特許 7061161 核内輸送調節因子およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-04-19

(45)【発行日】2022-04-27

(54)【発明の名称】核内輸送調節因子およびその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4196 20060101AFI20220420BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20220420BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220420BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20220420BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20220420BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220420BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220420BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220420BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220420BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20220420BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220420BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20220420BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20220420BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220420BHJP

   C07D 249/08 20060101ALI20220420BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20220420BHJP

   C07D 401/10 20060101ALI20220420BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20220420BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20220420BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20220420BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4196

A61K31/422

A61K31/4439

A61K31/4709

A61K31/506

A61P11/00

A61P25/00

A61P27/02

A61P29/00

A61P31/12

A61P35/00

A61P37/02

A61P37/08

A61P43/00 111

C07D249/08 533

C07D401/06 CSP

C07D401/10

C07D403/06

C07D405/06

C07D413/06

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2020115772

(22)【出願日】2020-07-03

(62)【分割の表示】P 2016521862の分割

【原出願日】2014-06-20

(65)【公開番号】P2020172527

(43)【公開日】2020-10-22

【審査請求日】2020-07-31

(31)【優先権主張番号】61/838,172

(32)【優先日】2013-06-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】313015775

【氏名又は名称】カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100095832

【弁理士】

【氏名又は名称】細田 芳徳

(72)【発明者】

【氏名】バログル，エルカン

(72)【発明者】

【氏名】シャチャム，シャロン

(72)【発明者】

【氏名】マッコーリー，ジララ

(72)【発明者】

【氏名】カシャップ，トリナヤン

(72)【発明者】

【氏名】セナペディス，ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】ランデスマン，ヨセフ

(72)【発明者】

【氏名】ゴラン，ガリ

(72)【発明者】

【氏名】カリド，オリ

(72)【発明者】

【氏名】シェクター，シャロン

【審査官】二星 陽帥

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１２／０９９８０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／０１９５６１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／０１９５４８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１３－５２１３１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】DATABASE REGISTRY [online]，[retrieved on 2021.06.14]，1993年11月25日，Retrieved from: STN，CAS登録番号：151446-45-6

【文献】BREKHOV Y，CYANOMETHYLTETRAZOLES II REACTIONS OF THE METHYLENE MOIETY，ZHURNAL ORGANICHESKOI KHIMII，1992年，VOL:28, N9，PAGE(S):1921 - 1925

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／４１９６ － ３１／５０６

Ａ６１Ｐ １１／００ － ４３／００

Ｃ０７Ｄ ２４９／０８ － ４１３／０６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式ＩＶ：

【化1】

（式中、
Ｒ ^２が、５～１５個の環原子を有する任意に置換されるヘテロアリールおよび６～１２個の環原子を有する任意に置換されるアリールから選択される）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、骨髄増殖性症候群、陰茎がんおよび鼻咽頭がんから選択される障害を治療するための医薬組成物。

【請求項2】

式（ＩＶ）のＲ ^２ が、５～１５個の環原子を有する任意に置換されるヘテロアリールである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

式（ＩＶ）のＲ ^２ が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意に置換される５～６員環ヘテロアリールである、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

式（ＩＶ）のＲ ^２ が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意に置換される５員環ヘテロアリールである、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

式（ＩＶ）のＲ ^２ が、任意に置換されるピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

式（ＩＶ）のＲ ^２ が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意に置換される６員環ヘテロアリールである、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項7】

式（ＩＶ）のＲ ^２ が、任意に置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

式（ＩＶ）のＲ ^２ が、ハロゲン、Ｃ _１ ～Ｃ _４ アルキル、ハロ－Ｃ _１ ～Ｃ _４ アルキル、Ｃ _１ ～Ｃ _４ アルコキシ、Ｃ _１ ～Ｃ _４ チオアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ _１ ～Ｃ _４ アルキルアミノ、Ｃ _１ ～Ｃ _４ ジアルキルアミノ、スルフヒドリル、シアノ、Ｃ _６ アリール、および５または６個の環原子を有するヘテロアリールから独立して選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

式（ＩＶ）のＲ ^２ が、フルオロ、クロロ、Ｃ _１ ～Ｃ _４ アルキル、－ＣＦ _３ 、アミノ、およびシアノから独立して選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

式（ＩＶ）の化合物が、以下の構造式：

【化2】

【化3】

【化4】

のいずれか１つによって表されるかまたは前記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

式（ＩＶ）の化合物が、以下の構造式：

【化5】

によって表されるかまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項12】

該障害が、鼻咽頭がんである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

該障害が、陰茎がんである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

該障害が、骨髄増殖性症候群である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

該医薬組成物が、経口投与用である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／８３８，１７２号明細書の優先権を主張する。この出願の教示全体は、参照によって本明細書に援用される。

【0002】

本発明は、核内輸送調節因子およびその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

ほとんどの主要なヒト固形および血液悪性腫瘍からの細胞は、多様な発がん性タンパク質、腫瘍サプレッサータンパク質、および細胞周期制御因子の異常な細胞局在を示す（Ｃｒｏｎｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．２００４、Ｆａｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．２００６）。例えば特定のｐ５３変異は、核内でなく細胞質中への局在化をもたらす。これは腫瘍サプレッサー機能が無傷であるにもかかわらず、正常な増殖制御の喪失をもたらす。その他の腫瘍では、野生型ｐ５３は細胞質中に隔離され、または迅速に分解されて、この場合もまた、そのサプレッサー機能の喪失につながる。機能性ｐ５３タンパク質の適切な核局在化の復元は、新生物細胞のいくつかの特性を正常化し得て（Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．２００８；Ｈｏｓｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．２００８；Ｌａｉｎ ｅｔ ａｌ．１９９９ａ；Ｌａｉｎ ｅｔ ａｌ．１９９９ｂ；Ｓｍａｒｔ ｅｔ ａｌ．１９９９）、ＤＮＡ損傷剤に対するがん細胞の感受性を復元し得て（Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．２００８）、確立した腫瘍（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ＆ＤｅＰｉｎｈｏ ２００７、Ｘｕｅ ｅｔ ａｌ．２００７）の退縮をもたらし得る。フォークヘッド（Ｔｕｒｎｅｒａｎｄ Ｓｕｌｌｉｖａｎ ２００８）およびｃ－Ａｂｌ（Ｖｉｇｎａｒｉ ａｎｄ Ｗａｎｇ ２００１）などのその他の腫瘍サプレッサータンパク質についても、同様のデータが得られている。これに加えて、いくつかの腫瘍サプレッサーおよび増殖制御タンパク質の異常な局在化が、自己免疫疾患の発病に関与することもある（Ｄａｖｉｓ ２００７、Ｎａｋａｈａｒａ ２００９）。ＣＲＭ１の阻害は、特異的腫瘍サプレッサータンパク質（ＴＳＰ）が欠失し、または機能不全である、家族性がん症候群（例えば１つのｐ５３対立遺伝子の欠損に起因するリー・フラウメニ症候群、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２がん症候群）において特に興味深い効用を提供してもよく、ＣＲＭ１阻害剤の全身性（または局所性）投与によるＴＳＰレベルの増大は、正常な腫瘍サプレッサー機能の復元を助け得る。

【0004】

特定のタンパク質およびＲＮＡは、それらが分子を核内に搬入する場合はインポーチンに分類され、分子を核外に搬出する場合はエクスポーチンに分類される、特化された輸送分子によって核に搬入され、それから搬出される（Ｔｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｓｏｒｏｋｉｎ ｅｔ ａｌ．２００７）。核に搬入されそれから搬出されるタンパク質は、妥当な輸送体との相互作用する可能にする、核内搬入／局在化（ＮＬＳ）または搬出（ＮＥＳ）配列を含有する。エクスポーチン－１またはＸｐｏ１とも称されるＣｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ Ｒｅｇｉｏｎ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ １（Ｃｒｍ１）は、主要なエクスポーチンである。

【0005】

Ｃｒｍ１の過剰発現は、ヒト卵巣がん（Ｎｏｓｋｅ ｅｔ ａｌ．２００８）、子宮頸がん（ｖａｎ ｄｅｒ Ｗａｔｔ ｅｔ ａｌ．２００９）、膵臓がん（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００９）、肝細胞がん（Ｐａｓｃａｌｅ ｅｔ ａｌ．２００５）、および骨肉腫（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．２００９）をはじめとするいくつかの腫瘍において報告されており、独立してこれらの腫瘍型の芳しくない臨床転帰と関連付けられている。

【0006】

Ｃｒｍ１の阻害は、遺伝子発現、細胞増殖、血管新生、およびエピジェネティックスと関連付けられている、ｐ５３、ｃ－Ａｂｌ、ｐ２１、ｐ２７、ｐＲＢ、ＢＲＣＡ１、ＩｋＢ、ＩＣｐ２７、Ｅ２Ｆ４、ＫＬＦ５、ＹＡＰ１、ＺＡＰ、ＫＬＦ５、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５またはフォークヘッドタンパク質（例えばＦＯＸＯ３ａ）などの腫瘍サプレッサータンパク質および／または増殖制御物質の核からの大量流出をブロックする。Ｃｒｍ１阻害剤は、正常な（非形質転）細胞を残しながら、発がん性活性化または増殖促進シグナル存在下であってさえも、がん細胞にアポトーシスを誘導することが示されている。Ｃｒｍ１の阻害の大多数の研究は、天然Ｃｒｍ１阻害剤レプトマイシンＢ（ＬＭＢ）を利用している。ＬＭＢそれ自体は、新生物細胞に対して高度に毒性であるが、耐容性に劣り、動物（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．１９８６）およびヒト（Ｎｅｗｌａｎｄｓ ｅｔ ａｌ．１９９６）において著しい胃腸毒性がある。薬剤様特性を改善するためのＬＭＢの誘導体化は、動物腫瘍モデルにおいて、抗腫瘍活性を維持して耐容性がより良い化合物をもたらす（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００７、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００８、Ｍｕｔｋａ ｅｔ ａｌ．２００９）。したがって核外搬出阻害剤は、新生物およびその他の増殖性疾患において、有益な効果を有し得る。しかし今まで、生体外および生体内で使用するための、小分子薬剤様Ｃｒｍ１阻害剤は、稀であった。

【0007】

腫瘍サプレッサータンパク質に加えて、Ｃｒｍ１はまた、炎症過程に関与するいくつかの重要なタンパク質も搬出する。これらとしては、ＩｋＢ、ＮＦ－ｋＢ、Ｃｏｘ－２、ＲＸＲα、Ｃｏｍｍｄ１、ＨＩＦ１、ＨＭＧＢ１、ＦＯＸＯ、ＦＯＸＰ、その他が挙げられる。それが免疫グロブリンκ遺伝子発現を駆動するという発見に名前が由来する、転写活性化因子の核因子κＢ（ＮＦ－ｋＢ／ｒｅｌ）ファミリーは、炎症、増殖、免疫、および細胞生存に関与する、多様な遺伝子のｍＲＮＡ発現を調節する。基本条件下では、ＩｋＢと称されるＮＦ－ｋＢのタンパク質阻害剤は、核内でＮＦ－ｋＢに結合して、複合体ＩｋＢ－ＮＦ－ｋＢは、ＮＦ－ｋＢ転写機能を不活性化する。炎症性刺激に応えて、ＩｋＢはＩｋＢ－ＮＦ－ｋＢ複合体から解離し、それはＮＦ－ｋＢを遊離させて、その強力な転写活性を曝露させる。ＮＦ－ｋＢを活性化する多数のシグナルは、ＩｋＢをタンパク質分解の標的にすることでＮＦ－ｋＢを活性化する（ＩｋＢのリン酸化は、それをユビキチン化、次にタンパク質分解のために「標識する」）。核ＩｋＢａ－ＮＦ－ｋＢ複合体は、Ｃｒｍ１によって細胞質に搬入され得て、そこで解離してＮＦ－ｋＢが再活性化され得る。ユビキチン化ＩｋＢもまたＮＦ－ｋＢ複合体から解離して、ＮＦ－ｋＢ転写活性が復元されてもよい。ヒト好中球およびマクロファージ様細胞（Ｕ９３７）へのＣｒｍ１誘導性搬入のＬＭＢによる阻害は、転写的に不活性の核ＩｋＢａ－ＮＦ－ｋＢ複合体の蓄積をもたらすだけでなく、細胞刺激時であってもさえもＮＦ－ｋＢの初期活性化もまた妨げる（Ｇｈｏｓｈ ２００８、Ｈｕａｎｇ ２０００）。別の研究では、ＬＭＢによる処理は、肺微小血管内皮細胞中で、ＩＬ－１β誘導性ＮＦ－ｋＢＤＮＡ結合（ＮＦ－ｋＢ転写活性化の最初のステップ）、ＩＬ－８発現、および細胞間接着分子発現を阻害した（Ｗａｌｓｈ ２００８）。ＣＯＭＭＤ１は、ＮＦ－ｋＢおよび低酸素誘導因子１（ＨＩＦ１）転写活性の双方に対する、別の核阻害剤である。Ｃｒｍ１阻害によってＣＯＭＭＤ１の核外搬出をブロックすることは、ＮＦ－ｋＢおよびＨＩＦ１転写活性阻害の増大をもたらす（Ｍｕｌｌｅｒ ２００９）。

【0008】

Ｃｒｍ１はまた、レチノイドＸ受容体α（ＲＸＲα）輸送も媒介する。ＲＸＲαは肝臓中で高度に発現されて、胆汁酸、コレステロール、脂肪酸、ステロイド、および異物代謝、および恒常性の調節において、中心的役割を果たす。肝臓炎症中には、主にＣｒｍ１によるＲＸＲαの炎症媒介核外搬出のために、核ＲＸＲαレベルは顕著に低下する。Ｌｅｐ Ｂは、ヒト肝臓由来細胞において、ＩＬ－１β誘導性の細胞質におけるＲＸＲαレベル増大を妨げることができる（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ２００６）。

【0009】

ＮＦ－ｋＢ、ＨＩＦ－１、およびＲＸＲαシグナル伝達におけるＣｒｍ１媒介の核外搬出の役割は、核外搬出をブロックすることが、血管系（血管炎、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、アテローム性動脈硬化）、皮膚科学的（上記参照）、リウマチ学的（リウマチ性および関連関節炎、乾癬性関節炎、脊椎関節症、結晶性関節症、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織疾患、筋炎症候群、皮膚筋炎、封入体筋炎、未分化結合組織病、シェーグレン症候群、強皮症、および重複症候群など）をはじめとする、複数の組織および臓器にわたる多数の炎症過程において、潜在的に有益であり得ることを示唆する。

【0010】

ＣＲＭ１の阻害は、ＩＣｐ２７、Ｅ２Ｆ４、ＫＬＦ５、ＹＡＰ１、ＺＡＰのような一連の転写因子を阻害／活性化することで、遺伝子発現に影響を及ぼす。

【0011】

Ｃｒｍ１の阻害は、炎症性皮膚疾患（アトピー、アレルギー性皮膚炎、化学性皮膚炎、乾癬）、日焼けによる損傷（紫外線／ＵＶ損傷）、および感染症をはじめとする、多数の皮膚科学的症候群に対する潜在的な治療効果を有する。ＬＭＢを用いて最も良く研究されたＣＲＭ１の阻害は、正常なケラチノサイトに対する最小の影響を示し、ＵＶ、ＴＮＦａ、またはその他の炎症性刺激に曝露したケラチノサイトに対する抗炎症活性を発揮した（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ＆Ｓｈｉｎｋａｉ ２００５、Ｋａｎｎａｎ＆Ｊａｉｓｗａｌ ２００６）。Ｃｒｍ１の阻害はまた、ケラチノサイト（Ｓｃｈａｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１０、Ｋａｎｎａｎ＆Ｊａｉｓｗａｌ ２００６）およびその他の細胞型（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００９）を酸化損傷から保護する、ＮＲＦ２（核因子赤血球系関連因子２）活性を上方制御する。ＬＭＢは、ＨＰＶ１６などの発がん性ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）株に感染したケラチノサイトにアポトーシスを誘導するが、未感染ケラチノサイトでは誘導しない（Ｊｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．２００９）。

【0012】

Ｃｒｍ１はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化をはじめとする、神経変性疾患に有用であってもよい、重要な神経保護タンパク質の輸送も媒介する。例えば、（１）ＮＲＦ２（Ｗａｎｇ ２００９）、ＦＯＸＡ２（Ｋｉｔｔａｐｐａ ｅｔ ａｌ．２００７）などの重要な神経防護作用制御因子の核内保持を強制して神経細胞内に留め、および／または（２）グリア細胞の核内へのＩκＢ隔離によりＮＦκＢ転写活性を阻害することで、Ｃｒｍ１の阻害は、これらの障害で見られる神経細胞死を遅延または予防し得る。異常なグリア細胞増殖を、ＣＲＭ１レベルまたはＣＲ１機能の異常と結びつける証拠もある（Ｓｈｅｎ ２００８）。

【0013】

主にＣＲＭ１を通じて媒介される、損なわれていない核外搬出はまた、多数のウイルスの損なわれていない成熟にも必要である。それらの生活環に、核外搬出、および／またはＣＲＭ１それ自体が関係があるとされるウイルスとしては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、サルレトロウイルス１型、ボルナ病ウイルス、インフルエンザ（通常株ならびにＨ１Ｎ１および鳥類Ｈ５Ｎ１株）、Ｂ（ＨＢＶ）およびＣ（ＨＣＶ）型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、デング（Ｄｕｎｇｅｅ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、およびメルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ）が挙げられる。（Ｂｈｕｖａｎａｋａｎｔｈａｍ ２０１０、Ｃｏｈｅｎ ２０１０、Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ １９９８）。損なわれていない核外搬出に依存する、追加的なウイルス感染症が近い将来発見されるものと思われる。

【0014】

核小体を通り抜けて、核と細胞質の間を往復するＨＩＶ－１ Ｒｅｖタンパク質は、Ｒｅｖ応答要素（ＲＲＥ）ＲＮＡを含有する、スプライシングされていない、そして個々にスプライスされている、ＨＩＶ転写物のＣＲＭ１搬出経路による搬出を容易にする。ＬｅｐＢまたはＰＫＦ０５０－６３８などのＣＲＭ１阻害剤を使用するＲｅｖ媒介ＲＮＡ輸送の阻害は、ＨＩＶ－１転写過程を停止させ、新しいＨＩＶ－１ビリオン生成を阻害して、それによってＨＩＶ－１レベルを低下させ得る（Ｐｏｌｌａｒｄ １９９８、Ｄａｅｌｅｍａｎｓ ２００２）。

【0015】

デングウイルス（ＤＥＮＶ）は、一般的な節足動物媒介ウイルス疾患であるデング熱（ＤＦ）と、そのより重篤で潜在的に致死性のデング出血熱（ＤＨＦ）の病原体である。ＤＨＦは、ＤＥＮＶに対する過剰な炎症応答の結果のようである。ＮＳ５は、ＤＥＮＶの最大かつ最も良く保存されたタンパク質である。ＣＲＭ１は、核から、ＮＳ５の機能の大部分がそこで媒介される細胞質への、ＮＳ５輸送を調節する。ＣＲＭ１が媒介するＮＳ５の搬出阻害は、ウイルス生成動態の変化をもたらし、炎症性ケモカインインターロイキン－８（ＩＬ－８）の誘導を低下させ、ＤＥＮＶ、そしてＣ型肝炎ウイルスをはじめとする、その他の医学的に重要なフラビウイルスによって引き起こされる疾患の治療に、新しい手段を提示する（Ｒａｗｌｉｎｓｏｎ ２００９）。

【0016】

核外に出るためにＣＲＭ１を使用する、ウイルスにコードされたその他のＲＮＡ結合タンパク質としては、ＨＳＶ１型テグメントタンパク質（ＶＰ１３／１４、またはｈＵＬ４７）、ヒトＣＭＶタンパク質ｐｐ６５、ＳＡＲＳコロナウイルスＯＲＦ ３ｂタンパク質、およびＲＳＶマトリックス（Ｍ）タンパク質が挙げられる（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ２００８、Ｓａｎｃｈｅｚ ２００７、Ｆｒｅｕｎｄｔ ２００９、Ｇｈｉｌｄｙａｌ ２００９）。

【0017】

興味深いことに、これらのウイルスの多くは、慢性ＨＢＶまたはＨＣＶ感染症に起因する肝細胞がん（ＨＣＣ）、ＨＰＶに起因する子宮頸がん、およびＭＣＶと関連付けられているメルケル細胞がんをはじめとする、特定タイプのヒトのがんと関連付けられている。したがってＣＲＭ１阻害剤は、ウイルス伝染過程、ならびにこれらのウイルスに起因する悪性形質転換過程の双方に対して、有益な効果を有し得る。

【0018】

ＣＲＭ１は核局在化を制御し、ひいてはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）、およびヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）をはじめとする酵素を代謝する、複数のＤＮＡの活性を制御する。不可逆的ＣＲＭ１阻害剤による心筋細胞肥大の抑制が実証されており、肥大性遺伝的プログラムを抑制することが知られている酵素である、ＨＤＡＣ５の核内保持（および活性化）と関連があると考えられる（Ｍｏｎｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．２００９）。したがってＣＲＭ１阻害は、特定形態のうっ血性心不全および肥大性心筋症をはじめとする肥大性症候群において、有益な効果を有してもよい。

【0019】

ＣＲＭ１はまた、その他の障害とも関連付けられている。網膜神経節細胞の変性および視力喪失によって特徴付けられる遺伝性疾患であるレーバー病は、ＣＲＭ１スイッチの不活動と関連付けられている（Ｇｕｐｔａ Ｎ ２００８）。神経変性障害を核輸送異常と結びつける証拠もある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0020】

【文献】Ｍｕｔｋａ Ｓ，Ｙａｎｇ Ｗ，Ｄｏｎｇ Ｓ，ｅｔ ａｌ．２００９．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６９：５１０－７．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0021】

上記を鑑みて、核輸送を調節する化合物の発見が望ましい。

【課題を解決するための手段】

【0022】

本発明は、核輸送調節因子として有用な化合物およびその薬学的に許容可能な塩と、本発明の化合物を含んでなる薬学的に許容可能な組成物またはその薬学的に許容可能な塩と、前記組成物、塩および組成物を様々な障害の治療において使用する方法とに関する。

【0023】

発明の化合物は、一般式Ｉ：

【化1】

を有し、式中、各変数は、本明細書に定義され記載されるとおりである。

【0024】

本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩および組成物は、不適当な核輸送によって引き起こされる、異常な細胞応答と関連する多様な疾患、障害または病状の治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、不適切な核輸送によって引き起こされる、異常な細胞応答と関連する多様な疾患、障害または病状を治療するための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。本発明の別の実施形態は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与するステップを含んでなる、それを必要とする対象において、ＣＲＭ１活性と関連する多様な疾患、障害または病状を治療する方法である。このような疾患、障害、または病状としては、本明細書で記載されるものが挙げられる。

【0025】

本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、不適切な核輸送によって引き起こされる、異常な細胞応答と関連する多様な疾患、障害または病状を治療するための薬剤の製造においてもまた有用である。このような疾患、障害、または病状としては、本明細書で記載されるものが挙げられる。

【0026】

本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象における核輸送調節の研究；例えば、キナーゼによって媒介される細胞内情報伝達経路の研究；および新しい核輸送調節因子の比較評価のためにも有用である。

【0027】

前述の事項は、以下の本発明の例証的実施形態のより具体的な説明から、明らかになるであろう。

【0028】

即ち、本発明の要旨は、
［１］構造式Ｉ：

【化A-1】

（式中、
Ｘが、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－であり；
各Ｒ^１が、ハロ；ハロアルキル；－（ＣＨ_２）_１～４Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°；－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－カルボシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－アリール；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－ヘテロシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－ヘテロアリール；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－カルボシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－アリール；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－ヘテロシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－ヘテロアリール；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＮ（Ｒ°）_２；および－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２から独立して選択され；
式中、
各Ｒ°が、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２－カルボシクリル、－ＣＨ_２－アリール、－ＣＨ_２－ヘテロシクリル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－カルボシクリル、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－アリール、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ヘテロシクリル、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、または２つの独立したＲ°の存在が、それらの介在原子と一緒になって、３～１２員環カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；かつ
各Ｒ°およびそれらの介在原子と一緒になって２つの独立したＲ°の存在から形成される各環が、任意選択的におよび独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＮＨ（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）_２、－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、および－Ｓ－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
Ｒ^２が、任意選択的に置換されたヘテロアリールおよび任意選択的に置換されたアリールから選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方が水素であり、他方が－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^３、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－Ｒ^３、－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｓ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｓ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４、および－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４から選択され、
式中、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ^４が、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－カルボシクリル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロシクリル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－アリール、および－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６が、それぞれ水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され；または
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが通常付着する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ^７が、独立して水素またはＣ_１～Ｃ_４アルキルであり；かつ
ｎが、０、１、２、３、４または５であり；
特に断りのない限り、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、任意選択的におよび独立して置換される）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、
［２］構造式ＩＶ：

【化A-2】

（式中、
Ｒ^２は、任意選択的に置換されたヘテロアリールおよび任意選択的に置換されたアリールから選択される）
によって表わされる、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、
［３］Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方が水素であり、他方が－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、および－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４から選択される、［１］に記載の化合物、
［４］Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方が水素であり、他方が－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、および－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４から選択される、［３］に記載の化合物、
［５］Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方が水素であり、他方が－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ（Ｒ^６）であり、かつＲ^６が、任意選択的に置換されたヘテロアリール；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４であり、かつＲ^４が、任意選択的に置換された－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロシクリル、および－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロアリールから選択される、［４］に記載の化合物、
［６］Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方が水素であり、他方が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、［１］または［３］～［５］のいずれか一項に記載の化合物、
［７］Ｒ^ａが水素である、［１］または［３］～［６］のいずれか一項に記載の化合物、
［８］Ｒ^２が、任意選択的に置換されたＣ_５～Ｃ_１５ヘテロアリールである、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物、
［９］Ｒ^２が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された５～６員環ヘテロアリールである、［８］に記載の化合物、
［１０］Ｒ^２が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された５員環ヘテロアリールである、［９］に記載の化合物、
［１１］Ｒ^２が、任意選択的に置換されたピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである、［１０］に記載の化合物、
［１２］Ｒ^２が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された６員環ヘテロアリールである、［９］に記載の化合物、
［１３］Ｒ^２が、任意選択的に置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである、［１２］に記載の化合物、
［１４］Ｒ^２が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４チオアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノ、スルフヒドリル、シアノ、Ｃ_６アリール、およびＣ_５～Ｃ_６ヘテロアリールから独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意選択的に置換される、［１］～［１３］のいずれか一項に記載の化合物、
［１５］Ｒ^２が、フルオロ、クロロ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、アミノ、およびシアノから独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意選択的に置換される、［１４］に記載の化合物、
［１６］Ｘが－Ｃ（Ｈ）－である、［１］または［３］～［１５］のいずれか一項に記載の化合物、
［１７］ｎが、０、１または２である、［１］または［３］～［１６］のいずれか一項に記載の化合物、
［１８］各Ｒ^１が、－ＣＦ_３、－ＣＮ、ハロ、－ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）、および－Ｓ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）から独立して選択されるか、または不在である、［１］または［３］～［１７］のいずれか一項に記載の化合物、
［１９］各Ｒ^１が、ハロ、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、および－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択されるか、または不在である、［１］または［３］～［１８］のいずれか一項に記載の化合物、
［２０］以下の構造式：

【化A-3】

（式中、
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂが、それぞれハロ；ハロアルキル；－（ＣＨ_２）_１～４Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°；－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－カルボシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－アリール；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－ヘテロシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－ヘテロアリール；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－カルボシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－アリール；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－ヘテロシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－ヘテロアリール；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＮ（Ｒ°）_２；および－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２から独立して選択され、
式中、
各Ｒ°が、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２－カルボシクリル、－ＣＨ_２－アリール、－ＣＨ_２－ヘテロシクリル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－カルボシクリル、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－アリール、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ヘテロシクリル、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、または２つの独立したＲ°の存在が、それらの介在原子と一緒になって、３～１２員環カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；かつ
各Ｒ°およびそれらの介在原子と一緒になって２つの独立したＲ°の存在から形成される各環が、任意選択的におよび独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＮＨ（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）_２、－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、および－Ｓ－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；かつ
ｍが０または１である）
によって表わされる、［１］または［３］～［１６］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、
［２１］ｍが１である、［２０］に記載の化合物、
［２２］Ｒ^１ａが、ハロまたは－Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキルである、［２０］または［２１］に記載の化合物、
［２３］Ｒ^１ａが、－Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキルである、［２２］に記載の化合物、
［２４］Ｒ^１ｂが、－Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである、［２０］～［２３］のいずれか一項に記載の化合物、
［２５］Ｒ^１ｂが、－Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキルである、［２４］に記載の化合物、
［２６］Ｒ^１ａが－ＣＦ_３であり、かつＲ^１ｂが－ＣＦ_３である、［２５］に記載の化合物、
［２７］構造式ＩＩＩ：

【化A-4】

（式中、
Ｒ^ｂが、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、および－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４から選択され；
式中、
Ｒ^４が、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－カルボシクリル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロシクリル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－アリール、および－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６が、それぞれ水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され；または
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが通常付着する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；かつ
各Ｒ^７が、独立して水素またはＣ_１～Ｃ_４アルキルであり；かつ
Ｒ^２が、任意選択的に置換されたＣ_５～Ｃ_１５ヘテロアリールであり、
特に断りのない限り、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、任意選択的におよび独立して置換される）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、
［２８］－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ（Ｒ^６）であり、かつＲ^６が、任意選択的に置換されたヘテロアリール；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４であり、かつＲ^４が、任意選択的に置換された－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロシクリル、および－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロアリールから選択される、［２７］に記載の化合物、
［２９］Ｒ^ｂが、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、［２８］に記載の化合物、
［３０］Ｒ^２が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された５～６員環ヘテロアリールである、［２７］～［２９］のいずれか一項に記載の化合物、
［３１］Ｒ^２が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された５員環ヘテロアリールである、［３０］に記載の化合物、
［３２］Ｒ^２が、任意選択的に置換されたピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである、［３１］に記載の化合物、
［３３］Ｒ^２が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された６員環ヘテロアリールである、［３０］に記載の化合物、
［３４］Ｒ^２が、任意選択的に置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである、［３３］に記載の化合物、
［３５］Ｒ^２が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４チオアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノ、スルフヒドリル、シアノ、Ｃ_６アリール、およびＣ_５～Ｃ_６ヘテロアリールから独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意選択的に置換される、［２７］～［３４］のいずれか一項に記載の化合物、
［３６］Ｒ^２が、フルオロ、クロロ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、アミノ、およびシアノから独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意選択的に置換される、［３５］に記載の化合物、
［３７］環外二重結合がトランス配置にある、［１］～［３６］のいずれか一項に記載の化合物、
［３８］環外二重結合がシス配置にある、［１］～［３６］のいずれか一項に記載の化合物、
［３９］以下の構造式：

【化A-5】

【化A-6】

【化A-7】

のいずれか１つによって表される化合物または前記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩、
［４０］

【化A-8】

【化A-9】

【化A-10】

から選択され、環外二重結合がトランス配置にある、［３９］に記載の化合物または前記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩、
［４１］

【化A-11】

から選択され、環外二重結合がシス配置にある、［３９］に記載の化合物または前記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩、
［４２］［１］～［４１］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、薬学的に許容可能な組成物、
［４３］［１］～［４１］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または［４２］に記載の組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与するステップを含んでなる、ＣＲＭ１活性関連障害を治療する方法、
［４４］前記障害が、増殖性疾患、がん、炎症性疾患、自己免疫障害、ウイルス感染症、眼科疾患、神経変性疾患、異常組織成長障害、食物摂取量関連障害、アレルギー、および呼吸器疾患から選択される、［４３］に記載の方法、
［４５］前記疾患が、がんである、［４４］に記載の方法、
［４６］創傷治癒を、それを必要とする対象において促進する方法であって、［１］～［４１］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または［４２］に記載の組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与するステップを含んでなる、方法
に関する。

【発明の効果】

【0029】

本発明により、核内輸送調節因子およびその使用が提供され得る。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】ウエスタンブロットの画像であり、化合物１２４によるＨＴ１０８０細胞の処置が、ＣＲＭ１の用量依存的分解をもたらすことが示される。

【図2】試験日の関数としての、実施例３に記載される関節リウマチのＣＡＩＡマウスモデルにおける全ての足についての平均臨床スコアのグラフであり、試験におけるマウスの全ての足についての平均臨床スコアに対する、ビヒクルのみおよび化合物１２４による処置の効果が示される。

【図3A】時間の関数としての平均腫瘍体積のグラフであり、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８異種移植片を有するマウスにおける平均腫瘍体積に対する、化合物１２４または化合物１４９による処置の効果が示される。

【図3B】時間の関数としての平均腫瘍体積のグラフであり、Ｚ－１３８異種移植片を有するマウスにおける平均腫瘍体積に対する、化合物１２４（５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ）またはシクロホスファミドによる処置の効果が示される。

【図3C】時間の関数としての平均腫瘍体積のグラフであり、Ｈｅｐ３Ｂ異種移植片を有するマウスにおける平均腫瘍体積に対する、化合物１２４（５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ）またはドキソルビシンによる処置の効果が示される。

【図3D】時間の関数としての平均腫瘍体積のグラフであり、ＣＯＬＯ２０５異種移植片を有するマウスにおける平均腫瘍体積に対する、化合物１２４（５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ）または５－ＦＵによる処置の効果が示される。

【図3E】時間の関数としての平均腫瘍体積のグラフであり、ＭＯＬＴ４異種移植片を有するマウスにおける平均腫瘍体積に対する、化合物１２４（５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ）またはドキソルビシンによる処置の効果が示される。

【図4】Ｕ８７ＭＧおよびＵ２５１ＭＧ対照球状体、ならびにＵ８７ＭＧおよび１μＭの化合物１２４で処置されたＵ２５１ＭＧ球状体の画像であり、２つの神経膠芽腫細胞系に対する、化合物１２４による処置の効果が示される。

【発明を実施するための形態】

【0031】

本発明の化合物
本発明の第１の実施形態は、構造式（Ｉ）：

【化2】

（式中、
Ｘは、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－であり；
各Ｒ^１は、ハロ；ハロアルキル；－（ＣＨ_２）_１～４Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°；－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－カルボシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－アリール；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－ヘテロシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－ヘテロアリール；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－カルボシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－アリール；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－ヘテロシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－ヘテロアリール；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＮ（Ｒ°）_２；および－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２から独立して選択され；
式中、
各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２－カルボシクリル、－ＣＨ_２－アリール、－ＣＨ_２－ヘテロシクリル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－カルボシクリル、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－アリール、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ヘテロシクリル、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、または２つの独立したＲ°の存在は、それらの介在原子と一緒になって、３～１２員環カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；かつ
各Ｒ°およびそれらの介在原子と一緒になって２つの独立したＲ°の存在から形成される各環は、任意選択的におよび独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＮＨ（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）_２、－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、および－Ｓ－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；
Ｒ^２は、任意選択的に置換されたヘテロアリールおよび任意選択的に置換されたアリールから選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方は水素であり、他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^３、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－Ｒ^３、－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｓ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｓ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４、および－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４から選択され、
式中、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ^４は、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－カルボシクリル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロシクリル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－アリール、および－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され；または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが通常付着する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ^７は、独立して水素またはＣ_１～Ｃ_４アルキルであり；かつ
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
特に断りのない限り、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、任意選択的におよび独立して置換される）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0032】

第１の実施形態の第１の態様では、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方は水素であり、他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、および－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４から選択される。残りの変数の値は、第１の実施形態に記載される。

【0033】

第１の実施形態の第２の態様では、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方は水素であり、他方は－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、および－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４から選択される。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１の態様に記載される。

【0034】

第１の実施形態の第３の態様では、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方は水素であり、他方は－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ（Ｒ^６）であり、かつＲ^６は、任意選択的に置換されたヘテロアリール；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４であり、かつＲ^４は、任意選択的に置換された－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロシクリル、および－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロアリールから選択される。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１または第２の態様に記載される。

【0035】

第１の実施形態の第４の態様では、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方は水素であり、他方は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第３の態様に記載される。

【0036】

第１の実施形態の第５の態様では、Ｒ^ａは水素である。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第４の態様に記載される。

【0037】

第１の実施形態の第６の態様では、Ｒ^２は、任意選択的に置換されたＣ_５～Ｃ_１５ヘテロアリールである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第５の態様に記載される。

【0038】

第１の実施形態の第７の態様では、Ｒ^２は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された５～６員環ヘテロアリールである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第６の態様に記載される。

【0039】

第１の実施形態の第８の態様では、Ｒ^２は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された５員環ヘテロアリールである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第７の態様に記載される。

【0040】

第１の実施形態の第９の態様では、Ｒ^２は、任意選択的に置換されたピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第８の態様に記載される。

【0041】

第１の実施形態の第１０の態様では、Ｒ^２は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された６員環ヘテロアリールである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第９の態様に記載される。

【0042】

第１の実施形態の第１１の態様では、Ｒ^２は、任意選択的に置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第１０の態様に記載される。

【0043】

第１の実施形態の第１２の態様では、Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４チオアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノ、スルフヒドリルまたはシアノで任意選択的に置換される。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第１１の態様に記載される。

【0044】

第１の実施形態の第１３の態様では、Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシで任意選択的に置換される。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第１２の態様に記載される。

【0045】

第１の実施形態の第１４の態様では、Ｘは－Ｃ（Ｈ）－である。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第１３の態様に記載される。

【0046】

第１の実施形態の第１５の態様では、ｎは、０、１または２である。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第１４の態様に記載される。

【0047】

第１の実施形態の第１６の態様では、各Ｒ^１は、－ＣＦ_３、－ＣＮ、ハロ、－ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル）、および－Ｓ－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）から独立して選択されるか、または不在である。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第１５の態様に記載される。

【0048】

第１の実施形態の第１７の態様では、各Ｒ^１は、ハロ、－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、および－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択されるか、または不在である。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第１６の態様に記載される。

【0049】

第１の実施形態の第１８の態様では、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方は水素であり、他方は－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ_２；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ（Ｒ^６）であり、かつＲ^６は、任意選択的に置換されたＣ_５～Ｃ_６ヘテロアリール；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４であり、かつＲ^４は、任意選択的に置換された－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３～Ｃ_７）ヘテロシクリル、および－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロアリールから選択される。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第１７の態様に記載される。

【0050】

第１の実施形態の第１９の態様では、各Ｒ^７は水素である。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第１８の態様に記載される。

【0051】

第１の実施形態の第２０の態様では、Ｒ^５は、水素およびＣ_１～Ｃ_４アルキルから選択され；かつＲ^６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第１９の態様に記載される。

【0052】

第１の実施形態の第２１の態様では、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが通常付着する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第２０の態様に記載される。

【0053】

第１の実施形態の第２２の態様では、Ｒ^３は、任意選択的に置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第２１の態様に記載される。

【0054】

第１の実施形態の第２３の態様では、Ｒ^４は、－Ｎ（Ｒ^８）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｃ_３～Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_０～Ｃ_１アルキレン）－ヘテロシクリル、および－（Ｃ_０～Ｃ_１アルキレン）－ヘテロアリールから選択され、式中、Ｒ^８は、水素または－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^４の任意のアルキルまたはアルキレン部分が、任意選択的におよび独立して、オキソおよび－Ｎ（Ｒ^９）_２からなる群から選択される、１つまたは複数の置換基で置換され、式中、各Ｒ^９は、水素およびＣ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択され；Ｒ^４の任意のヘテロシクリル部分は、環内に少なくとも１つの窒素原子を含んでなり、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびオキソからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；Ｒ^４の任意のヘテロアリール部分は、環内に少なくとも１つの窒素原子を含んでなり、１つまたは複数のＣ_１～Ｃ_４アルキルで任意選択的に置換される。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～第２２の態様に記載される。

【0055】

第１の実施形態の第２４の態様では、Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４チオアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノ、スルフヒドリル、シアノ、Ｃ_６アリール、およびＣ_５～Ｃ_６ヘテロアリールから独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意選択的に置換される。変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～２３の態様に記載される。

【0056】

第１の実施形態の第２５の態様では、Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、アミノ、およびシアノから独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意選択的に置換される。変数の値は、第１の実施形態、またはその第１～２４の態様に記載される。

【0057】

第２の本発明の実施形態は、構造式ＩＩ：

【化3】

（式中、
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、それぞれハロ；ハロアルキル；－（ＣＨ_２）_１～４Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°；－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－カルボシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－アリール；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－ヘテロシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４－ヘテロアリール；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－カルボシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－アリール；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－ヘテロシクリル；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨ－ヘテロアリール；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＮ（Ｒ°）_２；および－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２から独立して選択され、
式中、
各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２－カルボシクリル、－ＣＨ_２－アリール、－ＣＨ_２－ヘテロシクリル、－ＣＨ_２－ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－カルボシクリル、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－アリール、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ヘテロシクリル、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、または２つの独立したＲ°の存在は、それらの介在原子と一緒になって、３～１２員環カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；かつ
各Ｒ°およびそれらの介在原子と一緒になって２つの独立したＲ°の存在から形成される各環は、任意選択的におよび独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＮＨ（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）_２、－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、および－Ｓ－（非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され；かつ
ｍは０または１である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様に記載される。

【0058】

第２の実施形態の第１の態様では、ｍは１である。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第２の実施形態に記載される。

【0059】

第２の実施形態の第２の態様では、Ｒ^１ａは、ハロまたは－Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第２の実施形態、またはその第１の態様に記載される。

【0060】

第２の実施形態の第３の態様では、Ｒ^１ａは、－Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第２の実施形態、またはその第１もしくは第２の態様に記載される。

【0061】

第２の実施形態の第４の態様では、Ｒ^１ｂは、－Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第２の実施形態、またはその第１～第３の態様に記載される。

【0062】

第２の実施形態の第５の態様では、Ｒ^１ｂは、－Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第２の実施形態、またはその第１～第４の態様に記載される。

【0063】

第２の実施形態の第６の態様では、Ｒ^１ａは－ＣＦ_３であり、かつＲ^１ｂは－ＣＦ_３である。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第２の実施形態、またはその第１～第５の態様に記載される。

【0064】

本発明の第３の実施形態は、構造式ＩＩＩ：

【化4】

（式中、
Ｒ^ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、および－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｎ（Ｒ^７）－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４から選択され；
式中、
Ｒ^４は、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－カルボシクリル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロシクリル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－アリール、および－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され；または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが通常付着する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；かつ
各Ｒ^７は、独立して水素またはＣ_１～Ｃ_４アルキルであり；かつ
Ｒ^２は、任意選択的に置換されたＣ_５～Ｃ_１５ヘテロアリールであり、
特に断りのない限り、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、任意選択的におよび独立して置換される）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。構造式ＩＩＩの変数の代案の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様に記載される。

【0065】

第３の実施形態の第１の態様では、Ｒ^ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ；または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ（Ｒ^６）であり、かつＲ^６は、任意選択的に置換されたヘテロアリール；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４であり、かつＲ^４は、任意選択的に置換された－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロシクリル、および－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－ヘテロアリールから選択される。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第３の実施形態に記載される。

【0066】

第３の実施形態の第２の態様では、Ｒ^ｂは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第３の実施形態、またはその第１の態様に記載される。

【0067】

第３の実施形態の第３の態様では、Ｒ^２は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された５～６員環ヘテロアリールである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第３の実施形態、またはその第１もしくは第２の態様に記載される。

【0068】

第３の実施形態の第４の態様では、Ｒ^２は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された５員環ヘテロアリールである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第３の実施形態、またはその第１～第３の態様に記載される。

【0069】

第３の実施形態の第５の態様では、Ｒ^２は、任意選択的に置換されたピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第３の実施形態、またはその第１～第４の態様に記載される。

【0070】

第３の実施形態の第６の態様では、Ｒ^２は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された６員環ヘテロアリールである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第３の実施形態、またはその第１～第５の態様に記載される。

【0071】

第３の実施形態の第７の態様では、Ｒ^２は、任意選択的に置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第３の実施形態、またはその第１～第６の態様に記載される。

【0072】

第３の実施形態の第８の態様では、Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４チオアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノ、スルフヒドリルまたはシアノで任意選択的に置換される。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第３の実施形態、またはその第１～第７の態様に記載される。

【0073】

第３の実施形態の第９の態様では、Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシで任意選択的に置換される。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第３の実施形態、またはその第１～第８の態様に記載される。

【0074】

第３の実施形態の第１０の態様では、Ｒ^ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ；または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ（Ｒ^６）であり、かつＲ^６は、任意選択的に置換されたＣ_５～Ｃ_６ヘテロアリール；または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）_１～２－Ｒ^４であり、かつＲ^４は、任意選択的に置換された－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３～Ｃ_７）ヘテロシクリル、および－（Ｃ_０～Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_５～Ｃ_６）ヘテロアリールから選択される。残りの変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第３の実施形態、またはその第１～第９の態様に記載される。

【0075】

第３の実施形態の第１１の態様では、Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４チオアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノ、スルフヒドリル、シアノ、Ｃ_６アリール、およびＣ_５～Ｃ_６ヘテロアリールから独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意選択的に置換される。変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第３の実施形態、またはその第１～第１０の態様に記載される。

【0076】

第３の実施形態の第１２の態様では、Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、アミノ、およびシアノから独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意選択的に置換される。変数の値は、第１の実施形態、またはその任意の態様、または第３の実施形態、またはその第１～第１１の態様に記載される。

【0077】

本発明の第４の実施形態は、構造式ＩＶ：

【化5】

によって表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、Ｒ^２は、任意選択的に置換されたヘテロアリールおよび任意選択的に置換されたアリールから選択される。

【0078】

第４の実施形態の第１の態様では、Ｒ^２は、任意選択的に置換されたＣ_５～Ｃ_１５ヘテロアリールである。

【0079】

第４の実施形態の第２の態様では、Ｒ^２は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された５～６員環ヘテロアリールである。

【0080】

第４の実施形態の第３の態様では、Ｒ^２は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された５員環ヘテロアリールである。

【0081】

第４の実施形態の第４の態様では、Ｒ^２は、任意選択的に置換されたピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである。

【0082】

第４の実施形態の第５の態様では、Ｒ^２は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される、１、２または３つのヘテロ原子を有する、任意選択的に置換された６員環ヘテロアリールである。

【0083】

第４の実施形態の第６の態様では、Ｒ^２は、任意選択的に置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである。

【0084】

第４の実施形態の第７の態様では、Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４チオアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノ、スルフヒドリル、シアノ、Ｃ_６アリール、およびＣ_５～Ｃ_６ヘテロアリールから独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意選択的に置換される。Ｒ^２の値および代案の値は、第１～第３の実施形態、またはその任意の態様、または第４の実施形態、またはその第１～第６の態様に記載される。

【0085】

第４の実施形態の第８の態様では、Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、－ＣＦ_３、アミノ、およびシアノから独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意選択的に置換される。Ｒ^２の値および代案の値は、第１～第３の実施形態、またはその任意の態様、または第４の実施形態、またはその第１～第７の態様に記載される。

【0086】

代表的化合物は、表Ａおよび表１に記載される。

【0087】

【表1】

【0088】

【表2】

【0089】

【表3】

【0090】

【表4】

【0091】

【表5】

【0092】

【表6】

【0093】

【表7】

【0094】

【表8】

【0095】

【表9】

【0096】

【表10】

【0097】

化合物および定義
本発明の化合物は、上で概説され、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、およびクラスによってさらに例証されるものを含む。本明細書の用法では、特に断りのない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素はＰｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに有機化学の一般的原理は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載される。

【0098】

本明細書で特に断りのない限り、本明細書で使用される命名法は、その例示的な化学構造名および化学構造命名法について、参照によって本明細書に援用する、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９に述べられる例と規則に一般に従う。任意選択的に、化合物名は、化学物質命名プログラムＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，バージョン５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００１，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａを使用して、生成してもよい。

【0099】

本発明の化合物は、（例えばＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ－ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９－１１９０に記載されるように）不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有して、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体として存在してもよく、光学異性体をはじめとする全ての可能な異性体およびそれらの混合物は、本発明に包含される。

【0100】

「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書の用法では、直鎖（すなわち非分枝）、分枝、または環式（融合、架橋、およびスピロ融合多環式を含む）一価の炭化水素遊離基を意味する。脂肪族基は、飽和であり得、または１つまたは複数の不飽和単位を含有し得るが、芳香族ではない。特に断りのない限り、脂肪族基は１～１２個の炭素原子を含有する。しかしいくつかの実施形態では、脂肪族基は１～６または２～８個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１～４個の炭素原子を含有し、なおも別の実施形態では、脂肪族基は１～３個の炭素原子を含有する。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝の、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基と、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドとが挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0101】

「アルキル」という用語は、本明細書の用法では、特に断りのない限り、典型的にＣ_１～Ｃ_１２、好ましくはＣ_１～Ｃ_６である、直鎖または分枝飽和一価炭化水素遊離基を意味する。したがって「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」は、１～６個（例えば１、２、３、４、５または６個）の炭素原子を有する、直鎖または分枝飽和一価炭化水素遊離基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔ－ブチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0102】

「アルコキシ」という用語は、本明細書の用法では、「アルキル－Ｏ－」基を意味し、アルキルは上で定義される。アルコキシの例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。

【0103】

本明細書の用法では、「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子を有して、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、飽和直鎖または分枝非環状炭化水素を意味する。アルケニル基は、任意選択的に、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。「アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」、または代案としては「Ｅ」および「Ｚ」配置にある炭素－炭素二重結合を有する、遊離基を包含する。アルケニル基が、２つ以上の炭素－炭素二重結合を含む場合、各炭素－炭素二重結合は、独立して、シスまたはトランス二重結合、またはその混合物である。

【0104】

本明細書の用法では、「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子を有して、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する、飽和直鎖または分枝非環状炭化水素を意味する。アルキニル基は、任意選択的に、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。

【0105】

本明細書の用法では、「アルキレン」という用語は、２～１２個の炭素原子と化合物の残りの部分に対する２つの付着点とを有する、アルキル基を指す。アルキレン基の非限定的例としては、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ｎ－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソプロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－）などが挙げられる。アルキレン基は、任意選択的に、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。

【0106】

「アミノ」という用語は、本明細書の用法では、式－Ｎ（Ｒ）_２を有する化学部分を指し、各Ｒは、水素およびＣ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択される。

【0107】

「アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせで、本明細書の用法では、ペンダント様式で共に付着してもよい、または融合してもよい、１つまたは複数の環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。特定の実施形態では、アリールは、１、２または３環である。一態様では、アリールは６～１２個の環原子を有する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、およびアセナフチルなどの芳香族遊離基を包含する。アリール基は、本明細書で定義され記載されるように、任意選択的に置換され得る。

【0108】

「脂環式」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、および「炭素環式」という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用されて、本明細書に記載される、３～１２員の飽和または部分不飽和環式脂肪族単環系または二環系を指し、脂肪族環系は、本明細書に定義され記載されるように、任意選択的に置換される。脂環式集団としては、限定なしに、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどのシクロアルキルと、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルなどのシクロアルケニルとが挙げられる。「脂環式」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、および「炭素環式」という用語はまた、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、デカリン、またはビシクロ［２．２．２］オクタンなどの１つまたは複数の芳香族または非芳香族環に融合した脂肪族環も含む。

【0109】

「シクロアルキル」という用語は、本明細書の用法では、飽和環状炭化水素、すなわち全ての環原子が炭素である化合物を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、－ＯＨ、－ＳＨ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニルまたはＣ_２～Ｃ_１２アルキニル基、Ｃ_１～Ｃ_１２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１２ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_１２ハロアルコキシから選択される、１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得る。

【0110】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、明細書の用法では、ハロゲンを意味し、例えば非限定的に、放射性および非放射性形態の双方のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。好ましい実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、およびブロモからなる群から選択される。

【0111】

「ハロアルキル」という用語は、本明細書の用法では、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで置換されたアルキルを含み、アルキルは上で定義される。

【0112】

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書の用法では、１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される、１つまたは複数のヘテロ原子）を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、例えば１つまたは複数の炭素環芳香族基またはその他の単環ヘテロアリール基に融合した単環ヘテロアリール環などの単環または多環であり得る。本発明のヘテロアリール基はまた、１つまたは複数のオキソ部分で置換される環系も含み得る。一態様では、ヘテロアリールは、５～１５個の環原子、好ましくは、５または６個の環原子を有する。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル，テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルが挙げられるが、これに限定されるものではない。前述のヘテロアリール基は、（可能な場合）Ｃ付着またはＮ付着であってもよい。例えばピロールから誘導される基は、ピロール－１－イル（Ｎ付着）またはピロール－３－イル（Ｃ付着）であってもよい。

【0113】

「ヘテロシクリル」は、１、２、３、４または５個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される、１つまたは複数のヘテロ原子）を含有する、３～１２員飽和環または不飽和脂肪族環を意味する。１つのヘテロ原子がＳである場合、それは任意選択的に、一または二酸素化され得る（すなわち－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）_２－）。ヘテロシクリルは単環または多環であり得、その場合、環はペンダント様式で共に付着し得て、または融合またはスピロであり得る。一態様では、ヘテロシクリルは、３～７員環系である。代表的ヘテロシクリルとしては、例えば、非限定的に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。

【0114】

「ヒドロキシル」は、－ＯＨを意味する。

【0115】

「オキソ」は、＝Ｏを意味する。

【0116】

「チオアルコキシ」は、－Ｓ－アルキルを意味し、アルキルは上で定義される。

【0117】

本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定しており、当該技術分野で公知の技術、ならびに下記の方法によって容易に合成され得る化合物を与えるように、当業者によって選択され得るものと理解される。一般に「置換される」という用語は、「任意選択的に」という用語がそれに先行するかどうかに関わりなく、指定された部分の１つまたは複数の水素が、適切な置換基で置換されることを意味する。特に断りのない限り、「任意選択的に置換される基」は、基の置換可能な各位置で適切な置換基を有し得て、あらゆる所与の構造内の２つ以上の位置が、特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換されてもよい場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なり得る。代案としては、「任意選択的に置換される基」は非置換であり得る。

【0118】

本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。置換基それ自体が、２つ以上の基によって置換される場合、安定した構造が得られさえすれば、これらの複数の基は、同一炭素原子または異なる炭素原子上にあり得るものと理解される。「安定した」という用語は、本明細書の用法では、それらの生成、検出、および特定の実施形態では、それらの回収、精製、および本明細書で開示される目的の１つまたは複数のための使用を可能にする条件に置かれた際に、実質的に変性しない化合物を指す。

【0119】

「任意選択的に置換される基」の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４Ｐｈ；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ；Ｒ°で置換されてもよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ピリジル；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ－，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；ＳｉＲ°_３；－（Ｃ_１～４直鎖または分枝アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２；または－（Ｃ_１～４直鎖または分枝アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２であり、式中、各Ｒ°は、以下に定義するように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環であり、または上の定義に妨げられることなく、２つの独立したＲ°の存在は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環または二環を形成し、それは以下に定義するように置換されてもよい。

【0120】

Ｒ°（またはそれらの介在原子と共に２つの独立したＲ°の存在を一緒することで形成される環）上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０～２Ｒ^●、－（ｈａｌｏＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１～４直鎖または分枝アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●であり、式中、各Ｒ^●は非置換であり、または「ハロ」が先行する場合は１つまたは複数のハロゲンのみで置換され、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。

【0121】

「任意選択的に置換される基」の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｏ－、および－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｓ－が挙げられ、式中、各独立したＲ^＊の存在は、水素、以下に定義するように置換されてもよいＣ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。「任意選択的に置換される」基の隣接する置換可能な炭素に結合する適切な二価の置換基としては、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２～３Ｏ－が挙げられ、式中、各独立したＲ^＊の存在は、水素、以下に定義するように置換されてもよいＣ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。

【0122】

Ｒ^＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ｈａｌｏＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ｈａｌｏＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、および－ＮＯ_２が挙げられ、式中、各Ｒ^●は、非置換であり、または「ハロ」が先行する場合は、１つまたは複数のハロゲンのみで置換されて、独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環である。

【0123】

「任意選択的に置換される基」の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、および－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ、；式中、各Ｒ^＊は、独立して、水素、以下に定義するように置換されてもよいＣ_１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択され、または上の定義に妨げられることなく、２つの独立したＲ^†の存在は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環または二環を形成する。

【0124】

Ｒ^†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ｈａｌｏＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ｈａｌｏＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^●は、非置換であり、または「ハロ」が先行する場合は、１つまたは複数のハロゲンのみで置換されて、独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環である。

【0125】

ヘテロアリール上の好ましい置換基は、－ＯＨ、－ＳＨ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_１２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_１２ハロアルコキシ、およびＣ_１～Ｃ_１２チオアルコキシからなる群から選択され得る。アルキル、アルキレン、およびヘテロシクリル上の好ましい置換基としては、ヘテロアリールおよびオキソ上の好ましい置換基が挙げられる。一実施形態では、アルキル、アルキレン、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール上の置換基は、式－Ｎ（Ｒ）_２を有するアミノ基であり、各Ｒは、水素およびＣ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択される。

【0126】

本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などなしで、ヒトおよび下等動物組織と接触させる使用に適し、利点／リスクの比率が妥当に釣り合った塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９で、薬学的に許容可能な塩について詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、適切な無機および有機酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容可能な無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸によって、または酢酸、トリフルオロ酢酸（２，２，２－トリフルオロ酢酸）、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸によって、またはイオン交換などの当該技術分野で使用されるその他の方法を使用して、形成されるアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、硫酸ラウリル塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸（２，２，２－トリフルオロ酢酸）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。

【0127】

適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。薬学的に許容可能なさらなる塩としては、適切な場合、無毒のアンモニウムと、四級アンモニウムと、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸、硝酸塩、低級アルキルスルホネート、およびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンとが挙げられる。

【0128】

特に断りのない限り、本明細書で描写される構造は、例えば各不斉中心のＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、そしてＺおよびＥ立体構造異性体などの構造の全ての異性体（例えば鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体構造的））形態もまた含むことが意図される。したがって本化合物の単一立体異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体構造）混合物は、本発明の範囲内である。特に断りのない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。

【0129】

（例えば二重結合配置を指定する化学名またはその他の指示によって）特に指示がない限り、本明細書で使用される各構造式は、シス（またはＺ）、トランス（またはＥ）、またはシスおよびトランス混合配置がある炭素－炭素二重結合（例えば、環外二重結合）を有する化合物を含むことが意図される。例えば、式Ｉ：

【化6】

は、

【化7】

および

【化8】

の双方、およびそれらの混合物を示すことが意図される。同様に、構造式、

【化9】

および

【化10】

は、

【化11】

および

【化12】

の双方、およびそれらの混合物を示すことが意図される。

【0130】

本明細書の用法では、「環外二重結合」は、以下の構造中で矢印で示される、式Ｉの化合物中の炭素－炭素二重結合を指す。

【化13】

本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、環外二重結合は、シス配置にある。その他の実施形態では、環外二重結合は、トランス配置にある。

【0131】

化合物７、１０４、１２４、および１５３中の環外二重結合の配置は、Ｘ線結晶構造解析によって確立された。実施例は、化合物７、１０４、１２４、および１５３と関連する化学名中に環外二重結合の配置を示すことで、化合物７、１０４、１２５、および１５３中の環外二重結合が、シスまたはトランス配置で存在するかどうかを反映する。

【0132】

化合物７および化合物１０４は、実施例（例えば、化合物１１５、１２３、１２４など）に記載されるその他の化合物の合成において、中間体の役割を果たす。任意の特定の理論に拘束されることは望まないが、化合物７または化合物１０４から、例えば引き続く化合物（例えば１１５、１２３、および１２４などの化合物）への変換に使用される反応は、立体特異的様式で進行すると考えられる（そしてＸ線結晶構造解析によって支持される）。したがって実施例に記載される化合物の多くで、環外二重結合に配置を割り当てることが可能である。可能であれば、実施例は、化合物と関連する化学名中の環外二重結合の配置を示すことで、特定の化合物中の環外二重結合が、シスまたはトランス配置で存在するかどうかを反映する。

【0133】

本明細書の用法では、「シス」または「シス配置」は、典型的に環外二重結合であり、大部分がシスである、炭素－炭素二重結合を指す。いくつかの実施形態では、化合物混合物中の約８５％を超える化合物分子は、シスである炭素－炭素二重結合（例えば環外二重結合）を有する。いくつかの実施形態では、化合物混合物中の約９０％を超え、約９５％を超え、約９８％を超え、約９９％を超え、約９９．５％を超え、または約９９．８％を超える化合物分子は、シスである炭素－炭素二重結合（例えば環外二重結合）を有する。

【0134】

本明細書の用法では、「トランス」または「トランス配置」は、典型的に環外二重結合であり、大部分がトランスである、炭素－炭素二重結合を指す。いくつかの実施形態では、化合物混合物中の約８５％を超える化合物分子は、シスである炭素－炭素二重結合（例えば環外二重結合）を有する。いくつかの実施形態では、化合物混合物中の約９０％を超え、約９５％を超え、約９８％を超え、約９９％を超え、約９９．５％を超え、または約９９．８％を超える化合物分子は、シスである炭素－炭素二重結合（例えば環外二重結合）を有する。

【0135】

それに加えて特に断りのない限り、本明細書で描写される構造は、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる、化合物を含むことが意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または^１３Ｃ富化または^１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイのプローブとして、または本発明に従った治療薬として、有用である。

【0136】

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、患者の治療に適合する酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。

【0137】

いくつかの実施形態では、適切な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸と、オルトリン酸一水素ナトリウム、および硫酸水素カリウムなどの酸金属塩とが挙げられるがこれに限定されるものではない。適切な塩を形成する例証的な有機酸としては、モノ－、ジ－、およびトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸（２，２，２－トリフルオロ酢酸）、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸とメタンスルホン酸や２－ヒドロキシエタンスルホン酸などのその他のスルホン酸である。一酸塩または二酸塩のいずれかが形成され得て、このよう塩は、水和、溶媒和または実質的に無水の形態のいずれかで存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較して、水や種々の親水性有機溶媒中でのより溶解性であり、一般により高い融点を示す。実験室での使用のために、または引き続く薬学的に許容可能な酸付加塩への変換のために、例えば本明細書に記載される化合物の単離において、例えばシュウ酸塩などのその他の薬学的に許容可能でない塩を使用してもよい。

【0138】

「薬学的に許容可能な塩基性付加塩」は、本明細書に記載される酸化合物のあらゆる無毒の有機または無機塩基付加塩、またはその中間体のいずれかである。適切な塩を形成する例証的な無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムの水酸化物が挙げられるが、これに限定されるものではない。適切な塩を形成する例証的な有機塩基としては、メチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンなどの脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、またはアンモニアが挙げられる。分子中の他の箇所にエステル官能基がもしあれば、加水分解されないように、適切な塩の選択が重要なこともある。適切な塩の選択基準は、当業者に知られている。

【0139】

本明細書に記載される化合物の酸付加塩は、最も適切には、薬学的に許容可能な酸から生成され、例えば塩化水素、硫酸またはリン酸などの無機酸、そして例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸またはフマル酸などの有機酸によって形成されるものが挙げられる。実験室での使用のために、または引き続く薬学的に許容可能な酸付加塩への変換のために、例えば本明細書に記載される化合物の単離において、例えばシュウ酸塩などのその他の薬学的に許容可能でない塩を使用してもよい。本発明の化合物の塩基付加塩（ナトリウム、カリウム、およびアンモニウム塩などの）、溶媒和化合物、および水和物もまた、本発明の範囲内に含まれる。所与の化合物塩を所望の化合物塩に変換することは、当業者に良く知られている標準的な技術を適用して、達成される。

【0140】

「立体異性体」という用語は、空間内のそれらの原子の配向のみが異なる、個々の分子の全ての異性体を指す一般用語である。これには、鏡像異性体（鏡像異性体）、幾何学的（シス／トランス）異性体、および互いに鏡像（ジアステレオマー）でない２つ以上のキラル中心がある化合物の異性体が含まれる。

【0141】

「治療する」または「治療」という用語は、一時的または恒久的ベースのいずれかで、症状を緩和し、症状の原因を排除すること、前記の障害または病状のまたは症状出現を予防し、または遅延させることを意味する。

【0142】

本明細書の用法では、「創傷治癒の促進」は、創傷がある対象を治療して、創傷の部分的または完全治癒を達成することを意味する。創傷治癒の促進は、例えば、以下の１つまたは複数を意味し得る：表皮の閉鎖促進；真皮の移動促進；皮膚中の真皮の閉鎖促進；例えば、表皮過形成および癒着などの創傷治癒合併症の低減；創傷離開の低減；および適切な瘡蓋形成の促進。

【0143】

「治療有効量」という用語は、疾患または病状の１つまたは複数の症状を治療し、または重症度を低下させるのに効果的な化合物の量を意味する。創傷治癒の場合、治療有効量は、創傷治癒を促進する量である。

【0144】

「薬学的に許容可能な担体」という用語は、医薬組成物、すなわち対象に投与できる剤形を形成できるようにする、活性成分と混合される無毒の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバントまたはその他の材料を意味する。このような担体の一例は、非経口投与のために典型的に使用される、薬学的に許容可能な油である。薬学的に許容可能な担体は、当該技術分野で周知である。

【0145】

本明細書で開示される要素に言及する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「前記（ｓａｉｄ）」は、１つまたは複数の要素があることを意味することが意図される。「含んでなる」、「有する」、「はじめとする」という用語には、限定がないことが意図され、列挙する要素の他に追加的な要素があってもよいことを意味する。

【0146】

使用、配合、および投与
薬学的に許容可能な組成物
別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体と、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルとを含んでなる組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＣＲＭ１を測定可能な程度に阻害するのに効果的な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために調合される。「患者」という用語は、本明細書の用法では動物を意味する。いくつかの実施形態では、動物は哺乳類である。特定の実施形態では、患者は獣医学の患者（すなわち非ヒト哺乳類患者）である。いくつかの実施形態では、患者はイヌである。別の実施形態では、患者はヒトである。

【0147】

「薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それが一緒に調合される化合物の薬理学的活性を破壊しない、無毒の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用されてもよい薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンやリン酸水素二ナトリウムやリン酸水素カリウムや塩化ナトリウムや亜鉛塩などの塩または電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0148】

本発明の組成物は、吸入噴霧、局所、直腸内、鼻腔内、口腔内、膣内、または埋め込み式リザバーを通じて、経口投与、非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）されてもよい。いくつかの実施形態では、提供される化合物または組成物は、静脈内および／または腹腔内投与可能である。

【0149】

「非経口」という用語は、本明細書の用法では、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、クモ膜下腔内、肝臓内、腹腔内病巣内、および頭蓋内注射または点滴技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、皮下、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注射用形態は、水性または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散または湿潤剤と、懸濁剤とを使用して、当該技術分野で公知の技術によって調合されてもよい。無菌注射用製剤はまた、例えば１，３－ブタンジオール溶液などの無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。用いてもよい許容可能なビヒクルおよび溶剤は、特に水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。これに加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来法で用いられる。

【0150】

本発明の薬学的に許容可能な組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液をはじめとするが、これに限定されるものではない、あらゆる経口的に許容可能な剤形で、経口的に投与してもよい。経口使用される錠剤の場合、通常、使用される担体としては、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のための有用な希釈剤としては、乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は、乳化および懸濁剤と組み合わされる。所望ならば、特定の甘味剤、着香料または着色剤もまた、添加してもよい。いくつかの実施形態では、提供される経口製剤は、即時放出または持続／遅延放出のために調合される。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤、ロゼンジ、および香錠をはじめとする、バッカルまたは舌下投与に適する。提供される化合物はまた、マイクロカプセル化形態であり得る。

【0151】

代案としては、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与してもよい。本発明の薬学的に許容可能な組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患をはじめとする、局所塗布によって容易にアクセスできる領域または臓器を含む場合に、局所的に投与してもよい。適切な局所製剤は、これらの各領域または臓器のために、容易に調製される。

【0152】

下部腸管のための局所施用は、直腸坐薬製剤（上記を参照されたい）で、または適切な浣腸製剤でもたらし得る。局所的経皮パッチもまた、使用してもよい。

【0153】

眼科用途では、提供される薬学的に許容可能な組成物は、微粉化懸濁液として、またはペトロラタムなどの軟膏中で、調合してもよい。

【0154】

本発明の薬学的に許容可能な組成物はまた、経鼻煙霧剤または吸入によって投与してもよい。

【0155】

いくつかの実施形態では、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、腹腔内投与のために調合される。

【0156】

単回投与形態の組成物を製造するために、担体材料と組み合わせてもよい本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変動する。一実施形態では、提供される組成物は、これらの組成物を与えられる患者に、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の阻害剤が投与され得るように調合すべきである。別の実施形態では、投与量は、約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または４～１２０時間毎に１ｍｇ～１０００ｍｇ／投与であり、または特定の薬剤の要件に従う。典型的に本発明の医薬組成物は、１日あたり約１～約６回投与される。

【0157】

任意の特定患者のための特定の用量および治療計画が、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食餌、投与時間、排出速度、薬剤併用、主治医の判断、および治療される特定疾患の重症度をはじめとする多様な要素に左右されることもまた理解される。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定化合物にも左右される。

【0158】

必要ならば、患者の病状改善に際して、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持用量を投与し得る。引き続いて、症状が所望のレベルまで緩和された際の改善された病状が保持されるレベルまで、投与の用量または頻度、またはその双方を症状に応じて低下させ得る。しかし患者は、あらゆる疾患症状の再発に際して、長期的に断続的治療を必要とすることもある。

【0159】

化合物および薬学的に許容可能な組成物の使用
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般にＣＲＭ１を阻害するのに有用であり、したがってＣＲＭ１活性と関連付けられている、１つまたは複数の障害を治療にするのに有用である。したがって特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な組成物を投与するステップを含んでなる、ＣＲＭ１媒介疾患を治療する方法を提供する。本明細書に記載される化合物および組成物はまた、例えば試験管内でまたは生体外で培養中の細胞に、または例えば生体内などで対象に投与して、本明細書で以下の実施例をはじめとする、多様な障害を治療、予防、および／または診断し得る。

【0160】

本発明でＣＲＭ１阻害剤として利用される化合物の活性は、生体外、生体内または細胞系中でアッセイしてもよい。本発明でＣＲＭ１阻害剤として利用される化合物をアッセイする詳細な条件は、実施例に記載される。

【0161】

本明細書の用法では、「ＣＲＭ１媒介性」障害または病状という用語は、本明細書の用法では、その中でＣＲＭ１が役割を果たすことが知られている、あらゆる疾患またはその他の有害な病状を意味する。したがって本発明の別の実施形態は、ＣＲＭ１が役割を果たしていることが知られている、１つまたは複数の疾患を治療し、または重症度を低下させることに関する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物の治療有効量を患者に投与するステップを含んでなる、対象中で、ｐ５３、ｐ７３、ｐ２１、ｐＲＢ、ｐ２７、ＩκＢ、ＮＦκＢ、ｃ－Ａｂｌ、ＦＯＸＯタンパク質、ＣＯＸ－２、またはＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）の発現または活性と関連付けられている疾患を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、増殖性疾患（例えばがん）、炎症性疾患、自己免疫障害、ウイルス感染症、眼科疾患または神経変性疾患から選択される、疾患または病状を治療し、または重症度を低下させる方法に関し、前記方法は、本発明による化合物または組成物をそれを必要とする患者に投与するステップを含んでなる。より具体的な実施形態では、本発明は、がんを治療し、または重症度を低下させる方法に関する。上記障害の特定の例は、下で詳細に記載される。

【0162】

本発明の化合物によって治療可能ながんとしては、血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫と骨髄異形成と骨髄増殖性症候群とをはじめとする骨髄腫）および固形腫瘍（前立腺、乳房、肺、結腸、膵臓、腎臓の、卵巣ならびに軟部組織などのがん腫、骨肉腫、および間質腫瘍）が挙げられるが、これに限定されるものではない。乳がん（ＢＣ）としては、基底細胞様乳がん（ＢＬＢＣ）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、およびＢＬＢＣとＴＮＢＣの双方である乳がんが挙げられる。さらに乳がんとしては、侵襲性または非侵襲性乳管または小葉がん、乳房の管状、髄様、粘液性、乳頭、篩状がん、男性乳がん、再発性または転移性乳がん、乳房の葉状腫瘍、および乳首のパジェット病が挙げられる。

【0163】

本発明の化合物によって治療可能な炎症性疾患としては、多発性硬化症、関節リウマチ、変性関節疾患、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、血管炎症候群（小、中、および大血管）、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、敗血症、乾癬およびその他の外皮炎症性疾患（湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症、および急性炎症性要素を伴う皮膚病、天疱瘡、類天疱瘡、アレルギー性皮膚炎など）、および蕁麻疹症候群が挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0164】

本発明の化合物によって治療可能なウイルス性疾患としては、急性熱性咽頭炎、咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、乳児胃腸炎、コクサッキー感染症、伝染性単核症、バーキットリンパ腫、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞がん、原発性ＨＳＶ－１感染症（例えば小児歯肉口内炎、成人扁桃炎および咽頭炎、角結膜炎）、不顕性ＨＳＶ－１感染症（例えば口唇ヘルペスおよび単純疱疹）、原発性ＨＳＶ－２感染症、不顕性ＨＳＶ－２感染症、無菌性髄膜炎、伝染性単核症、巨細胞封入体病、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病、原発性滲出液リンパ腫、ＡＩＤＳ、インフルエンザ、ライ症候群、はしか、後感染性脳脊髄炎、おたふく風邪、過形成上皮病変（例えば尋常性、扁平、足底、および肛門性器疣贅、喉頭乳頭腫、疣贅状表皮発育異常症）、子宮頸がん、扁平上皮がん、クループ、肺炎、細気管支炎、感冒、灰白髄炎、狂犬病、インフルエンザ様症候群、肺炎を伴う重症細気管支炎、風疹、先天性風疹、水痘、および帯状疱疹が挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明の化合物によって治療可能なウイルス性疾患としてはまた、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎をはじめとする、長期ウイルス感染症が挙げられる。

【0165】

例示的な眼科疾患としては、黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫）、湿潤および乾燥形態の加齢性黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、嚢胞状黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、網脈絡膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜離脱、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、低酸素症または虚血に伴う眼疾患、未熟児網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病性網膜症、過粘稠度症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞不全症または白内障が挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0166】

式Ｉの化合物によって治療可能な神経変性疾患としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ／ルー・ゲーリック病）が挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0167】

本明細書に記載される化合物および組成物はまた、拡張型心筋症、肥大性心筋症、拘束性心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、多嚢胞性腎障害（ＰＫＤ）、およびその他の腎障害をはじめとする、異常組織増殖および線維症障害を治療するのにも使用してもよい。

【0168】

本明細書に記載される化合物および組成物はまた、肥満症および過食症などの、食物摂取量に関連した障害を治療するのに使用してもよい。

【0169】

別の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物を使用して、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、およびあらゆる慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）をはじめとする、アレルギーおよび呼吸器疾患を治療または予防してもよい。

【0170】

いくつかの実施形態では、ＣＲＭ１活性関連疾患または病状は、次のとおりである。筋ジストロフィー、例えば骨関節炎および関節リウマチなどの関節炎、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｉｌｉｔｉｓ）、外傷性脳損傷、脊髄損傷、敗血症、リウマチ性疾患、がんアテローム性動脈硬化、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、レプトスピラ症（ｌｅｐｔｏｓｐｉｒｉｏｓｉｓ）腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋消耗、異化作用障害、肥満症、胎児の成長遅延、高コレステロール血症、心疾患、慢性心不全、虚血／再灌流、脳卒中、脳動脈瘤、狭心症、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘導肺傷害、肺高血圧症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、シェーグレン症候群、肺硝子膜症、腎臓病、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、腸疾患、腹膜子宮内膜症、皮膚病、副鼻腔炎、中皮腫、免疫不全を伴う無汗性外胚葉形成不全症、ベーチェット病、色素失調症、結核、喘息、クローン病、大腸炎、眼アレルギー、虫垂炎、パジェット病、膵臓炎、歯周炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｉｔｉｓ）、子宮内膜症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、シリカ誘発性疾患、睡眠時無呼吸、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ－１、自己免疫疾患、抗リン脂質抗体症候群、狼瘡、狼瘡性腎炎、家族性地中海熱、遺伝性周期熱症候群、心理社会的ストレス病、神経病理学的疾患、家族性アミロイドポリニューロパチー、炎症性神経障害、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ハンチントン病、白内障、または難聴。

【0171】

別の実施形態では、ＣＲＭ１活性関連疾患または病状は、次のとおりである。頭部外傷、ブドウ膜炎、炎症性疼痛、アレルゲン誘発性喘息、非アレルゲン誘発性喘息、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、周期熱を伴う高グロブリンＤ血症（ＨＩＤＳ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、クリオピリン関連周期性症候群、マックル・ウェルズ症候群（蕁麻疹－難聴－アミロイドーシス）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児期発症多臓器性炎症性疾患周期熱（ＮＯＭＩＤ）、周期熱－アフタ性口内炎－咽頭炎－扁桃腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、ブラウ症候群、化膿性無菌性関節炎、壊疽性膿皮症、座瘡（ＰＡＰＡ）、インターロイキン１受容体拮抗欠乏症（ＤＩＲＡ）、クモ膜下出血、多発性嚢胞腎、移植、臓器移植、組織移植、骨髄異形成症候群、刺激物質誘発性炎症、植物刺激物誘発性炎症、ツタウルシ／ウルシオール油誘発性炎症、化学的刺激物誘発性炎症、蜂刺傷誘発性炎症、咬虫症誘発性炎症、日光皮膚炎、火傷、皮膚炎、内毒血症、肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、アルコール性肝炎、または寄生虫感染症によって引き起こされる腎臓損傷。

【0172】

さらなる態様では、本発明は、対象中で、ｐ５３、ｐ７３、ｐ２１、ｐＲＢ、ｐ２７、ＩκＢ、ＮＦκＢ、ｃ－Ａｂｌ、ＦＯＸＯタンパク質、ＣＯＸ－２またはＨＤＡＣの発現または活性と関連付けられている疾患を治療する薬剤を製造するための、本明細書に記載される化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、がんおよび／または新生物障害、血管新生、自己免疫障害、炎症性疾患および／または疾患、エピジェネティックス、ホルモン障害および／または疾患、ウイルス性疾患、神経変性障害および／または疾患、創傷、および眼科的障害のいずれかを治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用を提供する。

【0173】

いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な組成物を生物学的サンプルに接触させ、または患者に投与するステップを含んでなる、生物学的サンプル中でＣＲＭ１を阻害する方法を提供する。

【0174】

新生物障害
本明細書に記載される化合物または組成物は、新生物疾患を治療するのに使用し得る。「新生物障害」は、例えば増殖性細胞成長によって特徴付けられる異常な状態または病状などの、自律的増殖または複製能力を有する細胞によって特徴付けられる、疾病または障害である。例示的な新生物障害としては、例えば、前立腺、脳、骨、結腸、肺、乳、卵巣、および肝臓起源の腫瘍などのがん腫、肉腫、転移性障害、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫およびその他の悪性形質細胞などの障害造血性新生物障害、および転移性腫瘍が挙げられる。蔓延しているがんとしては、乳、前立腺、結腸、肺、肝臓、および膵臓がんが挙げられる。化合物による治療は、例えば細胞増殖低下、腫瘤量低下など、新生物障害の少なくとも１つの症状を改善するのに効果的な量で実施し得る。

【0175】

開示される方法は、例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、およびそれらの転位をはじめとするがんを予防および治療するのに、ならびにリー・フラウメニ症候群、家族性乳－卵巣がん（ＢＲＣＡ１またはＢＲＡＣ２変異）症候群などの家族性がん症候群において、有用である。開示される方法はまた、非固形がんを治療するのに有用である。例示的な固形腫瘍としては、肺、乳、リンパ系、消化器（例えば結腸）などの様々な臓器系、および泌尿生殖器（例えば腎臓、尿路上皮、または精巣腫瘍）経路、咽頭、前立腺、および卵巣の悪性腫瘍（例えば肉腫、腺がん、およびがん腫）が挙げられる。例示的な腺がんとしては、結腸直腸がん、腎臓細胞がん腫、肝臓がん、非小細胞肺がん、および小腸がんが挙げられる。

【0176】

米国国立がん研究所によって記載される例示的ながんとしては、以下が挙げられる。急性リンパ芽球性白血病、成人；急性リンパ芽球性白血病、小児期；急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質がん；副腎皮質がん、小児期；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門がん；星細胞腫、小児期小脳；星細胞腫、小児期脳；胆管がん、肝臓外；膀胱がん；膀胱がん、小児期；骨がん、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫、小児期；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児期；脳腫瘍、小脳星細胞腫、小児期；脳腫瘍、脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児期；脳腫瘍、上衣細胞腫、小児期；脳腫瘍、髄芽細胞腫、小児期；脳腫瘍、小脳テント上腫瘍原始神経外胚葉性腫瘍、小児期；脳腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫、小児期；脳腫瘍、小児期（その他の）；乳がん；乳がんおよび妊娠；乳がん、小児期；乳がん、男性；気管支腺腫／カルチノイド、小児期；カルチノイド腫瘍、小児期；カルチノイド腫瘍、胃腸；がん腫、副腎皮質；がん腫、膵島細胞；路の原発性がん腫；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星細胞腫、小児期；脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児期；子宮頸がん；小児期がん；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；大腸がん；結腸直腸がん、小児期；皮膚のＴ細胞（ＣｅＩｌ）リンパ腫；子宮内膜がん；上衣細胞腫、小児期；上皮がん、卵巣；食道がん；食道がん、小児期；ユーイングファミリー腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児期；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管がん；眼がん、眼球内黒色腫；眼がん、網膜芽細胞腫；胆嚢がん；胃がん；胃がん、小児期；消化管カルチノイド腫瘍；胚芽細胞腫瘍、頭蓋外、小児期；胚芽細胞腫瘍、性腺外；胚芽細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛性腫瘍；神経膠腫、小児期脳幹；神経膠腫、小児期視覚路および視床下部；有毛細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞（肝臓）がん、成人（原発性）；肝細胞（肝臓）がん、小児期（原発性）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児期；妊娠中ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；視床下部および視覚路神経膠腫、小児期；眼球内黒色腫；膵島細胞がん腫（内分泌膵）；カポジ肉腫；腎臓がん；喉頭がん；喉頭がん、小児期；白血病、急性リンパ芽球性、成人；白血病、急性リンパ芽球性、小児期；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄性、小児期；白血病、慢性リンパ球性；白血病、慢性骨髄性；白血病、有毛細胞；口唇および口腔がん；肝臓がん、成人（原発性）；肝臓がん、小児期（原発性）；肺がん、非小細胞；肺がん、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人急性；リンパ芽球性白血病、小児期急性；リンパ球性白血病、慢性；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞（ＣｅＩｌ）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児期；ホジキンリンパ腫、妊娠中；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児期；非ホジキンリンパ腫、妊娠中；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム；男性乳がん；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児期；悪性胸腺腫；髄芽細胞腫、小児期；黒色腫；黒色腫、眼球内；メルケル細胞がん；中皮腫、悪性；原発不明の転移性扁平上皮頸部がん；多発性内分泌腺腫症候群、小児期；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児期急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性疾患、慢性；鼻腔および副鼻腔がん；鼻咽頭がん；鼻咽頭がん、小児期；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児期；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺がん；口腔がん、小児期；口腔および口唇がん；中咽頭がん；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん、小児期；卵巣上皮がん；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性潜在的腫瘍；膵臓がん；膵臓がん、小児期；膵臓がん、膵島細胞；副鼻腔および鼻腔がん；副甲状腺がん；陰茎がん；褐色細胞腫；松果体および小脳テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児期；脳下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳がん；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝臓がん、成人；原発性肝臓がん、小児期；前立腺がん；直腸がん；腎細胞（腎臓）がん；腎細胞がん、小児期；腎盂および尿管、移行上皮がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児期；唾液腺がん；唾液腺がん、小児期；ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；肉腫、カポジ；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児期；肉腫、軟部組織、成人；肉腫、軟部組織、小児期；セザリー症候群；皮膚がん；皮膚がん、小児期；皮膚がん（黒色腫）；皮膚がん、メルケル細胞；小細胞肺がん；小腸がん；軟部組織肉腫、成人；軟部組織肉腫、小児期；原発不明扁平上皮頸部がん、転移性；胃がん；胃がん、小児期；小脳テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児期；Ｔ細胞（ＣｅＩｌ）リンパ腫、皮膚；精巣がん；胸腺腫、小児期；胸腺腫、悪性；甲状腺がん；甲状腺がん、小児期；腎盂および尿管の移行上皮がん；絨毛性腫瘍、妊娠性；未知原発部位、がん、小児期；小児期の稀ながん；尿管および腎盂、移行上皮がん；尿道がん；子宮肉腫；膣がん；視覚路および視床下部神経膠腫、小児期；外陰がん；ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症；およびウィルムス腫瘍。

【0177】

さらなる例示的ながんとしては、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）が挙げられる。なおもさらなる代表的がんとしては、子宮頚がん、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ、ＢまたはＴ細胞リンパ腫、肥満細胞がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、およびリヒター症候群が挙げられる。

【0178】

代表的肉腫としては、線維肉腫、胞状軟部肉腫（ＡＳＰＳ）、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫、滑膜肉腫、脊索腫、紡錘体細胞肉腫、組織球腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、神経外胚葉性肉腫、葉状腫瘍／骨原性肉腫、および軟骨芽細胞骨肉腫が挙げられる。

【0179】

前述のがんの転移もまた、本明細書に記載される方法に従って、処置または予防し得る。

【0180】

併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、追加的な「第２の」治療薬または治療と共に投与される。第２の治療薬は、指示される疾患または病状を治療する単剤療法で典型的に使用される、あらゆる作用物質から選択されてもよい。本明細書の用法では、「共に投与される」という用語および関連用語は、本発明による治療薬の同時または逐次の投与を指す。例えば本発明の化合物は、別個の単一剤形で同時または順次に、または単一剤形中で合わせて、別の治療薬と共に投与してもよい。したがって本発明は、本発明の化合物、追加的な治療薬、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含んでなる、単一剤形を提供する。

【0181】

第２の治療薬が対象に投与される本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬が投与されない場合のその有効量を下回る。別の実施形態では、第２の治療薬の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量を下回る。このようにして、作用物質のいずれかの高用量に付随する、望まれない副作用が最小化されてもよい。（限定なしに、投薬計画改善および／または薬剤コスト低下をはじめとする）その他の可能な利点は、当業者には明白であろう。追加的な作用物質は、複数回投与レジメンの一部として、本発明の化合物とは別に投与してもよい。代案としては、これらの薬剤は、本発明の化合物と合わせて単一組成物に混合された、単回投与剤形の一部であってもよい。

【0182】

がん併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、追加的ながん治療薬と共に投与される。例示的な、さらなるがん治療法としては、例えば、化学療法、抗体療法などの標的療法、キナーゼ阻害剤、免疫療法、およびホルモン療法、エピジェネティック療法、プロテオソーム療法、および抗血管新生療法が挙げられる。これらの各治療の例は、下で提供される。本明細書の用法では、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語および関連用語は、本発明による治療薬の同時または逐次の投与を指す。例えば本発明の化合物は、別個の単一剤形で同時または順次に、または単一剤形中で併せて、別の治療薬と共に投与し得る。したがって本発明は、本発明の化合物、追加的な治療薬、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含んでなる、単一剤形を提供する。

【0183】

（上述したような追加的治療薬を含んでなる組成物中で）単回投与剤形を製造するために、担体材料と組み合わせ得る本発明の化合物および追加的な治療薬の双方の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の本発明の化合物が投与され得るように、調合されるべきである。

【0184】

化学療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化学療法と共に投与される。化学療法は、がん細胞を破壊する薬剤によるがんの治療法である。「化学療法」は、通常は標的療法とは対照的に、一般に急速に分裂する細胞に影響を及ぼす細胞毒性薬を指す。化学療法薬は、例えばＤＮＡの複製または新たに形成された染色体の分離などの細胞分裂を、様々な可能な様式で妨げる。化学療法のほとんどの形態は、急速に分裂する全ての細胞を標的とし、がん細胞に特異的ではないが、ＤＮＡ損傷を多くのがん細胞が修復できないのに対して、正常細胞は一般に修復できることから、ある程度の特異性が得られることもある。

【0185】

がん療法で使用される化学療法薬の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）、およびアルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、アルキルスルホネート、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体阻害剤、細胞毒性薬、トポイソメラーゼ阻害剤など）が挙げられる。例示的な作用薬としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンパスターゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、グリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーム性ドキソルビシン、リポソーム性ダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパラガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール－ウラシル、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、四硝酸塩、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、ティピファニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載されるその他の細胞分裂阻害剤または細胞毒性薬が挙げられる。

【0186】

いくつかの薬剤は、単独よりも合わせたときにより良く機能するため、２種以上の薬剤が同時に投与されることが多い。頻繁に、２種以上の化学療法剤が、併用化学療法として使用される。いくつかの実施形態では、（併用化学療法をはじめとする）化学療法剤を、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用し得る。

【0187】

標的療法
標的療法は、がん細胞の無秩序なタンパク質に対して特異的な、作用薬の使用からなる。小分子標的療法剤は、一般にがん細胞内の変異した、過剰発現した、またはさもなければ重要な、タンパク質の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、デサチニブ、エロロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤であり、アルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤もまた挙げられる。モノクローナル抗体療法は、治療薬が、がん細胞表面タンパク質に特異的に結合する抗体である、別のストラテジーである。例としては、典型的に乳がんで使用される、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））と、典型的に多様なＢ細胞悪性腫瘍で使用される、抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブとが挙げられる。その他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物と組み合わせて、標的療法を使用し得る。例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｖｉｇｎａｒｉａｎｄ Ｗａｎｇ ２００１）。

【0188】

標的療法はまた、腫瘍周囲の細胞表面受容体に、または罹患した細胞外基質に結合し得る「自動誘導装置」としての小型ペプチドを含み得る。これらのペプチドに付着する放射性核種（例えばＲＧＤ）は、核種が細胞近傍で崩壊すれば、最終的にがん細胞を殺滅する。このような治療法の一例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。

【0189】

血管新生
本明細書に記載される化合物および方法は、血管新生関連疾患または障害を治療または予防するのに使用してもよい。血管新生と関連付けられている疾患としては、がん、心血管疾患、および黄斑変性が挙げられる。

【0190】

血管新生は、既存の血管からの新血管の増殖を伴う、生理学的過程である。血管新生は、成長および発達、ならびに創傷治癒および肉芽組織における、正常かつ不可欠な過程である。しかしそれはまた、休眠状態から悪性状態への腫瘍の移行における必須段階でもある。血管新生は、芳しくない血管新生または異常な血管系のいずれかによって特徴付けられる疾患に取り組むための、標的であってもよい。

【0191】

体内で新血管生成を阻害または誘導することもある特定化合物の施用は、このような疾患に対する戦いの一助になることもある。存在すべきでない部位における血管の存在は、組織の機械的特性に影響を及ぼすこともあり、破損の可能性を増大させる。修復中またはさもなければ代謝的に活動性の組織における血管の不在は、修復またはその他の本質的機能を阻害することもある。虚血性慢性創傷などのいくつかの疾患は、破損または不十分な血管形成の結果であり、血管の局所的増殖によって、したがってその部位に新しい栄養素を供給して、修復を促進することで治療してもよい。加齢黄斑変性などのその他の疾患は、正常な生理学的過程と干渉する、血管の局所的増殖によって生じることもある。

【0192】

血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、血管新生の主要原因であり、所与のネットワーク中の毛細管数を増大させることが、実証されている。ＶＥＧＦの上方制御は、運動に対する生理学的応答の主要構成要素であり、血管新生におけるその役割は、血管損傷における可能な治療法であると考えられている。生体外実験は、この増殖因子存在下において、播種された内皮細胞が増殖して移動し、最終的には毛細血管と似た管構造を形成することから、ＶＥＧＦが血管新生の強力な刺激物質であることを明確に実証する。

【0193】

腫瘍は、様々な増殖因子（例えばＶＥＧＦ）を分泌することにより、血管増殖（血管新生）を誘導する。ｂＦＧＦおよびＶＥＧＦなどの増殖因子は、腫瘍中の毛細血管増殖を誘導し得て、幾人かの研究者は、これが必要な栄養素を供給して、腫瘍の増殖を可能にすると考えている。

【0194】

血管新生は、心血管疾患治療法のための優れた治療標的に相当する。これは、我々の身体が、重要臓器への血液供給の減少に応答する自然な様式、すなわち虚血傷害を克服するための新しい側副血管の生成の基礎となる、強力な生理学的過程である。

【0195】

ＶＥＧＦの過剰発現は、血管新生の刺激に加えて、血管透過性の増大を引き起こす。湿潤黄斑変性においては、ＶＥＧＦは、網膜中の毛細血管の増殖を引き起こす。血管新生の増大は、浮腫もまた引き起こすため、血液およびその他の網膜液が網膜中に漏れて、視力喪失を引き起こす。

【0196】

抗血管新生療法としては、スニチニブやソラフェニブなどの血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を標的とするキナーゼ阻害剤；またはベバシズマブまたはＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ、をはじめとする、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体に対するモノクローナル抗体または受容体「デコイ」；またはサリドマイドまたはその類似体（レナリドミド、ポマリドミド）；または線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、アンギオポエチン、またはアンギオスタチンまたはエンドスタチンなどの非ＶＥＧＦ血管新生標的を標的とする作用薬が挙げられる。

【0197】

エピジェネティックス
本明細書に記載される化合物および方法は、エピジェネティックス関連疾患または障害を治療または予防するのに使用してもよい。エピジェネティックスは、根本的なＤＮＡ配列の変化以外の機構によって引き起こされる、表現型または遺伝子発現における遺伝性変化の研究である。真核生物学におけるエピジェネティックなの変化の一例は、細胞分化過程である。形態形成中に、幹細胞は様々な胚細胞系になり、それは次に完全に分化した細胞になる。換言すれば、単一受精卵細胞は、分裂を続ける間に、ニューロン、筋肉細胞、上皮、血管などをはじめとする、多数の細胞型に変化する。これは、その他の遺伝子を抑制する一方で、いくつかの遺伝子を活性化することで、そうなる。

【0198】

エピジェネティックな変化は、細胞が分裂する際に保存される。ほとんどのエピジェネティックな変化は、１つの個体の生涯においてのみ生じるが、受精をもたらした精子または卵細胞中で、ＤＮＡ中の変異が引き起こされたのであれば、いくつかのエピジェネティックな変化は、１つの世代から次世代に遺伝する。特定のエピジェネティックな過程としては、パラミューテーション、ブックマーキング、刷り込み、遺伝子サイレンシング、Ｘ染色体不活性化、位置効果、再プログラミング、トランスベクション、母性効果、発がんの進行、催奇形因子の多数の影響、ヒストン修飾およびヘテロクロマチンの調節、および単為発生とクローニングに影響を及ぼす技術的限界が挙げられる。

【0199】

エピジェネティックスと関連付けられている例示的な疾患としては、ＡＴＲ症候群、脆弱Ｘ症候群、ＩＣＦ症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー（Ｐｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｓ）症候群、ＢＷＳ、レット症候群、αサラセミア、がん、白血病、ルビンシュタイン・テイビ症候群、およびコフィン・ローリー症候群が挙げられる。

【0200】

エピジェネティックスと結びつけられた最初のヒト疾患は、がんである。研究者らは、結腸直腸がん患者からの患部組織が、同一患者の正常組織よりも、より少ないＤＮＡメチル化を有することを見出した。メチル化遺伝子は、典型的にスイッチオフされるため、ＤＮＡメチル化の喪失は、クロマチン配置を変化させることにより、異常に高い遺伝子活性化を引き起こし得る。他方では、過剰なメチル化は、保護的腫瘍サプレッサー遺伝子の作用を取り消し得る。

【0201】

ＤＮＡメチル化はＣｐＧ部位で生じ、哺乳類においてはＣｐＧシトシンの大部分はメチル化されている。しかしプロモーター領域の近くには、正常細胞ではメチル化を含まないＣｐＧ部位を、より高濃度で有する一続きのＤＮＡがある（ＣｐＧアイランドとして知られている）。がん細胞中では、これらのＣｐＧアイランドが過剰にメチル化され、それによって発現停止されるべきではない遺伝子がスイッチオフされる。この異常は、腫瘍中で生じるエピジェネティックな変化を象徴する特徴であり、がん発生初期に起きる。ＣｐＧアイランドの過剰メチル化は、腫瘍抑制遺伝子をスイッチオフすることで、腫瘍を引き起こし得る。事実上、これらのタイプの変化は、ヒトのがんにおいて、ＤＮＡ配列の変異よりもより一般的なこともある。

【0202】

さらにエピジェネティックな変化は、ＤＮＡ配列を変化させないが、それらは変異を引き起こし得る。家族性または遺伝性形態のがんを引き起こす遺伝子の約半分は、メチル化によりスイッチオフされる。これらのほとんどの遺伝子は、常態では、腫瘍形成を抑制して、Ｏ６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）、ＭＬＨ１サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ｂ（ＣＤＫＮ２Ｂ）、およびＲＡＳＳＦ１Ａをはじめとする、ＤＮＡ修復を助ける。例えばＭＧＭＴプロモーターの過剰メチル化は、Ｇ－ｔｏ－Ａ変異の数を増大させる。

【0203】

過剰メチル化はまた、反復ＤＮＡ配列であるマイクロサテライトの不安定性をもたらし得る。マイクロサテライトは、正常な個体において一般的であり、それらは通常、ジヌクレオチドＣＡの反復からなる。ＤＮＡ修復遺伝子ＭＬＨ１のプロモーターの過剰なメチル化は、マイクロサテライトを不安定化し、それを延長または短縮し得る。マイクロサテライトの不安定性は、結腸直腸、子宮内膜、卵巣、および胃がんをはじめとする、多数のがんと結びつけられている。

【0204】

脆弱Ｘ症候群は、特に男性において、最も頻繁に遺伝する精神障害である。男女ともこの病状を発症し得るが、男性は、Ｘ染色体を１つだけ有するため、１つの脆弱Ｘは男性に対してより重大な影響を及ぼす。実際に、脆弱Ｘ症候群は、４，０００人の男性あたり約１人、８，０００人の女性あたり１人に発生する。この症候群がある人々は、重篤な知的障害、言語発達遅延、「自閉症様」挙動を有する。

【0205】

脆弱Ｘ症候群は、顕微鏡下における、遺伝子異常を含有するＸ染色体部分の見え方から、その名称を得た。それは、通常、糸でぶら下がっているように見えて、容易に破損する。症候群は、ＦＭＲ１（脆弱Ｘ精神遅滞１）遺伝子中の異常によって引き起こされる。脆弱Ｘ症候群のない人々は、ＦＭＲ１遺伝子中に、６～５０の三塩基ＣＧＧの反復を有する。しかし２００を超える反復がある個人は、完全な変異を有して、通常、症候群の症状を示す。多すぎるＣＧＧによって、ＣｐＧアイランドは、ＦＭＲ１遺伝子のプロモーター領域でメチル化されるようになり；常態では、それらはメチル化されない。このメチル化は遺伝子をスイッチオフして、ＦＭＲ１遺伝子が、脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質と称される重要なタンパク質を生成するのを停止させる。この特定のタンパク質の低下が、脆弱Ｘ症候群を引き起こす。脆弱Ｘの原因として、ＣＧＧ増幅変異が注目を集めているが、ＦＭＲ１メチル化に付随するエピジェネティックな変化が、症候群の真犯人である。

【0206】

エピジェネティックな変化を伴う精神遅滞に関連する障害は、脆弱Ｘ症候群だけではない。その他のこのような病状としては、ルビンシュタイン・テイビ（Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ－Ｔａｙｂｉ）、コフィン・ローリー、プラダー・ウィリー、アンジェルマン、ベックウィズ・ヴィーデマン、ＡＴＲ－Ｘ、およびレット症候群が挙げられる。

【0207】

エピジェネティック治療法としては、エピジェネティックな修飾を制御する酵素の阻害剤、具体的にはいくつかの悪性腫瘍に対し有望な抗腫瘍形成性効果を示したＤＮＡメチルトランスフェラーゼとヒストンデアセチラーゼ、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびｓｉＲＮＡが挙げられる。

【0208】

免疫療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、免疫療法と共に投与される。がん免疫療法は、患者自身の免疫系が腫瘍と闘うよう誘導するようにデザインされた、治療ストラテジーの多様なセットを指す。腫瘍に対する免疫応答を生じさせる現代的な方法としては、表在性膀胱がんのための膀胱内ＢＣＧ免疫療法、前立腺がんワクチンであるプロベンジ、および腎細胞がんおよび黒色腫患者において、免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用が挙げられる。

【0209】

同種異系造血幹細胞移植は、供与者の免疫細胞が、移植片対腫瘍効果で腫瘍を攻撃することが多いため、免疫療法の一形態と見なし得る。いくつかの実施形態では、免疫療法剤を本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用し得る。

【0210】

ホルモン療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ホルモン療法と共に投与される。ある種のがんの増殖は、特定のホルモンを提供するか、または遮断することによって抑制し得る。ホルモン感受性腫瘍の一般例としては、特定タイプの乳がんおよび前立腺がん、ならびに特定のレチノイド／レチノイン酸に応答する特定タイプの白血病が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンを除去またはブロックすることは、往々にして重要な追加治療である。特定のがんでは、プロゲストーゲンなどのホルモン作動薬の投与が、治療的に有益なこともある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物と組み合わせて、ホルモン療法剤を使用し得る。

【0211】

ホルモン療法剤としては、ホルモン作動薬またはホルモン拮抗薬の投与が挙げられ、レチノイド／レチノイン酸、エストロゲンまたはテストステロンを阻害する化合物、ならびにプロゲストーゲン投与が挙げられる。

【0212】

炎症および自己免疫疾患
本明細書に記載される化合物および方法は、特にヒトおよびその他の哺乳類において、炎症関連疾患または障害を治療または予防するのに使用してもよい。本明細書に記載される化合物は、炎症の発生前、発生時、または発生後に投与してもよい。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、あらゆる炎症応答または症状に先立って提供される。化合物の投与は、炎症性応答または症状を予防または軽減し得る。例示的な炎症状態としては、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変性関節疾患、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｏｕｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ）、その他の血清反応陰性炎症性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、様々な血管炎（例えば巨細胞性動脈炎、ＡＮＣＡ＋血管炎）、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、糖尿病（例えばインスリン依存性糖尿病または若年発症糖尿病）、月経痙攣、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵臓炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵臓炎（ｐａｎｃｒｅａｔｉｓ）（急性または慢性）、多臓器損傷症候群（例えば敗血症または外傷に続発する）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、脳卒中、再灌流傷害（例えば心肺のバイパスまたは腎臓透析に起因する）、急性糸球体腎炎、熱的傷害（すなわち日光皮膚炎）、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群、および／またはシェーグレン症候群が挙げられる。例示的な皮膚の炎症状態としては、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症（ｓｃｈｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、乾癬、および急性炎症性要素を伴う皮膚病が挙げられる。

【0213】

別の実施形態では、本明細書に記載される化合物および方法は、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸困難症候群、およびいずれかの慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）をはじめとする、アレルギーおよび呼吸の病状を治療または予防するのに使用してもよい。化合物は、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎をはじめとする、慢性肝炎感染を治療するのに使用しもよい。

【0214】

さらに、本明細書に記載される化合物または方法は、自己免疫疾患および／または炎症を治療するのに使用してもよい。臓器組織自己免疫疾患（例えばレイノー症候群）、強皮症、重症筋無力症、移植拒絶反応、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としてもまた知られている）、およびグレーブス病などの自己免疫疾患と関連付けられている。

【0215】

特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、多発性硬化症を治療するのに使用し得る。

【0216】

併用療法
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単独で、または炎症を治療または予防するのに有用なその他の化合物と組み合わせて、投与してもよい。例示的な抗炎症剤としては、例えば、ステロイド（例えばコルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、６［α］－メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ（例えばアスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクまたはニメスリド）が挙げられる。別の実施形態では、もう一方の治療薬は抗生物質である（例えばバンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール、ドキシサイクリンまたはストレプトマイシン）。別の実施形態では、もう一方の治療薬はＰＤＥ４阻害剤である（例えばロフルミラストまたはロリプラム）。別の実施形態では、もう一方の治療薬は抗ヒスタミン剤である（例えばシクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジンまたはジフェンヒドラミン）。別の実施形態では、もう一方の治療薬は抗マラリア剤である（例えばアルテミシニン、アルテメーター、アルテスナート（ａｒｔｓｕｎａｔｅ）、リン酸クロロキン、塩酸メフロキン、ドキシサイクリン塩酸塩、塩酸プログアニル、アトバクオンまたはハロファントリン）。一実施形態では、もう一方の化合物はドロトレコギンアルファである。

【0217】

抗炎症剤のさらなる例としては、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ－アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ－アデノシルメチオニン、アルクロフェナック、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸塩）アルミニウム、アムシノニド、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン、３－アミノ－４－ヒドロキシ酪酸、２－アミノ－４－ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、１７－吉草酸ベタメタゾン、ベジトラミド、［α］－ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ－ブロモアセトアニリド、５－ブロモサリチル酸酢酸塩、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブトアセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニゾン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロプアミド、クロテトアミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン－２１－イソニコチン酸、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアンプロマイド、ジアモルホンジアモルホン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサール、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイノンエノールアセタート、ジヒドロモルヒネ、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザック、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコート、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン（ｆｌｕｏｃｏｉｔｏｌｏｎｅ）、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカソン、ホルモコータル、ホスホサール、ゲンチジン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン‐２１‐リジネート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソフルプレドン、酢酸イソフルプレドン、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ－ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル－モルファン、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニゾン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メサドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、メチルプレドニゾロンスレプトナート、メチアジン酸、メトホリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルホリン、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、サリチル酸１－ナフチル、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５’－ニトロ－２’－プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ－酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、超酸化物ジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダップ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、およびゾメピラックが挙げられる。

【0218】

一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、炎症を治療または予防するために、選択的ＣＯＸ－２阻害剤と共に投与されてもよい。例示的な選択的ＣＯＸ－２阻害剤としては、例えば、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブが挙げられる。

【0219】

いくつかの実施形態では、提供される化合物は、アントラサイクリンまたはＴｏｐｏ ＩＩ阻害剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、提供される化合物は、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、提供される化合物は、ボルテゾミブ（より広義にはカーフィルゾミブを含む）と組み合わせて投与される。Ｄｏｘまたはボルテゾミブと組み合わせた化合物の提供は、相乗（ｓｙｎｅｒｇｙｓｔｉｃ）効果（すなわち相加効果を上回る）をもたらすことが、驚くことに分かった。

【0220】

ウイルス感染症
本明細書に記載される化合物および方法は、特にヒトおよびその他の哺乳類において、ウイルス感染症関連疾患または障害を治療または予防するのに使用してもよい。本明細書に記載される化合物は、ウイルス感染症の発生前、発生時、または発生後に投与してもよい。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、あらゆるウイルス感染症またはその症状に先立って提供される。

【0221】

例示的なウイルス性疾患としては、急性熱性咽頭炎、咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、乳児胃腸炎、コクサッキー感染症、伝染性単核症、バーキットリンパ腫、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞がん、原発性ＨＳＶ－１感染症（例えば小児における歯肉口内炎、成人における扁桃炎および咽頭炎、角結膜炎）、潜在性ＨＳＶ－１感染症（例えば口唇ヘルペス（ｈｅｒｐｅｓ ｌａｂｉａｌｉｓ）および単純ヘルペス（ｃｏｌｄ ｓｏｒｅｓ）、原発性ＨＳＶ－２感染症、潜在性ＨＳＶ－２感染症、無菌性髄膜炎、伝染性単核症、巨細胞封入体病、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病、原発性滲出液リンパ腫、ＡＩＤＳ、インフルエンザ、ライ症候群、はしか、後感染性脳脊髄炎、おたふく風邪、過形成上皮病変（例えば尋常性、扁平、足底、および肛門性器疣贅、喉頭乳頭腫、疣贅状表皮発育異常症）、子宮頸がん、扁平上皮がん、クループ、肺炎、細気管支炎、感冒、灰白髄炎、狂犬病、インフルエンザ様症候群、肺炎を伴う重症細気管支炎、風疹、先天性風疹、水痘、および帯状疱疹が挙げられる。

【0222】

代表的ウイルス性Ａ型インフルエンザ株としては、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ９が挙げられる。本明細書に記載される化合物はまた、Ｂ型インフルエンザを治療または予防するために使用し得る。

【0223】

例示的な病原性ウイルスとしては、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デングウイルス、脳炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、肝炎Ａウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス８型、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、おたふく風邪ウイルス、ヒトパピローマウイルス、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、西ナイルウイルス、デング（Ｄｕｎｇｅｅ）、および黄熱病ウイルスが挙げられる。病原性ウイルスとしては、耐性ウイルス感染症を引き起こすウイルスもまた挙げられる。

【0224】

抗ウイルス薬剤は、ウイルス感染症を治療するのに特異的に使用される、薬剤クラスである。抗ウイルス作用は、一般に３つの機構の内１つに分類される。ウイルスが標的細胞に侵入する能力への干渉（例えばアマンタジン、リマンタジン、およびプレコナリル）、ウイルス合成の抑制（例えばアシクロビルやジドブジン（ＡＺＴ）のようなヌクレオシド類似体など）、およびウイルス放出の抑制（例えばザナミビルおよびオセルタミビル）。

【0225】

眼科
本明細書に記載される化合物および方法は、眼科（ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｙ）疾患を治療しまたは予防するのに使用してもよい。例示的な眼科（ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｙ）障害としては、黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫）、加齢性湿潤および乾燥型黄斑変性、加齢性円板状黄斑変性（ａｇｅｄ ｄｉｓｃｉｆｏｒｍ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、嚢胞状黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜離脱、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、低酸素症または虚血に付随する眼疾患、未熟児網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病性網膜症、血液過粘稠度症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞不全症、および白内障が挙げられる。

【0226】

本明細書に記載される化合物および方法を使用して治療可能なその他の眼科疾患としては、増殖性硝子体網膜症および慢性網膜離脱が挙げられる。

【0227】

炎症性眼疾患もまた、本明細書に記載される化合物および方法を使用して治療可能である。

【0228】

神経変性疾患
神経変性は、神経細胞の死をはじめとする、神経細胞の構造または機能の進行性喪失を示す、包括的用語である。パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病をはじめとする多数の神経変性疾患は、神経変性過程の結果として発生する。研究が進むにつれて、細胞内レベルでこれらの疾患を互いに関連付ける、多数の類似性が現れた。これらの類似性の発見は、多数の疾患を同時に改善し得る治療法の進歩に対する希望を提供する。異なる神経変性障害の間には、非定型タンパク質アセンブリーならびに誘導細胞死をはじめとする、多数の類似点がある。

【0229】

アルツハイマー病は、大脳皮質および特定の皮質下の領域内における、ニューロンおよびシナプスの喪失によって特徴付けられる。この喪失は、側頭葉と頭頂葉、および前頭皮質と帯状回の一部における変性をはじめとする、罹患領域の肉眼的萎縮をもたらす。

【0230】

ハンチントン病は、アストログリオーシスと、中型有棘ニューロンの喪失を引き起こす。脳の領域は、それらの構造と、それらが含有するニューロン型次第で影響を被り、累積的に細胞を喪失するに連れて、サイズが低下する。影響を受ける領域は、主に線条体中にあるが、前頭皮質および側頭皮質中にもある。線条体の視床下核は、運動を開始して調節する淡蒼球に、制御シグナルを送る。したがって視床下核からのシグナル低下は、動作の開始と調節に低下を引き起こして、疾患に特徴的な動作をもたらす。ハンチントン病の例示的な治療薬としては、テトラベナンジン、神経弛緩薬、ベンゾジアゼピン、アマンタジン、レマセミド、バルプロ酸、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ミルタザピン、および抗精神病薬が挙げられる。

【0231】

パーキンソン病における脳細胞が失われる機序は、損傷を受けた細胞中における、ユビキチンに結合したタンパク質α－シヌクレインの異常な蓄積からなることもある。α－シヌクレイン－ユビキチン複合体は、プロテアソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）に誘導され得ない。このタンパク質蓄積は、レビー小体と称されるタンパク質性細胞質封入体を形成する。疾患の病因に関する最新の研究は、α－シヌクレインによるドーパミン作動性ニューロンの死が、２つの主要な細胞内小器官である小胞体（ＥＲ）とゴルジ体の間でタンパク質を輸送する機構の欠陥に起因することを示している。Ｒａｂ１のような特定のタンパク質は、動物モデルにおいて、α－シヌクレインによって引き起こされるこの欠陥を逆転させることもある。例示的なパーキンソン病療法としては、レボドパと、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、およびリスリドなどをはじめとするドーパミン作動薬と、ドーパ脱炭酸酵素阻害薬（ｄｏｐａ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）と、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｅｎｅ）およびラサギリン（ｒａｓａｇｉｌｅｎｅ）などのＭＡＯ－Ｂ阻害剤と、抗コリン薬と、アマンタジンとが挙げられる。

【0232】

筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ／ルー・ゲーリック病）は、運動ニューロンが選択的に変性対象になる疾患である。例示的なＡＬＳ療法としては、リルゾール、バクロフェン、ジアゼパム、トリヘキシフェニジル、およびアミトリプチリンが挙げられる。

【0233】

その他の例示的な神経変性治療薬としては、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび幹細胞が挙げられる。

【0234】

創傷治癒
創傷は、細胞または組織損傷によって特徴付けられる病状の一種である。創傷治癒は、至適には、組織の完全性と機能の修復をもたらす動的過程である。創傷治癒過程は、３つの重複する段階からなる。第１段階は、恒常性維持、血小板凝集、および脱顆粒によって特徴付けられる炎症期である。最初の応答としての血小板は、複数の成長因子を放出して、免疫細胞、上皮細胞、および内皮細胞を動員する。炎症期は、典型的に０～５日間にわたって起きる。創傷治癒の第２段階は、その間にマクロファージおよび顆粒球が創傷に侵入する、増殖期である。浸潤性線維芽細胞は、コラーゲンを産生し始める。この時期の原則的特徴は、上皮化、血管新生、肉芽組織形成、およびコラーゲン産生である。増殖期は、典型的に３～１４日間にわたって起きる。第３段階は、マトリックス形成が起きる再構築期である。線維芽細胞、上皮細胞、および内皮細胞は、再構築のために、コラーゲンおよびコラゲナーゼ、ならびにマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）を産生し続ける。コラーゲン架橋が生じて、創傷を収縮させる。再構築期は、典型的に７日目～１年間にわたって起きる。

【0235】

本明細書に記載される化合物および組成物は、創傷治癒を促進させる（例えば創傷閉鎖および／または創傷治癒を促進または加速させ、創傷組織および／またはその周辺の瘢痕線維症を軽減し、創傷周囲または近接細胞のアポトーシスを阻害する）ために使用し得る。したがって、特定の実施形態では、本発明は、化合物（例えばＣＲＭ１阻害剤）、またはその薬学的に許容可能な塩または組成物の治療有効量を対象に投与するステップを含んでなる、対象中で創傷治癒を促進する方法を提供する。方法は、創傷の完全な治癒または閉鎖を達成する必要はなく；方法は、あらゆる程度の創傷閉鎖を促進するれば十分である。この点において、方法は、負傷組織治癒のために、単独でまたはその他の方法の補助剤として用い得る。

【0236】

本明細書に記載される化合物および組成物を使用して、炎症期（または初期）、創傷治癒増殖期（または中期）、および／または創傷治癒再構築期（または後期）において、創傷を治療し得る。

【0237】

いくつかの実施形態では、創傷治癒を必要とする対象は、ヒトまたは、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、またはマウスのような齧歯類などの動物である。

【0238】

いくつかの実施形態では、創傷治癒に有用な本明細書に記載される化合物および組成物は、例えば創傷部位に近接して局所投与され、または全身投与される。

【0239】

より具体的には、本明細書に記載される化合物または組成物の治療有効量は、創傷を被覆することで、または、本明細書に記載される化合物または組成物で被覆または処理された、絆創膏、充填材料、縫合などを施用することで、（任意選択的にその他の薬剤と組み合わせて）創傷部位に投与し得る。したがって本明細書に記載される化合物および組成物は、表面創傷を治療する局所投与のために調合し得る。局所製剤としては、口を介した（バッカル）送達製剤、本明細書に記載される化合物または組成物を皮膚層（すなわち表皮、真皮、および／または皮下層）に接触させる皮膚送達製剤が挙げられる。局所送達系を使用して、本明細書に記載される化合物および組成物の局所製剤を投与してもよい。

【0240】

代案としては、本明細書に記載される化合物および組成物は、例えば本明細書に記載される化合物または組成物を含んでなる、溶液の注射、持続放出調合物の注射、または生分解性移植片の導入によって、創傷部位またはその近くに投与し得る。

【0241】

本明細書に記載される化合物および組成物を使用して、急性創傷または慢性創傷を治療し得る。慢性創傷は、正常な修復過程が中断されると生じる。慢性創傷は、無認識の持続性感染または不十分な一次処置の結果として、急性損傷から生じ得る。しかしほとんどの場合、慢性損傷は、静脈、動脈、または代謝血管疾患、褥瘡、放射線障害、または腫瘍に起因する、進行性組織破壊の終末期である。

【0242】

慢性創傷では、糖尿病性潰瘍における不適当な循環、火傷や感染症などにおける顕著な壊死をはじめとする、多様な理由から治癒が起きない。これらの慢性創傷では、生存または回復期が律速段階であることが多い。細胞はもはや生存できず、したがって最初の回復期は、好ましくない創傷床環境によって延長される。

【0243】

慢性創傷としては、慢性虚血性皮膚病変；強皮症潰瘍；動脈潰瘍；糖尿病性足部潰瘍；褥瘡；静脈潰瘍；非治癒性下肢創傷；炎症状態に起因する潰瘍；および／または長期にわたる創傷が挙げられるが、これに限定されるものではない。慢性創傷のその他の例としては、慢性潰瘍、糖尿病性創傷、糖尿病性ニューロパシーによって引き起こされる創傷、静脈不全、および動脈不全、および圧迫創傷、および低温および中温火傷が挙げられる。慢性創傷のなおもその他の例としては、慢性潰瘍、糖尿病性創傷、糖尿病性ニューロパシーによって引き起こされる創傷、静脈不全、動脈不全、および圧迫創傷が挙げられる。

【0244】

急性創傷としては、術後創傷、挫創、痔疾、および裂傷が挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0245】

特定の実施形態では、対象における、糖尿病性創傷治癒のために、または糖尿病または虚血に続発する下肢および足部潰瘍治癒を加速するために、本明細書に記載される化合物および組成物を使用し得る。

【0246】

一実施形態では、創傷は外傷である。別の実施形態では、創傷は手術創（例えば腹部または胃腸手術創）である。さらなる実施形態では、創傷は火傷である。さらに別の実施形態では、創傷は放射線被曝の結果である。

【0247】

本明細書に記載される化合物および組成物はまた、糖尿病性創傷の治癒、胃腸創傷の治癒、または例えば手術に起因する癒着の治癒のために使用し得る。

【0248】

本明細書に記載される化合物および組成物を使用して、別の疾患に続発する創傷もまた回復させ得る。例えば乾癬および皮膚炎などの炎症性皮膚疾患においては、疾患に続発して、皮膚の深い亀裂によって、または皮膚を掻くことで引き起こされる、多数の皮膚病変事象がある。本明細書に記載される化合物および組成物を使用して、これらの疾患に続発する、例えば乾癬や皮膚炎のような炎症性皮膚疾患などの創傷を回復させ得る。

【0249】

さらなる実施形態では、創傷は内傷である。特定の態様では、内傷は慢性創傷である。別の特定の態様では、創傷は血管創傷である。さらに別の特定の態様では、内傷は潰瘍である。内傷の例としては、美容整形美と関連する瘻孔および内部創傷、内的徴候、クローン病、潰瘍性大腸炎、内部縫合糸、および骨格修復が挙げられるが、これに限定されるものではない。内傷のその他の例としては、美容整形と関連する瘻孔および内傷、内的徴候、内部縫合糸、および骨格修復が挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0250】

創傷の例としては、擦過傷、裂離、開放性気胸症（すなわち開放気胸）、火傷創傷、挫傷、銃創、切創、解放創、貫通創、穿孔創、穿刺創、串線創、刺創、手術創、皮下創傷、糖尿病性病変、または接線創が挙げられるが、これに限定されるものではない。本明細書に記載される化合物および組成物によって治療し得る創傷の追加的な例としては、熱傷、化学火傷、急性病状または創傷、化学的火傷、照射火傷、過剰な紫外線照射への曝露によって引き起こされる火傷（例えば日光皮膚炎）；陣痛および出産の結果としての会陰などの身体組織への損傷；会陰切開術などの医学的手技中に受けた損傷；切断、切開、表皮剥離をはじめとする、外傷誘発性損傷；事故から受けた損傷；術後の損傷、ならびに褥瘡、床擦れ、糖尿病および芳しくない循環関連の病状、および全てのタイプの座瘡などの慢性病状が挙げられる。さらに創傷としては、膿痂疹や間擦疹や毛嚢炎や湿疹などの皮膚炎、歯科手術に続く創傷；歯周病；外傷に続く創傷；および腫瘍関連創傷が挙げられる。創傷のなおもその他の例としては、動物咬創、動脈疾患、昆虫刺症と咬創、骨感染症、損傷皮膚／筋移植、壊疽、皮膚裂傷または裂創、皮膚老化、回復が遅いまたは非治癒性の手術創をはじめとする外科的切開、脳内出血、動脈瘤、皮膚無力症、および術後感染症が挙げられる。

【0251】

好ましい実施形態では、創傷は、火傷、切創、開放創、手術創または手術後創、糖尿病性病変、熱傷、化学火傷、放射線火傷、褥瘡、床擦れ、および糖尿病または芳しくない循環に関連した病状からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、創傷は、切創、開放創、外科的または術後創傷、糖尿病性病変、褥瘡、床ずれ、および糖尿病または芳しくない循環に関連する病状または創傷からなる群から選択される。

【0252】

いくつかの実施形態では、創傷は、非放射線火傷、切創、開放創、手術創または手術後創、糖尿病性病変、熱傷、化学火傷、褥瘡、床擦れ、および糖尿病または芳しくない循環に関連した病状からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、創傷は、切創、開放創、外科的または術後創傷、糖尿病性病変、褥瘡、床ずれ、および糖尿病または芳しくない循環に関連する病状からなる群から選択される。

【0253】

本開示はまた、対象において創傷治癒中に瘢痕形成を軽減させる方法および組成物にも関する。本明細書に記載される化合物および組成物は、創傷および／またはその周辺で、瘢痕形成を軽減させるのに有効な量で、直接創傷に、または創傷に近接する細胞に投与し得る。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（例えばＣＲＭ１阻害物質）、またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を対象に投与するステップを含んでなる、対象において創傷治癒中に瘢痕形成を低下させる方法が提供される。

【0254】

創傷としては、対象の身体のあらゆる部分に対する、あらゆる傷害が挙げられる。実施形態に従って、熱傷に罹患している対象中で、瘢痕形成を改善し、軽減させ、または低下させる方法が提供される。好ましい実施形態に従って、急性または慢性創傷または傷害に罹患している対象中で、肥大性瘢痕を治療し、出現を低減し、または発症確率を低下させる方法が提供される。

【0255】

その他の障害
本明細書に記載される化合物および組成物はまた、拡張型心筋症、肥大性心筋症、拘束性心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、およびその他の腎障害をはじめとする、異常組織増殖および線維症障害を治療するのにも使用してもよい。

【0256】

併用放射線療法
本明細書に記載される化合物および組成物は、放射線増感剤として有用である。したがって本明細書に記載される化合物および組成物は、放射線療法と組み合わせて投与し得る。放射線療法は、腫瘍を縮小させて、悪性細胞を殺滅するための、高エネルギー照射（例えばＸ線、ガンマ線、荷電粒子）の医学的使用であり、一般にがん治療法の一部として使用される。放射線療法は、それらのＤＮＡを損傷することで悪性細胞を殺滅する。

【0257】

放射線療法は、いくつかの方法で患者に送達し得る。例えば照射は、外部ビーム放射線療法におけるように、患者の身体の外部の装置などの外部線源から送達し得る。がん治療のための外部ビーム放射線療法は、典型的に、^６０Ｃｏ、^１３７Ｃｓなどの放射性同位体、または線形加速器などの高エネルギーＸ線源のいずれかである、患者の外部にある放射線源を使用する。外部線源は、患者の腫瘍部位に向けて平行ビームを生じる。外部線源放射線療法は、内部線源放射線療法の問題のいくつかを回避するが、それは腫瘍性組織と共に、放射線ビーム経路中で、望ましくなくかつ必然的に大量の非腫瘍性または健康な組織を照射する。

【0258】

健康な組織を照射することの有害な影響は、ビームで腫瘍部位をカバーしながら、外部放射線ビームを多様な「ガントリー」角度で患者に投射することにより、腫瘍性組織中の所与の放射線量を保ちながら低下させ得る。放射線ビームの経路に沿った健康な組織の特定の体積要素は変化して、治療全体における健康な組織のこのような各要素に対する総線量が低下する。

【0259】

健康な組織の照射はまた、放射線ビーム軸に垂直な腫瘍断面全体に対して、放射線ビームを厳密に視準することによっても低下させ得る。このような外周視準を生じる多数のシステムが存在し、そのいくつかは、任意の輪郭の放射線不透過性マスクを区分的に生じ得る複数のスライド式シャッターを利用する。

【0260】

外部ビーム照射の投与のために、線量は、治療容積に対して、少なくとも隔日１回、少なくとも約１グレイ（Ｇｙ）画分であり得る。特定の実施形態では、照射は、少なくとも１日１回、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）画分で、治療容積に投与される。別の特定の実施形態では、照射は、週あたり連続して５日間にわたり、少なくとも１日１回、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）画分で治療容積に投与される。別の特定の実施形態では、照射は、隔日、週に３回、１０Ｇｙ画分で治療容積に投与される。別の特定の実施形態では、少なくとも合計約２０Ｇｙが、それを必要とする患者に投与される。別の特定の実施形態では、少なくとも合計約３０Ｇｙが、それを必要とする患者に投与される。別の特定の実施形態では、少なくとも約４０Ｇｙが、それを必要とする患者に投与される。

【0261】

典型的に患者は、外部ビーム治療法を週に４または５回受ける。全治療過程は、がんのタイプと治療目的に応じて、通常は、１～７週間にわたる。例えば２Ｇｙ／日の用量を、患者に３０日間にわたり投与し得る。

【0262】

内部放射線療法は局在性放射線療法であり、放射線源は腫瘍部位または患部に配置される。内部放射線療法は、放射線源を、治療を要する領域の内部または隣に配置させることで送達し得る。内部放射線療法は、近接照射療法とも称される。近接照射療法としては、腔内療法および間質内療法が挙げられる。腔内療法では、放射線源を収容する容器が、腫瘍に入れられまたはその近くに置かれる。放射線源は、体腔に入れられる。間質内療法では、放射線源のみが腫瘍に入れられる。これらの放射線源は、患者の中に恒久的に留まり得る。典型的に放射線源は、数日後に患者から取り出される。放射線源は、容器内にある。

【0263】

放射性医薬品を投与する、いくつかの方法がある。例えば放射性医薬品は、放射性標識抗体、放射性標識ペプチド、およびリポソーム送達系などの標的化放射性複合体の標的化送達または全身性送達によって投与し得る。標的化送達の特定の一実施形態では、放射標識医薬品は放射標識抗体であり得る。例えばその内容を参照によって本明細書に援用する、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１；６１：２００８－２０１４ ａｎｄ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒ，Ｄ．Ｍ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００２；４３（５）：６９３－７１３を参照されたい。

【0264】

標的化送達の別の特定の実施形態では、放射性医薬品は、小型単層小胞、大型単層小胞、および多重膜小胞などのリポソーム送達系の形態で投与し得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から生成され得る。例えばその内容を参照によって本明細書に援用する、Ｅｍｆｉｅｔｚｏｇｌｏｕ Ｄ，Ｋｏｓｔａｒｅｌｏｓ Ｋ，Ｓｇｏｕｒｏｓ Ｇ．Ａｎ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｓｔｕｄｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ－ｌｉｐｏｓｏｍｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ２００１；４２：４９９－５０４を参照されたい。

【0265】

標的化送達のさらに別の特定の実施形態では、放射性標識医薬品は、放射性標識ペプチドであり得る。例えばその内容を参照によって本明細書に援用する、Ｗｅｉｎｅｒ ＲＥ，Ｔｈａｋｕｒ ＭＬ．Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｐｐｌ Ｒａｄｉａｔ Ｉｓｏｔ ２００２ Ｎｏｖ；５７（５）：７４９－６３を参照されたい。

【0266】

標的化送達に加えて、近接照射療法を使用して、放射性医薬品を標的部位に送達し得る。近接照射療法は、腫瘍部位の可能な限り近くに、放射線源を置く技術である。往々にして線源は、腫瘍に直接挿入される。放射線源は、ワイヤ、シードまたはロッドの形態であり得る。一般に、セシウム、イリジウムまたはヨウ素が使用される。

【0267】

全身放射線療法は、別のタイプの放射線療法であり、血中の放射性物質の使用を伴う。全身放射線療法は、標的療法の一形態である。全身放射線療法では、患者は、典型的に、放射性ヨウ素などの放射性物質、またはモノクローナル抗体に結合した放射性物質を摂取し、または注射される。

【0268】

本明細書で定義される「放射性医薬品」は、少なくとも１つの放射線放出性放射性同位体を含有する医薬品を指す。放射性医薬品は、慣例的に、様々な疾患の診断および／または治療ために核医学で使用される。例えば放射標識抗体などの放射標識医薬品は、放射線源の役割を果たす放射性同位体（ＲＩ）を含有する。本明細書における意図では、「放射性同位体」という用語は、金属および非金属放射性同位体を含む。放射性同位体は、放射性標識医薬品の医療用途に基づいて選択される。放射性同位体が、金属放射性同位体である場合、キレート化剤が典型的に用いられて、金属放射性同位体を分子残部に結合する。放射性同位体が非金属放射性同位体である場合、非金属放射性同位体は、典型的に、分子残部直接結合し、またはリンカーによって結合する。

【0269】

本明細書の用法では，「金属放射性同位体」は、生体内または試験管内治療または診断手順で有用なあらゆる適切な金属放射性同位体である。適切な金属放射性同位体としては、アクチニウム－２２５、アンチモン－１２４、アンチモン－１２５、ヒ素－７４、バリウム－１０３、バリウム－１４０、ベリリウム－７、ビスマス－２０６、ビスマス－２０７、ビスマス－２１２、ビスマス－２１３、カドミウム－１０９、カドミウム－１１５ｍ、カルシウム－４５、セリウム－１３９、セリウム－１４１、セリウム－１４４、セシウム－１３７、クロム－５１、コバルト－５５、コバルト－５６、コバルト－５７、コバルト－５８、コバルト－６０、コバルト－６４、銅－６０、銅－６２、銅－６４、銅－６７、エルビウム－１６９、ユウロピウム－１５２、ガリウム－６４、ガリウム－６７、ガリウム－６８、ガドリニウム－１５３、ガドリニウム－１５７金－１９５、金－１９９、ハフニウム－１７５、ハフニウム－１７５－１８１、ホルミウム－１６６、インジウム－１１０、インジウム－１１１、イリジウム－１９２、鉄５５、鉄－５９、クリプトン－８５、鉛－２０３、鉛－２１０、ルテチウム－１７７、マンガン－５４、水銀－１９７、水銀－２０３、モリブデン－９９、ネオジム－１４７、ネプツニウム－２３７、ニッケル－６３、ニオブ－９５、オスミウム－１８５＋１９１、パラジウム－１０３、パラジウム－１０９、白金－１９５ｍ、プラセオジム－１４３、プロメチウム－１４７、プロメチウム－１４９、プロトアクチニウム－２３３、ラジウム－２２６、レニウム－１８６、レニウム－１８８、ルビジウム－８６、ルテニウム－９７、ルテニウム－１０３、ルテニウム－１０５、ルテニウム－１０６、サマリウム－１５３、スカンジウム－４４、スカンジウム－４６、スカンジウム－４７、セレン－７５、銀－１１０ｍ、銀－１１１、ナトリウム－２２、ストロンチウム－８５、ストロンチウム－８９、ストロンチウム－９０、硫黄－３５、タンタル－１８２、テクネチウム－９９ｍ、テルル－１２５、テルル－１３２、タリウム－２０４、トリウム－２２８、トリウム－２３２、タリウム－１７０、スズ－１１３、スズ－１１４、スズ－１１７ｍ、チタン－４４、タングステン－１８５、バナジウム－４８、バナジウム－４９、イッテルビウム－１６９、イットリウム－８６、イットリウム－８８、イットリウム－９０、イットリウム－９１、亜鉛－６５、ジルコニウム－８９、およびジルコニウム－９５が挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0270】

本明細書の用法では，「非金属放射性同位体」は、生体内または試験管内治療または診断手順で有用なあらゆる適切な非金属放射性同位体（非金属放射性同位体）である。適切な非金属放射性同位体としては、ヨウ素－１３１、ヨウ素－１２５、ヨウ素－１２３、リン－３２、アスタチン－２１１、フッ素－１８、炭素－１１、酸素－１５、臭素－７６、および窒素－１３が挙げられるが、これに限定されるものではない。

【0271】

放射線療法のために最も適切な同位体を同定するには、多様な要因の検討が必要である。これらとしては、腫瘍取り込みおよび保持、血液クリアランス、照射送達速度、放射性同位体半減期および比活性、および経済的な放射性同位体の大規模生産の実現可能性が挙げられる。治療用放射性医薬品の要点は、管理し難い副作用を引き起こさずに、必要な照射用量を腫瘍細胞に送達して、細胞毒性または殺腫瘍効果を達成することである。

【0272】

治療用放射性同位体の物理半減期は、腫瘍部位における放射性医薬品の生物学的半減期と同様であることが好ましい。例えば放射性同位体の半減期が短すぎる場合、崩壊の大半は、放射性医薬品が最大標的／背景比に達する前に起きる。他方、長すぎる半減期は、正常組織に対して不要な放射線量を引き起こし得る。理想的には、放射性同位体は、十分長い半減期を有して、最小線量率を達成し、細胞周期中の最も照射感受性の高い段階で、全ての細胞を照射すべきである。これに加えて放射性同位体の半減期は、製造、リリース、および輸送に十分な時間を与えるのに、十分長くなくてはならない。

【0273】

腫瘍治療法において、特定用途のために放射性同位体を選択する上での、別の実用的考察は、入手可能性および品質である。放射性医薬品の放射性標識および放射化学純度には、痕跡量の不純物が影響を及ぼし得るため、純度は十分高く再現可能でなくてはならない。

【0274】

腫瘍中の標的受容体部位は、典型的に数が限られている。したがって放射性同位体は、高い比活性を有することが好ましい。比活性は、主に製造法に左右される。微量金属汚染物質は、キレート化剤について、放射性同位体と往々にして競合し、またそれらの金属複合体は、受容体結合について、放射性標識キレート剤と競合するために、最小化されなくてはならない。

【0275】

本発明の方法で使用するのに適した照射タイプは、変動し得る。例えば照射は、本質的に電磁または微粒子であり得る。本発明の実施において有用な電磁放射としては、Ｘ線およびガンマ線が挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明の実施で有用な微粒子照射としては、電子ビーム（ベータ粒子）、プロトンビーム、中性子ビーム、アルファ粒子、および負のパイ中間子が挙げられるが、これに限定されるものではない。照射は、従来の放射線学的治療装置および方法を使用して、および術中および定位固定法によって送達し得る。本発明の実施で使用するのに適した放射線治療に関する追加的な考察はＳｔｅｖｅｎ Ａ．Ｌｅｉｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９８）（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙによる出版）の全体を通じて記載され、特に第１３章および１４章に記載される。照射はまた、例えば放射性「シード」による、または標的化放射性複合体の全身性送達による、標的化送達などのその他の方法によって送達し得る。Ｊ．Ｐａｄａｗｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｒａｄｉｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｃ３ＨＢＡ Ｍａｍｍａｒｙ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｗｉｔｈ Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ ｉｎ ａｎ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｂｉｏａｓｓａｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．７：３４７－３５７（１９８１）。その他の照射送達法も、本発明実施で使用し得る。

【0276】

腫瘍療法のために、αおよびβ粒子放出体の双方が調査されている。アルファ粒子は、１または２細胞直径内に大量のエネルギーを散逸するため、特に優れた細胞毒性薬である。β粒子放出体は、エネルギーレベル次第で、比較的長い透過範囲（組織中で２～１２ｍｍ）を有する。長い透過範囲は、不均一の血流および／または受容体発現を有する固形腫瘍で、特に重要である。β粒子放出体は、それらが標的組織内で不均一に分布している場合でさえも、より均質な線量分布をもたらす。

【0277】

特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物の治療有効量を放射線療法の治療有効量と組み合わせて投与して、がん（例えば非小細胞肺がんなどの肺がん）を治療する。必要な照射量は、特定のタイプのがんのための既知の用量に基づいて、当業者によって判定され得る。例えばＣａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５ｔｈ ｅｄ．，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒ．Ｃ．Ｂａｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊｕｌｙ ２０００，ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒを参照されたい。

【0278】

上の開示は、本発明について概説する。以下の特定の実施例を参照して、より完全な理解が得られ得る。これらの実施例は、例証のみを目的として記載され、本発明の範囲を限定することは意図されない。状況に応じて、または好都合であれば、形態の変更および同等物の置換が検討される。本明細書では、特定の用語が用いられているが、このような用語は記述的観念であることが意図され、限定目的ではない。

【実施例】

【0279】

略称
ａｑ． 水性
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑ． 同等物
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ メチル
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分間
ｍＬ ミリリットル
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｈ フェニル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔ_Ｒ 滞留時間

【0280】

このような方法の以下の説明全体を通じて、適切な場合は、有機合成の当業者に容易に理解される様式で、様々な反応物質および中間体に、適切な保護基が付加され、引き続いてそれから除去されるものと理解される。このような保護基を使用する従来の手順、ならびに適切な保護基の例は、例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載される。化学処理による、基または置換基から別の基または置換基への変換が、最終生成物に向かう合成経路上のあらゆる中間体または最終生成物に対して実施され得ることもまた理解され、その中では、可能なタイプの変換は、変換に用いられる条件または試薬に対する、その段階で分子が有するその他の官能基の固有の不適合性によってのみ制限される。このような固有の不適合性と、それらを適切な変換および合成段階を適切な順番で実施することによって回避する方法は、有機合成の当業者には容易に理解されるであろう。変換の例は下述され、記載される変換は、それについて変換が例示される、一般的な基または置換基のみに限定されないものと理解される。その他の適切な変換に関する参考文献および説明は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ－Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）にある。その他の適切な反応に関する参考文献および説明は、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｍａｒｃｈ，第４版ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ（１９９２）、または“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，（１９９４）などの有機化学教科書に記載される。中間体および最終製品を精製する技術としては、例えば、カラムまたは回転板上の順相および逆相クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、および液体－液体または固体－液体抽出が挙げられ、これらは当業者には容易に理解されるであろう。置換基および基の定義は、異なって定義される場合を除き、式Ｉのとおりである。「室温」および「周囲温度」という用語は、特に断りのない限り、１６～２５℃の温度を意味するものとする。「還流」という用語は、特に断りのない限り、用いられた溶媒に関して、指名された溶媒の沸点以上の温度を意味するものとする。

【0281】

実施例１．合成手順
３－（３－（３、５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－２－イル）アクリロニトリル（１００）の合成：

【化14】

３－エトキシ－２－（ピリジン－２－イル）アクリロニトリル（２）の合成：
２－ピリジルアセトニトリル（１）（１．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１．２５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を室温で無水酢酸（１．７３ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた反応混合物を１００°Ｃで３時間加熱して室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて減圧下で濃縮し，８００ｍｇの粗製３－エトキシ－２－（ピリジン－２－イル）アクリロニトリル（２）を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。収率（３４％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１７５．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．５２ｍｉｎ．

【0282】

３－ヒドラジニル－２－（ピリジン－２－イル）アクリロニトリル（３）の合成：
３－エトキシ－２－（ピリジン－２－イル）アクリロニトリル（２）（８００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２３０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を室温で水（８ｍＬ）に添加した。反応混合物を８０°Ｃで１時間加熱して室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、４３５ｍｇの粗製３－ヒドラジニル－２－（ピリジン－２－イル）アクリロニトリル（３）を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。収率（４２％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１６１．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝０．２４ｍｉｎ．

【0283】

メチル３、５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズイミドチオ酸（５）の合成：
３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド（４）（１５．０ｇ、５４．９１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３８．９７ｇ、２７４．５３ｍｍｏｌ、１７．１ｍＬ）を０°Ｃでジエチルエーテル（１２０ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。固体生成物を濾過して乾燥し、メチル３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズイミドチオ酸（５）を得た。収率（８ｇ，５１％）、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．

【0284】

メチル－Ｎ’－（２－シアノ－２－（ピリジン－２－イル）ビニル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズイミドヒドラジド（６）の合成：
メチル３、５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズイミドチオ酸（５）（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および３－ヒドラジニル－２－（ピリジン－２－イル）アクリロニトリル（３）（１８４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をで洗浄し鹹水、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて減圧下で濃縮し、４００ｍｇの粗製Ｎ’－（２－シアノ－２－（ピリジン－２－イル）ビニル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズイミドヒドラジド（６）を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。収率：９６％。

【0285】

３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－２－イル）アクリロニトリル（１００）の合成：
Ｎ’－（２－シアノ－２－（ピリジン－２－イル）ビニル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズイミドヒドラジド（６）（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で酢酸（２ｍＬ）に添加した。反応混合物を１００°Ｃで３０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－２－イル）アクリロニトリル（１００）をもたらした。収率（１００ｍｇ、２４％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），９．０５－９．０１（ｍ，３Ｈ），８．６８－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．４７－８．４５（ｍ，２Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１０．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．７１ｍｉｎ．

【0286】

（Ｅ）－イソプロピル３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリレート（１０１）の合成：
基本手順１：鈴木クロスカップリング

【化15】

（Ｚ）－イソプロピル３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（７）（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン３－ボロン酸（０．３９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．３８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）水溶液（５ｍＬ）を室温でジオキサン（２０ｍＬ）に添加して脱気し、Ｎ_２でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、得られた混合物を脱気してＮ_２でパージした。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）－イソプロピル３－（３－（３、５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリレート（１０１）を得た。収率（０．３９９ｇ、４０％）、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７１．３７［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．７３ｍｉｎ．

【0287】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリロニトリル（１０２）、（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリル酸（１０３）および（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリルアミド（１０４）の合成：

【化16】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリル酸（１０３）の合成。
基本手順２：エステル加水分解
イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリレート（１０１）（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（１１ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．２９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）溶液に０°Ｃで溶解した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に移し入れて、３ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を使用して中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の６％ＭｅＯＨ）によって精製して（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリル酸（１０３）を得た。収率（０．４２ｇ、４２％）、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．３３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．５６（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．７４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２９．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．１７ｍｉｎ．

【0288】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリルアミド（１０４）の合成。
基本手順３：カルボン酸から一級アミドへの変換
（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル－２－（ピリジン－３－イル）アクリル酸（１０３）（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して、０°Ｃに冷却した。溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．４９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．３３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した 反応混合物を室温で３０時間撹拌した。反応混合物を濾過して、アンモニアガスで０°Ｃで１５分間にわたり濾液をパージした。反応混合物を氷水に移し入れて、化合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、０．３７０ｇの（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリルアミド（１０４）を得た。収率（０．３７０ｇ、３７％）、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２８．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．３１ｍｉｎ．

【0289】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリロニトリル（１０２）の合成。
基本手順４：一級アミドからニトリルへの変換
（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリルアミド（１０４）（２６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解して、０°Ｃに冷却し、それにオキシ塩化リン（１１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで１時間撹拌した、氷水に移し入れて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリロニトリル（１０２）を得た。収率（０．０８ｇ、３２％）、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．３７ｍｉｎ．

【0290】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アクリロニトリル（１０５）、イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アクリレート（１０６）、（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アクリル酸（１０７）、および（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アクリルアミド（１０８）の合成：

【化17】

イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アクリレート（１０６）の合成：
イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アクリレート（１０６）は、基本手順１を使用して合成された。収率：９％、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．６１（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．１０－５．０６（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．７３ｍｉｎ．

【0291】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アクリル酸（１０７）の合成：
（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アクリル酸（１０７）は、基本手順２を使用して合成された。収率：５２％、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），９．１２－９．０８（ｍ，１Ｈ），８．６３－８．５３（ｍ，３Ｈ），８．２５－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２９．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．０１ｍｉｎ．

【0292】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アクリルアミド（１０８）の合成
（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アクリルアミド（１０８）は、基本手順３を使用して合成された。収率：３３％、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．２４－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２８．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．１０ｍｉｎ．

【0293】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アクリロニトリル（１０５）の合成：
（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アクリロニトリル（１０５）は、基本手順４を使用して合成された。収率：５８％、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７７－８．７５（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．６４ｍｉｎ．

【0294】

イソプロピル（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）アクリレート（１０９）、（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）アクリロニトリル（１１０）、および（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）アクリルアミド（１１１）の合成

【化18】

イソプロピル（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）アクリレート（１０９）の合成：
イソプロピル（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）アクリレート（１０９）は、（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（ピリジン－４－イル）アクリルアミド（１１３）の合成について詳述される基本手順５を使用して合成された。収率：５４％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．０１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７７．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．９４ｍｉｎ．

【0295】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）アクリル酸（８）の合成：
（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）アクリル酸（８）は、基本手順２を使用して合成され、粗生成物は、次の段階で精製なしに使用された。

【0296】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）アクリルアミド（１１１）の合成：
（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）アクリルアミド（１１１）は、基本手順３を使用して合成された。収率：５５％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２２（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３４．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．２８ｍｉｎ．

【0297】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）アクリロニトリル（１１０）の合成：
（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（チアゾール－２－イル）アクリロニトリル（１１０）は、基本手順４を使用して合成された。収率：３０％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ：２．６９ｍｉｎ．

【0298】

（Ｅ）－（３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（ピリジン－３－イル）アクリルアミド（１１２）の合成：

【化19】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アクリル酸（１０３）（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）は、室温でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．０６７ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次に４－メチルモルホリン（０．０４ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物が室温になるまで放置して、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を０°Ｃに冷却した。ジメチルアミン（２ＮｉｎＴＨＦ、２ｍＬ）を反応混合物に滴下して添加した。反応混合物を０°Ｃで１５分間撹拌し、室温に加温して氷水に移し入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して，（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（ピリジン－３－イル）アクリルアミド（１１２）を得た。（収率：０．０４０ｇ、２５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５６．６１［Ｍ＋Ｈ］^－，ｔ_Ｒ＝２．３０ｍｉｎ．

【0299】

（Ｅ）－（３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（ピリジン－４－イル）アクリルアミド（１１３）の合成：

【化20】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（９）の合成：
（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（７）（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に室温で溶解した。反応混合物を０℃に冷却して、クロロギ酸イソブチル（０．２２ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次にＮ－メチルモルホリン（０．１９ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、５分間撹拌した。反応混合物を室温になるまで放置して、３０分間撹拌し濾過した。濾液を０°Ｃに冷却して、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｎ、２ｍＬ）を滴下して添加し、１５分間撹拌した。反応混合物を室温になるまで放置して、氷水に移し入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（９）を得た。（収率：０．２ｇ、３７％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５７．１７［Ｍ＋Ｈ］^－，ｔ_Ｒ＝２．５５ｍｉｎ．

【0300】

（Ｅ）－（３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（ピリジン－４－イル）アクリルアミド（１１３）の合成：
基本手順５：スティルカップリング
（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（９）（０．２ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を室温で乾燥１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解して、Ｎ_２を使用して３０分間脱気した。４－（トリブチルスズ）ピリジン（０．１９ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を９０°Ｃで２時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を氷水およびに移し入れ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、それをカラムシリカゲルクロマトグラフィーを使用して（０～５％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して，（Ｅ）－（３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（ピリジン－４－イル）アクリルアミド（１１３）を得た。（収率：０．０５ｇ、２５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５６．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．２０ｍｉｎ．

【0301】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド（１１４）の合成：

【化21】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリルアミド（１１４）は、基本手順３を使用して合成された。（収率：０．０１ｇ、３３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３１．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．２２ｍｉｎ．

【0302】

イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）アクリレート（１１５）の合成：
基本手順６：鈴木カップリング － 方法２

【化22】

イソプロピル－（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（７）（０．７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ピリミジン５－ボロン酸（０．２２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．４３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）水溶液（３．０ｍＬ）を室温でジオキサン（１５ｍＬ）に添加し、脱気してＮ_２でパージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を脱気し、Ｎ_２でパージした。反応混合物を１００°Ｃで１２時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、イソプロピル－（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）アクリレート（１１５）を得た。（収率：０．２ｇ、２０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７２．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．７３ｍｉｎ．

【0303】

イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）－２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）アクリレート（１１６）の合成：

【化23】

イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）－２－（３、５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）アクリレート（１１６）は、基本手順６を使用して合成された。（収率：０．２ｇ、２０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，３Ｈ），５．１０－５．０７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８９．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．９５ｍｉｎ．

【0304】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）アクリル酸（１１７）の合成

【化24】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）－２－（３、５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）アクリル酸（１１７）は、基本手順２を使用して合成された。（収率：０．１ｇ、５０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．３７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４７．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．４６ｍｉｎ．

【0305】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３，５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）アクリルアミド（１１８）の合成：

【化25】

（Ｅ）－３－（３－（３、５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）－２－（３、５－ジメチルイソキサゾール－４－イル）アクリルアミド（１１８）は、基本手順３を使用して合成された。（収率：０．０１５ｇ、１５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９０．２７［Ｍ＋４５］^＋，ｔ_Ｒ＝２．３７ｍｉｎ．

【0306】

イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクリレート（１１９）の合成：

【化26】

イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクリレート（１１９）は、基本手順６を使用して合成された。（収率：０．２ｇ、１９％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．８３－７．８０（ｍ，１Ｈ）５．１０－５．０７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８９．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．９１ｍｉｎ．

【0307】

イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アクリレート（１２０）の合成：

【化27】

イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アクリレート（１２０）は、基本手順６を使用して合成された。（収率：０．１４ｇ、２０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ_１，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．０６（ｍ，１Ｈ）．３．８９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０１．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝３．０６ｍｉｎ．

【0308】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アクリル酸（１２１）の合成：

【化28】

（Ｅ）－３－（３－（３、５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アクリル酸（１２１）は、基本手順２を使用して合成された。（収率：０．１ｇ、７１％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ_１，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ_１，Ｊ_２＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５９．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．５３ｍｉｎ．

【0309】

イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）－２－（フラン－３－イル）アクリレート（１２２）の合成：

【化29】

イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３、５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）－２－（フラン－３－イル）アクリレート（１２２）は、基本手順６を使用して合成された。（収率：０．２ｇ、２１％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ_１，Ｊ_２＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．０７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）．

【0310】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）アクリル酸（１２３）の合成：

【化30】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）アクリル酸（１２３）は、基本手順２を使用して合成された。（収率：０．１５ｇ、１９％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．５２（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．２１ｍｉｎ．

【0311】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）アクリルアミド（１２４）の合成：

【化31】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）アクリルアミド（１２４）は、基本手順３を使用して合成された。（収率：０．０３ｇ、３０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２９．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．１４ｍｉｎ．

【0312】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクリル酸（１２５）の合成：

【化32】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクリル酸（１２５）は、基本手順２を使用して合成された。（収率：０．０７ｇ、６４％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ１３．４６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．４３ｍｉｎ．

【0313】

３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１２６）の合成：

【化33】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１２６）は、基本手順３を使用して合成された。（収率：０．０４ｇ、６６％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．７８－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］^－，ｔ_Ｒ＝２．３２ｍｉｎ．

【0314】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２、４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミド（１２７）の合成：

【化34】

（Ｅ）－３－（３－（３、５－ビス（トリフロロメチル）フェニル）－１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミド（１２７）は、基本手順３を使用して合成された。（収率：０．０５ｇ、３６％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ_１＝２．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５８．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋ _．ｔ_Ｒ＝２．４４ｍｉｎ．

【0315】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（フラン－３－イル）アクリル酸（１２８）の合成：

【化35】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）－２－（フラン－３－イル）アクリル酸（１２８）は、基本手順２を使用して合成された。（収率：０．１１ｇ、８１％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．３１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１６．２５［Ｍ－Ｈ］^－，ｔ_Ｒ＝２．５７ｍｉｎ．

【0316】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（フラン－３－イル）アクリルアミド（１２９）の合成：

【化36】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）－２－（フラン－３－イル）アクリルアミド（１２９）は、基本手順３を使用して合成された。（収率：０．０５ｇ、５０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．６．２９（ｓ，１Ｈ）．

【0317】

イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリレート（１３０）の合成：

【化37】

イソプロピル（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリレート（１３０）は、基本手順１を使用して合成された。（収率：０．３２ｇ、１３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７４．３７［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．８６ｍｉｎ．

【0318】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリル酸（１３１）の合成：

【化38】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリル酸（１３１）は基本手順２を使用して合成された。（収率：０．０８ｍｇ、８８％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３２．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．３２ｍｉｎ．

【0319】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１３２）の合成：

【化39】

イソプロピル３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ジブロモプロパン酸（１２）の合成：（Ｚ）－イソプロピル３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アクリレート（１１）（１００ｇ、２５４．４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解した。臭素（８０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を０°Ｃで４０分間かけて滴下して添加した。反応混合物が室温になるまで放置して、６時間撹拌した。反応混合物を氷水に移し入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）とそれに続く鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し，イソプロピル３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ジブロモプロパン酸（１２）を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。（１３０ｇ、９３％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５４．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．９５ｍｉｎ．

【0320】

（Ｚ）－イソプロピル３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（１３）の合成：イソプロピル３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ジブロモプロパン酸（１２）（１２０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解し、０°Ｃに冷却した。トリエチルアミン（４４ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１６時間にわたり撹拌した。反応混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル中の８％ＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製し、（Ｚ）－イソプロピル３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（１３）を白色固体として得た（９０ｇ、８８％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．１０ｍｉｎ．

【0321】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（１４）の合成：（Ｚ）－イソプロピル３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（１３）（４０ｇ、８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）および水（８５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ、１２．７Ｎ）を０°Ｃで混合物に滴下して添加した。反応混合物を０°Ｃで１時間撹拌して水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ｐＨ＝３になるまでＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて減圧下で濃縮し、石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製して、（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（１４）を白色固体として得た（２７ｇ、７５％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．８５ｍｉｎ．

【0322】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリルアミド（１５）の合成：（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（１４）（５０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）およびクロロギ酸イソブチル（３１．７ｇ、２２４ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ－メチルモルホリン（１７．８ｇ、１７５．５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。アンモニアガスを０°Ｃで４０分間パージした。反応混合物を氷水に移し入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製して，４２ｇの（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリルアミド（１５）を得た。収率：８５％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０－７．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．７８ｍｉｎ．

【0323】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１３２）の合成：（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１３２）は、基本手順６に従って合成された。収率：６％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．７０ｍｉｎ．

【0324】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリダジン－４－イル）アクリルアミド（１３３）の合成：

【化40】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリダジン－４－イル）アクリルアミド（１３３）は、基本手順６に従って合成された。収率：２％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２８（ｄｄ，Ｊ_１＝５Ｈｚ，Ｊ_２＝１Ｈｚ，１Ｈ），９．１７－９．０９（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．５４ｍｉｎ．

【0325】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－フルオロピリジン－２－イル）アクリルアミド（１３４）の合成：

【化41】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－フルオロピリジン－２－イル）アクリルアミド（１３４）は、基本手順６に従って合成された。収率：４０％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．３２－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１４－８．００（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．８４ｍｉｎ．

【0326】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１３５）の合成：

【化42】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１３５）は、基本手順６に従って合成された。収率：１４％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．８２ｍｉｎ．

【0327】

（Ｅ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アクリルアミド（１３６）の合成。

【化43】

（Ｅ）－２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アクリルアミド（１３６）。収率：２５％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．６４ｍｉｎ．

【0328】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロピリミジン－５－イル）アクリルアミド（１３７）の合成：

【化44】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロピリミジン－５－イル）アクリルアミド（１３７）は、基本手順６に従って合成された。収率：１８％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．８１ｍｉｎ．

【0329】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロピリジン－４－イル）アクリルアミド（１３８）の合成：

【化45】

（Ｅ）－３－ビス（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロピリジン－４－イル）アクリルアミド（１３８）は、基本手順６に従って合成された。収率：３％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．６９ｍｉｎ．

【0330】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１３９）の合成：

【化46】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１３９）は、基本手順６に従って合成された。収率：１５％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．８４ｍｉｎ．

【0331】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロピリジン－４－イル）アクリルアミド（１４０）の合成：

【化47】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロピリジン－４－イル）アクリルアミド（１４０）は、基本手順６に従って合成された。収率：２９％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３０（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．８４ｍｉｎ．

【0332】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１４１）の合成。

【化48】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－クロロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１４１）は、基本手順６に従って合成された。収率：３１％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．９８－９１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．７６ｍｉｎ．

【0333】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１４３）の合成。

【化49】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１４３）は、基本手順６に従って合成された。収率：２４％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．７７ｍｉｎ．

【0334】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１４４）の合成。

【化50】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１４４）は、基本手順６に従って合成された。収率：４％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．７０ｍｉｎ．

【0335】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１４５）の合成：

【化51】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１４５）は、基本手順６に従って合成された。収率：５％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．９５－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ_１＝８Ｈｚ，Ｊ_２＝２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．７４ｍｉｎ．

【0336】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－フェニルアクリルアミド（１４６）の合成：

【化52】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－フェニルアクリルアミド（１４６）は、基本手順６に従って合成された。収率：３２％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２４（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．１０ｍｉｎ．

【0337】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アクリルアミド（１４７）の合成：

【化53】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アクリルアミド（１４７）は、基本手順６に従って合成された。収率：１１％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．７９ｍｉｎ．

【0338】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－シアノピリジン－３－イル）アクリルアミド（１４８）の合成：

【化54】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－シアノピリジン－３－イル）アクリルアミド（１４８）は、基本手順６に従って合成された。収率：２０％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．７９ｍｉｎ．

【0339】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（キノリン－３－イル）アクリルアミド（１４９）の合成：

【化55】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（キノリン－３－イル）アクリルアミド（１４９）は、基本手順６に従って合成された。収率：８０％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．６４ｍｉｎ．

【0340】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロビフェニル－４－イル）アクリルアミド（１５０）の合成：

【化56】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロビフェニル－４－イル）アクリルアミド（１５０）は、基本手順６に従って合成された。収率：３０％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．１８（ｍ，４Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．０６ｍｉｎ．

【0341】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（４－（ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド（１５１）の合成：

【化57】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（４－（ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド（１５１）は、基本手順６に従って合成された。収率：１１％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８４－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２６（ｍ，３Ｈ），８．０７－７．９５（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．５５ｍｉｎ．

【0342】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アクリルアミド（１５２）の合成：

【化58】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アクリルアミド（１５２）は、基本手順６に従って合成された。収率：４６％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１０（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．６７ｍｉｎ．

【0343】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）アクリルアミド（１５３）の合成：

【化59】

（Ｅ）－イソプロピル３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（１６）の合成：イソプロピル３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ジブロモプロパン酸（１２）（６．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解して、０°Ｃに冷却した。トリエチルアミン（２．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）－イソプロピル３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（１６）を白色固体として得た（３．１ｇ、５９％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝２．０２ｍｉｎ．

【0344】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（１７）の合成：（Ｅ）－イソプロピル３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（１６）（２．３６ｇ、５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（１．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）水溶液（２５ｍＬ）を０°Ｃで滴下して添加した。反応混合物を０°Ｃで３時間撹拌して水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ｐＨ＝５になるまでＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて減圧下で濃縮し、石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製して（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（１７）を白色固体として得た（１．２ｇ、５６％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．８１ｍｉｎ．

【0345】

（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリルアミド（１８）の合成：（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリル酸（１７）（０．９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびクロロギ酸イソブチル（０．５７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に溶解して、Ｎ－メチルモルホリン（０．３２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。アンモニアガスを０°Ｃで４０分間パージした。反応混合物を氷水に移し入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製して、０．８ｇの（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリルアミド（１８）を得た。収率：９０％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．８０ｍｉｎ．

【0346】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）アクリルアミド（１５３）の合成。ジオキサン（６０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、Ａ（Ｅ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ブロモアクリルアミド（１８）（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－イルボロン酸（２６１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム－（ＩＩ）塩化物（９１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、８０°Ｃで４５分間加熱した。混合物を３０ｍＬの水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）アクリルアミド（１５３）（１３０ｍｇ、２２％収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，３Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．６７ｍｉｎ．

【0347】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１５４）の合成：

【化60】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１５４）は、基本手順６に従って合成された。収率：７％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．６８ｍｉｎ．

【0348】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロピリジン－４－イル）アクリルアミド（１５５）の合成：

【化61】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロピリジン－４－イル）アクリルアミド（１５５）は、基本手順６に従って合成された。収率：３０％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．７９ｍｉｎ．

【0349】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１５６）の合成。

【化62】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１５６）は、基本手順６に従って合成された。収率：７％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．８２ｍｉｎ．

【0350】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１５７）の合成：

【化63】

（Ｚ）－３－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロピリジン－３－イル）アクリルアミド（１５７）は、基本手順６に従って合成された。収率：２９％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．３８－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｔ_Ｒ＝１．６９ｍｉｎ．

【0351】

実施例２．アッセイ
特定の発明の化合物は、様々なアッセイで試験された。

【0352】

核外搬出の阻害 － Ｒｅｖ－ＧＦＰアッセイ
発明の化合物によるＣＲＭ１媒介性核外搬出の阻害をＲｅｖＧＦＰアッセイで判定した。Ｒｅｖは、ヒト免疫不全ウイルス型１（ＨＩＶ－１）からのタンパク質であり、そのＣ末端ドメインに核外搬出シグナル（ＮＥＳ）、そのＮ末端領域に核局在化シグナル（ＮＬＳ）を含有する。Ｒｅｖタンパク質の核外搬出は、古典的ＮＥＳ／ＣＲＭ１経路に依存する（Ｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ，１９９７，Ｋａｕ ｅｔ ａｌ，２００３）。Ｒｅｖの核および核小体蓄積は、ＬＭＢなどのＣＲＭ１の特異的阻害剤で処理した細胞中で観察される（Ｋａｕ ｅｔ ａｌ，２００３）。

【0353】

このアッセイでは、実験の前日に、Ｕ２ＯＳ－ＲｅｖＧＦＰ細胞を３８４ウェル黒クリアボトムプレート上に接種した。別個の３８４ウェルプレート中の４０μＭから開始して、ＤＭＥＭで化合物を１：２に連続希釈し、次に細胞上に移した。細胞を化合物と共におよそ１時間インキュベートした後、３．７％ホルムアルデヒドで固定して、ヘキスト３３２５８で核染色した。細胞核中のＧＦＰ量を測定して、化合物のＩＣ_５０を判定した（Ｋａｕ ｅｔ ａｌ，２００３）。このアッセイの結果は、表１に示される。

【0354】

別の実験では、Ｕ２ＯＳＲｅｖ－ＧＦＰ細胞は、（１０μＭから開始して１：３連続希釈された）化合物１２４またはＤＭＳＯで４時間で処理された。４時間後、細胞をパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で固定して、核染料ＤＡＰＩで対比染色した。用量応答曲線を使用して，化合物１２４のＩＣ_５０は、Ｕ２ＯＳＲｅｖ－ＧＦＰアッセイにおいて約４０ｎＭと判定された。したがって、化合物１２４はＬＭＢを使用して観察されたＣＲＭ１阻害を再現し、化合物１２４による処理は核Ｒｅｖ－ＧＦＰをもたらした。

【0355】

ＭＴＴ細胞増殖アッセイ
ＭＴＴ細胞増殖アッセイを使用して、化合物の細胞傷害性特性を試験した。アッセイは、わずかな修正を加えて、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによって記載される方法に従って実施した。アッセイは、電子カップリング試薬の存在下における、テトラゾリウム塩、ＭＴＴの切断に基づく。生成される水不溶性ホルマザン塩は、追加的なステップで可溶化されなくてはならない。細胞を９６ウェル組織培養物プレート内で培養し、ＭＴＴ溶液と共に、ほぼ４時間インキュベートした。このインキュベーション期間後、水不溶性ホルマザン色素が形成された。可溶化後、ホルマザン色素をスキャニングマルチウェル分光光度計（ＥＬＩＳＡ読み取り装置）を使用して定量化した。吸光度は、細胞数と直接相関することが明らかになった。細胞を９６ウェルプレート内の各ウェルに１００μＬの新鮮培養液中の５，０００～１０，０００細胞で播種して、一晩付着させた。化合物原液を１００μＬの細胞培養液で希釈して、１ｎＭ～３０μＭの範囲にわたる各試験化合物の８つの濃度を得た。およそ６４～７２時間のインキュベーション後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｇ３５８Ｂ）を各ウェルに添加して、対照細胞の絶対ＯＤが１．５に達するまで、プレートをインキュベーター（３７°Ｃ；５％ＣＯ_２）戻した。全ての光学濃度は、Ｖｍａｘ動態マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、４９０ｎｍで測定した。ほとんどの場合、アッセイは二連で実施され、結果は陰性対照±ＳＥの平均パーセント阻害として提示された。次式を使用して阻害パーセントを計算した：阻害（％）＝（１－（ＯＤ_ｏ／ＯＤ））×１００。

【0356】

化合物は、Ｚ１３８、ＭＭ１Ｓ、および３Ｔ３細胞に対して試験された。Ｚ１３８細胞系は、慢性白血病がある患者に由来する、成熟Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞系である。ＭＭ１Ｓ細胞系は、ヒト多発性骨髄腫患者の末梢血から確立された。３Ｔ３細胞は、標準線維芽細胞であり；それらは、最初にスイスマウス胚組織から単離された。

【0357】

ＭＴＴアッセイの結果は、表１に報告される。

【0358】

【表11】

【0359】

【表12】

【0360】

【表13】

【0361】

【表14】

【0362】

【表15】

【0363】

【表16】

【0364】

【表17】

【0365】

【表18】

【0366】

【表19】

【0367】

化合物１２４は、ＭＴＴアッセイで、選択された固形および血液学的がん細胞系パネルおよび選択された正常細胞系との対比でさらに試験された。簡単に述べると、上の様々な細胞系は、１日目に異なる密度で播種された。２４時間の増殖後、二連の列内で、細胞を化合物１２４の用量曲線（１０μＭから開始する１：３希釈液）で処理した。細胞および化合物１２４を３７°Ｃのインキュベーター内で７２時間培養した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅを各ウェルに添加して、プレートをＯＤ４９５でプレートリーダー内で読み取った。

【0368】

試験された血液学的がん細胞系には、ＭＯＬＴ－４、Ｚ－１３８、ＴＨＰ１、ＭＯ７Ｅ、ＯＣＩＡＭＬ－５、ＡＭＬ－１９３、Ｄａｕｄｉ、Ｔｏｌｅｄｏ、ＴＦ－１、Ｆａｒａｇｅ、Ｐｆｉｅｆｆｅｒ、ＭＶ－４－１１、ＭＩＮＯ、ＨＥＬ．９２．１．７、ＫＧ－１、ＢＬ－２、ＭＭ１Ｒ、ＨＳ－Ｓｕｌｔａｎ、ＲＬ、Ｕ－９３７、ＤＢ、ＢＬ－４０、Ｕ－２６６、およびＡＮＢＬ－６が含まれた。試験された固形がん細胞系には、ＰＡＴＵ－８９０２、ＳＫ－ＣＯ－１、ＮＣＩ－Ｈ２１７０、ＰＬ－４５、ＮＣＩ－Ｈ１６５０、ＴＦＫ－１、ＮＣＩ－Ｈ５２０、ＲＫＯ、Ｕ１１８ＭＧ、ＨｅＬａ、ＨｕＣＣＴ－１、ＣＡＰＡＮ－１、ＮＣＩ－Ｈ８８９、ＮＣＩ－Ｈ１８７、Ｌ３．６ｐｌ、ＨＥＰ３Ｂ、ＭＳ７５１、ＮＣＩ－Ｈ６９、ＡＵ－５６５、ＳＨＳＹ５Ｙ、Ｔｅｒａ－１、ＳＷ－６２０、ＰＣ３、ＬＳ－１８０、ＳＷ－４８、ＮＣＩ－Ｈ１２９９、Ｃｏｌｏ－２０５、ＮＣＩ－Ｈ２８、ＨＴ１０８０、ＳＨＰ－７７、ＭＳＴＯ－２１１Ｈ、ＬｏＶｏ、ＨＣＴ－１５、ＮＣＩ－Ｈ２０３０、Ｃａｌｕ－６、Ｃａｌｕ－３、ＳＷ－４０３、ＨＰＡＣ、ＮＣＩ－Ｈ１５６３、ＰＡＴＵ－８９８８Ｔ、ＰＡＴＵ－８９８８Ｓ、ＨＰＡＦ－ＩＩ、Ｃｏｌｏ－２０１、ＮＣＩ－Ｈ７４７、ＳＷ－８３７、ＨＣＣ－４００６、ＮＣＩ－Ｈ３５８、ＨＣＣ－８２７、ＰＡＮＣ－１０．０５、ＳＷ－９４８、ＳＷ－４８０、ＳＷ－１４１７、ＤＬＤ－１、ＳＷ－１１１６、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＮＣＩ－Ｈ５０８、ＭＣＦ７、ＬＮ－１８、ＮＣＩ－Ｈ８２０、ＨＣＣ－２９３５、ＳＮＵ－３９８、ＮＣＩ－Ｈ２１２２、ＮＣＩ－Ｈ２２６、ＬＳ－１７４Ｔ、ＨＣＴ１１６、ＭＤＡ－ＭＢ－３６１、ＳＷ－９００、ＮＣＩ－Ｈ１９９３、ＨＣＴ１１６．１、Ｃ６、ＭＨＣＣ９７Ｈ、およびＳＫＯＶ３が含まれた。試験された正常細胞系には、ＩＭＲ－９０および３Ｔ３が含まれた。化合物１２４のさらなる試験の結果は、表２に報告される。

【0369】

【表20】

【0370】

【表21】

【0371】

Ｃｙｓ５２８変異アッセイ
ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ阻害物質（ＰＫＩ）核外搬出シグナル（Ｒｅｖ－ＧＦＰ）に融合したＧＦＰ－標識ＨＩＶ－Ｒｅｖを安定して発現するＵ２ＯＳ（骨肉腫）細胞は、コンストラクト発現野生型ＣＲＭ１または変異体ＣＲＭ１－Ｃｙｓ５２８Ｓｅｒで３６時間にわたり一過性に形質移入した。実験中の一過性形質移入効率は、５０％と推定された。Ｒｅｖ－ＧＦＰおよび野生型ＣＲＭ１は細胞内で同時発現され、細胞は３０μＭ化合物１２４で４時間処理されて、Ｒｅｖ－ＧＦＰは細胞核および核小体に局在化した。しかしＲｅｖ－ＧＦＰおよび変異体ＣＲＭ－Ｃｙｓ５２８Ｓｅｒが細胞内で同時発現された場合、３０μＭの化合物１２４による細胞の処理は、Ｒｅｖ－ＧＦＰの核局在を誘導しなかった。３０μＭの化合物１２４処理を選択して、形質移入細胞に対する薬物曝露を最大化した。これらの結果は、化合物１２４によるＣＲＭ１阻害に対するＣｙｓ５２８の重要性を示す。

【0372】

洗い出しアッセイ
ｃＡＭＰ－依存性ＰＫＩ核外搬出シグナル（Ｒｅｖ－ＧＦＰ）に融合した緑色蛍光タンパク質－標識ＨＩＶ－Ｒｅｖを安定して発現するＵ２ＯＳ細胞を使用して、処置後の洗い出しありまたはなしで、化合物１２４のＣＲＭ１阻害レベルおよび結果として生じるＩＣ_５０を評価した。Ｕ２ＯＳＲｅｖ－ＧＦＰ細胞の３枚の９６ウェルプレートを化合物１２４（１０μＭに開始する１：３の連続希釈）またはＤＭＳＯで４時間にわたり処理した。４時間後、プレートの１枚をＰＦＡ（洗い出しなし、条件Ａ）で固定した。その他の２枚のプレートから培養液を除去し、細胞を新鮮培地で２回洗浄して、化合物１２４を含有しない培地中でさらに培養した。４時間の洗い出し後に、第２のプレートをＰＦＡで固定し（４時間洗い出し、条件Ｂ）、２４時間の洗い出し後に第３のプレートをＰＦＡで固定した（２４時間洗い出し、条件Ｃ）。細胞を核色素ＤＡＰＩで対比染色した。Ａ条件、Ｂ条件、およびＣ条件下で化合物１２４のＩＣ_５０を判定し、表３に報告する。表３は、４時間の洗い出しに続いて、化合物１２４がなおも非常に効果的であり、２４時間の洗い出し後に、６分の１にのみ低下することを示す。これらの結果は、化合物１２４が、共有結合的にＸＰＯ１と結合することを立証する。

【0373】

【表22】

【0374】

ＸＰＯ１カーゴ局在アッセイ
Ｕ２ＯＳ細胞を５００ｎＭの化合物１２４で４～２４時間処理し、１００％氷冷メタノール（ＭｅＯＨ）で固定して、ＰＢＳ中の０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、０．３Ｍグリシン、および１％ＢＳＡで透過処理／ブロックするか、またはＰＦＡ（ＰＢＳ中の３％パラホルムアルデヒドおよび２％スクロース）で固定して、ＰＢＳ中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００および１％ＢＳＡで透過処理／ブロックした。ＸＰＯ１カーゴタンパク質：ｐ５３、ＩκＢ、Ｆｏｘｏ１Ａ、ＰＰ２Ａ、ｐ２１、およびｐ２７の核局在について、固定細胞を免疫蛍光（ＩＦ）によって分析した。核は、ＤＡＰＩで染色した。画像は、２０倍の倍率で撮影した。化合物１２４で処理された細胞の画像は、ＸＰＯ１カーゴの増大または完全核局在を示した。

【0375】

ＸＰＯ１分解アッセイ
ＨＴ１０８０（線維肉腫）細胞を５つの異なる濃度の化合物１２４で２４時間処理した。処理された細胞の細胞溶解産物ウエスタンブロット分析を使用して、ＸＰＯ１のタンパク質発現を判定した。ローディング対照としてβアクチンを使用した。図１は、この実験から得られたウエスタンブロットの画像であり、化合物１２４が用量依存的様式にＸＰＯ１を分解することを示す。

【0376】

実施例３．コラーゲン抗体誘導性関節炎（ＣＡＩＡ）マウスモデル
化合物１２４を抗コラーゲン抗体誘導性関節リウマチマウスモデルにおいて評価した。具体的には、６～７週齢の２４匹のオスＢａｌｂ／ｃマウスを３群に無作為に割り当て、ビヒクル、２０ｍｇ／ｋｇの化合物１２４または４０ｍｇ／ｋｇの化合物１２４を投与した。試験の０日目（試験開始日）、全てのマウスにＡｒｔｈｒｉｔｏＭＡｂ（商標）抗体カクテル（ＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃５１３０６００１））の４ｍｇ静脈内注射を実施して、試験３日目のＬＰＳ（５０μｇ／マウス）の腹腔内注射がそれに続いた。平均臨床スコアが２に達した６日目に、マウスに処置を開始した。化合物１２４による処置は、１７日目まで週２回（月曜日および水曜日）ＰＯ投与した。

【0377】

試験日０日目に、関節炎の徴候について、全ての足（左右前足、左右後足）で動物を調べた。試験日０日目の関節炎の徴候は、関節炎臨床スコアパラメータのベースラインの役割を果たした。関節炎応答を３日目から８日目まで毎日、そして１０、１２、１５、および１８日目（試験終了）に検査した。関節炎反応は、表４に示されるように、昇順の０～４の重症度尺度に従って、各足について報告された。

【0378】

【表23】

【0379】

臨床徴候データは、平均値±ＳＥＭ（標準誤差）として提示される。一方向ＡＮＯＶＡ試験とそれに続くチューキー事後検定を使用して、処置群２～３をビヒクル群１と比較した。＜０．０５のｐ値は、有意差を表すと見なされた。

【0380】

試験６日目に、ビヒクルで処置された８８％の動物は、関節炎の臨床徴候を示した。試験終了時に、この値は７５％に低下した。関節炎の臨床徴候を示し２０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１２４で処置された動物の百分率は、試験６日目の７８％から試験１８日目の２２％に低下した。関節炎の臨床徴候を示し４０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１２４で処置された動物の百分率は、試験６日目の８８％から試験１８日目の１３％に低下した。

【0381】

図２は、関節リウマチのＣＡＩＡマウスモデルにおける、試験日の関数としての全ての足の平均臨床スコアのグラフである。図１は、化合物１２４による処置が、ビヒクル処理と比較して、試験マウスの関節炎スコアを低下させたことを示す。

【0382】

結論として、この試験において、２０ｍｇ／ｋｇまたは４０ｍｇ／ｋｇの化合物１２４による処置は、疾患を発現する動物数、ならびに動物の関節炎スコアを低下させた。

【0383】

実施例４．異種移植モデル
いくつかの異種移植マウスモデルにおいて、化合物１２４および化合物１４９を評価した。

【0384】

ＭＤＡ－ＭＢ－４６８（トリプルネガティブ乳がん）異種移植ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスモデルを使用して、化合物１２４および化合物１４９の腫瘍学的影響を評価した。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ－１０２）乳腺がん細胞は、ＡＴＣＣから得られた。これらの細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリンおよびストレプトマイシン、および２ｍＭＬ－グルタミンを添加した高グルコースＤＭＥＭ培地中で培養された。細胞を１：４の比率で希釈して、二次培養した。トリプシン処理によってＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞を収集し、血球計を使用して計数した。４×１０^８細胞／ｍＬの濃度で、細胞をＰＢＳに再懸濁した。細胞を氷上に載せて、等容積のＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＣＢ－４０２３４）と混合した。２２匹のＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスの左側腹部に、４×１０^７個のＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞を皮下接種した。腫瘍が約１００ｍｍ^３の平均体積に達したら、処置を開始した。マウスは、８匹のビヒクル群と、各群で平均腫瘍体積が約１００ｍｍ^３になるような化合物１２４および化合物１４９の７匹の各処置群との３群に割り当てた。マウスをビヒクル、化合物１２４または化合物１４９で処置した。化合物１２４（１０ｍｇ／ｋｇ）および化合物１４９（１０ｍｇ／ｋｇ）は、週の毎日１回経口（ＰＯ）投与した。動物の体重および状態を毎日記録し、腫瘍を月曜日、水曜日、および金曜日に測定した。

【0385】

図３Ａは、時間の関数としての平均腫瘍体積のグラフであり、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８異種移植片を有してビヒクルで処置されたマウスと比較して、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８異種移植片を有して化合物１２４または化合物１４９で処置されたマウスにおいて、平均腫瘍体積が低下したことを示す。

【0386】

別の試験では、Ｚ－１３８マントル細胞リンパ腫がん異種移植ＳＣＩＤマウスモデルを使用して、腫瘍成長に対する化合物１２４の影響を試験した。Ｚ－１３８（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－３００１）マントル細胞リンパ腫細胞は、ＡＴＣＣから得られた。１０％ウマ血清、１％ペニシリンおよびストレプトマイシン、および２ｍＭのＬ－グルタミンを添加したＩＭＥＭ培地中で、これらの細胞を培養した。細胞を１：５～１：１０の比率で希釈して、二次培養した。Ｚ－１３８細胞を遠心分離によって収集し、血球計を使用して計数した。２×１０^８細胞／ｍＬの濃度で、細胞をＰＢＳに再懸濁した。細胞を氷上に載せて、等容積のＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＣＢ－４０２３４）と混合した。この混合物を氷上に保持して、１マウスあたり２×１０^７個の細胞に相当する０．２ｍＬ容積をマウスの左側腹部に注射した。３２匹のＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスの左側腹部に、２×１０^７個のＺ－１３８細胞を皮下接種した。腫瘍が１２５．２ｍｍ^３の平均体積に達したら、処置を開始した。各群の平均腫瘍体積が１０６．５～１３８．８ｍｍ^３の範囲内になるように、マウスを８匹の４群に割り当てた。マウスをビヒクル、標準的治療／陽性対照薬剤（シクロホスファミド）または化合物１２４（５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ）で処置した。化合物１２４（５または１５ｍｇ／ｋｇ）を１日から毎日経口投与（ＰＯ）した。動物の体重および状態を毎日記録し、腫瘍を月曜日、水曜日、および金曜日に測定した。

【0387】

図３Ｂは、時間の関数としての平均腫瘍体積のグラフであり、Ｚ－１３８異種移植片を有してビヒクルで処置されたマウスと比較して、Ｚ－１３８異種移植片を有して化合物１２４で処置されたマウスにおいて、平均腫瘍体積が低下したことを示す。特に、１５ｍｇ／ｋｇ用量の化合物１２４から得られた結果は、シクロホスファミドを使用して得られた結果と比較して遜色がない。

【0388】

さらに別の試験では、Ｈｅｐ３Ｂ肝細胞がん異種移植ＳＣＩＤマウスモデルを使用して、腫瘍成長に対する化合物１２４の効果を評価した。Ｈｅｐ３Ｂ細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ－８０６４）肝細胞がん細胞は、ＡＴＣＣから得られた。これらの細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン、およびストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ培地中で培養された。細胞を１：４の比率で希釈して、二次培養した。Ｈｅｐ３Ｂ細胞を遠心分離によって収集し、血球計を使用して計数した。５×１０^７細胞／ｍＬの濃度で、細胞をＰＢＳに再懸濁した。細胞を氷上に載せて、次に等容積のＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＣＢ－４０２３４）と混合した。この混合物を氷上に保持して、１マウスあたり５×１０^６個の細胞に相当する０．２ｍＬ容積をマウスの左側腹部に注射した。３２匹のＳＣＩＤマウスの左側腹部に、５×１０^６個のＨｅｐ３Ｂ細胞を皮下接種した。腫瘍が１０３．７ｍｍ^３（標準偏差±３０ｍｍ^３、範囲１７～１８３ｍｍ^３）の平均体積に達したら処置を開始した。各群の平均腫瘍体積が９５～１０４ｍｍ^３の範囲内になるように、マウスを８匹の４群に割り当てた。マウスをビヒクル、標準的治療対照（ドキソルビシン）、または化合物１２４（５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ）で処置した。（ＩＰ投与された）ドキソルビシンを除く、全ての化合物は、強制経口投与によって投与された。化合物１２４（５または１５ｍｇ／ｋｇ）は、毎日経口投与した（ＰＯ）。動物の体重および状態を毎日記録し、腫瘍を月曜日、水曜日、および金曜日に測定した。

【0389】

図３ＢＣは、時間の関数としての平均腫瘍体積のグラフであり、Ｈｅｐ３Ｂ異種移植片を有してビヒクルで処置されたマウスと比較して、Ｈｅｐ３Ｂ異種移植片を有して化合物１２４で処置されたマウスにおいて、平均腫瘍体積が低下したことを示す。化合物１２４、特に１５ｍｇ／ｋｇ用量の化合物１２４による処置から得られた結果は、ドキソルビシンを使用して得られた結果と比較して遜色がない。

【0390】

別の試験では、ＣＯＬＯ２０５結腸直腸がん異種移植ＳＣＩＤマウスモデルを使用して、腫瘍成長に対する化合物１２４の効果を評価した。ＣＯＬＯ２０５（ＣＣＬ－２２２）結腸直腸がん細胞は、ＡＴＣＣから得られた。これらの細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン、およびストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ－１６４０培地中で培養された。浮遊細胞を新しいフラスコに移し、付着細胞をトリプシン処理してから植え継ぎして、細胞を１：４の比率で二次培養した。ＣＯＬＯ２０５細胞を遠心分離によって収集し、血球計を使用して計数した。５×１０^７細胞／ｍＬの濃度で、細胞をＰＢＳに再懸濁した。細胞を氷上に載せて、次に等容積のＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＣＢ－４０２３４）と混合した。この混合物を氷上に保持して、１マウスあたり５×１０^６個の細胞に相当する０．２ｍＬ容積をマウスの左側腹部に注射した。３２匹のＳＣＩＤマウスの左側腹部に、５×１０^６個のＣＯＬＯ２０５細胞を皮下接種した。腫瘍が１０３．７ｍｍ^３（標準偏差±３０ｍｍ^３、範囲１７～１８３ｍｍ^３）の平均体積に達したら処置を開始した。各群の平均腫瘍体積が９５～１０４ｍｍ^３の範囲内になるように、マウスを８匹の４群に割り当てた。マウスをビヒクル、標準的治療対照（５－ＦＵ、５－フルオロウラシル）、および化合物１２４（５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ）で処置した。（１および３日目にＩＰ投与された）５－ＦＵを除く、全ての化合物は、強制経口投与によって投与された。化合物１２４（５または１５ｍｇ／ｋｇ）は、毎日経口投与した（ＰＯ）。動物の体重および状態を毎日記録し、腫瘍を月曜日、水曜日、および金曜日に測定した。

【0391】

図３Ｄは、時間の関数としての平均腫瘍体積のグラフであり、ＣＯＬＯ２０５異種移植片を有してビヒクルで処置されたマウスと比較して、ＣＯＬＯ２０５異種移植片を有して化合物１２４で処置されたマウスにおいて、平均腫瘍体積が低下したことを示す。化合物１２４、特に１５ｍｇ／ｋｇ用量の化合物１２４による処置から得られた結果は、５－ＦＵを使用して得られた結果と比較して遜色がない。

【0392】

別の試験では、をＭＯＬＴ４急性リンパ芽球性白血病異種移植ＳＣＩＤマウスモデル使用して、腫瘍成長に対する化合物１２４の効果を評価した。ＭＯＬＴ４（ＣＲＬ－１５８２）急性リンパ芽球性白血病細胞は、ＡＴＣＣから得られた。これらの細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン、およびストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ－１６４０培地中で培養された。浮遊細胞を新しいフラスコに移し、付着細胞をトリプシン処理してから植え継ぎして、細胞を１：４の比率で二次培養した。ＭＯＬＴ４細胞を遠心分離によって収集し、血球計を使用して計数した。５×１０^７細胞／ｍＬの濃度で、細胞をＰＢＳに再懸濁した。細胞を氷上に載せて、次に等容積のＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＣＢ－４０２３４）と混合した。この混合物を氷上に保持して、１マウスあたり５×１０^６個の細胞に相当する０．２ｍＬ容積をマウスの左側腹部に注射した。３２匹のＳＣＩＤマウスの左側腹部に、５×１０^６個のＭＯＬＴ４細胞を皮下接種した。腫瘍が１０６．５ｍｍ^３（標準偏差±３３．９ｍｍ^３、ＣＶ３１．９％、範囲４３～１８１ｍｍ^３）の平均体積に達したら処置を開始した。各群の平均腫瘍体積が１０２～１１１ｍｍ^３の範囲内になるように、マウスを８匹の４群、５匹の１群、４匹の１群に割り当てた。マウスをビヒクル、標準的治療対照（ドキソルビシン５ｍｇ／ｋｇＩＰ日間１および１５）または化合物１２４（５ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ）で処置した。（ＩＰ投与された）ドキソルビシンを除く、全ての化合物は、強制経口投与によって投与された。化合物１２４（５または１５ｍｇ／ｋｇ）は、毎日経口投与した（ＰＯ）。動物の体重および状態を毎日記録し、腫瘍を月曜日、水曜日、および金曜日に測定した。

【0393】

図３Ｅは、時間の関数としての平均腫瘍体積のグラフであり、ＭＯＬＴ４異種移植片を有してビヒクルで処置されたマウスと比較して、ＭＯＬＴ４異種移植片を有して化合物１２４で処置されたマウスにおいて、平均腫瘍体積が低下したことを示す。

【0394】

実施例５．神経膠芽腫
細胞（Ｕ８７ＭＧおよびＵ２５１ＭＧ）を剥離させて、１×１０^５細胞／ｍＬに再懸濁した。５，０００個の細胞を懸滴プレート（３Ｄ Ｂｉｏｍａｔｒｉｘカタログ番号：ＨＤＰ１０９６）に装入して、５日間（３７°Ｃ；５％ＣＯ_２）培養して、球状体を形成させた。２４ウェルプレート内の１ウェルあたり３００μＬのＭａｔｒｉｘ Ｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｍａｔｒｉｇｅｌカタログ番号３５４２３４；ロット番号３３３０６２２）を播種して、３０分間インキュベートした。球状体を懸滴プレートから取り出して、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）中に播種した（１ウェルあたり１個の球状体）。球状体を１５分間にわたり培養し、次に４６０μＬの培地を添加した。球状体を一晩培養した後、１μＭの化合物１２４を１ｍＬ／ウェルの最終容積に添加した。４０×および２０×の位相差顕微鏡を使用して、プレートをいくつかの時点で分析し、球状体の写真を撮影した。

【0395】

図４は、Ｕ８７ＭＧおよびＵ２５１ＭＧ対照球状体およびＵ８７ＭＧおよび１μＭの化合物１２４で処置されたＵ２５１ＭＧ球状体の画像であり、２つの神経膠芽腫細胞系に対する化合物１２４による処置の効果が示される。化合物１２４（１μＭ）で処理されたＵ８７ＭＧ球状体は、球面からの細胞のいかなる拡散または増殖も示すことなく、対照と比較して細胞増殖の有意な低下が実証された。しかし化合物１２４で処置されたＵ２５１球状体では、対照と比較した細胞増殖の有意な低下に加えて、球面からのいかなる細胞増殖も完全に排除された球状体の縮小が気付かれた。顕微鏡的分析に基づいて、これらの細胞の完全な破壊が観察された。

【0396】

参考文献一覧
Ｃｒｏｎｓｈａｗ ＪＭ ａｎｄ Ｍａｔｕｎｉｓ ＭＪ．２００４．Ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｐｏｒｅ ｃｏｍｐｌｅｘ：ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ＴＲＥＮＤＳ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｍｅｔａｂ．１５：３４－３９
Ｆａｌｉｎｉ Ｂ ｅｔ ａｌ．２００６．Ｂｏｔｈ ｃａｒｂｏｘｙ－ｔｅｒｍｉｎｕｓ ＮＥＳ ｍｏｔｉｆ ａｎｄ ｍｕｔａｔｅｄ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ（ｓ）ａｒｅ ｃｒｕｃｉａｌ ｆｏｒ ａｂｅｒｒａｎｔ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｐｈｏｓｍｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｍｕｔａｎｔｓ ｉｎ ＮＰＭｃ＋ ＡＭＬ Ｂｌｏｏｄ．１０７：４５１４－４５２３．
Ｃａｉ Ｘ ａｎｄ Ｌｉｕ Ｘ．２００８．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｒ－５５ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｐ５３ ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ．ＰＮＡＳ．１０５：１６９５８－１６９６３．
Ｄａｅｌｅｍａｎｓ Ｄ，Ａｆｏｎｉｎａ Ｅ，Ｎｉｌｓｓｏｎ Ｊ ２００２ Ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ＨＩＶ－１ Ｒｅｖ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＣＲＭ１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９９（２２）：１４４４０－５．９８０５２－２５１７．
Ｄａｖｉｓ ＪＲ ｅｔ ａｌ．２００７．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｏ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ Ｒｅｓ．２４：１７－２７．
Ｆｒｅｕｎｄｔ Ｅ，Ｙｕ Ｌ，Ｐａｒｋ Ｅ，ｅｔ ａｌ ２００９ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｆｏｒ ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｏｐｅｎ ｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａｍｅ ３ｂ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ ８３（１３）：６６３１－４０．
Ｇｈｉｌｄｙａｌ Ｒ，Ｈｏ Ａ，Ｄｉａｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ ２００９ Ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｍａｔｒｉｘ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｏｓｓｅｓｓｅｓ ａ Ｃｒｍ１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ ８３（１１）：５３５３－６２．
Ｇｈｏｓｈ ＣＣ ｅｔ ａｌ ２００８ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｓｈｕｔｔｌｉｎｇ ｏｆ ＮＦ ｋａｐｐａ Ｂ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．４５７：２７９－９２．
Ｇｕｐｔａ Ｎ ｅｔ ａｌ ２００８ Ｒｅｔｉｎａｌ ｔａｕ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｌａｕｃｏｍａｓ．Ｃａｎ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００８ Ｆｅｂ；４３（１）：５３－６０．
ＨｏｓｈｉｎｏＬ ｅｔ ａｌ．２００８．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐ５３ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｌｅｐｔｏｍｙｃｉｎ Ｂ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．７５：１１３－１１９．
Ｌａｉｎ Ｓ ｅｔ ａｌ．１９９９ａ Ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ ｐ５３ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＤＭ２ ａｎｄ ｐ５３ ｔｏ Ｕ１Ａ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｂｏｄｉｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＰＯＤｓ Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２４８：４５７－４７２．
Ｌａｉｎ Ｓ ｅｔ ａｌ．１９９９ｂ．Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇ ａｃｔｉｖｅ ｐ５３ ｉｎ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ：ａ ｎｏｖｅｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｈｅ ｐ５３ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２５３：３１５．
Ｍｕｌｌｅｒ ＰＡ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｎｕｃｌｅａｒ－ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ＣＯＭＭＤ１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＮＦ－ｋａｐｐａＢ ａｎｄ ＨＩＦ－１ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｔｒａｆｆｉｃ １０（５）：５１４－２７．
Ｍｕｔｋａ Ｓ ２００７ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｅｘｐｏｒｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＮＥＩｓ）ａｓ ｎｏｖｅｌ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ．Ｐｏｓｔｅｒ ５６０９．
Ｍｕｔｋａ Ｓ，Ｙａｎｇ Ｗ，Ｄｏｎｇ Ｓ，ｅｔ ａｌ．２００９．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６９：５１０－７．
Ｎａｋａｈａｒａ Ｊ ｅｔ ａｌ．２００９．Ａｂｎｏｒｍａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＴＩＰ３０ ａｎｄ ａｒｒｅｓｔｅｄ ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｗｉｔｈｉｎ ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１１９：１６９－１８１．
Ｎｏｓｋｅ Ａ ｅｔ ａｌ．２００８．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｒｅｇｉｏｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ／ｅｘｐｏｒｔｉｎ １／Ｘｐｏ１ ｉｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ．１１２：１７３３－１７４３．
Ｐｏｌｌａｒｄ Ｖ＆Ｍａｌｉｍ Ｍ．１９９８ Ｔｈｅ ＨＩＶ－１ Ｒｅｖ ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ５２：４９１－５３２．
Ｒａｗｌｉｎｓｏｎ Ｓ，Ｐｒｙｏｒ Ｍ，Ｗｒｉｇｈｔ Ｐ，Ｊａｎｓ Ｄ ２００９ ＣＲＭ１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｏｆ ｄｅｎｇｕｅ ｖｉｒｕｓ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＮＳ５ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－８ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｖｉｒｕｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４（２３）：１５５８９－９７．
Ｓａｎｃｈｅｚ Ｖ，Ｍａｈｒ Ｊ，Ｏｒａｚｉｏ Ｎ，ｅｔ ａｌ ２００７ Ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ ｔｅｇｕｍｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｐ６５ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｒｍ１ ｅｘｐｏｒｔｅｒ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ ８１（２１）：１１７３０－６．
Ｓｏｒｏｋｉｎ ＡＶ ｅｔ ａｌ．２００７．Ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７２：１４３９－１４５７．
Ｔｅｒｒｙ ＬＪ ｅｔ ａｌ．２００７．Ｃｒｏｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｎｖｅｌｏｐｅ：ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１８：１４１２－１４１６．
Ｖａｎ ｄｅｒ Ｗａｔｔ ＰＪ ｅｔ ａｌ．２００８．Ｔｈｅ Ｋａｒｙｏｐｈｅｒｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｃｒｍ１ ａｎｄ Ｋａｒｙｏｐｈｅｒｉｎ ｂｅｔａ１，ａｒｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ａｒｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃ．１２４：１８２９－１８４０．
Ｗａｌｓｈ ＭＤ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｅｘｐｏｒｔｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｓｈｏｃｋ ２９：１６０－１６６．
Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ，Ｖｅｒｈａｇｅｎ Ｊ，Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｇ ２００８ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＣＲＭ１－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｓｉｇｎａｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｃ ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｏｆ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｔｅｇｕｍｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ＵＬ４７．Ｊ Ｖｉｒｏｌ ８２（２１）：１０９４６－５２．
Ｙａｎｇ Ｗ ２００７ Ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＮＥＩｓ）ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｕｒｉｎｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｍｏｄｅｌｓ．ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ．Ｐｏｓｔｅｒ ５５９７．
Ｙａｏ Ｙ ｅｔ ａｌ．２００９．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＲＭ１ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ．２１：２２９－３５．
Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ＴＬ ｅｔ ａｌ ２００６ Ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ｂｅｔａ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｒｏｌｅｓ ｆｏｒ ＪＮＫ ａｎｄ ＳＥＲ２６０．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ２８１：１５４３４－１５４４０．

【0397】

本明細書に引用された、全ての特許、公開出願、および参考文献の教示は、その内容全体を参照によって援用する。

【0398】

その実施形態例に言及して、本発明を具体的に示して説明した一方で、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細に様々な変更を加えてもよいことが、当業者には理解されるであろう。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図4】