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７９（２）：Ｃ４６１－７９、Ｄｏｕｓｍａｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００２），Ｊ Ｇｅｎ Ｐｈｙｓｉｏｌ １１９（６）：５４５－５９、Ｂｒｕｓｃｉａ ｅｔ ａｌ．（２００５），ＰＮＡＳ １０３（８）：２９６５－２９７１）。
【0064】
上述のように、本開示はまた、嚢胞性線維症を治療する方法を包含する。有効量の開示化合物を投与することを含む、ＣＦＴＲ活性に関連する他の病態（ＣＦＴＲ活性の欠損に関連する状態を含む）を治療する方法もまた、本明細書に提供される。
【0065】
例えば、本明細書において、ＣＦＴＲ活性を増強する有効量の開示化合物を投与することを含む、ＣＦＴＲ活性の欠損または低下に関連する病態を治療する方法が提供される。ＣＦＴＲ活性の欠損に関連する病態の非限定的な例は、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）、急性、反復性、または慢性膵炎、びまん性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの喫煙関連肺疾患、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、プロテインＣ欠損症、無β－リポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、１型カイロミクロン血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症、１型遺伝性血管浮腫、凝固線維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、胆汁うっ滞性肝疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変症（ＰＢＣ）及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ））、ならびにシュトロイスラー・シャインカー症候群である。
【0066】
いくつかの実施形態では、開示された治療方法は、追加の治療剤を投与することを更に含む。例えば、実施形態では、開示された化合物及び少なくとも１つの追加の治療剤を投与する方法が、本明細書において提供される。ある特定の態様では、開示された治療方法は、開示された化合物、及び少なくとも２種の追加の治療剤を投与することを含む。追加の治療剤としては、例えば、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、イオンチャネル調節剤、遺伝子治療に使用される治療剤、ＣＦＴＲ補正因子、及びＣＦＴＲ増幅剤、またはＣＦＴＲ活性を調節する他の薬剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、ＣＦＴＲ補正因子及びＣＦＴＲ増幅剤からなる群から選択される。ＣＦＴＲ調節因子、補正因子、及び増幅剤の非限定的な例としては、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－８０９（ルマカフトール）（３－（６－（１－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）安息香酸、ＶＸ－６６１（１－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－シクロプロパンカルボキサミド）、ＶＸ－９８３、Ａｔａｌｕｒｅｎ（ＰＴＣ１２４）（３－［５－（２－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］安息香酸）、ＦＤＬ１６９、ＧＬＰＧ２２２２（例えば、ＣＦＴＲ補正因子）、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、ならびに例えば、ＷＯ２０１４／１４４８６０及び２０１４／１７６５５３（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される化合物が挙げられる。調節因子の非限定的な例としては、ＧＬＰＧ２４５１、ＧＬＰＧ１８３７、ＧＬＰＧ３０６７、ＱＢＷ－２５１、ＱＲ－０１０、ＮＢ－１２４、リシクワット、ならびに例えば、ＷＯ２０１４／０４５２８３、ＷＯ２０１４／０８１８２１、ＷＯ２０１４／０８１８２０、ＷＯ２０１４／１５２２１３、ＷＯ２０１４／１６０４４０、ＷＯ２０１４／１６０４７８、ＵＳ２０１４／０２７９３３、ＷＯ２０１４／０２２８３７６、ＷＯ２０１３／０３８３９０、ＷＯ２０１１／１１３８９４、ＷＯ２０１３／０３８３８６、及びＷＯ２０１４／１８０５６２に記載される化合物が挙げられ、これらの刊行物中の開示された調節因子は、追加の治療剤として企図され、参照により組み込まれる。抗炎症剤の非限定例としては、Ｎ６０２２（３－（５－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１－（４－カルバモイル－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）プロパン酸）、ＣＴＸ－４４３０、Ｎ１８６１、Ｎ１７８５、及びＮ９１１１５が挙げられる。
【0067】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、追加の治療剤を投与すること、または少なくとも２つの追加のＣＦＴＲ治療剤を投与することを更に含むことができる。これらの治療剤は、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド、例えば、Ｎ－（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミドとの同時投与に有用であることが知られている任意の治療剤と同じ作用機序を有する化合物とともに投与されるとき、有利な特性を有することが知られているか、または有利な特性を示す任意の化合物もしくは治療剤から選択され得る。一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、追加のＣＦＴＲ調節因子を投与すること、または少なくとも２つの追加のＣＦＴＲ調節因子を投与することを更に含んでもよい。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＣＦＴＲ調節因子は、ＣＦＴＲ補正因子（例えば、ＶＸ－８０９、ＶＸ－１５２、ＶＸ－４４０、ＶＸ－６６１、ＶＸ－４４５、ＶＸ－６５９、ＶＸ－９８３、ＦＤＬ１６９、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、及びＧＬＰＧ２２２２）または増幅剤である。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、少なくとも２つの追加の治療剤の一方が、ＣＦＴＲ補正因子（例えば、ＶＸ－８０９、ＶＸ－６６１、及びＶＸ－９８３）であり、もう一方が、ＣＦＴＲ増幅剤である。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、少なくとも２つの追加の治療剤の一方が、ＣＦＴＲ補正因子（例えば、ＧＬＰＧ２２２２）であり、もう一方が、ＣＦＴＲ増幅剤である。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、少なくとも２つの追加の治療剤の一方が、ＣＦＴＲ補正因子（例えば、ＶＸ－８０９またはＶＸ－６６１）であり、もう一方が、ＣＦＴＲ増幅剤である。これらの実施形態のうちある特定のものにおいては、少なくとも１つのＣＦＴＲ調節因子は、終止コドン（例えば、ＮＢ１２４またはアタルレン）のリードスルーを高める薬剤である。他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤（例えば、ＶＸ－３７１）を投与することを更に含むことができる。他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＳＨＰ－６３６を含む遺伝子治療またはＲＮＡ療法の投与を更に含むことができる。
【0068】
したがって、別の態様では、本開示は、ＣＦＴＲ活性の欠損または低下に関連する病態（例えば、嚢胞性線維症）を治療する方法を提供し、それを必要とする対象（例えば、それを必要とするヒト患者）に、有効量の開示化合物、及び少なくとも１種または２種の追加のＣＦＴＲ治療剤（例えば、少なくとも１種または２種の追加のＣＦＴＲ治療剤を投与することを含み、例えば、少なくとも１種または２種の追加のＣＦＴＲ治療剤の一方は、任意にＣＦＴＲ補正因子、調節因子、または増幅剤（例えば、ＶＸ－８０９、ＶＸ－６６１、ＶＸ－９８３、ＶＸ－４４５、ＶＸ－６５９、ＧＬＰＧ２２２２、ＮＢ１２４、アタルレン）であり、例えば少なくとも２種の追加の治療剤の一方は、ＧＬＰＧ２２２２であり、もう一方は、ＧＬＰＧ１８３７もしくはＧＬＰＧ３０６７であるか、または少なくとも２種の追加の治療剤の一方は、ＶＸ－８０９もしくはＶＸ－６６１である。追加の薬剤、例えば増幅剤は、各々が参照により組み込まれる同時係属中のＰＣＴ／ＵＳ１４／０４４１００、ＰＣＴ／ＵＳ１５／０２０４６０、ＰＣＴ／ＵＳ１５／０２０４９９、及びＰＣＴ／ＵＳ１５／０３６６９１に開示されている。例えば、例示的な増幅剤は、Ｎ－（３－（５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロピル）－５－フェニルイソオキサゾール－３－カルボキサミド（「化合物Ａ」）である。ある特定の実施形態では、対象のＣＦＴＲ遺伝子型としては、限定されないが、１つ以上のクラスＩ ＣＦＴＲ突然変異、１つ以上のクラスＩＩ ＣＦＴＲ突然変異、１つ以上のクラスＩＩＩ ＣＦＴＲ突然変異、１つ以上のクラスＩＶ ＣＦＴＲ突然変異、または１つ以上のクラスＶ ＣＦＴＲ突然変異、または１つ以上のクラスＶＩ ＣＦＴＲ突然変異が挙げられる。ある特定の実施形態では、対象のＣＦＴＲ遺伝子型としては、限定されないが、１つ以上のホモ接合体突然変異（例えば、ΔＦ５０８／ΔＦ５０８もしくはＲ１１７Ｈ／Ｒ１１７Ｈ）及び／または１つ以上の化合物ヘテロ接合体突然変異（例えば、ΔＦ５０８／Ｇ５５１Ｄ、ΔＦ５０８／Ａ４５５Ｅ、ΔＦ５０８／Ｇ５４２Ｘ、Δ５０８Ｆ／Ｗ１２０４Ｘ、Ｒ５５３Ｘ／Ｗ１３１６Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ／Ｎ１３０３Ｋ、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｒ１１７Ｈ、Ｎ１３０３Ｋ／３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ、ΔＦ５０８／Ｒ３３４Ｗ、ＤＦ５０８／Ｇ１７８Ｒ、及び５９１Δ１８／Ｅ８３１Ｘ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、対象のＣＦＴＲ遺伝子型は、クラスＩ突然変異、例えばＧ５４２ＸクラスＩ突然変異、例えばΔＦ５０８／Ｇ５４２Ｘ化合物ヘテロ接合体突然変異を含む。他の実施形態では、対象のＣＦＴＲ遺伝子型は、クラスＩＩＩ突然変異、例えばＧ５５１ＤクラスＩＩＩ突然変異、例えばΔＦ５０８／Ｇ５５１Ｄ化合物ヘテロ接合体突然変異を含む。更に他の実施形態では、対象のＣＦＴＲ遺伝子型は、クラスＶ突然変異、例えばＡ４５５ＥクラスＶ突然変異、例えばΔＦ５０８／Ａ４５５Ｅ化合物ヘテロ接合体突然変異を含む。ある特定の実施形態では、ΔＦ５０８ＣＦＴＲ活性及び／またはＧ５４２Ｘ ＣＦＴＲ活性及び／またはＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲ活性及び／またはＡ４５５Ｅ活性が増強される（例えば、増加する）。ある特定の実施形態では、開示された化合物と、１種または２種の追加の治療剤との組み合わせによって提供される活性の増強（例えば、活性の増加）は、各治療成分によって個々に提供される活性の増強と比較して、添加剤より優れている。
【0069】
例えば、本明細書において、ＣＦＴＲ遺伝子において以下の突然変異、Ｇ１２４４Ｅ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ９７０Ｒ、もしくはＲ１１７Ｈ、Ｇ５５１Ｄ、及び／またはＧ１６７Ｒのうちの１つ以上を有する患者、及び／あるいは例えば、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異の１つもしくは２つのコピー、またはΔＦ５０８突然変異の１つのコピー及びＣＦＴＲタンパク質におけるゲーティング効果をもたらす第２の突然変異を有する患者（例えば、ΔＦ５０８及びＧ５５１Ｄ突然変異に対してヘテロ接合性である患者）、ΔＦ５０８突然変異の１つのコピー及び残存するＣＦＴＲ活性をもたらす第２の突然変異を有する患者、またはΔＦ５０８突然変異の１つのコピー及び残存するＣＦＴＲ活性をもたらす第２の突然変異を有する患者を治療する方法であって、有効量の開示された化合物を投与することを含む、方法が提供される。本明細書に記載されるように、そのような例示的方法（例えば、上記のような１つまたは複数の突然変異を有する患者の）は、例えば、そのような患者に併用療法を投与すること、例えば、該患者に、有効量のＶＸ－６６１またはルマカフトール、及び有効量の、増強剤として作用し得る開示化合物または増幅剤として作用し得る開示化合物を（同時にまたは連続して）投与することを含み得る。そのような投与は、例えば、ルマカフトールまたはアイバカフトール単独の投与と比較して、例えば、突然変異（例えば、ΔＦ５０８突然変異）の１つまたは２つのコピーを有するヒト気管支上皮細胞における塩素輸送の増加をもたらし得る。開示された化合物を含む別の併用療法はまた、有効量のリードスルー剤（例えば、アタルレン、ＮＢ１２４）及び有効量の、増幅剤としてまたは補正因子として作用し得る開示された化合物を含んでもよい。
【0070】
本明細書で使用する場合、「併用療法」という語句は、患者が、開示された化合物、ＣＦＴＲ増幅剤、及び任意に１種以上のＣＦＴＲ補正剤（例えば、ＶＸ－６６１及び／またはルマカフトール）を、これらの治療剤の相互作用から有益な効果を提供することを意図した特定の治療レジメンの一部として同時投与される実施形態を指す。例えば、組み合わせの有益な効果には、治療薬の組み合わせから生じる薬物動態的または薬力学的相互作用が含まれ得るが、これに限定されない。例えば、増幅剤単独またはＣＦＴＲ補正剤（例えば、ルマカフトールもしくはＶＸ－６６１）を用いた、開示化合物の投与は、補正剤（例えば、ルマカフトールもしくはＶＸ－６６１）を単独で受ける細胞もしくはＧ５５１Ｄ突然変異を有する患者における塩素活性レベルと比較して、臨床改善（もしくはそれ以上）を達成する、機能レベルをもたらすことができる（例えば、ΔＦ５０８突然変異を有するＨＢＥ細胞もしくは患者における塩素活性により測定される）。開示された治療剤の併用投与は、典型的には、所定の期間（通常、選択された組み合わせに応じて、１日、数日、数週、数ヶ月、または数年）にわたって実行される。併用療法は、順次の複数の治療剤の投与（すなわち、各治療剤が異なる時間に投与される）、ならびにこれらの治療剤または少なくとも２つの治療剤の実質的に同時投与を包含することが意図される。実質的に同時の投与は、例えば、固定比の各治療剤を有する単一の錠剤もしくはカプセル、または治療剤の各々について複数の単一カプセルで対象に投与することによって達成することができる。各治療剤の順次投与または実質的同時投与は、経口的経路、吸入経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介する直接的吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって行うことができる。治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択された組み合わせの第１の治療剤は、静脈内注射または吸入または噴霧器によって投与され得るが、その組み合わせの他の治療剤は、経口的に投与され得る。あるいは、例えば、全ての治療剤を経口投与してもよく、または全ての治療剤を静脈内注射、吸入、または噴霧によって投与してもよい。
【0071】
併用療法はまた、他の生物学的活性成分及び非薬物療法との更なる組み合わせにおいて、上記のような治療剤の投与を包含し得る。併用療法が非薬物治療を更に含む場合、非薬物治療は、治療剤の組み合わせと非薬物治療との併用の相互作用による有益な効果が達成される限り、任意の適切な時期に行われてもよい。例えば、適切な場合には、非薬物治療が治療薬の投与から一時的に、おそらく１日、数日、または更に数週間取り除かれても、有益な効果が依然として達成される。
【0072】
開示された組み合わせの成分は、同時にまたは順次に患者に投与されてもよい。成分は、同じ薬学的に許容される担体中に存在してもよく、したがって、同時に投与されることが理解されるであろう。あるいは、活性成分は、同時にまたは順次にいずれかで投与することができる別々の薬学的担体、例えば従来の経口剤形中に存在してもよい。
【0073】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、開示組成物に使用される開示化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものであり、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩素、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１′－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））塩が挙げられるが、これらに限定されない。本質的に酸性である本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄塩が挙げられる。塩基性部分または酸性部分を含む本組成物に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基及び塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基及び１つのカルボン酸基を含有し得る。そのような場合、化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在することができる。
【0074】
実施形態では、企図される方法は、例えば、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ、例えば、式Ｉの化合物のプロドラッグ、またはその薬学的組成物を投与することを含み得る。
【0075】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、開示された化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を生じる化合物を指す。形質転換は、様々な場所（腸管内、または腸、血液、もしくは肝臓の通過時など）における様々な機序（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的、及び／または還元的代謝など）によって起こり得る。プロドラッグは当該技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００８，７，２５５を参照されたい）。例えば、本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ１～８）アルキル、（Ｃ２～１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４～９個の炭素原子を有する１－（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５～１０個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルキルカルボニルオキシ）－エチルシ）エチル、３～６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４～７個の炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５～８個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３～９個の炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４～１０個の炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３－フタリジル、４－クロトノラクトニル、γ－ブチロラクトン－４－イル、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～２）アルキルアミノ－（Ｃ２～３）アルキル（β－ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル－（Ｃ１～２）アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～２）アルキルカルバモイル－（Ｃ１～２）アルキル、及びピペリジノ、ピロリジノ、またはモルホリノ（Ｃ２～３）アルキルなどの基と置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【0076】
同様に、本開示の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１～６）アルキルカルボニルオキシメチル、１－（（Ｃ１～６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ１～６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルオキシ）メチル、Ｎ－（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１～６）アルキルカルボニル、α－アミノ（Ｃ１～４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、及びα－アミノアルキルカルボニル、またはα－アミノアルキルカルボニル－α－アミノアルキルカルボニルなどの基と置き換えることによって形成することができ、ここで、各α－アミノアルキルカルボニル基は、独立して、天然に存在するＬ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１～６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から選択される。
【0077】
本開示の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドまたはカルバメート、Ｎ－アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、イミン、またはエナミンの作成によって形成され得る。更に、第２級アミンは、代謝的に開裂して生物活性のある第１級アミンを生成することができるか、または第３級アミンは、代謝的に開裂して生物活性のある第１級または第２級アミンを生成することができる。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００８，１３，５１９及びその中の参考文献を参照されたい。
【0078】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の包接体、包接体を含む薬学的組成物の使用、及び包接体の使用方法もまた企図される。開示された化合物の包接体またはその薬学的組成物もまた、本明細書において企図される。
【0079】
上述のように、本開示はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤及び本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物の投与を企図する。開示された化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物で投与することができる。賦形剤は、治療用途における組成物の予想される投与経路に基づいて選択することができる。組成物の投与経路は、治療すべき病態に依存する。例えば、静脈内注射は、全身性障害の治療に適しており、経口投与は、胃腸障害を治療するのに適している場合がある。投与経路及び投与される組成物の投与量は、標準用量反応試験と併せて過度の実験をすることなく、当業者により決定され得る。それらの決定を行う際に考慮すべき関連状況には、治療すべき１種または複数種の病態、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、及び応答、ならびに患者の症状の重篤度が含まれる。開示された化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物は、非経口、経口、肺、眼、鼻、直腸、膣、耳、局所、頬、経皮、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、眼内、脳内、リンパ内、関節内、髄腔内、及び腹腔内を含むが、これらに限定されない種々の経路によって投与され得る。組成物はまた、所望の製剤に依存して、動物またはヒト投与のための薬学的組成物を製剤化するために一般に使用されるビヒクルとして定義される、薬学的に許容される非毒性の担体または希釈剤を含み得る。希釈剤は、薬理学的作用剤または組成物の生物活性に影響を与えないように選択される。そのような希釈剤の例は、蒸留水、生理学的リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、及びハンクス溶液である。更に、薬学的組成物または製剤は、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療的、非免疫原性安定剤などを含むこともできる。薬学的組成物はまた、大きくてゆっくりと代謝された巨大分子、例えばタンパク質、キトサンなどの多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びコポリマー（ラテックス官能化ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）、アガロース、セルロースなど）、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、及び脂質凝集体（油滴またはリポソームなど）を含むことができる。
【0080】
開示される組成物は、例えば、静脈内、筋肉内、髄腔内、または皮下注射など、非経口的に投与することができる。非経口投与は、組成物を溶液または懸濁液に組み込むことによって達成することができる。そのような溶液または懸濁液はまた、注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤を含み得る。非経口製剤はまた、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、及びＥＤＴＡなどのキレート剤を含むことができる。酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性調整剤が添加されてもよい。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回投与バイアルに封入することができる。
【0081】
更に、補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、界面活性剤、ｐＨ緩衝物質などを組成物中に存在させることができる。薬学的組成物の他の成分は、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、及び鉱物油である。一般に、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、特に注射溶液のための適切な液体担体である。
【0082】
注射用製剤は、液体溶液または懸濁液のいずれかとして調製することができ、注射前の液体ビヒクル中の溶液または懸濁液に適した固体形態もまた調製することができる。調製物はまた、上記のように、アジュバント効果を高めるために、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはコポリマーなどのリポソームまたはミクロ粒子に乳化またはカプセル化することもできる［Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７，１９９０及びＨａｎｅｓ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２８：９７－１１９，１９９７］。本明細書に記載される組成物及び薬理学的作用剤は、活性成分の持続放出または拍動放出を可能にするように配合され得る、デポー注射またはインプラント調製物の形態で投与され得る。
【0083】
他の投与様式に適した追加の製剤には、経口、鼻腔内、及び肺製剤、座薬、経皮適用、及び眼内送達が含まれる。坐剤の場合、結合剤及び担体には、例えば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドが含まれ、そのような坐剤は、約０．５％～約１０％、または約１％～約２％の範囲の活性成分を含有する混合物から形成することができる。経口製剤には、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムなどの賦形剤が含まれる。局所適用は、経皮または皮内送達をもたらし得る。経皮送達は、皮膚パッチを使用するか、またはトランスフェロソームを使用して達成することができる。［Ｐａｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：３５２１－２４，１９９５、Ｃｅｖｃ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３６８：２０１－１５，１９９８］。
【0084】
経口治療投与の目的で、薬学的組成物は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガムなどの形態で使用され得る。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどはまた、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、及び香味剤を含有してもよい。結合剤のいくつかの例としては、微結晶性セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンが挙げられる。賦形剤の例としては、デンプンまたはラクトースが挙げられる。崩壊剤のいくつかの例としては、アルギン酸、コーンスターチなどが挙げられる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カリウムが挙げられる。流動促進剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素である。甘味剤のいくつかの例としては、スクロース、サッカリンなどが挙げられる。香味剤の例としては、ペパーミント、メチルサリチレート、オレンジフレーバーなどが挙げられる。これらの種々の組成物を調製する際に使用される材料は、薬学的に純粋であり、使用される量で非毒性でなければならない。別の実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセルとして投与される。
【0085】
種々の他の材料が、コーティングとして、または投与単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖、または両方でコーティングされてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味料を含んでもよい。膣内投与の場合、薬学的組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、またはスプレーとして提供され得る。
【0086】
薬学的組成物はまた、経鼻投与によって投与することもできる。本明細書で使用されるように、経鼻的投与または経鼻投与は、組成物を患者の鼻通路または鼻腔の粘膜に投与することを含む。本明細書で使用されるように、組成物の経鼻投与のための薬学的組成物は、例えば、鼻スプレー、点鼻薬、懸濁液、ゲル、軟膏、クリーム、または粉末として投与される周知の方法によって調製される治療有効量の化合物を含む。組成物の投与は、鼻用タンポンまたは鼻用スポンジを用いて行うこともできる。
【0087】
局所投与の場合、適切な製剤は、生体適合性の油、蝋、ゲル、粉末、ポリマー、または他の液体もしくは固体の担体を含み得る。そのような製剤は、罹患組織に直接適用することによって投与されてもよく、例えば、結膜組織の感染を治療するための液体製剤を、対象の眼に滴下して投与することができるか、またはクリーム製剤を、皮膚に投与することができる。
【0088】
直腸投与は、薬学的組成物を直腸または大腸に投与することを含む。これは、坐剤または浣腸剤を用いて達成することができる。坐薬製剤は、当該技術分野で知られている方法によって容易に作製することができる。例えば、坐剤製剤は、グリセリンを約１２０℃に加熱し、薬学的組成物をグリセリンに溶解させ、加熱したグリセリンを混合した後に精製水を添加し、熱混合物を坐剤の型に注入することによって調製することができる。
【0089】
経皮投与は、皮膚を通しての組成物の経皮吸収を含む。経皮製剤には、パッチ、軟膏、クリーム、ゲル、膏薬などが含まれる。
【0090】
本開示の目的のために、主な機能が外部環境とのガス交換である任意の部分、組織、または器官に本明細書に記載される製剤を投与する通常の意味に加えて、「肺の」はまた、気道、特に、副鼻腔に付随している組織または空洞を含むことを意味する。肺投与の場合、活性薬剤を含有するエアロゾル製剤、手動ポンプスプレー、噴霧器、または加圧式定量吸入器、ならびに乾燥粉末製剤が企図される。この種の適切な製剤はまた、開示された化合物を有効なエアロゾルとして維持するために、帯電防止剤などの他の薬剤を含むことができる。
【0091】
エアロゾルを送達するための薬物送達装置は、記載の薬学的エアロゾル製剤を含む計量弁を有する適切なエアロゾルキャニスタと、キャニスタを保持し、薬物送達を可能にするアクチュエータハウジングとを含む。薬物送達装置のキャニスタは、キャニスタの全容積の約１５％超を占める頭部空間を有する。しばしば、肺投与が意図される化合物は、溶媒、界面活性剤、及び噴射剤の混合物に溶解、懸濁、または乳化される。混合物は、計量弁で密封されたキャニスタ内で加圧下に維持される。
【0092】
本開示はまた、対象におけるプロテオスタシスの機能不全に関連する病態の治療を包含し、タンパク質のプロテオスタシスを増強、改善、または回復させる有効量の開示化合物を該対象に投与することを含む。プロテオスタシスは、タンパク質ホメオスタシスを指す。タンパク質ホメオスタシスの機能不全は、タンパク質ミスフォールディング、タンパク質凝集、タンパク質輸送またはタンパク質分解の欠陥の結果である。例えば、本開示は、開示された化合物、例えばタンパク質ミスフォールディングを補正し、タンパク質凝集を減少させ、タンパク質輸送を補正もしくは回復し、かつ／またはプロテオスタシスにおける機能不全に関連する病態の治療のためのタンパク質分解に影響を及ぼす、式Ｉを投与することを企図する。いくつかの態様では、開示された化合物、例えば、タンパク質ミスフォールディングを補正する、及び／またはタンパク質輸送を補正もしくは回復する、式Ｉが投与される。嚢胞性線維症では、突然変異酵素または欠陥酵素は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）である。このタンパク質の最も一般的な突然変異の１つは、タンパク質上の５０８位（５０８）におけるアミノ酸フェニルアラニン（Ｆ）の欠損をもたらす３つのヌクレオチドの欠失（Δ）である、ΔＦ５０８である。上記のように、突然変異嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子は、ミスフォールド状態で存在し、野生型ＣＦＴＲと比較して変化した輸送を特徴とする。例えば、ミスフォールド状態で存在することができる、プロテオスタシスにおいて機能不全であり得る、追加の例示的なタンパク質としては、グルコセレブロシダーゼ、ヘキソサミンＡ、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α－ガラクトシダーゼＡ、システイン輸送体、酸性セレジナーゼ、酸α－Ｌ－フコシダーゼ、保護タンパク質、カテプシンＡ、酸β－グルコシダーゼ、酸β－ガラクトシダーゼ、イズロン酸２－スルファターゼ、α－Ｌ－イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸α－マンノシダーゼ、酸β－マンノシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、アリールスルファターゼＡ、Ｎ－アセチルガラクトサミン－６－硫酸スルファターゼ、酸β－ガラクトシダーゼ、Ｎ－アセチルグルコサミン－１－ホスホトランスフェラーゼ、酸スフィンゴミエリナーゼ、ＮＰＣ－１、酸α－グルコシダーゼ、β－ヘキソサミンＢ、ヘパリンＮ－スルファターゼ、α－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ、α－グルコシダーゼＮ－アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ－アセチルグルコサミン－６－硫酸スルファターゼ、α－Ｎ－アセチルガラクトサミニダーゼ、α－ノイラミダーゼ、β－グルクロニダーゼ、β－ヘキソサミンＡ、及び酸リパーゼ、ポリグルタミン、α－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、無βペプチド、タウタンパク質、トランスサイレチン、及びインスリンが挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、上記のタンパク質のプロテオスタシスを回復する（例えば、フォールディングを補正する、及び／または輸送を変更する）ために使用することができる。
【0093】
タンパク質立体配座疾患は、機能獲得型障害及び機能喪失型障害を包含する。一実施形態では、タンパク質立体配座疾患は、機能獲得型障害である。「機能獲得型障害」、「機能獲得型疾患」、「毒性機能獲得型障害」、及び「毒性機能獲得型疾患」という用語は、本明細書中では互換的に使用される。機能獲得型障害は、凝集関連のタンパク質毒性の増大を特徴とする疾患である。これらの疾患では、凝集は、細胞の内部及び／または外部のクリアランスを超える。機能獲得型疾患としては、ポリグルタミンの凝集に関連する神経変性疾患、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、トランスサイレチン関連凝集疾患、アルツハイマー病、マシャド・ジョセフ病、脳Ｂ－アミロイド血管症、網膜神経節細胞変性症、タウオパシー（進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、前頭側頭葉変性症）、アミロイドーシスを伴う脳出血、アレクサンダー病、セルピン病（Ｓｅｒｐｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、家族性アミロイド性神経障害、老人性全身性アミロイドーシス、ＡｐｏＡＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド型の家族性アミロイドーシス、リゾザイムアミロイドーシス、フィブリノーゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／ミオパチー、白内障、髄様甲状腺癌、心房性アミロイドーシス、下垂体プロラクチノーマ、遺伝性格子角膜ジストロフィー、皮膚苔癬アミロイドーシス、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞タンパク症、歯腹性腫瘍アミロイド、精嚢アミロイド、鎌状赤血球症、重症疾患ミオパチー、フォンヒッペル・リンダウ病、脊髄小脳失調１、アンジェルマン症候群、巨大軸索ニューロパチー、骨のパジェット病を伴う封入体ミオパチー、前頭側頭型痴呆（ＩＢＭＰＦＤ）、及びプリオン病が挙げられるが、これらに限定されない。ポリグルタミンの凝集に関連する神経変性疾患としては、ハンチントン病、歯状核及び淡蒼球萎縮症、脊髄小脳運動失調のいくつかの形態、ならびに脊髄及び球筋萎縮が挙げられるが、これらに限定されない。アルツハイマー病は、無βペプチドの細胞外凝集体及び微小管関連タンパク質タウの細胞内凝集体の２種類の凝集体の形成を特徴とする。トランスサイレチン関連凝集疾患としては、例えば、老人性全身性アミロイドーシス及び家族性アミロイド性神経障害が挙げられる。レビー小体疾患は、α－シヌクレインタンパク質の凝集を特徴とし、例えば、パーキンソン病、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、及び多系統萎縮症（ＳＭＡ）が挙げられる。プリオン病（伝達性海綿状脳症またはＴＳＥとしても知られる）は、プリオンタンパク質の凝集を特徴とする。例示的なヒトプリオン病は、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、変異体クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトラウスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、及びクルである。別の実施形態では、ミスフォールドタンパク質は、α－１抗トリプシンである。
【0094】
さらなる実施形態では、タンパク質立体配座疾患は、機能喪失型障害である。「機能喪失型疾患」及び「機能喪失型障害」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。機能喪失型疾患は、タンパク質の過剰な分解をもたらす、タンパク質の非効率的なフォールディングを特徴とする疾患群である。機能喪失型疾患には、例えば、リソソーム蓄積症が含まれる。リソソーム蓄積症は、様々な組織で起こり得る特定のリソソーム酵素欠損を特徴とする疾患群であり、その結果、欠損酵素によって通常分解される分子の蓄積をもたらす。リソソーム酵素欠損は、リソソーム加水分解酵素またはリソソーム輸送に関与するタンパク質に存在し得る。リソソーム蓄積症としては、アスパルチルグルコサミン尿症、ファブリー病、バッテン病、シスチン症、ファーバー、フコシドーシス、ガラクタシドシアリドーシス、ゴーシェ病（１型、２型、及び３型を含む）、Ｇｍ１ガングリオシドーシス、ハンター病、ハーラー・シャイエ病、クラッブ病、α－マンノシドーシス、β－マンノシドーシス、マロト・ラミー病、異染性白質ジストロフィー、モルキオＡ症候群、モルキオＢ症候群、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ネイマン・ピック病（Ａ型、Ｂ型、及びＣ型を含む）、ポンペ病、サンドホフ病、サンフィリポ症候群（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、及びＤ型を含む）、シンドラー病、シンドラー・神崎病、シアリドーシス、スライ症候群、タイ・サック病、ならびにウォルマン病が挙げられるが、これらに限定されない。
【0095】
別の実施形態では、プロテオスタシスにおける機能不全に関連する疾患は、心臓血管疾患である。心臓血管疾患としては、冠動脈疾患、心筋梗塞、卒中、再狭窄、及び動脈硬化が挙げられるが、これらに限定されない。プロテオスタシスの機能不全に関連する病態としては、虚血／再灌流傷害、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患、及び脳虚血などの虚血病態も含まれる。
【0096】
更に別の実施形態では、糖尿病及び／または糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、心筋症、神経障害、腎症、及び創傷治癒の障害を含むが、これらに限定されない）である、プロテオスタシスの機能不全に関連する病態の治療が企図される。
【0097】
更なる実施形態では、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症、緑内障、白内障、網膜色素変性（ＲＰ）、及び乾性黄斑変性症を含むが、これらに限定されない眼性疾患である、プロテオスタシスの機能不全に関連する病態の治療が企図される。
【0098】
更に別の実施形態では、開示された方法は、プロテオスタシスの機能不全に関連する疾患を治療することを対象とし、該疾患は、呼吸器系または膵臓に影響を及ぼす。ある特定の追加の実施形態では、企図される方法は、多発性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリザエウス・メルツバッハー病、及びゴーラム症候群からなる群から選択される病態を治療することを包含する。
【0099】
プロテオスタシスの機能不全に関連する更なる病態としては、ヘモグロビン症、炎症性疾患、中間フィラメント病、薬物誘発肺障害、及び難聴が挙げられる。例えば、本明細書において、ヘモグロビン症（鎌状赤血球貧血など）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、大腸炎、強直性脊椎炎など）、中間フィラメント病（非アルコール性及びアルコール性脂肪肝疾患など）、及び薬物誘発性肺損傷（メトトレキセート誘発性肺損傷など）の治療のための方法が提供される。別の実施形態では、開示された化合物を投与することを含む、騒音性難聴、アミノグリコシド誘発性難聴、及びシスプラチン誘発性難聴などの難聴を治療するための方法が提供される。
【0100】
追加の病態としては、タンパク質輸送における欠陥に関連するもの、及び開示された方法により治療され得るものが挙げられ、すなわちＰＧＰ突然変異、ｈＥＲＧ輸送突然変異、アルギニン－バソプレッシン受容体２における腎不全糖尿病尿崩症突然変異、スルホニル尿素受容体１及びα１ＡＴにおける乳児（ＰＨＨ１）突然変異の持続性高インスリン血症低血糖が挙げられる。
【0101】
本開示は、以下の実施例によって例示され、これらの実施例は決して限定することを意味しない。
【0102】
例示
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示及び当該技術分野で知られている合成手順に基づいて、多くの方法で調製することができる。以下に記載する合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及び後処理手順の選択を含む提案された反応条件の全ては、別途指示されない限り、その反応に標準の条件となるように選択することができることを理解されたい。有機合成の当業者には、分子の様々な部分に存在する官能基が、提案された試薬及び反応と適合しなければならないことが理解される。反応条件に適合しない置換基は当業者には明らかであり、したがって代替方法が示される。実施例のための出発物質は、市販されているか、または既知の材料から標準的な方法によって容易に調製される。本明細書における「中間体」として同定された化合物の少なくともいくつかは、本開示の化合物として企図される。
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示及び当該技術分野で知られている合成手順に基づいて、多くの方法で調製することができる。以下に記載する合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及び後処理手順の選択を含む提案された反応条件の全ては、別途指示されない限り、その反応に標準の条件となるように選択することができることを理解されたい。有機合成の当業者には、分子の様々な部分に存在する官能基が、提案された試薬及び反応と適合しなければならないことが理解される。反応条件に適合しない置換基は当業者には明らかであり、したがって代替方法が示される。実施例のための出発物質は、市販されているか、または既知の材料から標準的な方法によって容易に調製される。本明細書における「中間体」として同定された化合物の少なくともいくつかは、本開示の化合物として企図される。
【0103】
一般的な手順：
本発明の化合物の調製のための一般的な手順は、スキームＩ～ＩＶに概説されている。開示された化合物は、例えば適切に置換されたシリル試薬と、適切に官能化されたフェノール誘導体との遷移金属触媒カップリング、その後のニトロ還元及びアミドカップリング（スキームＩ）を介して、または適切に置換されたシリル試薬と、適切に官能化されたキノロンカルボキサミドとの遷移金属触媒カップリングを介して調製されてもよい（スキームＩＩ～ＩＶ）。
略語の一覧
本発明の化合物の調製のための一般的な手順は、スキームＩ～ＩＶに概説されている。開示された化合物は、例えば適切に置換されたシリル試薬と、適切に官能化されたフェノール誘導体との遷移金属触媒カップリング、その後のニトロ還元及びアミドカップリング（スキームＩ）を介して、または適切に置換されたシリル試薬と、適切に官能化されたキノロンカルボキサミドとの遷移金属触媒カップリングを介して調製されてもよい（スキームＩＩ～ＩＶ）。
略語の一覧
【0104】
実施例１：Ｎ－［２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシ－４－（トリメチルシリル）フェニル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物１）の調製
Ａ．２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルメチルカーボネート。５００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（９００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール（６０ｇ、２６３．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５３．１４５ｇ、５２５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３２１ｍｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでこの溶液を０℃に冷却し、メチルクロロホルメート（２９．７ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下添加した。反応物を０℃で５時間撹拌し、５００ｍＬの水／氷の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１００～２：１００）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０．６ｇの表題化合物を淡黄色油として得た。
Ａ．２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルメチルカーボネート。５００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（９００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール（６０ｇ、２６３．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５３．１４５ｇ、５２５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３２１ｍｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでこの溶液を０℃に冷却し、メチルクロロホルメート（２９．７ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下添加した。反応物を０℃で５時間撹拌し、５００ｍＬの水／氷の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１００～２：１００）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０．６ｇの表題化合物を淡黄色油として得た。
【0105】
Ｂ．２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロフェニルメチルカーボネート。０℃に冷却した濃縮硫酸（５００ｍＬ）に、２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルメチルカーボネート（２０ｇ、６９．９ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）を少量ずつ添加した。添加の完了後、ＫＮＯ３（８．４７４ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を、温度を０℃より下に維持する速度で少量ずつ添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで１００ｍＬの水／氷に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：９）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｇの表題化合物を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【0106】
Ｃ．４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロ－２－（トリメチルシリル）フェノール。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬのバイアルに、ＤＭＰＵ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロフェニルメチルカーボネート（１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）、ヘキサメチルジシラン（８．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（１３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（５０％、１．２０５ｇ）の溶液を入れた。反応物を１１０℃で６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この反応を更に４９回繰り返し、合わせた粗産物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０ｇの４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロ－２－（トリメチルシリル）フェノールを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ１３Ｈ２２ＮＯ３Ｓｉ＋の計算値：２６８．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：２６８．１。
【0107】
Ｄ．５－アミノ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（トリメチルシリル）フェノール。５００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（８０／８０ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロ－２－（トリメチルシリル）フェノール（１０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）及びＮｉ（ＯＡｃ）２（１０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでこの溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで固体を濾過により除去した。濾液を３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで１５０ｍＬのＤＭＦで希釈した。得られた溶液を減圧下で濃縮して低沸点の溶媒を除去し、表題化合物のＤＭＦ溶液を得て、これを次の工程で直接使用した。この反応を更に２回繰り返し、３つのバッチを合わせた。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ１３Ｈ２４ＮＯＳｉ＋の計算値：２３８．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：２３８．２。
【0108】
Ｅ．Ｎ－［２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシ－４－（トリメチルシリル）フェニル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。１Ｌの丸底フラスコに、ＤＭＦ中の５－アミノ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（トリメチルシリル）フェノールの溶液（４５０ｍＬ、前の工程で調製したもの）を入れ、次いで４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２１ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｇ、０．１３ｍｏｌ）及びＴＥＡ（３３ｇ、０．３３ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌し、次いで３００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－１０：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＭｅＣＮ（７０％ ＭｅＣＮ、６分で９０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、５．１３ｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４０９．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．９０（ｓ，１Ｈ）、１１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．３５～８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．８２～７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５５～７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９６．２％。
【0109】
実施例２：Ｎ－［２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（エチルジメチルシリル）－５－ヒドロキシフェニル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物２）の調製
Ａ．４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボニルクロリド。５００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）、ＴＥＡ（６．４ｇ、６３．２５ｍｍｏｌ）中の４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（６ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでこの溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（７．４９ｇ）を撹拌しながら滴下添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して５．５ｇの表題化合物を白色固体として得た。
Ａ．４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボニルクロリド。５００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）、ＴＥＡ（６．４ｇ、６３．２５ｍｍｏｌ）中の４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（６ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでこの溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（７．４９ｇ）を撹拌しながら滴下添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して５．５ｇの表題化合物を白色固体として得た。
【0110】
Ｂ．３－アミノ－４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルメチルカーボネート。５００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロフェニルメチルカーボネート（１０ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｂで調製したもの）の溶液を入れ、次いで炭素上のＰｄ（１ｇ）を添加した。得られた溶液を脱気し、Ｈ２（５ａｔｍ）で逆充填し、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２をパージし、次いで固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、６．３ｇの表題化合物を褐色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３
＋の計算値：２２４．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：２２４．１。
【0111】
Ｃ．５－アミノ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨードフェニルメチルカーボネート。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３－アミノ－４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルメチルカーボネート（６．３ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）及びＮＩＳ（４．５ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、５０ｍＬの水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、９．１ｇの表題化合物を褐色油として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ１２Ｈ１７ＩＮＯ３
＋の計算値：３５０．０（Ｍ＋Ｈ）、３５０．０。
【0112】
Ｄ．４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５－アミノ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨードフェニルメチルカーボネート（３．４９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）及びＤＩＥＡ（３．２２５ｇ、２４．９５ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いで４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボニルクロライド（４．１４ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ、工程Ａで調製したもの）を添加した。反応物を室温で２日間撹拌し、次いで水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇの表題化合物を褐色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２２Ｈ２２ＩＮ２Ｏ５
＋の計算値：５２１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：５２１．０。
【0113】
Ｅ．Ｎ－［２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（エチルジメチルシリル）－５－ヒドロキシフェニル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（２．５ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いでエチルジメチルシラン（１３６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を５０ｍＬの水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－１０：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＭｅＣＮ（６０．０％ ＭｅＣＮ、１０分で８１．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、１２．７ｍｇの表題化合物を灰色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４２３．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４２３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０～７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．２２（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９６．９％。
【0114】
実施例３：Ｎ－［２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［ジエチル（メチル）シリル］－５－ヒドロキシフェニル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物３）の調製
Ａ．Ｎ－［２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［ジエチル（メチル）シリル］－５－ヒドロキシフェニル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（２．５ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例２、工程Ｄで調製したもの）の溶液を入れ、次いでジエチル（メチル）シラン（１５７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４（７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を５０ｍＬの水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－１０：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＭｅＣＮ（６３．０％ＭｅＣＮ、１０分で８５．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製し、２０．２ｍｇの表題化合物を灰色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４３７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０～７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、０．２０（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．７％。
Ａ．Ｎ－［２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［ジエチル（メチル）シリル］－５－ヒドロキシフェニル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（２．５ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例２、工程Ｄで調製したもの）の溶液を入れ、次いでジエチル（メチル）シラン（１５７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４（７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を５０ｍＬの水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－１０：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＭｅＣＮ（６３．０％ＭｅＣＮ、１０分で８５．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製し、２０．２ｍｇの表題化合物を灰色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４３７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０～７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、０．２０（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．７％。
【0115】
実施例４：Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（トリエチルシリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物４）の調製
Ａ．５－アミノ－２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルメチルカーボネート。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ／ＡｃＯＨ（６０／１５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロフェニルメチルカーボネート（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｂで調製したもの）の溶液を入れ、次いでＦｅ（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．６ｇの表題化合物を黄色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ３ ＋の計算値：３０２．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値：３０２．１。
Ａ．５－アミノ－２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルメチルカーボネート。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ／ＡｃＯＨ（６０／１５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロフェニルメチルカーボネート（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｂで調製したもの）の溶液を入れ、次いでＦｅ（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．６ｇの表題化合物を黄色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ３ ＋の計算値：３０２．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値：３０２．１。
【0116】
Ｂ．２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド）フェニルメチルカーボネート。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－アミノ－２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルメチルカーボネート（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いで４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．４ｇの表題化合物を灰色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ５
＋の計算値：４７３．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４７３．２。
【0117】
Ｃ．Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（トリエチルシリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（４．５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、前の工程で調整したもの）の溶液を入れ、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（５０％、７３７ｍｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルシラン（５８９ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－１０：カラム、Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＭｅＣＮ（５０．０％ ＭｅＣＮ、１分で７６．０％まで、７分で９５．０％まで）、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、８．６ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４５１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．０２（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５～７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ）、０．７３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．７％。
【0118】
実施例５：Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物５）の調製
Ａ．Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（４ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド）フェニルメチルカーボネート（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、実施例４、工程Ｂで調製したもの）の溶液を入れ、ジメチル（プロパン－２－イル）シラン（２９４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で７２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－１０：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＭｅＣＮ（６０．０％ ＭｅＣＮ、８分で８０．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、１１．４ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４５１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８９（ｓ，１Ｈ）、１１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０～７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．２６（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９７．２％。
Ａ．Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（４ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド）フェニルメチルカーボネート（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、実施例４、工程Ｂで調製したもの）の溶液を入れ、ジメチル（プロパン－２－イル）シラン（２９４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で７２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－１０：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＭｅＣＮ（６０．０％ ＭｅＣＮ、８分で８０．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、１１．４ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４５１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８９（ｓ，１Ｈ）、１１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０～７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．２６（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９７．２％。
【0119】
実施例６：Ｎ－［２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［ジメチル（プロパン－２－イル）シリル］－５－ヒドロキシフェニル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物６）の調製
Ａ．Ｎ－［２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［ジメチル（プロパン－２－イル）シリル］－５－ヒドロキシフェニル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（３ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、実施例２、工程Ｄで調製したもの）の溶液を入れ、ジメチル（プロパン－２－イル）シラン（１９６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－１０：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＭｅＣＮ （６５．０％ ＭｅＣＮ、８分で８２．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製し、２０．７ｍｇの表題化合物を灰色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）、４３７．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５～７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３０～０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、０．１８（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．９％。
Ａ．Ｎ－［２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［ジメチル（プロパン－２－イル）シリル］－５－ヒドロキシフェニル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（３ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、実施例２、工程Ｄで調製したもの）の溶液を入れ、ジメチル（プロパン－２－イル）シラン（１９６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－１０：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＭｅＣＮ （６５．０％ ＭｅＣＮ、８分で８２．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製し、２０．７ｍｇの表題化合物を灰色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）、４３７．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５～７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３０～０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、０．１８（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．９％。
【0120】
実施例７：Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（ジメチル（フェニル）シリル）－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物７）
Ａ．Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（ジメチル（フェニル）シリル）－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（３ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、実施例２、工程Ｄで調製したもの）の溶液を入れ、次いでジメチル（フェニル）シラン（２６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、固体を濾過により除去した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（５０．０％ ＡＣＮ、９分で７５．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、３０．８ｍｇの表題化合物を灰色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４７１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４７１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１～７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５６～７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、０．５０（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．９％。
Ａ．Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（ジメチル（フェニル）シリル）－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（３ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヨード－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、実施例２、工程Ｄで調製したもの）の溶液を入れ、次いでジメチル（フェニル）シラン（２６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、固体を濾過により除去した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（５０．０％ ＡＣＮ、９分で７５．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、３０．８ｍｇの表題化合物を灰色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４７１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４７１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１～７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５６～７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、０．５０（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．９％。
【0121】
実施例８：Ｎ－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシ－２－（トリメチルシリル）フェニル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物８）の調製
Ａ．４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルメチルカーボネート。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８７ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでこの溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（４９４ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮して１．５ｇの表題化合物を黄色油として得た。
Ａ．４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルメチルカーボネート。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８７ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでこの溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（４９４ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮して１．５ｇの表題化合物を黄色油として得た。
【0122】
Ｂ．４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロフェニルメチルカーボネート。５０ｍＬの丸底フラスコに、濃縮硫酸（５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルメチルカーボネート（１．２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いで溶液を０℃に冷却し、ＫＮＯ３（０．５５ｇ）を少量ずつ添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで３０ｍＬの水／氷の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１ｇの表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【0123】
Ｃ．５－アミノ－４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルメチルカーボネート。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ニトロフェニルメチルカーボネート（６６４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、Ｆｅ粉末（１０００ｍｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）を６６℃で１５分かけて少量ずつ添加した。反応物を６６℃で８時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５０ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。
【0124】
Ｄ．４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート。２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－アミノ－４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルメチルカーボネート（６０４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いで４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（５６７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５１６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１５２４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１６時間撹拌し、次いで５０ｍＬの水／氷の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、８００ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ５
＋の計算値：４７３．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４７３．１。
【0125】
Ｅ．Ｎ－［４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシ－２－（トリメチルシリル）フェニル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。４０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（１ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（４７．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いで［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４（２０．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラン（１ｍＬ）、及びＫ３ＰＯ４（８４．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いで１０ｍＬの氷／水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－１０：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＭｅＣＮ（６０．０％ ＭｅＣＮ、１１分で９０．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、１０．１ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４０９．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１～７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、０．２８（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．１％。
【0126】
実施例９：Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（エチルジメチルシリル）－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物９）の調製
Ａ．Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（エチルジメチルシリル）－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（０．２ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（４７．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例８、工程Ｄで調製したもの）の溶液を入れ、次いでエチルジメチルシラン（２ｍＬ）、Ｒｈ（ｃｏｄ）２ＢＦ４（２０ｍｇ）、及びＫ３ＰＯ４（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応を１５回繰り返した。１６粗反応物を合わせ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（７０％ ＡＣＮ、１１分で８５％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、２０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｎｅｇ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｓｉ－の計算値：４２１．２（Ｍ－Ｈ）、実測値：４２１．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２～７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、０．９５～０．７７（ｍ，５Ｈ）、０．２８（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．０％。
Ａ．Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（エチルジメチルシリル）－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（０．２ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（４７．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例８、工程Ｄで調製したもの）の溶液を入れ、次いでエチルジメチルシラン（２ｍＬ）、Ｒｈ（ｃｏｄ）２ＢＦ４（２０ｍｇ）、及びＫ３ＰＯ４（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応を１５回繰り返した。１６粗反応物を合わせ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（７０％ ＡＣＮ、１１分で８５％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、２０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｎｅｇ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｓｉ－の計算値：４２１．２（Ｍ－Ｈ）、実測値：４２１．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２～７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、０．９５～０．７７（ｍ，５Ｈ）、０．２８（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．０％。
【0127】
実施例１０：Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物１０）の調製
Ａ．Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。１０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（１ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（４７．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例８、工程Ｄで調製したもの）の溶液を入れ、次いでｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（０．５ｍＬ）、Ｒｈ（ｃｏｄ）２ＢＦ４（２０ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ調製カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８３．０％ ＡＣＮ、１１分で９０．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、８．９ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４５１．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１～７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５１～７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．２％。
Ａ．Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。１０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（１ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（４７．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例８、工程Ｄで調製したもの）の溶液を入れ、次いでｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（０．５ｍＬ）、Ｒｈ（ｃｏｄ）２ＢＦ４（２０ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ調製カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８３．０％ ＡＣＮ、１１分で９０．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、８．９ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４５１．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１～７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５１～７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．２％。
【0128】
実施例１１：Ｎ－（５－ヒドロキシ－２，４－ビス（トリメチルシリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物１１）の調製
Ａ．Ｎ－（２，４－ジブロモ－５－ヒドロキシフェニル）アセトアミド。３０００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）及びＤＣＭ（１．２Ｌ）中のＮ－（３－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１５ｇ、９９．２３ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでＰｙ・Ｂｒ３（７０．１８ｇ、２２０．１３ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて少量ずつ添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた混合物を、８００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、９ｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ８Ｈ８Ｂｒ２ＮＯ２ ＋の計算値：３０７．９（Ｍ＋Ｈ）、実測値：３０８．１。
Ａ．Ｎ－（２，４－ジブロモ－５－ヒドロキシフェニル）アセトアミド。３０００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）及びＤＣＭ（１．２Ｌ）中のＮ－（３－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１５ｇ、９９．２３ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでＰｙ・Ｂｒ３（７０．１８ｇ、２２０．１３ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて少量ずつ添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた混合物を、８００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、９ｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ８Ｈ８Ｂｒ２ＮＯ２ ＋の計算値：３０７．９（Ｍ＋Ｈ）、実測値：３０８．１。
【0129】
Ｂ．５－アミノ－２，４－ジブロモフェノール。５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｈ２Ｏ（１３０ｍＬ）中のＮ－（２，４－ジブロモ－５－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１０．４ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いで濃縮ＨＣｌ（４６ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃で３時間撹拌し、次いでＮａＯＡｃを添加してｐＨを７に調整した。固体を濾過により除去し、次いで濾液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、８．２ｇの表題化合物を黄色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ６Ｈ６Ｂｒ２ＮＯ＋の計算値：２６５．９（Ｍ＋Ｈ）、実測値：２６６．２。
【0130】
Ｃ．Ｎ－（２，４－ジブロモ－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（９４５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いで５－アミノ－２，４－ジブロモフェノール（１．９９ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で２日間撹拌し、次いで１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮した。粗産物をＥｔＯＡｃで粉砕して、１．１ｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ１６Ｈ１１Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３
＋の計算値：４３６．９（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４３７．１。
【0131】
Ｄ．Ｎ－［５－ヒドロキシ－２，４－ビス（トリメチルシリル）フェニル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（３ｍＬ）中のＮ－（２，４－ジブロモ－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いでヘキサメチルジシラン（５３３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（５０％、２６５ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－１０：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＭｅＣＮ（６０．０％ ＭｅＣＮ、８分で８５．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、８．２ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｓｉ２
＋の計算値：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４２５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．８６（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０～７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．３１（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９６．１％。
【0132】
実施例１２：Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（トリス（メチル－ｄ３）シリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物１２）の調製
Ａ．Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（トリス（メチル－ｄ３）シリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例４、工程Ｂで調製したもの）の溶液を入れ、次いでｄ１８－ヘキサメチルジシラン（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この反応をもう一度繰り返した後、２つのバッチを合わせ、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－１０：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＭｅＣＮ（５５．０％ ＭｅＣＮ、７分で８７．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、４．９ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｄ９Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４１８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３４～８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．９０～７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．３％。
Ａ．Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ヒドロキシ－４－（トリス（メチル－ｄ３）シリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した８ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－アミド）フェニルメチルカーボネート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例４、工程Ｂで調製したもの）の溶液を入れ、次いでｄ１８－ヘキサメチルジシラン（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この反応をもう一度繰り返した後、２つのバッチを合わせ、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－１０：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、及びＭｅＣＮ（５５．０％ ＭｅＣＮ、７分で８７．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、４．９ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｄ９Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４１８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．９１（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３４～８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．９０～７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．３％。
【0133】
実施例１３：Ｎ－（５－ヒドロキシ－２，４－ビス（トリス（メチル－ｄ３）シリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物１３）
Ａ．Ｎ－（５－ヒドロキシ－２，４－ビス（トリス（メチル－ｄ３）シリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。Ｎ２の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（１ｍＬ）中のＮ－（２，４－ジブロモ－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例９、工程Ｃで調製したもの）の溶液を入れ、次いでＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（１００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｊｏｈｎｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びｄ１８－ヘキサメチルジシラン（７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。この工程を更に５回繰り返し、次いで粗反応物を合わせ、ＥｔＯＡｃ（１００％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を、分取－ＨＰＬＣ（カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ分取Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ１０μｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（７５％ ＡＣＮ、８分で９０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、２７．０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２２Ｈ１１Ｄ１８Ｎ２Ｏ３Ｓｉ２ ＋の計算値：４４３．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４４３．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．９０（ｓ，１Ｈ）、１１．８２（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５～７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．３％。
Ａ．Ｎ－（５－ヒドロキシ－２，４－ビス（トリス（メチル－ｄ３）シリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。Ｎ２の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（１ｍＬ）中のＮ－（２，４－ジブロモ－５－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例９、工程Ｃで調製したもの）の溶液を入れ、次いでＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（１００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｊｏｈｎｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びｄ１８－ヘキサメチルジシラン（７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。この工程を更に５回繰り返し、次いで粗反応物を合わせ、ＥｔＯＡｃ（１００％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を、分取－ＨＰＬＣ（カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ分取Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ１０μｍ、移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（７５％ ＡＣＮ、８分で９０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、２７．０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２２Ｈ１１Ｄ１８Ｎ２Ｏ３Ｓｉ２ ＋の計算値：４４３．３（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４４３．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．９０（ｓ，１Ｈ）、１１．８２（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５～７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．３％。
【0134】
実施例１４：Ｎ－（３－ヒドロキシ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物１７）
Ａ．５－ニトロ－２－（トリメチルシリル）フェノール。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ニトロフェノール（１．１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでヘキサメチルジシラン（１４．７ｇ、１００．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（５２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（４５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（１．４５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で１６時間油浴中で撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～５０％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、８５０ｍｇの黄色油を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｎｅｇ）：Ｃ９Ｈ１２ＮＯ３Ｓｉ－の計算値：２１０．１（Ｍ－Ｈ）、実測値：２１０．０。
Ａ．５－ニトロ－２－（トリメチルシリル）フェノール。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ニトロフェノール（１．１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでヘキサメチルジシラン（１４．７ｇ、１００．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（５２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（４５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（１．４５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で１６時間油浴中で撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～５０％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、８５０ｍｇの黄色油を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｎｅｇ）：Ｃ９Ｈ１２ＮＯ３Ｓｉ－の計算値：２１０．１（Ｍ－Ｈ）、実測値：２１０．０。
【0135】
Ｂ．５－アミノ－２－（トリメチルシリル）フェノール。５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／ＴＨＦ（４／２ｍＬ）中の５－ニトロ－２－（トリメチルシリル）フェノール（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いでＮＩ（ＯＡｃ）２（１６８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応物を水／氷浴中で０℃で１０分間撹拌し、次いで固体を濾過により除去した。反応を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ＤＭＦ（６ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を減圧下で濃縮してＥｔＯＡｃを除去し、表題化合物のＤＭＦ溶液を得、これを単離せずに次の工程で直接使用した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ９Ｈ１６ＮＯＳｉ＋の計算値：１８２．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：１８２．１。
【0136】
Ｃ．Ｎ－（３－ヒドロキシ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（６ｍＬ、前の工程で調製したもの）中の５－アミノ－２－（トリメチルシリル）フェノールの溶液を入れ、次いで４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２４５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物をＥｔＯＡｃからの再結晶により精製して、５９．４ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：３５３．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：３５３．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２～７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２～７．６９（ｍ，１Ｈ）、０．２３（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．２％。
【0137】
実施例１５：Ｎ－（３－ヒドロキシ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物１８）
Ａ．２－ブロモ－４－フルオロフェニルメチルカーボネート。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロフェノール（１．９ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでＴＥＡ（２．０ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸メチル（１．２３ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１．５ｇの表題化合物を黄色油として得た。
Ａ．２－ブロモ－４－フルオロフェニルメチルカーボネート。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロフェノール（１．９ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでＴＥＡ（２．０ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸メチル（１．２３ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１．５ｇの表題化合物を黄色油として得た。
【0138】
Ｂ．２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロフェニルメチルカーボネート。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロフェニルメチルカーボネート（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いでＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４（１：１）（５ｍＬ）を、０℃で撹拌しながら滴下添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで２００ｍＬの水／氷に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７００ｍｇの表題化合物を淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ８Ｈ６ＢｒＦＮＯ５
＋の計算値：２９３．９（Ｍ＋Ｈ）、実測値：２９４．０。
【0139】
Ｃ．４－フルオロ－５－ニトロ－２－（トリメチルシリル）フェノール。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロフェニルメチルカーボネート（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いでヘキサメチルジシラン（２．９８ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（１８４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４４１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で２４時間油浴中で撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～６０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５０ｍｇの表題化合物を黄色油として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｎｅｇ）：Ｃ９Ｈ１１ＦＮＯ３Ｓｉ－の計算値：２２８．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：２２８．０。
【0140】
Ｄ．５－アミノ－４－フルオロ－２－（トリメチルシリル）フェノール。５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／ＴＨＦ（２／２ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ニトロ－２－（トリメチルシリル）フェノール（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いでＮｉ（ＯＡｃ）２（１１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで固体を濾過により除去した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１００ｍｇの表題化合物を黄色油として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ９Ｈ１５ＦＮＯＳｉ＋の計算値：２００．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：２００．１。
【0141】
Ｅ．Ｎ－（３－ヒドロキシ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－アミノ－４－フルオロ－２－（トリメチルシリル）フェノール（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いで４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（５０．０％ ＡＣＮ、８分で８３．０％まで）、検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、６８．２ｍｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：３７１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：３７１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ）、１２．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．３５～８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５～７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５６～７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．２４（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．１％。
【0142】
実施例１６：Ｎ－（５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリメチルシリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物１９）
Ａ．２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニルメチルカーボネート。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（４．８ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでＴＥＡ（４ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸メチル（３．８ｇ、４０．２１ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら滴下添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．０ｇの表題化合物を黄色油として得た。
Ａ．２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニルメチルカーボネート。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（４．８ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでＴＥＡ（４ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸メチル（３．８ｇ、４０．２１ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら滴下添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．０ｇの表題化合物を黄色油として得た。
【0143】
Ｂ．２－ブロモ－５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニルメチルカーボネート。２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニルメチルカーボネート（４ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いでＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４（１：１、１０ｍＬ）を、０℃で撹拌しながら滴下添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで３００ｍＬの水／氷添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇの表題化合物を淡黄色固体として得た。
【0144】
Ｃ．５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）－２－（トリメチルシリル）フェノール。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した４０ｍＬの密封管に、ＤＭＰＵ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニルメチルカーボネート（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いでヘキサメチルジシラン（２．６ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（１５４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３６９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で２４時間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～５０％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６０ｍｇの表題化合物を淡黄色油として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ ＥＳＩ ｎｅｇ）：Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３ＮＯ３Ｓｉ－の計算値：２７８．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値：２７８．０。
【0145】
Ｄ．５－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－２－（トリメチルシリル）フェノール。２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）－２－（トリメチルシリル）フェノール（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）及びＮｉ（ＯＡｃ）２（１０２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、次いでＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０ｏＣで少量ずつ添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１２０ｍｇの表題化合物を黄色油として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ１０Ｈ１５Ｆ３ＮＯＳｉ＋の計算値：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：２５０．１。
【0146】
Ｅ．Ｎ－（５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリメチルシリル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－アミノ－４－フルオロ－２－（トリメチルシリル）フェノール（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、前の工程で調製したもの）の溶液を入れ、次いで４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相、Ｈｅｘ及びエタノール（１０．０％エタノールを１３分間保持）、検出器、ＵＶ ２２０／２５４ｎｍ）により精製して、６．６ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ｐｏｓ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４２１．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１２．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８４～７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５４～７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９．８％。
【0147】
上記の合成手順によって調製された本開示の例示的な化合物を表１に示す。
【表1】
【0148】
実施例１７：ＣＦＴＲ活性アッセイ
ｉ．Ｕｓｓｉｎｇ測定
上述したように、Ｕｓｓｉｎｇ測定を使用してＣＦＴＲ活性を測定する。この方法では、嚢胞性線維症を引き起こすΔＦ５０８突然変異に対してホモ接合性の原発性肺上皮細胞（ｈＢＥ）を、Ｕｓｓｉｎｇ測定前にＳｎａｐＷｅｌｌフィルタープレート上の空気－液体界面で最低４週間分化させる。細胞を化合物で処理する前に３０分間、頂端的に粘液洗浄する。基底外側の培地を除去し、ＤＭＳＯストックからその最終濃度に希釈した目的の化合物を含有する培地と交換する。処理した細胞を３７℃及び５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートする。処理期間の終わりに、フィルター上の細胞をＵｓｓｉｎｇチャンバに移し、３０分間平衡化させる。短絡電流は、電圧クランプモード（Ｖｈｏｌｄ＝０ｍＶ）で測定され、アッセイ全体は、３６℃～３６．５℃の温度で行われる。電圧が安定すると、チャンバがクランプされ、５秒毎のパルス読み取りによってデータが記録される。ベースライン電流安定化の後、以下の添加を適用することができ、細胞の電流及び抵抗の変化をモニターすることができる。
１．ＥＮａＣナトリウムチャネルを阻害するための、頂端チャンバへのベンザミル。
２．リン酸化によりΔＦ５０８－ＣＦＴＲを活性化するための、両方のチャンバへのホルスコリン。
３．ΔＦ５０８－ＣＦＴＲチャンネル開口を増強するための、頂端チャンバへのＶＸ－７７０。
４．ΔＦ５０８－ＣＦＴＲ Ｃｌ－コンダクタンスを阻害するための、頂端チャンバへのＣＦＴＲｉｎｈ－１７２。
ｉ．Ｕｓｓｉｎｇ測定
上述したように、Ｕｓｓｉｎｇ測定を使用してＣＦＴＲ活性を測定する。この方法では、嚢胞性線維症を引き起こすΔＦ５０８突然変異に対してホモ接合性の原発性肺上皮細胞（ｈＢＥ）を、Ｕｓｓｉｎｇ測定前にＳｎａｐＷｅｌｌフィルタープレート上の空気－液体界面で最低４週間分化させる。細胞を化合物で処理する前に３０分間、頂端的に粘液洗浄する。基底外側の培地を除去し、ＤＭＳＯストックからその最終濃度に希釈した目的の化合物を含有する培地と交換する。処理した細胞を３７℃及び５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートする。処理期間の終わりに、フィルター上の細胞をＵｓｓｉｎｇチャンバに移し、３０分間平衡化させる。短絡電流は、電圧クランプモード（Ｖｈｏｌｄ＝０ｍＶ）で測定され、アッセイ全体は、３６℃～３６．５℃の温度で行われる。電圧が安定すると、チャンバがクランプされ、５秒毎のパルス読み取りによってデータが記録される。ベースライン電流安定化の後、以下の添加を適用することができ、細胞の電流及び抵抗の変化をモニターすることができる。
１．ＥＮａＣナトリウムチャネルを阻害するための、頂端チャンバへのベンザミル。
２．リン酸化によりΔＦ５０８－ＣＦＴＲを活性化するための、両方のチャンバへのホルスコリン。
３．ΔＦ５０８－ＣＦＴＲチャンネル開口を増強するための、頂端チャンバへのＶＸ－７７０。
４．ΔＦ５０８－ＣＦＴＲ Ｃｌ－コンダクタンスを阻害するための、頂端チャンバへのＣＦＴＲｉｎｈ－１７２。
【0149】
抑制可能な電流（ＣＦＴＲｉｎｈ－１７２により遮断される電流）は、ΔＦ５０８－ＣＦＴＲチャネルの比活性として測定され、ビヒクルで処理された試料で観察される活性よりもこの活性の化合物に対する応答の増加が、試験した化合物によって与えられるΔＦ５０８－ＣＦＴＲ機能の補正として特定される。
【0150】
結果を以下の表２に示す。（＋は、１μＭで化合物を用いた補正因子（ＶＸ－８０９（３μＭ））の２００％未満の活性を示す。＋＋は、化合物を１μＭで用いた補正因子（ＶＸ－８０９（３μＭ））の２００％超の活性を示す。
【表2】
【0151】
本開示は、その特定の実施形態を参照して特に示され、記載されているが、添付の特許請求の範囲によって包含される開示の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更を行うことができることは、当業者により理解されるであろう。
【0152】
参照による組み込み
以下に列挙された項目を含む、本明細書に記載されている全ての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許が参照により具体的かつ個別に組み込まれているかのように、あらゆる目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
以下に列挙された項目を含む、本明細書に記載されている全ての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許が参照により具体的かつ個別に組み込まれているかのように、あらゆる目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
【0153】
等価物
主題の開示の特定の実施形態について論じたが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書を検討すると、当業者には本開示の多くの変形が明らかになるであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の全範囲及び明細書とともに、そのような変形とともに参照して決定されるべきである。
主題の開示の特定の実施形態について論じたが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書を検討すると、当業者には本開示の多くの変形が明らかになるであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の全範囲及び明細書とともに、そのような変形とともに参照して決定されるべきである。
【0154】
別途指示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本開示によって得ようとする所望の特性に依存して変化し得る近似値である。