特許 7072586 新規な化合物及び使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-05-12

(45)【発行日】2022-05-20

(54)【発明の名称】新規な化合物及び使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/64 20060101AFI20220513BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220513BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220513BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220513BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220513BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220513BHJP

   A61P 5/50 20060101ALI20220513BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220513BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220513BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220513BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220513BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220513BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220513BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20220513BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220513BHJP

   C07D 241/24 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 261/18 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 217/24 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 207/38 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 307/68 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 271/12 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 311/16 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 213/71 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 249/04 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 307/77 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 493/04 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 413/12 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 495/04 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 307/79 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 471/04 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 239/28 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 213/56 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 211/60 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 211/62 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 231/14 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 295/15 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 211/78 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 309/04 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 309/14 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 213/75 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 403/12 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 401/06 20060101ALN20220513BHJP

   C07D 231/18 20060101ALN20220513BHJP

   C07C 311/60 20060101ALN20220513BHJP

【ＦＩ】

A61K31/64

A61P37/06

A61P29/00

A61P1/16

A61P35/00

A61P43/00 111

A61P43/00 123

A61P5/50

A61P9/00

A61P25/00

A61P13/12

A61P27/02

A61P17/00

A61P11/00

A61P3/00

A61P3/10

C07D241/24

C07D261/18

C07D217/24

C07D207/38

C07D307/68

C07D271/12

C07D311/16

C07D213/71

C07D249/04 503

C07D307/77

C07D493/04 101A

C07D413/12

C07D495/04 103

C07D307/79

C07D471/04 108A

C07D239/28

C07D213/56

C07D211/60

C07D211/62

C07D231/14

C07D295/15

C07D211/78

C07D471/04 108X

C07D309/04

C07D309/14

C07D213/75

C07D403/12

C07D401/06

C07D231/18

C07C311/60 CSP

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2019565269

(86)(22)【出願日】2017-05-24

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-07-16

(86)【国際出願番号】 IB2017053059

(87)【国際公開番号】W WO2018215818

(87)【国際公開日】2018-11-29

【審査請求日】2020-05-22

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 ２０１６年１１月２５日にザ ユニバーシティ オブ クィーンズランドにおけるポスター発表

(73)【特許権者】

【識別番号】503319102

【氏名又は名称】ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド

(73)【特許権者】

【識別番号】517284599

【氏名又は名称】ザ・プロヴォースト・フェローズ・ファウンデーション・スカラーズ・アンド・ジ・アザー・メンバーズ・オブ・ボード・オブ・ザ・カレッジ・オブ・ザ・ホーリー・アンド・アンディヴァイデッド・トリニティ・オブ・クイーン・エリザベス・ニア・ダブリン

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ルーク・オニール

(72)【発明者】

【氏名】レベッカ・コル

(72)【発明者】

【氏名】マシュー・クーパー

(72)【発明者】

【氏名】アヴリル・ロバートソン

(72)【発明者】

【氏名】ケイト・シュローダー

(72)【発明者】

【氏名】アンガス・マレー・マクラウド

(72)【発明者】

【氏名】デイヴィッド・ジョン・ミラー

【審査官】東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／１３１０９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０００－５１１２００（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００６－５０６３９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０００－０９５７９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００５－５２２４９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特公昭５１－０３３９０３（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】特公昭５０－０１５７９０（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】米国特許第０３９１７６９０（ＵＳ，Ａ）

【文献】特表２０１９－５１２００９（ＪＰ，Ａ）

【文献】LALIBERTE, Ronald E.，The Journal of Biological Chemistry，2003年，278(19)，16567-16578

【文献】YILMAZ, Ozgur，Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry，2015年，30(6)，967-980

【文献】STN International，CAS Registry No. 1332606-77-5，File REGISTRY (online)，Enterd STN，2011年09月16日，2-(3-(3-Amino-4-(tert-butoxycarbonyl)phenylsulfonyl)ureido)-4-chlorobenzoic acid

【文献】STN International，CAS Registry No. 663215-37-0，File REGISTRY (online)，Entered STN，2004年03月15日，１H-1,2,4-Triazole-1-carboxamide, N-(2-chlorophenyl)-5-[[[[(2-chlorophenyl)amino]carbonyl]amino]sulfonyl]- (CA INDEX NAME)

【文献】ABOU OUF, A.A.，Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences，1980年，21(3-4)，189-198

【文献】SARGES, Reinhard，Journal of Medicinal Chemistry，1976年，19(5)，695-709

【文献】MURTHY, G. Rama，Current Science，1987年，56(24)，1263-1265

【文献】KHARBANDA, Chetna，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2015年，25，4601-4605

【文献】AMBROGI, V.，ARZNEIMITTELFORSCHUNG，1972年，22(3)，542-544

【文献】PLUEMPE, H.，ARZNEIMITTELFORSCHUNG，1974年，24(3a)，363-374

【文献】WEYER, R.，ARZNEIMITTELFORSCHUNG，1974年，24(3)，269-275

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

疾患、障害、または状態を治療または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、ＱはＯまたはＳであり；
Ｒ^１は、少なくとも１つの基Ｘで置換されている環状基であり、Ｒ^１は任意選択的に更に置換されていてもよく；
Ｘはカルボニル基を含む任意の基であり；
（ｉ）Ｒ^２はα位で置換されている環状基であり、α位の置換基は、－Ｒ ^３ 、－ＯＲ ^３ 、及び－ＣＯＲ ^３ 基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルキニル、またはＣ _２ ～Ｃ _６ 環状基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は１つ以上のハロ基で任意選択的に更に置換され、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい；あるいは
（ｉｉ）Ｒ ^２ は縮合環状基であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環が、α位、β位をまたいで親環状基に縮合され、Ｒ ^２ は任意選択的に更に置換されていてもよい）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用であって、
前記疾患、障害、または状態が、ＮＬＲＰ３阻害とインスリン分泌の刺激の両方に応答する、使用。

【請求項2】

２つ以上の併存疾患、障害、または状態を治療または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物：

【化2】

（式中、ＱはＯまたはＳであり；
Ｒ ^１ は、少なくとも１つの基Ｘで置換されている環状基であり、Ｒ ^１ は任意選択的に更に置換されていてもよく；
Ｘはカルボニル基を含む任意の基であり；
（ｉ）Ｒ ^２ はα位で置換されている環状基であり、α位の置換基は、－Ｒ ^３ 、－ＯＲ ^３ 、及び－ＣＯＲ ^３ 基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルキニル、またはＣ _２ ～Ｃ _６ 環状基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は１つ以上のハロ基で任意選択的に更に置換され、Ｒ ^２ は任意選択的に更に置換されていてもよい；あるいは
（ｉｉ）Ｒ ^２ は縮合環状基であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環が、α位、β位をまたいで親環状基に縮合され、Ｒ ^２ は任意選択的に更に置換されていてもよい）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用であって、
第１の疾患、障害、または状態がインスリン分泌の刺激に応答し、第２の疾患、障害、または状態がＮＬＲＰ３の阻害に応答する、使用。

【請求項3】

前記第１の疾患、障害、または状態が糖尿病または前糖尿病から選択され、前記第２の疾患、障害、または状態が、
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）心臓血管疾患；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）腎疾患；
（ｖ）眼疾患；
（ｖｉ）皮膚疾患；
（ｖｉｉ）肝疾患；
（ｖｉｉｉ）肺疾患；
（ｉｘ）がん；及び
（ｘ）インスリン分泌の刺激に応答しない代謝性疾患；
から選択される、請求項２に記載の使用。

【請求項4】

ＮＬＲＰ３を阻害し、かつインスリン分泌を刺激するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物：

【化3】

（式中、ＱはＯまたはＳであり；
Ｒ ^１ は、少なくとも１つの基Ｘで置換されている環状基であり、Ｒ ^１ は任意選択的に更に置換されていてもよく；
Ｘはカルボニル基を含む任意の基であり；
（ｉ）Ｒ ^２ はα位で置換されている環状基であり、α位の置換基は、－Ｒ ^３ 、－ＯＲ ^３ 、及び－ＣＯＲ ^３ 基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルキニル、またはＣ _２ ～Ｃ _６ 環状基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は１つ以上のハロ基で任意選択的に更に置換され、Ｒ ^２ は任意選択的に更に置換されていてもよい；あるいは
（ｉｉ）Ｒ ^２ は縮合環状基であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環が、α位、β位をまたいで親環状基に縮合され、Ｒ ^２ は任意選択的に更に置換されていてもよい）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。

【請求項5】

式（Ｉ）の化合物：

【化4】

（式中、ＱはＯまたはＳであり；
Ｒ ^１ は、少なくとも１つの基Ｘで置換されている環状基であり、Ｒ ^１ は任意選択的に更に置換されていてもよく；
Ｘはカルボニル基を含む任意の基であり；
（ｉ）Ｒ ^２ はα位で置換されている環状基であり、α位の置換基は、－Ｒ ^３ 、－ＯＲ ^３ 、及び－ＣＯＲ ^３ 基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルキニル、またはＣ _２ ～Ｃ _６ 環状基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は１つ以上のハロ基で任意選択的に更に置換され、Ｒ ^２ は任意選択的に更に置換されていてもよい；あるいは
（ｉｉ）Ｒ ^２ は縮合環状基であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環が、α位、β位をまたいで親環状基に縮合され、Ｒ ^２ は任意選択的に更に置換されていてもよい）
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を使用して、ＮＬＲＰ３を阻害し、かつインスリン分泌を刺激することを含む、ＮＬＲＰ３を阻害し、かつインスリン分泌を刺激する方法であって、前記方法がex vivoまたはin vitroで実施される、方法。

【請求項6】

（ｉ）Ｒ^２がアリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたは前記ヘテロアリール基が前記α位で置換されており、α位の置換基は、－Ｒ ^３ 、－ＯＲ ^３ 、及び－ＣＯＲ ^３ 基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルキニル、またはＣ _２ ～Ｃ _６ 環状基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は１つ以上のハロ基で任意選択的に更に置換され、Ｒ^２が任意選択的に更に置換されていてもよい；あるいは
（ｉｉ）Ｒ ^２ は縮合アリール又は縮合ヘテロアリール基であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環が、α位、β位をまたいでアリール又はヘテロアリール基に縮合され、Ｒ ^２ は任意選択的に更に置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用又は方法。

【請求項7】

（ｉ）Ｒ^２がアリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたは前記ヘテロアリール基が前記α位及びα’位で置換されており、α位及びα’位の各置換基は、－Ｒ ^３ 、－ＯＲ ^３ 、及び－ＣＯＲ ^３ 基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルキニル、またはＣ _２ ～Ｃ _６ 環状基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は１つ以上のハロ基で任意選択的に更に置換され、Ｒ^２が任意選択的に更に置換されていてもよい；あるいは
（ｉｉ）Ｒ ^２ は縮合アリール又は縮合ヘテロアリール基であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環が、α位、β位をまたいでアリール又はヘテロアリール基に縮合され、前記アリールまたは前記ヘテロアリール基がα’位で置換されており、α’位の置換基は、－Ｒ ^３ 、－ＯＲ ^３ 、及び－ＣＯＲ ^３ 基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルキニル、またはＣ _２ ～Ｃ _６ 環状基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は１つ以上のハロ基で任意選択的に更に置換され、Ｒ ^２ が任意選択的に更に置換されていてもよい；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ ^２ は、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基であり、第１のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環は、α位、β位をまたいでアリールまたはヘテロアリール基に縮合しており、第２のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環は、α’位、β’位をまたいでアリールまたはヘテロアリール基に縮合しており、Ｒ ^２ は任意選択的に更に置換されていてもよい、請求項６に記載の使用又は方法。

【請求項8】

Ｒ^２が縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基であり、第１のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環が、α位、β位をまたいで前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合しており、第２のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環が、α’位、β’位をまたいで前記アリールまたはヘテロアリール基に縮合しており、Ｒ^２が任意選択的に更に置換されていてもよい、請求項７に記載の使用又は方法。

【請求項9】

（ｉ）Ｒ^２が前記α位及びα’位で置換されている環状基であり、α位及びα’位の各置換基は、－Ｒ ^３ 、－ＯＲ ^３ 、及び－ＣＯＲ ^３ 基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルキニル、またはＣ _２ ～Ｃ _６ 環状基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は１つ以上のハロ基で任意選択的に更に置換され、Ｒ^２が任意選択的に更に置換されていてもよい；あるいは
（ｉｉ）Ｒ ^２ は縮合環状基であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環が、α位、β位をまたいで親環状基に縮合され、前記親環状基がα’位で置換されており、α’位の置換基は、－Ｒ ^３ 、－ＯＲ ^３ 、及び－ＣＯＲ ^３ 基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ ～Ｃ _６ アルキニル、またはＣ _２ ～Ｃ _６ 環状基から独立して選択され、各Ｒ ^３ は１つ以上のハロ基で任意選択的に更に置換され、Ｒ ^２ が任意選択的に更に置換されていてもよい；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ ^２ は、縮合環状基であり、第１のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環は、α位、β位をまたいで親環状基に縮合しており、第２のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環は、α’位、β’位をまたいで親環状基に縮合しており、Ｒ ^２ は任意選択的に更に置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用又は方法。

【請求項10】

Ｒ^１が、少なくとも１つの基Ｘで置換されている６員環基であり、Ｒ^１が任意選択的に更に置換されていてもよい、請求項１～９のいずれか１項に記載の使用又は方法。

【請求項11】

Ｒ^１が、４位が少なくとも１つの基Ｘで置換されている６員環基であり、Ｘが４位のみを介して前記６員環基に結合しており、前記６員環基が任意選択的に更に置換されていてもよい、請求項１０に記載の使用又は方法。

【請求項12】

Ｒ^１が、フェニル基または６員のヘテロアリール基であり、前記フェニル基または前記６員のヘテロアリール基が、４位が基Ｘで置換されており、Ｘが一価であり、前記フェニル基または前記６員のヘテロアリール基が任意選択的に更に置換されていてもよい、請求項１１に記載の使用又は方法。

【請求項13】

Ｒ^１が少なくとも１つの基Ｘで置換されているヘテロ環基であり、Ｒ^１が任意選択的に更に置換されていてもよい、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用又は方法。

【請求項14】

前記ヘテロ環基が前記ヘテロ環中に少なくとも１つの窒素原子を含む、請求項１３に記載の使用又は方法。

【請求項15】

Ｘ－が、

【化5】

であり、式中、
Ｌは、結合、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン基であり、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、その骨格中に１～６個の原子を含み、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基の前記骨格中の１つ以上の炭素原子は、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで任意選択的に置き換えられていてもよく、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、これらが結合している原子と一緒になって環状基を形成していてもよく、あるいはＲ^ａ及びＲ^ｂは、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｚ－、Ｚ－アルキレン－、Ｚ－アルケニレン－、またはＺ－アルキニレン基からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基の前記骨格中の１つ以上の炭素原子は、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意選択的に置き換えられていてもよく、各Ｚ－は環状基であり；
任意のＲ^ａ及びＲ^ｂは任意選択的に置換されていてもよい；
請求項１～１４のいずれか１項に記載の使用又は方法。

【請求項16】

Ｌが、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基であり、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基が、その骨格中に１～６個の原子を含み、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基の前記骨格中の１つ以上の炭素原子が、１個以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで任意選択的に置き換えられていてもよく、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基が任意選択的に置換されていてもよい、請求項１５に記載の使用又は方法。

【請求項17】

式（Ｉ）の化合物が：

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

からなる群から選択される、請求項１～１６のいずれか一項の記載の使用又は方法。

【請求項18】

式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物が、前記化合物又は前記薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物として提供される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用又は方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、カルボニル含有基で置換されている第１の環状基と、α位で置換されている第２の環状基とを含むスルホニル尿素、ならびに関連する塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び医薬組成物に関する。本発明は、更に、とりわけＮＬＲＰ３阻害とインスリン分泌の刺激の二重作用による、医学的障害及び疾患の治療及び予防におけるそのような化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリー、ピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは炎症プロセスの構成要素であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）や複合疾患（多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病、及びアテローム性動脈硬化等）などの遺伝性疾患の病原である。

【0003】

ＮＬＲＰ３は、多くの病原体由来、環境由来、及び宿主由来の因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。活性化すると、ＮＬＲＰ３は、カスパーゼ活性化及び誘引ドメインを含むアポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）に結合する。その後、ＡＳＣは重合してＡＳＣスペックとして知られている大きな凝集体を形成する。重合したＡＳＣは、次にシステインプロテアーゼカスパーゼ－１と相互作用して、インフラマソームと呼ばれる複合体を形成する。これにより、カスパーゼ－１が活性化され、これが炎症誘発性サイトカインＩＬ－１β及びＩＬ－１８の前駆体形態（それぞれｐｒｏ－ＩＬ－１β及びｐｒｏ－ＩＬ－１８と呼ばれる）を切断し、それによってこれらのサイトカインが活性化される。カスパーゼ－１は、ピロトーシスとして知られるある種の炎症性細胞死も媒介する。ＡＳＣスペックは、カスパーゼ８を動員及び活性化することもでき、これはｐｒｏ－ＩＬ－１β及びｐｒｏ－ＩＬ－１８をプロセシングしてアポトーシス細胞死を引き起こすことができる。

【0004】

カスパーゼ－１は、ｐｒｏ－ＩＬ－１β及びｐｒｏ－ＩＬ－１８を、その活性型へと切断し、これは細胞から分泌される。活性カスパーゼ－１は、ガスデルミン－Ｄも切断してピロトーシスを引き起こす。カスパーゼ－１は、ピロトーシスによる細胞死の経路の制御により、ＩＬ－３３や高移動度グループボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出も媒介する。カスパーゼ－１は、細胞内ＩＬ－１Ｒ２も切断してこれを分解し、ＩＬ－１αの放出を可能にする。ヒト細胞では、カスパーゼ－１はＩＬ－３７のプロセシング及び分泌を制御することもできる。細胞骨格や解糖系の成分などの多数の他のカスパーゼ－１基質は、カスパーゼ－１依存性炎症の一因となる場合がある。

【0005】

ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは細胞外環境に放出され、これらはカスパーゼ１を活性化し、カスパーゼ１基質のプロセシングを引き起こし、炎症を伝播する。

【0006】

ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化により生じる活性サイトカインは、炎症の重要なドライバーであり、他のサイトカイン経路と相互作用して感染及び損傷に対する免疫応答を形成する。例えば、ＩＬ－１βシグナル伝達は、炎症誘発性サイトカインＩＬ－６及びＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ－１β及びＩＬ－１８は、ＩＬ－２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４ Ｔｈ１７細胞による、及びＴ細胞受容体関与がないγδＴ細胞による、ＩＬ－１７産生を誘導する。ＩＬ－１８とＩＬ－１２も相乗作用して、メモリーＴ細胞と、Ｔｈ１応答を引き起こすＮＫ細胞とからのＩＦＮ－γ産生を誘導する。

【0007】

遺伝性のＣＡＰＳ疾患であるマックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症症候群、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患は、ＮＬＲＰ３の機能獲得変異によって引き起こされ、そのためＮＬＲＰ３は炎症プロセスの重要な要素として定義される。ＮＬＲＰ３は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、及び痛風などの代謝障害を特に含む、数多くの複合疾患の病因にも関与している。

【0008】

中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が明らかになってきており、肺疾患もＮＬＲＰ３の影響を受けることが示されている。更に、ＮＬＲＰ３は、肝疾患、腎疾患、及び老化の進行における役割を有している。これらの関連性の多くはＮｌｒｐ３－／－マウスを使用して定義されたものの、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化に関する洞察も存在している。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓における膵島アミロイドポリペプチドの沈着によりＮＬＲＰ３及びＩＬ－１βシグナル伝達が活性化され、細胞死及び炎症が引き起こされる。

【0009】

複数の小分子がＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ－１β産生を阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１の活性化には応答しない。これまでに特徴付けられている他のＮＬＲＰ３阻害剤としては、パルテノリド、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるものの、これらの薬剤の有効性は限定的であり、また非特異的である。

【0010】

ＮＬＲＰ３関連疾患の現在の治療法としては、ＩＬ－１を標的とする生物学的製剤が挙げられる。これらは、組換えＩＬ－１受容体アンタゴニストアナキンラ、中和ＩＬ－１β抗体カナキヌマブ、及び可溶性デコイＩＬ－１受容体リロナセプトである。これらのアプローチはＣＡＰＳの治療に成功することが証明されており、これらの生物学的製剤は他のＩＬ－１β関連疾患の臨床試験で使用されている。

【0011】

いくつかのジアリールスルホニル尿素含有化合物が、サイトカイン放出阻害薬（ＣＲＩＤ）として特定されている（Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９，１８７－１９７，２００１）。ＣＲＩＤは、ＩＬ－１βの翻訳後プロセシングを阻害する化合物を含むジアリールスルホニル尿素含有化合物の分類である。ＩＬ－１βの翻訳後プロセシングは、カスパーゼ－１の活性化と細胞死を伴う。ＣＲＩＤは活性化された単球を停止させるため、カスパーゼ－１は不活性なままであり、形質膜の潜在性は保たれる。
特定のスルホニル尿素含有化合物もＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５９（５），１６９１－１７１０，２０１６）。

【0012】

いくつかのスルホニル尿素含有化合物は、別の目的のために用いられる。糖尿病は、血糖値の上昇により特徴付けられる代謝性疾患の一群である。これは、インスリンを産生する能力が実質的にまたは完全に失われるか、産生されるインスリンに応答する抵抗性と能力の低下を細胞が発現するために生じる。より具体的には、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、膵臓のランゲルハンス島のインスリン産生ベータ細胞の喪失によって特徴付けられ、インスリン欠乏をもたらす。このタイプの糖尿病は、免疫介在性または特発性として更に分類することができる。Ｔ１Ｄの大部分は免疫介在性であり、この場合自己免疫攻撃の結果としてベータ細胞が失われる。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性によって特徴付けられ、しばしばインスリン分泌の低下と組み合わされる。Ｔ２Ｄは、主に生活要因と遺伝に起因する。Ｔ２Ｄの患者が利用可能な治療としては、経口薬の中では、特定のスルホニル尿素や「グリニド」（レパグリニド及びナテグリニド）などの分泌促進薬、メトホルミン、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、及びジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害薬、非経口投与される薬剤の中では、インスリン及びグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニストが挙げられる。これらの分泌促進物質は膵臓を刺激してインスリンを放出する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0013】

【文献】Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９，１８７－１９７，２００１

【文献】Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５９（５），１６９１－１７１０，２０１６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

改善された薬理学的及び／または生理学的及び／または物理化学的特性を有する化合物、及び／または既知の化合物の有用な代替となる化合物を提供することが求められている。

【課題を解決するための手段】

【0015】

本発明は、ＮＬＲＰ－３阻害活性とインスリン分泌促進活性の両方を有する分類の化合物を考え出すことが望まれているという認識に一部基づいている。注目すべきことに、スルホニル尿素置換基の適切な構造設計により、非常に強力なＮＬＲＰ－３阻害剤とインスリン分泌の強力な誘導剤の両方である化合物を合成できることが見出された。この結果を達成するために、新規なカテゴリーのインスリン分泌促進剤と新規なカテゴリーのＮＬＲＰ－３阻害剤が考案された。

【0016】

したがって、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、ＱはＯまたはＳであり；
Ｒ^１は、少なくとも１つの基Ｘで置換されている環状基であり、Ｒ^１は任意選択的に更に置換されていてもよく；
Ｘはカルボニル基を含む任意の基であり；
Ｒ^２はα位で置換されている環状基であり、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい）
に関する。

【0017】

好ましい実施形態では、ＱはＯである。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】本発明の化合物及び他の比較化合物のインスリン分泌活性を示す。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本明細書の目的のためには、置換基、基、または部位が特定の基で「ある」と述べられている場合、その特定の基は分子の残りに直接結合しており、介在する原子（複数可）または基は存在しないと理解されるべきである。対照的に、置換基、基、または部位が特定の基を「含む」と述べられている場合、その特定の基が置換基、基、または部位の中に含まれていなければならないことのみ理解されるべきであり、そのためその特定の基は他の原子、基、または部位を介して分子の残りに結合していてもよい。したがって、本発明の第１の態様では、「Ｒ^１が環状基である」と述べられている場合、環状基は、スルホニル基の硫黄原子に直接結合しており、介在する原子（複数可）または基は存在しないと理解されるべきである。同様に、「Ｒ^２が環状基である」と述べられている場合、環状基は（チオ）尿素基の窒素原子に直接結合しており、介在する原子（複数可）または基は存在しないと理解されるべきである。逆に、本発明の第１の態様では、「Ｘはカルボニル基を含む任意の基である」と述べられている場合、基Ｘがカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を含むことのみが理解されるべきである。そのような基Ｘは、カルボニル基をＲ^１に結合し得る追加の原子、基、または部位を更に含んでいてもよい。

【0020】

本明細書の目的のためには、任意選択的に置換されていてもよい基または部位において：
（ｉ）各水素原子は、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｒ^β、－ＯＨ、－ＯＲ^β、－ＳＨ、－ＳＲ^β、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^β、－Ｎ（Ｒ^β）_２、－ＣＨＯ、－ＣＯＲ^β、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ^β、または－ＯＣＯＲ^β基から独立して選択される基で任意選択的に置換されていてもよい；及び／または
（ｉｉ）同じ炭素原子に結合している任意の２つの水素原子は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ^βから独立して選択されるπ結合している置換基で任意選択的に置換されていてもよい；及び／または
（ｉｉｉ）同じ任意選択的に置換されていてもよい基または部位の中の同じまたは異なる原子に結合している任意の２つの水素原子は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^β－、または－Ｒ^α－から独立して選択される架橋置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
これらの中で、各－Ｒ^α－は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基から独立して選択され、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、その骨格中に１～６個の原子を含み、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで任意選択的に置き換えられていてもよく、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、１つ以上のハロ基及び／または－Ｒ^β基で任意選択的に置換されていてもよく；
各Ｒ^βは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、またはＣ_２～Ｃ_６環状基から独立して選択され、任意のＲ^βは１つ以上のハロ基で任意選択的に置換されていてもよい。

【0021】

用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。

【0022】

典型的には、置換基は、１個、２個、または３個の置換基、より典型的には１個または２個の置換基、更に典型的には１個の置換基を含む。

【0023】

別段の記載がない限り、任意選択的に置換されていてもよい基または部位（例えばＲ^１）の任意の二価の架橋置換基（例えば－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^β－、または－Ｒ^α－）は、指定されている基または部位のみに結合していなければならず、第２の基または部位（例えばＲ^２）がそれ自体任意選択的に置換されている場合があったとしても、第２の基または部位（例えばＲ^２）に結合できない。

【0024】

ヒドロカルビルまたは他の基の炭素原子がＮ、Ｏ、またはＳ原子で置き換えられているとして言及されている場合、これは以下のことが意図されている：

【化2】

が

【化3】

で置き換えられている；
－ＣＨ_２－が、－ＮＨ－、－Ｏ－、もしくは－Ｓ－で置き換えられている；
－ＣＨ_３－が、－ＮＨ_２、－ＯＨ、もしくは－ＳＨで置き換えられている；
－ＣＨ＝が、－Ｎ＝で置き換えられている；
ＣＨ_２＝が、ＮＨ＝、Ｏ＝、またはＳ＝で置き換えられている；または
ＣＨ≡がＮ≡で置き換えられている。

【0025】

本明細書の文脈において、別段の記載がない限り、「アルキル」置換基または置換基中のアルキル部位は、直鎖であっても分岐であってもよい。アルキル基／部位の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、及びｎ－ペンチル基／部位が挙げられる。別段の記載がない限り、用語「アルキル」は「シクロアルキル」を含まない。典型的には、アルキル基はＣ_１～Ｃ_１２アルキル基である。より典型的には、アルキル基はＣ_１～Ｃ_６アルキル基である。「アルキレン」基は、二価のアルキル基として同様に定義される。

【0026】

「アルケニル」置換基または置換基中のアルケニル部位は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部位を指す。アルケニル基／部位の例としては、エテニル、プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル、１，３－ブタジエニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル、及び１，４－ヘキサジエニル基／部位が挙げられる。別段の記載がない限り、用語「アルケニル」には「シクロアルケニル」は含まれない。典型的には、アルケニル基はＣ_２～Ｃ_１２アルケニル基である。より典型的には、アルケニル基は_２～Ｃ_６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、二価のアルケニル基として同様に定義される。

【0027】

「アルキニル」置換基または置換基中のアルキニル部位は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部位を指す。アルキニル基／部位の例としては、エチニル、プロパルギル、ブタ－１－イニル、及びブタ－２－イニルが挙げられる。典型的には、アルキニル基はＣ_２～Ｃ_１２アルキニル基である。より典型的には、アルキニル基はＣ_２～Ｃ_６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、二価のアルキニル基として同様に定義される。

【0028】

「環状」置換基または置換基中の環状部位は、任意のヒドロカルビル環を指し、このヒドロカルビル環は飽和であっても不飽和であってもよく、その炭素骨格中に例えばＮ、Ｏ、またはＳなどの１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。環状基の例としては、以下で説明されるシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリール、及びヘテロアリール基が挙げられる。環状基は、単環式、二環式（例えば縮合またはスピロ）、または多環式であってもよい。典型的には、環状基は３～１２員の環状基である、すなわち非環原子を除く環構造（複数可）は３～１２個の原子を含む。より典型的には、環状基は単環式の３～７員の環状基である。

【0029】

本明細書において、環状基が単環であると述べられている場合、環状基は縮合またはスピロ置換基を形成するために二価の架橋置換基（例えば－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^β－、または－Ｒ^α－）で置換されていないことが理解されるべきである。しかし、別段の記載がない限り、置換されている単環式基は、１つ以上の一価の環状基で置換されていてもよい。同様に、基が二環式であると述べられている場合、環状基に結合している任意の縮合またはスピロ二価架橋置換基を含むが一価の環状置換基を除く環状基が二環式であると理解されるべきである。

【0030】

「ヘテロ環」置換基または置換基中のヘテロ環部位は、環構造中に１つ以上の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、またはＳ）とを含む環状基または部位を指す。ヘテロ環基の例としては、以下で説明するヘテロアリール基及び非芳香族ヘテロ環基（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニル基など）が挙げられる。

【0031】

「シクロアルキル」置換基または置換基中のシクロアルキル部位は、例えば３～７個の炭素原子を含む飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。別段の記載がない限り、シクロアルキル置換基または部位には、単環式、二環式、または多環式のヒドロカルビル環が含まれ得る。

【0032】

「シクロアルケニル」置換基または置換基中のシクロアルケニル部位は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、かつ例えば３～７個の炭素原子を含む、非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例としては、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘクサ－１－エン－１－イル、及びシクロヘクサ－１，３－ジエン－１－イルが挙げられる。別段の記載がない限り、シクロアルケニル置換基または部位には、単環式、二環式、または多環式ヒドロカルビル環が含まれ得る。

【0033】

「アリール」置換基または置換基のアリール部位は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。「アリール」という用語には、単環式芳香族炭化水素、及び全ての縮合環系（任意選択的な置換基を除く）が芳香族である多環式縮合環芳香族炭化水素が含まれる。アリール基／部位の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントレニルが挙げられる。

【0034】

「ヘテロアリール」置換基または置換基中のヘテロアリール部位は、芳香族ヘテロ環基または部位を指す。「ヘテロアリール」という用語には、縮合環系（任意選択的な置換基を除く）の全てが芳香族である単環式芳香族ヘテロ環及び多環式縮合環芳香族ヘテロ環が含まれる。ヘテロアリール基／部位の例としては、以下のものが挙げられる：

【化4】

【0035】

本明細書の目的のためには、部位の組み合わせが、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、またはアルキニルアリールなどの１つの基として言及される場合、最後に言及された部位は、分子の残りに基を結合させる原子を含む。アリールアルキル基の例はベンジルである。

【0036】

本明細書の文脈において、別段の記載がない限り、Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ基は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含む基として定義される。例えば、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基は、１～４個の炭素原子を含むアルキル基として定義される。任意選択的な置換基で置換されている及び／または任意選択的な部位を含む親基の炭素原子の総数を計算する場合、任意選択的な置換基及び部位は考慮に入れられない。

【0037】

疑義を回避するために明記しておくと、窒素、酸素、及び硫黄などの代替ヘテロ原子は、Ｃ_ｘ～Ｃ_ｙ基中の炭素原子数を計算する際に炭素原子としてカウントされない。例えば、モルホリニル基はＣ_６ヘテロ環基ではなくＣ_４ヘテロ環基とみなされる。

【0038】

本発明の第１の態様の一実施形態では、Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリール基であり、このアリールまたはヘテロアリール基はα位で置換されており、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい。典型的には、Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリール基であり、このアリールまたはヘテロアリール基はα位及びα’位で置換されており、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい。例えば、Ｒ^２は２位及び６位で置換されているフェニル基であってもよい。

【0039】

別の実施形態では、Ｒ^２は、α位及びα’位で置換されている環状基であり、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい。例えば、Ｒ^２は、α位及びα’位で置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、または非芳香族ヘテロ環基であってもよい。

【0040】

本明細書で使用される用語α、β、α’、β’は、Ｒ^２などの部位が分子の残りの部分へ連結する場所に対する環状基の原子の位置を指す。例えばＲ^２が１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル部位である場合、α位、β位、α’位、及びβ’位は以下の通りである：

【化5】

【0041】

同様に、ｎが整数である基に関連したｎ位での置換への言及は、分子の残りの部分へ基が連結する場所に対する置換の位置を指す。例えばＲ^１が６員のヘテロアリール基である場合、基の位置は次のように番号付けすることができる：

【化6】

【0042】

上の実施形態のいずれかにおいて、α位及び／またはα’位の典型的な置換基は、－Ｒ^３、－ＯＲ^３、及び－ＣＯＲ^３基から独立して選択されてもよく、各Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、またはＣ_２～Ｃ_６環状基から独立して選択され、各Ｒ^３は１つ以上のハロ基で任意選択的に更に置換されていてもよい。より典型的には、α位及びα’位での置換基は、Ｃ_３～Ｃ_６分岐アルキル及びＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル基（例えばイソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはｔ－ブチル基）などのアルキル及びシクロアルキル基から独立して選択され、このアルキル及びシクロアルキル基は、１つ以上のフルオロ及び／またはクロロ基で任意選択的に更に置換されていてもよい。

【0043】

α位及び／またはα’位の別の典型的な置換基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環が挙げられ、これらはそれぞれα位、β位及び／またはα’位、β’位をまたいで親環状基に縮合している。そのような縮合環状基は、以下でより詳しく説明する。

【0044】

一実施形態では、Ｒ^２は、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基であり、これらのアリールまたはヘテロアリール基は、１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環に縮合しており、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい。

【0045】

別の実施形態では、Ｒ^２は、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基であり、これらのアリールまたはヘテロアリール基は、２つ以上の独立して選択されるシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環に縮合しており、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい。典型的には、２つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環は、それぞれアリールまたはヘテロアリール基にオルト縮合している。すなわち、それぞれ縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環は、アリールまたはヘテロアリール基と共通の２つの原子と１つの結合のみを有する。典型的にはＲ^２は三環式である。

【0046】

また別の実施形態では、Ｒ^２は、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基であり、第１のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環は、α位、β位をまたいでアリールまたはヘテロアリール基に縮合しており、第２のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環は、α’位、β’位をまたいでアリールまたはヘテロアリール基に縮合しており、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい。

【0047】

典型的には、Ｒ^２が縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基である任意の実施形態において、ＱはＯである。

【0048】

一実施形態では、－Ｒ^２は以下から選択される式：

【化7】

を有し、式中、
Ａ^１及びＡ^２は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン基から選択され、これらのアルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで任意選択的に置き換えられていてもよく、Ｂ^１は水素または任意選択的な任意の置換基である。Ｂ^１、及びＡ^１またはＡ^２に結合している任意選択的な任意の置換基は、それらが結合している原子と一緒に、更に縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環を形成していてもよく、これらはそれ自体が任意選択的に置換されていてもよい。同様に、Ａ^１に結合している任意選択的な任意の置換基及びＡ^２に結合している任意選択的な任意の置換基は、それらが結合している原子と一緒に、更に縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環を形成していてもよく、これらはそれ自体が任意選択的に置換されていてもよい。

【0049】

典型的には、Ｂ^１は水素またはハロ、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｂ^２、または－ＯＢ^２基であり、Ｂ^２は任意選択的にハロ置換されていてもよいＣ_１～Ｃ_４アルキル基である。

【0050】

典型的には、Ａ^１またはＡ^２を含む任意の環は５員環または６員環である。典型的には、Ａ^１及びＡ^２は無置換であるか、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｂ^３、または－ＯＢ^３基で置換されており、Ｂ^３は任意選択的にハロ置換されていてもよいＣ_１～Ｃ_４アルキル基である。

【0051】

更なる実施形態では、－Ｒ^２は以下から選択される式を有する：

【化8】

【0052】

最も典型的には、－Ｒ^２は次式を有する：

【化9】

【0053】

一実施形態では、Ｒ^１は、少なくとも１つの基Ｘで置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ^１は任意選択的に更に置換されていてもよい。典型的にはＲ^１は単環式である。

【0054】

一実施形態では、Ｒ^１は、少なくとも１つの基Ｘで置換されているアリールまたはヘテロアリール基などの６員環基であり、Ｒ^１は任意選択的に更に置換されていてもよい。そのような６員環基の例としては、フェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、及びシクロヘキセニル基などが挙げられる。そのような実施形態の一態様では、Ｒ^２は、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール基であり、第１のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環は、α位、β位をまたいでアリールまたはヘテロアリール基に縮合しており、第２のシクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール環は、α’位、β’位をまたいでアリールまたはヘテロアリール基に縮合しており、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい。そのような化合物としては以下のものが挙げられる：

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【0055】

別の実施形態では、Ｒ^１は、４位が少なくとも１つの基Ｘで置換されているアリールまたはヘテロアリール基などの６員環基であり、Ｘは４位のみを介して６員環基に結合しており、６員環基は任意選択的に更に置換されていてもよい。例えば、Ｘは一価であってもよい。あるいは、Ｘは二価であってもよいが、４位のみを介して、例えば二重結合を介してまたはスピロ基として６員環基に結合していてもよい。典型的には、６員環基は単環式である。そのような実施形態の一態様では、Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリール基であり、これらのアリールまたはヘテロアリール基はα位及びα’位で置換されており、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい。

【0056】

また別の実施形態では、Ｒ^１はフェニル基または６員のヘテロアリール基であり、これらのフェニル基または６員のヘテロアリール基は４位が基Ｘで置換されており、Ｘは一価であり、これらのフェニル基または６員のヘテロアリール基（例えばピリジニル基）は任意選択的に更に置換されていてもよい。そのような実施形態の一態様では、Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリール基であり、これらのアリールまたはヘテロアリール基はα位で置換されており、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい。そのような化合物の例としては以下のものが挙げられる：

【化14】

【化15】

【化16】

【0057】

異なる実施形態では、Ｒ^１は、少なくとも１つの基Ｘで置換されているヘテロ環基であり、Ｒ^１は任意選択的に更に置換されていてもよい。ヘテロ環基はヘテロアリール基であってもよい。典型的には、ヘテロ環基はヘテロ環の環中に少なくとも１つの窒素原子を含む。ヘテロ環基がヘテロ環中に少なくとも１つの窒素原子を含むそのような実施形態の一態様では、Ｒ^２はα位及びα’位で置換されている環状基であり、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい。例えば、Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリール基であってもよく、これらのアリールまたはヘテロアリール基はα位及びα’位で置換されており、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい。

【0058】

典型的には、ヘテロ環基がヘテロ環中に少なくとも１つの窒素原子を含む場合、ヘテロ環基は、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはピリジニル基などの５員または６員のヘテロアリール基である。より典型的には、５員または６員ヘテロアリール基は、ヘテロ環中に少なくとも２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール基などの、任意選択的に更に置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である。そのような化合物の例としては以下のものが挙げられる：

【化17】

【化18】

【0059】

上述したように、Ｘはカルボニル基を含む任意の基、すなわちＣ＝Ｏ部位を含む任意の基であってもよい。したがって、基Ｘは、アルデヒド、ケトン、エステル、カルボン酸、アミド、尿素などであってもよく、あるいはこれらを含んでいてもよい。疑義を回避するために明記しておくと、ＸはＣ＝Ｏ部位の炭素原子と酸素原子の両方を含まなければならず、Ｒ^１の環状基に直接結合しているオキソ（＝Ｏ）置換基は置換基Ｘとはみなされない。基Ｘは、単一のカルボニル基を含んでいてもよく、２つ以上のカルボニル基を含んでいてもよい。典型的には、Ｘは１～２０個の炭素原子を含む。より典型的には、Ｘは２～１５個の炭素原子を含む。Ｘは飽和であっても不飽和であってもよい。

【0060】

別段の記載がない限り、Ｘは一価の置換基であってもよく、二価または多価の置換基であってもよい。Ｘが二価または多価の置換基である場合、Ｘは二重結合を介して及び／またはスピロもしくは縮合環構造として、Ｒ^１の環状基に結合していてもよい。典型的には、Ｘは一価の置換基である。

【0061】

一実施形態では、Ｘ－は、

【化19】

であり、式中、
Ｌは、結合、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン基であり、これらのアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、その骨格中に１～６個の原子を含み、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで任意選択的に置き換えられていてもよく；
Ｒ^ａは、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｚ－、Ｚ－アルキレン－、Ｚ－アルケニレン－、またはＺ－アルキニレン－基から選択され、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで任意選択的に置き換えられていてもよく、各Ｚ－は、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール基などの環状基であり；
Ｘは任意選択的に置換されていてもよい。

【0062】

別の実施形態では、Ｘ－は、

【化20】

であり、式中、
Ｌは、結合、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレン基であり、これらのアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、その骨格中に１～６個の原子を含み、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで任意選択的に置き換えられていてもよく、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、これらが結合している原子と一緒になって環状基を形成していてもよく、あるいはＲ^ａ及びＲ^ｂは、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｚ－、Ｚ－アルキレン－、Ｚ－アルケニレン－、またはＺ－アルキニレン－基からそれぞれ独立して選択され、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで任意選択的に置き換えられていてもよく、各Ｚ－は環状基であり；
任意のＲ^ａ及びＲ^ｂは任意選択的に置換されていてもよい。

【0063】

そのような基Ｘの例としては以下のものが挙げられる：

【化21】

【化22】

【0064】

典型的には、Ｘが

【化23】

ある場合、Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリール基であり、これらのアリールまたはヘテロアリール基はα位で置換されており、Ｒ^２は任意選択的に更に置換されていてもよい。

【0065】

典型的には、Ｌは、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基であり、これらのアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は、その骨格中に１～６個の原子を含み、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、１個以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで任意選択的に置き換えられていてもよく、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基は任意選択的に置換されていてもよい。典型的には、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基が任意選択的に置換されている場合、これは１つ以上の一価の置換基及び／またはオキソ（＝Ｏ）基で置換されている。

【0066】

理解されるように、Ｌのアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基がヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換えられた単一の炭素原子を含む場合、得られる基Ｌは－ＮＨ－、－Ｏ－、または－Ｓ－であってもよい。しかし、典型的にはＸ－が

【化24】

である場合、Ｎ－Ｌ結合はＮ－Ｎ、Ｎ－Ｏ、またはＮ－Ｓ結合ではない。

【0067】

一実施形態では、Ｌはアルキレンまたはアルケニレン基であり、これらのアルキレンまたはアルケニレン基は直鎖であり、その骨格中に２～４個の原子を含み、アルキレンまたはアルケニレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、Ｎ－Ｌ結合がＮ－Ｎ、Ｎ－Ｏ、またはＮ－Ｓ結合ではないことを条件として、1つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳによって任意選択的に置き換えられていてもよく、アルキレンまたはアルケニレン基は任意選択的に置換されていてもよい。典型的には、そのようなアルキレンまたはアルケニレン基は無置換であるか、ハロ、メチル、メトキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、及びオキソ基から独立して選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されている。

【0068】

一実施形態では、Ｌは－（ＣＨ_２）_ｘ－であり、ｘは１、２、３、４、５、または６である。より典型的には、ｘは２、３、または４である。最も典型的には、ｘは２である。

【0069】

典型的には、Ｒ^ａ（任意選択的な任意の置換を含む）は１～１２個の炭素原子を含む。より典型的には、Ｒ^ａ（任意選択的な任意の置換を含む）は３～１０個の炭素原子を含む。

【0070】

一実施形態では、Ｒ^ａは、アルキル、Ｚ－、またはＺ－アルキレン－基から選択され、アルキルまたはアルキレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで任意選択的に置き換えられていてもよく、各Ｚ－は５～１４員の単環式、二環式、または三環式基であり、Ｒ^ａは１つ以上のハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、またはＣ_２～Ｃ_４アルケニル基で任意選択的に置換されていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、またはＣ_２～Ｃ_４アルケニル基のいずれかの骨格中の１つ以上の炭素原子は、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで任意選択的に置き換えられていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、及びＣ_２～Ｃ_４アルケニル基のうちのいずれかは、１つ以上のハロ及び／またはオキソ基で任意選択的に置換されていてもよい。

【0071】

典型的には、上の実施形態では、Ｒ^ａはＺ－またはＺ－アルキレン－基から選択され、アルキレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで任意選択的に置換されていてもよく、各Ｚ－は、５～７員の単環式または７～１０員の縮合二環式基であり、各Ｚ－は、１つ以上のハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル）基で任意選択的に置換されていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル）基のうちのいずれかは、１つ以上のハロ基で任意選択的に置換されていてもよい。

【0072】

典型的には、Ｚ－アルキレンのアルキレン基は、その骨格中に１～３個の原子を含む。任意選択的には、Ｚ－アルキレンのアルキレン基がその骨格中に１～３個の原子を含む場合、骨格中の１個の炭素原子はヘテロ原子Ｎで置き換えられていてもよい。そのようなアルキレン基の例としては、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－、－ＣＨ（Ｍｅ）－、－Ｎ（Ｍｅ）－、ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＮＨＣＨ_２－、ＣＨ_２ＮＨ－、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ－、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２－、ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ_２－、ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）－、－Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ_２－、－ＮＨＣＨ（Ｍｅ）－、ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ－、ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）－、及び－Ｃ（Ｍｅ）_２－が挙げられる。

【0073】

一実施形態では、Ｒ^ｂは、水素、またはＲ^ｃ、－ＣＯＯＲ^ｃ、または－ＣＯＲ^ｃ基であり、Ｒ^ｃは、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_１０環状基、または－（ＣＨ_２）_ｙ－（Ｃ_２～Ｃ_１０環状）基（ｙは１、２、３、または４である）から選択され、各Ｒ^ｃは、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、ハロメチル、またはハロメトキシ基で任意選択的に更に置換されていてもよい。任意選択的には、Ｒ^ｃは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３～Ｃ_６環状基、または－ＣＨ_２－（Ｃ_３～Ｃ_６環状）基から選択され、各Ｒ^ｃは1つ以上のクロロまたはフルオロ基で任意選択的に更に置換されていてもよい。

【0074】

典型的には、Ｒ^ｂは水素である。

【0075】

あるいは、Ｒ^ａとＲ^ｂがこれらが結合している原子と一緒に環状基を形成する場合、得られる環状基は、５～１４員の単環式、二環式、または三環式基であってもよく、得られる環状基は、１つ以上のハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、またはＣ_２～Ｃ_４アルケニル基で任意選択的に置換されていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、またはＣ_２～Ｃ_４アルケニル基のいずれかの骨格中の１つ以上の炭素原子は、任意選択的に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換えられていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、及びＣ_２～Ｃ_４アルケニル基のいずれかは、１つ以上のハロ及び／またはオキソ基で任意選択的に置換されていてもよい。

【0076】

典型的には、Ｒ^ａ及びＲ^ｂがそれらが結合している原子と一緒に環状基を形成する場合、得られる環状基は、５～７員の単環式または７～１０員の縮合二環式基であり、得られる環状基は、１つ以上のハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル）基で任意選択的に置換されていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、－Ｏ－（Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル）基のいずれかは、１つ以上のハロ基で任意選択的に置換されていてもよい。

【0077】

上の実施形態のいずれかの一態様では、Ｒ^１は単一の基Ｘで置換されている環状基であり、この環状基は任意選択的に更に置換されていてもよい。Ｒ^１の環状基が更に置換されている場合、典型的には、更なる置換基はカルボニル基を含まない。

【0078】

一実施形態では、Ｒ^１は少なくとも１つの基Ｘで置換されている環状基であり、Ｒ^１の環状基は１つ以上の基Ｙで任意選択的に更に置換されていてもよく、各Ｙは、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、またはＣ_２～Ｃ_４アルケニル基から独立して選択され、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、またはＣ_２～Ｃ_４アルケニル基のいずれかの骨格中の１つ以上の炭素原子は、１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳで任意選択的に置換されていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、及びＣ_２～Ｃ_４アルケニル基のいずれかは、１つ以上のハロ及び／またはオキソ基で任意選択的に置換されていてもよい。典型的には、Ｒ^１は単一の基Ｘで置換されている環状基であり、Ｒ^１の環状基は１個または２個の基Ｙで任意選択的に更に置換されていてもよく、各Ｙは、フルオロ、クロロ、オキソ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシ基から独立して選択され、各メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシ基は、１つ以上のクロロまたはフルオロ基で任意選択的に置換されていてもよい。より典型的には、Ｒ^１は単一の基Ｘで置換されている環状基であり、Ｒ^１の環状基は更には置換されない。

【0079】

上の実施形態のいずれかの一態様では、式（Ｉ）の化合物は２００～２０００Ｄａの分子量を有する。典型的には、式（Ｉ）の化合物は３５０～８００Ｄａの分子量を有する。より典型的には、式（Ｉ）の化合物は、４５０～６５０Ｄａの分子量を有する。

【0080】

本発明の第２の態様は、以下からなる群から選択される化合物に関する：

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【0081】

本発明の第３の態様は、本発明の第１または第２の態様のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関する。

【0082】

本発明の化合物は、遊離塩基形態及び酸付加塩形態の両方で使用することができる。本発明の目的のためには、本発明の化合物の「塩」には、酸付加塩が含まれる。酸付加塩は、好ましくは、限定するものではないが、ハロゲン化水素酸（例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸）または他の無機酸（例えば硝酸、過塩素酸、硫酸、またはリン酸）などの無機酸；または有機カルボン酸（例えばプロピオン酸、酪酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくはヒドロキシコハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、粘液酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸、またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、またはカンファースルホン酸）、またはアミノ酸（例えばオルニチン酸、グルタミン酸、またはアスパラギン酸）などの有機酸；を含む適切な酸との薬学的に許容される毒性のない付加塩である。酸付加塩は、一酸、二酸、三酸、または多酸の付加塩であってもよい。好ましい塩は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、または有機酸の付加塩である。より好ましい塩は、塩酸の付加塩である。

【0083】

本発明の化合物は、遊離酸形態及び塩形態の両方で使用することもできる。本発明の目的のためには、本発明の化合物の「塩」には、本発明の化合物のプロトン酸官能基（カルボン酸基など）と適切なカチオンとの間で形成されるものが含まれる。適切なカチオンとしては、限定するものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムが挙げられる。塩は、モノ－、ジ－、トリ－、またはそれ以上の塩であってもよい。好ましくは、塩はモノ－またはジ－リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアンモニウム塩である。より好ましくは、塩は一ナトリウム塩または二ナトリウム塩である。好ましくは、塩は薬学的に許容される毒性のない塩である。

【0084】

薬学的に許容される塩に加えて、例えば薬学的に許容される塩などのその他のものの精製または調製における中間体として機能する可能性があるため、あるいは遊離酸または塩基の同定、特徴づけ、または精製に有用であるため、本発明には他の塩も含まれる。

【0085】

本発明の化合物及び／または塩は、無水物であってもよく、あるいは水和物（例えば半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物）または他の溶媒和物の形態であってもよい。そのような溶媒和物は、限定するものではないが、例えばメタノール、エタノール、またはイソプロパノールなどのアルコール性溶媒を含む一般的な有機溶媒で形成されていてもよい。

【0086】

本発明のいくつかの実施形態では、治療上不活性なプロドラッグが提供される。プロドラッグは、ヒトなどの対象に投与されると、全体または一部が本発明の化合物に変換される化合物である。ほとんどの実施形態では、プロドラッグは、生体内で活性薬物分子に変換されて治療効果を発揮できる薬理学的に不活性な化学物質誘導体である。本明細書に記載の任意の化合物は、化合物の活性、バイオアベイラビリティ、または安定性を高めるために、あるいは化合物の特性を変更するために、プロドラッグとして投与することができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の機能部位に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、限定するものではないが、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、及び／または脱リン酸化して活性化合物を生成できる化合物が挙げられる。本発明には、上述したようなプロドラッグの塩及び溶媒和物も含まれる。

【0087】

本発明の化合物、塩、溶媒和物、及びプロドラッグは、少なくとも１つのキラル中心を含み得る。そのため、化合物、塩、溶媒和物、及びプロドラッグは、少なくとも２つの異性体形態で存在する可能性がある。本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、及びプロドラッグのラセミ混合物、ならびに鏡像異性的に濃縮された、実質的に鏡像異性的に純粋な異性体を包含する。本発明の目的のためには、化合物の「実質的に鏡像異性的に純粋な」異性体は、同じ化合物の他の異性体を５％未満、より典型的には２％未満、最も典型的には０．５％未満含む。

【0088】

本発明の化合物、塩、溶媒和物、及びプロドラッグは、任意の多形形態であっても非晶質の形態であってもよい。

【0089】

本発明の第４の態様は、本発明の第１もしくは第２の態様の化合物、または本発明の第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物に関する。

【0090】

適切な医薬製剤の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、“Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ－Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ｋ．Ｍ．Ｇ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，４^ｔｈ Ｅｄ．，２０１３に記載されている。

【0091】

アジュバント、希釈剤、または担体などの、本発明の医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容される賦形剤は、医薬製剤の分野で従来から使用されているものであり、これらとしては、限定するものではないが、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の一部グリセリド化された混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩もしくは電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。

【0092】

本発明の第５の態様は、疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供し、この方法は、有効量の第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または第４の態様の医薬組成物を投与し、それにより疾患、障害、または状態を治療または予防する工程を含む。典型的には、投与はそれを必要とする対象に対するものである。

【0093】

本明細書で使用される用語「治療」は、治療的療法、及び改善療法または緩和療法を等しく指す。この用語には、有益なまたは望ましい生理学的結果を得ることが含まれ、これは臨床的に認められても認められなくてもよい。有益なまたは望ましい臨床結果としては、限定するものではないが、検出可能であるか検出不可能であるかに関わらず、症状の緩和、症状の予防、疾患の程度の減少、状態の安定化（すなわち悪化しない）、状態／症状の進行／悪化の遅延または減速、状態／症状の改善または軽減、及び寛解（部位的であるか全体的であるかに関わらず）が挙げられる。本明細書で使用される用語「緩和」及びその変形は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、または医薬組成物を投与しない場合と比較して、生理学的状態または症状の程度及び／または望ましくない徴候が軽減されること及び／または進行の時間経過が遅くなるか長くなることを意味する。疾患、障害、または状態に関連して本明細書で使用される用語「予防」は、予防または防止療法だけでなく、疾患、障害、または状態を発症するリスクを減らすための療法にも関する。用語「予防」には、疾患、障害、または状態の発生の回避と、疾患、障害、または状態の発症の遅延の両方が含まれる。比較臨床試験で測定された、統計的に有意な（ｐ≦０．０５）発生の回避、発症の遅延、またはリスクの低減は、疾患、障害、または状態の予防とみなすことができる。予防に適した対象としては、遺伝子マーカーまたは生化学的マーカーによって特定される疾患、障害、または状態のリスクが高い対象が挙げられる。典型的には、遺伝子マーカーまたは生化学的マーカーは、検討中の疾患、障害、または状態に適したものであり、例えば、炎症の場合のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）などの炎症性バイオマーカー；糖尿病の場合の血糖値及び糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）；ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの場合の、総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性、及びＣ－ペプチドが挙げられる。

【0094】

本発明の第６の態様は、薬剤としての使用のための、及び／または疾患、障害、または状態の治療または予防における使用のための、第１の態様もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または第４の態様の医薬組成物を提供する。典型的には、使用は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、または医薬組成物の投与を含む。

【0095】

本発明の第７の態様は、疾患、障害、または状態の治療または予防のための薬剤の製造における、第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に有効な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には、治療または予防は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、または医薬組成物の投与を含む。

【0096】

一般的な実施形態では、疾患、障害、または状態は、免疫系、心血管系、内分泌系、胃腸管、腎臓系、肝臓系、代謝系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害、または状態であってもよく、がんまたは他の悪性腫瘍であってもよく、及び／または病原体によって引き起こされるかそれと関連していてもよい。

【0097】

疾患、障害、及び状態の広範なカテゴリーに従って定義されたこれらの一般的な実施形態は、相互に排他的ではないことが理解されるであろう。これに関して、任意の具体的な疾患、障害、または状態は、上の一般的な実施形態のうちの２つ以上に従って分類されてもよい。非限定的な例は、自己免疫疾患かつ内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。

【0098】

本発明の第５、第６、または第７の態様の一実施形態では、疾患、障害、または状態は、ＮＬＲＰ３阻害に応答する。本明細書で使用される用語「ＮＬＲＰ３阻害」は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全なまたは部位的な低下を指し、例えば、活性ＮＬＲＰ３の阻害及び／またはＮＬＰＲ３の活性化の阻害が含まれる。

【0099】

多数の異なる障害に関連して、またはその結果として生じる炎症応答におけるＮＬＲＰ３誘導ＩＬ－１及びＩＬ－１８の役割の証拠が存在する（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：１－１５，２０１１；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８－２８６，２０１２）。

【0100】

ＮＬＲＰ３は、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリン血症Ｄ及び周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症・アクネ症候群（ＰＡＰＡ）、スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、及び尋常性ざ瘡などの多数の自己炎症性疾患に関与している（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４０：５９５－６５３，２０１０）。特に、ＮＬＲＰ３変異は、ＣＡＰＳとして知られている一連の希少な自己炎症性疾患の原因であることが分かっている（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８：１５－２７，２０１５；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１４０：８２１－８３２，２０１０；及びＭｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６：１－１５，２０１１）。ＣＡＰＳは、再発性の発熱と炎症を特徴とする遺伝性の疾患であり、臨床的連続体を形成する３つの自己炎症性疾患で構成されている。これらの疾患は、重症度が増加する順に、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、Ｍｕｃｋｌｅ－Ｗｅｌｌｓ症候群（ＭＷＳ）、及び慢性乳児神経皮膚関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器性炎症性疾患、ＮＯＭＩＤとも呼ばれる）であり、全てＮＬＲＰ３遺伝子の機能獲得変異に起因することが示されており、これはＩＬ－１βの分泌の増加をもたらす。

【0101】

特に多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、及びマクロファージ活性化症候群などの多数の自己免疫性疾患にＮＬＲＰ３が関与することが示されている（Ｍａｓｔｅｒｓ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３；Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．，３：１－１０，２００４；及びＩｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３９，１１－１８）。ＮＬＲＰ３は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、石綿肺、及び珪肺などの多数の肺疾患でも役割を果たすことが示されている（Ｄｅ Ｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１８４：４２－５４，２０１４）。ＮＬＲＰ３は、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、大脳マラリア、及び肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷などの中枢神経系の多数の疾患にも関与することが示されている（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５：８４－９７，２０１４）。ＮＲＬＰ３活性は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化、肥満、痛風、偽痛風、及びメタボリックシンドロームなどの様々な代謝性疾患にも関与することが示されている（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３：３５２－３５７，２０１２；Ｄｕｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４６４：１３５７－１３６１，２０１０；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８－２８６，２０１２）。ＮＬＲＰ３が関与することが示されている他の疾患としては、加齢黄斑変性などの眼疾患（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８：７９１－７９８，２０１２）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝疾患（Ｈｅｎａｏ－Ｍｅｉｊａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８２：１７９－１８５，２０１２）、接触過敏症及びＵＶＢ照射を含む皮膚の炎症応答（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２７：２９６－３００，２０１０）、関節の炎症応答（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．，３：１－１０，２００４）、脳卒中（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５：８４－９７，２０１４）、及び潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．，３：１－１０，２００４）が挙げられる。

【0102】

ＮＬＲＰ３は多くのがんの病因にも関与しており（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６６：１－１５，２０１１；及びＭａｓｔｅｒｓ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３）、ウイルス、細菌、真菌、及び蠕虫の病原体感染の効率的な防除に必要であることが示されている（Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８１：２７８－２８６，２０１２）。

【0103】

したがって、ＮＬＲＰ３阻害に応答することができ、本発明の第５、第６、または第７の態様に従って治療または予防できる疾患、障害、または状態の例としては、以下のものが挙げられる：
（ｉ）炎症性障害の結果として生じる炎症を含む炎症、例えば自己炎症性疾患、非炎症性疾患の症状として起こる炎症、感染の結果として起こる炎症、または外傷、損傷、または自己免疫に続発する炎症；
（ｉｉ）急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多腺性内分泌不全、自己免疫性多発性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むエリテマトーデス、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド（Ｏｒｄ’ｓ）甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫症、全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経失調症、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、ニューロミオトニア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、白斑、または外陰部痛などの自己免疫性疾患；
（ｉｉｉ）肺癌転移、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、及び白血病などのがん；
（ｉｖ）ウイルス感染症（例えばインフルエンザウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバールウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、チクングニアウイルスやロスリバーウイルスなどのアルファウイルス、デングウイルスやジカウイルスなどのフラビウイルス、またはパピローマウイルスから）、細菌感染症（例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｉｃｉｄａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、またはＹｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ由来、真菌感染症（例えばカンジダまたはアスペルギルス種由来）、原虫感染症（例えばマラリア原虫、バベシア、ジアルジア、アメーバ、リーシュマニア、またはトリパノソーマ由来）、蠕虫感染症（例えば住血吸虫、回虫、条虫、または吸虫由来）、及びプリオン感染症などの感染症；
（ｖ）パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン病、ハンチントン病、脳マラリア、及び肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷などの中枢神経系疾患；
（ｖｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化、肥満、痛風、及び偽痛風などの代謝性疾患；
（ｖｉｉ）高血圧、虚血、再灌流障害、虚血性脳卒中を含む脳卒中、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、うっ血性心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤、及びドレスラー症候群を含む心膜炎などの心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息やステロイド抵抗性喘息などの喘息、石綿肺、珪肺、ナノ粒子誘発炎症、嚢胞性線維症、及び特発性肺線維症などの呼吸器疾患；
（ｉｘ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びアルコール性肝疾患を含む肝疾患；
（ｘ）慢性腎疾患、シュウ酸塩腎症、腎石灰化症、糸球体腎炎、及び糖尿病性腎症などの腎疾患；
（ｘｉ）眼の上皮組織のもの、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ぶどう膜炎、角膜感染、及びドライアイなどの眼疾患；
（ｘｉｉ）接触性皮膚炎、接触性過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、及びその他の嚢胞を生じさせる皮膚疾患などの皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）うつ病や心理的ストレスなどの精神的疾患；
（ｘｉｖ）移植片対宿主病；ならびに
（ｘｖ）個々にＮＬＲＰ３に生殖細胞または体細胞の非サイレント変異があると判断された任意の疾患。

【0104】

本発明の第５、第６、または第７の態様に従って治療または予防され得る炎症の例としては、以下に関連して、またはその結果として生じる炎症応答が挙げられる：
（ｉ）接触過敏症、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、紅斑、または脱毛症などの皮膚状態；
（ｉｉ）変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎、成人発症Ｓｔｉｌｌ病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、痛風、または血清反応陰性脊椎関節炎（例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病）などの関節状態；
（ｉｉｉ）多発性筋炎や重症筋無力症などの筋肉の状態；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、マスト細胞症、抗リン脂質抗体症候群、または消化管から遠いところで作用し得る食物関連アレルギー（例えば片頭痛、鼻炎、または湿疹）などの消化管の状態；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（気管支、アレルギー、内因性、外因性、または粉塵喘息、特に後期喘息や気道過敏性などの慢性または切迫性の喘息を含む）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｐｕｍｌｅｎｔａ、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎（例えば花粉症や血管運動性鼻炎）を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿肺、成人性呼吸促迫症候群、過敏性肺炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系の状態；
（ｖｉ）アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、血管炎、またはウェゲナー肉芽腫症などの血管の状態；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬皮症、橋本病、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫状態；
（ｖｉｉｉ）ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、または春季結膜炎などの眼の状態；
（ｉｘ）多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経の状態；
（ｘ）後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性の細菌感染、急性または慢性の寄生虫感染、急性もしくは慢性のウイルス感染、急性もしくは慢性の真菌感染、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ、またはその他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、レンサ球菌性筋炎、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、カリニ肺炎、睾丸炎／副睾丸炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ、エプスタインバールウイルス、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染もしくは感染関連状態；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、または腎炎症候群などの腎臓の状態；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパの状態；
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、らい腫型ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、または移植片対宿主病などの免疫系の状態またはこれらが関与する状態；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘発性肝炎、または原発性胆汁性肝硬変などの肝臓の状態；
（ｘｖ）以降に列挙するがんを含むがん；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血、または脳卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線被ばく；及び／または
（ｘｖｉｉｉ）肥満。

【0105】

本発明の第５、第６、または第７の態様の一実施形態では、疾患、障害、または状態は以下から選択される：
（ｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックルウェル症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症症候群(ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリン血症Ｄ及び周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキンＩ受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、Ｍａｊｅｅｄ症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症・アクネ症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症Ｓｔｉｌｌ病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠乏及び免疫調節障害（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症、抗体欠乏及び免疫調節障害（ＡＰＬＡＩＤ）、またはＢ細胞免疫不全、周期性発熱、及び発達遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などの自己炎症疾患；
（ｉｉ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；または
（ｉｉｉ）肺癌、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底及び扁平上皮皮膚癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍及び脊髄腫瘍、乳癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、肝臓癌、肺カルチノイド腫瘍、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、下垂体腺腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍などのがん。

【0106】

本発明の第５、第６、または第７の態様の別の実施形態では、疾患、障害、または状態はインスリン分泌の刺激に応答する。インスリン分泌の刺激に応答することができ、本発明の第５、第６、または第７の態様に従って治療または予防することができる疾患、障害、または状態の例としては、全ての形態の糖尿病及び前糖尿病、特に１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）（特にインスリン分泌が検出可能な１型糖尿病（Ｔ１Ｄ））、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、前糖尿病、及び妊娠糖尿病が挙げられる。

【0107】

本発明の第５、第６、または第７の態様の更なる実施形態では、疾患、障害、または状態は、ＮＬＲＰ３阻害とインスリン分泌の刺激の両方に応答する。そのような疾患、障害、または状態としては、特に炎症性成分を有し得る肝臓及び／または膵臓の障害が挙げられる。そのような場合、例えばピロトーシスを阻害し、線維症を予防または回復させるために抗炎症剤として作用する第１の薬物と、例えばグルコースレベルを制御する及び／または脂肪症を予防もしくは回復させるために代謝を調節できる第２の薬物を用いて患者を使用することが有用である。

【0108】

例えば、メタボリックシンドロームの肝臓徴候として、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は西洋世界における慢性肝疾患の主な原因であり、Ｔ２Ｄと組み合わせてしばしば観察される。ＮＡＦＬＤは、アルコールを乱用しない人々の肝臓への過剰な脂肪の蓄積を特徴とし、広範囲の肝臓病理学と関連する。ＮＡＦＬＤの第１段階は脂肪症であり、ＮＡＦＬＤ症例の２０％は、脂肪症と炎症の組み合わせを特徴とする非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に進行し、肝線維症（持続的な高レベルの炎症の結果として）、肝硬変、肝細胞癌、及び死亡率の増加をもたらし得る。ＮＡＦＬＤからＮＡＳＨ及びＮＡＳＨ関連炎症への進行における（Ｈｅｎａｏ－Ｍｅｉｊａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４８２：１７９－１８５，２０１２）、特に肝線維症の原因である炎症における、ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割についての証拠が存在する。そのため、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨは、ＮＬＲＰ３依存炎症性成分と、脂肪症を引き起こす代謝成分の両方を有している（これは、ひいては炎症及びこれに関連する肝炎の更なるドライバーになり得る）。

【0109】

本発明の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び医薬組成物は、ＮＬＲＰ３依存性炎症を標的とすることと、インスリン分泌の刺激により代謝を調節することの両方の可能性を有しているため、特に有利である。そのため、ＮＬＲＰ３依存性炎症成分とＮＡＳＨなどの障害の代謝成分の両方を、単一の活性な医薬成分によって標的化することができる。

【0110】

ＮＬＲＰ３阻害とインスリン分泌の刺激の両方に応答することができ、本発明の第５、第６、または第７の態様に従って治療または予防できる疾患、障害、または状態の具体的な例としては、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）；非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；アルコール性脂肪肝疾患（ＡＦＬＤ）及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）；膵臓癌や慢性及び急性膵炎などの膵臓の障害を含む、インスリン産生及び／または分泌の低下を伴う障害；ならびに高グルカゴン血症；などのインスリン抵抗性に関連する状態が挙げられる。

【0111】

本発明の第５、第６、または第７の態様の更に別の実施形態では、治療または予防には、２つ以上の併存疾患、障害、または状態の治療または予防が含まれる。典型的には、第１の疾患、障害、または状態がインスリン分泌の刺激に応答し、第２の疾患、障害、または状態がＮＬＲＰ３阻害に応答する。例えば、本発明の第５、第６、または第７の態様は、糖尿病または前糖尿病から選択される第１の疾患、障害、または状態と、以下から選択される第２の疾患、障害、または状態の治療または予防に関する場合がある：
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）心血管疾患；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）腎疾患；
（ｖ）眼疾患；
（ｖｉ）皮膚疾患；
（ｖｉｉ）肝疾患；
（ｖｉｉｉ）肺疾患；
（ｉｘ）がん；または
（ｘ）インスリン分泌の刺激に応答しない代謝性疾患。

【0112】

本発明の第８の態様は、ＮＬＲＰ３を阻害する及び／またはインスリン分泌を刺激する方法を提供し、この方法は、ＮＬＲＰ３を阻害する及び／またはインスリン分泌を刺激するために、第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または第４の態様の医薬組成物を使用することを含む。典型的には、この方法はＮＬＲＰ３を阻害し、インスリン分泌を刺激する方法である。

【0113】

本発明の第８の態様の一実施形態では、方法は、例えばＮＬＲＰ３の阻害及び／またはインスリン分泌の刺激の細胞に対する効果を分析するために、生体外または試験管内で行われる。

【0114】

本発明の第８の態様の別の実施形態では、方法は生体内で行われる。例えば、方法は、有効量の第１もしくは第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または第４の態様の医薬組成物を投与し、それによりＮＬＲＰ３を阻害する及び／またはインスリン分泌を刺激する工程を含み得る。典型的には、投与はそれを必要とする対象に対して行われる。

【0115】

あるいは、本発明の第８の態様の方法は、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、または医薬組成物を非ヒト動物対象に投与する工程を含み、任意選択的には引き続き非ヒト動物対象を切断または犠死させる工程も含む、非ヒト動物対象におけるＮＬＲＰ３を阻害する及び／またはインスリン分泌を刺激する方法であってもよい。典型的には、そのような方法は、任意選択的に切断または犠死させた非ヒト動物対象からの１つ以上の組織または体液サンプルを分析する工程を更に含む。

【0116】

本発明の第９の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害に使用するための、及び／またはインスリン分泌の刺激において使用するための、第１の態様または第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または第４の態様の医薬組成物を提供する。典型的には、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、または医薬組成物は、ＮＬＲＰ３の阻害及びインスリン分泌の刺激における使用のためのものである。典型的には、使用は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、または医薬組成物の投与を含む。

【0117】

本発明の第１０の態様は、ＮＬＲＰ３の阻害及び／またはインスリン分泌の刺激のための薬剤の製造における、第１または第２の態様の化合物、または第３の態様の薬学的に有効な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。典型的には、薬剤は、ＮＬＲＰ３の阻害とインスリン分泌の刺激のためのものである。典型的には、阻害及び／または刺激は、対象への化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、または医薬組成物の投与を含む。

【0118】

別段の記載がない限り、本発明の第５～第１０の態様のいずれかにおいて、対象は任意のヒトまたは他の動物であってもよい。典型的には、対象は哺乳動物、より典型的にはヒトまたは家畜哺乳動物（ウシ、ブタ、子羊、ヤギ、ウマ、ネコ、イヌなど）である。最も典型的には、対象はヒトである。

【0119】

本発明で使用される任意の薬剤は、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、関節内、頭蓋内、及び硬膜外を含む）、気道（エアロゾル）、直腸、膣、または局所（経皮、頬、粘膜、及び舌下を含む）投与によって投与することができる。

【0120】

典型的には、選択される投与形式は、治療または予防される障害または疾患に最も適切なものである。

【0121】

経口投与の場合、本発明の化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグは、通常、錠剤、カプセル、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カプレット、トローチ、またはロゼンジの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液、または分散液として提供される。

【0122】

経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、風味剤、着色剤、及び防腐剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含み得る。好適な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ならびに乳糖が挙げられる。コーンスターチ及びアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤は、消化管での吸収を遅らせるために、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングされてもよい。錠剤は、発泡性及び／または溶解性の錠剤でもあってもよい。

【0123】

経口使用のためのカプセルとしては、有効成分が固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセル、及び有効成分が水または油（落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油など）と混合されているソフトゼラチンカプセルが挙げられる。

【0124】

経口使用のための粉末または顆粒は、小袋またはタブで提供されてもよい。粉末、顆粒、または錠剤に水を添加することにより、水溶液、懸濁液、または分散液を調製することができる。

【0125】

経口投与に適した任意の形態は、糖などの甘味剤、風味剤、着色剤、及び／または防腐剤を任意選択的に含んでいてもよい。

【0126】

直腸投与用の製剤は、例えばカカオバターやサリチル酸塩などの適切な基剤を含む坐剤として提供されてもよい。

【0127】

膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当該技術分野で適切であることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供されてもよい。

【0128】

非経口使用のためには、本発明の化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグは、通常、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液または懸濁液で提供される。適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウムまたはグルコースが挙げられる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及びトラガカントゴムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含んでいてもよい。水性懸濁液に適した防腐剤としては、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル及びｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピルが挙げられる。本発明の化合物は、リポソーム製剤として提供することもできる。

【0129】

経皮投与及び他の局所投与のためには、本発明の化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグは、通常、軟膏、パップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯、クリーム、硬膏、またはパッチの形態で提供される。

【0130】

適切な懸濁液及び溶液は、気道（エアロゾル）投与用の吸入器中で使用することができる。

【0131】

本発明の化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグの用量は、当然、治療または予防される障害または疾患によって変動する。通常、適切な用量は、投与を受ける者の体重１キログラム当たり、１日に０．０１～５００ｍｇの範囲である。望まれる用量は、１日おきに１回、１日に１回、１日２回、１日３回、または１日４回などの適切な間隔で提供されてもよい。望まれる用量は、例えば単位剤形あたり１ｍｇ～５０ｇの有効成分を含む単位剤形で投与することができる。

【0132】

疑義を回避するために明記しておくと、実施可能な限り、本発明の所定の態様の任意の実施形態は、本発明の同じ態様の任意の他の実施形態と組み合わせて行われてもよい。更に、実施可能な限り、本発明の任意の態様の任意の好ましい、典型的な、または任意選択的な実施形態は、本発明の任意の他の態様の好ましい、典型的な、または任意選択的な実施形態としてもみなされるべきであると理解されるべきである。

【実施例】

【0133】

実施例－化合物の合成
別段の記載がない限り、全ての溶媒、試薬、及び化合物は購入してから更に精製することなく使用した。

【0134】

中間体Ｉ－３～Ｉ－１７及び実施例１－２２について：
^１Ｈ ＮＭＲ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００ ＭＨｚ分光計（^１Ｈ ＮＭＲについては６００ＭＨｚ、^１３Ｃ ＮＭＲについては１５１ＭＨｚで稼働）を使用して記録し、ｐｐｍ単位で報告される^１３Ｃ及び^１Ｈのケミカルシフト（δ）はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とした。ＬＣ－ＭＳ分析は、４０℃に維持されているＡｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｐｈｅｎｙｌカラム（３．５×１００ｍｍ、３μｍ）と、ＳＰＤ－Ｍ２０ＡダイオードアレイＵＶ－Ｖｉｓ検出器と、ＥＬＳＤ－ＬＴ ＩＩ蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）と、ＬＣ－ＭＳ－２０２０質量分析計とを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ装置上で、０．０５％（ｖ／ｖ）のギ酸_（ａｑ）／０．０５％ギ酸が入っているＣＨ_３ＣＮ溶媒系を使用して行った。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いるＢｒｕｋｅｒ ＭｉｃｒｏＴＯＦ質量分析計で行った。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）精製は、３０ｍＬ／ｍｉｎで流れる１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_{３（ａｑ）}／ＣＨ_３ＣＮ溶媒系を用いる２本の連続した１２ｇのＧｒａｃｅ Ｃ１８カラムを使用して、Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ１上で行った。ＨＰＬＣ精製は、２０ｍＬ／ｍｉｎで流れる１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_{３（ａｑ）}／ＣＨ_３ＣＮ溶媒系を用いるＡｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｐｈｅｎｙｌカラム（２１．２ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ）を使用して、Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０装置上で行った。

【0135】

中間体Ｉ－２３及び実施例２３－３１について：
分析方法：ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で、ＩＣＯＮ－ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計で行った。別段の記載がない限り、スペクトルは２９８Ｋで測定し、溶媒の共鳴を参照基準とした。

【0136】

ＬＣ－ＭＳ法：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ ＭＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ１２００＼Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ６１１０ＭＳＤを使用。

【0137】

精製方法：自動逆相カラムクロマトグラフィーは、Ｇｉｌｓｏｎ３２２ポンプによって動かされるＧｉｌｓｏｎ２８１システム、Ｇｉｌｓｏｎ１５６ＵＶ／Ｖｉｓ検出ユニット、及びＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１フラクションコレクターを使用して行った。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム（１５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０ｕｍ）は、使用前にＣＨ_３ＣＮでコンディショニング（２分）してから０．３分で５％の水（０．０５％水酸化アンモニアｖｏｌ／ｖｏｌ）にし、５％の水（０．０５％水酸化アンモニアｖｏｌ／ｖｏｌ）で２分間保った。流量＝２５ｍＬ／ｍｉｎ。分離の実行：

【表1】

【0138】

検出波長＝２２０及び２５４ｎｍ。それぞれの新しい実行の前に、カートリッジはコンディショニング方法を使用して洗浄した。

【0139】

基本合成方法
基本方法Ａ：

【化31】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．１当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（ＤＭＡＰ）（１．１当量）で処理し、室温で５分間撹拌した後、アミン（１当量）を添加し、更に２０分間撹拌することによって、対応するアミンからイソシアネートを系内で調製した。その一方で、スルホンアミド（１当量）をＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ＮａＨ（１．０当量、６０％のオイル分散液）で処理し、発泡が終わるまで（約５～１０分）減圧下で撹拌することにより、スルホンアミド・ナトリウム塩を系内で調製した。スルホンアミド塩とイソシアネート溶液を合わせ、Ｎ_２雰囲気下で室温で１５時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳで監視した。反応混合物を真空で濃縮し、最少量の１：１のＣＨ_３ＣＮ／ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、逆相ＭＰＬＣにより精製した。典型的には４分間の水洗の後、１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_{３（ａｑ）}／ＣＨ_３ＣＮの勾配を１５分間行った。

【0140】

基本方法Ａ１：

【化32】

テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの無水非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基（１．２当量）を含むまたは含まないＲ^２アミン中間体（１当量）の溶液に、トリホスゲン（０．４～１．１当量）を添加した。反応を周囲温度で撹拌するか、必要な場合には、完了するまで（典型的には２～１８時間）加熱還流した。

【0141】

基本方法Ａ２：

【化33】

無水アセトニトリルまたはＴＨＦ中のジ－ｔ－ブチルカーボネート（１．２～１．４当量）にＤＭＡＰ（１５～１００ｍｏｌ％）を添加し、５分後、Ｒ^２アミン中間体（１．０当量）のアセトニトリル溶液を添加した。反応混合物を室温で３０～６０分間撹拌した。

【0142】

基本方法Ｂ１：

【化34】

無水ＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＲ^１スルホンアミド中間体（１当量）に、０℃でＮａＨ（１当量）を添加し、窒素雰囲気下、周囲温度で３０分から２時間または完了するまで撹拌した。再び０℃まで冷却し、ＴＨＦ中のＲ^２イソシアネート（１．０当量）を添加し、完了するまで（典型的には２～１６時間）周囲温度で撹拌した。

【0143】

基本方法Ｂ２：

【化35】

無水ＴＨＦまたはＤＣＭ（５～１１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の粗製Ｒ^２イソシアネート（１．０当量）に、Ｒ^１スルホンアミド（１．０当量）を添加し、引き続きトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、またはＤＢＵなどの塩基（１～２当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。

【0144】

基本方法Ｂ３：

【化36】

Ｒ^１スルホンアミド（１．０当量）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦに溶解させた。固体のナトリウムメトキシド（１．０当量）を一度に添加した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。Ｒ^２イソシアネート（１．１７当量）のＴＨＦ溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。

【0145】

基本方法Ｃ：

【化37】

アルキン（１当量）及びアジド（１．２当量）、５ｍｏｌ％のＣｕＳＯ_４、１０ｍｏｌ％のＮａＡｓｃが入っているＤＭＳＯ溶液（５００μＬ）を、室温で完了するまで（典型的には１２時間）撹拌した。

【0146】

基本方法Ｄ１：
Ｒ^１が置換ピラゾール部位である前駆体スルホンアミドは、以下の合成スキームに従って調製することができる：

【化38】

【0147】

基本方法Ｄ２：
Ｒ^１がピラゾール部位でありＸがアミド部位を含む式Ｉの化合物は、以下の合成スキームに従って調製することができる：

【化39】

【0148】

基本方法Ｄ３：
Ｒ^１がピラゾール部位でありＸが尿素部位を含む式Ｉの化合物は、以下の合成スキームに従って調製することができる：

【化40】

【0149】

Ｒ^１が異なる位置化学を有するピラゾール部位である式Ｉの他の化合物は、基本方法Ｄ１～Ｄ３に類似した方法によって調製することができる。

【0150】

中間体の合成：
中間体Ｉ－３：５－メチル－Ｎ－（４－スルファモイルフェネチル）ピラジン－２－カルボキサミド

【化41】

ピリジン（８ｍＬ）に溶解させたＮ－（４－（Ｎ－（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェネチル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を無水フタル酸（８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）で処理し、その後Ｎ_２雰囲気下で５時間加熱還流した。反応混合物をＭＰＬＣにより精製することで、表題の化合物をアモルファスの白色固体として得た（１１３ｍｇ、６３％）：^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６２．８， １５６．７， １４３．４ （Ｃ－１）， １４２．７ （Ｃ－１１）， １４２．３ （Ｃ－１４）， １４１．９ （Ｃ－ １２）， １４１．９ （Ｃ－６）， １２９．０ （Ｃ－４， ５）， １２５．６， ３９．８， ３４．６， ２１．２；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚ Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_４Ｏ_３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］^＋に対する計算値３２１．１０１６、実測値 ３２１．１０２９；ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３２１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋、純度＞９５％（ＥＬＳＤ）。

【0151】

中間体Ｉ－４：５－メチル－Ｎ－（４－スルファモイルフェネチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド

【化42】

トルエン（２ｍＬ）に溶解させた５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１滴）及び塩化チオニル（１．４２ｍｍｏｌ、１０３μＬ）で処理し、その後５時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去することで、粗製５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニルクロリド（１５５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を褐色オイルとして得た。この粗製酸塩化物を精製せずにＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（１５５μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌した後、４－（２－アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ_２雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＭＰＬＣにより精製することで、表題の化合物をアモルファスの白色固体として得た（２０５ｍｇ、６２％）：^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７１．０， １５８．８， １５８．５， １４３．３， １４２．０， １２９．０， １２５． ６， １０１．１， ３９．８， ３４．３， １１．７；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚ Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ－Ｈ］^－に対する計算値３０８．０７１１、実測値 ３０８．０７０８；ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋、純度 ＞９９％ （ＥＬＳＤ）。

【0152】

中間体Ｉ－５：４－（２－（７－メトキシ－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド

【化43】

ピリジン（８ｍＬ）に溶解させたＮ－（シクロヘキシルカルバモイル）－４－（２－（７－メトキシ－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド（５０４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、無水フタル酸（１４３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１．８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）で処理した後、Ｎ_２雰囲気下で５時間加熱還流した。反応混合物をＭＰＬＣにより精製することで、表題の化合物をアモルファスの白色固体として得た（２９１ｍｇ、７７％）：^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７６．３， １６３．１， １５８．０， １４２． ６， １４２．２， １３７．２， １２９．１， １２７．４， １２５．６， １２４．１， １２１． ５， １１０．５， ５５．３， ４２．３， ４０．４， ３２．９， ２８．８；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚＣ_２０Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_５Ｓ ［Ｍ－Ｈ］^－に対する計算値４０１．１１７７、実測値４０１．１１７４；ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋、純度 ＞９５％ （ＥＬＳＤ）。

【0153】

中間体Ｉ－９：３－スルファモイル安息香酸メチル

【化44】

３－（クロロスルホニル）安息香酸メチル（１．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。アンモニア水（５．０ｍＬ）を滴加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。完了した後、反応混合物を冷水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。得られた固体をペンタンでトリチュレーションすることで、表題の化合物を淡褐色固体として得た（０．７５ｇ、８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ＝ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ ２１４．０ ［Ｍ －Ｈ^＋］^－。

【0154】

中間体Ｉ－１２：Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ペンタ－４－インアミド

【化45】

乾燥ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のペンタ－４－イン酸（０．１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び３－アミノベンゼンスルホンアミド（０．２１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（０．４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（２１２ｕＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間、または完了するまで撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗生成物を、１００％ヘキサンの溶離液を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題の化合物を淡黄色固体として得た（０．２ｇ、７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ １７１．３， １４３．８， １３８．９， １２９．２， １２２．９， １２１．０， １１７．１， ８２．１， ６９．１， ３５．４， １４．０。

【0155】

中間体Ｉ－１３：Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－３－（４－スルファモイルフェニル）プロパンアミド

【化46】

３－（４－スルファモイルフェニル）プロパン酸（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びプロパルギルアミン（０．１１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．７４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（３４２ｕＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳで監視し、反応が完了した後、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、留去することで粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製することで、表題の化合物を白色固体として単離した（０．２２ｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0156】

中間体Ｉ－１４：２－（メチル（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）－Ｎ－（４－スルファモイルフェネチル）アセトアミド

【化47】

２－（メチルアミノ）酢酸（０．２４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（０．６９４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に溶解した。次いで、４－クロロ－７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（０．５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの０～５％の勾配を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２－（メチル（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）酢酸を赤レンガ色の固体として得た（１．１０ｇ、８７％）。

【0157】

２－（メチル（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）酢酸（１．００ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．９０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、全ての２－（メチル（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１、２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）酢酸が反応するまで混合物を５０℃で撹拌した。その後、反応混合物を０℃まで冷却し、４－（２－アミノエチル）－ベンゼンスルホンアミド（０．９５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、完了するまで（典型的には６時間）周囲温度で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題の化合物を赤レンガ色の固体として得た（１．２０ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．４（Ｍ＋１）^＋。

【0158】

中間体Ｉ－１５：２－（７－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－４－イル）－Ｎ－（４－スルファモイルフェネチル）アセトアミド

【化48】

２－（７－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－４－イル）酢酸（０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４６４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチルモルホリン（０．４０９ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で混合し、０℃で３０分間撹拌した。４－（２－アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（０．４４５ｇ、２．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１８時間撹拌を継続した。完了した後、反応物を冷水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空で除去し、残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの０～５％の勾配を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２－（７－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－４－イル－Ｎ－（４－スルファモイルフェネチル）アセトアミドを緑がかった黄色の固体として得た（０．２５ｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．２（Ｍ＋１）^＋。

【0159】

中間体Ｉ－１６：３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，６－ｂ］フラン－８－アミン

【化49】

２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボアルデヒド（１０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、マロン酸（１０．５ｇ、１０１．３５ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．４７ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ、０．０７当量）の溶液を、ピリジン（６０ｍＬ）中で５時間、１００℃で加熱した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌを使用して約ｐＨ３まで酸性にし、１０％のＩＰＡ／クロロホルム（２×２５０ｍＬ）を使用して生成物を抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５０ｍＬ）、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルを使用してトリチュレーションすることで、（Ｅ）－３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アクリル酸を黄色固体として得た（１０ｇ、７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0160】

酢酸（８０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中に（Ｅ）－３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）アクリル酸（８．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）が入っている溶液を、１０％のパラジウム炭素（１．０ｇ）で２回に分けて処理した。反応混合物を大気下または水素ガス（風船）下で、完了するまで（典型的には４時間）撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）を使用して希釈し、セライトの層を通して濾過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗製残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）を用いて共沸することで、灰白色の固体を得た。これを、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いてトリチュレーションすることで、３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）プロパン酸を白色固体として得た（６．５ｇ、８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４， １Ｈ）， ６．７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0161】

３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）プロパン酸（６．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（８ｍＬ）溶液を、８０℃で１時間加熱した。反応が完了した後、塩化チオニルを真空で除去し、粗製３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）プロパノイルクロリドを無水１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解させた。別のフラスコで、三塩化アルミニウム（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃の無水１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）に添加し、次いで酸塩化物溶液（１０ｍＬ）を５分かけて滴加し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。追加分の三塩化アルミニウム（３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、残りの酸塩化物溶液（２０ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間または完了するまで撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン溶離液を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２，３，５，６－テトラヒドロ－７Ｈ－インデノ［５，６－ｂ］フラン－７－オンを白色固体として得た（３．８ｇ、７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0162】

２，３，５，６－テトラヒドロ－７Ｈ－インデノ［５，６－ｂ］フラン－７－オン（１．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）をｃ．Ｈ_２ＳＯ_４（６．０ｍＬ）に０℃で溶解した後、ｆ．ＨＮＯ_３：ｃ．Ｈ_２ＳＯ_４、１：１（１．２ｍＬ）を滴加し、撹拌を０℃で１時間継続した。反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）に入れ、１０分間撹拌し、得られた淡褐色のｐｐｔを濾過により除去し、氷冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥することで、８－ニトロ－２，３，５，６－テトラヒドロ－７Ｈ－インデノ［５，６－ｂ］フラン－７－オン（１．２ｇ、６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0163】

０℃のメタノール（２０ｍＬ）中の８－ニトロ－２，３，５，６－テトラヒドロ－７Ｈ－インデノ［５，６－ｂ］フラン－７－オン（１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、メタンスルホン酸（０．２ｍＬ）で処理し、次いで２０％水酸化パラジウム（０．５ｇ）で処理した。完了するまで反応混合物を大気下または６０ｐｓｉの水素ガス下で撹拌した。反応混合物をセライトの層を通して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン溶離液を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，６－ｂ］フラン－８－アミンを白色固体として得た（０．５ｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0164】

中間体Ｉ－１７：ベンゾ［１，２－ｂ：４，５－ｂ’］ジフラン－４－アミン

【化50】

２，３，６，７－テトラヒドロベンゾ［１，２－ｂ：４，５－ｂ’］ジフラン－４－カルボン酸の合成を、ヒドロキノンから、Ｍｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，２９５３－２９６１に詳述されている手順を使用して行うことで、２，３，６，７－テトラヒドロベンゾ［１，２－ｂ：４，５－ｂ’］ジフラン－４－カルボアルデヒドを明るい黄色の固体として得た；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0165】

アルデヒド（０．６８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、２０日間、室温で５％水酸化ナトリウム水溶液中の酸化銀（Ｉ）（１．５当量）を使用して酸化した。粗製反応混合物をセライトを通して濾過し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出して未反応アルデヒドを除去し、次いで３．０ＭのＨＣｌ水溶液を０℃で滴下して水相をｐＨ１まで酸性にした。生成物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）を使用して抽出し、合わせた有機物を食塩水（５０ｍＬ）を使用して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮することで、２，３，６，７－テトラヒドロベンゾ［１，２－ｂ：４，５－ｂ’］ジフラン－４－カルボン酸を白色固体として得た（０．４４ｇ；６０％）。

【0166】

あるいは、アセトン（５．０ｍＬ）中のアルデヒド（０．５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、０℃で２回に分けてスルファミン酸（０．４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）で処理した。２分後、亜塩素酸ナトリウム（０．３２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）溶液を滴加し、０℃で４時間撹拌を継続した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１０％のＩＰＡ／クロロホルム（２×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗製固体をジエチルエーテルでトリチュレーションすることで、２，３，６，７－テトラヒドロベンゾ［１，２－ｂ：４，５－ｂ’］ジフラン－４－カルボン酸（０．４ｇ；７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ＝ ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。^１３Ｃ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ＝ １６６．４， １５４．２， １５３．９， １２８．９， １２７．２， １１１．４， １１０．４３， ７１．９， ７１．６， ３１．５， ２９．５。

【0167】

無水ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，３，６，７－テトラヒドロベンゾ［１，２－ｂ：４，５－ｂ’］ジフラン－４－カルボン酸（０．８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノベンゾキノン（２．６４ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を密閉したチューブの中で１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮することで、粗製ベンゾ［１，２－ｂ：４，５－ｂ’］ジフラン－４－カルボン酸（１．５ｇ）を得た。ｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）中の粗製酸（１．５ｇ）、トリエチルアミン（２．０５ｍＬ）、及びジフェニルホスホリルアジド（４．０８ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を密閉したチューブの中で９０℃で１２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン溶離液を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ホスフィン試薬からの少量の不純物を含むｔｅｒｔ－ブチルベンゾ［１，２－ｂ：４，５－ｂ’］ジフラン－４－イルカルバメート（０．７５ｇ）を得た。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を０℃で５分かけて滴加した。反応を周囲温度で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）に注意深く添加した。ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）を使用して水相を抽出し、合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン溶離液を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ベンゾ［１，２－ｂ：４，５－ｂ’］ジフラン－４－アミンを灰白色固体として得た（０．２ｇ、３工程で３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ ７．６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）。

【0168】

中間体Ｉ－２３：４－（２－アミノエチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－スルファモイルフェネチル）カルバメート

【化51】

４－（２－アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（５ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（６．５ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ、６．８８ｍＬ）及びトリエチルアミン（５．１ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ、６．９５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）の中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）でトリチュレーションし、次いで濾過により単離することで、表題の化合物を黄色固体として得た（７．０ｇ、収率９３％）。粗生成物は更に精製することなく次の工程で直接使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７５ － ７．７３ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３９ － ７．３７ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．１７ － ３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７９ － ２．７５ （ｍ， ２ Ｈ） 及び１．３７ （ｓ， ９ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３２３．０ （Ｍ＋Ｎａ）^＋

【0169】

工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－フェネチルカルバメート。

【化52】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－スルファモイルフェネチル）カルバメート（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムメトキシド（５３９．６ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を７０℃で更に０．５時間撹拌した後、反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで塩酸（１Ｍ）でｐＨを５～６に調整した。得られた固体を濾過し、真空で乾燥させることで、表題の化合物を白色固体として得た（４．２ｇ、収率８４％）。粗生成物は更に精製することなく次の工程で直接使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．６４ （ｓ， １ Ｈ） ８．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８６ － ７．８４ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．４４ － ７．４２ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１８ － ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８１ － ２．７５ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．５４－２．５２（ｍ， ３ Ｈ）， １．９８－１．８８ （ｍ， ４ Ｈ） 及び１．３５ （ｓ， ９ Ｈ）
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４４．１ （Ｍ＋Ｈ－５６）^＋

【0170】

工程Ｃ：４－（２－アミノエチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）－カルバモイル）－ベンゼンスルホンアミド。

【化53】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－スルファモイル）フェネチルカルバメート（４．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、塩化水素の酢酸エチル溶液（２５ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２５℃で２時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）でｐＨ７に調整した。得られた析出物を濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄することで、表題の化合物である中間体Ｉ－２３（２．８ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．９７ （ｓ， １ Ｈ） ８．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９２ （ｓ， ２ Ｈ） ７．８２ － ７．８０ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．４４ － ７．４２ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９８ － ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ － ２．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６８ － ２．６３ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．６１－２．５９ （ｍ， ２ Ｈ） 及び１．８５ － １．８１ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0171】

スルホニル尿素の合成
実施例１：４－アセチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド

【化54】

４－アセチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を基本方法Ａに従って処理することで、表題の化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、１６％）：^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １９７．３， １５１．８， １４２．６， １３８．９， １３６．９， １２９．７， １２８．２， １２７．２， １１７．１， ３２．４， ３０．１， ２６．９， ２４．９；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚ Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４Ｓ ［Ｍ－Ｈ］^－に対する計算値３９７．１２２８、実測値３９７．１２２５；ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋、純度＞９５％ （ＥＬＳＤ）。

【0172】

実施例２：５－クロロ－Ｎ－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フェネチル）－２－メトキシベンズアミド

【化55】

５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（４－スルファモイルフェネチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を基本方法Ａに従って処理することで、表題の化合物を白色固体として得た（３２５ｍｇ、７０％）；^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６３．５， １５５．６， １５３．８， １４４．４， １４２．８， １３６．９， １３６．９， １３１．４， １２９．４， １２９．４， １２８．９， １２７．１， １２４．６， １２４．２， １１７．４， １１４．０， ５６．１， ４０．２， ３４．６， ３２．３， ３０．０， ２４．９；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２９ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓ ［Ｍ－Ｈ］^－に対する計算値５６６．１５２２、実測値５６６．１５４３；ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．２ ［Ｍ－Ｈ］^－、純度＞９５％ （ＥＬＳＤ）。

【0173】

実施例３：Ｎ－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フェネチル）－５－メチルピラジン－２－カルボキサミド

【化56】

５－メチル－Ｎ－（４－スルファモイルフェネチル）ピラジン－２－カルボキサミド（中間体Ｉ－３）（１００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、基本方法Ａに従って処理することで、粗製白色固体（７２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣにより更に精製することで、白色固体（１４ｍｇ、９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｄ， Ｊ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９６ （ｔ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １６２．８， １５６．７， １５２． １， １４３．４， １４２．７， １４２．６， １４２．３， １４１．９， １３６．８， １２９．９， １２９．０， １２８．５， １２６．９， １２５．６， １１７．０， ４０．０， ３４．６， ３２．４， ３０．１， ２４．９， ２１．２；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_５Ｏ_４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］^＋に対する計算値５２０．２０２０、実測値５２０．２０３０；ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ５１８．２ ［Ｍ－Ｈ］^－、純度＞９５％ （ＥＬＳＤ）。

【0174】

実施例４：Ｎ－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フェネチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド

【化57】

５－メチル－Ｎ－（４－スルファモイルフェネチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（中間体Ｉ－４）（１４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、基本方法Ａに従って処理した。０．０５％のギ酸_（ａｑ））／ＣＨ_３ＣＮ中の０．０５％のギ酸の勾配溶離を使用するＭＰＬＣ精製を更に行った。適切なフラクションを凍結乾燥することにより、表題の化合物を白色固体として得た（１４ｍｇ、６２％）： ^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７１．０， １５８．７， １５８．５， １４８．９， １４５．０， １４２．９， １３７．８， １３７．１， １２９．１， １２８．５， １２７．２， １１７．９， １０１．１， ３９． ７， ３４．４， ３２．３， ２９．９， ２４．９， １１．７０；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_５Ｓ ［Ｍ－Ｈ］^－に対する計算値５０７．１７０８、実測値５０７．１７０９；ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ５０９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋、純度＞９５％ （ＥＬＳＤ）。

【0175】

実施例５：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－（２－（７－メトキシ－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド

【化58】

４－（２－（７－メトキシ－４，４－ジメチル－１，３－ジオキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｉ－５）（１１１ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を基本方法Ａに従って処理することで、表題の化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ、５２％）：^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １７６．３， １６３．１， １５８．０， １５０．１， １４３．５， １４２．８， １３７．１， １３６．９， １２９．１， １２９．０， １２７．４， １２７．１， １２５．６， １２４．１， １２１．４， １１７．４， １１０．４， ５５．３， ４２．３， ４０．３， ３３．０， ３２．３， ３０．０， ２８．８， ２４．９；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_６Ｓ ［Ｍ－Ｈ］^－に対する計算値６００．２１７４、実測値６００．２１８３；ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ６０２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋、純度 ＞９５％（ＥＬＳＤ）。

【0176】

実施例６：３－エチル－Ｎ－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フェネチル）－４－メチル－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキサミド

【化59】

３－エチル－４－メチル－２－オキソ－Ｎ－（４－スルファモイルフェネチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を基本方法Ａに従って処理することで、表題の化合物を白色固体として得た（７８ｍｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ，）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ，）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １７１．８， １５２．１， １５１．７， １４９．８， １４４．７， １４３．０， １３８．６， １３７．２， １３１．９， １２９．１， １２９．０， １２７．４， １１７．８， ５１．９， ４０．２， ３５．３， ３２．５， ３０．１， ２５．０， １６．０， １２．９， １２．８。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚ：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_５Ｓ ［Ｍ－Ｈ］^－ に対する計算値５４９．２１７７；実測値５４９．２１６９。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５７３．４７ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋、純度＞９５％ （ＥＬＳＤ）。

【0177】

実施例７：エチル５－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－フラン－３－カルボキシレート

【化60】

４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（基本方法Ａ２を使用して調製）及びエチル５－スルファモイルフラン－３－カルボキシレートを基本方法Ｂ１で使用した。反応混合物を水（５０ｍＬ）を使用してクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）を使用して抽出し、有機相を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン溶離液を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（０．４５ｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ） １．９０ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0178】

実施例８：５－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フラン－３－カルボン酸

【化61】

０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中のエチル５－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フラン－３－カルボキシレート（実施例７）（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ（０．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液で処理した。冷却浴を外し、反応混合物を３時間撹拌した。１０％クエン酸を使用して溶液を酸性にし、すぐに酢酸エチル（２×２５ｍＬ）を使用して抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）を使用して洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（５．０ｍｇ、５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ＝ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０４ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）。

【0179】

実施例９：３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－スルファモイル）安息香酸メチル

【化62】

４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（基本方法Ａ１を使用して調製）を、周囲温度で３－スルファモイル安息香酸メチル（中間体Ｉ－９）（０．４４７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）に直接添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を冷水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの０～１０％の勾配を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）安息香酸メチルを淡褐色固体として得た（０．３６ｇ、５０％）。

【0180】

実施例１０：３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－安息香酸

【化63】

３－（Ｎ－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルカルバモイル）スルファモイル）安息香酸メチル（実施例９）（０．２５ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合物（９ｍＬ、１：１：１）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（０．７５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。完了した後、反応混合物を冷水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（０．０１７ｇ、３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ＝ １３．２６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３－８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８９ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ、純度： ９６％、ｍ／ｚ ４００．９８ （Ｍ＋Ｈ^＋）。ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］^＋に対する計算値：４０１．１０９３、実測値： ４０１．４５１４。

【0181】

実施例１１：３－（Ｎ－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルカルバモイル）スルファモイル）－ベンズアミド

【化64】

３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）安息香酸（実施例１０）（０．０６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）及びＨＡＴＵ（２．０当量）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。塩化アンモニウム（３．０当量）を添加し、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。完了した後、反応混合物を食塩水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（０．０１１ｇ、３７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ＝ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）． ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８７ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ、純度： ９３％， ｍ／ｚ ４００．０５ （Ｍ＋Ｈ^＋）。ＨＲＭＳ （ＦＡＢ^＋）Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］^＋に対する計算値： ４００．１２５３、実測値： ４００．１３７８。

【0182】

実施例１２：Ｎ－（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－フェニル）ペンタ－４－インアミド

【化65】

基本方法Ｂ３において、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（基本方法Ａ２を使用して調製）及びＮ－（３－スルファモイルフェニル）ペンタ－４－インアミド（中間体Ｉ－１２）を使用することで、表題の化合物を白色固体として得た（１１６ｍｇ、６１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７ － ２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ － ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ １７０．９， １４３．３， １４３．０， １３８．８， １３７．７， １２８．７， １２８．３， １２６．４， １２２．８， １２２．０， １１７．９， １１７．７， ８２．０， ６８．９， ３５．４， ３２．４， ２９．９， ２５．１， １３．９。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値４５２．１６３９、実測値４５２．１６５８。

【0183】

実施例１３：３－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－フェニル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）プロパンアミド

【化66】

基本方法Ｂ３において、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（基本方法Ａ２を使用して調製）及びＮ－（プロパ－２－イン－１－イル）－３－（４－スルファモイルフェニル）プロパンアミド（中間体Ｉ－１３）を使用することで、表題の化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、６８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ １７２．０， １４７．２， １４４．１， １４３．８， １３７．５， １２９．０， １２８．８， １２８．１， １２７．４， １２６．５， １１８．９， ７９．２， ７１．０， ３６．８， ３２．８， ３２．８， ３１．２， ３０．７， ２８．８， ２８．７， ２５．４， ２５．３。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値４６６．１７９５、実測値４６６．１７９４。

【0184】

実施例１４：Ｎ－（４－（Ｎ－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルカルバモイル）スルファモイル）－フェネチル）－２－（メチル（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）アセトアミド

【化67】

基本方法Ｂ２において、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（基本方法Ａ１を使用して調製）及び２－（メチル（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）－Ｎ－（４－スルファモイルフェネチル）アセトアミド（中間体Ｉ－１４）を使用することで、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（０．００３ｇ、１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ＝ １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２－６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４（ｂｓ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１－２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ、純度： ９２．２０％、ｍ／ｚ ６３２．３５（Ｍ－Ｈ^＋）。

【0185】

実施例１５：２－（７－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－４－イル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルカルバモイル）スルファモイル）フェネチル）アセトアミド

【化68】

基本方法Ｂ２において、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（基本方法Ａ１を使用して調製）及び２－（７－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－４－イル）－Ｎ－（４－スルファモイルフェネチル）アセトアミド（中間体Ｉ－１５）を使用することで、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．００８ｇ、０．４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ＝ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４－６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６－２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８８ （五重項， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＬＣＭＳ、純度： ９２．２６％、ｍ／ｚ ６２９．４０ （ＭＨ^＋）。

【0186】

実施例１６：エチル５－（Ｎ－（（３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，６－ｂ］フラン－８－イル）カルバモイル）－スルファモイル）フラン－３－カルボキシレート

【化69】

基本方法Ｂ１において、８－イソシアナト－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，６－ｂ］フラン（中間体Ｉ－１６から基本方法Ａ１を使用して調製）及びエチル５－スルファモイルフラン－３－カルボキシレートを使用することで、エチル５－（Ｎ－（（３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インデノ［５，６－ｂ］フラン－８－イル）カルバモイル）スルファモイル）フラン－３－カルボキシレートを淡褐色固体として得た（０．２５ｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0187】

実施例１７：エチル５－（Ｎ－（ベンゾ［１，２－ｂ：４，５－ｂ’］ジフラン－４－イルカルバモイル）スルファモイル）フラン－３－カルボキシレート

【化70】

基本方法Ｂ１において、４－イソシアナトベンゾ［１，２－ｂ：４，５－ｂ’］ジフラン（中間体Ｉ－１７から基本方法Ａ１を使用して調製）及びエチル５－スルファモイルフラン－３－カルボキシレート使用することで、エチル５－（Ｎ－（ベンゾ［１，２－ｂ：４，５－ｂ’］ジフラン－４－イルカルバモイル）スルファモイル）フラン－３－カルボキシレートを白色固体として得た（０．０５ｇ、５３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４ （ｔ， Ｊ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0188】

実施例１８：メチル２－（Ｎ－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルカルバモイル）スルファモイル）－イソニコチネート

【化71】

１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（０．２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、引き続き０℃でトリホスゲン（０．２６５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、メチル２－スルファモイルイソニコチネート（０．２７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、周囲温度で一晩撹拌を継続した。完了した後、反応混合物を食塩水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン溶離液の２０～５０％の勾配を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、メチル２－（Ｎ－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルカルバモイル）スルファモイル）イソニコチネートを淡褐色固体として得た（０．３１ｇ、６５％）。

【0189】

実施例１９：３－（１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド

【化72】

基本方法Ｃにおいて、Ｎ－（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フェニル）ペンタ－４－インアミド（実施例１２）及び３－アジドプロパン－１－アミンを使用することで、表題の化合物を白色固体として得た（６ｍｇ、４３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ － ２．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．９４－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ １７３．０， １４７．４， １４６．８， １４４．７， １４４．６， １３９．５， １３９．２， １３１．６， １３０．０， １２９．８， １２４．２， １２３．９， １２３．２， １１９．５， １１８．６， ４８．３， ３７．７， ３４．０， ３１．６， ２６．７， ２６．６， ２２．９。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_７Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値５５２．２３８７、実測値５５２．２３６８。

【0190】

実施例２０：Ｎ－（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－フェニル）－３－（１－（３－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパンアミド

【化73】

Ｎ－（２－アジドプロピル）－７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－アミンは、Ｃｈｕｎ Ｌｉ，Ｅｔｉｅｎｎｅ Ｈｅｎｒｙ，Ｎａｒｅｓｈ Ｋｕｍａｒ Ｍａｎｉ，Ｊｉｅ Ｔａｎｇ，Ｊｅａｎ－Ｃｌａｕｄｅ Ｂｒｏｃｈｏｎ，Ｅｒｉｃ Ｄｅｐｒｅｚ，ａｎｄ Ｊｕａｎ Ｘｉｅ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， ２０１０，２３９５－２４０５に含まれる方法により合成した。４－クロロ－７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、３－アジドプロピルアミン（１６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配し、真空で濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ－石油エーテル溶離液を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、Ｎ－（２－アジドプロピル）－７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－アミンを得た（２４０ｍｇ、７６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １ Ｈ， ＮＨ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ），３．５９ （Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．００－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １４４．２， １４４．０， １４３．８， １３６．７， １２３．７， ９８．８， ４９．１， ４１．６， ２７．６。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_１０Ｎ_７Ｏ_３に対する計算値２６４．０８４０；実測値２６４．０７１１。

【0191】

ＤＭＳＯ（５００ｕＬ）中で、Ｎ－（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フェニル）ペンタ－４－インアミド（実施例１２）（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－アジドプロピル）－７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－アミン（７．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、１０ｍｏｌ％のＴＨＰＴＡ、５ｍｏｌ％ＣｕＳＯ_４、１０ｍｏｌ％アスコルビン酸ナトリウムを室温で１２時間撹拌した。反応混合物を逆相（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓフラッシュカラムクロマトグラフィー、４ｇ、１８ｍＬ／ｍｉｎ、移動相；１０ｍｍｏｌのＮＨ_４ＣＯ_３水溶液、ＭｅＣＮ）を使用して精製し、凍結乾燥することで、生成物を白色固体として得た（７．０ｍｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３７ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ １７２．９， １４７．９， １４５．４， １４０．５， １３９．０， １３８．４， １３０．６， １２９．１， １２８．０， １２５．６， １２４．２， １２３．６， １２０．３， １１９．６， １１２．４， ７０．６， ４８．９， ３７．２， ３４．３， ３４．２， ３１．７， ３０．２， ２６．８， ２２．３；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）Ｃ_３３Ｈ_３４Ｎ_１０Ｏ_７Ｓ［Ｍ－Ｈ］に対する計算値７１３．２２６０、実測値７１３．２２９０。

【0192】

実施例２１：Ｎ－（３－（４－（３－（（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フェニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロピル）－５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド

【化74】

乾燥ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中のビオチン（０．４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び３－アジドプロピルアミン（０．２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（０．９３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（４２８ｕＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳで監視し、反応が完了した後、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、留去することで粗生成物を得た。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン溶離液を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、Ｎ－（３－アジドプロピル）－５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドを白色固体として単離した（０．１３ｇ、２４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ １７３．５， １６３．４， ６１．０， ５９．３， ５４．７， ４８．２， ３９．４， ３５．８， ３４．８， ２７．７， ２７．５， ２７．２， ２４．６。

【0193】

ＤＭＳＯ中で、Ｎ－（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フェニル）ペンタ－４－インアミド（実施例１２）（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－アジドプロピル）－５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド（２．０ｍｍｏｌ）、１０ｍｏｌ％のＴＨＰＴＡ、５ｍｏｌ％のＣｕＳＯ_４、１０ｍｏｌ％アスコルビン酸ナトリウムを室温で１２時間撹拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（８．０ｍｇ、３１％）；^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ １７４．８， １７４．８， １７１．６， １７１．５， １６４．５， １４６．２， １４３．６， １３９．１， １３７．７， １２９．１， １２９．１， １２８．７， １２８．１， １２６．５， １２３．７， １２２．９， １２２．４， １２２．２， １２０．９， １１８．４， １１８．４， １１８．３， １１８．２， １１８．２， １１７．２， １１０．５， ６９．０， ６１．９， ６０．２， ５５．６， ３９．８， ３６．１， ３６．０， ３５．８， ３５．４， ３５．４， ３２．６， ３２．６， ３０．０， ２９．７， ２９．７， ２８．６， ２８．３， ２８．０， ２５．３， ２５．２， ２５．２， ２０．９。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）Ｃ_３７Ｈ_４８Ｎ_９Ｏ_６Ｓ_２ ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値７７８．３１６３、実測値７７８．３１４５。

【0194】

実施例２２：Ｎ－（（１－（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド

【化75】

５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（（１－（３－スルファモイルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ペンタンアミドは、ＤＭＳＯ中で、５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ペンタンアミド（１．０ｍｍｏｌ）及び３－アジドベンゼンスルホンアミド（２．０ｍｍｏｌ）、１０ｍｏｌ％のＴＨＰＴＡ、５ｍｏｌ％のＣｕＳＯ_４、１０ｍｏｌ％のＮａＡｓｃを室温で１２時間撹拌することを使用して合成した。生成物の形成はＬＣＭＳで観察した。反応が完了した後、反応混合物をＨＰＬＣ精製（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓフラッシュカラムクロマトグラフィー、４ｇ、１８ｍＬ／ｍｉｎ、移動相；１０ｍｍｏｌのＮＨ_４ＣＯ_３水溶液、ＭｅＣＮ）することで、５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（（１－（３－スルファモイルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ペンタンアミドを白色固体として単離し（２４ｍｇ、４７％）、これを直接使用した。

【0195】

窒素雰囲気下、５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（（１－（３－スルファモイルフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ペンタンアミド（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０５μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（基本方法Ａ２を使用して調製）（７０５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去することで粗製化合物を得た。これを１０ｍＭの（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮ移動相を使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題の化合物を白色固体として単離した（５．２ｍｇ、２４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ － ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８３ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ １７４．６， １６４．５， １４６．１， １４５．４， １４３．６， １３７．７， １３７．２， １３０．５， １２５．９， １２３．４， １２１．１， １１７．８， １１０．６， ６１．８， ６０．２， ５５．５， ４７．７， ４７．６， ３９．８， ３．２， ３４．３， ３２．６， ３０．１４， ２８．２， ２７．９， ２５．３， ２５．２。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）Ｃ_３２Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ_５Ｓ_２ ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値６７９．２４７９、実測値６７９．２４５６。

【0196】

実施例２３：Ｎ－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－フェネチル）－２－メトキシベンズアミド

【化76】

４－（２－アミノエチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｉ－２３；５０ｍｇ、１２５．２ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、２－メトキシ安息香酸（２１ｍｇ、１３７．７ｕｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、１５０．２ｕｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２５ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、水（５ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題の化合物を白色として得た（５．３ｍｇ、収率８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９７－７．９５ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．９２－７．９０ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．４８ － ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０６ － ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７４－３．７０ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．０１ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．８２－２．７８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６９－２．６５ （ｍ， ４ Ｈ） 及び１．００－１．９２ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0197】

実施例２４：Ｎ－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－フェネチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド

【化77】

Ｎ－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－スルファモイル）フェネチル）－２－メトキシベンズアミド（実施例２３）について記載した通りに調製することで、表題の化合物を白色固体として得た（１７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．００ － ７．９８ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．７３ － ７．７１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．５１ － ７．４９ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｄ， １ Ｈ）， ６．９７－６．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５９ － ４．５５ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．７４－３．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ － ３．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０５ －３．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８０ － ２．７９ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．６２ － ２．５８ （ｔ， ４ Ｈ） 及び１．９８－１．９２ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５４６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0198】

実施例２５：Ｎ－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－スルファモイル）フェネチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド

【化78】

Ｎ－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－スルファモイル）フェネチル）－２－メトキシベンズアミド（実施例２３）について記載した通りに調製することで、表題の化合物を白色固体として得た（１７％）。

【0199】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９６－７．９４ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．４９ － ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０５ － ４．０２ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．６６－３．６２ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．０３ － ３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８５ － ２．８２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．６４ － ２．６１ （ｍ， ４ Ｈ） 及び２．０３ － １．９７ （ｍ， ８ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５４８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0200】

実施例２６：４－（２－（３－シクロペンチルウレイド）エチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド

【化79】

４－（２－アミノエチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｉ－２３；６０ｍｇ、１５０．２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、イソシアナトシクロペンタン（１７ｍｇ、１５０．２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題の化合物を白色固体として得た（５．１ｍｇ、収率７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９３－７．９１ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９８－ ３．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４１ － ３．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９２ － ２．７８ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．６７ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．０４－１．９６ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ － １．５２ （ｍ， ４ Ｈ） 及び１．４２ － １．２９ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５１１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0201】

実施例２７：４－（２－（３－ベンジルウレイド）エチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド

【化80】

４－（２－（３－シクロペンチルウレイド）エチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２６）について記載した通りに調製することで、表題の化合物を白色固体として得た（１５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９３ － ７．９１ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３８ － ７．２３ （ｍ， ７ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４４ － ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ － ２．８０ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．６８ － ２．６６ （ｍ， ４ Ｈ） 及び ２．０３－１．９７ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５３３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0202】

実施例２８：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－（２－（３－フェネチルウレイド）エチル）ベンゼンスルホンアミド

【化81】

４－（２－（３－シクロペンチルウレイド）エチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２６）について記載した通りに調製することで、表題の化合物を白色固体として得た（８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ － ７．７６ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３１ － ７．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２０ － ７．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ５．９２ －５．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２５－３．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７６ － ２．７２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．６８ － ２．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６０ － ２．５６ （ｍ， ４ Ｈ）， 及び １．９２ － １．８９ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５４７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0203】

実施例２９：２－エチル－Ｎ－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－スルファモイル）フェネチル）ピリミジン－５－カルボキサミド

【化82】

Ｎ－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－スルファモイル）フェネチル）－２－メトキシベンズアミド（実施例２３）について記載した通りに調製することで、表題の化合物を白色固体として得た（８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．９０ － ８．８７ （ｂｒ ｔ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８６ －７．８４ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．４８ － ７．４６ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５５－３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０１－２．８８， （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７６－２．７４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５４－２．５１ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９２－１．８８ （ｍ， ４ Ｈ） 及び １．３１ － １．２７ （ｔ， ３ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５３４．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0204】

実施例３０：Ｎ－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－スルファモイル）－フェネチル）－４－メトキシベンズアミド

【化83】

Ｎ－（４－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－スルファモイル）フェネチル）－２－メトキシベンズアミド（実施例２３）について記載した通りに調製することで、表題の化合物を白色固体として得た（１５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．８０ （ｂｒ， ｓ， １ Ｈ）， ８．４６－７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０１ － ８．００ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８５－７．７８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０１－６．９９ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５１－３．４７， （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ ｔ， ２ Ｈ）， ２．７７－ ２．７３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５３－２．５１ （ｍ， ４Ｈ） 及び１．９４－１．８９ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５３４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0205】

実施例３１：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－（２－（３－（４－メトキシフェニル）ウレイド）エチル）ベンゼンスルホンアミド

【化84】

４－（２－（３－シクロペンチルウレイド）エチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２６）について記載した通りに調製することで、表題の化合物を白色固体として得た（８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４－７．８２ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．４２－７．４０ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．２８－７．２６ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８１－６．７９ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．０５－６．０２ （ｔ， １ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３０－３．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８３－２．８０ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．７８－２．７４ （ｔ， ４ Ｈ）， ２．５８－２．５５ （ｍ， ４ Ｈ） 及び １．９８－１．８７ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５４９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋

【0206】

実施例－生物学的試験
ＮＬＲＰ３阻害
多数の上記化合物のＮＬＲＰ３阻害効果は、リポ多糖（ＬＰＳ）でプライミングし、試験化合物（最大濃度２００μＭ）で処理し、最後にＮＬＲＰ３刺激ＡＴＰで刺激したマウス骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）からのＩＬ－１β分泌を測定することにより試験した。５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を各化合物について決定し、市販の経口スルホニル尿素（ＣＥ１～６）及び既知のＮＬＲＰ３阻害剤ＭＣＣ９５０（ＣＥ７）を含む多数の比較例（ＣＥ１～１０）と比較した。実験プロトコルは以下の通りであった。結果は下の表１に示されている。

【0207】

マウス初代マクロファージ細胞培養：Ｃ５７ＢＬ／６マウスからのマクロファージを、以前に記載されている通りに骨髄から分化させた（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０１２， １０９， Ｅ９４４－Ｅ９５３）。Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅは、マウスを含む全ての実験プロトコルを承認した。マウス骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）は、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及び５０Ｕ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及び１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＭ－ＣＳＦ（エンドトキシンフリー、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｆａｃｉｌｉｔｙにより発現及び精製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で培養した。

【0208】

ＮＬＲＰ３インフラマソームアッセイ：ＢＭＤＭを９６ウェルプレートに１×１０^６細胞／ｍＬで播種した。翌日、一晩おいた培地をＯｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標）還元血清培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と交換し、細胞を１００ｎｇ／ｍＬの超高純度Ｅ．ｃｏｌｉＫ１２ＬＰＳ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）で３時間刺激した。化合物は、ＤＭＳＯ８０％／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム２０％で段階希釈することにより、１０ｍＭストックから調製した。化合物（０．００１～２００μＭ）または媒体対照を、ＬＰＳによりプライミングした細胞に３０分間添加してから、２．５ｍＭのアデノシン５’－三リン酸二ナトリウム塩水和物（ＡＴＰ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で１時間刺激した。無細胞上清のＩＬ－１βレベルをＥＬＩＳＡ（ＲｅａｄｙＳｅｔＧｏ！（登録商標）ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）により分析した。

【0209】

ＮＬＲＰ３データ分析：ＩＣ_５０値は、Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して、阻害剤対正規化応答（可変傾斜）の非線形回帰分析を行うことにより、ＥＬＩＳＡデータから決定した。

【表2A】

【表2B】

【0210】

上から明らかなように、驚くべきことに、本発明の化合物は、構造の相違にもかかわらず、公知のＮＬＲＰ３阻害剤ＭＣＣ９５０に匹敵するＮＬＲＰ３阻害活性を示し、比較例ＣＥ１～６の市販のスルホニル尿素よりも非常に優れた阻害活性を示す。したがって、本発明の化合物は、ＮＬＲＰ３の過剰活性に関連する障害の治療に応用されるであろう。

【0211】

本発明の化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を更に確認するために、以下のプロトコルに従って、マウス骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）またはヒト単球由来マクロファージ（ＨＭＤＭ）のいずれかを使用してＩＬ－１β分泌を測定することにより、追加のアッセイを行った。結果は下の表２に示されている。表から分かるように、本発明の化合物は、高レベルの有効性を示す。

【0212】

ＨＭＤＭ細胞培養：ＨＭＤＭを生成するために、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐｌａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）及び密度遠心分離法を使用して、バフィコート血液からヒト単球を分離する。ＣＤ１４^＋細胞の選択は、ＭＡＣＳ磁気ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｌ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して行う。分離したＣＤ１４^＋単球は、Ｃｒｏｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１３，ｖｏｌ．９１，ｐ．６２５に記載の通りに１０％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補給されたＬ－グルタミンを含むイスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）中で１０ｎｇ／ｍｌのヒトＣＳＦ－１（Ｍｉｌｔｅｎｙｌ Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて７日間培養して分化させる。

【0213】

ＢＭＤＭ細胞培養：マウス骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの大腿骨及び脛骨から分離された骨髄前駆細胞由来であった。骨を培地で洗い流し、骨髄細胞を、１０％の熱不活性化ＦＣＳ、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、５０Ｕ／ｍｌのペニシリン－ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及び１５０ｎｇ／ｍｌの組換えヒトＭ－ＣＳＦ（エンドトキシンフリー、Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｆａｃｉｌｉｔｙにより発現及び精製）が補給されたＲＰＭＩ１６４０培地中で７日間培養した。

【0214】

ＨＭＤＭ ＮＬＲＰ３インフラマソームアッセイ：ＨＭＤＭは１×１０^５／ｍｌで播種する。翌日、一晩おいた培地を交換し、細胞をＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ血清型０１１１：Ｂ４（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で３時間刺激する。ＮＬＲＰ３刺激の３０分前に、培地を除去し、試験化合物を含む無血清培地（ＳＦＭ）と交換する。その後、アデノシン５’－三リン酸二ナトリウム塩水和物（５ｍＭ、１時間）、ニゲリシン（１０μＭ、１時間）、ＬｅｕＬｅｕ－ＯＭｅ（１ｍＭ、２時間）、またはＭＳＵ（２００μｇ／ｍｌ、１５時間）で細胞を刺激する。ＡＴＰはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから、ニゲリシン及びＭＳＵはＩｎｖｉｖｏｇｅｎから、ＬｅｕＬｅｕ－ＯｍｅはＣｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから調達することができる。

【0215】

ＢＭＤＭ ＮＬＲＰ３インフラマソームアッセイ：ＢＭＤＭは１×１０^５／ｍｌで播種する。翌日、一晩おいた培地を交換し、細胞をＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉＫ１２株（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）由来のＵｌｔｒａｐｕｒｅリポ多糖で３時間刺激する。ＮＬＲＰ３刺激の３０分前に、培地を除去し、試験化合物を含む無血清培地（ＳＦＭ）と交換する。その後、アデノシン５’－三リン酸二ナトリウム塩水和物（１．２５～５ｍＭ、１時間）、ニゲリシン（５μＭ、１時間）、ＬｅｕＬｅｕ－ＯＭｅ（１ｍＭ、２時間）、またはＭＳＵ（２００μｇ／ｍｌ、１５時間）で細胞を刺激する。ＡＴＰはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから、ニゲリシン及びＭＳＵはＩｎｖｉｖｏｇｅｎから、ＬｅｕＬｅｕ－ＯｍｅはＣｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから調達することができる。

【0216】

ＩＬ－１β分泌の測定：ＥＬＩＳＡアッセイのために、細胞を９６ウェルプレートに播種する。上清を除去し、製造元の指示（ＤｕｏＳｅｔ（登録商標）Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＲｅａｄｙＳｅｔＧｏ！（登録商標）ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＢＤ ＯｐｔＥＩＡ（商標）、またはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標））に従ってＥＬＩＳＡキットを使用して分析する。

【表3A】

【表3B】

【0217】

インスリン分泌
本発明の化合物のインスリン分泌刺激特性を確認するために、単一濃度（１０μＭ）でのＭＩＮ６細胞からのインスリン分泌を刺激する能力を以下のプロトコルを使用して試験した。試験は、ｔｈｅ Ｇａｒｖａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｄｎｅｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａによって行われた。

【0218】

ＭＩＮ６インスリンアッセイプロトコル：ＭＩＮ６細胞（２９～３７継代）を、２．８ｍＭのグルコースを含むＫｒｅｂｓ－Ｒｉｎｇｅｒ緩衝液（ＫＲＢ）中で１時間インキュベートした。その後、細胞を、２．８ｍＭのグルコースＫＲＢ、２０ｍＭのグルコースＫＲＢ、または２．８ｍＭのグルコースＫＲＢと試験化合物のいずれかで１時間刺激した。上清を回収し、その後ラットインスリン放射免疫測定キット（ＲＩ－１３Ｋ、Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してアッセイを行った。

【0219】

インスリン分泌を刺激する本発明の化合物の能力を、市販のインスリン分泌刺激剤グリブリド（ＣＥ２）及び多数のＮＬＲＰ３阻害剤（ＣＥ７～１０）（阻害剤ＭＣＣ－９５０（ＣＥ７）等）と比較した。結果を図１示す。

【0220】

明らかなように、本発明の化合物は、注目すべきことに、尿素置換基の大幅な構造修飾にもかかわらず、グリブリド（ＣＥ２）に匹敵する、あるいは更に優れた有効性を示す。しかし、グリブリドはＮＬＲＰ３阻害剤としては弱い活性しか有さない。対照的に、上述したように、本発明の化合物は強力なＮＬＲＰ３阻害剤である。

【0221】

図１は更に、全てのＮＬＲＰ３阻害剤がインスリン分泌を誘導する能力を持っているわけではないことを示している。例えば、公知のＮＬＲＰ３阻害剤ＭＣＣ－９５０（ＣＥ７）は、基礎レベルのインスリン分泌をもたらすのみである一方で、比較のＮＬＲＰ３阻害剤であるＣＥ８～１０についても同じことがいえる。理論に拘束されることを望むものではないが、環状スルホニル置換基に結合しているカルボニル含有基の存在は、本発明の化合物にインスリン分泌を誘導する能力を付与すると考えられる。

【0222】

そのため、ＮＬＲＰ３の阻害とインスリン分泌の刺激の両方の能力を有する二重の活性を特異的に有する新規な分類の化合物が発見されたことが明らかである。このような化合物は、ＮＬＲＰ３の阻害とインスリン分泌の刺激の両方に応答する障害の治療、及び適切な併存疾患のある患者の治療において、明確な薬物動態、調節、及び臨床上の利点を提供する。

【0223】

本発明は例示目的のみで上で説明されたことが理解されるであろう。実施例は、本発明の範囲の限定を意図するものではない。添付の特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなしに、様々な修正及び実施形態を行うことができる。

【図1】