特許 7068411 ヘキサデシルトレプロスチニル結晶及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-05-06

(45)【発行日】2022-05-16

(54)【発明の名称】ヘキサデシルトレプロスチニル結晶及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 69/708 20060101AFI20220509BHJP

   A61K 31/19 20060101ALI20220509BHJP

   C07C 67/52 20060101ALI20220509BHJP

【ＦＩ】

C07C69/708 CSP

A61K31/19

C07C67/52

C07C69/708 Z

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2020162260

(22)【出願日】2020-09-28

(65)【公開番号】P2021059529

(43)【公開日】2021-04-15

【審査請求日】2020-10-01

(31)【優先権主張番号】16/592,835

(32)【優先日】2019-10-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512213583

【氏名又は名称】チャイロゲート インターナショナル インク．

【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＯＧＡＴＥ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ，シ－イ

(72)【発明者】

【氏名】ジェン，ジアン－バン

【審査官】三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５４０７３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５３１６６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５０９０９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００７－５０１２８１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ ６９／７０８

Ａ６１Ｋ ３１／１９

Ｃ０７Ｃ ６７／５２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の２θ反射角：３．３±０．２°、６．６±０．２°、１４．２±０．２°、１８．９±０．２°、２１．３±０．２°及び２２．５±０．２°においてその６つの最も強い特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とするヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉ。

【請求項2】

前記ＸＲＰＤパターンが、さらに以下の２θ反射角：１３．８±０．２°、１５．３±０．２°、１６．９±０．２°、１７．８±０．２°、１９．８±０．２°、２０．６±０．２°、２０．９±０．２°、２４．４±０．２°及び２４．８±０．２°において特徴的なピークを含む、請求項１に記載のヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉ。

【請求項3】

さらにピーク開始温度が５２．２±１℃であり、最大ピークが５４．５±１℃である吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録パターンをさらに有する、請求項１に記載のヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉ。

【請求項4】

さらにｃｍ^-1で、３４４５±４ｃｍ^-1、３４０２±４ｃｍ^-1、２９５８±４ｃｍ^-1、２９１９±４ｃｍ^-1、２８７１±４ｃｍ^-1、２８５４±４ｃｍ^-1、１７３３±４ｃｍ^-1、１６０６±４ｃｍ^-1、１５８５±４ｃｍ^-1、１４７４±４ｃｍ^-1、１４４３±４ｃｍ^-1、１４１６±４ｃｍ^-1、１３７４±４ｃｍ^-1、１３５７±４ｃｍ^-1、１３３１±４ｃｍ^-1、１３０９±４ｃｍ^-1、１２７１±４ｃｍ^-1、１２４７±４ｃｍ^-1、１２２９±４ｃｍ^-1、１２０２±４ｃｍ^-1、１１６７±４ｃｍ^-1、１１４８±４ｃｍ^-1、１１２２±４ｃｍ^-1、１０８８±４ｃｍ^-1、１０３９±４ｃｍ^-1、１０２３±４ｃｍ^-1、１０００±４ｃｍ^-1、９８２±４ｃｍ^-1、９６８±４ｃｍ^-1、９１７±４ｃｍ^-1、８８９±４ｃｍ^-1、７８４±４ｃｍ^-1、７７２±４ｃｍ^-1、７３４±４ｃｍ^-1、７１９±４ｃｍ^-1及び７０８±４ｃｍ^-1のピークを含む１％ＫＢｒフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを有する、請求項１に記載のヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形。

【請求項5】

エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される第１の溶媒にヘキサデシルトレプロスチニルを溶解して、均一溶液を形成する工程；
温度を下げる工程及びアセトニトリル、水及びそれらの混合物からなる群から選択される第２の溶媒を前記均一溶液に加える工程；及び
沈殿が形成されるまで撹拌する工程
を含む、請求項１に記載のヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを製造する方法。

【請求項6】

第２の溶媒又は第１の溶媒と第２の溶媒との混合物を添加して沈殿物をすすぐ工程；
沈殿物を濾別してヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを単離する工程；及び
任意にヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを乾燥させる工程
をさらに含む、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

以下の２θ反射角：３．４±０．２°、６．１±０．２°、９．４±０．２°、２０．３±０．２°、２１．６±０．２°及び２３．４±０．２°においてその６つの最も強い特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩ。

【請求項8】

前記ＸＲＰＤパターンが、さらに以下の２θ反射角：７．０±０．２°、９．０±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１７．５±０．２°、１８．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．１±０．２°及び１９．４±０．２°において特徴的なピークを含む、請求項７に記載のヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩ。

【請求項9】

ピーク開始温度が５４．６±１℃であり、最大ピークが５６．９±１℃である吸熱ピークを含むＤＳＣ熱記録パターンをさらに有する、請求項７に記載のヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩ。

【請求項10】

さらにｃｍ－¹で、３５１５±４ｃｍ^-1、３４４３±４ｃｍ^-1、３２９１±４ｃｍ^-1、３０３４±４ｃｍ^-1、２９５３±４ｃｍ^-1、２９２２±４ｃｍ^-1、２８５１±４ｃｍ^-1、１７３０±４ｃｍ^-1、１６０５±４ｃｍ^-1、１４８４±４ｃｍ^-1、１４５６±４ｃｍ^-1、１４３７±４ｃｍ^-1、１３９５±４ｃｍ^-1、１３４７±４ｃｍ^-1、１３３０±４ｃｍ^-1、１２９５±４ｃｍ^-1、１２８６±４ｃｍ^-1、１２３５±４ｃｍ^-1、１２１８±４ｃｍ^-1、１２０９±４ｃｍ^-1、１１７１±４ｃｍ^-1、１１４８±４ｃｍ^-1、１１１５±４ｃｍ^-1、１０７０±４ｃｍ^-1、１０５３±４ｃｍ^-1、１０３０±４ｃｍ^-1、１０１９±４ｃｍ^-1、９８９±４ｃｍ^-1、９４６±４ｃｍ^-1、９２６±４ｃｍ^-1、９０９±４ｃｍ^-1、８９３±４ｃｍ^-1、８７８±４ｃｍ^-1、７９０±４ｃｍ^-1、７６５±４ｃｍ^-1、７２６±４ｃｍ^-1及び７０４±４ｃｍ^-1にピークを含む１％ＫＢｒ ＦＴＩＲスペクトルをさらに有する、請求項７に記載のヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩ。

【請求項11】

エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される第３の溶媒にヘキサデシルトレプロスチニルを溶解して、均一溶液を形成する工程；
温度を下げる工程及びペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第４の溶媒を前記均一溶液に加える工程；並びに
沈殿物が形成されるまで撹拌する工程
を含む、請求項７に記載のヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを製造する方法。

【請求項12】

第４の溶媒又は第３の溶媒と第４の溶媒との混合物を添加して沈殿物をすすぐ工程；
沈殿物を濾別してヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを単離する工程；及び
任意にヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを乾燥させる工程
をさらに含む、請求項１１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、概して、固体形のプロスタサイクリン誘導体に関し、特に、固形結晶形のヘキサデシルトレプロスチニル及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ヘキサデシルトレプロスチニル（Ｃ_１６ＴＲ）は、トレプロスチニルのプロドラッグとしての合成ベンゾプロスタサイクリン類縁体である。トレプロスチニル及びヘキサデシルトレプロスチニルの構造は、次のスキームＡの通りである。ヘキサデシルトレプロスチニルは薬理的観点から非常に重要である。脂質ナノ粒子中に製剤化された吸入ヘキサデシルトレプロスチニルは、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療において、注入トレプロスチニル（Ｔｙｖａｓｏ（登録商標））よりも有意に低い血漿濃度を提供する長時間作用性肺血管拡張剤であり、低毒性で、耐容性が高く、便利な投与スケジュールに適用可能である（例えば、非特許文献１、２及び特許文献１）。

【0003】

【化1】

【0004】

ヘキサデシルトレプロスチニルの合成プロセスは、非特許文献２及び特許文献２に開示されている。しかしながら、これらの報告は、製造されたヘキサデシルトレプロスチニルがオフホワイトのろう状固体であることを明らかにした。ろう状固体は、活性医薬成分（ＡＰＩ）の非晶質形態であることがよく知られている。非晶質ＡＰＩの熱安定性、純度及び均一性は、結晶質のものと比較して満足できるものではない。さらに、ろう状固体は、通常、高粘度であり、容器上に付着してしまい、商業的に取り扱うには困難が伴う。ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形を開示する他の報告はないことから、安定なヘキサデシルトレプロスチニル結晶を製造するための従来の結晶化方法の利益は、先行技術文献に基づいて評価することはできない。

【0005】

その結果、安定な結晶形のヘキサデシルトレプロスチニルの製造が緊急に求められている。固有の物理化学的特性を有する安定なヘキサデシルトレプロスチニルの結晶は、一定の操作パラメータ、例えば、通常の医薬製剤のための溶解度及び薬理学的処理のための定常的な生体吸収性を提供することができる。さらに、安定なヘキサデシルトレプロスチニル結晶はまた、商業的検討に適した貯蔵、製剤化、取扱い及び輸送に有利である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【文献】米国特許出願公開第２０１５／１４８４１４号明細書

【文献】米国特許出願公開第２０１７／０３２０８１３号明細書

【非特許文献】

【0007】

【文献】Ｐｕｌｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， ４９， １０４－１１１

【文献】Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ６８， ６０５－６１４

【発明の概要】

【0008】

一態様によれば、本発明は、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉの安定な固体形を提供し、その製造プロセスを提供する。

【0009】

一実施形態において、本発明は、ヘキサデシルトレプロスチニルを、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される第１の溶媒に溶解して、均一溶液を形成する工程；温度を下げる工程及び／又はアセトニトリル、水及びそれらの混合物からなる群から選択される第２の溶媒を前記均一溶液に加える工程；並びに沈殿物が形成されるまで撹拌する工程を含む、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを製造する方法を提供する。

【0010】

一実施形態において、本発明は、以下の２θ反射角：３．３±０．２°、６．６±０．２°、１４．２±０．２°、１８．９±０．２°、２１．３±０．２°及び２２．５±０．２°においてその６つの最も強い特徴的なピークを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを提供する。

【0011】

一実施形態において、本発明は、約５２．２±１℃のピーク開始温度及び約５４．５±１℃のピーク最大値を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録パターンを有するヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを提供する。

【0012】

一態様によれば、本発明は、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩの安定な固体形状を提供し、その製造プロセスを提供する。

【0013】

一実施形態において、本発明は、ヘキサデシルトレプロスチニルを、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される第３の溶媒に溶解して、均一溶液を形成する工程；温度を下げる工程及び／又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第４の溶媒を前記均一溶液に添加する工程；並びに沈殿物が形成されるまで撹拌する工程を含む、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを製造するための方法を提供する。

【0014】

一実施形態において、本発明は、以下の２θ反射角：３．４±０．２°、６．１±０．２°、９．４±０．２°、２０．３±０．２°、２１．６±０．２°及び２３．４±０．２°においてその６つの最も強い特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有するヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを提供する。

【0015】

一実施形態において、本発明は、約５４．６±１℃のピーク開始温度及び約５６．９±１℃の最大ピークを有する吸熱ピークを含むＤＳＣ熱記録パターンを有するヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを提供する。

【0016】

本発明は、固体形状のヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉ及び結晶形ＩＩを提供し、これは、商業的取扱いにあたり、結晶形の変換なしに室温で安定な貯蔵を行うことができる。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0018】

【図2】ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録パターンを示す。

【0019】

【図3】ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉのフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。

【0020】

【図4】ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図を示す。

【0021】

【図5】ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録パターンを示す。

【0022】

【図6】ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩのフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。

【発明の詳細な説明】

【0023】

ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉ及びその製造

【0024】

本発明の実施形態において、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉの製造方法は、
（ａ）エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される第１の溶媒に粗ヘキサデシルトレプロスチニルを溶解して、均一溶液を形成する工程；
（ｂ）温度を下げる及び／又はアセトニトリル、水及びそれらの混合物からなる群から選択される第２の溶媒を前記均一溶液に加える工程；
（ｃ）沈殿物が形成されるまで撹拌する工程；
（ｄ）沈殿物を濾別し、それによりヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを単離する工程；及び
（ｅ）任意にヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを乾燥する工程
を含む。

【0025】

本発明において、粗ヘキサデシルトレプロスチニルを溶解するために使用される第１の溶媒は、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物からなる群、好ましくはエタノール及びプロパノールからなる群から選択される。第１の溶媒の体積は、使用される溶媒の種類によるが、粗ヘキサデシルトレプロスチニル１ｇ当たり、約０．５ｍＬ～約１００ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ～約５０ｍＬ、より好ましくは約２ｍＬ～約２０ｍＬまたは約５ｍＬ～約１０ｍＬであり得る。粗ヘキサデシルトレプロスチニルは、約０℃～約８０℃、好ましくは約１０℃～約６０℃、より好ましくは室温～約４０℃の範囲の温度で第１の溶媒に溶解することができる。

【0026】

本発明の一実施形態において、前記均一溶液の温度は、約－３０℃～約５０℃、好ましくは約－２０℃～約４０℃、より好ましくは約－１０℃～約３０℃の範囲の温度に下げられる。

【0027】

第２の溶媒の選択は、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを形成することができるか否かを決定する鍵である。好ましい実施形態において、アセトニトリル、水及びそれらの混合物からなる群から選択される第２の溶媒の体積は、使用される溶媒の種類によるが、第１の溶媒１ｍＬ当たり約０．５ｍＬ～約２００ｍＬ、約１ｍＬ～約１５０ｍＬ又は約２ｍＬ～約１００ｍＬであり得る。第２の溶媒は、約－３０℃～約５０℃、好ましくは約－２０℃～約４０℃、より好ましくは約－１０℃～約３０℃の範囲の温度で添加することができる。

【0028】

本発明の一実施形態において、結晶析出は、約－３０℃～約５０℃、好ましくは約－２０℃～約４０℃、より好ましくは約－１０℃～約３０℃の範囲の温度で行うことができる。

【0029】

本発明の一実施形態において、沈殿物を濾別する工程は、第２の溶媒、又は第１の溶媒と第２の溶媒との混合物を使用して沈殿物を洗浄することを含む。混合溶媒において、第１の溶媒と第２の溶媒との比は、約１：１～約１：１００、好ましくは約１：１０～約１：５０とすることができる。

【0030】

本発明の一実施形態において、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉは、以下の２θ反射角：３．３±０．２°、６．６±０．２°、１４．２±０．２°、１８．９±０．２°、２１．３±０．２°及び２２．５±０．２°においてその５つの最も強い特徴的なピークを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。好ましい実施形態において、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩのＸＲＰＤパターンは、以下の２θ反射角：１３．８±０．２°、１５．３±０．２°、１６．９±０．２°、１７．８±０．２°、１９．８±０．２°、２０．６±０．２°、２０．９±０．２°、２４．４±０．２°及び２４．８±０．２°において特徴的なピークをさらに含む。より好ましくは、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩのＸＲＰＤパターンは、図１と一致する。ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉの具体的なデータを、表１に示す。

【0031】

【表1】

【0032】

一実施形態において、本発明は、図１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを有するヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを提供する。

【0033】

一実施形態において、本発明は、約５２．２±１℃のピーク開始温度及び約５４．５±１℃の最大ピークを有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録パターンを有するヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図２に示されるようなＤＳＣ熱記録パターンを有するヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを提供する。

【0034】

一実施形態において、本発明は、ｃｍ^－１で、３４４５±４ｃｍ^－１、３４０２±４ｃｍ^－１、２９５８±４ｃｍ^－１、２９１９±４ｃｍ^－１、２８７１±４ｃｍ^－１、２８５４±４ｃｍ^－１、１７３３±４ｃｍ^－１、１６０６±４ｃｍ^－１、１５８５±４ｃｍ^－１、１４７４±４ｃｍ^－１、１４４３±４ｃｍ^－１、１４１６±４ｃｍ^－１、１３７４±４ｃｍ、１３５７±４ｃｍ、１３３１±４ｃｍ^－１、１３０９±４ｃｍ^－１、１２７１±４ｃｍ^－１、１２４７±４ｃｍ^－１、１２２９±４ｃｍ^－１、１２０２±４ｃｍ^－１、１１６７±４ｃｍ^－１１１４８±４ｃｍ^－１、１１２２±４ｃｍ^－１、１０８８±４ｃｍ^－１、１０３９±４ｃｍ^－１、１０２３±４ｃｍ^－１、１０００±４ｃｍ^－１、９８２±４ｃｍ^－１、９６８±４ｃｍ^－１、９１７±４ｃｍ^－１、８８９±４ｃｍ^－１、７８４±４ｃｍ^－１、７７２±４ｃｍ^－１、７３４±４ｃｍ^－１、７１９±４ｃｍ^－１及び７０８±４ｃｍ^－１のピークを含むヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図３に示されるような１％ＫＢｒ ＦＴＩＲスペクトルを有するヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを提供する。

【0035】

本発明の方法で使用される有機溶媒系により、沈殿したヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉは、緻密な固体状の特徴を有し、したがって濾別することが容易である。残留溶媒は、室温・高真空下で容易に除去することができる。さらに、粒状特性を有する乾燥ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉは、高粘性を有するヘキサデシルトレプロスチニルのろう状の固体形状と比較して、商業的取扱いにあたり、はるかに秤量が容易である。

【0036】

さらに、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉは安定な結晶形であり、良好な安定性を示し、他の結晶形又は不純物の分解生成物を室温で６ヶ月間全く含まない。さらに、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉのアッセイは、通常の貯蔵温度（約５℃～約－２０℃）下で３６ヶ月の貯蔵後であっても、約９８．０％～約１０２．０％の間に維持することができる。

【0037】

ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩ及びその製造

【0038】

本発明の実施形態において、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩの製造方法は、
（ａ）エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される第３の溶媒に粗ヘキサデシルトレプロスチニルを溶解して、均一溶液を形成する工程；
（ｂ）温度を下げる及び／又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第４の溶媒を前記均一溶液に加える工程；
（ｃ）沈殿物が形成されるまで撹拌する工程；
（ｄ）沈殿物を濾別し、それによりヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを単離する工程；及び
（ｅ）任意にヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを乾燥させる工程
を含む。

【0039】

本発明において、粗ヘキサデシルトレプロスチニルを溶解するために使用される第３の溶媒は、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物からなる群、好ましくは酢酸エチル及びトルエンからなる群から選択される。第３の溶媒の体積は、使用される溶媒の種類によるが、粗ヘキサデシルトレプロスチニル１ｇ当たり、約０．５ｍＬ～約１００ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ～約５０ｍＬ、より好ましくは約２ｍＬ～約２０ｍＬ又は約１ｍＬ～約１０ｍＬであり得る。粗ヘキサデシルトレプロスチニルは、約０℃～約８０℃、好ましくは約１０℃～約６０℃、より好ましくは室温～約４０℃の範囲の温度で第３の溶媒に溶解することができる。

【0040】

本発明の一実施形態において、前記均一溶液の温度は、約－３０℃～約５０℃、好ましくは約－２０℃～約４０℃、より好ましくは約－１０℃～約３０℃の範囲の温度に下げられる。

【0041】

第４の溶媒の選択は、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを形成することができるか否かを決定する鍵である。好ましい実施形態において、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第４の溶媒の体積は、使用される溶媒の種類によるが、第３の溶媒１ｍＬ当たり約０．５ｍＬ～約２００ｍＬ、約１ｍＬ～約１５０ｍＬ又は約２ｍＬ～約１００ｍＬであり得る。第４の溶媒は、約－３０℃～約５０℃、好ましくは約－２０℃～約４０℃、より好ましくは約－１０℃～約３０℃の範囲の温度で添加することができる。

【0042】

本発明の一実施形態において、結晶析出は、約－３０℃～約５０℃、好ましくは約－２０℃～約４０℃、より好ましくは約－１０℃～約３０℃の範囲の温度で行うことができる。

【0043】

本発明の一実施形態において、沈殿物を濾別する工程は、第４の溶媒、又は第３の溶媒と第４の溶媒との混合物を使用して沈殿物を洗浄することを含む。該混合溶媒において、第３溶媒と第４溶媒との比は、約１：１～約１：１００、好ましくは約１：１０～約１：５０とすることができる。

【0044】

本発明の一実施形態において、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩは、以下の２θ反射角：３．４±０．２°、６．１±０．２°、９．４±０．２°、２０．３±０．２°、２１．６±０．２°及び２３．４±０．２°においてその６つの最も強い特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態において、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンは、以下の２θ反射角：７．０±０．２°、９．０±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１７．５±０．２°、１８．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．１±０．２°及び１９．４±０．２°において特徴的なピークをさらに含む。より好ましくは、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンが図４と一致することである。ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩの具体的データを表２に示す。

【0045】

【表2】

【0046】

一実施形態において、本発明は、図４に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを有するヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを提供する。

【0047】

一実施形態において、本発明は、約５４．６±１℃のピーク開始温度及び約５６．９±１℃の最大ピークを有する吸熱ピークを含むＤＳＣ熱記録パターンを有するヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図５に示されるようなＤＳＣ熱記録パターンを有するヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを提供する。

【0048】

一実施形態において、本発明は、ｃｍ^－１で、３５１５±４ｃｍ^－１、３４４３±４ｃｍ^－１、３２９１±４ｃｍ^－１、３０３４±４ｃｍ^－１、２９５３±４ｃｍ^－１、２９２２±４ｃｍ^－１、２８５１±４ｃｍ^－１、１７６９±４ｃｍ^－１、１７３０±４ｃｍ^－１、１６０５±４ｃｍ^－１、１５８４±４ｃｍ^－１、１４６９±４ｃｍ^－１、１４５６±４ｃｍ^－１、１４３７±４ｃｍ^－１、１３９５±４ｃｍ^－１、１３７１±４ｃｍ^－１、１３４７±４ｃｍ^－１、１３３０±４ｃｍ^－１、１３１１±４ｃｍ^－１、１２９５±４ｃｍ^－１、１２８６±４ｃｍ^－１、１２７１±４ｃｍ^－１、１２５９±４ｃｍ^－１、１２３５±４ｃｍ^－１、１２１８±４ｃｍ^－１、１２０９±４ｃｍ^－１、１１８９±４ｃｍ^－１、１１７１±４ｃｍ^－１、１１４８±４ｃｍ^－１、１１１５±４ｃｍ^－１、１０７０±４ｃｍ^－１、１０５３±４ｃｍ^－１、１０３０±４ｃｍ^－１、１０１９±４ｃｍ^－１、９８９±４ｃｍ^－１、９４６±４ｃｍ^－１、９２６±４ｃｍ^－１、９０９±４ｃｍ^－１、８９３±４ｃｍ^－１、８７８±４ｃｍ^－１、７９０±４ｃｍ^－１、７６５±４ｃｍ^－１、７２６±４ｃｍ^－１及び７０４±４ｃｍ^－１のピークを含むヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図６に示されるような１％ＫＢｒ ＦＴＩＲスペクトルを有するヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを提供する。

【0049】

本発明方法で使用される有機溶媒系により、沈殿したヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩは、緻密な固体状の特徴を有し、したがって濾別することが容易である。残留溶媒は、室温・高真空下で容易に除去することができる。さらに、粒状特性を有する乾燥ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩは、高粘性を有するヘキサデシルトレプロスチニルのろう状固形物と比較して、商業的に取り扱うにあたり、はるかに秤量が容易である。

【0050】

さらに、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩは安定な結晶形であり、良好な安定性を示し、他の結晶形も不純物の分解生成物も室温で６ヶ月間存在しない。さらに、ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩのアッセイは、通常の貯蔵温度（約５℃～約－２０℃）下で３６ヶ月間貯蔵した後であっても、約９８．０～約１０２．０％の間を維持することができる。

【実施例】

【0051】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析：ＸＲＰＤパターンを、固定発散スリット及び１Ｄ ＬＹＮＸＥＹＥ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ回折計で収集した。試料（約１００ｍｇ）を試料台上に平らに置いた。製造した試料を、１０ｍＡ及び３０ｋＶの電源でＣｕＫ_α照射を使用して、０．０２度のステップサイズ及び１秒のステップ時間で、２°～５０°の２θ範囲にわたって分析した。ＣｕＫ_β照射は発散ビームニッケルフィルターにより除去した。

【0052】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析：ＤＳＣ熱記録パターンをＴＡ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＤＳＣ２５装置で収集した。試料（約５ｍｇ）を、クリンプ閉鎖アルミニウム蓋を有するアルミニウムパン中に秤量した。製造した試料を、窒素流下（約５０ｍＬ／分）、１０℃／分の走査速度で１０℃～１００℃で分析した。融解温度及び融解熱は、測定前にインジウム（Ｉｎ）によって較正した。

【0053】

フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析：ＦＴＩＲスペクトルをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＳＰＥＣＴＲＵＭ １００装置で収集した。試料を、メノウ乳鉢及び乳棒を用いて約１：１００の割合（ｗ／ｗ）で臭化カリウム（ＫＢｒ）と混合した。混合物をペレットダイ中で約１０～１３トンの圧力で２分間圧縮した。得られたディスクは、４ｃｍの解像度で４０００ｃｍ^－１から６５０ｃｍ^－１まで収集したバックグラウンドに対して、４回スキャンした。データをベースライン補正し、正規化した。

【0054】

実施例１ 粗ヘキサデシルトレプロスチニルの製造

【0055】

２－（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－５－イル）オキシ）酢酸（４０．０ｇ、１０２．４ｍｍｏｌ）を６００ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、続いて４２．０ｇの炭酸カリウムを７２．０ｇの１－ヨードヘキサデカンと共に添加し、６０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を１０℃に徐々に冷却し、６５０ｍＬの水及び５０．０ｇの硫酸マグネシウムを含む６５０ｍＬの酢酸エチルを反応混合物に添加して抽出した。抽出溶液を真空下、室温で蒸発させて、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、勾配溶離剤としてヘキサン－酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５８．６ｇのオフホワイトろう状固体（粗ヘキサデシルトレプロスチニル）を得た。

【0056】

実施例２ ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉの製造

【0057】

粗ヘキサデシルトレプロスチニル（１．００ｇ、実施例１より）及びプロパノール（５ｍＬ）を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。水（５ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で１８時間撹拌し、固体沈殿が生じた。その後、得られた懸濁液を濾別し、すすいだ後、室温で２４時間高真空乾燥し、０．９２ｇのヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＦＴＩＲの結果は、図１、図２及び図３に示すものと同じである。

【0058】

実施例３ ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉの製造

【0059】

粗ヘキサデシルトレプロスチニル（１．０１ｇ、実施例１より）及びエタノール（６ｍＬ）を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。アセトニトリル（３０ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で１８時間撹拌し、固体沈殿が生じた。その後、得られた懸濁液をろ過し、すすいだ後、室温で２４時間高真空乾燥し、０．９０ｇのヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＦＴＩＲの結果は、図１、図２及び図３に示すものと同じである。

【0060】

実施例４ ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉの製造

【0061】

粗ヘキサデシルトレプロスチニル（１．００ｇ、実施例１より）及びトルエン（５ｍＬ）を、４０℃に加熱して溶解した。アセトニトリル（５０ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で２０時間撹拌して固体沈殿が生じた。その後、得られた懸濁液をろ過、すすいだ後、室温で２４時間高真空乾燥し、０．９１ｇのヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形Ｉを得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＦＴＩＲの結果は、図１、図２及び図３に示すものと同じである。

【0062】

実施例５ ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩの製造

【0063】

粗ヘキサデシルトレプロスチニル（１．０１ｇ、実施例１より）及び酢酸エチル（１ｍＬ）を４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。ｎ－ヘキサン（３０ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で１８時間撹拌し、固体沈殿が生じた。その後、得られた懸濁液を濾別し、すすいだ後、室温で２４時間高真空乾燥し、０．８８ｇのヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＦＴＩＲの結果は、図４、図５及び図６に示すものと同じである。

【0064】

実施例６ ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩの製造

【0065】

粗ヘキサデシルトレプロスチニル（１．００ｇ、実施例１より）及びトルエン（３ｍＬ）を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。ｎ－ヘプタン（４０ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で２４時間撹拌し、固体沈殿が生じた。その後、得られた懸濁液を濾別し、すすいだ後、室温で２４時間、高真空乾燥し、０．８５ｇのヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＦＴＩＲの結果は、図４、図５及び図６に示すものと同じである。

【0066】

実施例７ ヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩの製造

【0067】

粗ヘキサデシルトレプロスチニル（１．０１ｇ、実施例１より）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３ｍＬ）を、４０℃に加熱して溶解した。ｎ－ペンタン（３０ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で１８時間撹拌し、固体沈殿が生じた。その後、得られた懸濁液を濾別し、すすいだ後、室温で２４時間、高真空下で乾燥させて、０．８５ｇのヘキサデシルトレプロスチニルの結晶形ＩＩを得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＦＴＩＲの結果は、図４、図５及び図６に示すものと同じである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】