特許 7064771 神経・精神疾患の病態評価装置及びプログラム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-04-27

(45)【発行日】2022-05-11

(54)【発明の名称】神経・精神疾患の病態評価装置及びプログラム

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/383 20210101AFI20220428BHJP

   A61B 10/00 20060101ALI20220428BHJP

【ＦＩ】

A61B5/383

A61B10/00 H

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2018544002

(86)(22)【出願日】2017-10-10

(86)【国際出願番号】 JP2017036699

(87)【国際公開番号】W WO2018066715

(87)【国際公開日】2018-04-12

【審査請求日】2020-10-06

(31)【優先権主張番号】P 2016199492

(32)【優先日】2016-10-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 平成２８年４月７日 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｌｓｅｖｉｅｒ．ｃｏｍ／ｌｏｃａｔｅ／ｎｅｕｌｅｔ “ＴＭＳ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｅｔａ ｐｈａｓｅ ｓｙｎｃｈｒｏｎｙ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｂｏｔｔｏｍ－ｕｐ ｎｅｔｗｏｒｋ ｉｎ ｗｏｒｋｉｎｇ ｍｅｍｏｒｙ” 平成２８年７月５日 ＦＥＮＳ Ｆｏｒｕｍ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｊｕｌｙ ２－６ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ “ＴＭＳ－ＩＮＤＵＣＥＤ ＥＥＧ ＰＨＡＳＥ ＬＯＣＫＩＮＧ ＶＡＬＵＥＳ ＲＥＦＬＥＣＴ ＴＨＥ ＥＦＦＥＣＴ ＯＦ ＥＬＥＣＴＲＯＣＯＮＶＵＬＳＩＶＥ ＴＨＥＲＡＰＹ ＦＯＲ ＤＥＰＲＥＳＳＩＶＥＳＴＡＴＥ”

(73)【特許権者】

【識別番号】504171134

【氏名又は名称】国立大学法人 筑波大学

(74)【代理人】

【識別番号】100106909

【弁理士】

【氏名又は名称】棚井 澄雄

(74)【代理人】

【識別番号】100188558

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100169764

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 雄一郎

(72)【発明者】

【氏名】井出 政行

(72)【発明者】

【氏名】川崎 真弘

(72)【発明者】

【氏名】宮内 英里

(72)【発明者】

【氏名】北城 圭一

【審査官】藤原 伸二

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１５／０２３８１０４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２０１６－０４７２３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１１／０２２４５７１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００２／０１８８３３０（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｂ ５／３６９－５／３８６

Ａ６１Ｂ １０／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

被験者の脳において、前頭、側頭、頭頂及び後頭を含む第１の領域に経頭蓋磁気刺激に基づいて直接的に電磁気的刺激を与える信号発生部と、
前記第１の領域に前記電磁気的刺激が与えられた前記脳において前記第１の領域と前頭、側頭、頭頂を含む第２の領域とに対応する前記脳の部位からそれぞれの脳波を検出するための複数の電極を備える脳波検出部と、
複数の前記電極のそれぞれから得られた複数の前記脳波に基づいて前記電磁気的刺激が与えられた前記第１の領域に対応する前記脳の第１部位から前記第２の領域に対応する前記脳の第２部位への方向性を有する情報処理の流れを示す２つの前記脳波の関連性について前記脳波を周波数解析して得られた位相同期度を演算することにより指標化し、２つの前記脳波の関連性に有意性が認められた定量的な評価に基づいて神経・精神疾患の重症度を判定する演算部と、を備える、神経・精神疾患の病態評価装置。

【請求項2】

前記演算部は、前記電磁気的刺激が与えられた前記第１部位の前記脳波と前記第２部位の前記脳波との間の前記位相同期度を演算し、前記位相同期度に基づいて、前記第１の領域と前記第２の領域との間の関連性を指標化する、
請求項１に記載の神経・精神疾患の病態評価装置。

【請求項3】

前記第１の領域は視覚野であり、
前記第２の領域は運動野であり、
前記信号発生部は、前記視覚野に前記電磁気的刺激を与え、
前記演算部は、前記視覚野の部位の前記脳波と前記運動野の部位の前記脳波との間の前記位相同期度を演算し、前記位相同期度に基づいて、前記視覚野から前記運動野へと連結する関連性を指標化する、
請求項２に記載の神経・精神疾患の病態評価装置。

【請求項4】

コンピュータに、
被験者の脳において、前頭、側頭、頭頂及び後頭を含む第１の領域に経頭蓋磁気刺激に基づいて直接的に与えられる電磁気的刺激を生成させ、
前記電磁気的刺激が与えられた前記脳において前記第１の領域と前頭、側頭、頭頂を含む第２の領域とに配置された複数の電極により前記脳の複数の領域の部位からそれぞれの脳波を検出させ、
複数の前記電極のそれぞれから得られた複数の前記脳波に基づいて前記電磁気的刺激が与えられた前記第１の領域の第１部位から前記第２の領域の第２部位への方向性を有する情報処理の流れを示す２つの前記脳波の関連性について前記脳波を周波数解析して得られた位相同期度を演算することにより指標化させ、２つの前記脳波の関連性に有意性が認められた定量的な評価に基づいて神経・精神疾患の重症度を判定させる、
プログラム。

【請求項5】

前記神経・精神疾患は、うつ病である、
請求項１から３のうちいずれか１項に記載の神経・精神疾患の病態評価装置。

【請求項6】

前記神経・精神疾患は、統合失調症、双極性障害、又は認知症である、
請求項１から３のうちいずれか１項に記載の神経・精神疾患の病態評価装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、脳波を検出するための脳波検出装置およびプログラムに関する。本願は、２０１６年１０月７日に、日本に出願された特願２０１６－１９９４９２号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

【背景技術】

【0002】

うつ病、統合失調症、双極性障害、認知症等の神経・精神疾患の生物学的な基盤・機序は未だ解明されておらず、これら疾患の診断が臨床症状や問診にもとづいた基準（例えば、精神障害の診断基準ＤＳＭ－５やうつ病問診尺度ＭＡＤＲＳなど）により行われており、客観性は十分とはいえない。従って、これら神経・精神疾患の診断と適切な治療選択のために、より客観的な生物学的な診断マーカーの確立が必要である。

【0003】

それを目的として、うつ病等の神経・精神疾患の病態を反映する客観的な検査マーカー候補およびその評価手段として様々なモダリティが提案されている。例えば、脳波（Electroencephalogram：ＥＥＧ）、脳磁図（Magnetoencephalography：ＭＥＧ）、経頭蓋磁気刺激誘発脳波（Transcranial Magnetic Stimulation-Electroencephalogra：ＴＭＳ－ＥＥＧ）,ポジトロンＣＴ（ＰＥＴ）, 核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、近赤外光イメージング、などである。

【0004】

これらモダリティの中で、経頭蓋磁気刺激誘発脳波は、脳に定量的な刺激を与えた時の脳機能・応答を、脳活動に対応した時間分解能で評価でき、かつ臨床応用での簡便性に優れるという観点で有望である（非特許文献５、７）。経頭蓋磁気刺激誘発脳波（以下ＴＭＳ－ＥＥＧ）は、磁場の変化により脳表に局所的な渦電流を流し、その電磁気的な刺激に対する脳の複数の領域の反応に関し、脳波計測を通じて評価する方法である。

【0005】

一方、脳機能の評価・疾患の病態評価には、脳の各部位間の関連性が重要であることが判っている（非特許文献１、２、３、４）。さらに、脳の各部位間の関連性として、各部位の脳波の間の同期度・位相差の評価が重要であることも知られている。（非特許文献１，２，６）

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【文献】J.P. Lachaux, E. Rodriguez, J. Martinerie, F.J. Varela, Measuring phase synchrony in brain signals, Human Brain Mapping Volume 8, Issue 4 1999 194-208.

【文献】M. Kawasaki, K. Kitajo, Y. Yamaguchi, Fronto-parietal and fronto-temporaltheta phase synchronization for visual and auditory-verbal working memory, Frontiers in Psychology, Published online, 18 Mar 2014.

【文献】Alexander A. Fingelkurts and Andrew A. Fingelkurts, Altered Structure of Dynamic Electroencephalogram Oscillatory Pattern in Major Depression, biopsych, 12 11 2014.

【文献】Yuezhi Li, Cheng Kang, Xingda Qu, Yunfei Zhou, Wuyi Wang and Yong Hu, Depression-Related Brain Connectivity Analyzed by EEG Event-Related Phase Synchrony Measure, Frontiers in Psychology, Published online, 26 September 2016

【文献】Faranak Farzan, Mera S. Barr, Paul B. Fitzgerald and Zafiris J. Daskalakis, Combination of TMS with EMG & EEG_ Application in Diagnosis of Neuropsychiatric Disorders, InTech, EMG Methods for Evaluating Muscle and Nerve Function, Chapter 18, Published online, 11 January 2012

【文献】Arjan Hillebrand, Prejaas Tewarie, Edwin van Dellen, Meichen Yu, Ellen W. S. Carbo, Linda Douw, Alida A. Gouw, Elisabeth C. W. van Straaten, and Cornelis J. Stam, Direction of information flow in large-scale resting state network is frequency-dependent, PNAS, vol.113, no.14 pp.3867-3872, Published online, 5 April 2016

【文献】Masahiro Kawasaki, Yutaka Uno, Jumpei Mori, Kenji Kobata, and Keiichi Kitajo, Transcranial magnetic stimulation-induced global propagation of transient phase resetting associated with directional information flow, Frontiers in Human Neuroscience, Volume 8, Article 173, 25 March 2014

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

非特許文献５、７で開示されているＴＭＳ－ＥＥＧ手法では、脳の局所的に一定の部分に与えられた電磁気的な刺激に対する脳の複数の領域の反応に関して脳波計測により評価する方法を開示しているが、神経・精神疾患の病態評価の為に重要となる脳の複数領域の間の脳波の同期・関連性を評価する手段として、脳波位相差に基づく位相同期度の検出は教示されていない為に、神経・精神疾患の病態評価・判定には適さない、という問題がある。

【0008】

非特許文献１，２，６で開示されているＥＥＧ，ＭＥＧ等による計測手法では、脳の領域間の脳信号の位相差に基づく方法が開示されているが、ＴＭＳによって誘発される位相同期については教示していない為に、神経・精神疾患の病態評価・判定には適さない、という問題がある。

【0009】

本発明は、脳に与えられた電磁気的な刺激に対する脳の複数の領域の反応に基づいて、それぞれの領域の相互の関連性を評価し、神経・精神疾患の病態を評価するための脳波検出装置およびプログラムを提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明の脳波検出装置は、被験者の脳において、所定の領域に電磁気的刺激を与える信号発生部と、前記所定の領域に前記電磁気的刺激が与えられた前記脳において複数の領域からそれぞれの脳波を検出するための複数の電極を備える脳波検出部と、複数の前記電極のそれぞれから得られた複数の前記脳波に基づいて前記電磁気的刺激が与えられた前記所定の領域に対応する前記脳の部位と前記複数の領域に対応する前記脳の部位とのそれぞれの相互の関連性を評価する演算部と、を備える。

【0011】

本発明は、このような構成により、信号発生部により脳の所定の領域に与えられた電磁気的刺激に対する脳の反応を、複数の領域から脳波検出部によりそれぞれの脳波を検出することで、それぞれの領域の相互の関連性を評価することができる。

【0012】

本発明の脳波検出装置において、信号発生部により脳の所定の領域に与えられた電磁気的刺激に対する脳の反応を、複数の領域から脳波検出部によりそれぞれの脳波を検出することで、前記複数の領域に含まれる任意の２つの領域の脳波間の位相差に基づく位相同期度を評価することで、前記任意の２つの領域の間の相互の関連性を評価してもよい。

【0013】

本発明の脳波検出装置において、前記演算部は、前記電磁気的刺激が与えられた前記所定の領域と前記複数の領域の中の一つの領域との二点間の位相同期度を演算し、前記位相同期度に基づいて、前記二点間に対応する前記脳の部位の関連性を指標化してもよい。

【0014】

本発明は、このような構成により、演算部が演算する位相同期度により、電磁気的刺激が与えられた脳の反応を指標化することができ、脳の機能を定量的に測定できる。

【0015】

本発明の脳波検出装置において、前記信号発生部は、前記脳の視覚野の部位に前記電磁気的刺激を与え、前記演算部は、前記視覚野と運動野の脳の部位との関連性を指標化してもよい。

【0016】

本発明のプログラムは、コンピュータに、被験者の脳において、所定の領域に与えられる電磁気的刺激を生成させ、前記電磁気的刺激が与えられた前記脳において配置された複数の電極により前記脳の複数の領域からそれぞれの脳波を検出させ、複数の前記電極のそれぞれから得られた複数の前記脳波に基づいて前記電磁気的刺激が与えられた前記脳の部位と前記複数の領域とのそれぞれの相互の関連性を算出させる。

【発明の効果】

【0017】

本発明に係る脳波検出装置によると、脳の所定の部分に与えられた電磁気的な刺激に対する脳の複数の領域の反応に基づいて、それぞれの領域の相互の関連性を評価することで、神経・精神疾患の病態を評価することができる。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】脳波検出装置１の構成を示すブロック図である。

【図2】脳波検出装置１の具体的な構成の一例を示す図である。

【図3】ＷＭのための試行に用いられる画面の表示を示す図である。

【図4】試行により検出された電極Ｅ間の検出結果を示す図である。

【図5】試行により所定の値を示した電極対の平均カウント数を示すグラフである。

【図6】ＴＭＳを与えるための二相性刺激器具を示す図である。

【図7】被験者にＥＣＴを行った結果を示す図である。

【図8】被験者にＥＣＴを行った結果を示す図である。

【図9】被験者にＥＣＴを行った結果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0019】

以下、実施形態の脳波検出装置を、図面を参照して説明する。

【0020】

[装置構成]
図１は、脳波検出装置１の構成の一例を示すブロック図である。脳波検出装置１は、例えば、脳波検出部２と、演算部３と、信号発生部４とを備える。

【0021】

図２は、脳波検出装置１の具体的な構成の一例を示す図である。脳波検出部２は、例えば、被験者Ｈの頭部を覆うように形成されたキャップ部２ａを備える。キャップ部２ａの内側には、被験者Ｈの頭部の複数の領域から脳波を検出するための複数の電極が配置されている。脳波検出部２は、複数の電極を備えることにより、被験者Ｈの脳における複数の領域からそれぞれの脳波を検出する。

【0022】

信号発生部４は、例えば、被験者Ｈの脳表に局所的な渦電流（ＴＭＳ）を与える。信号発生部４は、例えば、ＴＭＳの信号を生成する刺激発生装置４ａと、刺激発生装置４ａにより生成された信号に基づいてＴＭＳの電磁パルスを発生させるコイル部４ｂとを備える。コイル部４ｂは、例えば、８の字のコイル形状に形成されている。

【0023】

演算部３は、例えば、脳波検出部２の複数の電極のそれぞれから得られた複数の脳波に基づいて電磁気的刺激が与えられた所定の領域に対応する脳の部位と複数の領域に対応する脳の部位とのそれぞれの相互の関連性を評価する。

【0024】

演算部３は、例えば、脳波検出部２の複数の電極から脳波を取得する脳波計測部３ａと、脳波計測部３ａにより計測された脳波の波形を解析して解析結果を出力する波形解析部３ｂと、刺激発生装置４ａを制御する刺激コントローラ３ｃとを備える。

【0025】

波形解析部３ｂは、例えば、脳波計測部３ａにより計測された電磁気的刺激が与えられた所定の領域と、脳の複数の領域の中の一つの領域との二点間の脳波波形の位相同期度を演算する。位相同期度については後述する。

【0026】

波形解析部３ｂは、例えば、演算した位相同期度に基づいて、脳における上記の二点間に対応する脳の部位の関連性を指標化する。刺激コントローラ３ｃは、刺激発生装置４ａを制御して、被験者Ｈの脳表に与えるＴＭＳをコイル部４ｂから生成させる。

【0027】

脳波計測部３ａ、波形解析部３ｂ、及び刺激コントローラ３ｃのうち一部または全部は、例えば、ＣＰＵ（Central Processing Unit）などのハードウェアプロセッサがプログラム（ソフトウェア）を実行することにより実現される。また、これらの構成要素のうち一部または全部は、ＬＳＩ（Large Scale Integration）やＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuit）、ＦＰＧＡ（Field-Programmable Gate Array）、ＧＰＵ（Graphics Processing Unit）などのハードウェア（回路部；circuitryを含む）によって実現されてもよいし、ソフトウェアとハードウェアの協働によって実現されてもよい。

【0028】

上述の装置構成により、従来のＴＭＳ－ＥＥＧ手法では不可能であったうつ病等の神経・精神疾患の重症度を判定する指標を構築する為に、まずは健常者の被験者を募り、脳の聴覚、視覚、言語などの基本能力の情報処理に重要な役割を果たす作業記憶（ワーキングメモリ）の機能を、ＴＭＳ－ＥＥＧでの異なる脳部位間の脳波位相同期を指標として評価・判定するシステムを構築した。

【0029】

なぜなら、ワーキングメモリの異常は、うつ病、統合失調症、双極性障害、認知症等の神経・精神疾患と深く関連していると考えられるからである。ワーキングメモリ機能を評価する為に、ワーキングメモリを使用すると考えられる課題（ＷＭタスク）を被験者に実施してもらい、その過程でのＴＭＳ－ＥＥＧ脳波位相同期を評価した。

【0030】

１はじめに：
健常者を用いた脳の基本機能であるワーキングメモリを司る部位間の関連性の評価実験について

【0031】

従来より、脳の前頭葉と感覚野との間のグローバルなシータ波の位相同期は、ワーキングメモリ（Working Memory :ＷＭ）の実行（エグゼクティブ）プロセスに関連する複数の脳領域間を連結するという説が提案されている。しかし、この脳における各領域間の相互作用に関する連結ネットワークの指向性（すなわち、前頭葉から視覚野へのトップダウンか、または視覚野から前頭葉へのボトムアップなのか、等の方向依存的な関連性）については、ほとんど知られていなかった。

【0032】

ワーキングメモリ（ＷＭ）の脳神経における実体は、独立した複数のシステムから構成されると考えられている。すなわち、執行を司るシステムは前頭前野に位置し、維持システムのための後頭感覚野、視覚ＷＭのための頭頂野及び聴覚ＷＭのための側頭野を含むなど、異なるシステムを含んでいると考えられている。最近の人間のＥＥＧ脳波の研究では、大規模な位相同期による脳の広範囲（グローバル）におけるネットワークがＷＭで重要な役割を持っていることを示す。具体的には、分散した複数の脳領域におけるシータ波リズムが互いに相互作用すると考えられる。また、低周波同期は、執行システム機能に関連して、前頭葉と後頭後部感覚野とを連結することが示唆されている。

【0033】

しかし、ＷＭにおけるこのような相互作用のネットワークの指向性は明確ではない。すなわち、感覚野から前頭葉への信号（ボトムアップ）あるいは前頭葉から感覚野への信号（トップダウン）のいずれの指向性であるかは明確ではない。経頭蓋磁気刺激とＥＥＧに基づく従来の研究では、単一パルスのＴＭＳによる脳の特定の神経領域の刺激により、局所の同期を操作でき、かつ安静時脳波の同期の空間伝搬を誘導することができるということを示唆している。

【0034】

従って、ＷＭタスク中におけるＥＥＧの脳波リズムのうち、ＴＭＳにて誘導される変化に着目することにより、ＷＭ関連脳領域の中のネットワークの指向性をこの方法により識別し得る。例えば、ＴＭＳ刺激が前頭皮質に送られたときに位相同期が変化した場合は、指向性がトップダウンである可能性が高い。対照的に、ＴＭＳが感覚皮質に送られたときに位相同期が変化した場合は、指向性がボトムアップである可能性が高い。したがって、本研究では、ＷＭネットワークの方向性を明確化することを目指している。

【0035】

実験において、二種類のＷＭ操作タスク［聴覚ＷＭタスク（An Auditory WM Task：ＡＷＭ）と視覚ＷＭタスク（A Visual WM Task：ＶＷＭ）］が実施された。両タスクにおいて、単一パルスＴＭＳが脳の３つのターゲット領域（前頭前野、視覚野、聴覚野）に与えられた。タスクは、疑似ＴＭＳ条件及びＴＭＳ無し条件で行われた。

【0036】

２．方法
２．１．参加者
ＥＥＧ実験の参加者は、正常または矯正された正常な視力、通常の聴力、及び通常の運動性能を有する、１０人の健康な右利きのボランティア（４人の女性を含む；平均年齢＝２３．５±１．１年、範囲２０－３３歳）である。すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提出し、実験が行われる前に、手順が（ヘルシンキ宣言に従って）理化学研究所の倫理委員会によって承認された。

【0037】

２．２．聴覚ワーキングメモリタスク
図３は、ＷＭのための試行に用いられる画面の表示を示す図である。聴覚に関する試験において参加者は、イヤホンを着け、６０センチメートル離れて配置されたコンピュータ画面に直面して試験を行った。各試験の開始時に、参加者はイヤホンを通して聴覚刺激として１秒間で提示される１桁の数字Ｎを暗記することが求められた（図３（ａ）参照）。２秒間の保持間隔の後、別の１桁の数字Ｎが１秒間聴覚刺激として提示され、参加者は、記憶した以前の数字Ｎに、提示される数字Ｎを足し算するよう求められた。

【0038】

白の固定点５がグレーの固定点６（テストディスプレイ）になった後、この思考的な足し算（「操作段階」）が３回繰り返され、プローブ数が聴覚刺激として提示された。参加者は、ボタンを押して、プローブ数が２秒以内（赤い固定点７となったとき）に暗算の合計Ｍと一致したかどうかを決定することが求められた。試行間間隔（Inter-Trial Interval：ＩＴＩ）の持続時間は２秒に設定された。刺激は心理物理学ツールボックスの拡張機能を持つMatlab 2010（登録商標）を使用して生成された。

【0039】

２．３．視覚的ワーキングメモリタスク
図３（ｂ）に示されるように、視覚に関する各試行の開始時に、５×５の正方形グリッドＤと１×１の赤い円１０が１秒間、コンピュータの画面Ｄに表示される。参加者は、画面Ｄに表示される赤い円１０の位置を暗記する。２秒間の保持間隔の後、参加者は思考によって１秒間に（「操作段階」）、画面Ｄの中央に提示された白い矢印１２に従って赤い丸１０をグリッドＤ内で移動する。矢印１２は上方向、下方向、右方向、または左方向に向けられる。

【0040】

参加者は、この思考的な操作を３回繰り返すように求められる。その後、赤い円１０の思考的に決定されたグリッドＤ内の位置が視覚的プローブ（テストディスプレイ）に一致したかどうかを確認するために、赤い円１０がディスプレイに示される。実験におけるボタン押し、ＩＴＩの期間、及び刺激の作成はＡＷＭタスクと同様である。

【0041】

２．４．ＴＭＳ
各試行では、コイル部４ｂから単一パルスＴＭＳからなる３つのパルスＰがタスクの操作段階の間、前頭（Ｆｚ）、側頭（ＴＰ７）、または頭頂（ＰＺ）の領域に与えられる。具体的には、各操作キュー（ＡＷＭタスクのための図３（ａ）における音符記号ＳまたはＶＭＭのタスクのための図３（ｂ）における白の矢印１２の付いた数）のために、ＴＭＳの単一パルスＰが非同期（０、５００、１０００ミリ秒）に開始される３つのキューＴＭＳ刺激の１つとして適用される。

【0042】

実験では、ＴＭＳを与えるための二相性刺激器具（信号発生部４）（Magstim Rapid, Magstim社、英国：図６参照）に接続された７０ｍｍのリング直径の８の字コイルが使用された。各セッションを通じてコイル位置及び向きを維持するために、カメラスタンドのフレキシブルアームを使用した。実験を行う前に、各参加者のＴＭＳ強度は、人差し指をけいれんにさせるための最小強度である９５％の運動閾値として決定された。ＴＭＳのプラシーボ効果を試験するために、疑似ＴＭＳ状態が、頭頂から１５ｃｍ離れた場所にＴＭＳパルスＰを供給することにより行われた。

【0043】

２．５．実験手順
各参加者は以下の１０の別々のセッションを完了した。１０の別々のセッションは、２ＷＭタスク（ＡＷＭとＶＷＭタスク）×５ＴＭＳ条件（前頭、側頭、頭頂、疑似、及びＴＭＳ無）のカウンターバランス順序で構成される。各セッションは２４件の試験（７２ＴＭＳアプリケーション）で構成されていた。すべての参加者はＥＥＧ測定セッションの前に十分に訓練した。

【0044】

２．６．ＥＥＧ記録
ＥＥＧ記録は、ＴＭＳ用脳波電極キャップ（脳波検出部２）（EASYCAP社、ドイツ）を用いて、国際１０／１０システムに基づいた配置の６７［ｃｈ］頭皮電極（銀／塩化銀）によって実施された。サンプリングレートは、１０００［Ｈｚ］であった。参照電極は、左右の乳様突起に配置した。電極インピーダンスは、１０［ｋΩ］未満に維持された。また、左右の眼球それぞれにつき水平、垂直に配置された頭皮電極（計４［ｃｈ］）は、眼球電図（ＥＯＧ）の記録に使われた。ＥＥＧ信号は、脳波計（Brainamp MR+ Brain Products社、Germany）を用いて増幅、記録された。

【0045】

２．７．ＥＥＧデータの前処理
実験において、被験者Ｈから脳波検出部２により取得されるＥＥＧデータが、例えばコンピュータにより実現される演算部３によって分析される。ＥＥＧデータは、操作のための指示開始から操作期間の３秒の区分に分割される。分析において、線形補間が使用され、ＴＭＳアーチファクト（－１から７ミリ秒にポストＴＭＳ開始）の影響を受けたＥＥＧデータポイントが削除される。ＥＥＧ区分は、インフォマックス独立成分分析（Info-Max Independent Components Analysis :ＩＣＡ）に従う。

【0046】

大幅に垂直または水平ＥＯＧと相関していたＩＣＡの成分は、まばたきによるアーチファクトとして排除される。ＩＣＡ訂正されたデータは、残りのコンポーネントのための回帰を使用して再計算される。体積伝導誤差を排除するために、各電極の位置の電流源密度解析が行われ、頭皮表面上の電位分布に球状ラプラス演算子が適用される。

【0047】

２．８．ウェーブレット解析
以下、演算部３における脳波の解析処理について説明する。

【0048】

解析において、モレットウェーブレット関数が使用され、ウェーブレット変換が適用される。６つの時点が分析のために選択される（０、５００、１０００、１５００、２０００、２５００ミリ秒）。各ＴＭＳアプリケーションの各時点での位相は、複雑モレットウェーブレットｗ（Ｔ、Ｆ）関数によって起因する入り組んだＥＥＧ信号s（t）の、元のアークタンジェントである：

【数1】

【0049】

ここで、σ_ｔはガウシアン窓の標準偏差である。使用されるウェーブレットは、２から２０ヘルツ（１［Ｈｚ］のステップ）の範囲のｆで、一定の比率（ｆ／σ_ｆ＝７）によって特徴付けられる。任意の２つの電極間の位相関係を指標化するために、位相同期度（Phase Locking Values：ＰＬＶ、位相の同期性）は時刻（ｔ）と周波数（Ｆ）で、次のように計算される：

【数2】

ここで、Δθ_ｊｋ（ｔ、ｆ、ｎ）は、ｊ番目とｋ番目の電極と間の位相差であり、例えば、Ｎは、解析対象とした試行回数であり、例えば、Ｎ＝２０[回]であり、ｎは各試行のインデックスである。実験では、ボンフェローニ補正付きウィルコクソン符号順位検定を使用して、最初の被験者ごとにＰＬＶを計算し、操作期間の各時点のＰＬＶとベースライン期間（すなわちＩＴＩ）の平均ＰＬＶとが比較される。

【0050】

分析において、関心領域（Region-Of-Interest：ＲＯＩ）が分析され、本出願の発明者の以前の研究を参考に、代表的な前頭、側頭、及び頭頂電極としてのＦｚ、ＴＰ７、及びＰｚが選択される。これらの３つのＲＯＩ電極と他の電極との間におけるＰＬＶが評価される。

【0051】

３．結果
３．１．行動の結果
ＡＷＭ中の対象平均精度率（±ｓ．ｄ．）は、無し、前頭、側頭、頭頂、及び疑似ＴＭＳ条件のために、それぞれ、９６．７±１．３，９６．０±０．８，９７．２±０．６，９６．３±１．０，及び９６．５±１．２［％］であった。ＶＷＭ中の対象平均精度率（±ｓ．ｄ．）は、無し、前頭、側頭、頭頂、及び疑似ＴＭＳ条件のために、それぞれ、９６．９±１．３，９５．６±１．３，９６．０±１．１，９６．３±１．５，及び９５．６±０．９％であった。２因子ＡＮＯＶＡは、タスクの主効果（Ｆ１，９０＝０．４２，ｐ＝０．５２）、ＴＭＳ条件（Ｆ４，９０＝０．２６，ｐ＝０．９０）、及び有意な相互作用（Ｆ４，９０＝０．１４，ｐ＝０．９７）を明らかにしなかった。これらの結果は、異なる条件の間でのＥＥＧ比較がタスクの難易度やＴＭＳの効果のいずれによっても影響されなかったことを示している。

【0052】

３．２．ＥＥＧ結果
結果に基づいて、各時点でＰＬＶを示す電極対は、ベースライン期間の平均ＰＬＶよりも有意に高かったということが識別された（ｐ＜０．０５；ボンフェローニ補正）。以前の研究は、シータ同期変調を調査しているので、本出願の発明者は、前頭と他の電極との間、側頭と他の電極との間、及び頭頂部と他の電極との間のシータ範囲（例えば、４ヘルツ）ＰＬＶに着目した。

【0053】

図４は、試行により検出された電極Ｅ間の検出結果を示す図である。図示するように、電磁気的刺激を受けた脳において、脳波検出部２は、脳の複数の領域からそれぞれの脳波を検出する。図示するように、ＡＷＭ（ＶＷＭ）作業中におけるＴＭＳ無し、前頭ＴＭＳ、側頭ＴＭＳ（頭頂ＴＭＳ）の状態における各時点でのＲＯＩ電極Ｅと他の電極Ｅとの間の有意なペアが示されている。図示するように、代表的な結果として１０００［ｍｓ］－ＴＭＳの結果が示されている。

【0054】

図５は、試行により所定の値を示した電極対の平均カウント数を示すグラフである。図示するように、（０［ｍｓ］，５００［ｍｓ］，１０００［ｍｓ］，１５００［ｍｓ］，２０００［ｍｓ］，及び２５００［ｍｓ］）の６レイテンシの間で、そして（０［ｍｓ］，５００［ｍｓ］，及び１０００［ｍｓ］）の３ＴＭＳアプリケーションのタイミングの間で、ＩＴＩの期間（Ｐ＜０．０５；ボンフェローニ補正）のシータ（４ヘルツ）ＰＬＶに比べ操作期間のシータ（４ヘルツ）ＰＬＶが有意に高いシータ（４ヘルツ）ＰＬＶを示す電極対の平均カウント数が示されている。

【0055】

ＴＭＳ無しの条件は、ＡＷＭ（ＶＷＭ）作業中における前頭と他の領域の電極Ｅとの間及び側頭（頭頂部）と他の領域の電極Ｅとの間のペア、といったいくつかの重要なペアを含んでいた。これらの結果は、前頭ＴＭＳ及び疑似ＴＭＳ条件からのものと同様であった。感覚野ＴＭＳ（すなわち、側頭ＴＭＳと頭頂部ＴＭＳ）条件は、ＴＭＳ無し、前頭ＴＭＳ、及び疑似ＴＭＳ条件（Ｐ＜０．０５；多重比較ボンフェローニ補正によるカイ二乗テスト）と比較して、前頭と他の電極との間及びＴＭＳ標的と他の電極Ｅとの間の有意なペアの数を有意に増加させることが示された。

【0056】

これらの傾向は、（有意なペアの数）ＴＭＳ使用タイミング間でほぼ同じであった。ＥＥＧデータの単一の時点を使用して分析を行うと、上記の結果は、ノイズや極端なポイントに敏感となり得る。したがって、分析は、単一の時点よりも長い時間窓にわたって平均化をやり直しする必要がある。そこで、ＰＬＶデータは１００ミリ秒の時間窓にわたって平均化された。ＴＭＳ使用の開始から－５０［ｍｓ］から５０［ｍｓ］の範囲ですべての条件の下で、同じ統計分析が行われた。

【0057】

結果として、重要な連結性を示す電極Ｅの数は、ＴＭＳ無の下で０（前頭電極から）及び０（側頭電極から）、前頭ＴＭＳの下に０（前頭電極から）及び０（側頭電極から）、側頭ＴＭＳの下で７（前頭電極から）及び８（側頭電極から）、であった。

【0058】

聴覚ＷＭ状態の間では、視覚ＷＭ状態の間で、ＴＭＳ無の下で３（前頭電極から）及び３（頭頂電極から）、前頭ＴＭＳの下で４（前頭電極から）及び３（頭頂電極から）、及び側頭ＴＭＳ下で７（前頭電極から）と８（頭頂電極から）であった。これらの結果は、単一の時点のデータを用いた分析の結果とほぼ同じであった。

【0059】

４．議論
本実施形態は、ＴＭＳによって誘発されるシータ波位相同期（略してシータ位相同期）における機能変化を計測することにより、ＷＭでのボトムアップネットワークを明らかにした。シータ波位相同期は、関連する脳領域間のグローバルな連結を反映していることを示唆する以前の研究と一致して、シータ位相同期はＷＭタスク関連の以下の領域間で観察された。領域間は、ＶＷＭタスク中の前頭と頭頂領域の間及びＡＷＭタスク中の前頭および側頭領域の間であった。

【0060】

単一パルスＴＭＳが安静時の脳のネットワーク間でグローバルな位相同期と情報の流れを調節することを示唆した以前の研究から予想されるように、ＴＭＳは、ＷＭのタスクの実行中にグローバルシータ位相同期により脳活動を操作した。実施形態のＥＥＧデータは、ＴＭＳ－対象領域間のシータ波位相同期におけるＴＭＳ誘導変化量に有意な差があることを明らかにした。また、シータ位相同期におけるＴＭＳ誘導変化は、ネットワーク指向がトップダウンというよりはむしろボトムアップであることを示した。ＶＷＭタスク時の頭頂ＴＭＳの状態においては、前頭と頭頂の両方の領域から誘導されたシータ位相同期が増加した。

【0061】

ＡＷＭタスク時の側頭ＴＭＳの状態においては、前頭と側頭の両方の領域から誘導されたシータ位相同期が増加した。ＡＷＭタスク時の頭頂ＴＭＳの状態、そして、ＶＷＭタスク時の側頭ＴＭＳの状態では、シータ位相同期にわずかな変化があったが、これらの結果は、モダリティ種類固有のものである。したがって、ＷＭタスク中のネットワークの指向性は、ボトムアップであった可能性がある。

【0062】

前頭ＴＭＳの状態では、ＶＷＭとＡＷＭのタスクの両方からの結果がＴＭＳ無の状態に類似していたことに注意すべきである。これらの結果は、前頭ＴＭＳの状態で誘発されるシータ位相同期の増加がなかったことを示している。このように、これらの結果は、ＷＭタスク中のネットワークの指向性は、トップダウンではなかったことを示している。ここで、疑似ＴＭＳの状態で結果がＴＭＳ無しの状態に類似していたことに注意すべきである。

【0063】

これらの結果は、本出願の発明者の到達した結論が、実験時に伴うＴＭＳパルス時の「クリック」という音によって誘起される聴覚由来応答によっては、影響を受けないことを示唆している。誘発されるシータ位相同期は、ＴＭＳが前頭葉ではなく感覚野に与えられたときにのみに増加した。したがって、ＷＭのタスクの間に用いられる情報ネットワークは、トップダウンというよりはむしろボトムアップであったと主張することができる。

【0064】

この提案は、ＥＥＧ信号に対するＴＭＳの影響に関する以前の発見によってサポートされている。以前の研究では、ＴＭＳは、ＴＭＳ－対象領域だけでなく関連するＴＭＳ無し対象領域においても脳の活性化を操作することが示されている。また、運動野でなく、感覚野への単一パルスＴＭＳは、安静時に感覚野と運動野との間でのシータ位相同期を増大させる。

【0065】

５ 結論
要約すると、上記実験では、ＷＭタスク中にＴＭＳによって誘発される前頭野シータ振動の増加の観測に基づいて、ＷＭでのボトムアップネットワークの存在が明らかにされた。我々のアプローチは、グローバル位相同期を操作することにより、情報の流れを同定する手法だが、他の認知処理のネットワーク指向性を評価するためにも有効であろう。

【0066】

上記のように、健常者において、脳の聴覚、視覚、言語などの基本能力の情報処理に重要な役割を果たす作業記憶（ワーキングメモリ）の機能を、ＴＭＳ－ＥＥＧでの異なる脳部位間の脳波位相同期を指標として評価・判定するシステムを構築したことを確認した。

【0067】

次に、同じ装置構成により、うつ病等の神経・精神疾患の病態を判定する指標を構築する為に、下記のように、うつ病患者に適用した。

【0068】

５.うつ病重症度の評価への適用例
電気的に患者の脳を刺激する電気けいれん療法（Electro Convulsive Therapy：ＥＣＴ）は、重度のうつ病性障害や統合失調症などの精神疾患における重度のうつ状態や難治症例に対する治療法の一つである。ＥＣＴの有効性に関する臨床的証拠があるが、治療の詳細な神経機構は明らかではない。精神疾患患者におけるＥＥＧ振動の同期は、健常者のものと異なることが報告されている。

【0069】

うつ病を判定する指標を構築するために、安静時における経頭蓋磁気刺激（Transcranial Magnetic Stimulation :ＴＭＳ）脳波(Electro Encephalo Graphy :ＥＥＧ）について、電気けいれん療法前後での比較実験を実施した。

【0070】

本出願の発明者は、電気けいれん療法により治療されたうつ状態の患者に対し、治療前後で後頭葉（視覚野）を刺激した際のＴＭＳ－ＥＥＧを比較したところ、脳波の位相同期の指標であるＰＬＶが改善することを発見した。ここでは、ＥＣＴの有効性に関する神経証拠を調査するために、ＥＣＴ前と後の目が閉じた安静時に、抑うつ状態を有する患者からＥＥＧデータを測定した。

【0071】

図７～図９は、被験者にＥＣＴを行った結果を示す図である。いずれもＥＥＧ測定中、一次運動野または一次視覚脳領域へのＴＭＳで脳のネットワークが変調された。ＥＥＧデータの時間－周波数のウェーブレット解析が行われ、脳領域間のＰＬＶが算出された。図７～図９にてＰＬＶは、横軸は時間、縦軸は周波数としてプロットしてある。

【0072】

図７には、ＥＣＴの前後でのうつ病重症度の問診評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の得点および、ＥＣＴ前後での脳内ネットワーク同期度（ＰＬＶ）を示してある。ＭＡＤＲＳの点数が高いほど、うつ病は重症である。ここでは、ＥＥＧ測定中、一次視覚脳領域へのＴＭＳで脳のネットワークが変調された。その結果、脳における視覚野と運動野の領域との間の低周波ＰＬＶは、ＥＣＴ前よりもＥＣＴ後のＴＭＳアプリケーションの開始時に増加した。

【0073】

ＴＭＳは運動野ではなく、視覚野が刺激される際、ＰＬＶが強化されることが観察された（図８）。（以前の研究では、ＴＭＳ－変調低周波ＰＬＶが安静時の脳のネットワーク内の領域間の関係を評価することができることを提案している。）

【0074】

ＴＭＳ効果（視覚野ＴＭＳ刺激のＰＬＶ値に関してのＥＣＴによる改善）の患者個人差を図９に示す。患者個人ごとに、ＥＣＴ後のＭＡＤＲＳ値（ＰＬＶプロット右側の数値）がＥＣＴ前の値より改善（減少）することに対応して、ＰＬＶ値が改善（位相同期度増大）している。つまり、ＴＭＳによって誘発されるＥＥＧの同期度（ＰＬＶ）は、うつ病のためのＥＣＴの有効性の神経証拠を示す。すなわち、ＴＭＳによって誘発されるＥＥＧの同期度（位相差に基づくＰＬＶ）を検出することにより、神経・精神疾患の病態を評価することが可能となる。

【0075】

まとめると、本出願の発明者は、ＴＭＳによって誘発されるＰＬＶがうつ病のためのＥＣＴの有効性の神経証拠を示すことを示し、さらに本出願の発明者は、ＥＣＴおよび他の精神科治療の有効性を評価するための新しい方法として、ＴＭＳによって誘発されるＰＬＶのさらなる使用法を示唆している。

【0076】

以上説明した脳波検出装置１によれば、脳に与えられた異なる電磁気的な刺激に対する脳の複数の領域の反応に基づいて、それぞれの領域の相互の関連性を評価することができる。即ち、脳波検出装置１によれば、脳における二点間に対応する脳の部位の関連性を指標化することができ、うつ病等の神経・精神疾患の病態を定量的に評価することができる。脳波検出装置１によれば、うつ病患者を経時的に計測することによって、うつ病の治療状態を観察することができ、電気的刺激療法、あるいは、薬物による療法などの治療法を選択する指標として用いられ得る。

【0077】

本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれると同様に、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれるものである。

【符号の説明】

【0078】

１…脳波検出装置、２…脳波検出部、２ａ…キャップ部、３…演算部、３ａ…脳波計測部、３ｂ…脳波解析部、３ｃ…刺激コントローラ、４…信号発生部、４ａ…刺激発生装置、４ｂ…コイル部、５～７…固定点、１０…赤い円、１２…矢印、Ｅ…電極、Ｎ…数字、Ｍ…合計、Ｐ…パルス

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】