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特許7075928フェニレート誘導体、調製及び医薬組成物及び使用

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-05-18

(45)【発行日】2022-05-26

(54)【発明の名称】フェニレート誘導体、調製及び医薬組成物及び使用

(51)【国際特許分類】

C07C 235/20 20060101AFI20220519BHJP

C07C 231/12 20060101ALI20220519BHJP

C07C 233/36 20060101ALI20220519BHJP

C07C 229/22 20060101ALI20220519BHJP

C07C 227/02 20060101ALI20220519BHJP

C07C 237/06 20060101ALI20220519BHJP

C07C 275/16 20060101ALI20220519BHJP

C07D 295/185 20060101ALI20220519BHJP

C07D 211/60 20060101ALI20220519BHJP

C07D 405/12 20060101ALI20220519BHJP

A61K 31/198 20060101ALI20220519BHJP

A61K 31/165 20060101ALI20220519BHJP

A61K 31/5375 20060101ALI20220519BHJP

A61K 31/445 20060101ALI20220519BHJP

A61K 31/4025 20060101ALI20220519BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20220519BHJP

A61P 37/02 20060101ALI20220519BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20220519BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20220519BHJP

【ＦＩ】

C07C235/20 Z CSP

C07C231/12

C07C233/36

C07C229/22

C07C227/02

C07C237/06

C07C275/16

C07D295/185

C07D211/60

C07D405/12

A61K31/198

A61K31/165

A61K31/5375

A61K31/445

A61K31/4025

A61P43/00 111

A61P37/02

A61P35/00

A61P35/02

【請求項の数】 22

(21)【出願番号】P 2019514168

(86)(22)【出願日】2017-05-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-08-08

(86)【国際出願番号】 CN2017085420

(87)【国際公開番号】W WO2017202276

(87)【国際公開日】2017-11-30

【審査請求日】2020-03-09

(31)【優先権主張番号】201610343960.7

(32)【優先日】2016-05-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】518416551

【氏名又は名称】中国医学科学院薬物研究所

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＴＩＴＵＴＥＯＦＭＡＴＥＲＩＡＭＥＤＩＣＡ，ＣＨＩＮＥＳＥＡＣＡＤＥＭＹＯＦＭＥＤＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ

【住所又は居所原語表記】ＺＨＡＮＧＸＵＢＩＮ，ＮＯ．Ａ２，ＮＡＮＷＥＩＲＯＡＤ，ＸＩＣＨＥＮＧＤＩＳＴＲＩＣＴ，ＢＥＩＪＩＮＧ１０００５０，ＰＥＯＰＬＥ’ＳＲＥＰＵＢＬＩＣＯＦＣＨＩＮＡ

(73)【特許権者】

【識別番号】519178593

【氏名又は名称】天津紅日薬業股▲分▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＴＩＡＮＪＩＮＣＨＡＳＥＳＵＮＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＣＯ．，ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】ＮＯ．２０，ＱＵＡＮＦＡＲＯＡＤ，ＴＩＡＮＪＩＮＷＵＱＩＮＧＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴＡＲＥＡ，ＴＩＡＮＪＩＮ，３０１７００ＰＥＯＰＬＥ’ＳＲＥＰＵＢＬＩＣＯＦＣＨＩＮＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】特許業務法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】馮志強

(72)【発明者】

【氏名】陳暁光

(72)【発明者】

【氏名】楊陽

(72)【発明者】

【氏名】周川

(72)【発明者】

【氏名】来芳芳

(72)【発明者】

【氏名】季鳴

(72)【発明者】

【氏名】金小鋒

(72)【発明者】

【氏名】薛 ▲ニ▼ 娜

(72)【発明者】

【氏名】鄭義

(72)【発明者】

【氏名】陳浩

(72)【発明者】

【氏名】李凌

【審査官】高橋直子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／１６０６４１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／０３４８２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００５－０１５４６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５３０２８１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ２３５／２０

Ｃ０７Ｃ２３１／１２

Ｃ０７Ｃ２３３／３６

Ｃ０７Ｃ２２９／２２

Ｃ０７Ｃ２２７／０２

Ｃ０７Ｃ２３７／０６

Ｃ０７Ｃ２７５／１６

Ｃ０７Ｄ２９５／１８５

Ｃ０７Ｄ２１１／６０

Ｃ０７Ｄ４０５／１２

Ａ６１Ｋ３１／１９８

Ａ６１Ｋ３１／１６５

Ａ６１Ｋ３１／５３７５

Ａ６１Ｋ３１／４４５

Ａ６１Ｋ３１／４０２５

Ａ６１Ｐ４３／００

Ａ６１Ｐ３７／０２

Ａ６１Ｐ３５／００

Ａ６１Ｐ３５／０２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
Ｒ₁は、

【化2】

から選択され；
Ｒ₂は、非置換又は置換されたＣ₁～Ｃ₈脂肪族アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、置換されている場合は、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₅アルコキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルアミノ、アセチルアミノ（ＣＨ₃ＣＯＮＨ－）、メタンスルホニル（－ＳＯ₂ＣＨ₃）、ヒドロキシホルミル（－ＣＯＯＨ）、カルバモイル（－ＣＯＮＨ₂）、及びヒドロキシカルバモイル（－ＣＯＮＨＯＨ）から選択され；
Ｒ₃は、置換されたＣ₁～Ｃ₈飽和アルキルアミノ、置換されたＣ₂～Ｃ₆不飽和アルキルアミノ、置換されたＮ－含有Ｃ₂～Ｃ₆ヘテロサイクル－１－イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₅アルキル、Ｃ₁～Ｃ₅アルコキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド（－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂）、グアニジノ（－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂）、ウレイドアミノ（－ＮＨ－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂）、グアニジノアミノ（－ＮＨ－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂）、スルホニルアミノ（－ＮＨＳＯ₃Ｈ）、スルファモイル（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、メタンスルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ₂ＣＨ₃）、ヒドロキシホルミル（－ＣＯＯＨ）、Ｃ₁～Ｃ₈アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、

【化3】

から選択される置換基（複数可）で一置換－、二置換－、三置換－、又は四－置換されており；
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、メトキシから選択される］
のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。

【請求項2】

式（ＩＡ）；

【化4】

［式中：
Ｒ₂は、非置換又は置換されたＣ₁～Ｃ₈脂肪族アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、置換されている場合は、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₅アルコキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニル（ＳＯ₂ＣＨ₃）、ヒドロキシホルミル（－ＣＯＯＨ）、カルバモイル（－ＣＯＮＨ₂）、及びヒドロキシカルバモイル（－ＣＯＮＨＯＨ）から選択され；
Ｒ₃は、置換されたＣ₁～Ｃ₈飽和アルキルアミノ、置換されたＣ₂～Ｃ₆不飽和アルキルアミノ、置換されたＮ－含有Ｃ₂～Ｃ₆ヘテロサイクル－１－イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₅アルキル、Ｃ₁～Ｃ₅アルコキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド（－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂）、グアニジノ（－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂）、ウレイドアミノ（－ＮＨ－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂）、グアニジノアミノ（－ＮＨ－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂）、スルホニルアミノ（－ＮＨＳＯ₃Ｈ）、スルファモイル（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、メタンスルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ₂ＣＨ₃）、ヒドロキシホルミル（－ＣＯＯＨ）、Ｃ₁～Ｃ₈アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、

【化5】

から選択される置換基（複数可）で一置換、二置換、三置換、又は四置換されており；
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される］
によって表される、請求項１に記載のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。

【請求項3】

式（ＩＡ－１）；

【化6】

［式中：
Ｒ₃は、置換されたＣ₁～Ｃ₈飽和アルキルアミノ、置換されたＣ₂～Ｃ₆不飽和アルキルアミノ、置換されたＮ－含有Ｃ₂～Ｃ₆ヘテロサイクル－１－イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₅アルキル、Ｃ₁～Ｃ₅アルコキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド（－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂）、グアニジノ（－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂）、ウレイドアミノ（－ＮＨ－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂）、グアニジノアミノ（－ＮＨ－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂）、スルホニルアミノ（－ＮＨＳＯ₃Ｈ）、スルファモイル（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、メタンスルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ₂ＣＨ₃）、ヒドロキシホルミル（－ＣＯＯＨ）、Ｃ₁～Ｃ₈アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、

【化7】

から選択される置換基（複数可）で一置換、二置換、三置換、又は四置換されており；
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される］
によって表される、請求項２に記載のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。

【請求項4】

式（ＩＡ－２）：

【化8】

【化9】

【請求項5】

式（ＩＡ－３）：

【化10】

【化11】

から選択される置換基（複数可）で一置換－、二置換－、三置換－、又は四－置換されており；
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される］
のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。

【請求項6】

式（ＩＡ－４）：

【化12】

【化13】

【請求項7】

式（ＩＡ－５）：

【化14】

【化15】

【請求項8】

式（ＩＢ）；

【化16】

［式中：
Ｒ₂は、非置換又は置換されたＣ₁～Ｃ₈脂肪族アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、置換されている場合は、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₅アルコキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニル（ＳＯ₂ＣＨ₃）、ヒドロキシホルミル（－ＣＯＯＨ）、ヒドロキシカルバモイル（－ＣＯＮＨＯＨ）から選択され；
Ｒ₃は、置換されたＣ₁～Ｃ₈飽和アルキルアミノ、置換されたＣ₂～Ｃ₆不飽和アルキルアミノ、置換されたＮ－含有Ｃ₂～Ｃ₆ヘテロサイクル－１－イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₅アルキル、Ｃ₁～Ｃ₅アルコキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド（－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂）、グアニジノ（－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂）、ウレイドアミノ（－ＮＨ－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂）、グアニジノアミノ（－ＮＨ－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂）、スルホニルアミノ（－ＮＨＳＯ₃Ｈ）、スルファモイル（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、メタンスルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ₂ＣＨ₃）、ヒドロキシホルミル（－ＣＯＯＨ）、Ｃ₁～Ｃ₈アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、

【化17】

から選択される置換基（複数可）で一置換－、二置換－、三置換－、又は四－置換されており；
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される］
によって表される、請求項１に記載のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。

【請求項9】

式（ＩＢ－１）：

【化18】

【化19】

【請求項10】

式（ＩＢ－２）：

【化20】

【化21】

から選択される置換基（複数可）で一置換－、二置換－、三置換－、又は四－置換されており；
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される］
によって表される、請求項８に記載のフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。

【請求項11】

式（ＩＢ－３）：

【化22】

【化23】

【請求項12】

式（ＩＢ－４）：

【化24】

【化25】

【請求項13】

式（ＩＢ－５）：

【化26】

【化27】

【請求項14】

Ｒ₃が：

【化28】

［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルから選択され；
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エテニル、及びトリフルオロメチルから選択される］
から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載のベンジルフェニルエーテルフェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。

【請求項15】

化合物が、
（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（カルバモイルメトキシ）ベンジル）セリン

【化29】

Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－メトキシベンジルアミンヒドロクロリド

【化30】

Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－アリルオキシベンジルアミン

【化31】

Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（プロパ－２－イニルオキシ）ベンジルアミン

【化32】

Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジルアミン

【化33】

Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルメトキシ）ベンジル）セリン

【化34】

Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（３－メチルブタ－２－エニルオキシ）ベンジル）セリン

【化35】

Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）スレオニン

【化36】

２－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパンアミド

【化37】

Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジルアミン

【化38】

Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）シトルリン

【化39】

Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイルメトキシ）ベンジル）セリン

【化40】

Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（２－モルホリノ－２－オキソエトキシ）ベンジル）セリン

【化41】

（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）セリン

【化42】

（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（Ｎ－ヒドロキシカルバモイルメトキシ）ベンジル）ピペコリン酸

【化43】

（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（カルバモイルメトキシ）ベンジル）－４－ヒドロキシプロリン

【化44】

（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）－４－ヒドロキシプロリン

【化45】

から選択される、フェニレート誘導体、又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体。

【請求項16】

前記医薬的に許容される塩が、無機酸で形成される塩、有機酸で形成される塩、アルカリ金属イオンの塩、アルカリ土類金属イオンの塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基で形成される塩及びアンモニウム塩を含む、請求項１に記載のフェニレート誘導体、又はその立体異性体又は医薬的に許容されるその塩。

【請求項17】

前記有機酸が、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸及び乳酸から選択され；前記アルカリ金属イオンが、リチウムイオン、ナトリウムイオン及びカリウムイオンから選択され；前記アルカリ土類金属イオンが、カルシウムイオン及びマグネシウムイオンから選択され；生理学的に許容されるカチオンを提供する前記有機塩基が、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン及びトリス（２－ヒドロキシエチル）アミンから選択される、請求項１６に記載のフェニレート誘導体、又はその立体異性体又は医薬的に許容されるその塩。

【請求項18】

請求項１～１５のいずれか１項に記載のフェニレート誘導体、又はその立体異性体、又は医薬的に許容されるその塩を調製する方法であって：

【化46】

式（Ｉ）の化合物の調製について、その構造に基づき、調製方法は２ステップに分けられ：
（ａ）２－ヒドロキシ－４－（２－ブロモ－３－置換されたベンジルオキシ）－Ｘ－置換されたベンズアルデヒド１を出発物質として、塩基性条件下でハロゲン化物と反応させて、アルデヒド－含有中間化合物２を得る；
（ｂ）前記アルデヒド－含有中間化合物２を出発物質として、アミノ基－又はイミノ基－含有のＨＲ₃と縮合させ、得られた生成物を還元して、標的化合物Ｉを得る；
ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＸは、それぞれ請求項１～１５のいずれか１項に定義されている、方法。

【請求項19】

有効成分としての、請求項１～１７のいずれか１項に記載のフェニレート誘導体、又はその立体異性体又は医薬的に許容されるその塩、及び１つ又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。

【請求項20】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路に関連する疾患の予防及び／又は処置のための医薬の製造における、請求項１～１７のいずれか１項に記載のフェニレート誘導体、又はその立体異性体、又は医薬的に許容されるその塩の使用。

【請求項21】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路に関連する前記疾患が、癌、感染性疾患、及び自己免疫疾患から選択される、請求項２０に記載の使用。

【請求項22】

前記癌が、皮膚癌、肺癌、泌尿器腫瘍、血液腫瘍、乳癌、神経膠腫、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、リンパ腫、神経系腫瘍、脳腫瘍、頭頚部癌から選択され；前記感染性疾患が、細菌感染症及びウイルス感染症から選択され；前記自己免疫疾患が、臓器特異的自己免疫疾患、全身性自己免疫疾患から選択され、前記臓器特異的自己免疫疾患として、慢性リンパ球性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、慢性萎縮性胃炎に伴う悪性貧血、肺出血性腎炎症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性脳脊髄硬化症、及び急性特発性多発神経炎が挙げられ、前記全身性自己免疫疾患として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、強皮症、天疱瘡、皮膚筋炎、混合性結合組織病、及び自己免疫性溶血性貧血が挙げられる、請求項２１に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

技術分野
本発明は、フェニレート誘導体、その調製方法、並びにその医薬組成物及び使用を開示する。詳細には、本発明は、式（Ｉ）によって表されるフェニレート誘導体、医薬的に許容されるその塩、その立体異性体、その調製方法、１つ又は複数の当該化合物を含有する医薬組成物、並びに、例えば癌、感染性疾患及び自己免疫疾患などのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナルチャネルに関連する疾患の処置における当該化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

背景技術
癌免疫学に関する研究を掘り下げていくと、腫瘍微小環境は、腫瘍細胞を、ヒト免疫系により認識され且つ死滅させられることから守り得ることが見出された。腫瘍細胞の免疫回避は、腫瘍の発生及び成長において非常に重要な役割を果たす。２０１３年に、サイエンス誌は、腫瘍免疫療法を飛躍的な発明の上位１０中の１位として位置付けし、また免疫療法を癌処置の分野における「中心」とした。免疫細胞の活性化又は阻害は、正及び負のシグナルにより制御され、プログラム死１（ＰＤ－１）／ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１）は、腫瘍特異性ＣＤ８＋Ｔ細胞の免疫活性を阻害し且つ免疫回避を仲介する負の免疫制御シグナルである。

【0003】

腫瘍細胞は、その表面上に産生されたプログラム細胞死リガンド（ＰＤ－Ｌ１）を、Ｔ細胞のＰＤ－１タンパク質に結合することにより免疫系から逃れる。腫瘍微小環境は、浸潤Ｔ細胞におけるＰＤ－１分子の高発現を誘起し、腫瘍細胞はＰＤ－１リガンドＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２を高度に発現し、腫瘍微小環境におけるＰＤ－１経路の持続的活性化をもたらす。阻害されたＴ細胞は、腫瘍を見つけ出すことができず、その結果、免疫系に、腫瘍細胞を攻撃して死滅させるというシグナルを送ることができない。ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対するＰＤ－１抗体は、この２つのタンパク質が結合することを妨げることによりこの経路を遮断し、Ｔ細胞の機能を部分的に修復して、Ｔ細胞が腫瘍細胞を死滅させることを可能にする。

【0004】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１－をベースとする免疫療法は、新世代の注目を浴びる免疫療法であり、身体に属する免疫系を使用して腫瘍と戦うことを目標としている。該免疫療法は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路を遮断してアポトーシスを誘起することにより、複数の種類の腫瘍を処置する可能性を有する。最近では、一連の驚くべき研究により、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害抗体が多用な腫瘍に対する強い抗腫瘍活性を有することが確認され、これは特に関心を集めている。２０１４年９月４日に、Ｍｅｒｃｋ社、ＵＳＡからのキイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（登録商標）（ペンブロリズマブ）は、他の薬物療法に不応答であった、進行性又は切除不能な黒色腫患者の処置用の、最初のＦＤＡ承認されたＰＤ－１モノクローナル抗体となった。現在、ＭＳＤは、様々な種類の血液癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、及び頭頚部癌を含めて３０を超える異なる種類の癌において、キイトルーダの可能性を調査している。２０１４年１２月２２日に、巨大医薬品企業のＢｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ社は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）からの迅速承認の獲得において先頭に立った。その抗癌免疫療法薬ニボルマブは、商標名オプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ）で、他の薬物に応答しない切除不能な又は転移性の黒色腫患者の処置用に収載され、これはＭＳＤのキイトルーダに続く、第２のＵＳ収載のＰＤ－１阻害剤である。２０１５年３月４日に、ＦＤＡは、ニボルマブを、白金系の化学療法中に又は化学療法後に進行した転移性の扁平上皮非小細胞肺癌の処置用に承認した。ＭＳＤ出版の、キイトルーダ（ペンブロリズマブ）による固形腫瘍の処置の第Ｉｂ相ＫＥＹＮＯＴＥ－０２８研究によると、キイトルーダ処置により、胸膜中皮腫（ＰＭ）を有する２５人の患者において、２８％の奏効率（ＯＲＲ）を達成した。並びに４８％の患者は、疾患が安定しており、疾患制御率は７６％に達した。承認薬のいずれにも処置応答を示さなかった進行性ホジキンリンパ腫（ＨＬ）を有する患者は、ＭＳＤのキイトルーダ及びＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓのオプジーボ（Ｏｐｄｖｉｏ）で処置を受けた後、完全寛解に到達することができた。２０１５年米国癌学会年会（ＡＡＣＲＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ）において、ＪｏｈｎｓＨｏｐｋｉｎｓＫｉｍｍｅｌＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒのＬｅｉｓｈａＡ．Ｅｍｅｎｓ、ＭＤ、ＰｈＤ、腫瘍学準教授は、Ｒｏｃｈｅ社のＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体ＭＰＤＬ３２８０Ａが、進行性三種陰性乳癌において持続的効果を有することを報告した。

【0005】

腫瘍免疫療法は、腫瘍標的療法の次の、癌処置における革命と考えられている。しかしながら、モノクローナル抗体治療薬は、それ自体の欠点を有し：プロテアーゼにより容易に分解され、そのため身体内で不安定であり、経口的に摂取できず；免疫交差反応が容易に起こり；生成物の質を制御することが容易ではなく、生産技術が高度であり；大量の調製及び精製が困難であり、費用が高く；使用が不便であり、注射又は点滴のみが可能である。したがって、腫瘍免疫療法にとって、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の小分子阻害剤がより良い選択である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の内容
本発明によって解決されるべき技術的問題は、構造式（Ｉ）を有しＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害するフェニレート誘導体、及びその立体異性体及び医薬的に許容されるその塩、並びにその調製方法、及びその医薬組成物、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路に関連する疾患の予防又は処置におけるその使用を提供することである。

【0007】

【化1】

【課題を解決するための手段】

【0008】

以下の技術的解決策は、上記の技術的問題を解決するために本発明により提供される。
技術的解決策の第１の態様は、式（Ｉ）：

【0009】

【化2】

【0010】

［式中：
Ｒ₁は、

【0011】

【化3】

【0012】

から選択され；
Ｒ₂は、非置換又は置換されたＣ₁～Ｃ₈脂肪族ヒドロカルボニルから選択され、置換されている場合は、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₅アルコキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルアミノ、アセチルアミノ（ＣＨ₃ＣＯＮＨ－）、メタンスルホニル（－ＳＯ₂ＣＨ₃）、ヒドロキシホルミル（－ＣＯＯＨ）、ヒドロキシカルバモイル（－ＣＯＮＨＯＨ）から選択され；
Ｒ₃は、置換されたＣ₁～Ｃ₈飽和アルキルアミノ、置換されたＣ₂～Ｃ₆不飽和アルキルアミノ、置換されたＮ－含有Ｃ₂～Ｃ₆ヘテロサイクル－１－イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₅アルキル、Ｃ₁～Ｃ₅アルコキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド（－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂）、グアニジノ（－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂）、ウレイドアミノ（－ＮＨ－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂）、グアニジノアミノ（－ＮＨ－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂）、スルホニルアミノ（－ＮＨＳＯ₃Ｈ）、スルファモイル（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、メタンスルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ₂ＣＨ₃）、ヒドロキシホルミル（－ＣＯＯＨ）、Ｃ₁～Ｃ₈アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、

【0013】

【化4】

【0014】

から選択される置換基（複数可）で一置換、二置換、三置換、又は四置換されており；
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、メトキシから選択される］
によって表されるフェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩を提供することである。

【0015】

好ましいのは、化合物が、式（ＩＡ）：

【0016】

【化5】

【0017】

［式中：
Ｒ₂は、非置換又は置換されたＣ₁～Ｃ₈脂肪族ヒドロカルボニルから選択され、置換されている場合は、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₅アルコキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニル（ＳＯ₂ＣＨ₃）、ヒドロキシホルミル（－ＣＯＯＨ）、ヒドロキシカルバモイル（－ＣＯＮＨＯＨ）から選択され；
Ｒ₃は、置換されたＣ₁～Ｃ₈飽和アルキルアミノ、置換されたＣ₂～Ｃ₆不飽和アルキルアミノ、置換されたＮ－含有Ｃ₂～Ｃ₆ヘテロサイクル－１－イルから選択され、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₅アルキル、Ｃ₁～Ｃ₅アルコキシ、アミノ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ウレイド（－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂）、グアニジノ（－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂）、ウレイドアミノ（－ＮＨ－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂）、グアニジノアミノ（－ＮＨ－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂）、スルホニルアミノ（－ＮＨＳＯ₃Ｈ）、スルファモイル（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、メタンスルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ₂ＣＨ₃）、ヒドロキシホルミル（－ＣＯＯＨ）、Ｃ₁～Ｃ₈アルコキシルカルボニル、スルフィドリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、

【0018】

【化6】

【0019】

から選択される置換基（複数可）で一置換、二置換、三置換、又は四置換されており；
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される］
によって表される、フェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。

【0020】

好ましいのは、化合物が、式（ＩＡ－１）：

【0021】

【化7】

【0022】

【0023】

【化8】

【0024】

【0025】

好ましいのは、化合物が、式（ＩＡ－２）：

【0026】

【化9】

【0027】

【0028】

【化10】

【0029】

【0030】

好ましいのは、化合物が、式（ＩＡ－３）：

【0031】

【化11】

【0032】

【0033】

【化12】

【0034】

から選択される置換基（複数可）で一置換－、二置換－、三置換－、又は四－置換されており；
Ｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、エテニル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される］
によって表されるフェニレート誘導体、その立体異性体及び医薬的に許容されるその塩である。

【0035】

好ましいのは、化合物が、式（ＩＡ－４）：

【0036】

【化13】

【0037】

【0038】

【化14】

【0039】

【0040】

好ましいのは、化合物が、式（ＩＡ－５）：

【0041】

【化15】

【0042】

【0043】

【化16】

【0044】

【0045】

好ましいのは、化合物が、式（ＩＢ）：

【0046】

【化17】

【0047】

【0048】

【化18】

【0049】

【0050】

好ましいのは、化合物が、式（ＩＢ－１）：

【0051】

【化19】

【0052】

【0053】

【化20】

【0054】

【0055】

好ましいのは、化合物が、式（ＩＢ－２）：

【0056】

【化21】

【0057】

【0058】

【化22】

【0059】

【0060】

好ましいのは、化合物が、式（ＩＢ－３）：

【0061】

【化23】

【0062】

【0063】

【化24】

【0064】

【0065】

好ましいのは、化合物が、式（ＩＢ－４）：

【0066】

【化25】

【0067】

【0068】

【化26】

【0069】

【0070】

好ましいのは、化合物が、式（ＩＢ－５）：

【0071】

【化27】

【0072】

【0073】

【化28】

【0074】

【0075】

最も好ましい化合物は、以下の：
（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（カルバモイルメトキシ）ベンジル）セリン

【0076】

【化29】

【0077】

Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－メトキシベンジルアミンヒドロクロリド

【0078】

【化30】

【0079】

Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－アリルオキシベンジルアミン

【0080】

【化31】

【0081】

Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（プロパ－２－イニルオキシ）ベンジルアミン

【0082】

【化32】

【0083】

Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジルアミン

【0084】

【化33】

【0085】

Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルメトキシ）ベンジル）セリン

【0086】

【化34】

【0087】

Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（３－メチルブタ－２－エニルオキシ）ベンジル）セリン

【0088】

【化35】

【0089】

Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）スレオニン

【0090】

【化36】

【0091】

【0092】

【化37】

【0093】

Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジルアミン

【0094】

【化38】

【0095】

Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）シトルリン

【0096】

【化39】

【0097】

【0098】

【化40】

【0099】

Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（２－モルホリノ－２－オキソエトキシ）ベンジル）セリン

【0100】

【化41】

【0101】

（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）セリン

【0102】

【化42】

【0103】

【0104】

【化43】

【0105】

【0106】

【化44】

【0107】

【0108】

【化45】

【0109】

から選択される。
医薬的に許容される塩は、無機酸で形成される塩、有機酸で形成される塩、アルカリ金属イオンの塩、アルカリ土類金属イオンの塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基で形成される塩及びアンモニウム塩を含む。

【0110】

前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸から選択され；前記有機酸は、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸又は乳酸から選択され；前記アルカリ金属イオンは、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオンから選択され；前記アルカリ土類金属イオンは、カルシウムイオン、マグネシウムイオンから選択され；生理学的に許容されるカチオンを提供する前記有機塩基は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス（２－ヒドロキシエチル）アミンから選択される。

【0111】

本発明の第２の態様は、第１の態様の化合物を調製する方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物の調製について、その構造に基づき、調製方法は５ステップに分けられる。

【0112】

【化46】

【0113】

（ａ）２－ブロモ－３－ヨードトルエン１及びベンゼンボロン酸又は置換されたベンゼンボロン酸又はベンゼンのホウ酸エステル又は置換されたベンゼンを出発物質として、スズキカップリング反応を介して反応させて中間化合物２を得る；
（ｂ）中間体２を出発物質として、ブロム化試薬によりメチル基のブロム化を施して、ブロモ中間体３を得る；
（ｃ）中間体３を出発物質として、塩基性条件下で置換された２，４－ジヒドロキシ－Ｘ－置換されたベンズアルデヒドと反応させて、ベンジルアリールエーテル中間体４を得る；
（ｄ）中間体４を出発物質として、塩基性条件下でハロゲン化物と反応させて、中間化合物５を得る；
（ｅ）アルデヒド基－含有中間化合物５を出発物質として、アミノ基－又はイミノ基－含有のＨＲ₃と縮合させ、得られた生成物を還元して、標的化合物Ｉを得る。
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＸは、それぞれ第１の態様に記載されるように定義される。

【0114】

加えて、上記反応の出発物質及び中間体は容易に得られ、且つ各ステップ反応は、既報告の文献に基づくか、又は有機合成における従来の方法によって当業者により容易に実施することができる。式Ｉの化合物は、溶媒和形態又は非溶媒和形態で存在し得て、異なる溶媒からの結晶化により異なる溶媒和物がもたらされ得る。式（Ｉ）の医薬的に許容される塩として、以下の無機酸又は有機酸：塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、乳酸の酸付加塩などの種々の酸付加塩が挙げられる。式Ｉの医薬的に許容される塩としてはまた、リチウム、ナトリウム、カリウムの塩などの様々なアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウムの塩などの様々なアルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩；並びにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンの塩及びトリス（２－ヒドロキシエチル）アミン塩などの、生理学的に許容されるカチオンを提供する様々な有機塩基塩も挙げられる。本発明の範囲内におけるこれらの塩の全ては、従来の方法により調製することができる。式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物又は塩の調製中に、多結晶又は共晶が、異なる結晶化条件下で起こり得る。

【0115】

本発明の第３の態様は、有効成分として本発明の第１の態様のフェニレート誘導体及びその立体異性体、及び医薬的に許容される塩を含み、並びに医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0116】

本発明は、更に、有効成分として本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。当該医薬組成物は、当技術分野で周知の方法に基づいて調製することができる。ヒト又は動物の使用に好適な任意の剤形は、本発明の化合物と、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤及び／又は固体若しくは液体のアジュバントとを組み合わせることにより調製することができる。その医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、通例、０．１～９５重量％である。

【0117】

本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、単位剤形で、経口、静脈内、筋肉内、皮下、経鼻、口腔粘膜、眼、肺及び気道、皮膚、膣、直腸などの経腸的又は非経口的な経路を介して投与することができる。

【0118】

剤形は、液体剤形、固体剤形又は半固体剤形であり得る。液体剤形は、溶液（真溶液及びコロイド溶液を含める）、エマルジョン（ｏ／ｗ型、ｗ／ｏ型及び二重のエマルジョンを含める）、懸濁液、注射剤（水注射剤、粉末注射剤及び輸液を含める）、点眼剤、点鼻薬、ローション剤、リニメント剤などであってもよく；固体剤形は、錠剤（通常の錠剤、腸溶錠剤、トローチ剤、分散性錠剤、チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠を含める）、カプセル剤（ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、腸溶カプセル剤を含める）、顆粒、散剤、ペレット、滴下剤、坐剤、フィルム、パッチ、ガス（粉末）スプレー剤、スプレー剤などであってもよく；半固体剤形は、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤などであってもよい。

【0119】

本発明の化合物は、一般的調製物、同様に持続放出性調製物、制御放出性調製物、標的調製物、及び様々な微粒子送達系に製剤することができる。

【0120】

本発明の化合物を錠剤に成形するために、希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊作用剤、滑沢剤、及び流動促進剤を含めて当技術分野で公知の様々な賦形剤を広く使用することができる。希釈剤は、デンプン、デキストリン、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、微結晶性セルロース、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどであってもよく；湿潤剤は、水、エタノール、又はイソプロパノールなどであってもよく；結合剤は、水飴、デキストリン、シロップ、ハチミツ、グルコース溶液、微結晶性セルロース、アラビアゴム粘液、ゼラチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、カルボマ、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどであってもよく；崩壊剤は、乾燥デンプン、微結晶性セルロース、低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、架橋したポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、炭酸水素ナトリウム及びクエン酸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、スルホン酸ドデシルナトリウムなどであってもよく；滑沢剤及び流動促進剤は、タルク、シリカ、ステアレート、酒石酸、液体パラフィン、ポリエチレングリコールなどであってもよい。

【0121】

錠剤はまた、更に、糖コーティング錠、フィルムコーティング錠、腸溶コーティング錠、又は２層錠及び多層錠などのコーティング錠に製剤してもよい。

【0122】

カプセル剤としての用量単位を調製するために、本発明の有効成分化合物は、希釈剤、流動促進剤と混合されてもよく、この混合物は、ハードカプセル又はソフトカプセル内に直接入れてもよい。当該有効成分はまた、希釈剤、結合剤、崩壊剤と共に顆粒又はペレットに製剤され、次にハードカプセル又はソフトカプセル内に入れることができる。本発明の化合物の錠剤を調製するための様々な希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊作用剤及び流動促進剤はまた、本発明の化合物のカプセル剤を調製するためにも使用することができる。

【0123】

注射剤として本発明の化合物を調製するために、水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール又はその混合物を溶媒として使用してもよい。加えて、当技術分野で一般的に使用される、適切な量の可溶化剤、共溶媒、ｐＨ調節剤、及び浸透圧調節剤を添加することができる。可溶化剤又は共溶媒は、ポロクサマー、レシチン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどであってもよく；ｐＨ調節剤は、ホスフェート、アセテート、塩酸、水酸化ナトリウムなどであってもよく；浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、グルコース、ホスフェート、アセテート、などであってもよい。凍結乾燥した粉末注射剤を調製するために、マンニトール、グルコースなどもまたプロッパントとして添加してもよい。

【0124】

加えて、着色剤、防腐剤、芳香剤、着香剤又は他の添加剤もまた、必要に応じて、医薬調製物に添加してもよい。

【0125】

本発明の化合物又は医薬組成物は、投与及び治療効果の向上という目的のために、任意の公知の投与方法により投与することができる。

【0126】

本発明の化合物又は医薬組成物の投薬量は、予防されるか又は処置される疾患の性質及び重症度、患者又は動物の個々の状態、投与経路及び剤形などに応じて広範囲に投与することができる。一般に、本発明の化合物の好適な１日用量は、０．００１～１５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。上記投薬量は、医師の臨床経験及び他の治療手段の使用を含めた投薬レジメンに応じて、単回投薬単位又は分割投与単位で投与してもよい。

【0127】

本発明の化合物又は組成物は、単独で又は他の治療的若しくは対症的な薬剤と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物を他の治療的薬剤と協同して使用する時、その投薬量は、実状に基づいて調節しなければならない。

【0128】

本発明の第４の態様は、フェニレート誘導体、又はその立体異性体、又は薬学的に許容されるその塩を提供し、これらは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路に関連する疾患の予防及び／又は処置に有用な医薬の調製に使用される。

【0129】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路に関連する疾患は、癌、感染性疾患、及び自己免疫疾患から選択される。癌は、皮膚癌、肺癌、泌尿器腫瘍、血液腫瘍、乳癌、神経膠腫、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、リンパ腫、神経系腫瘍、脳腫瘍、頭頚部癌から選択される。感染性疾患は、細菌感染症及びウイルス感染症から選択される。自己免疫疾患は、臓器特異的自己免疫疾患、全身性自己免疫疾患から選択され、臓器特異的自己免疫疾患として、慢性リンパ球性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、慢性萎縮性胃炎に伴う悪性貧血、肺出血性腎炎症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性脳脊髄硬化症、及び急性特発性多発神経炎が挙げられる。並びに全身性自己免疫疾患として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、強皮症、天疱瘡、皮膚筋炎、混合性結合組織病、自己免疫性溶血性貧血が挙げられる。

【発明の効果】

【0130】

有益な技術的効果：
本発明の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用に関して高阻害活性を有し、且つ相対的に良好な溶解度を有する。当該化合物は、ＰＤ－Ｌ１タンパク質と結合する強い能力を有する。これらの化合物はまた、ＰＤ－Ｌ１によるＩＦＮ－γの阻害を軽減する能力も有する。ｉｎｖｉｖｏの薬力学的研究により、当該化合物は、腫瘍容積及び腫瘍重量の両方において皮下腫瘍の成長を著しく阻害し得ることが示されている。マウスの血液中及び脾臓中のリンパ球数は、明らかに増加し得る。

【発明を実施するための形態】

【0131】

実施例
本発明は、以下の実施例により更に説明されるが；しかしながら、本発明は、本明細書中以下に示される説明的な実施例により制限されることはない。

【0132】

測定機器：核磁気共鳴分光分析法を、ＶａａｒｉａａｎＭｅｒｃｕｒｙ３００核磁気共鳴装置を使用することにより実行した。質量分析を、ＺＡＤ－２Ｆ質量分析計及びＶＧ３００質量分析計を使用することにより実施した。

【実施例1】

【0133】

実施例１：
（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（カルバモイルメトキシ）ベンジル）セリン

【0134】

【化47】

【0135】

（１）２－ブロモ－３－フェニルトルエン：
５０ｍｌフラスコに、２－ブロモ－３－ヨードトルエン（３５０ｍｇ）及びジオキサン／水を撹拌しながら入れた。この溶液に、アルゴンを１０分間吹き込み、溶存酸素を除去した。次に、フェニルボロン酸（１７２．６５ｍｇ）、炭酸セシウム（９６１．２ｍｇ）、及びトリフェニルホスフィンパラジウム（４０．９１ｍｇ）を順次加えた。この混合物を、８０～１００℃においてアルゴン保護下で１２時間撹拌した。反応を停止した。室温まで冷却した後、この混合物を、珪藻土を用いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濾過し、真空中で蒸発乾固した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製し、無色油状物（２２１ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ 7.49 - 7.29 (m, 7H, Ar-H), 7.14 (d, 1H, Ar-H), 2.42 (s, 3H, Ar-CH₃).
（２）２－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニル：
２－ブロモ－３－フェニルトルエン（２３４ｍｇ）を秤量し、１００ｍｌフラスコ中で２０ｍｌのＣＣｌ₄に溶解した。この溶液に、撹拌しながらＮＢＳ（１７８ｍｇ）を添加した。この混合物を、８０℃まで加温し還流した。次に、過酸化ベンゾイル（４ｍｇ）を添加し、２時間後に過酸化ベンゾイル（４ｍｇ）を再度添加し、反応を更に２時間継続した。反応を停止した。室温まで冷却した後、この混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濾過し、真空中で蒸発乾固し、黄色油状物（１９２ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。

【0136】

（３）４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド：
２，４－ジヒドロキシ－５－クロロベンズアルデヒド（７３．９４ｍｇ）を秤量し、５０ｍｌフラスコ中で６ｍｌの無水アセトニトリルに溶解し、次に炭酸水素ナトリウム（９８．８８ｍｇ）を添加した。室温で４０分間撹拌した後、２－ブロモ－３－フェニルベンジルブロミド（１９２ｍｇ、８ｍｌのＤＭＦに溶解）を、定圧滴下漏斗を介して反応混合物にゆっくりと滴下添加し、反応が完了するまで加熱還流した。室温まで冷却した後、この混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に濾過し、真空中で蒸発乾固した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１５２ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.18 (s, 1H, -OH), 10.09 (s, 1H, -CHO), 7.74 (s, 1H, -ArH), 7.66 (d, 1H, -ArH), 7.57 (t, 1H, -ArH), 7.51 (m, 2H, -ArH), 7.46 (d, 1H, -ArH), 7.42 (d, 3H, -ArH), 6.85 (s, 1H, -ArH), 5.37 (s, 2H, -CH₂-).
（４）４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（カルバモイルメトキシ）ベンズアルデヒド：
４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ）を、５０ｍｌフラスコ中で６ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に炭酸セシウム（１２７．５３ｍｇ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の２－ブロモアセトアミド（６８．２５ｍｇ）の溶液を滴下添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した後、反応を停止した。室温まで冷却した後、この混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に濾過し、真空中で蒸発乾固した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（６０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-6d) δ 10.28 (s, 1H, -CHO), 7.74 (s, 1H, -ArH), 7.72 - 7.63 (m, 2H, -ArH), 7.58 - 7.36 (m, 8H, -ArH, -CONH2), 7.11 (s, 1H, -ArH), 5.44 (s, 2H, -CH2-), 4.75 (s, 2H, -CH2-). MS (FAB): 476 (M+1).
（５）（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（カルバモイルメトキシ）ベンジル）セリン：
４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（カルバモイルメトキシ）ベンズアルデヒド（８０ｍｇ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、次にセリンのエチルエステル（４９ｍｇ）及び氷酢酸（５７ｍｇ）を添加した。室温で２０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）を添加し、この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応を停止した。この混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に濾過し、真空中で蒸発乾固した。残渣をエタノールに溶解し、反応が完了するまで加熱還流した。この混合物を真空中で蒸発乾固した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（カルバモイルメトキシ）ベンジル）セリネート（７０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。次に生成物をメタノール／Ｈ₂Ｏ（４ｍｌ／１ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２０ｍｇ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、数滴の酢酸を氷浴中の混合物に添加し、ｐＨを酸性に調節した。この混合物を真空中で蒸発させて、（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（カルバモイルメトキシ）ベンジル）セリン（４５ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H, -ArH), 7.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H, -ArH), 7.56 - 7.35 (m, 9H, -ArH, -CONH₂), 7.00 (s, 1H, -ArH), 5.32 (s, 2H, -CH₂-), 4.60 (m, 2H, -CH₂-), 4.03 (m, 2H, -CH₂-), 3.78 - 3.56 (m, 3H, -CH₂-, -CH-). MS (FAB): 565(M+1).

【実施例2】

【0137】

実施例２：
Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－メトキシベンジルアミンヒドロクロリド

【0138】

【化48】

【0139】

（１）４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒド：
４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を秤量し、５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、次に炭酸セシウム（９３．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、氷浴中で、アルゴン保護下で１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１１０ｕｌ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温に移行し、３時間継続し、酢酸エチル及び水で３回抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（７８．２ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 1H, -CHO), 7.66 (s, 1H, -ArH), 7.51 (s, 1H, -ArH), 7.44 (q, 3H, -ArH), 7.39 (s, 1H, -ArH), 7.36 (s, 2H, -ArH), 7.34 (s, 1H, -ArH), 7.06 (s, 1H, -ArH), 5.44 (s, 2H, -CH₂-), 3.97 (s, 3H, -OCH₃).
（２）Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－メトキシベンジルアミンヒドロクロリド：
４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、次にＮ－（２－アミノエチル）アセトアミド（３５．５４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、氷酢酸（４２．１１ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で２０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応を停止した。この混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に濾過し、真空中で蒸発乾固した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘稠性生成物を得た。１０ｍｌの飽和ＨＣｌメタノール溶液を添加し、室温で終夜撹拌した。この混合物を真空中で蒸発乾固し、ジエチルエーテルで洗浄し、淡黄色固体粉末（２８ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.31 (s, 1H, HCl), 9.04 (s, 1H, -NH-), 8.33 (s, 1H, -CONH-), 7.61 (m,, 2H, -ArH), 7.48 (s, 1H, -ArH), 7.42 (m, 2H, -ArH), 7.37 (m, 1H, -ArH), 7.33 (m, 3H, -ArH), 6.95 (s, 1H, -ArH), 5.32 (s, 2H, -CH₂-), 3.98 (s, 2H, -CH₂-), 3.85 (s, 3H, -OCH₃), 3.16 (m, 2H, -CH₂-), 2.86 (m, 2H, -CH₂-), 1.78 (s, 3H, -COCH₃). MS (FAB): 517(M).

【実施例3】

【0140】

実施例３：
Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－アリルオキシベンジルアミン

【0141】

【化49】

【0142】

手順は、２－ブロモアセトアミドの代わりに３－ブロモプロパ－１－エンを使用し、セリンのエチルエステルの代わりにＮ－（２－アミノエチル）アセトアミドを使用したことを除いて実施例１と同じであり、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.10 (s, 1H, -CONH-), 7.61 (d, 1H, -ArH), 7.54 (d, 1H, -ArH), 7.51- 7.46 (m, 1H, -ArH), 7.43 (d, 2H, -ArH), 7.39 (d, 1H, -ArH), 7.35 (s, 2H, -ArH), 7.33 (s, 1H, -ArH), 6.95 (s, 1H, -ArH), 6.04 (m, 1H, -CH=), 5.39 (d, 1H, =CH₂), 5.31 (s, 2H, -CH₂-), 5.24 (d, 1H, =CH₂), 4.68 (d, 2H, -CH₂-), 3.98 (s, 2H, -CH₂-), 2.85 (t, 2H, -CH₂-), 1.79 (s, 3H, -COCH₃). MS (FAB): 545(M+1).

【実施例4】

【0143】

実施例４：
Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（プロパ－２－イニルオキシ）ベンジルアミン

【0144】

【化50】

【0145】

手順は、２－ブロモアセトアミドの代わりに３－ブロモプロパ－１－インを使用し、セリンのエチルエステルの代わりにＮ－（２－アミノエチル）アセトアミドを使用したことを除いて実施例１と同じであり、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 (s, 1H, -NH-), 8.08 (t, 1H, -CONH-), 7.63 (dd, 1H, -ArH), 7.57 (s, 1H, -ArH), 7.49 (t, 1H, -ArH), 7.44 (m, 1H, -ArH), 7.42 (s, 1H, -ArH), 7.41 - 7.37 (m, 1H, -ArH), 7.36 (m, 2H, -ArH), 7.34 (q, 1H, -ArH), 7.09 (s, 1H, -ArH), 5.31 (s, 2H, -CH₂-), 4.93 (d, 2H, -CH₂-), 3.95 (s, 2H, -CH₂-), 3.59 (t, 1H, CH), 3.27-3.28 (m, 2H, -CH₂-), 2.83 (m, 2H, -CH₂-), 1.79 (s, 3H, -COCH₃). MS (FAB): 543(M+1).

【実施例5】

【0146】

実施例５：
Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジルアミン

【0147】

【化51】

【0148】

手順は、２－ブロモアセトアミドの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを使用し、セリンのエチルエステルの代わりにＮ－（２－アミノエチル）アセトアミドを使用したことを除いて実施例１と同じであり、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H, -CONH-), 7.59 (m, 1H, -ArH), 7.51 - 7.46 (m, 2H, -ArH), 7.43 (m, 2H, -ArH), 7.40 (s, 1H, -ArH), 7.34 (m, 3H, -ArH), 6.91 (d, 1H, -ArH), 5.36 - 5.26 (m, 2H, -CH₂-), 3.94 - 3.88 (m, 2H, -CH₂-), 3.29 - 3.19 (m, 4H, -CH₂-), 2.76 (m, 2H, -CH₂-), 2.34 (m, 1H, -CH₂-), 2.02 (m, 1H, -CH₂-), 1.78 (s, 3H, -COCH₃-), 1.27 - 1.15 (m, 1H, -CH-), 0.53 (m, 1H, -CH₂-), 0.31 (m, 1H, -CH₂-). MS (FAB): 559(M+1).

【実施例6】

【0149】

実施例６：
Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルメトキシ）ベンジル）セリン

【0150】

【化52】

【0151】

手順は、２－ブロモアセトアミドの代わりにＮ，Ｎ－ジメチル－２－ブロモアセトアミドを使用したことを除いて実施例１と同じであり、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H, -ArH), 7.45 (ddd, J = 23.8, 18.3, 6.8 Hz, 8H, -ArH), 7.03 (s, 1H, -ArH), 5.25 (d, J = 42.2 Hz, 2H, -CH2-), 5.05 (s, 2H, -CH2-), 4.05 (dd, J = 32.7, 13.2 Hz, 2H, -CH2-), 3.78 - 3.56 (m, 3H, -CH2-, -CH-), 2.99 (s, 3H, -CH3), 2.83 (s, 3H, -CH3). MS (FAB): 593(M+1).

【実施例7】

【0152】

実施例７：
Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（３－メチルブタ－２－エニルオキシ）ベンジル）セリン

【0153】

【化53】

【0154】

手順は、２－ブロモアセトアミドの代わりに１－ブロモ－３－メチルブタ－２－エンを使用したことを除いて実施例１と同じであり、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 7.64 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H, -ArH), 7.55 - 7.49 (m, 1H, -ArH), 7.49 - 7.45 (m, 3H, -ArH), 7.43 (dt, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H, -ArH), 7.40 - 7.36 (m, 3H, -ArH), 6.92 (s, 1H, -ArH), 5.46 - 5.40 (m, 1H, =CH), 5.33 (s, 2H, -CH₂-), 4.65 (d, J = 6.5 Hz, 2H, -CH₂-), 3.88 (d, J = 2.5 Hz, 2H, -CH₂-), 3.64 (ddd, J = 17.3, 11.0, 6.2 Hz, 2H, -CH₂-), 3.15 - 3.09 (m, 1H, -CH-), 1.72 (d, J = 1.0 Hz, 6H, -CH₃). MS (FAB): 576(M+1).

【実施例8】

【0155】

実施例８：
Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）スレオニン

【0156】

【化54】

【0157】

手順は、２－ブロモアセトアミドの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを使用し、セリンのエチルエステルの代わりにスレオニンのエチルエステルを使用したことを除いて実施例１と同じであり、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.65-6.86 (m, 10H, Ar-H), 5.27 (s, 2H, CH₂), 3.90-3.81 (m, 5H, CH₂×2, CH), 2.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H, CH), 1.21 (m, 1H, CH), 1.11 (d, J = 4.0 Hz, 3H, CH₃), 0.52-0.32 (m, 4H, CH₂×2). MS (FAB): 576(M+1).

【実施例9】

【0158】

実施例９：
２－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパンアミド

【0159】

【化55】

【0160】

手順は、２－ブロモアセトアミドの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを使用し、セリンのエチルエステルの代わりに２－アミノ－３－ヒドロキシプロパンアミドを使用したことを除いて実施例１と同じであり、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.63-6.82 (m, 12H, Ar-H, CONH₂), 5.26 (s, 2H, CH₂), 3.85 (q, 2H, J = 4.0 Hz, CH₂), 3.66-3.40 (m, 4H, CH₂×2), 2.97 (s, 1H, CH), 1.17 (m, 1H, CH), 0.55-0.26 (m, 4H, CH₂×2). MS (FAB): 561(M+1).

【実施例10】

【0161】

実施例１０：
Ｎ－アセチルアミノエチル－４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジルアミン

【0162】

【化56】

【0163】

手順は、２－ブロモアセトアミドの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを使用し、セリンのエチルエステルの代わりにＮ－（２－アミノエチル）アセトアミドを使用したことを除いて実施例１と同じであり、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78 (m, 1H, CONH), 7.62-6.80 (m, 10H, Ar-H), 5.26 (s, 2H, CH2), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH2), 3.61 (s, 2H, CH2), 3.10 (q, J = 4.0 Hz, 2H, CH2), 2.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H, CH2), 1.75 (s, 3H, CH3), 1.17 (m, 1H, CH), 0.55-0.26 (m, 4H, CH₂×2). MS (FAB): 559(M+1).

【実施例11】

【0164】

実施例１１：
Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）シトルリン

【0165】

【化57】

【0166】

手順は、２－ブロモアセトアミドの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを使用し、セリンのエチルエステルの代わりにシトルリンのエチルエステルを使用したことを除いて実施例１と同じであり、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.58-6.73 (m, 10H, Ar-H), 5.29 (s, 1H, CONH), 5.20 (s, 2H, CH₂), 3.82 (d, J = 4.0 Hz, 2H, CH₂), 3.68 (q, J = 16.0 Hz, 2H, CH₂), 2.86 (q, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 1.68-1.36 (m, 4H, CH₂×2), 0.81 (m, 2H, CH₂), 1.19 (m, 1H, CH), 0.52-0.27 (m, 4H, CH₂×2). MS (FAB): 632(M+1).

【実施例12】

【0167】

実施例１２：
Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイルメトキシ）ベンジル）セリン

【0168】

【化58】

【0169】

手順は、２－ブロモアセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミドを使用したことを除いて実施例１と同じであり、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H,-ArH), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H,-ArH), 7.49 (s, 1H,-ArH), 7.47 (s, 1H,-ArH), 7.45 (s, 1H,-ArH), 7.43 (s, 1H,-ArH), 7.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H,-ArH), 7.14 (s, 1H,-ArH), 5.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 3H,-OCH₃), 4.69 - 4.52 (m, 3H,-NCH₃), 4.12 (d, J = 12.5 Hz, 2H,-CH₂-), 4.00 (d, J = 15.7 Hz, 2H,-CH₂-), 3.79 (d, J = 12.4 Hz, 2H,-CH₂-), 3.75 (d, J = 5.5 Hz, 2H,-CH₂-). MS (FAB): 609(M+1).

【実施例13】

【0170】

実施例１３：
Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（２－モルホリノ－２－オキソエトキシ）ベンジル）セリン

【0171】

【化59】

【0172】

手順は、２－ブロモアセトアミドの代わりに２－ブロモ－１－モルホリノエタノンを使用したことを除いて実施例１と同じであり、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.65 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H,-ArH), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.50 (s, 1H,-ArH), 7.48 (t, J = 1.8 Hz, 1H,-ArH), 7.46 (q, J = 1.3 Hz, 1H,-ArH), 7.45 - 7.41 (m, 1H,-ArH), 7.40 (d, J = 1.7 Hz, 2H,-ArH), 7.38 (dq, J = 4.3, 1.9 Hz, 2H,-ArH), 7.00 (s, 1H), 5.30 (s, 2H,-CH₂-), 5.05 (s, 2H,-CH₂-), 4.19 - 4.02 (m, 2H,-CH₂-), 4.02 - 3.91 (m, 2H,-CH₂-), 3.74 (dd, J = 11.2, 4.5 Hz, 2H,-CH₂-), 3.67 (q, J = 6.7, 5.0 Hz, 2H,-CH₂-), 3.62 - 3.58 (m, 2H,-CH₂-), 3.55 - 3.52 (m, 2H,-CH₂-), 3.25 - 3.21 (m, 1H,-CH-). MS (FAB): 635(M+1).

【実施例14】

【0173】

実施例１４：
（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）セリン

【0174】

【化60】

【0175】

手順は、２－ブロモアセトアミドの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを使用したことを除いて実施例１と同じであり、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.68 - 7.58 (m, 1H, -ArH), 7.55 - 7.47 (m, 3H, -ArH), 7.47 - 7.41 (m, 2H, -ArH), 7.38 (m, 3H, -ArH), 6.93 (m, 1H, -ArH), 5.34-5.20 (m, 2H, -CH₂-), 4.20 - 4.02 (m, 1H, -CH₂-), 3.94 (m, 2H, -CH₂-), 3.93 - 3.91(m, 1H, -CH₂-), 3.76 - 3.62 (m, 2H, -CH₂-), 3.25-3.17 (m, 1H, -CH₂-), 1.26 (m, 1H, -CH-) 0.56 (m, 1H, -CH₂-), 0.42 - 0.28 (m, 1H, -CH₂-). MS (FAB): 562(M+1).

【実施例15】

【0176】

実施例１５：
（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－フェニルベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（Ｎ－ヒドロキシカルバモイルメトキシ）ベンジル）ピペコリン酸

【0177】

【化61】

【0178】

手順は、２－ブロモアセトアミドの代わりに２－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシアセトアミドを使用し、セリンのエチルエステルの代わりに（Ｓ）－エチルピペリジン－２－カルボキシレートを使用したことを除いて実施例１と同じであり、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.21 (s, 1H, -ArH), 7.81 - 7.32 (m, 9H, -ArH), 5.43 - 5.19 (s, 2H, -CH₂-), 4.18 - 4.00 (m, 2H, -CH₂-), 3.78 - 3.56 (m, 2H, -CH₂-), 3.16 (d, J = 11.0 Hz, 1H , -CH-), 2.94 - 2.86 (m, 1H , -CH₂-), 2.28 - 2.22 (m, 1H, -CH₂-) ,1.91 - 1.85 (m, 2H , -CH₂- ), 1.56 - 1.40 (m, 3H, -CH₂-), 1.36 - 1.30 (m, 1H, -CH₂-). MS (FAB): 605(M+1).

【実施例16】

【0179】

実施例１６：
（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（カルバモイルメトキシ）ベンジル）－４－ヒドロキシプロリン

【0180】

【化62】

【0181】

【実施例17】

【0182】

実施例１７：
（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）－４－ヒドロキシプロリン

【0183】

【化63】

【0184】

（１）２－ブロモ－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）トルエン：
手順は、フェニルボロン酸の代わりに２－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを使用し、トリフェニルホスフィンパラジウムの代わりに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を使用し、炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを使用したことを除いて実施例１と同じであり、２－ブロモ－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）トルエンを淡黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 7.21 (d, 2H, -ArH), 7.11 (m, 1H, -ArH), 6.90 (d, 2H, -ArH), 6.86 (d, 1H, -ArH), 4.30 (m, 4H, -OCH₂CH₂O-), 2.48 (s, 3H, -CH₃).
（２）（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）－４－ヒドロキシプロリン：
手順は、２－ブロモ－３－メチル－１，１’－ビフェニルの代わりに２－ブロモ－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）トルエンを使用し、２－ブロモアセトアミドの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを使用し、セリンのエチルエステルの代わりに（Ｓ，Ｓ）－エチル４－ヒドロキシプロリネートを使用したことを除いて実施例１と同じであり、（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（４－（２－ブロモ－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ベンジルオキシ）－５－クロロ－２－（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）－４－ヒドロキシプロリンを白色固体として得た。MS (FAB): 646(M+1).
薬理学的実験
１．Ｉｎｖｉｔｒｏ活性評価：ＣｉｓｂｉｏＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合アッセイキットを、ｉｎｖｉｔｒｏ酵素学的レベルの検出方法に適用した。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１小分子阻害剤のスクリーニングの原理及び方法
１）原理：ＰＤ－１タンパク質はＨＩＳタグを伴い、ＰＤ－１リガンドＰＤ－Ｌ１はｈＦｃタグを伴う。Ｅｕ標識抗ｈＦｃ抗体及びＸＬ６６５標識抗ＨＩＳ抗体を、それぞれ、上記２種の標識タンパク質に結合する。レーザー励起後、エネルギーはドナーＥｕからレセプターＸＬ６６５へ移動し得て、ＸＬ６６５が蛍光を発することを可能にする。阻害剤（化合物又は抗体）を添加後、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との結合を遮断することにより、ＥｕとＸＬ６６５との距離が遠くなり、エネルギーは移動することができず、ＸＬ６６５は蛍光を発しない。

【0185】

２）実験方法：この特定の方法は、ＣｉｓｂｉｏのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１Ｋｉｔ（品目６４ＣＵＳ０００Ｃ－２）と称され得る。試薬を、以下の順序で分注しなければならない。３８４－ウェル白色ＥＬＩＳＡプレートに、２μｌの希釈剤又は希釈剤で希釈した標的化合物を各ウェルに入れ、次に１ウェル当たり４μｌのＰＤ－１タンパク質及び４μｌのＰＤ－Ｌ１タンパク質を入れて、１５分間室温でインキュベートして；１ウェル当たり１０μｌの抗Ｔａｇ１－Ｅｕ３⁺及び抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５の混合物を入れて、１時間～４時間室温でインキュベートして、Ｅｎｖｉｓｏｎ機器を用いて蛍光シグナルを６６５ｎｍ及び６２０ｎｍにおいて測定した。ＨＴＲＦ率＝（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）＊１０⁴。各化合物について８～１０濃度を検出し、ＩＣ₅₀をＧｒａｐｈｐａｄソフトウェアにより算出した。

【0186】

３）スクリーニングの結果を表１に示した。

【0187】

【表1】

【0188】

２．リガンドＰＤ－Ｌ１によるＩＦＮγの阻害を軽減する実施例化合物の能力：
ＩＦＮγの発現レベルは、Ｔリンパ球の増殖活性を反映し得る。抽出したヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）を使用して、Ｔリンパ球は抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８抗体により活性化され得ることに基づいて、リガンドＰＤ－Ｌ１を阻害Ｔリンパ球に添加して、ＰＤ－Ｌ１による阻害を軽減する実施例化合物の能力を調査した。

【0189】

詳細な手順は、以下の通りである。ＤＡＫＥＷＥヒトリンパ球分離溶液（ＤＫＷ－ＫＬＳＨ－０１００）を使用して、ヒト全血からＰＢＭＣを抽出し、ＰＢＭＣを９６ウェルプレートに１ウェル当たり３×１０⁵細胞で接種した。ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質（最終濃度５μｇ／ｍｌ）、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８タンパク質（最終濃度１μｇ／ｍｌ）及び実施例化合物の比例的希釈物を、それぞれ添加した。７２時間後、上澄み液中のＩＦＮγの発現レベルを、ＣｉｓｂｉｏＩＦＮγ試験キットにより検出した。実験結果により、ＩＦＮγの発現レベルに対するＰＤ－Ｌ１の阻害は、実施例化合物により１０ｎＭにおいて部分的に軽減され得ることが示された。
３．ｉｎｖｉｖｏにおける実施例化合物の有効性
薬力学的方法は、以下の通りであった：
皮下異種移植腫瘍における方法は、以下の通りであった。培養した特定の腫瘍細胞を温浸し、遠心分離により収集し、無菌生理食塩水で２回洗浄し、次に計数した。細胞濃度を生理食塩水により５×１０⁶／ｍｌに調節し、０．２ｍｌの細胞懸濁液を、Ｃ５７ＢＬ／６又はＢａｂｌｃのマウスの右腋窩に接種した。接種後、翌日、該マウスを無作為に２群に分けた。各群は６～７匹のマウスを有した。秤量後、該マウスには１日１回投与し、腫瘍の大きさをモニターした。腫瘍の大きさがある特定の大きさに達すると、該マウスを秤量し、血液をマウスの眼窩から収集し、次に該マウスを、首を切除することにより屠殺した。腫瘍組織、胸腺組織及び脾臓組織を収集し、それぞれ秤量した。最終的に腫瘍成長阻害率を算出し、その腫瘍成長阻害率を使用して、抗腫瘍効果のレベルを評価した。

【0190】

Ｂ１６Ｆ１０肺転移モデルにおける方法は、以下の通りであった。培養したＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞を温浸し、遠心分離にかけ、無菌生理食塩水で２回洗浄し、次に計数した。細胞濃度を、生理食塩水により２．５×１０⁶／ｍｌに調節した。０．２ｍｌの細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに尾静脈を通して注射し、マウスの肺中で腫瘍細胞を集める。接種後、翌日、該マウスを無作為に２群に分けた。各群は６～７匹のマウスを有した。秤量後、該マウスには１日１回投与した。３週間後、該マウスを秤量して屠殺し、肺組織を収集して秤量し、ブアン固定液で固定した後、肺腫瘍の数を計数した。最終的に腫瘍成長阻害率を算出し、その腫瘍成長阻害率を使用して、抗腫瘍効果のレベルを評価した。

【0191】

ルイス肺癌水胸症モデルにおける方法は、以下の通りであった：ルイス肺癌の皮下異種移植腫瘍を均質とし、無菌生理食塩水で２回洗浄し、細胞濃度を生理食塩水により２．５×１０⁵／ｍｌに調節した。０．２ｍｌの細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの胸腔に注射した。接種後、翌日、該マウスを無作為に２群に分けた。各群は６～７匹のマウスを有した。秤量後、該マウスには１日１回投与した。対照群のマウスの体重が突然減少した時、マウスを屠殺した。胸腔中の液体をシリンジで抜き取り、液体の体積を記録した。

【0192】

上記モデルの機構の研究において、様々な種類のＴ細胞の総細胞比率の測定にフローサイトメトリー法を採用した。詳細なステップは、以下の通りであった。最初に試料を処理した。血液組織について、眼窩血液を採取した。赤血球可溶化液を使用して赤血球を除去し、次にＰＢ緩衝液を洗浄に使用した。洗浄後、細胞を収集した。腫瘍及び脾臓について、組織をホモジナイザーですり潰し、次にＰＢＳ緩衝液で希釈し、次に３００メッシュのスクリーンにより濾過した。各試料について細胞数を計数した後、１×１０⁶の細胞をＥＰ管中に加え、フロー抗体用に染色した。氷上で１時間インキュベーションした後、各試料をＰＢＳ緩衝液で２回洗浄した。細胞集団を、ＢＤ社のＶＥＲＳＥフロー機器により分析した。腫瘍組織中の細胞総数は１×１０⁵であり、血液及び脾臓組織中の細胞総数は１×１０⁴であった。Ｔ細胞の、細胞総数に対する比をフローサイトメトリー後に分析した。

【0193】

（１）高転移性黒色腫Ｂ１６Ｆ１０の皮下異種移植モデル
高転移性黒色腫Ｂ１６Ｆ１０について、実施例化合物は、腫瘍の容積又は重量に関して皮下腫瘍の成長を著しく阻害し得る。

【0194】

機構の分析から、実施例化合物により、腫瘍－浸潤リンパ球の比率及び脾臓中のリンパ球の比率が増加し得る。

【0195】

（２）高転移性黒色腫Ｂ１６Ｆ１０の肺転移モデル
高転移性黒色腫Ｂ１６Ｆ１０を有する転移性肺癌モデルについて、実施例化合物は、肺転移数を著しく阻害し得る。

【0196】

機構の分析から、実施例化合物は、マウス血液中のリンパ球の百分率を増加させ得る。
（３）マウス乳癌ＥＭＴ６の皮下異種移植モデル
マウス乳癌ＥＭＴ６の皮下異種移植モデルについて、実施例化合物は、マウス乳癌ＥＭＴ６に関していくらかの阻害効果を有し、実施例化合物とＣＴＸとの組み合わせにより、ＣＴＸの腫瘍成長阻害率は著しく増加し得る。

【0197】

（４）マウスのルイス肺癌水胸症モデル
実施例化合物は、マウスのルイス肺癌水胸症モデルに関して著しい阻害効果を有し、水胸症発症率を低減することができる。

【0198】

（５）マウス結腸癌ＭＣ３８の皮下異種移植モデル
マウス結腸癌ＭＣ３８の皮下異種移植モデルについて、実施例化合物は、マウス結腸癌ＭＣ３８に関して著しい阻害効果を有し、ＣＴＸと組み合わせてこの癌に関して相乗的抗腫瘍効果を有する。

【0199】

４．実施例化合物／ＰＤ－Ｌ１抗体とＰＤ－Ｌ１タンパク質との相互作用を、Ｂｉａｃｏｒｅにより試験した
（１）実験原理
表面プラズモンは、金属の表面上の一種の電磁波であり、自由振動における光子と電子との相互作用により生じる。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）は、２種類の媒質の表面で起きる光学的現象であり、光子又は電子により誘起され得る。光濃密な媒質から光散乱媒質への光の全反射という現象は、光散乱媒質中にエバネッセント光を形成する。全反射したエバネッセント光が、金属表面上でプラズマ波と交わると、共鳴が起こり得て、反射光のエネルギーが減少し、反射光エネルギースペクトル上に共鳴ピークが現れる。この共鳴は、表面プラズモン共鳴と呼ばれる。表面プラズモン共鳴の入射角は、ＳＰＲ角度と呼ばれる。ＳＰＲバイオセンサーは、分子の相互作用をモニタリングするための、高感度の、リアルタイムの、非標識の検出技術を提供する。該センサーはＳＰＲ角度の変化を検出し、ＳＰＲはまた金属表面の屈折率にも関連する。分析種がチップ表面に結合している時、分析種によりチップ表面の屈折率の変化が引き起こされ、これによりＳＰＲ角度の変化へと至る。これが、ＳＰＲバイオセンサーによる分子間相互作用のリアルタイム検出の基本原理である。相互作用分析において、ＳＰＲ角度の変化は、リアルタイムでセンサーマップ上に記録される。

【0200】

（２）実験方法
ＰＤ－Ｌ１タンパク質を、捕獲法により、ＮＴＡチップのＦｃ４チャネル上で捕獲し、緩衝剤系はＰＢＳ－Ｐ＋、ｐＨ７．４、０．０１％ＤＭＳＯであった。一連の濃度の化合物及びＰＤ－Ｌ１抗体を調製し、相互作用を決定するために、チップの表面をフロースルーさせた。

【0201】

（３）実験結果
実施例化合物の結合タンパク質はＰＤ－Ｌ１であることを予め決定した。更なるＢｉａｃｏｒｅ実験により、実施例化合物が、ＰＤ－Ｌ１と結合する強い能力を有することが確認された。

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