特許 7072929 固体微粒子およびその製造方法とそれを含む薬物組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-05-13

(45)【発行日】2022-05-23

(54)【発明の名称】固体微粒子およびその製造方法とそれを含む薬物組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/58 20060101AFI20220516BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20220516BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20220516BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20220516BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20220516BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20220516BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20220516BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20220516BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20220516BHJP

【ＦＩ】

A61K31/58

A61K47/14

A61K47/44

A61K47/04

A61K9/16

A61K47/10

A61K31/18

A61K9/48

A61P13/08

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2020558672

(86)(22)【出願日】2018-11-27

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-05-06

(86)【国際出願番号】 CN2018117622

(87)【国際公開番号】W WO2019137103

(87)【国際公開日】2019-07-18

【審査請求日】2020-08-27

(31)【優先権主張番号】201810023696.8

(32)【優先日】2018-01-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】520255676

【氏名又は名称】シャンハイ ダブリュディー ファーマシューティカル カンパニー，リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100203828

【弁理士】

【氏名又は名称】喜多村 久美

(72)【発明者】

【氏名】トン リャン チャン

(72)【発明者】

【氏名】マー ウェンポー

(72)【発明者】

【氏名】ワン リン

【審査官】福山 則明

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／１１４５２１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１２／０７６５１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１０／１１１３９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／２３０５０４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

固体微粒子であって、前記固体微粒子は０．３３％の疎水性薬物活性成分、１３．２０～３３．００％の疎水性可溶化液体、８．１７～１９．８０％のノニオン性界面活性剤、および６６．６７％の多孔固体顆粒を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
前記疎水性薬物活性成分は、デュタステリドであること；
前記疎水性可溶化液体は、プロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型であること；
前記ノニオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン３５ヒマシ油またはポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリルであること；
前記多孔固体顆粒は、リン酸水素カルシウムであること、
を特徴とする、固体微粒子。

【請求項2】

前記疎水性可溶化液体の含有量は１６．３４％、１６．５０％、２４．５０％または２４．７５％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は８．２５％、１６．３３％または１６．５０％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は、酸化防止剤をさらに含み、前記酸化防止剤の含有量は０．３３％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
を特徴とする請求項１に記載の固体微粒子。

【請求項3】

前記酸化防止剤はジブチルヒドロキシトルエンおよび／またはブチルヒドロキシアニソールであること、を特徴とする請求項２に記載の固体微粒子。

【請求項4】

前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、２４．７５％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、８．２５％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリルおよび６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１６．５０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、１６．５０％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリルおよび６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１３．２０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、１９．８０％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリルおよび６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、２４．７５％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、８．２５％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１６．５０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、１６．５０％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１３．２０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、１９．８０％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
あるいは、前記固体微粒子は、０．３３％のデュタステリド、２４．５０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、８．１７％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油、０．３３％のジブチルヒドロキシトルエン、および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること；
あるいは、前記固体微粒子は、０．３３％のデュタステリド、１６．３４％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステルＩＩ型、１６．３３％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油、０．３３％のジブチルヒドロキシトルエン、および６６．６７％のリン酸水素カルシウムを含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率であること、
を特徴とする請求項１に記載の固体微粒子。

【請求項5】

請求項１～４のいずれか一項に記載の固体微粒子の製造方法であって、
（１）前記固体微粒子が酸化防止剤を含まない場合、前記薬物活性成分および前記疎水性可溶化液体および前記ノニオン性界面活性剤を混合して溶液を得る工程、
あるいは、前記固体微粒子が酸化防止剤を含む場合、酸化防止剤、前記薬物活性成分および前記疎水性可溶化液体および前記ノニオン性界面活性剤を混合して溶液Ａを得る工程、ならびに
（２）前記多孔固体顆粒を工程（１）における前記溶液と混合する工程、
あるいは、前記多孔固体顆粒を工程（１）における前記溶液Ａと混合する工程、
を含むことを特徴とする方法。

【請求項6】

請求項１～４のいずれか一項に記載の固体微粒子およびタムスロシンを含む薬物組成物。

【請求項7】

前記薬物組成物が、硬カプセル剤の形態であること；
あるいは、前記タムスロシンが、タムスロシンの徐放ピルまたは塩酸タムスロシンの徐放ピルであること、
ことを特徴とする、請求項６に記載の薬物組成物。

【請求項8】

良性前立腺肥大症の治療に使用するための、請求項６又は７に記載の薬物組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は出願日が２０１８年０１月１０日の中国特許出願ＣＮ ２０１８１００２３６９６．８の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。

【0002】

技術分野
本発明は、固体微粒子およびその製造方法とそれを含む薬物組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

背景技術
Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）軟ゼラチンカプセルは、男性の前立腺肥大の良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療に使用される。Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）の活性成分はデュタステリドである。デュタステリドは選択的なステロイド５α還元酵素阻害剤で、５α還元酵素はテストステロンをＤＨＴに転換する細胞内酵素である。デュタステリドは、化学名が（５α，１７β）－Ｎ－［２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－オキソ－４－アザアンドロスタ－１－エン－１７－カルボキサミドで、化学式がＣ₂₇Ｈ₃₀Ｆ₆Ｎ₂Ｏ₂で、分子量は５２８．５で、下記構造式を有する：

【化1】

。

【0004】

デュタステリドは、白色から浅黄色の粉末で、融点が２４２℃～２５０℃で、エタノール（４４ ｍｇ／ｍＬ）、メタノール（６４ ｍｇ／ｍＬ）およびポリエチレングリコール４００（３ ｍｇ／ｍＬ）に可溶であるが、水に不溶である。

【0005】

疎水性の薬物活性成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ、ＡＰＩ）、たとえばデュタステリドは、水性媒体、たとえば胃腸管において難溶であるため、その生物利用能が低く、一般的に当該問題は可溶化技術によって解決される。市販品であるＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）軟ゼラチンカプセルは０．５ ｍｇのデュタステリドを含有し、デュタステリドはカプリル酸／カプリン酸のモノグリセリド／ジクリセリドおよびジブチルヒドロキシトルエンの混合物に溶解している。

【0006】

米国特許出願２０１３００５２２６３では、デュタステリドを含む疎水性化合物の溶解度を増加させることができる配合が公開された。

【0007】

軟カプセルの製造過程は繁雑で、高コストで低効率である。また、軟カプセルは保存期間内で崩壊または溶出が遅くなる現象が生じやすく、このような現象の要因はカプセルのシェル材料が架橋して老化し、巨大な網状構造になることで、軟カプセルがペプシンの環境に依存するようになり、それがなければ薬物の吸収に影響が生じる。そのため、米国特許９，６２２，９８１では、液体で充填された硬カプセル製剤が公開され、軟カプセルの製造コストを降下させると同時に、軟ゲル剤形の生物利用能と安定性を維持することができる。しかしながら、液体で充填された硬カプセルは、製造および保存期間で生じうる液体漏出を防ぐために、密封工程が必要になる。また、硬カプセルにおける水分は充填させた液体製剤に移動し、硬カプセルの水分含有量の低下につながり、硬カプセルが破裂することがある。

【0008】

米国特許９，００５，６０８では、有益薬物であるコエンザイムＱ（ＣｏＱ₁₀）を送達するための処方が公開されたが、ＣｏＱ₁₀の過飽和自己乳化配合を多孔固体顆粒の孔に配合すると、溶解したＣｏＱ₁₀の再結晶を防止することができる。

【0009】

もう一つはＧｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製の市販品であるＪａｌｙｎ（登録商標）カプセルで、デュタステリドおよびタムスロシンの薬物組成物で、同様に良性前立腺肥大（ＢＰＨ）症の治療に使用される。タムスロシンはα１Ａアドレナリン受容体拮抗剤である。各Ｊａｌｙｎ（登録商標）カプセルにデュタステリドの軟ゼラチンカプセルおよび塩酸タムスロシンのピルが含まれ、当該軟カプセルおよびピルは＃００サイズの硬シェルカプセルに封じられている。単一の製品と比べ、組み合わせの製品はより良い治療効果を示すが、Ｊａｌｙｎ（登録商標）カプセルの＃００サイズはＦＤＡ推奨の最大限に達している。そのため、ＢＰＨ患者、特に高齢患者は飲みにくい。

【0010】

そのため、硬カプセルにおけるデュタステリドおよびタムスロシンの組み合わせを収容し、サイズがＪａｌｙｎカプセルよりも顕著に小さく、かつＪａｌｙｎ（登録商標）カプセルと生物学的同等性を有する、新規な経口投与製剤が必要とされている。

【発明の概要】

【0011】

発明の概要
本発明の解決しようとする課題は、既存技術において疎水性薬物活性成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ、ＡＰＩ）、たとえばデュタステリドなどの、生物利用能が低い、そしてその市販品剤形のサイズが大きい、患者の適応性が劣るといった欠陥に対し、固体微粒子およびその製造方法とそれを含む薬物組成物を提供することである。当該固体微粒子は有効にＡＰＩの溶解性および薬物の溶出度を改善し、同時に有効に市販品のＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）およびＪａｌｙｎ（登録商標）における軟カプセルが架橋しやすい、Ｊａｌｙｎ（登録商標）の剤形のサイズが大きすぎるといった問題を改善することができる。

【0012】

本発明は、多孔固体顆粒および非水性液体配合を含み、前記非水性液体配合は０．１０～４．００％の疎水性薬物活性成分、２８．００～９９．９０％の疏水性可溶化液体、０～７０．００％のノニオン性界面活性剤および０～１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率で、前記疏水性可溶化液体は中鎖モノ／ジグリセリド、および／または、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含む固体微粒子を提供する。

【0013】

本発明において、前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．１０～２．００％または０．１８～２．００％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。

【0014】

本発明において、前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．１８％、０．８３％、０．８４％、０．９１％、０．９３％、０．９９％、１．００％、１．０８％、１．０９％、１．２３％、１．２５％、１．６４％、１．６７％、１．９６％または２．００％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。

【0015】

本発明において、前記疎水性可溶化液体の含有量は３２．５０～９９．０７％、３９．６０～９９．０１％または４９．５０～７４．２６％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。

【0016】

本発明において、前記疎水性可溶化液体の含有量は３２．５０％、３９．６０％、４６．００％、４７．０６％、４９．０２％、４９．１８％、４９．５０％、５９．４１％、５９．８７％、６０．６７％、６０．８３％、６１．７３％、６３．００％、６５．５７％、７２．５５％、７３．５１％、７４．２６％、７５．００％、８２．１６％、８２．４３％、８３．３３％、９８．２７％、９８．７９％、９９．０１％または９９．０７％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。

【0017】

本発明において、前記ノニオン性界面活性剤の含有量が０ではない場合、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は１５．００～６６．６７％、２４．５１～５９．４１％または２４．７５～４９．５０％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。

【0018】

本発明において、前記ノニオン性界面活性剤の含有量が０ではない場合、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は１５．００％、１６．４３％、１６．４９％、２３．７５％、２４．５１％、２４．７５％、２７．２７％、３２．７９％、３６．００％、３７．０４％、３８．３３％、３８．７９％、３９．６０％、４８．９９％、４９．１８％、４９．５０％、５０．９８％、５２．００％、５９．４１％または６６．６７％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。

【0019】

本発明において、前記酸化防止剤の含有量が０ではない場合、前記酸化防止剤の含有量は０．１０～１．００％または０．１７～０．８３％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。

【0020】

本発明において、前記酸化防止剤の含有量が０ではない場合、前記酸化防止剤の含有量は０．１７％、０．２８％、０．３３％、０．５１％、０．８３％または１．００％でもよく、前記百分率とは前記非水性液体配合における重量百分率である。

【0021】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記非水性液体配合は０．１０～２．００％の疎水性薬物活性成分、９７．００～９９．8０％の中鎖モノ／ジグリセリドおよび０．１０～１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率である。

【0022】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記非水性液体配合は０．１０～４．００％の疎水性薬物活性成分、９５．００～９９．９０％のプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルおよび０～１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率である。

【0023】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記多孔固体顆粒と前記非水性液体配合の重量比は本分野の通常の配合比、好ましくは２：１～３：１、より好ましくは２：１でもよい。

【0024】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．０２５～３．００％の疎水性薬物活性成分、５．００～５９．９０％の疎水性可溶化液体、０～４５．００％のノニオン性界面活性剤、０～０．６０％の酸化防止剤および４０．００～７５．００％の多孔固体顆粒を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0025】

本発明において、前記疎水性薬物活性成分の含有量は０．１０～２．００％、たとえば０．３３％、０．１０％または０．５％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0026】

本発明において、前記疎水性可溶化液体の含有量は５．００～３９．９０％、１１．５０～３５．００％または１３．２０～３３．００％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0027】

本発明において、前記疎水性可溶化液体の含有量は１１．５０％、１２．００％、１３．２０％、１５．００％、１６．３４％、１６．５０％、２０．００％、２４．５０％、２４．７５％、２５．００％、３０．００％、３１．５０％、３３．００％、３５．００％、３５．５０％、３５．７０％、３６．４０％、３６．５０％または３９．９０％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0028】

本発明において、前記疎水性可溶化液体が中鎖モノ／ジグリセリドである場合、前記疎水性薬物活性成分の含有量は好ましくは０．０２５～１．２０％で、前記中鎖モノ／ジグリセリドの含有量は好ましくは２４．５０～５９．９０％、たとえば２５．００％または３０．００％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0029】

本発明において、前記疎水性可溶化液体がプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルである場合、前記疎水性薬物活性成分の含有量は好ましくは０．０２５～２．４０％で、前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルの含有量は好ましくは２３．００～５９．９０％、たとえば２４．５０％、２４．７５％、２５．００％、３０．００％、３１．５０％、３３．００％、３５．００％、３５．５０％、３５．７０％、３６．４０％、３６．５０％または３９．９０％で、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0030】

本発明において、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は０～４０．００％でもよい。前記ノニオン性界面活性剤の含有量が０ではない場合、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は４．５０～４０．００％、８．１７～１９．８０％または８．２５～１６．５０％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0031】

本発明において、前記ノニオン性界面活性剤の含有量が０ではない場合、前記ノニオン性界面活性剤の含有量は４．５０％、５．００％、８．１７％、８．２５％、９．５０％、１０．００％、１３．００％、１５．００％、１６．３３％、１６．５０％、１８．００％、１９．８０％、２０．００％、２３．００％または４０．００％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0032】

本発明において、前記酸化防止剤の含有量が０ではない場合、前記酸化防止剤の含有量は０．０２５～０．６０％、たとえば０．１０％、０．３０％または０．３３％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0033】

本発明において、前記多孔固体顆粒の含有量は４０．００～７５．００％または６０．００～７０．００％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0034】

本発明において、前記多孔固体顆粒の含有量は４０．００％、４０．７０％、４５．００％、４９．５０％、５０．００％、５９．５０％、６０．００％、６３．６７％、６４．５７％、６４．６７％、６６．６７％、６９．５％、６９．５７％、６９．６７％、７０．００％、７４．５０％または７５．００％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0035】

本発明において、前記非水性液体配合の含有量は２５．００～６０．００％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0036】

本発明において、前記非水性液体配合の含有量は２５．００％、２５．５０％、３０．００％、３０．３３％、３０．４３％、３０．５０％、３３．３３％、３５．３３％、３５．４３％、３６．３３％、４０．００％、４０．５０％、５０．００％、５０．５０％、５５．００％、５９．３０％または６０．００％でもよく、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0037】

本発明において、前記疎水性薬物活性成分はデュタステリド、フィナステリド、カルベジロール、イソトレチノイン、フェンタニル、スフェンタニル、ザレプロン、テストステロン、プロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、ノルプロゲステロン、ノルゲストレル、クロロチアジド、フロセミド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、ダナゾール、フェニトイン、ジゴキシン、ジピリダモール、メフェナム酸、グリセオフルビン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリベンクラミドおよびβ－カロテンから選ばれる１種または複数種でもよいが、デュタステリドが好ましい。

【0038】

本発明において、前記中鎖モノ／ジグリセリドとは、グリセリンが一つまたは二つのＣ₆－Ｃ₁₂の脂肪酸とエステル化してなるエステル鎖である。市販の中鎖モノ／ジグリセリドは、Ａｂｉｔｅｃ製のＣａｐｍｕｌ^@製品を含んでもよい。

【0039】

本発明において、前記疎水性可溶化液体が中鎖モノ／ジグリセリドを含む場合、前記中鎖モノ／ジグリセリドの中鎖はＣ₈－Ｃ₁₀の脂肪酸鎖が好ましい。前記中鎖モノ／ジグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸モノ／ジエステル（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ）、たとえばカプリル酸／カプリン酸モノグリセリド／ジクリセリドが好ましい。

【0040】

本発明において、前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルとは、プロピレングリコールが一つのＣ₆－Ｃ₁₂の脂肪酸とエステル化してなるエステル鎖である。

【0041】

本発明において、前記疎水性可溶化液体がプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含む場合、前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルはＣ₈－Ｃ₁₂の脂肪酸鎖が好ましい。前記プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルは、プロピレングリコールモノラウリン酸エステル（ＩＩ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ ９０）および／またはプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０）が好ましく、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０）がより好ましい。

【0042】

本発明において、前記ノニオン性界面活性剤の種類はポリエチレングリコール化型および／またはポリオール化型が好ましく、ポリエチレングリコール化型がより好ましい。

【0043】

中では、前記ポリエチレングリコール化型のノニオン性界面活性剤はポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ）および／またはポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリル（ＬＡＢＡＳＯＬ ＡＬＦ）が好ましい。

【0044】

中では、ポリオール化型のノニオン性界面活性剤はポリソルベート８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０ ＴＭ）が好ましい。

【0045】

本発明において、前記酸化防止剤は本分野の通常の酸化防止剤でもよいが、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および／またはブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が好ましく、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）がより好ましい。

【0046】

本発明において、前記多孔固体顆粒は本分野の通常の多孔担体でもよいが、リン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）およびシリカのうちの１種または複数種が好ましく、リン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）がより好ましい。

【0047】

本発明において、前記多孔固体顆粒の比表面積＞３０ ｍ²／ｇで、かつ流動性を維持しながら、少なくとも０．４０ ｍＬ／ｇの前記非水性液体配合を吸着していることが好ましい。

【0048】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．００２５～３．００％の疎水性薬物活性成分、５．００～５９．９０％の疎水性可溶化液体、０～４５．００％のノニオン性界面活性剤、０．０２５～０．６０％の酸化防止剤および４０．００～７５．００％の多孔固体顆粒を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0049】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、３３．００％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0050】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、２４．７５％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０）、８．２５％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリル（ＬＡＢＡＳＯＬ ＡＬＦ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0051】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１６．５％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０）、１６．５％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリル（ＬＡＢＡＳＯＬ ＡＬＦ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0052】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１３．２％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０）、１９．８０％のポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリル（ＬＡＢＡＳＯＬ ＡＬＦ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0053】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、２４．７５％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０）、８．２５％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0054】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１６．５０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０）、１６．５０％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0055】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１３．２０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０）、１９．８０％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0056】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、２４．５０％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０）、８．１７％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ）、０．３３％のジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0057】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記固体微粒子は０．３３％のデュタステリド、１６．３４％のプロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０）、１６．３３％のポリオキシエチレン３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ）、０．３３％のジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および６６．６７％のリン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）を含み、前記百分率とは前記固体微粒子における重量百分率である。

【0058】

また、本発明は、上記固体微粒子の製造方法であって、
（１）前記固体微粒子がノニオン性界面活性剤および酸化防止剤を含まない場合、前記薬物活性成分および前記疎水性可溶化液体を混合して溶液を得る工程、
あるいは、前記固体微粒子がノニオン性界面活性剤および／または酸化防止剤を含む場合、ノニオン性界面活性剤および／または酸化防止剤、前記薬物活性成分および前記疎水性可溶化液体を混合して溶液Ａを得る工程、
（２）前記多孔固体顆粒を工程（１）における前記溶液と混合する工程、
あるいは、前記多孔固体顆粒を工程（１）における前記溶液Ａと混合する工程、
を含む方法を提供する。

【0059】

工程（１）において、前記混合の手段は本分野の通常の混合手段でもよく、ボルテックスが好ましい。

【0060】

工程（２）において、前記多孔固体顆粒は、さらに流動化剤を含む。前記流動化剤は本分野の通常の流動化剤でもよく、シリカが好ましい。

【0061】

また、本発明は、上記固体微粒子およびタムスロシンを含む薬物組成物を提供する。

【0062】

本発明において、前記薬物組成物は本分野の通常の剤形、たとえば硬カプセル剤でもよい。前記硬カプセル剤の製造方法は本分野の通常の製造方法でもよく、具体的に、上記固体微粒子およびタムスロシンを２ピース型硬カプセルに充填すればよい。

【0063】

本発明において、前記タムスロシンは本分野の通常の市販品、たとえばタムスロシンの徐放ピルまたは塩酸タムスロシンの徐放ピルとして得られる。

【0064】

本発明の一つの好適な実施形態において、前記薬物組成物は併用してもよく、前記薬物組成物における固体微粒子はデュタステリドの固体微粒子が好ましい。併用の場合、前記薬物組成物および前記タムスロシンの徐放ピルは２ピース型硬カプセルで封じればよく、前記硬カプセルのサイズは＃０以下である。

【0065】

本発明において、前記薬物組成物におけるタムスロシンは、本発明に係る固体微粒子と反応せず、薬物および本発明の固体微粒子の薬理活性に影響しないものであれば、本分野の通常の治療薬に入れ替えてもよい。

【0066】

本発明において、前記「・・・を含む」は「・・・からなる」と表現してもよい。

【0067】

たとえば、多孔固体顆粒および非水性液体配合を含み、前記非水性液体配合は０．１０～４．００％の疎水性薬物活性成分、２８．００～９９．９０％の疏水性可溶化液体、０～７０．００％のノニオン性界面活性剤、０～１．００％の酸化防止剤を含み、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率で、前記疏水性可溶化液体は中鎖モノ／ジグリセリド、および／または、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含む固体微粒子が挙げられる。

【0068】

また、多孔固体顆粒および非水性液体配合からなり、前記非水性液体配合は０．１０～４．００％の疎水性薬物活性成分、２８．００～９９．９０％の疏水性可溶化液体、０～７０．００％のノニオン性界面活性剤、０～１．００％の酸化防止剤からなり、前記百分率とは非水性液体配合における重量百分率で、前記疏水性可溶化液体は中鎖モノ／ジグリセリド、および／または、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルからなる固体微粒子と表現してもよい。

【図面の簡単な説明】

【0069】

【図1】図１は実施例４における各製剤および市販品Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）のｐＨ＝３の溶出媒体におけるデュタステリドの溶出曲線図である。

【図2】図２は実施例５における各製剤および市販品Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）のｐＨ＝３の溶出媒体におけるデュタステリドの溶出曲線図である。

【図3】図３は実施例６における各製剤および市販品Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）のペプシンを含有しないｐＨ＝１の溶出媒体におけるデュタステリドの溶出曲線図である。

【図4】図４は実施例６における各製剤および市販品Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）のペプシンを含有するｐＨ＝１の溶出媒体におけるデュタステリドの溶出曲線図である。

【発明を実施するための形態】

【0070】

本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。

【0071】

本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。

【0072】

本発明の積極的な進歩効果は以下の通りである。

【0073】

（１）本発明の固体微粒子は、疎水性の薬物活性成分の溶出速度と溶出度を向上させ、たとえばデュタステリドの場合、本発明で製造されるデュタステリド硬カプセル製剤は０～３０ｍｉｎにおける溶出度が市販品であるＡｖｏｄａｒｔよりも約１１％～３０％速い。

【0074】

（２）本発明の固体微粒子を硬カプセル剤とする場合、ｐＨが３以上の水性媒体において、疎水性薬物活性成分、たとえばデュタステリドの多孔固体顆粒における潜在的な吸着を最低限にさせ、かつペプシンの環境に依存しない。

【0075】

（３）本発明の硬カプセル剤の製造方法は、簡便で、特殊な設備を使用する必要がなく、産業化大規模生産に適する。本発明におけるデュタステリド液体固体微粒子は密封することなく、容易に２ピース型硬カプセルに充填することができる。

【0076】

液体で充填された硬カプセル（米国特許番号９，６２２，９８１）と比べ、有効にテープ状重合体による２ピース型硬カプセルの密封に潜在する液体漏出問題を解決する。

【0077】

軟ゼラチンカプセルと比べ、本発明の固体微粒子は充填体積が顕著に小さい。また、本発明の硬カプセルは、高い水分含有量は湿度に敏感な製品に不利、可塑剤が充填物に移行して余計な不純物が生じる、そして３～７日のトレイ乾燥の製造過程といった、軟ゼラチンカプセルの欠点を克服することができる。

【実施例】

【0078】

具体的な実施形態
以下、実施例の形によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法および条件、あるいは商品の説明書に従って選ばれた。

【0079】

実施例１
疎水性可溶化液体とＦｕｊｉｃａｌｉｎを重量比２：１で混合し、固体微粒子のタップ密度およびかさ密度を測定して固体微粒子の流動性を推算した。

【0080】

圧縮度（Ｃ．Ｉ．）およびハウスナー比（Ｈ．Ｒ．）は以下の公式で計算することができる。

【0081】

Ｃ．Ｉ．＝１００ ×（（Ｖ₀ － Ｖ_f）／Ｖ₀）
Ｈ．Ｒ．＝Ｖ₀／Ｖ_f
ここで、Ｖ₀およびＶ_fはそれぞれ固体微粒子のかさ密度およびタップ密度である。

【0082】

米国薬典第３９章＜１１７４「粉末流動」＞では、粉末の流動性の圧縮度およびハウスナー比との関連性が示された（表１）。

【0083】

【表1】

測定結果は表２に示すように、プロピレングリコールモノラウリン酸エステル（ＩＩ型）（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ ９０）、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル（ＩＩ型）（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０）、カプリル酸／カプリン酸モノグリセリド／ジクリセリド（Ｉ型）（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ）などの疎水性可溶化液体はいずれも優れた流動性を示した。

【0084】

【表2】

【0085】

実施例２
Ｃａｐｒｙｏｌ ９０とＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰを重量比１：１で混合した後、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎと混合し、さらに異なる重量比でシリカと混合した。固体のタップ密度およびかさ密度を測定して固体微粒子の流動性を推算した。

【0086】

表３の測定結果から、シリカを含まない固体微粒子はＦｕｊｉｃａｌｉｎと非水性液体配合の重量比が２：１、３：１の場合いずれも優れた流動性を有することがわかる。

【0087】

【表3】

【0088】

実施例３
固体微粒子を製造する時、各成分の含有量は下記表に記載の通りで、その百分率とは固体微粒子における重量百分率である。

【0089】

【表4-1】

【0090】

表４に示すデュタステリド固体微粒子の配合で得られた固体微粒子は、ハウスナー比が１．００～１．１８で、流動性が良い。

【0091】

表４に示すデュタステリド固体微粒子の配合で得られた固体微粒子を実施例４の製造方法によって硬カプセル製剤にした後、さらに実施例４に記載の検出方法によって溶出度を検出したところ、その溶出度が製剤Ａ－２に相当し、０～１５ｍｉｎにおける放出が先発製剤であるアボダートよりも約１８％～２５％速い。

【0092】

実施例４
デュタステリド固体微粒子の硬カプセルを製造し、デュタステリド製剤の処方は下記表の通りである。

【0093】

【表5】

【0094】

カプセルの製造プロセス：
（１）処方量のデュタステリド、ＣＡＰＲＹＯＬ ９０を取り、均一に混合し、５分間ボルテックスする。

【0095】

（２）処方量の界面活性剤であるＬＡＢＡＳＯＬ ＡＬＦを入れ、清澄な溶液を得る。

【0096】

（３）上記溶液を多孔顆粒と混合し、自由に流動可能な固体微粒子を得る。

【0097】

（４）１５１ ｍｇの固体微粒子を＃２硬カプセルに充填する。各カプセルは０．５ ｍｇのデュタステリドを含む。

【0098】

溶出度の検出：
本実施例における各処方で製造された硬カプセルおよび市販品であるＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）を取り、０．００１Ｎ ＨＣｌ、１％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）９００ｍＬを溶出媒体とし、温度が３７±０．５℃で、ＵＳＰ ＩＩ（パドル法）における記載に従い、７５ｒｐｍの速度で撹拌し、それぞれ１５分、３０分、４５分および６０分でサンプリングし、サンプル溶液を０．４５μｍろ膜でろ過した後、ＨＰＬＣ法によって含有量を検出し、そしてデュタステリドの溶出度を検出し、クロマトグラフィーの条件は表６を参照し、溶出度のデータは図１を参照する。

【0099】

【表6】

【0100】

結論：本発明の製剤ＡＢ、Ａ－１、Ａ－２およびＡ－３は０～１５ｍｉｎにおける放出が先発製剤であるアボダートよりも約１８％～２５％速い。

【0101】

実施例５
デュタステリド製剤の処方は下記表の通りである。

【0102】

【表7】

【0103】

製造プロセスおよび溶出度の検出は実施例４と同様である。溶出度のデータは図２を参照する。

【0104】

結論：本発明の製剤Ｂ－１、Ｂ－２およびＢ－３は０～１５ｍｉｎにおける放出が先発製剤であるアボダートよりも約１１％～３０％速く、０～６０ｍｉｎでも、Ｂ－１、Ｂ－２の放出はアボダートよりも少し速い。

【0105】

実施例６
実施例５で製造されたＢ－２および市販品であるＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）を取り、０．１Ｎ ＨＣｌ、１％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）９００ｍＬを溶出媒体とし、温度が３７±０．５℃で、ＵＳＰ ＩＩ（パドル法）における記載に従い、７５ｒｐｍの速度で撹拌し、溶出媒体に０．４０％そのペプシンが含有されたか、含有されていなかった。

【0106】

検出方法は実施例４と同様である。溶出度のデータは図３および図４を参照する。

【0107】

結論：
図３では、実施例５で製造された製剤Ｂ－２はＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）と比べ、ペプシンがない溶出媒体において、製剤Ｂ－２はより速い放出速度および累積溶出度を有することが示された。

【0108】

図４では、実施例５で製造された製剤Ｂ－２はＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）と比べ、ペプシンがある溶出媒体において、硬カプセルと軟カプセルの溶出曲線は類似することが示された。

【0109】

Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）ゼラチン軟カプセルと比べ、製剤Ｂ－２の硬カプセルにおけるデュタステリドはより一致した溶出度を示し、溶出媒体におけるペプシンの存在の有無に影響されず、これはＡｖｏｄａｒｔ（登録商標）軟ゼラチンカプセルの潜在的な架橋によって、薬物の溶出がペプシンに依存するからと推測される。

【0110】

実施例７
実施例５の処方および製造方法に従い、１７１．６ ｍｇのタムスロシンの徐放ピルを１５０ ｍｇのデュタステリド固体微粒子（製剤Ｂ－２）とともに入れたサイズ０＃の硬ゼラチンカプセルを製造した。各カプセルは０．４ ｍｇのタムスロシンおよび０．５ ｍｇのデュタステリドを含む。

【0111】

実施例８
デュタステリド製剤の処方は下記表の通りである。

【0112】

【表8】

【0113】

製造プロセスおよび溶出度の検出は実施例４と同様である。

【0114】

製剤Ｂ－４の溶出データは実施例５における製剤Ｂ－１に相当し、製剤Ｂ－５の溶出データは実施例５における製剤Ｂ－２に相当する。

【0115】

比較例２
下記表の処方に従い、デュタステリド固体微粒子の硬カプセルを製造し、製造方法、検出方法は実施例４と同様である。Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５はカプリル酸（Ｃ₈）およびカプリン酸（Ｃ₁₀）のトリグリセリドである。

【0116】

【表9】

【0117】

疎水性可溶化液体が中鎖トリグリセリドを含む場合、製造されたデュタステリド固体微粒子の自己乳化性能が本願のデュタステリド固体微粒子よりも顕著に低く、その溶出度も本願のデュタステリド固体微粒子よりも顕著に低かった。

【0118】

以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】