(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-05-13
(45)【発行日】2022-05-23
(54)【発明の名称】バルーンカテーテルおよびその製造方法
(51)【国際特許分類】
A61L 29/10 20060101AFI20220516BHJP
A61K 31/436 20060101ALI20220516BHJP
A61K 31/337 20060101ALI20220516BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20220516BHJP
A61L 29/16 20060101ALI20220516BHJP
A61L 29/12 20060101ALI20220516BHJP
A61M 25/10 20130101ALI20220516BHJP
【ＦＩ】
A61L29/10
A61K31/436
A61K31/337
A61P7/02
A61L29/16
A61L29/12
A61M25/10 500
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2019506300
(86)(22)【出願日】2018-03-16
(86)【国際出願番号】 JP2018010473
(87)【国際公開番号】W WO2018169054
(87)【国際公開日】2018-09-20
【審査請求日】2020-10-09
(31)【優先権主張番号】P 2017050841
(32)【優先日】2017-03-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000109543
【氏名又は名称】テルモ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100141829
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 牧人
(72)【発明者】
【氏名】村田 悠
(72)【発明者】
【氏名】黒崎 靖夫
(72)【発明者】
【氏名】後藤 博
【審査官】井上 能宏
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１２－５０１２１９（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｌ、Ａ６１Ｋ
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
生体管腔内に挿入可能なバルーンカテーテルであって、長尺なカテーテル本体と、
前記カテーテル本体の遠位側に設けられて径方向へ拡張可能なバルーンと、
前記バルーンの外表面に配置される複数の薬剤結晶を含むコート層と、
前記バルーンの外表面に蒸着されずに前記コート層の外表面に蒸着された金属層と、を有し、
前記複数の薬剤結晶は、前記金属層に覆われている薬剤結晶と、前記金属層に覆われていない薬剤結晶と、を含むバルーンカテーテル。
【請求項2】
前記薬剤結晶の少なくとも一部は、長尺な結晶形態型の薬剤結晶であり、
前記長尺な結晶形態型の薬剤結晶は、前記金属層に覆われている薬剤結晶と、前記金属層に覆われていない薬剤結晶と、を含む請求項１に記載のバルーンカテーテル。
【請求項3】
生体管腔内に挿入可能なバルーンカテーテルであって、
長尺なカテーテル本体と、
前記カテーテル本体の遠位側に設けられて径方向へ拡張可能なバルーンと、
前記バルーンの外表面に配置されて複数の薬剤結晶および添加剤を含むコート層と、
前記バルーンの外表面に蒸着されずに前記コート層の外表面に蒸着された金属層と、を有するバルーンカテーテル。
【請求項4】
前記金属層の材料は、金、白金、クロム、亜鉛、ニッケル、銀、銅からなる群から選択される少なくとも１つを含有する請求項１～３のいずれか１項に記載のバルーンカテーテル。
【請求項5】
前記金属層は、前記コート層の外表面を部分的に覆っている請求項１～４のいずれか１項に記載のバルーンカテーテル。
【請求項6】
前記薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有する請求項１～５のいずれか１項に記載のバルーンカテーテル。
【請求項7】
バルーンの外表面に薬剤を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造方法であって、前記バルーンの外表面に複数の薬剤結晶を含むコート層を形成するステップと、
前記コート層の外表面に金属を蒸着して、前記複数の薬剤結晶が金属層に覆われている薬剤結晶と前記金属層に覆われていない薬剤結晶とを含むように前記金属層を形成するステップと、を有するバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項8】
前記金属層の金属は、金、白金、クロム、亜鉛、ニッケル、銀、銅からなる群から選択される少なくとも１つを含有する請求項７に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項9】
前記金属層を形成するステップにおいて、前記コート層の外表面に部分的に前記金属層を形成する請求項７または８に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、バルーンの外表面に結晶性の薬剤が設けられたバルーンカテーテルおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的の場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。
【0003】
しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、平滑筋細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの外表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｂａｌｌｏｏｎ：ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで外表面にコーティングされている薬剤を病変部へ瞬時に放出し、これにより、再狭窄を抑制することができる。
【0004】
近年では、バルーンの外表面にコーティングされる薬剤の形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）が、病変部におけるバルーン表面からの薬剤の放出性や組織移行性に影響を及ぼすことが明らかになりつつある。バルーンの外表面にコーティングされる薬剤の形態型は、薬剤と溶媒を含むコーティング液をバルーンの外表面に塗布した後、溶媒を揮発させる条件を変更することで、調節することができる。
【0005】
ところで、バルーンの表面に設けられる薬剤は、バルーンから剥がれやすい。このため、例えば特許文献１には、バルーン上の治療薬を含む層に、ポリマーなどの接着添加剤を含ませるとこで、薬剤の接着性を高めたバルーンカテーテルが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】国際公開第２０１４／１４３０４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
特許文献１に記載の方法は、薬剤および接着添加剤を含む層が、バルーンの最外層に位置している。このため、接着添加剤を含んでいても、薬剤の脱落を抑える効果には限界がある。また、バルーンの外表面には、血管内でタンパク質等が付着しやすい。バルーンの外表面にタンパク質等が付着すると、目的の位置での薬剤の生体組織への移行性が阻害される可能性がある。
【0008】
本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、バルーンの外表面からの薬剤の脱落を効果的に抑制でき、生体管腔内での搬送が容易であり、かつ生体組織への薬剤の移行性が向上するバルーンカテーテルおよびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
上記目的を達成するバルーンカテーテルは、生体管腔内に挿入可能なバルーンカテーテルであって、長尺なカテーテル本体と、前記カテーテル本体の遠位側に設けられて径方向へ拡張可能なバルーンと、前記バルーンの外表面に配置される複数の薬剤結晶を含むコート層と、前記バルーンの外表面に蒸着されずに前記コート層の外表面に蒸着された金属層と、を有し、前記複数の薬剤結晶は、前記金属層に覆われている薬剤結晶と、前記金属層に覆われていない薬剤結晶と、を含む。
【発明の効果】
【0010】
上記のように構成したバルーンカテーテルは、薬剤を含むコート層の外表面に金属層が蒸着されているため、生体内でバルーンを目的の位置まで送達する際に、薬剤が脱落することを金属層によって抑制できる。また、バルーンおよびコート層の表面が金属層によって滑りやすくなり、血管内での搬送が容易となる。また、生体内でコート層の表面にタンパク質等が付着し難くなり、目的の位置での生体組織への薬剤移行性が向上する。
前記薬剤結晶の少なくとも一部は、長尺な結晶形態型の薬剤結晶であり、前記長尺な結晶形態型の薬剤結晶は、前記金属層に覆われている薬剤結晶と、前記金属層に覆われていない薬剤結晶と、を含んでもよい。
上記目的を達成するバルーンカテーテルの他の態様は、生体管腔内に挿入可能なバルーンカテーテルであって、長尺なカテーテル本体と、前記カテーテル本体の遠位側に設けられて径方向へ拡張可能なバルーンと、前記バルーンの外表面に配置されて複数の薬剤結晶および添加剤を含むコート層と、前記バルーンの外表面に蒸着されずに前記コート層の外表面に蒸着された金属層と、を有する。
前記薬剤結晶の少なくとも一部は、長尺な結晶形態型の薬剤結晶であり、前記長尺な結晶形態型の薬剤結晶は、前記金属層に覆われている薬剤結晶と、前記金属層に覆われていない薬剤結晶と、を含んでもよい。
上記目的を達成するバルーンカテーテルの他の態様は、生体管腔内に挿入可能なバルーンカテーテルであって、長尺なカテーテル本体と、前記カテーテル本体の遠位側に設けられて径方向へ拡張可能なバルーンと、前記バルーンの外表面に配置されて複数の薬剤結晶および添加剤を含むコート層と、前記バルーンの外表面に蒸着されずに前記コート層の外表面に蒸着された金属層と、を有する。
【0011】
前記金属層の材料は、金、白金、クロム、亜鉛、ニッケル、銀、銅からなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、金属層が生体内で脱落しても、生体への安全性を維持できる。
【0012】
前記金属層は、前記コート層の外表面を部分的に覆っていてもよい。これにより、バルーンの外表面に、薬剤の生体組織への移行性が異なる部位を任意に設けることができる。
【0013】
前記薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスであってもよい。これにより、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
【0014】
上記目的を達成するバルーンカテーテルの製造方法は、バルーンの外表面に薬剤を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造方法であって、前記バルーンの外表面に複数の薬剤結晶を含むコート層を形成するステップと、前記コート層の外表面に金属を蒸着して、前記複数の薬剤結晶が金属層に覆われている薬剤結晶と前記金属層に覆われていない薬剤結晶とを含むように前記金属層を形成するステップと、を有する。
【0015】
上記のように構成したバルーンカテーテルの製造方法は、薬剤を含むコート層の外表面に金属を蒸着するため、生体内でバルーンを目的の位置まで送達する際に、薬剤が脱落することを金属層によって抑制できる。また、バルーンの表面が金属層によって滑りやすくなり、血管内での搬送が容易となる。また、生体内でバルーンの表面にタンパク質等が付着し難くなり、目的の位置での薬剤の生体組織への移行性が向上する。
【0016】
前記金属層の材料は、金、白金、クロム、亜鉛、ニッケル、銀、銅からなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、金属層が生体内で脱落しても、生体への安全性を維持できる。
【0017】
前記金属層を形成するステップにおいて、前記コート層の外表面に部分的に前記金属層を形成してもよい。これにより、バルーンの外表面に、薬剤の生体組織への移行性が異なる部位を任意に形成できる。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】本実施形態に係るバルーンカテーテルを示す正面図である。
【図2】バルーンカテーテルの先端部の断面図である。
【図3】バルーンの外表面の概略断面図である。
【図4】バルーンカテーテルの製造装置を示す正面図である。
【図5】バルーンに接触したディスペンシングチューブを示す断面図である。
【図6】バルーンにコート層を形成した状態を示す正面図である。
【図7】折り畳まれるバルーンを示す断面図であり、（Ａ）はバルーンの折り畳み前の状態、（Ｂ）はバルーンに羽根部が形成された状態、（Ｃ）は羽根部が折り畳まれた状態を示す。
【図8】バルーンカテーテルにより血管の狭窄部を押し広げた状態を示す断面図である。
【図9】バルーンカテーテルの変形例を示す正面図である。
【図10】バルーンカテーテルの他の変形例を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【0021】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
【0022】
本実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、図１、２に示すように、バルーン３０の外表面に薬剤の結晶が設けられた薬剤溶出型のカテーテルである。なお、本明細書では、バルーンカテーテル１０の生体管腔に挿入する側を「先端」若しくは「先端側」、操作する手元側を「基端」若しくは「基端側」と称することとする。
【0023】
まず、バルーンカテーテル１０の構造を説明する。バルーンカテーテル１０は、長尺なカテーテル本体２０と、カテーテル本体２０の先端部に設けられるバルーン３０と、バルーン３０の外表面に設けられる薬剤を含むコート層４０と、コート層４０の外表面に設けられる金属層３７と、カテーテル本体２０の基端に固着されたハブ２６とを有している。
【0024】
カテーテル本体２０は、先端および基端が開口した管体である外管２１と、外管２１の内部に配置される管体である内管２２とを備えている。内管２２は、外管２１の中空内部に納められており、カテーテル本体２０は、先端部において二重管構造となっている。内管２２の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２４である。また、外管２１の中空内部であって、内管２２の外側には、バルーン３０の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２３が形成される。内管２２は、開口部２５において外部に開口している。内管２２は、外管２１の先端よりもさらに先端側まで突出している。
【0025】
バルーン３０は、基端側端部が外管２１の先端部に固定され、先端側端部が内管２２の先端部に固定されている。これにより、バルーン３０の内部が拡張ルーメン２３と連通している。拡張ルーメン２３を介してバルーン３０に拡張用流体を注入することで、バルーン３０を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ２ガス、Ｏ２ガス、Ｎ２ガス、Ａｒガス、空気、混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。
【0026】
バルーン３０の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部３１（拡張部）が形成され、ストレート部３１の軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部３３が形成される。そして、ストレート部３１の外表面の全体に、薬剤を含むコート層４０が形成される。なお、バルーン３０においてコート層４０を形成する範囲は、ストレート部３１のみに限定されず、ストレート部３１に加えてテーパ部３３の少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部３１の一部のみであってもよい。
【0027】
ハブ２６は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する基端開口部２７が形成されている。
【0028】
バルーン３０の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５～５００ｍｍ、より好ましくは１０～３００ｍｍ、さらに好ましくは２０～２００ｍｍである。
【0029】
バルーン３０の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１～１０ｍｍ、より好ましくは２～８ｍｍである。
【0030】
バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、平滑であり、非多孔質である。バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。または、バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、平滑であって非多孔質である範囲と、膜を貫通しない微小な孔がある範囲の両方を備えてもよい。微小な孔の大きさは、例えば、直径が０．１～５μｍ、深さが０．１～１０μｍであり、１つの結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔の大きさは、例えば、直径が５～５００μｍ、深さが０．１～５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の結晶を有してもよい。
【0031】
バルーン３０は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その外表面に有するコート層４０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、バルーン３０は、金属や、樹脂で構成されるが、コート層４０が設けられるバルーン３０の少なくとも外表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン３０の少なくとも外表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン－プロピレン共重合体、エチレン－酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートするバルーン３０の外表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω－アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ－フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、バルーン３０の材料として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。特に、バルーン３０はポリアミドの滑らかな表面を有することが好ましい。
【0032】
バルーン３０は、図３に示すように、その外表面上にコート層４０が形成され、さらにその外側に、金属材料が蒸着されて金属層３７が形成されている。
【0033】
コート層４０は、バルーン３０の外表面に層状に配置される水溶性低分子化合物を含む添加剤４１（賦形剤）と、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶４２とを有している。薬剤結晶４２の端部は、バルーン３０の外表面と直接接触してもよいが、直接接触せずに、薬剤結晶４２の端部とバルーン３０の外表面との間に添加剤４１が存在してもよい。薬剤結晶４２の端部が添加剤４１の層の表面に位置して、薬剤結晶４２が添加剤４１から突出してもよい。複数の薬剤結晶４２は、バルーン３０の外表面に規則的に配置されてもよい。または、複数の薬剤結晶４２は、バルーン３０の外表面に不規則に配置されてもよい。
【0034】
コート層４０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２～１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２～５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２～３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２～３μｇ／ｍｍ２の密度で含まれる。コート層４０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５～５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］（１０μｍ２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０～５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］、さらに好ましくは５００～５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］である。
【0035】
薬剤結晶４２は、各々独立した長軸を有する形態であってもよい。また、薬剤結晶４２は、他の形態型であってもよい。複数の薬剤結晶４２は、これらが組み合された状態で存在していてもよいし、隣接する複数の薬剤結晶４２同士が異なる角度を形成した状態で接触して存在してもよい。複数の薬剤結晶４２はバルーン表面上で空間（結晶を含まない空間）をおいて位置していてもよい。バルーン３０の表面に、組み合された状態の複数の薬剤結晶４２と、互いに離れて独立した複数の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。複数の薬剤結晶４２は、異なる長軸方向を有して円周状にブラシ状として配置されてもよい。各々の前記薬剤結晶４２は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端）が、添加剤４１またはバルーン３０に固定されている。薬剤結晶４２は隣接する薬剤結晶４２と複合的な構造を形成せず、連結していない。前記結晶の長軸は、ほぼ直線状である。薬剤結晶４２はその長軸が交わる基部が接する表面に対して所定の角度を形成している。
【0036】
薬剤結晶４２は、互いに接触せずに独立して立っていることが好ましい。薬剤結晶４２の基部は、バルーン３０上で他の基部と接触していてもよい。または、薬剤結晶４２の基部は、バルーン３０上で他の基部と接触せずに独立していてもよい。
【0037】
薬剤結晶４２は、中空である場合と、中実である場合がある。バルーン３０の表面に、中空の薬剤結晶４２と、中実の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。薬剤結晶４２は、中空である場合、少なくともその先端付近が中空である。薬剤結晶４２の長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶４２の断面は中空を有する。当該中空を有する薬剤結晶４２は長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶４２の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、薬剤結晶４２は先端（または先端面）と基端（または基端面）とを有し、先端（または先端面）と基端（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。この結晶形態型（中空長尺体結晶形態型）は基部が接する表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。
【0038】
長軸を有する薬剤結晶４２の長軸方向の長さは５μｍ～２０μｍが好ましく、９μｍ～１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶４２の径は、０．０１μｍ～５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ～４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ～３μｍであるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶４２の長軸方向の長さと径の組み合わせの例として、長さが５μｍ～２０μｍのときに径が０．０１～５μｍである組み合わせ、長さが５～２０μｍのときに径が０．０５～４μｍである組み合わせ、長さが５～２０μｍのときに径が０．１～３μｍである組み合わせが挙げられる。長軸を有する薬剤結晶４２は、長軸方向に直線状であるが、曲線状に湾曲してもよい。バルーン３０の表面に、直線状の薬剤結晶４２と、曲線状の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。
【0039】
上述した長軸を有する結晶を有する結晶形態型は、バルーン３０の外表面の薬剤結晶全体に対して５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上である。長軸を有する結晶粒子である薬剤結晶４２は、バルーン３０または添加剤４１の外表面に対して寝ておらず立っているように形成される。添加剤４１は、薬剤結晶４２がある領域に存在し、薬剤結晶４２がない領域にはなくてもよい。
【0040】
添加剤４１は、林立する複数の薬剤結晶４２の間の空間に分配されて存在する。コート層４０を構成する物質の割合は、水不溶性の薬剤結晶４２の方が、添加剤４１よりも大きい体積を占めることが好ましい。添加剤４１は、マトリックスを形成しない。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。なお、添加剤４１は、マトリックスを形成してもよい。
【0041】
添加剤４１はバルーン３０の外表面で溶媒に溶けた状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。添加剤４１はアモルファスである。添加剤４１は、結晶粒子であってもよい。添加剤４１は、アモルファスおよび結晶粒子の混合物として存在してもよい。図３の添加剤４１は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態である。または、添加剤４１は、フィルム状アモルファスの状態であってもよい。添加剤４１は、水不溶性薬剤を含んだ層として形成されている。または、添加剤４１は、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。添加剤４１の厚みは、０．１～５μｍ、好ましくは０．３～３μｍ、より好ましくは０．５～２μｍである。
【0042】
長尺な結晶形態型の薬剤結晶４２を含む層は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。中空長尺体結晶形態を含む水不溶性薬剤は、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えられる。
【0043】
また、長尺な結晶形態型の薬剤結晶４２を含む層は、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する薬剤結晶４２の寸法が小さいために過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなるために、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考える。
【0044】
バルーン３０の外表面にコーティングされる薬剤は、非晶質（アモルファス）型を含んでもよい。薬剤結晶４２や非晶質は、コート層４０において規則性を有するように配置されてもよい。または、結晶や非晶質は、不規則に配置されてもよい。
【0045】
金属層３７は、上述したコート層４０の外表面に蒸着されている。金属層３７は、バルーン３０の厚さに対して非常に薄いため、バルーン３０の柔軟性を妨げない。なお、コート層４０は、長軸を有する薬剤結晶４２を有しているため、薬剤結晶４２の一部が、金属層３７を貫通して突出する可能性がある。また、金属層３７は、突出する薬剤結晶４２自体の表面を覆うこともあり得る。金属層３７は、生体内でバルーン３０を目的の位置まで送達する際に、薬剤が脱落することを抑制する。また、金属層３７は、バルーン３０の表面を滑らかにするため、血管内でのバルーン３０の搬送を容易とする。また、金属層３７は、生体内でコート層４０の表面にタンパク質等が付着することを抑制する。このため、金属層３７は、目的の位置での生体組織への薬剤移行性を向上させる。
【0046】
金属層３７の構成材料は、生体内で脱落しても問題ない金属材料であり、例えば金（Ａｕ）、白金（Ｐｔ）、クロム（Ｃｒ）、亜鉛（Ｚｎ）、ニッケル（Ｎｉ）、銀（Ａｇ）、銅（Ｃｕ）およびこれらの少なくとも１つを含む合金等が挙げられる。金属層３７は、導電性を有しても、有さなくてもよい。金属層３７の厚さは、蒸着によって形成可能であって、かつバルーン３０の柔軟性を妨げなければ、特に限定されないが、例えば０．１～５００ｎｍ、好ましくは０．１～１００ｎｍ、より好ましくは０．１～５０ｎｍである。
【0047】
保護シース１５は、バルーン３０からの薬剤の脱落を抑制する部材であり、バルーンカテーテル１０を使用する前に取り除かれる。保護シース１５は、柔軟な材料により構成され、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン－プロピレン共重合体、エチレン－酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。
【0048】
次に、バルーンカテーテルの製造装置５０について説明する。バルーンカテーテル１０の製造装置５０は、バルーン３０にコート層４０および金属層３７を形成することができる。製造装置５０は、図４、５に示すように、バルーンカテーテル１０を回転させる回転機構部６０と、バルーンカテーテル１０を支持する支持台７０とを有する。製造装置５０は、さらに、バルーン３０の外表面にコーティング液４５を塗布するディスペンシングチューブ９４が設けられるコーティング液供給部９０と、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０に対して移動させる移動機構部８０とを有する。製造装置５０は、さらに、コート層４０の外表面に金属を蒸着して金属層３７を形成する蒸着装置１２０と、製造装置５０の各部位を制御する制御部１００とを有する。
【0049】
回転機構部６０は、バルーンカテーテル１０のハブ２６を保持し、内蔵されるモータ等の駆動源によってバルーンカテーテル１０を、バルーン３０の軸心を中心に回転させる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤルーメン２４内に芯材６１が挿通されて保持されるとともに、芯材６１によってコーティング液４５のガイドワイヤルーメン２４内への流入が防止されている。また、バルーンカテーテル１０は、拡張ルーメン２３への流体の流通を操作するために、ハブ２６の基端開口部２７に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。
【0050】
支持台７０は、カテーテル本体２０を内部に収容して回転可能に支持する管状の基端側支持部７１と、芯材６１を回転可能に支持する先端側支持部７２とを備えている。なお、先端側支持部７２は、可能であれば、芯材６１ではなしにカテーテル本体２０の先端部を回転可能に支持してもよい。
【0051】
移動機構部８０は、バルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動可能な移動台８１と、ディスペンシングチューブ９４が固定されるチューブ固定部８３とを備えている。移動台８１は、内蔵されるモータ等の駆動源によって、直線的に移動可能である。移動台８１が移動することで、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台８１は、コーティング液供給部９０が載置されており、コーティング液供給部９０を軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。
【0052】
コーティング液供給部９０は、バルーン３０の外表面にコーティング液４５を塗布する部位である。コーティング液供給部９０は、コーティング液４５を収容する容器９２と、任意の送液量でコーティング液４５を送液する送液ポンプ９３と、コーティング液４５をバルーン３０に塗布するディスペンシングチューブ９４とを備えている。
【0053】
送液ポンプ９３は、例えばシリンジポンプであり、制御部１００によって制御されて、容器９２から吸引チューブ９１を介してコーティング液４５を吸引し、供給チューブ９６を介してディスペンシングチューブ９４へコーティング液４５を任意の送液量で供給できる。送液ポンプ９３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、送液ポンプ９３は、コーティング液４５を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。
【0054】
ディスペンシングチューブ９４は、供給チューブ９６と連通しており、送液ポンプ９３から供給チューブ９６を介して供給されるコーティング液４５を、バルーン３０の外表面へ吐出する。ディスペンシングチューブ９４は、可撓性を備えた円管状の部材である。ディスペンシングチューブ９４は、チューブ固定部８３に上端が固定されており、チューブ固定部８３から鉛直方向下方へ延在し、下端である吐出端９７に開口部９５が形成されている。ディスペンシングチューブ９４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される送液ポンプ９３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。ディスペンシングチューブ９４はバルーン３０に押し付けられて撓んだ状態で、コーティング液４５をバルーン３０に供給可能である。
【0055】
なお、ディスペンシングチューブ９４は、コーティング液４５を供給可能であれば、円管状でなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、開口部９５からコーティング液４５を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０の外表面から離れた位置でバルーン３０へコーティング液４５を供給してもよい。
【0056】
ディスペンシングチューブ９４はバルーン３０への接触負担を低減し、かつバルーン３０の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。ディスペンシングチューブ９４の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。
【0057】
ディスペンシングチューブ９４の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ～５．０ｍｍ、好ましくは０．１５ｍｍ～３．０ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ～２．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ～３．０ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ～２．０ｍｍ、より好ましくは０．１５ｍｍ～１．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ～５０ｍｍ、好ましくは３ｍｍ～４０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ～３５ｍｍである。
【0058】
蒸着装置１２０は、コート層４０の外表面に金属を蒸着して金属層３７を形成する装置である。蒸着装置１２０は、公知のものを使用できる。蒸着装置１２０は、例えば、真空蒸着装置である。
【0059】
制御部１００は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構部６０、移動機構部８０およびコーティング液供給部９０を統括的に制御する。したがって、制御部１００は、バルーン３０の回転速度、ディスペンシングチューブ９４のバルーン３０に対する軸心方向への移動速度、ディスペンシングチューブ９４からの薬剤吐出速度等を、統括的に制御できる。
【0060】
ディスペンシングチューブ９４によりバルーン３０に供給されるコーティング液４５は、コート層４０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、添加剤、溶媒を含んでいる。コーティング液４５がバルーン３０の外表面に供給された後、溶媒が揮発することで、バルーン３０の外表面に、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶４２を有するコート層４０が形成される。
【0061】
コーティング液４５の粘度は、０．２～５００ｃＰ、好ましくは０．２～５０ｃＰ、より好ましくは０．２～１０ｃＰである。
【0062】
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５～８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
【0063】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
【0064】
水不溶性薬剤は、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、タキサン、ドセタキセルならびにラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジルおよびエポチロンが好ましく、パクリタキセルおよびラパマイシン、ドセタキセル、エベロリムスが特に好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
【0065】
添加剤４１は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０～２０００であり、好ましくは５０～１０００であり、より好ましくは５０～５００であり、さらに好ましくは５０～２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは５～１００００質量部、より好ましくは５～２００質量部、さらに好ましくは８～１５０質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、クエン酸エステル、ポリソルベート、水溶性ポリマー、糖、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。添加剤４１は、バルーン３０上でアモルファス（非晶質）であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤４１は、バルーン３０の外表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の外表面上の水不溶性薬剤の薬剤結晶４２の粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶４２の粒子の付着量を増加させる効果を有する。添加剤４１は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤４１は低分子化合物であることで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の外表面上の水不溶性の薬剤結晶４２の粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶４２の付着量を増加させる効果を有する。添加剤４１がウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）のような造影剤からなるマトリクスである場合、結晶粒子がマトリクスに埋め込まれ、バルーン３０上からマトリクスの外側に向かって結晶が生成しない。これに対し、本実施形態の薬剤結晶４２は、バルーン３０の表面から添加剤４１の外側まで延在することができる。
【0066】
コーティング液４５に含まれる溶媒は、有機溶媒および水の少なくとも一方を含んでいる。
【0067】
有機溶媒は、特に限定されず、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、酢酸、ｔ－ブチルアルコール、ベンゼン、クロロヘキサン、ｏ－ジクロロベンゼン、ｏ－キシレン、ｐ－キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテート、ｉ－ブチルアルコール、ｓ－ブチルアルコール、プロパノール、ブタノール、トルエン、エチレングリコール等である。中でも、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトンのうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。
【0068】
有機溶媒と水の混合例として、例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水が挙げられる。
【0069】
次に、上述した製造装置５０を用いてバルーン３０の外表面にコート層４０および金属層３７を形成する方法を説明する。
【0070】
初めに、バルーンカテーテル１０の基端開口部２７に接続した三方活栓を介して拡張用の流体をバルーン３０内に供給する。次に、バルーン３０を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２３を密封し、バルーン３０を拡張させた状態を維持する。バルーン３０は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。なお、バルーン３０を拡張させずに、バルーン３０の外表面にコート層４０を形成することもでき、その場合には、拡張用の流体をバルーン３０内に供給する必要はない。
【0071】
次に、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の外表面と接触しない状態で、バルーンカテーテル１０を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ２６を回転機構部６０に連結する。
【0072】
次に、移動台８１の位置を調節して、ディスペンシングチューブ９４を、バルーン３０に対して位置決めする。このとき、バルーン３０においてコート層４０を形成する最も先端側の位置に、ディスペンシングチューブ９４を位置決めする。一例として、ディスペンシングチューブ９４の延在方向（吐出方向）は、図５に示すように、バルーン３０の回転方向と逆方向である。したがって、バルーン３０は、ディスペンシングチューブ９４を接触させた位置において、ディスペンシングチューブ９４からのコーティング液４５の吐出方向と逆方向に回転する。これにより、コーティング液４５に物理的な刺激を与え、薬剤結晶の結晶核の形成を促すことができる。そして、ディスペンシングチューブ９４の開口部９５へ向かう延在方向（吐出方向）が、バルーン３０の回転方向と逆方向であることで、バルーン３０の外表面に形成される水不溶性薬剤の結晶は、結晶が各々独立した長軸を有する複数の薬剤結晶４２を含む形態型を含んで形成されやすい。なお、ディスペンシングチューブ９４の延在方向は、バルーン３０の回転方向と逆方向でなくてもよく、したがって同方向とすることができ、または垂直とすることもできる。
【0073】
次に、回転機構部６０によりバルーンカテーテル１０を回転させる。続いて、送液ポンプ９３により送液量を調節してコーティング液４５をディスペンシングチューブ９４へ供給しつつ、移動台８１を移動させて、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０の軸心方向に沿って徐々に基端方向へ移動させる。ディスペンシングチューブ９４の開口部９５から吐出されるコーティング液４５は、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０に対して相対的に移動することで、バルーン３０の外周面に螺旋を描きつつ塗布される。バルーン３０が回転していることで、バルーン３０の外周面に塗布されたコーティング液４５が周方向に均一となりやすい。
【0074】
ディスペンシングチューブ９４の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１～２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３～１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５～１．０ｍｍ／ｓｅｃである。コーティング液４５のディスペンシングチューブ９４からの吐出速度は、特に限定されないが、例えば０．０１～１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１～１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３～０．８μＬ／ｓｅｃである。バルーン３０の回転速度は、特に限定されないが、例えば１０～３００ｒｐｍ、好ましくは３０～２５０ｒｐｍ、より好ましくは５０～２００ｒｐｍである。コーティング液４５を塗布する際のバルーン３０の直径は、特に限定されないが、例えば１～１０ｍｍ、好ましくは２～７ｍｍである。
【0075】
そして、バルーン３０を回転させつつディスペンシングチューブ９４を徐々にバルーン３０の軸心方向へ移動させる。これにより、バルーン３０の外表面に、軸心方向へ向かって、コーティング液４５の層を徐々に形成する。バルーン３０のコーティングする範囲の全体に、コーティング液４５の層が形成された後、回転機構部６０、移動機構部８０およびコーティング液供給部９０を停止させる。
【0076】
バルーン３０の外表面に塗布されたコーティング溶液に含まれる有機溶媒は、水よりも先に揮発する。したがって、バルーン３０の外表面に、水不溶性薬剤、水溶性低分子化合物および水が残された状態で、有機溶媒が揮発する。このように、水が残された状態で有機溶媒が揮発すると、水不溶性の薬剤が、水を含む水溶性低分子化合物の内部で析出し、結晶核から結晶が徐々に成長して、図６に示すように、バルーン３０の外表面に、結晶が各々独立した長軸を有する複数の結晶を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）の薬剤結晶４２が形成される。薬剤結晶４２の基部は、バルーン３０の外表面、添加剤４１の表面または添加剤４１内部に位置する。有機溶媒が揮発して薬剤結晶４２が析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、水溶性低分子化合物を含む添加剤４１が形成される。水が蒸発する時間は、薬剤の種類、水溶性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング溶液の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１～６００秒程度である。
【0077】
次に、バルーンカテーテル１０を支持台７０から取り外す。続いて、バルーン３０およびコート層４０の外表面に、公知の蒸着装置１２０によって金属層３７を形成する。なお、バルーンカテーテル１０の金属層３７を形成しない部位には、マスキング等を施すことで、必要な部位にのみ、金属層３７を形成できる。本実施形態では、バルーン３０の外表面の、コート層４０が設けられない部位には、金属層３７を形成しないため、マスキングを施すことが好ましい。なお、マスキングは、公知の技術である。例えば、金属層３７を形成した後に取り除くことが可能な公知のマスキングテープ等により、バルーン３０の外表面の金属層３７を形成しない部位を覆うことで、マスキングすることができる。
【0078】
次に、バルーン３０から拡張用流体を排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳む。これにより、バルーンカテーテル１０の製造が完了する。
【0079】
バルーン３０は、図７（Ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、バルーン３０は、突出する羽根部３２が形成されることで、図７（Ｂ）に示すように、羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。この状態から、図７（Ｃ）に示すように、径方向外側へ突出する羽根部３２が、周方向へ折り畳まれる。バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃが重なって接触し、バルーン３０の外表面同士が対向して重なる重複部３５が形成される。そして、中間部３４ｃの一部および羽根外側部３４ａは、羽根内側部３４ｂに覆われず、外側に露出する。また、バルーン３０が折り畳まれた状態では、羽根部３２の根元部と中間部３４ｃとの間に、根元側空間部３６が形成される。根元側空間部３６の領域では、羽根部３２と中間部３４ｃとの間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部３２の根元側空間部３６よりも先端側の領域は、中間部３４ｃに対して密接した状態となっている。羽根部３２の周方向長さに対する根元側空間部３６の周方向長さの割合は、１～９５％の範囲である。バルーン３０の羽根外側部３４ａは、バルーン３０を折り畳むためのブレードから周方向に擦れるような押圧力を受け、さらに加熱される。これにより、羽根外側部３４ａに設けられる長尺な薬剤結晶４２がバルーン３０の表面に倒れて寝やすい。なお、薬剤結晶４２の全てが寝る必要はない。
【0080】
また、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面は、外部に露出しないため、折り畳む際に、ブレードから押圧力が間接的に作用する。このため、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる薬剤結晶４２に作用する力を、強くなり過ぎないように調節することが容易である。したがって、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる薬剤結晶４２を寝かせるために望ましい力を作用させることができる。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面する領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接しない領域では、薬剤結晶４２は押圧力を受け難い。したがって、この領域では、薬剤結晶４２が寝にくい。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面しない領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接している領域では、薬剤結晶４２は押圧力を受けやすい。したがって、この領域では、薬剤結晶４２が倒れて寝やすい。
【0081】
なお、コート層４０の外表面に金属層３７を蒸着した後に、バルーン３０を折り畳むのではなく、バルーン３０を折り畳んだ後に、コート層４０の外表面に金属層３７を蒸着してもよい。
【0082】
次に、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の使用方法を、血管内の狭窄部を治療する場合を例として説明する。
【0083】
まず、術者は、セルジンガー法等の公知の方法により、皮膚から血管を穿刺し、イントロデューサ（図示せず）を留置する。次に、バルーンカテーテル１０のプライミングを行った後、ガイドワイヤルーメン２４内にガイドワイヤ２００（図８を参照）を挿入する。この状態で、ガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０をイントロデューサの内部より血管内へ挿入する。続いて、ガイドワイヤ２００を先行させつつバルーンカテーテル１０を進行させ、バルーン３０を狭窄部へ到達させる。このとき、バルーンカテーテル１０は、薬剤結晶４０を含むコート層４０の外表面に金属層３７が蒸着されているため、薬剤結晶４０が脱落することを抑制できる。また、バルーン３０の表面が金属層３７によって滑りやすいため、血管内での搬送が容易である。また、コート層４０は、金属層３７で覆われているため、生体内でタンパク質等が付着し難い。なお、バルーンカテーテル１０を狭窄部３００まで到達させるために、ガイディングカテーテルを用いてもよい。
【0084】
次に、ハブ２６の基端開口部２７より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２３を通じてバルーン３０の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、図８に示すように、折り畳まれたバルーン３０が拡張し、狭窄部３００が、バルーン３０によって押し広げられる。このとき、バルーン３０の外表面の補強層３５に設けられるコート層４０が、狭窄部３００に接触する。
【0085】
バルーン３０を拡張させてコート層４０を生体組織に押し付けると、コート層４０に含まれる水溶性の低分子化合物である添加剤４１が徐々にまたは速やかに溶けつつ、薬剤結晶４２が生体へ送達される。薬剤結晶４２を含むコート層４０は、金属層３７によって搬送時に脱落が抑制されている。また、コート層４０は、金属層３７によって、生体内でのタンパク質等の付着が抑制されている。このため、バルーンカテーテル１０は、薬剤結晶４２を生体組織へ良好に送達できる。なお、金属層３７は、非常に薄く、かつバルーン３０の拡張時に破壊されるため、生体組織への薬剤結晶４２の移行を妨げない。
【0086】
この後、拡張用流体をハブ２６の基端開口部２７より吸引して排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳まれた状態とする。この後、イントロデューサを介して血管よりガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０を抜去し、手技が終了する。
【0087】
以上のように、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、生体管腔内に挿入可能なバルーンカテーテル１０であって、長尺なカテーテル本体２０と、カテーテル本体２０の遠位側に設けられて径方向へ拡張可能なバルーン３０と、バルーン３０の外表面に配置される薬剤を含むコート層４０と、コート層４０の外表面に蒸着された金属層３７と、を有する。
【0088】
上記のように構成したバルーンカテーテル１０は、薬剤を含むコート層４０の外表面に金属層３７が蒸着されているため、生体内でバルーン３０を目的の位置まで送達する際に、薬剤が脱落することを金属層３７によって抑制できる。また、バルーン３０の表面が金属層３７によって滑りやすくなり、血管内での搬送が容易となる。また、生体内でバルーン３０およびコート層４０の表面にタンパク質等が付着し難くなり、目的の位置での生体組織への薬剤移行性が向上する。なお、薬剤が水溶性であっても、バルーン３０が拡張して金属層３７が破壊されるまで、蒸着した金属層３７が、薬剤の意図しない溶出を抑制できる。このため、このため、薬剤は、水不溶性ではなく、水溶性であってもよい。水溶性の薬剤は、例えば、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン等が挙げられる。
【0089】
また、金属層３７の材料は、金（Ａｕ）、白金（Ｐｔ）、クロム（Ｃｒ）、亜鉛（Ｚｎ）、ニッケル（Ｎｉ）、銀（Ａｇ）、銅（Ｃｕ）およびこれらの少なくとも１つを含む合金等からなる群から選択される少なくとも１つを含有する。これにより、金属層３７が生体内で脱落しても、生体への安全性を維持できる。
【0090】
また、薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有する。これにより、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
【0091】
また、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の製造方法は、バルーン３０の外表面に薬剤を含むコート層４０が形成されたバルーンカテーテル１０の製造方法であって、バルーン３０の外表面に薬剤を含むコート層４０を形成するステップと、コート層４０の外表面に金属を蒸着して金属層３７を形成するステップと、を有する。
【0092】
上記のように構成したバルーンカテーテル１０の製造方法は、薬剤を含むコート層４０の外表面に金属を蒸着するため、生体内でバルーン３０を目的の位置まで送達する際に、薬剤が脱落することを金属層３７によって抑制できる。また、バルーン３０の表面が金属層３７によって滑りやすくなり、血管内での搬送が容易となる。また、金属層３７によって生体内でバルーン３０およびコート層４０の表面にタンパク質等が付着し難くなり、目的の位置での生体組織への薬剤移行性が向上する。
【0093】
また、本発明は、バルーンカテーテル１０を使用して生体管腔内の病変部に薬剤を送達する処置方法（治療方法）をも含む。当該処置方法は、バルーン３０を生体管腔内に挿入して病変部へ到達させるステップと、バルーン３０を拡張させて生体組織に押し付け、金属層３７を破壊しつつ薬剤を生体組織に接触させるステップと、バルーン３０を収縮させて生体管腔から抜去するステップと、を有する。
【0094】
上記のように構成した処置方法は、薬剤を含むコート層４０の外表面に金属層３７が蒸着されているバルーンカテーテル１０を用いるため、生体内でバルーン３０を目的の位置まで送達する際に、薬剤が脱落することを金属層３７によって抑制できる。また、バルーン３０の表面が金属層３７によって滑りやすくなり、血管内での搬送が容易となる。また、生体内でバルーン３０およびコート層４０の表面にタンパク質等が付着し難くなり、目的の位置での生体組織への薬剤移行性が向上する。なお、金属層３７は、非常に薄く、かつバルーン３０の拡張時に破壊されるため、生体組織への薬剤の移行を妨げない。
【0095】
なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述の実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ－ｔｈｅ－ｗｉｒｅ ｔｙｐｅ）であってもよい。
【0096】
また、ディスペンシングチューブ９４が移動せずに、バルーンカテーテル１０が軸心に沿って移動してもよい。
【0097】
また、図９に示す変形例のように、金属層３７は、コート層４０の外表面に部分的に設けられてもよい。コート層４０の一部は、金属層３７が設けられていない露出部４６を有している。これにより、バルーン３０上に、薬剤の生体組織への移行性の異なる部位を、任意に形成できる。なお、露出部４６の形状は、特に限定されない。
【0098】
また、図１０に示す他の変形例のように、コート層４０の薬剤結晶４２が、金属層３７を貫通しなくてもよい。
【0099】
さらに、本出願は、２０１７年３月１６日に出願された日本特許出願番号２０１７－０５０８４１号に基づいており、それらの開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。
【符号の説明】
【0100】
１０ バルーンカテーテル
３０ バルーン
３７ 金属層
４０ コート層
４１ 添加剤
４２ 薬剤結晶
４５ コーティング液
５０ カテーテルの製造装置
６０ 回転機構部
８０ 移動機構部
９０ コーティング液供給部
９４ ディスペンシングチューブ
１００ 制御部
１２０ 蒸着装置
３０ バルーン
３７ 金属層
４０ コート層
４１ 添加剤
４２ 薬剤結晶
４５ コーティング液
５０ カテーテルの製造装置
６０ 回転機構部
８０ 移動機構部
９０ コーティング液供給部
９４ ディスペンシングチューブ
１００ 制御部
１２０ 蒸着装置
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】