(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-05-13
(45)【発行日】2022-05-23
(54)【発明の名称】バルーンカテーテルの製造方法
(51)【国際特許分類】
A61L 29/08 20060101AFI20220516BHJP
A61L 29/12 20060101ALI20220516BHJP
A61L 29/16 20060101ALI20220516BHJP
A61M 29/02 20060101ALI20220516BHJP
A61M 25/10 20130101ALI20220516BHJP
A61K 31/436 20060101ALN20220516BHJP
A61K 31/337 20060101ALN20220516BHJP
A61P 9/00 20060101ALN20220516BHJP
【ＦＩ】
A61L29/08
A61L29/12
A61L29/16
A61L29/08 100
A61M29/02
A61M25/10 502
A61K31/436
A61K31/337
A61P9/00
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2019506298
(86)(22)【出願日】2018-03-16
(86)【国際出願番号】 JP2018010471
(87)【国際公開番号】W WO2018169052
(87)【国際公開日】2018-09-20
【審査請求日】2020-10-09
(31)【優先権主張番号】P 2017050839
(32)【優先日】2017-03-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000109543
【氏名又は名称】テルモ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100141829
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 牧人
(72)【発明者】
【氏名】村田 悠
(72)【発明者】
【氏名】黒崎 靖夫
(72)【発明者】
【氏名】後藤 博
【審査官】井上 能宏
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１０－５４０１５９（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１３／１４６３７７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１５／１５１８７７（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｌ、Ａ６１Ｋ
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
バルーンの外表面に水不溶性の薬剤を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造方法であって、前記バルーンの外表面に親水性高分子化合物からなる親水性層を形成するステップと、
前記親水性層の外表面に水不溶性の薬剤を含まずに両親媒性低分子化合物からなる両親媒性層を形成するステップと、
水不溶性の薬剤および溶媒を含むコーティング液を前記両親媒性層に塗布するステップと、
前記コーティング液の溶媒を揮発させるステップと、を有するバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項2】
前記コーティング液は、両親媒性低分子化合物をさらに含む請求項１に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項3】
前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有している請求項１または２に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項4】
前記両親媒性低分子化合物は、ベンジルグリシンエチルエステル、ベンジルグリシンメチルエステル、アルギニンエチルエステル、アルギニンメチルエステル、ベンゾイルアルギニンエチルエステル、ベンゾイルアルギニンメチルエステル、アスパラギン酸ジエチルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸ジメチルエステル、グリシンエチルエステル、グリシンメチルエステル、セリンエチルエステルおよびセリンメチルエステル、およびバリンエチルエステルからなる群から選択される少なくとも１つを含有している請求項１～３のいずれか１項に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項5】
前記コーティング液を前記両親媒性層に塗布するステップにおいて、前記バルーンを当該バルーンの軸心を中心として回転させつつ、前記コーティング液を供給するための管状のディスペンシングチューブを前記バルーンの軸心方向へ当該バルーンに対して相対的に移動させて、前記バルーンの外表面に前記コーティング液を塗布する請求項１～４のいずれか１項に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、バルーンの外表面に薬剤が設けられたバルーンカテーテルの製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的の場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。
【0003】
しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、平滑筋細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの外表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｂａｌｌｏｏｎ：ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで外表面にコーティングされている薬剤を病変部へ瞬時に放出し、これにより、再狭窄を抑制することができる。
【0004】
ところで、バルーンの外表面は、生体内での滑り性を向上させるため、親水性処理が施される。しかしながら、コーティング時に有機溶媒を必要とすることから、親水性処理によって得られる機能を維持したまま、疎水性の薬物をバルーンの外表面に被覆することが難しい。
【0005】
このため、例えば特許文献１には、バルーンの表面の親水性の層の上に、水不溶性の薬剤粒子および両親媒性化合物を配置したバルーンカテーテルが記載されている。両親媒性化合物は、親水基と疎水基の両方を有しているため、親水性の層の上で疎水性の薬剤を保持する役割を果たす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】国際公開第２０１４／１８６７２９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
バルーンは、生体内の目的の位置まで薬剤を良好に保持し、目的の位置で拡張することで、薬剤を速やかに放出できることが好ましい。
【0008】
本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、水不溶性薬剤を含むコート層が均一かつ安定して保持され、目的の位置で薬剤が速やかに放出されるバルーンカテーテルの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
上記目的を達成するバルーンカテーテルの製造方法は、バルーンの外表面に水不溶性の薬剤を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造方法であって、前記バルーンの外表面に親水性高分子化合物からなる親水性層を形成するステップと、前記親水性層の外表面に水不溶性の薬剤を含まずに両親媒性低分子化合物からなる両親媒性層を形成するステップと、水不溶性の薬剤および溶媒を含むコーティング液を前記両親媒性層に塗布するステップと、前記コーティング液の溶媒を揮発させるステップと、を有する。
【発明の効果】
【0010】
上記のように構成したバルーンカテーテルの製造方法は、親水性層の外表面に両親媒性層を形成した後、両親媒性層の外表面に、水不溶性の薬剤を含むコーティング液を塗布するため、コーティング液が両親媒性層の外表面で滑らかに広がり、水不溶性薬剤を含むコート層が均一かつ安定してバルーンに保持される。また、両親媒性層は、低分子化合物からなるため、生体内で迅速に溶ける。このため、両親媒性層の外表面に、目的の位置で速やかに放出されるコート層を形成できる。
【0011】
前記コーティング液は、両親媒性低分子化合物をさらに含んでもよい。これにより、コーティング液に含まれる両親媒性低分子化合物が、両親媒性層の両親媒性低分子化合物に対して安定して保持され、薬剤を良好に保持したコート層を形成できる。また、両親媒性低分子化合物は、生体内で迅速に溶けるため、薬剤を生体組織へ速やかに移行させることができる。
【0012】
前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
【0013】
前記両親媒性低分子化合物は、ベンジルグリシンエチルエステル、ベンジルグリシンメチルエステル、アルギニンエチルエステル、アルギニンメチルエステル、ベンゾイルアルギニンエチルエステル、ベンゾイルアルギニンメチルエステル、アスパラギン酸ジエチルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸ジメチルエステル、グリシンエチルエステル、グリシンメチルエステル、セリンエチルエステルおよびセリンメチルエステル、およびバリンエチルエステルからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、両親媒性低分子化合物がバルーン拡張時に迅速に溶けるため、薬剤を生体組織へ速やかに移行させることができる。
【0014】
前記製造方法は、前記コーティング液ｐを前記両親媒性層に塗布するステップにおいて、前記バルーンを当該バルーンの軸心を中心として回転させつつ、前記コーティング液を供給するための管状のディスペンシングチューブを前記バルーンの軸心方向へ当該バルーンに対して相対的に移動させて、前記バルーンの外表面に前記コーティング液を塗布してもよい。これにより、ディスペンシングチューブから回転するバルーンへコーティング液を塗布することで、塗布量を高精度に制御できるため、バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成でき、かつ薬剤の結晶化の制御が容易となる。また、ディスペンシングチューブによってコーティング液を必要な分量だけバルーンに塗布できることで、コーティング液に含まれる溶媒によって、両親媒性層の両親媒性低分子化合物が必要以上に溶けて移動したり脱落することを抑制できる。このため、両親媒性層の外表面に、均一なコート層を安定して形成できる。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】バルーンカテーテルを示す正面図である。
【図2】バルーンカテーテルの先端部の断面図である。
【図3】バルーンの外表面の概略断面図である。
【図4】バルーンに親水性層および両親媒性層を形成するための槽を示す斜視図である。
【図5】コーティング装置を示す正面図である。
【図6】バルーンに接触したディスペンシングチューブを示す断面図である。
【図7】折り畳まれるバルーンを示す断面図であり、（Ａ）はバルーンの折り畳み前の状態、（Ｂ）はバルーンに羽根部が形成された状態、（Ｃ）は羽根部が折り畳まれた状態を示す。
【図8】バルーンカテーテルにより血管の狭窄部を押し広げた状態を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【0016】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
【0017】
本実施形態に係るバルーンカテーテルの製造方法は、図１、２に示すように、バルーン３０の外表面に薬剤の結晶が設けられた薬剤溶出型のバルーンカテーテル１０を製造するための方法である。なお、本明細書では、バルーンカテーテル１０の生体管腔に挿入する側を「先端」若しくは「先端側」、操作する手元側を「基端」若しくは「基端側」と称することとする。
【0018】
まず、バルーンカテーテル１０の構造を説明する。バルーンカテーテル１０は、長尺なカテーテル本体２０と、カテーテル本体２０の先端部に設けられるバルーン３０と、カテーテル本体２０の基端に固着されたハブ２６とを有している。バルーン３０の外表面には、親水性高分子化合物からなる親水性層３７と、両親媒性低分子化合物からなる両親媒性層３８と、薬剤を含むコート層４０とが被覆されている。
【0019】
カテーテル本体２０は、先端および基端が開口した管体である外管２１と、外管２１の内部に配置される管体である内管２２とを備えている。内管２２は、外管２１の中空内部に納められており、カテーテル本体２０は、先端部において二重管構造となっている。内管２２の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２４である。また、外管２１の中空内部であって、内管２２の外側には、バルーン３０の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２３が形成される。内管２２は、開口部２５において外部に開口している。内管２２は、外管２１の先端よりもさらに先端側まで突出している。
【0020】
バルーン３０は、基端側端部が外管２１の先端部に固定され、先端側端部が内管２２の先端部に固定されている。これにより、バルーン３０の内部が拡張ルーメン２３と連通している。拡張ルーメン２３を介してバルーン３０に拡張用流体を注入することで、バルーン３０を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムｃ、ＣＯ２ガス、Ｏ２ガス、Ｎ２ガス、Ａｒガス、空気、混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。
【0021】
バルーン３０の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部３１が形成され、ストレート部３１の軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部３３が形成される。そして、ストレート部３１の外表面の全体に、薬剤を含むコート層４０が形成される。なお、バルーン３０においてコート層４０を形成する範囲は、ストレート部３１のみに限定されず、ストレート部３１に加えてテーパ部３３の少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部３１の一部のみであってもよい。
【0022】
ハブ２６は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する基端開口部２７が形成されている。
【0023】
バルーン３０の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５～５００ｍｍ、より好ましくは１０～３００ｍｍ、さらに好ましくは２０～２００ｍｍである。
【0024】
バルーン３０の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１～１０ｍｍ、より好ましくは２～８ｍｍである。
【0025】
バルーン３０の親水性層３７が形成される前の外表面は、平滑であり、非多孔質である。バルーン３０の親水性層３７が形成される前の外表面は、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。または、バルーン３０の親水性層３７が形成される前の外表面は、平滑であって非多孔質である範囲と、膜を貫通しない微小な孔がある範囲の両方を備えてもよい。微小な孔の大きさは、例えば、直径が０．１～５μｍ、深さが０．１～１０μｍであり、１つの結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔の大きさは、例えば、直径が５～５００μｍ、深さが０．１～５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の結晶を有してもよい。
【0026】
バルーン３０は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その外表面に有するコート層４０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、バルーン３０は、金属や、樹脂で構成されるが、コート層４０が設けられるバルーン３０の少なくとも外表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン３０の少なくとも外表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン－プロピレン共重合体、エチレン－酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートするバルーン３０の外表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω－アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ－フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、バルーン３０の材料として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。特に、バルーン３０はポリアミドの滑らかな表面を有することが好ましい。
【0027】
バルーン３０は、その外表面上に、親水性高分子化合物からなる親水性層３７が形成されている。親水性層３７は、生体内で高い滑り性（潤滑性）を有する。親水性層３７は、バルーン３０の生体内での通過性を高めるために設けられる。親水性層３７の親水性高分子化合物は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、コラーゲン、キトサン、ポリマーポリグリシジルメタクリレート－ジメチルアクリルアミド（ＰＧＭＡ－ＤＭＡＡ）のブロック共重合体等とそれらの共重合体、誘導体を使用できる。具体的な組合せとして、ポリアミドのバルーン３０上に、親水性層３７としてポリマーポリグリシジルメタクリレート－ジメチルアクリルアミド（ＰＧＭＡ－ＤＭＡＡ）のブロック共重合体を配置し、その上に両親媒性層３８としてアミノ酸エステル、セリンエチルエステル、バリンエチルエステル、アスパラギン酸メチルエステルのうち少なくとも一つを含む層を配置し、その上にパクリタキセルを含むコート層４０を配置できる。親水性層３７および両親媒性層３８は、直接的に接触し、両親媒性層３８およびコート層４０は、直接的に接触する。両親媒性層３８は、バルーン３０上で親水性層３７が乾燥した後にコーティングされる。コート層４０は、親水性層３７上で両親媒性層３８が乾燥した後にコーティングされる。
【0028】
親水性層３７は、その外表面上に、両親媒性低分子化合物からなる両親媒性層３８が形成されている。両親媒性低分子化合物は、親水基および疎水基を備える低分子の化合物である。両親媒性層３８は、親水性の親水性層３７と、疎水性（水不溶性）の薬剤を仲介する役割を果たしている。すなわち、水不溶性の薬剤は、親水性層３７に対して直接的に付着できないが、両親媒性層３８を介することで、親水性層３７の外周囲を覆うことができる。両親媒性層３８の両親媒性低分子化合物は、マトリックスを形成しない。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。なお、両親媒性層３８は、マトリックスを形成してもよい。
【0029】
両親媒性層３８は親水性層３７の外表面へ溶媒に溶けた状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。両親媒性層３８はアモルファスである。両親媒性層３８は、結晶粒子であってもよい。両親媒性層３８は、アモルファスおよび結晶粒子の混合物として存在してもよい。図３の両親媒性層３８は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態である。または、両親媒性層３８は、フィルム状アモルファスの状態であってもよい。両親媒性層３８の厚みは、０．１～３０μｍ、好ましくは０．１～１０μｍ、より好ましくは０．１～３μｍである。
【0030】
両親媒性層３８は、その外表面上に、薬剤を含むコート層４０が形成されている。コート層４０は、両親媒性層３８の外表面に層状に配置される添加剤４１（賦形剤）と、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶４２とを有している。添加剤４１は、両親媒性低分子化合物を含んでいる。薬剤結晶４２の端部は、両親媒性層３８の外表面と直接接触してもよいが、直接接触せずに、薬剤結晶４２の端部と両親媒性層３８の外表面との間に添加剤４１が存在してもよい。薬剤結晶４２の端部が添加剤４１の層の表面に位置して、薬剤結晶４２が添加剤４１から突出してもよい。複数の薬剤結晶４２は、両親媒性層３８の外表面に規則的に配置されてもよい。または、複数の薬剤結晶４２は、両親媒性層３８の外表面に不規則に配置されてもよい。
【0031】
コート層４０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２～１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２～５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２～３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２～３μｇ／ｍｍ２の密度で含まれる。コート層４０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５～５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］（１０μｍ２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０～５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］、さらに好ましくは５００～５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］である。
【0032】
薬剤結晶４２は、各々独立した長軸を有する形態であってもよい。また、薬剤結晶４２は、他の形態型であってもよい。複数の薬剤結晶４２は、これらが組み合された状態で存在していてもよいし、隣接する複数の薬剤結晶４２同士が異なる角度を形成した状態で接触して存在してもよい。複数の薬剤結晶４２はバルーン表面上で空間（結晶を含まない空間）をおいて位置していてもよい。両親媒性層３８の表面に、組み合された状態の複数の薬剤結晶４２と、互いに離れて独立した複数の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。複数の薬剤結晶４２は、異なる長軸方向を有して円周状にブラシ状として配置されてもよい。各々の前記薬剤結晶４２は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端）が、添加剤４１または両親媒性層３８に固定されている。薬剤結晶４２は隣接する薬剤結晶４２と複合的な構造を形成せず、連結していない。前記結晶の長軸は、ほぼ直線状である。薬剤結晶４２はその長軸が交わる基部が接する表面に対して所定の角度を形成している。
【0033】
薬剤結晶４２は、互いに接触せずに独立して立っていることが好ましい。薬剤結晶４２の基部は、両親媒性層３８上で他の基部と接触していてもよい。または、薬剤結晶４２の基部は、両親媒性層３８上で他の基部と接触せずに独立していてもよい。
【0034】
薬剤結晶４２は、中空である場合と、中実である場合がある。バルーン３０の表面に、中空の薬剤結晶４２と、中実の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。薬剤結晶４２は、中空である場合、少なくともその先端付近が中空である。薬剤結晶４２の長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶４２の断面は中空を有する。当該中空を有する薬剤結晶４２は長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶４２の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、薬剤結晶４２は先端（または先端面）と基端（または基端面）とを有し、先端（または先端面）と基端（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。この結晶形態型（中空長尺体結晶形態型）は基部が接する表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。
【0035】
長軸を有する薬剤結晶４２の長軸方向の長さは５μｍ～２０μｍが好ましく、９μｍ～１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶４２の径は、０．０１μｍ～５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ～４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ～３μｍであるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶４２の長軸方向の長さと径の組み合わせの例として、長さが５μｍ～２０μｍのときに径が０．０１～５μｍである組み合わせ、長さが５～２０μｍのときに径が０．０５～４μｍである組み合わせ、長さが５～２０μｍのときに径が０．１～３μｍである組み合わせが挙げられる。長軸を有する薬剤結晶４２は、長軸方向に直線状であるが、曲線状に湾曲してもよい。バルーン３０の表面に、直線状の薬剤結晶４２と、曲線状の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。
【0036】
上述した長軸を有する薬剤結晶４２を有する結晶形態型は、バルーン３０の外表面の薬剤結晶全体に対して５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上である。長軸を有する結晶粒子である薬剤結晶４２は、バルーン３０または添加剤４１の外表面に対して寝ておらず立っているように形成される。添加剤４１は、薬剤結晶４２がある領域に存在し、薬剤結晶４２がない領域にはなくてもよい。
【0037】
添加剤４１を構成する両親媒性低分子化合物は、両親媒性層３８を構成する両親媒性低分子化合物と同じであってよい。これにより、添加剤４１を含むコート層４０が、両親媒性層３８と安定して結合する。添加剤４１を構成する両親媒性低分子化合物は、両親媒性層３８を構成する両親媒性低分子化合物と異なってもよい。これにより、添加剤４１と両親媒性層３８の両親媒性低分子化合物を、任意に選択でき、バルーン３０における水不溶性薬剤の保持性および目的位置での放出性を、より自在に設定できる。添加剤４１は、林立する複数の薬剤結晶４２の間の空間に分配されて存在する。コート層４０を構成する物質の割合は、水不溶性の薬剤結晶４２の方が、添加剤４１よりも大きい体積を占めることが好ましい。添加剤４１は、マトリックスを形成しない。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。なお、添加剤４１は、マトリックスを形成してもよい。
【0038】
添加剤４１は両親媒性層３８の外表面で溶媒に溶けた状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。添加剤４１はアモルファスである。添加剤４１は、結晶粒子であってもよい。添加剤４１は、アモルファスおよび結晶粒子の混合物として存在してもよい。図３の添加剤４１は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態である。または、添加剤４１は、フィルム状アモルファスの状態であってもよい。添加剤４１は、水不溶性薬剤を含んだ層として形成されている。または、添加剤４１は、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。添加剤４１の厚みは、０．１～５μｍ、好ましくは０．３～３μｍ、より好ましくは０．５～２μｍである。
【0039】
長尺な結晶形態型の薬剤結晶４２を含む層は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。中空長尺体結晶形態を含む水不溶性薬剤は、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えられる。
【0040】
また、長尺な結晶形態型の薬剤結晶４２を含む層は、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する薬剤結晶４２の寸法が小さいために過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなるために、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考える。
【0041】
バルーン３０の外表面にコーティングされる薬剤は、非晶質（アモルファス）型を含んでもよい。薬剤結晶４２や非晶質は、コート層４０において規則性を有するように配置されてもよい。または、結晶や非晶質は、不規則に配置されてもよい。
【0042】
【0043】
第１の槽１１０は、図４に示すように、バルーン３０の外表面に、親水性層３７をディッピングにより形成するための槽である。第１の槽１１０の内部には、親水性層３７を構成する親水性高分子化合物および溶媒を含む親水性溶液１１１が収容されている。親水性高分子化合物は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、コラーゲン、キトサン等とそれらの共重合体、誘導体を使用できる。溶媒は、例えば、水、低級アルコール類、ジクロロエチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、塩化メチレン、アセトン等及びそれらの混合溶剤を使用できる。なお、親水性層３７は、ディッピング以外の方法により形成されてもよい。例えば、後述するコーティング装置５０を用いることもできる。
【0044】
第２の槽１２０は、バルーン３０の外表面に形成された親水性層３７の外表面に、両親媒性層３８をディッピングにより形成するための槽である。第２の槽１２０の内部には、両親媒性層３８を構成する両親媒性低分子化合物および溶媒を含む両親媒性溶液１２１が収容されている。両親媒性溶液１２１は、水不溶性薬剤を含んでいない。なお、両親媒性層３８は、ディッピング以外の方法により形成されてもよい。例えば、後述するコーティング装置５０を用いることもできる。
【0045】
両親媒性層３８を構成する両親媒性低分子化合物の分子量は、５０～２０００であり、好ましくは５０～１０００であり、より好ましくは５０～５００であり、さらに好ましくは５０～２００である。両親媒性低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、クエン酸エステル、ポリソルベート、水溶性ポリマー、糖、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。両親媒性低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。両親媒性低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。両親媒性溶液１２１の溶媒は、例えば、水、エタノール、メタノール、グリセリン等を使用できる。
【0046】
コーティング装置５０は、図５、６に示すように、バルーン３０の両親媒性層３８の外表面にコート層４０を形成することができる。コーティング装置５０は、バルーンカテーテル１０を回転させる回転機構部６０と、バルーンカテーテル１０を支持する支持台７０とを有する。コーティング装置５０は、さらに、バルーン３０の外表面にコーティング液４５を塗布するディスペンシングチューブ９４が設けられるコーティング液供給部９０と、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０に対して移動させる移動機構部８０とを有する。コーティング装置５０は、さらに、コーティング装置５０の各部位を制御する制御部１００を有する。
【0047】
回転機構部６０は、バルーンカテーテル１０のハブ２６を保持し、内蔵されるモータ等の駆動源によってバルーンカテーテル１０を、バルーン３０の軸心を中心に回転させる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤルーメン２４内に芯材６１が挿通されて保持されるとともに、芯材６１によってコーティング液４５のガイドワイヤルーメン２４内への流入が防止されている。また、バルーンカテーテル１０は、拡張ルーメン２３への流体の流通を操作するために、ハブ２６の基端開口部２７に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。
【0048】
支持台７０は、カテーテル本体２０を内部に収容して回転可能に支持する管状の基端側支持部７１と、芯材６１を回転可能に支持する先端側支持部７２とを備えている。なお、先端側支持部７２は、可能であれば、芯材６１ではなしにカテーテル本体２０の先端部を回転可能に支持してもよい。
【0049】
移動機構部８０は、バルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動可能な移動台８１と、ディスペンシングチューブ９４が固定されるチューブ固定部８３とを備えている。移動台８１は、内蔵されるモータ等の駆動源によって、直線的に移動可能である。移動台８１が移動することで、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台８１は、コーティング液供給部９０が載置されており、コーティング液供給部９０を軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。
【0050】
コーティング液供給部９０は、バルーン３０の両親媒性層３８の外表面にコーティング液４５を塗布する部位である。コーティング液供給部９０は、コーティング液４５を収容する容器９２と、任意の送液量でコーティング液４５を送液する送液ポンプ９３と、コーティング液４５を両親媒性層３８に塗布するディスペンシングチューブ９４とを備えている。
【0051】
送液ポンプ９３は、例えばシリンジポンプであり、制御部１００によって制御されて、容器９２から吸引チューブ９１を介してコーティング液４５を吸引し、供給チューブ９６を介してディスペンシングチューブ９４へコーティング液４５を任意の送液量で供給できる。送液ポンプ９３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、送液ポンプ９３は、コーティング液４５を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。
【0052】
ディスペンシングチューブ９４は、供給チューブ９６と連通しており、送液ポンプ９３から供給チューブ９６を介して供給されるコーティング液４５を、両親媒性層３８の外表面へ吐出する。ディスペンシングチューブ９４は、可撓性を備えた円管状の部材である。ディスペンシングチューブ９４は、チューブ固定部８３に上端が固定されており、チューブ固定部８３から鉛直方向下方へ延在し、下端である吐出端９７に開口部９５が形成されている。ディスペンシングチューブ９４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される送液ポンプ９３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。ディスペンシングチューブ９４は両親媒性層３８に押し付けられて撓んだ状態で、コーティング液４５を両親媒性層３８の外表面に供給可能である。
【0053】
なお、ディスペンシングチューブ９４は、コーティング液４５を供給可能であれば、円管状でなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、開口部９５からコーティング液４５を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、両親媒性層３８の外表面から離れた位置でバルーン３０へコーティング液４５を供給してもよい。
【0054】
ディスペンシングチューブ９４は、両親媒性層３８への接触負担を低減し、かつバルーン３０の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。ディスペンシングチューブ９４の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。
【0055】
ディスペンシングチューブ９４の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ～５．０ｍｍ、好ましくは０．１５ｍｍ～３．０ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ～２．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ～３．０ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ～２．０ｍｍ、より好ましくは０．１５ｍｍ～１．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ～５０ｍｍ、好ましくは３ｍｍ～４０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ～３５ｍｍである。
【0056】
制御部１００は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構部６０、移動機構部８０およびコーティング液供給部９０を統括的に制御する。したがって、制御部１００は、バルーン３０の回転速度、ディスペンシングチューブ９４のバルーン３０に対する軸心方向への移動速度、ディスペンシングチューブ９４からの薬剤吐出速度等を、統括的に制御できる。
【0057】
ディスペンシングチューブ９４により両親媒性層３８に供給されるコーティング液４５は、コート層４０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、添加剤、溶媒を含んでいる。コーティング液４５が両親媒性層３８の外表面に供給された後、溶媒が揮発することで、両親媒性層３８の外表面に、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶４２を有するコート層４０が形成される。
【0058】
コーティング液４５の粘度は、０．２～５００ｃＰ、好ましくは０．２～５０ｃＰ、より好ましくは０．２～１０ｃＰである。
【0059】
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５～８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
【0060】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
【0061】
水不溶性薬剤は、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、タキサン、ドセタキセルならびにラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジルおよびエポチロンが好ましく、パクリタキセルおよびラパマイシン、ドセタキセル、エベロリムスが特に好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
【0062】
添加剤４１は、前述した両親媒性層３８に適用可能な両親媒性低分子化合物を使用できる。なお、前述したように、添加剤４１に使用する両親媒性低分子化合物と、両親媒性層３８に使用する両親媒性低分子化合物は、同じであってもよいが、異なってもよい。添加剤４１は、バルーン３０上でアモルファス（非晶質）であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤４１は、バルーン３０の外表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の外表面上の水不溶性薬剤の薬剤結晶４２を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶４２の付着量を増加させる効果を有する。添加剤４１は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤４１は低分子化合物であることで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の外表面上の水不溶性の薬剤結晶４２の粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶４２の付着量を増加させる効果を有する。添加剤４１がウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）のような造影剤からなるマトリクスである場合、結晶粒子がマトリクスに埋め込まれ、両親媒性層３８からマトリクスの外側に向かって結晶が生成しない。これに対し、本実施形態の薬剤結晶４２は、両親媒性層３８の表面から添加剤４１の外側まで延在することができる。
【0063】
コーティング液４５の溶媒は、有機溶媒および水の少なくとも一方を含んでいる。有機溶媒は、特に限定されず、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、酢酸、ｔ－ブチルアルコール、ベンゼン、クロロヘキサン、ｏ－ジクロロベンゼン、ｏ－キシレン、ｐ－キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテート、ｉ－ブチルアルコール、ｓ－ブチルアルコール、プロパノール、ブタノール、トルエン、エチレングリコール等である。中でも、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトンのうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。
【0064】
有機溶媒と水の混合例として、例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水が挙げられる。
【0065】
次に、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の製造方法を説明する。本製造方法では、上述したディッピング用の第１の槽および第２の槽、およびコーティング装置５０を用いてバルーン３０の外表面に水不溶性の薬剤結晶４２を形成する方法を説明する。
【0066】
初めに、バルーンカテーテル１０の基端開口部２７に接続した三方活栓を介して拡張用の流体をバルーン３０内に供給する。次に、バルーン３０を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２３を密封し、バルーン３０を拡張させた状態を維持する。バルーン３０は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。なお、バルーン３０を拡張させずに、バルーン３０の外表面にコート層４０を形成することもでき、その場合には、拡張用の流体をバルーン３０内に供給する必要はない。
【0067】
次に、バルーン３０に親水性層３７を形成するために、図４に示すように、バルーン３０を第１の槽１１０の親水性溶液１１１に浸漬した後、引き上げる。この後、溶媒を揮発させることで、バルーン３０の外表面に、親水性層３７が形成される。なお、親水性溶液１１１へのバルーン３０の浸漬および引き上げは、複数回行ってもよい。
【0068】
次に、親水性層３７の外表面に両親媒性層３８を形成するために、バルーン３０を第２の槽１２０の両親媒性溶液１２１に浸漬した後、引き上げる。この後、溶媒を揮発させることで、親水性層３７の外表面に、両親媒性層３８が形成される。なお、両親媒性溶液１２１へのバルーン３０の浸漬および引き上げは、複数回行ってもよい。
【0069】
次に、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の外表面と接触しない状態で、図５に示すように、バルーンカテーテル１０を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ２６を回転機構部６０に連結する。
【0070】
次に、移動台８１の位置を調節して、ディスペンシングチューブ９４を、バルーン３０に対して位置決めする。このとき、バルーン３０においてコート層４０を形成する最も先端側の位置に、ディスペンシングチューブ９４を位置決めする。一例として、ディスペンシングチューブ９４の延在方向（吐出方向）は、図６に示すように、バルーン３０の回転方向と逆方向である。したがって、バルーン３０は、ディスペンシングチューブ９４を接触させた位置において、ディスペンシングチューブ９４からのコーティング液４５の吐出方向と逆方向に回転する。これにより、コーティング液４５に物理的な刺激を与え、薬剤結晶の結晶核の形成を促すことができる。そして、ディスペンシングチューブ９４の開口部９５へ向かう延在方向（吐出方向）が、バルーン３０の回転方向と逆方向であることで、バルーン３０の両親媒性層３８の外表面に形成される水不溶性薬剤の結晶は、結晶が各々独立した長軸を有する複数の薬剤結晶４２を含む形態型を含んで形成されやすい。なお、ディスペンシングチューブ９４の延在方向は、バルーン３０の回転方向と逆方向でなくてもよく、したがって同方向とすることができ、または垂直とすることもできる。
【0071】
次に、回転機構部６０によりバルーンカテーテル１０を回転させる。続いて、送液ポンプ９３により送液量を調節してコーティング液４５をディスペンシングチューブ９４へ供給しつつ、移動台８１を移動させて、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０の軸心方向に沿って徐々に基端方向へ移動させる。ディスペンシングチューブ９４の開口部９５から吐出されるコーティング液４５は、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０に対して相対的に移動することで、バルーン３０の両親媒性層３８の外周面に螺旋を描きつつ塗布される。バルーン３０が回転していることで、両親媒性層３８の外周面に塗布されたコーティング液４５が周方向に均一となりやすい。
【0072】
ディスペンシングチューブ９４の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１～２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３～１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５～１．０ｍｍ／ｓｅｃである。コーティング液４５のディスペンシングチューブ９４からの吐出速度は、特に限定されないが、例えば０．０１～１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１～１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３～０．８μＬ／ｓｅｃである。バルーン３０の回転速度は、特に限定されないが、例えば１０～３００ｒｐｍ、好ましくは３０～２５０ｒｐｍ、より好ましくは５０～２００ｒｐｍである。コーティング液４５を塗布する際のバルーン３０の直径は、特に限定されないが、例えば１～１０ｍｍ、好ましくは２～７ｍｍである。
【0073】
両親媒性層３８の外表面に塗布されたコーティング液４５に含まれる有機溶媒は、水よりも先に揮発する。したがって、両親媒性層３８の外表面に、水不溶性薬剤、両親媒性低分子化合物および水が残された状態で、有機溶媒が揮発する。このように、水が残された状態で有機溶媒が揮発すると、水不溶性の薬剤が、水を含む両親媒性低分子化合物の内部で析出し、結晶核から結晶が徐々に成長して、両親媒性層３８の外表面に、結晶が各々独立した長軸を有する複数の結晶を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）の薬剤結晶４２が形成される。薬剤結晶４２の基部は、両親媒性層３８の外表面、添加剤４１の表面または添加剤４１内部に位置する（図３を参照）。有機溶媒が揮発して薬剤結晶４２が析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、両親媒性低分子化合物を含む添加剤４１が形成される。水が蒸発する時間は、薬剤の種類、両親媒性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング液４５の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１～６００秒程度である。
【0074】
両親媒性層３８に塗布されたコーティング液４５に溶媒が残っている状態において、溶媒は、両親媒性層３８を構成する両親媒性低分子化合物を部分的に溶かし得る。このため、両親媒性層３８の両親媒性低分子化合物と、添加剤４１の両親媒性低分子化合物が部分的に混ざり合うことがあり得る。したがって、両親媒性層３８は、親水性層３７とコート層４０を確実に分離しつつも、コート層４０と強く結合して、親水性層３７とコート層４０を安定して良好に接続する。
【0075】
そして、バルーン３０を回転させつつディスペンシングチューブ９４を徐々にバルーン３０の軸心方向へ移動させる。これにより、両親媒性層３８の外表面に、軸心方向へ向かって、コーティング液４５の層を徐々に形成する。両親媒性層３８のコーティングする範囲の全体に、コーティング液４５の層が形成された後、移動機構部８０およびコーティング液供給部９０を停止させる。次に、バルーンカテーテル１０を支持台７０から取り外す。次に、バルーン３０から拡張用流体を排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳む。これにより、バルーンカテーテル１０の製造が完了する。
【0076】
バルーン３０は、図７（Ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、バルーン３０は、突出する羽根部３２が形成されることで、図７（Ｂ）に示すように、羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。この状態から、図７（Ｃ）に示すように、径方向外側へ突出する羽根部３２が、周方向へ折り畳まれる。バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃが重なって接触し、バルーン３０の外表面同士が対向して重なる重複部３５が形成される。そして、中間部３４ｃの一部および羽根外側部３４ａは、羽根内側部３４ｂに覆われず、外側に露出する。また、バルーン３０が折り畳まれた状態では、羽根部３２の根元部と中間部３４ｃとの間に、根元側空間部３６が形成される。根元側空間部３６の領域では、羽根部３２と中間部３４ｃとの間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部３２の根元側空間部３６よりも先端側の領域は、中間部３４ｃに対して密接した状態となっている。羽根部３２の周方向長さに対する根元側空間部３６の周方向長さの割合は、１～９５％の範囲である。バルーン３０の羽根外側部３４ａは、バルーン３０を折り畳むためのブレードから周方向に擦れるような押圧力を受け、さらに加熱される。これにより、羽根外側部３４ａに設けられる長尺な薬剤結晶４２がバルーン３０の表面に倒れて寝やすい。なお、薬剤結晶４２の全てが寝る必要はない。
【0077】
また、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面は、外部に露出しないため、折り畳む際に、ブレードから押圧力が間接的に作用する。このため、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる薬剤結晶４２に作用する力を、強くなり過ぎないように調節することが容易である。したがって、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる薬剤結晶４２を寝かせるために望ましい力を作用させることができる。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面する領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接しない領域では、薬剤結晶４２は押圧力を受け難い。したがって、この領域では、薬剤結晶４２が寝にくい。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面しない領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接している領域では、薬剤結晶４２は押圧力を受けやすい。したがって、この領域では、薬剤結晶４２が倒れて寝やすい。
【0078】
次に、バルーンカテーテル１０の使用方法を、血管内の狭窄部を治療する場合を例として説明する。
【0079】
まず、術者は、セルジンガー法等の公知の方法により、皮膚から血管を穿刺し、イントロデューサ（図示せず）を留置する。次に、バルーンカテーテル１０のプライミングを行った後、ガイドワイヤルーメン２４内にガイドワイヤ２００（図８を参照）を挿入する。この状態で、ガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０をイントロデューサの内部より血管内へ挿入する。続いて、ガイドワイヤ２００を先行させつつバルーンカテーテル１０を進行させ、バルーン３０を狭窄部へ到達させる。このとき、バルーン３０の外表面に潤滑性の高い親水性層３７が設けられるため、バルーン３０を目的の位置まで円滑に到達させることができる。なお、バルーンカテーテル１０を狭窄部３００まで到達させるために、ガイディングカテーテルを用いてもよい。
【0080】
次に、ハブ２６の基端開口部２７より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２３を通じてバルーン３０の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、図８に示すように、折り畳まれたバルーン３０が拡張し、狭窄部３００が、バルーン３０によって押し広げられる。このとき、バルーン３０の外表面に設けられるコート層４０が、狭窄部３００に接触する。
【0081】
バルーン３０を拡張させてコート層４０を生体組織に押し付けると、コート層４０に含まれる両親媒性低分子化合物である添加剤４１および両親媒性層３８が徐々にまたは速やかに溶けつつ、薬剤結晶４２が生体へ送達される。コート層４０の薬剤結晶４２は、上述した製造方法によって、均一に形成されている。このため、薬剤を生体へばらつきなく良好に作用させることができる。両親媒性層３８は、親水性層３７とコート層４０を分離しつつ、親水性層３７とコート層４０を安定して良好に接続している。このため、薬剤結晶４２は、均一かつ安定してバルーン３０に保持されている。そして、薬剤結晶４２は、両親媒性低分子からなる添加剤４１に挟まれつつ、両親媒性層３８によって、親水性層３７から離間されているため、両親媒性低分子化合物である添加剤４１および親水性層３７が生体内で速やかに溶けると、バルーン３０から生体組織へ迅速かつ確実に移行できる。
【0082】
この後、拡張用流体をハブ２６の基端開口部２７より吸引して排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳まれた状態とする。この後、イントロデューサを介して血管よりガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０を抜去し、手技が終了する。
【0083】
以上のように、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の製造方法は、バルーン３０の外表面に水不溶性の薬剤を含むコート層４０が形成されたバルーンカテーテル１０の製造方法であって、バルーン３０の外表面に親水性高分子化合物からなる親水性層３７を形成するステップと、親水性層３７の外表面に両親媒性低分子化合物からなる両親媒性層３８を形成するステップと、水不溶性の薬剤および溶媒を含むコーティング液４５を両親媒性層３８に塗布するステップと、コーティング液４５の溶媒を揮発させるステップと、を有する。
【0084】
上記のように構成したバルーンカテーテル１０の製造方法は、親水性層３７の外表面に両親媒性層３８を形成した後、両親媒性層３８の外表面に、水不溶性の薬剤を含むコーティング液４５を塗布するため、コーティング液４５が両親媒性層３８の外表面で滑らかに広がり、水不溶性の薬剤結晶４２を含むコート層４０が均一かつ安定してバルーン３０に保持される。また、両親媒性層３８は、低分子化合物からなるため、生体内で迅速に溶ける。このため、両親媒性層３８の外表面に、目的の位置で速やかに放出されるコート層４０を形成できる。
【0085】
また、コーティング液４５は、両親媒性低分子化合物からなる添加剤４１をさらに含んでもよい。これにより、コーティング液４５に含まれる両親媒性低分子化合物が、両親媒性層３８の両親媒性低分子化合物に対して安定して保持され、水不溶性の薬剤結晶４２を安定して保持したコート層４０を形成できる。また、両親媒性層３８およびコート層４０に含まれる両親媒性低分子化合物は、生体内で迅速に溶けるため、水不溶性の薬剤結晶４２を生体組織へ速やかに移行させることができる。
【0086】
また、水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスであってもよい。これにより、薬剤結晶４２により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
【0087】
また、両親媒性低分子化合物は、アミノ酸エステル化合物でよく、グリシン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、トレオニン、ヒスチジン、リシン、チロシン、トリプトファンおよびこれらのアミノ酸のα位のアミノ基の水素原子の少なくとも１つが炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸、ならびにプロリンおよびプロリンのイミノ基の水素原子が炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、炭素数５以下の一価アルコールとのエステル化合物からなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。両親媒性低分子化合物は、具体的には、ベンジルグリシンエチルエステル、ベンジルグリシンメチルエステル、アルギニンエチルエステル、アルギニンメチルエステル、ベンゾイルアルギニンエチルエステル、ベンゾイルアルギニンメチルエステル、アスパラギン酸ジエチルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸ジメチルエステル、グリシンエチルエステル、グリシンメチルエステル、セリンエチルエステルおよびセリンメチルエステル、バリンエチルエステルが挙げられる。これにより、両親媒性低分子化合物がバルーン３０の拡張時に迅速に溶けるため、薬剤を生体組織へ速やかに移行させることができる。
【0088】
また、本製造方法は、コーティング液４５を両親媒性層３８に塗布するステップにおいて、バルーン３０を当該バルーン３０の軸心を中心として回転させつつ、コーティング液４５を供給するための管状のディスペンシングチューブ９４をバルーン３０の軸心方向へ当該バルーン３０に対して相対的に移動させて、バルーン３０の外表面にコーティング液４５を塗布してもよい。これにより、ディスペンシングチューブ９４から回転するバルーン３０へコーティング液４５を塗布することで、塗布量を高精度に制御できるため、バルーン３０の外表面に薬剤結晶４２を均一に形成でき、かつ薬剤の結晶化の制御が容易となる。また、ディスペンシングチューブ９４によってコーティング液４５を必要な分量だけバルーン３０に塗布できることで、コーティング液４５に含まれる溶媒によって、両親媒性層３８の両親媒性低分子化合物が溶けて移動したり脱落することを抑制できる。このため、両親媒性層３８の外表面に、均一なコート層４０を安定して形成できる。
【0089】
なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述のバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ－ｔｈｅ－ｗｉｒｅ ｔｙｐｅ）であってもよい。
【0090】
また、ディスペンシングチューブ９４が移動せずに、バルーンカテーテル１０が軸心に沿って移動してもよい。また、コート層４０は、薬剤を含んでいれば、添加剤４１を含まなくてもよい。
【0091】
さらに、本出願は、２０１７年３月１６日に出願された日本特許出願番号２０１７－０５０８３９号に基づいており、それらの開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。
【符号の説明】
【0092】
１０ バルーンカテーテル
３０ バルーン
３７ 親水性層
３８ 両親媒性層
４０ コート層
４１ 添加剤
４２ 薬剤結晶
４５ コーティング液
５０ コーティング装置
６０ 回転機構部
８０ 移動機構部
９０ コーティング液供給部
９４ ディスペンシングチューブ
１１０ 第１の槽
１２０ 第２の槽
３０ バルーン
３７ 親水性層
３８ 両親媒性層
４０ コート層
４１ 添加剤
４２ 薬剤結晶
４５ コーティング液
５０ コーティング装置
６０ 回転機構部
８０ 移動機構部
９０ コーティング液供給部
９４ ディスペンシングチューブ
１１０ 第１の槽
１２０ 第２の槽
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】