特許 7070192 外用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-05-10

(45)【発行日】2022-05-18

(54)【発明の名称】外用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20220511BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20220511BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20220511BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20220511BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20220511BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20220511BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20220511BHJP

   A61K 8/34 20060101ALI20220511BHJP

   A61K 8/19 20060101ALI20220511BHJP

   A61K 8/36 20060101ALI20220511BHJP

   A61K 8/365 20060101ALI20220511BHJP

   A61Q 7/00 20060101ALI20220511BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61K9/08

A61K47/04

A61K47/10

A61K47/12

A61P17/14

A61K8/49

A61K8/34

A61K8/19

A61K8/36

A61K8/365

A61Q7/00

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2018137550

(22)【出願日】2018-07-23

(62)【分割の表示】P 2017005530の分割

【原出願日】2017-01-17

(65)【公開番号】P2018162319

(43)【公開日】2018-10-18

【審査請求日】2020-01-16

(31)【優先権主張番号】P 2016010481

(32)【優先日】2016-01-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(31)【優先権主張番号】P 2016180097

(32)【優先日】2016-09-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】瀬戸山 友里

(72)【発明者】

【氏名】阿部 晃也

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 一裕

(72)【発明者】

【氏名】塩川 めぐみ

【審査官】榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】特開２００２－３２６９１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００２－５１２１９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００５－３１４３２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表平０１－５０３７８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平１１－２６３７２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１４－２１４０９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第０３／０３０８４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０１０－００６８２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１２－０２５７７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００２－２２６３２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００２－０２９９３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００９－０９１３２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０９－２４９５３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１６－１４５１７９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｋ ８／００－ ８／９９

Ａ６１Ｑ ７／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）２ｗ／ｗ％以上のミノキシジル、（ｂ）メントール、（ｃ）酒石酸、及び（ｄ）プロピレングリコール、（ｅ）水、（ｆ）エタノールを含有し、ミノキシジル５ｇに対してメントールを０．３ｇ含有し、ｐＨが５．０～７．０であることを特徴とする、ミノキシジル含有外用組成物。

【請求項2】

水の配合量が、２～７５ｗ／ｗ％である、請求項１に記載の外用組成物。

【請求項3】

エタノールの配合量が、２０ｗ／ｗ％以上である、請求項１又は２に記載の外用組成物。

【請求項4】

メントールの配合量が、０．０５～２ｗ／ｗ％である、請求項１～３のいずれか一項に記載の外用組成物。

【請求項5】

プロピレングリコールの配合量が、２～５５ｗ／ｗ％である、請求項１～４のいずれか一項に記載の外用組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ミノキシジルを有効成分とする外用組成物に関する。更に詳細には、ミノキシジル含有外用組成物の適用により生じる可能性のあるミノキシジル由来の析出を抑制する技術に関する。

【背景技術】

【0002】

ミノキシジルは化学名を６－（１－ピペリジニル）－２，４－ピリミジンジアミン－３－オキサイドと称し、育毛剤としての適応が知られており（特許文献１）、優れた育毛・発毛効果を発揮する薬剤として多数の報告がある。
ミノキシジル含有外用組成物は、頭部に長期間にわたって毎日使用するものであるため、使用感においても優れた組成物が求められている。ミノキシジルの濃度を高めた組成物を使用した際、塗布後まれにミノキシジル由来の析出が生じ、フケのように見えることがある。したがって、ミノキシジルを配合した外用組成物において、塗布した後に生じる可能性のあるミノキシジル由来の析出を抑制した組成物が望まれる。
一方、メントールは清涼化剤として多くの製剤に用いられている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【文献】米国特許第４１３９６１９号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明は、ミノキシジル含有外用組成物について、塗布した後に生じる可能性のあるミノキシジル由来の析出を抑制したミノキシジル含有外用組成物を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ミノキシジル、特定の酸及び／又はその塩、特定の多価アルコール、及びメントールを配合した組成物は、ミノキシジル由来の析出を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0006】

すなわち本発明は、
（１）（ａ）２ｗ／ｗ％以上のミノキシジル、（ｂ）メントール、（ｃ）リン酸、クエン酸、乳酸、塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、酒石酸、グルコン酸、及びマレイン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の酸及び／又はこれらの塩、及び（ｄ）プロピレングリコールを含有することを特徴とするミノキシジル含有外用組成物、
（２）（ａ）ミノキシジルの濃度が５ｗ／ｗ％以上である（１）に記載の外用組成物、
である。

【発明の効果】

【0007】

本発明により、ミノキシジル含有外用組成物を塗布した後に生じる可能性のあるミノキシジル由来の析出を抑制したミノキシジル含有外用組成物を提供することが可能になった。さらに、意外にも、製剤中に沈殿物が生じない、澄明なミノキシジル含有外用組成物として提供できる。

【発明を実施するための形態】

【0008】

本発明によれば、ミノキシジル、メントール、特定の酸及び／またはその塩、及び特定の多価アルコールを含有する外用組成物は、塗布後に生じる可能性のあるミノキシジル由来の析出を抑制し、製剤中に沈殿物が生じないものとなる。

【0009】

本発明の外用組成物において用いるミノキシジルは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。また、本発明によれば、ミノキシジルの含有量が多くなるにつれ製剤塗布後に生じる可能性のある析出の課題が大きくなるため、外用組成物中におけるミノキシジルの濃度が高いほど、本発明を実施する意義が大きい。具体的には、本発明の外用組成物中２ｗ／ｗ％以上が好ましく、３ｗ／ｗ％以上がより好ましく、最も好ましくは５ｗ／ｗ％以上である。

【0010】

本発明の外用組成物における特定の酸及び／又はその塩は、沈殿のない澄明な製剤が得られるという本発明の効果の観点から、リン酸、クエン酸、乳酸、塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、酒石酸、グルコン酸、マレイン酸、又はこれらの塩である。さらにこのうち、リン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸が好ましく、リン酸、乳酸が最も好ましい。これら酸及び／又はこれらの塩は、本発明の外用組成物の液性を７以下に調節する成分であり、いずれも無機酸又はその塩もしくは炭素数が６以下の有機酸又はその塩である。本発明の特定の酸及び／又はその塩は、１種又は２種以上組み合わせてもよい。

【0011】

また、本発明の外用組成物において用いる多価アルコールとは、プロピレングリコールである。プロピレングリコールの配合量は、全組成物中好ましくは２～５５ｗ／ｗ％であり、より好ましくは５～３５ｗ／ｗ％である。本発明の外用組成物中には、本発明の効果を損なわない範囲でプロピレングリコール以外の多価アルコールを含んでもよいが、グリセリン、ポリエチレングリコールは配合しない方が本発明の効果の点から好ましく、プロピレングリコールのみ配合することが本発明の効果の点から最も好ましい。

【0012】

また、本発明の外用組成物は、主薬成分のミノキシジルの安定性、使用時の肌への刺激感、薬物の浸透性、使用感等の点から、そのｐＨを４．０～９．５の範囲に調整することが好ましく、５．０～７．０の範囲がさらに好ましい。さらに、ｐＨの上限としては、好ましくは６．５未満であり、より好ましくは６．３以下、さらに好ましくは６．１以下である。

【0013】

本発明の外用組成物において用いるメントールの含有量は、本発明の効果の点から外用組成物中０．０５～２ｗ／ｗ％が好ましく、０．１～１．５ｗ／ｗ％がより好ましい。

【0014】

本発明の外用組成物には、更に必要により高級アルコールを配合することができる。高級アルコールの例としては、炭素数が６～２４のジアセトンアルコール、カプロイルアルコール、カプリリルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、トリデカノール、ミリスチルアルコール、ペンタデカノール、セチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソセチルアルコール、セトステアリルアルコール、ヘプタデカノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルデカノール、ノナデカノール、アラキルアルコール、オクチルドデカノール、ヘンイコサノール、ベヘニルアルコール、デシルテトラデカノールがより好ましく、そのうち、ジアセトンアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ヘキシルデカノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、アラキルアルコール、オクチルドデカノール、ベヘニルアルコール、デシルテトラデカノールがさらに好ましい。本発明の高級アルコールは、１種又は２種以上組み合わせて使用しても良い。高級アルコールの含有量は、本発明の効果の点から外用組成物中０．０５～２ｗ／ｗ％が好ましく、０．１～１．５ｗ／ｗ％がより好ましく、更に好ましくは０．２５～１．５ｗ／ｗ％である。

【0015】

本発明の外用組成物には、更に必要により低級アルコールや水を配合することができる。低級アルコールとしては、炭素数１～５のものが好ましく、例えばエタノールやイソプロパノールなどが好ましく、これらを組み合わせて使用しても良い。低級アルコールの含有量は、全組成物中２０ｗ／ｗ％以上が好ましく、より好ましくは３０ｗ／ｗ％以上であり、より好ましくは３５ｗ／ｗ％以上であり、更に好ましくは５０ｗ／ｗ％以上である。水の配合量は、２～７５ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは５～５０ｗ／ｗ％である。

【0016】

本発明の外用組成物には、更に必要により高級脂肪酸を配合することができる。高級脂肪酸の例としては、炭素数１０～２２のものが好ましく、例えばイソステアリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エライジン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等が挙げられ、これらを１種又は２種以上組み合わせてもよい。このうち、炭素数１８のものが好ましく、特にイソステアリン酸又はオレイン酸が好ましい。高級脂肪酸の配合量は、全組成物中好ましくは０．１～１０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは１～６ｗ／ｗ％である。

【0017】

本発明の外用組成物には、更に必要により界面活性剤を配合することができる。しかしながら、界面活性剤の添加は、使用感やミノキシジルの皮膚吸収に影響を与える可能性があり、本発明のローション剤では、界面活性剤を配合しなくても充分な析出改善効果が得られるため、実質的に界面活性剤を含まないものとすることが好ましい。

【0018】

本発明の外用組成物には、上記した各成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、必要な活性成分や補助成分を加えることができる。本発明のローション剤に添加、配合することが好ましい薬効成分としては、ビタミンＥアセテート、パントテニルエチルエーテル、ヒノキチオール、塩酸ピリドキシン、グリチルレチン酸、塩酸ジフェンヒドラミン、パンテノールから成る群より選ばれた成分が挙げられる。これら選択成分の添加量は、特に制約はなく、使用感やミノキシジルの安定性あるいは溶剤系組成等を考慮しながら実験的に定めることができる。

【0019】

本発明の外用組成物においては、上記した成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、一般の外用剤に用いられる種々の活性成分や補助成分を配合することができる。例えば、賦形剤、育毛成分（６－ベンジルアミノプリン、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、何首鳥等）、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、チクセツニンジンチンキ、トウガラシチンキ等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジル等）、抗炎症剤（グアイアズレン等）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミン等）、保湿剤（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸等）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタ、ノコギリヤシ、パンプキンシード等）の抽出物、ビタミン類（酢酸レチノール、アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチン等）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類等）、代謝賦活剤、ゲル化剤（水溶性高分子等）、粘着剤、香料、清涼化剤（ハッカ油、カンフル等）、染料等の通常使用される成分を配合することができる。

【0020】

本発明の外用組成物は、ローション剤、エアゾール剤、トニック剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤等の適当な外用組成物とすることができる。このうち、最も好ましい剤型はローション剤である。

【0021】

本発明の外用組成物の調製は、常法に従い、上記各成分を含有することにより調製される。
かくして得られる本発明の外用組成物は、頭髪用剤、睫毛用剤、眉毛用剤等の皮膚適用製剤等として使用することができる。

【0022】

以下に、実施例、比較例及び試験例を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。

【実施例】

【0023】

（参考例１）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、リン酸適量、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．１の外用組成物を得た。

【0024】

（参考例２）
ミノキシジル２ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、リン酸適量、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ５．８の外用組成物を得た。

【0025】

（参考例３）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、クエン酸適量、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．１の外用組成物を得た。

【0026】

（参考例４）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、乳酸適量、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

【0027】

（参考例５）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、酒石酸適量、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

【0028】

（実施例１）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、リン酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．１の外用組成物を得た。

【0029】

（実施例２）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、クエン酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．１の外用組成物を得た。

【0030】

（実施例３）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、乳酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

【0031】

（実施例４）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、塩酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

【0032】

（実施例５）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、酢酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．１の外用組成物を得た。

【0033】

（実施例６）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、硫酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

【0034】

（実施例７）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、硝酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

【0035】

（実施例８）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、酒石酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

【0036】

（実施例９）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、グルコン酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

【0037】

（実施例１０）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、マレイン酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

【0038】

（実施例１１）
ミノキシジル２ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、リン酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ５．８の外用組成物を得た。

【0039】

（比較例１）
ミノキシジル５ｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇ、精製水２０ｇ、リン酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．３の外用組成物を得た。

【0040】

（比較例２）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、ｄｌ－リンゴ酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．０の外用組成物を調製した。

【0041】

（比較例３）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１５ｇ、精製水２０ｇ、ホウ酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ６．０の外用組成物を調製した。

【0042】

（比較例４）
ミノキシジル２ｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇ、精製水２０ｇ、リン酸適量、メントール０．３ｇ、エタノールで全量を１００ｇとし、約１時間撹拌してｐＨ５．９の外用組成物を調製した。

【0043】

＜試験例１：析出試験－１＞
参考例１、実施例１、及び比較例１に関し、ガラスシャーレ上に外用組成物を各々１００μL滴下し、２４時間後にミノキシジル由来の結晶析出を目視で評価した。結果を表１に示す。参考例１と比較して析出が改善されたものを○とし、析出が改善されなかったものを×とした。試験は３回実施した。

【0044】

【表1】

【0045】

プロピレングリコールを配合した参考例１では、ミノキシジル由来の結晶析出が確認されたが、メントールを配合した実施例１は、改善された。一方、多価アルコールとしてポリエチレングリコールを配合した比較例１は、析出は改善しなかった。

【0046】

＜試験例２：析出試験－２＞
参考例２、実施例１１、比較例４、実施例２、参考例３、実施例３、参考例４、実施例８及び参考例５に関し、ガラス板上に外用組成物を各々１００μL滴下し、２４時間後にミノキシジル由来の結晶析出を目視で評価した。結果を表２に示す。参考例と比較して優れた析出改善効果が認められたものを◎、析出改善効果が認められたものを○とし、析出改善効果が認められなかったものを×とした。試験は３回実施した。

【0047】

【表2】

【0048】

プロピレングリコールを配合した参考例２～５では、ミノキシジル由来の結晶析出が確認されたが、メントールを配合した実施例２、３、８、１１は、改善された。一方、多価アルコールとしてポリエチレングリコールを配合した比較例４は、析出は改善しなかった。

【0049】

＜試験例３：ローション剤の調製試験＞
実施例１～１０、及び比較例２～３のローション剤に関し、製剤の調製試験を実施した。調製直後、ビーカー内のローション剤を目視で確認し、沈殿物のない澄明な製剤が得られたものを○、ローション剤中に沈殿物が生じたものを×とした。結果を表３に示す。

【0050】

【表3】

【0051】

表３から明らかなように、本発明の酸を用いた実施例１～１０は、配合成分が全て溶解し、沈殿物のない澄明なローション剤が得られた。一方、リンゴ酸又はホウ酸を用いた場合は、ローション剤中に沈殿物が生じた（比較例２、３）。

【産業上の利用可能性】

【0052】

本発明により、ミノキシジル含有外用組成物において、塗布後に生じる可能性のあるミノキシジル由来の析出を抑制し、外用組成物中の沈殿生成を抑止した、優れたミノキシジル含有外用組成物を提供することが可能になった。