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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-05-19
(45)【発行日】2022-05-27
(54)【発明の名称】超音波治療装置
(51)【国際特許分類】
A61N 7/00 20060101AFI20220520BHJP
【ＦＩ】
A61N7/00
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2019544982
(86)(22)【出願日】2018-09-18
(86)【国際出願番号】 JP2018034447
(87)【国際公開番号】W WO2019065362
(87)【国際公開日】2019-04-04
【審査請求日】2021-09-17
(31)【優先権主張番号】P 2017189819
(32)【優先日】2017-09-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】500557048
【氏名又は名称】学校法人日本医科大学
(73)【特許権者】
【識別番号】517182918
【氏名又は名称】ピクシーダストテクノロジーズ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】230116816
【弁護士】
【氏名又は名称】成川 弘樹
(74)【代理人】
【識別番号】100146123
【弁理士】
【氏名又は名称】木本 大介
(72)【発明者】
【氏名】小川 令
(72)【発明者】
【氏名】鈴木 秀典
(72)【発明者】
【氏名】坂井 敦
(72)【発明者】
【氏名】若林 奈緒
(72)【発明者】
【氏名】高田 弘弥
(72)【発明者】
【氏名】星 貴之
【審査官】和田 将彦
(56)【参考文献】
【文献】特表２００７－５２１０５３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００４－５３８０３９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００５－３０４９１８（ＪＰ，Ａ）
【文献】欧州特許出願公開第０２６０６８３７（ＥＰ，Ａ１）
【文献】特開平０５－３０９０９９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０００－２３７１９９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５０５２５６（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許第０６４２８４７７（ＵＳ，Ｂ１）
【文献】国際公開第２００６／１２３４１４（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｎ ７／００
Ａ６１Ｂ １８／００
Ａ６１Ｍ ３５／００
Ａ６１Ｍ １１／００
医中誌Ｗｅｂ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
複数の超音波トランスデューサを備え、体表面の創傷の位置を特定する手段を備え、
前記特定された創傷の位置に基づいて、前記複数の超音波トランスデューサによって放射される超音波の焦点を決定する手段を備え、
集束した超音波によって生じる音響放射圧の振動周波数を決定する手段を備え、
前記決定された焦点で超音波が集束し、かつ前記音響放射圧が非接触かつ周期的な圧刺激を当該焦点に付加するように、少なくとも前記振動周波数に基づいて、前記複数の超音波トランスデューサを個別のタイミングで駆動させる駆動信号を生成する駆動回路を備える、超音波治療装置。
【請求項2】
前記振動周波数を決定する手段は、治療対象に関する治療対象情報に基づいて、前記振動周波数を決定する、請求項１に記載の超音波治療装置。
【請求項3】
各超音波トランスデューサから放射される超音波の放射時間、振幅、及び、変調方式の少なくとも１つを含む超音波パラメータを決定する手段を備え、前記駆動回路は、前記決定された超音波パラメータに応じた駆動信号を生成する、請求項１又は請求項２に記載の超音波治療装置。
【請求項4】
前記超音波パラメータを決定する手段は、治療対象に関する治療対象情報に基づいて、前記超音波パラメータを決定する、請求項３に記載の超音波治療装置。
【請求項5】
前記治療対象情報は、前記治療対象の生体情報、前記治療対象の属性、及び、前記創傷の属性の少なくとも１つである、請求項２又は請求項４に記載の超音波治療装置。
【請求項6】
前記生体情報は、治療対象の血圧、及び、心拍数の少なくとも１つを含む、請求項５に記載の超音波治療装置。
【請求項7】
前記創傷の属性は、創傷の面積を含む、請求項５又は請求項６に記載の超音波治療装置。
【請求項8】
前記決定する手段は、前記創傷の形状に基づいて、前記焦点の位置、及び、数を決定する、請求項１～請求項７の何れかに記載の超音波治療装置。
【請求項9】
前記振動周波数は、１Ｈｚ以上１００Ｈｚ以下である、請求項１～請求項８の何れかに記載の超音波治療装置。
【請求項10】
前記振動周波数は、１Ｈｚ以上１０Ｈｚ以下である、請求項９に記載の超音波治療装置。
【請求項11】
前記振動周波数は、約１０Ｈｚである、請求項１～請求項１０の何れかに記載の超音波治療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、超音波治療装置に関する。
【背景技術】
【0002】
動物の体表面から物理刺激を加えると、創傷に対する治療効果があることが知られている。これは、物理刺激により、細胞外基質を介して創傷周辺の血管内皮細胞内部で生じるメカニカルストレス（例えば、ずり応力、又は、圧力）が血管新生又は創閉鎖を促進させるためである。
特に、超音波は、線維芽細胞、血管内皮細胞、又は、白血球を活性化させるので、創傷に対する治療効果が高いことが知られている。
特に、超音波は、線維芽細胞、血管内皮細胞、又は、白血球を活性化させるので、創傷に対する治療効果が高いことが知られている。
【0003】
例えば、特表２００７－５２１０５３号公報には、医薬が塗布された患部に対して超音波を当てることにより、物理刺激を患部に加える技術が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
超音波による物理刺激を用いた治療では、治療時の感染リスクが問題になる。治療時に感染が起こると、治癒までの時間が長期化するだけでなく、創傷が悪化することもある。
特表２００７－５２１０５３号公報では、医薬を患部に塗布又は噴霧するため、医薬を塗布する時に感染リスクが生じる。
特表２００７－５２１０５３号公報では、医薬を患部に塗布又は噴霧するため、医薬を塗布する時に感染リスクが生じる。
【0005】
本発明の目的は、超音波を用いた治療における感染リスクを低減することである。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明の一態様は、
複数の超音波トランスデューサを備え、
患部の位置を特定する手段を備え、
前記特定された患部の位置に基づいて、前記複数の超音波トランスデューサによって放射される超音波の焦点を決定する手段を備え、
前記決定された焦点で超音波が集束するように、前記複数の超音波トランスデューサを個別のタイミングで駆動させる駆動信号を生成する駆動回路を備える、
超音波治療装置である。
複数の超音波トランスデューサを備え、
患部の位置を特定する手段を備え、
前記特定された患部の位置に基づいて、前記複数の超音波トランスデューサによって放射される超音波の焦点を決定する手段を備え、
前記決定された焦点で超音波が集束するように、前記複数の超音波トランスデューサを個別のタイミングで駆動させる駆動信号を生成する駆動回路を備える、
超音波治療装置である。
【発明の効果】
【0007】
本発明によれば、超音波を用いた治療における感染リスクを低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1】本実施形態の超音波治療装置の構成を示す概略図である。
【図7】本実施形態の概要を示す概略図である。
【図8】本実施形態の超音波治療装置の処理のフローチャートである。
【図9】本実施形態の超音波治療装置を用いた治療を開始するための準備工程の説明図である。
【図11】実施例１の説明図である。
【図12】実施例１の説明図である。
【図13】実施例１の実験結果を示す図である。
【図14】実施例２の説明図である。
【図15】実施例２の実験結果を示す図である。
【図16】実施例３の説明図である。
【図17】実施例３の説明図である。
【図18】実施例５の説明図である。
【図19】実施例６の説明図である。
【図20】実施例６の実験結果を示す図である。
【図21】実施例６の比較例の説明図である。
【図22】実施例６の比較例の実験結果を示す図である。
【図23】実施例８の説明図である。
【図24】実施例８の実験結果を示す図である。
【図25】実施例８の比較例の実験結果を示す図である。
【図26】変形例１の概要を示す概略図である。
【図27】変形例１のパラメータ判定テーブルのデータ構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0009】
以下、本発明の一実施形態について、図面に基づいて詳細に説明する。なお、実施形態を説明するための図面において、同一の構成要素には原則として同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。
【0010】
（１）超音波治療装置の構成
本実施形態の超音波治療装置の構成を説明する。図１は、本実施形態の超音波治療装置の構成を示す概略図である。
本実施形態の超音波治療装置の構成を説明する。図１は、本実施形態の超音波治療装置の構成を示す概略図である。
【0011】
図１の超音波治療装置１は、治療対象ＯＢＪに向かって超音波ＵＳＷを放射することにより、治療対象ＯＢＪの患部ＡＰを治療するように構成される。治療対象ＯＢＪは、ヒト、ヒトを除く動物（例えば、哺乳類、魚類、鳥類、両生類、若しくは、爬虫類）、又は、植物である。
【0012】
超音波治療装置１は、コントローラ１０と、超音波放射部２０と、を備える。
コントローラ１０は、超音波放射部２０に接続される。コントローラ１０の一面には、操作部１６と、表示部１７と、が配置される。
コントローラ１０は、超音波放射部２０に接続される。コントローラ１０の一面には、操作部１６と、表示部１７と、が配置される。
【0013】
【0014】
図２に示すように、コントローラ１０は、記憶装置１１と、プロセッサ１２と、入出力インタフェース１３と、駆動回路１５と、操作部１６と、表示部１７と、を備える。
【0015】
記憶装置１１は、プログラム及びデータを記憶するように構成される。記憶装置１１は、例えば、ＲＯＭ（Read Only Memory）、ＲＡＭ（Random Access Memory）、及び、ストレージ（例えば、フラッシュメモリ又はハードディスク）の組合せである。
【0016】
プログラムは、例えば、以下のプログラムを含む。
・ＯＳ（Operating System）のプログラム
・超音波放射部２０を制御するためのドライバアプリケーションのプログラム
・ＯＳ（Operating System）のプログラム
・超音波放射部２０を制御するためのドライバアプリケーションのプログラム
【0017】
データは、例えば、以下のデータを含む。
・情報処理において参照されるデータベース
・情報処理を実行することによって得られるデータ（つまり、情報処理の実行結果）
・情報処理において参照されるデータベース
・情報処理を実行することによって得られるデータ（つまり、情報処理の実行結果）
【0018】
プロセッサ１２は、記憶装置１１に記憶されたプログラムを起動することによって、コントローラ１０の機能を実現するように構成される。プロセッサ１２は、コンピュータの一例である。
【0019】
入出力インタフェース１３は、操作部１６から、超音波治療装置１のユーザ（例えば、超音波治療装置１を用いる医師、又は、患者）の指示を取得し、かつ、表示部１７に情報を出力するように構成される。
入力デバイスは、例えば、キーボード、ポインティング
デバイス、タッチパネル、又は、それらの組合せである。
入力デバイスは、例えば、キーボード、ポインティング
デバイス、タッチパネル、又は、それらの組合せである。
【0020】
駆動回路１５は、プロセッサ１２の制御に従い、超音波放射部２０を駆動するための駆動信号を生成するように構成される。
【0021】
操作部１６は、コントローラ１０に対するユーザの指示を受け付けるように構成される。
【0022】
表示部１７は、コントローラ１０によって生成された画像を表示するように構成される。表示部１７は、液晶ディスプレイである。
【0023】
【0024】
図２に示すように、超音波放射部２０は、複数の超音波トランスデューサ２１と、カメラ２２と、を有する。
【0025】
カメラ２２は、画像を撮像し、且つ、撮像した画像の画像データを生成するように構成される。
【0026】
図３に示すように、複数の超音波トランスデューサ２１は、フェーズドアレイＦＡを構成する。複数の超音波トランスデューサ２１は、ＸＺ平面（以下「アレイ面」という）に配置される。
【0027】
各超音波トランスデューサ２１は、駆動回路１５によって生成された駆動信号に従い、個別に、振動する。これにより、各超音波トランスデューサ２１から超音波が発生する。複数の超音波トランスデューサ２１から放射された超音波は、空間上を伝播し、空間上の焦点で集束する。
【0028】
コントローラ１０は、複数の超音波トランスデューサ２１ｃの駆動タイミングを個別に制御することにより、各超音波トランスデューサ２１ｃから放射される超音波に位相差を与える。焦点の位置及び数は、この位相差に依存する。つまり、コントローラ１０は、位相差を制御することにより、焦点の位置及び数を変化させることができる。
【0029】
【0030】
記憶装置１１には、フェーズドアレイＦＡの基準点（例えば、中心）に対する超音波トランスデューサ２１ｃ（ｎ）のフェーズドアレイＦＡ上の相対位置を示す超音波トランスデューサ２１ｃ（ｎ）の座標（ｘ（ｎ），ｙ（ｎ），ｚ（ｎ））が記憶されている。ｎは、超音波トランスデューサ２１ｃのを示す識別子（正の整数）である。
【0031】
プロセッサ１２は、図４に示すように、基準点に対する焦点ＦＰの相対位置を示す焦点座標（ｘｆｐ，ｙｆｐ，ｚｆｐ）を決定する。
プロセッサ１２は、記憶装置１１に記憶された超音波トランスデューサ２１ｃ（ｎ）の座標（ｘ（ｎ），ｙ（ｎ），ｚ（ｎ））と、焦点座標（ｘｆｐ，ｙｆｐ，ｚｆｐ）と、に基づいて、超音波トランスデューサ２１ｃ（ｎ）と焦点ＦＰとの距離ｒ（ｎ）を計算する。
プロセッサ１２は、記憶装置１１に記憶された超音波トランスデューサ２１ｃ（ｎ）の座標（ｘ（ｎ），ｙ（ｎ），ｚ（ｎ））と、焦点座標（ｘｆｐ，ｙｆｐ，ｚｆｐ）と、に基づいて、超音波トランスデューサ２１ｃ（ｎ）と焦点ＦＰとの距離ｒ（ｎ）を計算する。
【0032】
プロセッサ１２は、ｎ＋１番目に駆動する超音波トランスデューサ２１ｃ（ｎ＋１）の駆動タイミングと、ｎ番目に駆動する超音波トランスデューサ２１ｃ（ｎ）との駆動タイミングとの時間差（以下「駆動時間差」という）ΔＴ（ｎ＋１）を、式１を用いて、計算する。
ΔＴ（ｎ＋１）＝－ｒ（ｎ＋１）／ｃ …（式１）
・ｃ：音速
ΔＴ（ｎ＋１）＝－ｒ（ｎ＋１）／ｃ …（式１）
・ｃ：音速
【0033】
上述のとおり、プロセッサ１２は、焦点座標（ｘｆｐ，ｙｆｐ，ｚｆｐ）と、記憶装置１１に記憶された座標（ｘ（ｎ＋１），ｙ（ｎ＋１），ｚ（ｎ＋１））と、を用いて、各超音波トランスデューサ２１ｃ（ｎ＋１）の駆動時間差ΔＴ（ｎ＋１）を計算する。プロセッサ１２は、この駆動時間差ΔＴ（ｎ＋１）に従い、各超音波トランスデューサ２１ｃ（ｎ＋１）に駆動信号を供給する。
各超音波トランスデューサ２１ｃは、この駆動信号に応じて駆動する。各超音波トランスデューサ２１ｃから放射された超音波は、駆動時間差ΔＴ（ｎ＋１）に応じた位相差を有するので、焦点ＦＰで集束する。
各超音波トランスデューサ２１ｃは、この駆動信号に応じて駆動する。各超音波トランスデューサ２１ｃから放射された超音波は、駆動時間差ΔＴ（ｎ＋１）に応じた位相差を有するので、焦点ＦＰで集束する。
【0034】
【0035】
図５に示すように、動作例１では、超音波トランスデューサ２１ａ～２１ｉの振動が、両端部から中央に向かう順に時間的に遅延する。
フェーズドアレイＦＡからは、振動の時間遅延に応じた位相差を有する超音波ＵＳＷ１が放射される。超音波ＵＳＷ１は、フェーズドアレイＦＡから焦点距離ｄ１だけ離れた焦点ＦＰ１で集束する。
フェーズドアレイＦＡからは、振動の時間遅延に応じた位相差を有する超音波ＵＳＷ１が放射される。超音波ＵＳＷ１は、フェーズドアレイＦＡから焦点距離ｄ１だけ離れた焦点ＦＰ１で集束する。
【0036】
【0037】
図６に示すように、動作例２では、超音波トランスデューサ２１ａ～２１ｉが、２つのグループＧ１及びＧ２に分かれる。グループＧ１は、超音波トランスデューサ２１ａ～２１ｅから構成される。グループＧ２は、超音波トランスデューサ２１ｆ～２１ｉから構成される。
【0038】
グループＧ１（超音波トランスデューサ２１ａ～２１ｅ）に振動は、両端部から中央に向かう順に時間的に遅延する。
フェーズドアレイＦＡからは、振動の時間遅延に応じた位相差を有する超音波ＵＳＷ２ａが放射される。超音波ＵＳＷ２ａは、フェーズドアレイＦＡから焦点距離ｄ２ａだけ離れた焦点ＦＰ２ａで集束する。
フェーズドアレイＦＡからは、振動の時間遅延に応じた位相差を有する超音波ＵＳＷ２ａが放射される。超音波ＵＳＷ２ａは、フェーズドアレイＦＡから焦点距離ｄ２ａだけ離れた焦点ＦＰ２ａで集束する。
【0039】
グループＧ２（超音波トランスデューサ２１ｆ～２１ｉ）は、両端部から中央に向かう順に、時間的に遅延する。
フェーズドアレイＦＡからは、振動の時間遅延に応じた位相差を有する超音波ＵＳＷ２ｂが放射される。超音波ＵＳＷ２ｂは、フェーズドアレイＦＡから焦点距離ｄ２ｂだけ離れた焦点ＦＰ２ｂで集束する。
フェーズドアレイＦＡからは、振動の時間遅延に応じた位相差を有する超音波ＵＳＷ２ｂが放射される。超音波ＵＳＷ２ｂは、フェーズドアレイＦＡから焦点距離ｄ２ｂだけ離れた焦点ＦＰ２ｂで集束する。
【0040】
なお、フェーズドアレイＦＡは、３個以上の焦点を形成することも可能である。
【0041】
（２）本実施形態の概要
本実施形態の概要を説明する。図７は、本実施形態の概要を示す概略図である。
本実施形態の概要を説明する。図７は、本実施形態の概要を示す概略図である。
【0042】
図７に示すように、コントローラ１０は、患部ＡＰの位置を特定すると、患部ＡＰの位置に基づいて焦点ＦＰを決定する。コントローラ１０は、焦点ＦＰで集束する超音波を放射させるように、超音波放射部２０を駆動するための駆動信号ＤＲＶを生成する。
【0043】
複数の超音波トランスデューサ２１は、コントローラ１０によって生成された駆動信号ＤＲＶに従って個別に駆動することにより、位相差を有する複数の超音波ＵＳＷを放射する。
【0044】
複数の超音波ＵＳＷは、焦点ＦＰで集束する。集束した超音波ＵＳＷは、焦点ＦＰに音響放射圧ＡＲＰを発生させる。焦点ＦＰは、患部ＡＰの位置に基づいて決定されるので、音響放射圧ＡＲＰは、患部ＡＰに直接伝わる。音響放射圧ＡＲＰが患部ＡＰに伝わると、細胞変形が生じる。この細胞変形により、血管形成に関わる遺伝子発現が上昇する。この遺伝子発現の上昇により、患部ＡＰの血管新生が加速する。その結果、患部ＡＰの回復が促進する。
【0045】
このように、本実施形態では、コントローラ１０が、患部ＡＰの位置に基づいて決定された焦点ＦＰに超音波ＵＳＷを集束させることにより、焦点ＦＰに発生する音響放射圧ＡＲＰが患部ＡＰに直接伝播する。音響放射圧ＡＲＰは、媒体（例えば、噴霧薬剤、医薬、又は、カップリングジェル）を介さずに、患部ＡＰに直接伝わる。従って、患部ＡＰに超音波放射部２０を接触させる必要はなく、且つ、患部ＡＰに医薬を塗布する必要もない。これにより、超音波を用いた治療における感染リスクを低減することができる。
【0046】
（３）超音波治療装置の処理フロー
本実施形態の超音波治療装置の処理フローを説明する。図８は、本実施形態の超音波治療装置の処理のフローチャートである。図９は、本実施形態の超音波治療装置を用いた治療を開始するための準備工程の説明図である。図１０は、図８のステップＳ１０１の説明図である。
本実施形態の超音波治療装置の処理フローを説明する。図８は、本実施形態の超音波治療装置の処理のフローチャートである。図９は、本実施形態の超音波治療装置を用いた治療を開始するための準備工程の説明図である。図１０は、図８のステップＳ１０１の説明図である。
【0047】
図９に示すように、ユーザ（例えば、医師）が、治療対象ＯＢＪを、超音波トランスデューサ２１の放射方向について超音波トランスデューサ２１に対向する位置に配置し、且つ、超音波治療装置１に対する所定の操作（例えば、表示部１７に表示されたボタンオブジェクト１７ａのタッチ操作）を行うと、超音波治療装置１は、図８の処理を開始する。
【0048】
図８に示すように、コントローラ１０は、患部ＡＰの形状の特定（Ｓ１００）を実行する。
具体的には、カメラ２２が、患部ＡＰの画像を撮像し、且つ、撮像した画像の画像データを生成する。
プロセッサ１２は、入出力インタフェース１３を介して、カメラ２２によって生成された画像データを取得する。
プロセッサ１２は、取得した画像データに対して画像解析（例えば、特徴量解析）を実行することにより、患部ＡＰの形状を特定する。
具体的には、カメラ２２が、患部ＡＰの画像を撮像し、且つ、撮像した画像の画像データを生成する。
プロセッサ１２は、入出力インタフェース１３を介して、カメラ２２によって生成された画像データを取得する。
プロセッサ１２は、取得した画像データに対して画像解析（例えば、特徴量解析）を実行することにより、患部ＡＰの形状を特定する。
【0049】
ステップＳ１００の後、コントローラ１０は、患部ＡＰの位置の特定（Ｓ１０１）を実行する。
【0050】
ステップＳ１０１の第１例を説明する。
図１０Ａに示すように、表示部１７には、画像ＩＭＧ１～ＩＭＧ２が表示される。画像ＩＭＧ１は、ステップＳ１００においてカメラ２２によって撮像された治療対象ＯＢＪの画像である。ＩＭＧ２は、ターゲットマーカの画像である。
ユーザは、ターゲットマーカの位置と患部ＡＰの位置を合わせるために、表示部１７に表示された画像ＩＭＧ１～ＩＭＧ２を見ながら操作部１６を操作する。
プロセッサ１２は、入出力インタフェース１３を介して、画像ＩＭＧ２の位置に応じた座標情報を取得する。
プロセッサ１２は、取得した座標情報に基づいて、三次元空間におけるフェーズドアレイＦＡに対する患部ＡＰの相対的位置を特定する。
図１０Ａに示すように、表示部１７には、画像ＩＭＧ１～ＩＭＧ２が表示される。画像ＩＭＧ１は、ステップＳ１００においてカメラ２２によって撮像された治療対象ＯＢＪの画像である。ＩＭＧ２は、ターゲットマーカの画像である。
ユーザは、ターゲットマーカの位置と患部ＡＰの位置を合わせるために、表示部１７に表示された画像ＩＭＧ１～ＩＭＧ２を見ながら操作部１６を操作する。
プロセッサ１２は、入出力インタフェース１３を介して、画像ＩＭＧ２の位置に応じた座標情報を取得する。
プロセッサ１２は、取得した座標情報に基づいて、三次元空間におけるフェーズドアレイＦＡに対する患部ＡＰの相対的位置を特定する。
【0051】
ステップＳ１０１の第２例を説明する。
プロセッサ１２は、ステップＳ１００において取得した画像データに対して画像解析（例えば、特徴量解析）を実行することにより、三次元空間におけるフェーズドアレイＦＡに対する患部ＡＰの相対的位置を特定する。
プロセッサ１２は、ステップＳ１００において取得した画像データに対して画像解析（例えば、特徴量解析）を実行することにより、三次元空間におけるフェーズドアレイＦＡに対する患部ＡＰの相対的位置を特定する。
【0052】
ステップＳ１０１の後、コントローラ１０は、焦点の決定（Ｓ１０２）を実行する。
具体的には、プロセッサ１２は、ステップＳ１００で特定した患部ＡＰの形状に基づいて、焦点ＦＰの数及び配置を決定する。一例として、患部ＡＰが点形状である場合、１つの焦点ＦＰを決定する。別の例として、患部ＡＰが面形状である場合、患部ＡＰの輪郭に囲まれた領域に含まれる位置に複数の焦点ＦＰを決定する。
プロセッサ１２は、ステップＳ１０１で特定した相対的位置に基づいて、フェーズドアレイＦＡの中心から焦点ＦＰまでの距離を決定する。
プロセッサ１２は、ステップＳ１０１で特定した相対的位置に基づいて、フェーズドアレイＦＡの法線に対する焦点ＦＰの角度を決定する。
この距離及び角度により、フェーズドアレイＦＡの中心を原点とする焦点ＦＰの三次元座標が決まる。
具体的には、プロセッサ１２は、ステップＳ１００で特定した患部ＡＰの形状に基づいて、焦点ＦＰの数及び配置を決定する。一例として、患部ＡＰが点形状である場合、１つの焦点ＦＰを決定する。別の例として、患部ＡＰが面形状である場合、患部ＡＰの輪郭に囲まれた領域に含まれる位置に複数の焦点ＦＰを決定する。
プロセッサ１２は、ステップＳ１０１で特定した相対的位置に基づいて、フェーズドアレイＦＡの中心から焦点ＦＰまでの距離を決定する。
プロセッサ１２は、ステップＳ１０１で特定した相対的位置に基づいて、フェーズドアレイＦＡの法線に対する焦点ＦＰの角度を決定する。
この距離及び角度により、フェーズドアレイＦＡの中心を原点とする焦点ＦＰの三次元座標が決まる。
【0053】
ステップＳ１０２の後、コントローラ１０は、位相差の計算（Ｓ１０３）を実行する。
具体的には、プロセッサ１２は、ステップＳ１０２で決定した焦点ＦＰの数、配置、距離、及び、角度に基づいて、複数の超音波トランスデューサ２１によって放射される超音波を焦点ＦＰで集束させるための位相差を計算する。
具体的には、プロセッサ１２は、ステップＳ１０２で決定した焦点ＦＰの数、配置、距離、及び、角度に基づいて、複数の超音波トランスデューサ２１によって放射される超音波を焦点ＦＰで集束させるための位相差を計算する。
【0054】
ステップＳ１０３の後、コントローラ１０は、超音波パラメータの決定（Ｓ１０４）を実行する。
具体的には、ユーザが操作部１６を操作することにより、超音波パラメータに関するユーザ指示をコントローラ１０に与えると、プロセッサ１２は、ユーザ指示に基づいて、超音波パラメータを決定する。
超音波パラメータは、以下のパラメータを含む。
・超音波の放射時間
・超音波の振幅
・超音波の変調方式（ＡＭ（Amplitude Modulation）又はＦＭ（Frequency Modulation））
具体的には、ユーザが操作部１６を操作することにより、超音波パラメータに関するユーザ指示をコントローラ１０に与えると、プロセッサ１２は、ユーザ指示に基づいて、超音波パラメータを決定する。
超音波パラメータは、以下のパラメータを含む。
・超音波の放射時間
・超音波の振幅
・超音波の変調方式（ＡＭ（Amplitude Modulation）又はＦＭ（Frequency Modulation））
【0055】
ステップＳ１０４の後、コントローラ１０は、音響放射圧の振動周波数の決定（Ｓ１０５）を実行する。
具体的には、ユーザが操作部１６を操作することにより、音響放射圧の振動周波数に関するユーザ指示をコントローラ１０に与えると、プロセッサ１２は、ユーザ指示に基づいて、振動周波数を決定する。振動周波数は、例えば、０～１００Ｈｚの間の値である。
具体的には、ユーザが操作部１６を操作することにより、音響放射圧の振動周波数に関するユーザ指示をコントローラ１０に与えると、プロセッサ１２は、ユーザ指示に基づいて、振動周波数を決定する。振動周波数は、例えば、０～１００Ｈｚの間の値である。
【0056】
ステップＳ１０５の後、コントローラ１０は、駆動信号の生成（Ｓ１０６）を実行する。
具体的には、プロセッサ１２は、ステップＳ１０３で計算した位相差に基づいて、複数の超音波トランスデューサ２１のそれぞれの駆動タイミングを個別に決定する。
プロセッサ１２は、ステップＳ１０４で決定した超音波パラメータと、ステップＳ１０５で決定した振動周波数と、に基づいて、駆動信号を生成する。駆動信号は、例えば、パルス波形又は正弦波形を有する。駆動信号の信号波形が矩形波である場合、パルス幅は、ステップＳ１０４で決定された放射時間に基づいて決まる。パルス振幅は、ステップＳ１０４で決定された振幅に基づいて決まる。パルス周波数は、ステップＳ１０５で決定された振動周波数に基づいて決まる。駆動信号の信号波形が正弦波形である場合、波長は、ステップＳ１０４で決定された放射時間に基づいて決まる。振幅は、ステップＳ１０４で決定された振幅に基づいて決まる。周波数は、ステップＳ１０５で決定された振動周波数に基づいて決まる。
駆動回路１５は、各超音波トランスデューサ２１の駆動タイミングに合わせて、駆動信号を各超音波トランスデューサ２１に出力する。
具体的には、プロセッサ１２は、ステップＳ１０３で計算した位相差に基づいて、複数の超音波トランスデューサ２１のそれぞれの駆動タイミングを個別に決定する。
プロセッサ１２は、ステップＳ１０４で決定した超音波パラメータと、ステップＳ１０５で決定した振動周波数と、に基づいて、駆動信号を生成する。駆動信号は、例えば、パルス波形又は正弦波形を有する。駆動信号の信号波形が矩形波である場合、パルス幅は、ステップＳ１０４で決定された放射時間に基づいて決まる。パルス振幅は、ステップＳ１０４で決定された振幅に基づいて決まる。パルス周波数は、ステップＳ１０５で決定された振動周波数に基づいて決まる。駆動信号の信号波形が正弦波形である場合、波長は、ステップＳ１０４で決定された放射時間に基づいて決まる。振幅は、ステップＳ１０４で決定された振幅に基づいて決まる。周波数は、ステップＳ１０５で決定された振動周波数に基づいて決まる。
駆動回路１５は、各超音波トランスデューサ２１の駆動タイミングに合わせて、駆動信号を各超音波トランスデューサ２１に出力する。
【0057】
ステップＳ１０６の後、超音波放射部２０は、超音波の放射（Ｓ１０７）を実行する。
具体的には、各超音波トランスデューサ２１は、ステップＳ１０６で出力された駆動信号に従って、超音波ＵＳＷを放射する。駆動信号が各超音波トランスデューサ２１に出力されるタイミングは、Ｓ１０３で計算された位相差に基づく駆動タイミングによって決まる。従って、複数の超音波トランスデューサ２１から放射される超音波ＵＳＷは、Ｓ１０３で計算された位相差を有する。
具体的には、各超音波トランスデューサ２１は、ステップＳ１０６で出力された駆動信号に従って、超音波ＵＳＷを放射する。駆動信号が各超音波トランスデューサ２１に出力されるタイミングは、Ｓ１０３で計算された位相差に基づく駆動タイミングによって決まる。従って、複数の超音波トランスデューサ２１から放射される超音波ＵＳＷは、Ｓ１０３で計算された位相差を有する。
【0058】
各超音波トランスデューサ２１から放射された超音波ＵＳＷは、患部ＡＰの位置に基づいて決定された焦点ＦＰで集束する。焦点ＦＰで集束した超音波ＵＳＷは、焦点ＦＰに音響放射圧ＡＲＰ（図７）を発生させる。この音響放射圧ＡＲＰは、患部ＡＰに直接伝わる。音響放射圧ＡＲＰが患部ＡＰに伝わると、血管形成に関わる遺伝子発現が上昇する。この遺伝子発現の上昇により、患部ＡＰの血管新生が加速する。その結果、患部ＡＰの回復が促進する。
【0059】
（４）実施例
本実施形態の実施例を説明する。
本実施形態の実施例を説明する。
【0060】
（４－１）実施例１（超音波の音響放射圧による創閉鎖促進）
本実施形態の実施例１を説明する。実施例１は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによる創閉鎖促進に関する例である。
本実施形態の実施例１を説明する。実施例１は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによる創閉鎖促進に関する例である。
【0061】
正常マウスを対象として、次の手順で正常創傷モデルを作成した。まずイソフルランを用いた吸入麻酔下に、動物用電気カミソリと脱毛クリームで除毛を行った。続いて顕微鏡観察下に背部正中対称に直径約6.5mmの皮膚全層欠損創ＡＰを皮筋膜上に2ヵ所作成した(図１１)。体動に伴う創の伸展・変形を予防する目的で創周囲にドーナツ型の抗縮用シリコーンリングを装着し、創部の乾燥を防ぐ目的で水蒸気透過性透明フィルム(創傷被覆材フィルム7μm厚さ)を被覆した。創部への照射位置ＩＰを確認し(図１２)、片側の創ＡＰへ、音響放射圧ＡＲＰによる非接触・周期的圧刺激(10Hz, 90.6Pa, 1時間/日, 3日連続)を負荷した影響を評価した。創閉鎖評価は、画像解析ソフト（ImageJ）を用いて、創縁から非上皮部位の面積を算出し、統計処理を適用した。その結果、照射側の創ＡＰでは、7日後の閉鎖率が97％に達するのに対し、非照射側の創ＡＰでは、7日後の閉鎖率は79％にとどまった。つまり、照射側の創ＡＰでは、非照射側の創ＡＰに比べて、有位に創閉鎖が早まることを確認した（図１３）。
【0062】
（４－２）実施例２（超音波の音響放射圧によるコラーゲン産生の増加）
本実施形態の実施例２を説明する。実施例２は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによるコラーゲン産生の増加の例である。
本実施形態の実施例２を説明する。実施例２は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによるコラーゲン産生の増加の例である。
【0063】
創傷治癒の過程では、コラーゲン増生による肉芽形成が重要であることが知られている。そこで被験マウスを用いて膠原線維（コラーゲン）の産生の様子を観察することは、創傷治癒の指標となる。
実施例１と同様に、２カ所に創ＡＰを作成した被験マウスの片側の創ＡＰへ音響放射圧ＡＲＰによる非接触・周期的圧刺激(10Hz, 90.6Pa, 1時間/日, 3日連続)を負荷した。負荷の開始から5日後、及び、7日後にそれぞれ創部組織片を採取した。採取した組織片で凍結切片を作製し、４％パラホルムアルデヒドで固定した。コラーゲン産生の定量化として、コラーゲンを特異的に染色するマッソン・トリクローム染色を施行し、コラーゲン線維が緑～薄い青に染色されるのを確認した（図１４）。染色像から、デバイス照射側では肉芽全層でコラーゲン線維が密に認められた。さらにコラーゲン染色の各画素の輝度が切片像全体に占める割合を画像編集ソフト（Photoshop（登録商標））で解析した。5日後の染色像の画素数平均値を比較すると、照射側では2598であったのに対して、非照射側では1073であった。非照射側に比べて、照射側では、2.4倍コラーゲン産生が増加していた（図１５）。また、7日後の染色像の画素数平均値を比較したところ、照射側では3305であったのに対して、非照射側では2043であった。非照射側に比べて、照射側では、1.6倍コラーゲン産生が増加していた（図１５）。これは、超音波の音響放射圧ＡＲＰにより、創傷部に線維芽細胞が遊走して集まり、膠原線維（コラーゲン）が産生されたものと考えられる。
実施例１と同様に、２カ所に創ＡＰを作成した被験マウスの片側の創ＡＰへ音響放射圧ＡＲＰによる非接触・周期的圧刺激(10Hz, 90.6Pa, 1時間/日, 3日連続)を負荷した。負荷の開始から5日後、及び、7日後にそれぞれ創部組織片を採取した。採取した組織片で凍結切片を作製し、４％パラホルムアルデヒドで固定した。コラーゲン産生の定量化として、コラーゲンを特異的に染色するマッソン・トリクローム染色を施行し、コラーゲン線維が緑～薄い青に染色されるのを確認した（図１４）。染色像から、デバイス照射側では肉芽全層でコラーゲン線維が密に認められた。さらにコラーゲン染色の各画素の輝度が切片像全体に占める割合を画像編集ソフト（Photoshop（登録商標））で解析した。5日後の染色像の画素数平均値を比較すると、照射側では2598であったのに対して、非照射側では1073であった。非照射側に比べて、照射側では、2.4倍コラーゲン産生が増加していた（図１５）。また、7日後の染色像の画素数平均値を比較したところ、照射側では3305であったのに対して、非照射側では2043であった。非照射側に比べて、照射側では、1.6倍コラーゲン産生が増加していた（図１５）。これは、超音波の音響放射圧ＡＲＰにより、創傷部に線維芽細胞が遊走して集まり、膠原線維（コラーゲン）が産生されたものと考えられる。
【0064】
（４－３）実施例３（超音波の音響放射圧による血管新生促進）
本実施形態の実施例３を説明する。実施例３は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによる血管新生促進の例である。
本実施形態の実施例３を説明する。実施例３は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによる血管新生促進の例である。
【0065】
創傷治癒の過程では、創部へ栄養と酸素を供給するための毛細血管の新生が起こるため、血管新生の状態を評価することが創傷治癒の指標となる。そこで被験マウスを用いて新生血管の評価を行った。
実施例１と同様に、２カ所に創ＡＰを作成した被験マウスの片側の創ＡＰへ音響放射圧ＡＲＰによる非接触・周期的圧刺激(10Hz, 90.6Pa, 1時間/日, 3日連続)を負荷した。負荷の開始から14日後にそれぞれ創部組織片を採取した。採取した創部組織片を、OCTコンパウンドを用いて封埋後、凍結切片を作製し、４％パラホルムアルデヒドで固定し血管内皮細胞を抗CD31抗体で免疫染色を施した。免疫染色像から、デバイス照射側では創部表層部位でCD31陽性血管が創部全層にわたり認められた（図１６）。免疫染色によって得られたCD31陽性細胞の各画素の輝度を画像編集ソフト（Photoshop（登録商標））で解析した。免疫染色像の画素数平均値を比較すると、照射側では307.50あったのに対して、非照射側では186.57であった。非照射側に比べて、照射側では1.6倍血管新生が増加していた（図１７）。これは、超音波の音響放射圧ＡＲＰにより、創傷部に線維芽細胞が遊走して集まり、膠原線維（コラーゲン）が産生され、続いて血管新生が促されたものと考えられる。
実施例１と同様に、２カ所に創ＡＰを作成した被験マウスの片側の創ＡＰへ音響放射圧ＡＲＰによる非接触・周期的圧刺激(10Hz, 90.6Pa, 1時間/日, 3日連続)を負荷した。負荷の開始から14日後にそれぞれ創部組織片を採取した。採取した創部組織片を、OCTコンパウンドを用いて封埋後、凍結切片を作製し、４％パラホルムアルデヒドで固定し血管内皮細胞を抗CD31抗体で免疫染色を施した。免疫染色像から、デバイス照射側では創部表層部位でCD31陽性血管が創部全層にわたり認められた（図１６）。免疫染色によって得られたCD31陽性細胞の各画素の輝度を画像編集ソフト（Photoshop（登録商標））で解析した。免疫染色像の画素数平均値を比較すると、照射側では307.50あったのに対して、非照射側では186.57であった。非照射側に比べて、照射側では1.6倍血管新生が増加していた（図１７）。これは、超音波の音響放射圧ＡＲＰにより、創傷部に線維芽細胞が遊走して集まり、膠原線維（コラーゲン）が産生され、続いて血管新生が促されたものと考えられる。
【0066】
（４－４）実施例４（超音波の音響放射圧の最適振動数）
本実施形態の実施例４を説明する。実施例４は、超音波の音響放射圧の最適振動数の例である。
本実施形態の実施例４を説明する。実施例４は、超音波の音響放射圧の最適振動数の例である。
【0067】
創傷治癒に最適の音響放射圧ＡＲＰの振動数を判定するために以下の実験を行った。
実施例１と同様に、２カ所に創ＡＰを作成した被験マウスの片側の創ＡＰへ、振動数の異なる４パターンの音響放射圧ＡＲＰ（0Hz、1Hz、10Hz、及び、100Hzの4種類）による非接触・周期的圧刺激(90.6Pa, 1時間/日, 3日連続)を負荷した。負荷の開始から3日後、5日後、10日後にそれぞれ創部組織片を採取し、採取した創部組織片で凍結切片を作製し、４％パラホルムアルデヒドで固定した。ヘマトキシリン・エオシン(H-E)染色・マッソンクローム染色を施し、その染色像から肉眼で、創の収縮の度合い、浸潤の程度から見積もられる炎症細胞の消失、及び、肉芽のコラーゲン組織の厚みを、照射側と非照射側とで比較した（表１）。創傷治癒過程における最適振動数を判定した結果、100Hz ＜ 0Hz ＜ 1Hz ≦ 10Hzの適性傾向が観察された。
実施例１と同様に、２カ所に創ＡＰを作成した被験マウスの片側の創ＡＰへ、振動数の異なる４パターンの音響放射圧ＡＲＰ（0Hz、1Hz、10Hz、及び、100Hzの4種類）による非接触・周期的圧刺激(90.6Pa, 1時間/日, 3日連続)を負荷した。負荷の開始から3日後、5日後、10日後にそれぞれ創部組織片を採取し、採取した創部組織片で凍結切片を作製し、４％パラホルムアルデヒドで固定した。ヘマトキシリン・エオシン(H-E)染色・マッソンクローム染色を施し、その染色像から肉眼で、創の収縮の度合い、浸潤の程度から見積もられる炎症細胞の消失、及び、肉芽のコラーゲン組織の厚みを、照射側と非照射側とで比較した（表１）。創傷治癒過程における最適振動数を判定した結果、100Hz ＜ 0Hz ＜ 1Hz ≦ 10Hzの適性傾向が観察された。
【表1】
【0068】
（４－５）実施例５（超音波の音響放射圧による血管内皮細胞の微小変形）
本実施形態の実施例５を説明する。実施例５は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによる血管内皮細胞の微小変形の例である。
本実施形態の実施例５を説明する。実施例５は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによる血管内皮細胞の微小変形の例である。
【0069】
超音波の音響放射圧ＡＲＰにより、血管内皮細胞に物理的に与える影響を調べるために以下の実験を行った。
生細胞の細胞膜を透過して肉眼では見えにくい細胞形態を可視染色できる蛍光染色色素のcalcein AMを、Ｉ型コラーゲンゲル上に3～6時間培養したヒト微小血管内皮細胞（以下「HMEC-1細胞」という）にロード(1時間)した。次いでHMEC-1細胞の頂上面（アピカル位）から、圧刺激(90.6Pa)を負荷しつつ、共焦点レーザ走査型顕微鏡(LSM 510/710)を用いてリアルタイムイメージング法により蛍光断層観察した。これにより超音波の音響放射圧ＡＲＰによる細胞変形量を視覚的に解析できた。細胞は、音響放射圧ＡＲＰが負荷された頂上面から圧縮されて、25±5%扁平化された（図１８）。
生細胞の細胞膜を透過して肉眼では見えにくい細胞形態を可視染色できる蛍光染色色素のcalcein AMを、Ｉ型コラーゲンゲル上に3～6時間培養したヒト微小血管内皮細胞（以下「HMEC-1細胞」という）にロード(1時間)した。次いでHMEC-1細胞の頂上面（アピカル位）から、圧刺激(90.6Pa)を負荷しつつ、共焦点レーザ走査型顕微鏡(LSM 510/710)を用いてリアルタイムイメージング法により蛍光断層観察した。これにより超音波の音響放射圧ＡＲＰによる細胞変形量を視覚的に解析できた。細胞は、音響放射圧ＡＲＰが負荷された頂上面から圧縮されて、25±5%扁平化された（図１８）。
【0070】
（４－６）実施例６（超音波の音響放射圧による血管内皮細胞の高頻度Ca2+オシレーション）
本実施形態の実施例６を説明する。実施例６は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによる血管内皮細胞の高頻度Ca2+オシレーションの例である。
本実施形態の実施例６を説明する。実施例６は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによる血管内皮細胞の高頻度Ca2+オシレーションの例である。
【0071】
超音波の音響放射圧ＡＲＰにより生じる細胞内カルシウムイオン(Ca2+)濃度の変動を調べるために以下の実験を行った。
HMEC-1細胞の血管様ネットワーク形成を短時間で作成するため、HMEC-1細胞をマトリゲル上に播種した。3～6時間経過後、Ca2+動態の蛍光指示薬としてFluo-8 AMをロード(1時間)し、細胞の頂上面に、音響放射圧ＡＲＰによる周期的圧刺激(10Hz, 90.6Pa)を負荷した（図１９）。これをリアルタイムイメージング法により観察した。
負荷の直後から高頻度（最大7回/分）で細胞内でCa2+オシレーションを生じた。Ca2+オシレーションとは、Ca2+の濃度が短時間に上昇と下降を繰り返す振動現象である。一方、周期的圧刺激を止めると、細胞内Ca2+オシレーションは、周期的圧刺激を負荷する前と同等の水準に減衰した（図２０）。
血管様ネットワーク形成の過程の比較対象として、コラーゲンゲル上にHMEC-1細胞を培養した増殖過程の条件下で、細胞内Ca2+動態をリアルタイムイメージング法により観察した（図２１）。その結果、周期的圧刺激によってCa2+の濃度変化が生じたものの、図２０のように短時間に上昇と下降を繰り返すのではなく、一度上昇した後で、持続的に減衰することを確認した（図２２）。
HMEC-1細胞の血管様ネットワーク形成を短時間で作成するため、HMEC-1細胞をマトリゲル上に播種した。3～6時間経過後、Ca2+動態の蛍光指示薬としてFluo-8 AMをロード(1時間)し、細胞の頂上面に、音響放射圧ＡＲＰによる周期的圧刺激(10Hz, 90.6Pa)を負荷した（図１９）。これをリアルタイムイメージング法により観察した。
負荷の直後から高頻度（最大7回/分）で細胞内でCa2+オシレーションを生じた。Ca2+オシレーションとは、Ca2+の濃度が短時間に上昇と下降を繰り返す振動現象である。一方、周期的圧刺激を止めると、細胞内Ca2+オシレーションは、周期的圧刺激を負荷する前と同等の水準に減衰した（図２０）。
血管様ネットワーク形成の過程の比較対象として、コラーゲンゲル上にHMEC-1細胞を培養した増殖過程の条件下で、細胞内Ca2+動態をリアルタイムイメージング法により観察した（図２１）。その結果、周期的圧刺激によってCa2+の濃度変化が生じたものの、図２０のように短時間に上昇と下降を繰り返すのではなく、一度上昇した後で、持続的に減衰することを確認した（図２２）。
【0072】
（４－７）実施例７（超音波の音響放射圧による血管形成に関わる遺伝子発現変化）
本実施形態の実施例７を説明する。実施例７は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによる血管形成に関わる遺伝子発現変化の例である。
本実施形態の実施例７を説明する。実施例７は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによる血管形成に関わる遺伝子発現変化の例である。
【0073】
細胞変形や高頻度Ca2+オシレーションを引き起こす超音波の音響放射圧が、HMEC-1細胞の遺伝子発現をどのように変化させるか解析した。
実施例６と同様に、血管様ネットワーク形成を短時間で作成できるマトリゲル上にHMEC-1細胞を播種した。細胞の頂上面（アピカル位）から周期的圧刺激(10Hz/90.6Pa/1時間)を負荷して、細胞内で高頻度Ca2+オシレーションが起きている状態を惹起した後、24時間インキュベータ内で培養した。照射側の細胞と、非照射側の細胞から、それぞれ、標準的なプロトコルを用いてRNAを抽出した。マイクロアレイ(Agilent Technologies)を用いた遺伝子発現の網羅的解析を行った結果、29000以上の遺伝子発現情報を得た。これらの中から、非照射群に対する照射群の遺伝子発現変動倍率（FC>1.5）、及び、p-value (p<0.05)がともに高い遺伝子を絞り込んだところ、血管形成に関わる遺伝子Hey1, Hey2, Nrarp,EphB4, ephrinB2の発現が増加していた（表２）。特に血管形成において重要な役割を果たしていると考えられるNotchシグナルの下流転写調節因子Hey1及びHey2は、それぞれ、4.6倍及び 3.5倍へ増加した。血管形成において血管密度を調節するNrarp,動脈内皮細胞、並びに、静脈内皮細胞が発現する膜タンパク質ephrinB2及びEphB4も、それぞれ増加した。
実施例６と同様に、血管様ネットワーク形成を短時間で作成できるマトリゲル上にHMEC-1細胞を播種した。細胞の頂上面（アピカル位）から周期的圧刺激(10Hz/90.6Pa/1時間)を負荷して、細胞内で高頻度Ca2+オシレーションが起きている状態を惹起した後、24時間インキュベータ内で培養した。照射側の細胞と、非照射側の細胞から、それぞれ、標準的なプロトコルを用いてRNAを抽出した。マイクロアレイ(Agilent Technologies)を用いた遺伝子発現の網羅的解析を行った結果、29000以上の遺伝子発現情報を得た。これらの中から、非照射群に対する照射群の遺伝子発現変動倍率（FC>1.5）、及び、p-value (p<0.05)がともに高い遺伝子を絞り込んだところ、血管形成に関わる遺伝子Hey1, Hey2, Nrarp,EphB4, ephrinB2の発現が増加していた（表２）。特に血管形成において重要な役割を果たしていると考えられるNotchシグナルの下流転写調節因子Hey1及びHey2は、それぞれ、4.6倍及び 3.5倍へ増加した。血管形成において血管密度を調節するNrarp,動脈内皮細胞、並びに、静脈内皮細胞が発現する膜タンパク質ephrinB2及びEphB4も、それぞれ増加した。
【表2】
【0074】
（４－８）実施例８（細胞頂上面からの圧刺激による血管内皮細胞の血管様ネットワーク形成促進）
本実施形態の実施例８を説明する。実施例８は、細胞頂上面からの圧刺激による血管内皮細胞の血管様ネットワーク形成促進の例である。図２３は、実施例８の説明図である。図２４は、実施例８の実験結果を示す図である。図２５は、実施例８の比較例の実験結果を示す図である。
本実施形態の実施例８を説明する。実施例８は、細胞頂上面からの圧刺激による血管内皮細胞の血管様ネットワーク形成促進の例である。図２３は、実施例８の説明図である。図２４は、実施例８の実験結果を示す図である。図２５は、実施例８の比較例の実験結果を示す図である。
【0075】
実施例１～７から得られた結果より、適度な周期的圧刺激が直接細胞の微小変形を引き起こし、それが血管内皮細胞の増殖と分化を調節する引き金となって血管様ネットワーク形成が開始され、その過程で高頻度Ca2+オシレーションが生じ、血管内皮機能を活性化して血管新生を促していると考えられた。そこで、より生体環境に近いＩ型コラーゲンゲル上で培養したHMEC-1細胞の挙動に着目した。
この条件下で培養したHMEC-1細胞は、敷石状に増殖し平面構造を示すが（図２３）。細胞頂上面(アピカル位)から持続的圧刺激(90.6Pa)を負荷すると、血管様ネットワーク構造が24時間で形成された（図２４）。また、細胞内Ca2+濃度変化に寄与すると考えられる細胞外液を低Ca2+濃度(0.07mM)溶液に置換して培養したところ、図２５に示すように、血管様構造は形成されず、細胞増殖を呈した。
この条件下で培養したHMEC-1細胞は、敷石状に増殖し平面構造を示すが（図２３）。細胞頂上面(アピカル位)から持続的圧刺激(90.6Pa)を負荷すると、血管様ネットワーク構造が24時間で形成された（図２４）。また、細胞内Ca2+濃度変化に寄与すると考えられる細胞外液を低Ca2+濃度(0.07mM)溶液に置換して培養したところ、図２５に示すように、血管様構造は形成されず、細胞増殖を呈した。
【0076】
（４－９）実施例９（超音波の音響放射圧による定常的な圧刺激）
本実施形態の実施例９を説明する。実施例９は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによる定常的な圧刺激の例である。
本実施形態の実施例９を説明する。実施例９は、超音波の音響放射圧ＡＲＰによる定常的な圧刺激の例である。
【0077】
実施例１と同様に、２カ所に創ＡＰを作成した被験マウスの片側の創ＡＰへ定常的な非接触圧刺激(0Hz, 90.6Pa, 1時間/日, 3日連続)を負荷した。負荷の開始から7日目（負荷後4日目）に、肉眼で創閉鎖・上皮化を観察したところ、非照射のコントロールより早く治癒しているのがわかった。
【0078】
（５）変形例
変形例を説明する。
変形例を説明する。
【0079】
（５－１）変形例１
変形例１を説明する。変形例１は、振動周波数及び超音波パラメータの少なくとも１つを治療対象に応じて決定する例である。
変形例１を説明する。変形例１は、振動周波数及び超音波パラメータの少なくとも１つを治療対象に応じて決定する例である。
【0080】
（５－１－１）変形例１の概要
変形例１の概要を説明する。図２６は、変形例１の概要を示す概略図である。
変形例１の概要を説明する。図２６は、変形例１の概要を示す概略図である。
【0081】
図２６に示すように、変形例１のコントローラ１０は、治療対象に関する治療対象情報に基づいて振動周波数及び超音波パラメータを決定する点、並びに、決定した振動周波数及び超音波パラメータに基づいて駆動信号ＤＲＶを生成する点において、本実施形態（図７）とは異なる。
【0082】
複数の超音波ＵＳＷは、振動周波数及び超音波パラメータに応じた波形を有する。焦点ＦＰで発生する音響放射圧ＡＲＰの振動周波数及び圧力強度は、振動周波数及び超音波パラメータに依存するので、治療対象情報に応じた音響放射圧ＡＲＰが、患部ＡＰに直接伝わる。
【0083】
（５－１－２）データベース
変形例１のデータベースを説明する。図２７は、変形例１のパラメータ判定テーブルのデータ構造を示す図である。
変形例１のデータベースを説明する。図２７は、変形例１のパラメータ判定テーブルのデータ構造を示す図である。
【0084】
図２７に示すように、パラメータ判定テーブルには、治療対象に応じて振動周波数及び超音波パラメータを決定するための情報が格納される。
パラメータ判定テーブルは、「独立変数」フィールドと、「従属変数」フィールドと、を含む。
パラメータ判定テーブルは、「独立変数」フィールドと、「従属変数」フィールドと、を含む。
【0085】
「独立変数」フィールドには、振動周波数及び超音波パラメータを決定するための独立変数が格納される。「独立変数」フィールドは、「治療対象属性」フィールドと、「生体情報」フィールドと、「患部属性」フィールドと、を含む。
【0086】
「治療対象属性」フィールドには、治療対象の属性（例えば、生物種）に関する治療対象属性情報が格納される。
【0087】
「生体情報」フィールドには、治療対象の生体に関する生体情報が格納される。「生体情報」フィールドは、「血圧」フィールドと、「心拍数」フィールドと、を含む。
「血圧」フィールドには、治療対象の血圧に関する情報が格納される。
「心拍数」フィールドには、治療対象の心拍数に関する情報が格納される。
「血圧」フィールドには、治療対象の血圧に関する情報が格納される。
「心拍数」フィールドには、治療対象の心拍数に関する情報が格納される。
【0088】
「患部属性」フィールドには、患部ＡＰの属性に関する患部属性情報が格納される。「患部属性」フィールドは、「面積」フィールドと、「種類」フィールドと、を含む。
【0089】
「面積」フィールドには、患部ＡＰの面積に関する情報が格納される。
【0090】
「種類」フィールドには、患部ＡＰの種類（例えば、創傷、火傷、又は、裂傷）に関する情報が格納される。
【0091】
「従属変数」フィールドには、「独立変数」フィールドの変数に従属する従属変数が格納される。「従属変数」フィールドは、「振動周波数」フィールドと、「超音波パラメータ」フィールドと、を含む。
【0092】
「振動周波数」フィールドには、振動周波数に関する情報が格納される。
【0093】
「超音波パラメータ」フィールドには、超音波パラメータに関する情報が格納される。「超音波パラメータ」フィールドは、「放射時間」フィールドと、「振幅」フィールドと、「変調方式」フィールドと、を含む。
【0094】
「放射時間」フィールドには、超音波の放射時間に関する情報が格納される。
【0095】
「振幅」フィールドには、超音波の振幅に関する情報が格納される。
【0096】
「変調方式」フィールドには、超音波の変調方式に関する情報が格納される。
【0097】
（５－１－３）超音波治療装置の処理フロー
変形例１の超音波治療装置の処理フローを説明する。
変形例１の超音波治療装置の処理フローを説明する。
【0098】
変形例１の超音波治療装置の処理フローの第１例を説明する。
ユーザが操作部１６を操作することにより、全ての独立変数（例えば、治療対象属性、治療対象の血圧及び心拍数、並びに、患部ＡＰの面積及び種類）をコントローラ１０に与えると、プロセッサ１２は、ステップＳ１０４（図８）において、パラメータ判定テーブル（図２７）を参照して、ユーザによって与えられた独立変数に従属する従属変数を、超音波パラメータとして決定する。
ユーザが操作部１６を操作することにより、全ての独立変数（例えば、治療対象属性、治療対象の血圧及び心拍数、並びに、患部ＡＰの面積及び種類）をコントローラ１０に与えると、プロセッサ１２は、ステップＳ１０４（図８）において、パラメータ判定テーブル（図２７）を参照して、ユーザによって与えられた独立変数に従属する従属変数を、超音波パラメータとして決定する。
【0099】
変形例１の超音波治療装置の処理フローの第２例を説明する。
ユーザが操作部１６を操作することにより、一部の独立変数（例えば、治療対象属性）をコントローラ１０に与えると、プロセッサ１２は、治療対象に装着された計測装置（不図示）から、治療対象の血圧及び心拍数に関する情報を取得する。
プロセッサ１２は、ステップＳ１００において、取得した画像データに対して画像解析（例えば、特徴量解析）を実行することにより、患部ＡＰの形状に加えて、患部ＡＰの面積及び種類を特定する。
プロセッサ１２は、ステップＳ１０４（図８）において、パラメータ判定テーブル（図２７）を参照して、これらの独立変数（ユーザによって与えられた治療対象属性、計測装置から取得した血圧及び心拍数、並びに、画像解析によって得られた患部ＡＰの面積及び種類）に従属する従属変数を、超音波パラメータとして決定する。
ユーザが操作部１６を操作することにより、一部の独立変数（例えば、治療対象属性）をコントローラ１０に与えると、プロセッサ１２は、治療対象に装着された計測装置（不図示）から、治療対象の血圧及び心拍数に関する情報を取得する。
プロセッサ１２は、ステップＳ１００において、取得した画像データに対して画像解析（例えば、特徴量解析）を実行することにより、患部ＡＰの形状に加えて、患部ＡＰの面積及び種類を特定する。
プロセッサ１２は、ステップＳ１０４（図８）において、パラメータ判定テーブル（図２７）を参照して、これらの独立変数（ユーザによって与えられた治療対象属性、計測装置から取得した血圧及び心拍数、並びに、画像解析によって得られた患部ＡＰの面積及び種類）に従属する従属変数を、超音波パラメータとして決定する。
【0100】
変形例１によれば、コントローラ１０が、治療対象情報に基づいて決定された振動周波数及び超音波パラメータに応じた超音波ＵＳＷを集束させる。これにより、治療対象にとって最適な音響放射圧ＡＲＰを患部ＡＰに伝えることができる。
【0101】
（５－２）変形例２
変形例２を説明する。変形例２は、振動周波数及び超音波パラメータの少なくとも１つを動的に変更する例である。
変形例２を説明する。変形例２は、振動周波数及び超音波パラメータの少なくとも１つを動的に変更する例である。
【0102】
変形例２のコントローラ１０は、治療の間、ステップＳ１０１～Ｓ１０３の処理を繰り返し実行する。従って、患部ＡＰの位置が動くと、ステップＳ１０３において計算される位相差が変化する。その結果、ステップＳ１０６において出力される駆動信号が患部ＡＰの位置の動きに応じて変化する。
【0103】
変形例２によれば、患部ＡＰの位置に応じて駆動信号が変化する。これにより、治療における患部ＡＰの位置の制約を取り除くことができる。
変形例２は、患部ＡＰを固定できない（例えば、患部ＡＰが深刻な傷である、又は、治療対象が小動物である）場合に、特に有用である。
変形例２は、患部ＡＰを固定できない（例えば、患部ＡＰが深刻な傷である、又は、治療対象が小動物である）場合に、特に有用である。
【0104】
（６）本実施形態の小括
以下、本実施形態について小括する。
以下、本実施形態について小括する。
【0105】
本実施形態の第１態様は、
複数の超音波トランスデューサ２１を備え、
患部ＡＰの位置を特定する手段（例えば、ステップＳ１０１を実行するプロセッサ１２）を備え、
特定された患部ＡＰの位置に基づいて、複数の超音波トランスデューサによって放射される超音波の焦点を決定する手段（例えば、ステップＳ１０２を実行するプロセッサ１２）を備え、
決定された焦点で超音波が集束するように、複数の超音波トランスデューサ２１を個別のタイミングで駆動させる駆動信号ＤＲＶを生成する駆動回路１５を備える、
超音波治療装置１である。
複数の超音波トランスデューサ２１を備え、
患部ＡＰの位置を特定する手段（例えば、ステップＳ１０１を実行するプロセッサ１２）を備え、
特定された患部ＡＰの位置に基づいて、複数の超音波トランスデューサによって放射される超音波の焦点を決定する手段（例えば、ステップＳ１０２を実行するプロセッサ１２）を備え、
決定された焦点で超音波が集束するように、複数の超音波トランスデューサ２１を個別のタイミングで駆動させる駆動信号ＤＲＶを生成する駆動回路１５を備える、
超音波治療装置１である。
【0106】
第１態様によれば、患部ＡＰの位置に基づいて決定された焦点ＦＰに超音波ＵＳＷが集束するので、焦点ＦＰに発生する音響放射圧ＡＲＰが患部ＡＰに直接伝播する。音響放射圧ＡＲＰは、媒体（例えば、空気又は医薬）を介さずに、患部ＡＰに直接伝わる。従って、患部ＡＰに超音波放射部２０を接触させる必要はなく、且つ、患部ＡＰに医薬を塗布する必要もない。これにより、超音波を用いた治療における感染リスクを低減することができる。
【0107】
本実施形態の第２態様では、
駆動回路１５は、周波数を有する駆動信号ＤＲＶを生成する。
駆動回路１５は、周波数を有する駆動信号ＤＲＶを生成する。
【0108】
第２態様によれば、音響放射圧ＡＲＰが振動数を有する（つまり、焦点ＦＰで振動が発生する）ので、患部ＡＰの回復をより促進することができる。
【0109】
本実施形態の第３態様では、
周波数を決定する手段は、治療対象に関する治療対象情報に基づいて、周波数を決定し、
駆動回路１５は、決定された周波数を有する駆動信号ＤＲＶを生成する。
周波数を決定する手段は、治療対象に関する治療対象情報に基づいて、周波数を決定し、
駆動回路１５は、決定された周波数を有する駆動信号ＤＲＶを生成する。
【0110】
第３態様によれば、治療対象情報に基づいて決定された振動周波数に応じた超音波ＵＳＷが集束するので、治療対象に応じた音響放射圧ＡＲＰが患部ＡＰに直接伝播する。従って、治療対象にとって最適な音響放射圧ＡＲＰを患部ＡＰに伝えることができる。
【0111】
本実施形態の第４態様では、
各超音波トランスデューサ２１から放射される超音波の放射時間、振幅、及び、変調方式の少なくとも１つを含む超音波パラメータを決定する手段（例えば、ステップＳ１０４を実行するプロセッサ１２）を備え、
駆動回路１５は、決定された超音波パラメータに応じた駆動信号ＤＲＶを生成する。
各超音波トランスデューサ２１から放射される超音波の放射時間、振幅、及び、変調方式の少なくとも１つを含む超音波パラメータを決定する手段（例えば、ステップＳ１０４を実行するプロセッサ１２）を備え、
駆動回路１５は、決定された超音波パラメータに応じた駆動信号ＤＲＶを生成する。
【0112】
第４態様によれば、超音波の放射時間、振幅、及び、変調方式の少なくとも１つが可変である。これにより、患部ＡＰの回復をより促進することができる。
【0113】
本実施形態の第５態様では、超音波パラメータを決定する手段は、治療対象に関する治療対象情報に基づいて、超音波パラメータを決定する。
【0114】
第５態様によれば、治療対象情報に基づいて決定された超音波パラメータに応じた超音波ＵＳＷが集束するので、治療対象に応じた音響放射圧ＡＲＰが患部ＡＰに直接伝播する。従って、治療対象にとって最適な音響放射圧ＡＲＰを患部ＡＰに伝えることができる。
【0115】
本実施形態の第６態様では、治療対象情報は、治療対象の生体情報、治療対象の属性、及び、患部ＡＰの属性の少なくとも１つである。
【0116】
第６態様によれば、治療対象の生体情報、治療対象の属性、及び、患部ＡＰの属性の少なくとも１つに応じた音響放射圧ＡＲＰを患部ＡＰに直接伝播させることができる。
【0117】
本実施形態の第７態様では、生体情報は、治療対象の血圧、及び、心拍数の少なくとも１つを含む。
【0118】
第７態様によれば、治療対象の血圧、及び、心拍数の少なくとも１つに応じた音響放射圧ＡＲＰを患部ＡＰに直接伝播させることができる。
【0119】
本実施形態の第８態様では、患部ＡＰの属性は、患部ＡＰの面積、及び、種類の少なくとも１つを含む。
【0120】
第８態様によれば、患部ＡＰの面積、及び、種類の少なくとも１つに応じた音響放射圧ＡＲＰを患部ＡＰに直接伝播させることができる。
【0121】
本実施形態の第９態様では、決定する手段は、患部ＡＰの形状に基づいて、焦点の位置、及び、数を決定する。
【0122】
第９態様によれば、患部ＡＰの形状に応じた音響放射圧ＡＲＰを患部ＡＰに直接伝播させることができる。
【0123】
本実施形態の第１０態様では、特定する手段は、ユーザの指示に基づいて、患部ＡＰの位置を特定する。
【0124】
第１０態様によれば、ユーザが任意に設定した焦点ＦＰに音響放射圧ＡＲＰを発生させることができる。
【0125】
本実施形態の第１１態様では、特定する手段は、画像を解析することにより、患部ＡＰの位置を特定する。
【0126】
第１１態様によれば、超音波治療装置１が認識した焦点ＦＰに音響放射圧ＡＲＰを発生させることができる。
【0127】
（７）その他の変形例
その他の変形例について説明する。
その他の変形例について説明する。
【0128】
超音波治療装置１は、例えば、以下のデバイスに応用される。
・創傷治療デバイス
・感染治療デバイス
・美容ケアデバイス
・抗加齢ケアデバイス
・皮膚ケアデバイス
・頭髪ケアデバイス
・動物用治療デバイス
・動物用ケアデバイス
例えば、超音波治療装置１を美容ケアデバイスに応用する場合、超音波を肌に放射することにより、美容効果のある膠原線維（コラーゲン）を産出することができる。
例えば、超音波治療装置１を頭髪ケアデバイスに応用する場合、超音波を頭部に放射することにより、頭髪の成長（つまり、育毛）を促進させることができる。
例えば、超音波治療装置１を動物用治療デバイスに応用する場合、超音波を動物の患部に放射することにより、本実施形態と同様に、感染リスクを低減することができる。
・創傷治療デバイス
・感染治療デバイス
・美容ケアデバイス
・抗加齢ケアデバイス
・皮膚ケアデバイス
・頭髪ケアデバイス
・動物用治療デバイス
・動物用ケアデバイス
例えば、超音波治療装置１を美容ケアデバイスに応用する場合、超音波を肌に放射することにより、美容効果のある膠原線維（コラーゲン）を産出することができる。
例えば、超音波治療装置１を頭髪ケアデバイスに応用する場合、超音波を頭部に放射することにより、頭髪の成長（つまり、育毛）を促進させることができる。
例えば、超音波治療装置１を動物用治療デバイスに応用する場合、超音波を動物の患部に放射することにより、本実施形態と同様に、感染リスクを低減することができる。
【0129】
以上、本発明の実施形態について詳細に説明したが、本発明の範囲は上記の実施形態に限定されない。また、上記の実施形態は、本発明の主旨を逸脱しない範囲において、種々の改良や変更が可能である。また、上記の実施形態及び変形例は、組合せ可能である。
【符号の説明】
【0130】
１ ：超音波治療装置
１０ ：コントローラ
１１ ：記憶装置
１２ ：プロセッサ
１３ ：入出力インタフェース
１５ ：駆動回路
１６ ：操作部
１７ ：表示部
２０ ：超音波放射部
２１ ：超音波トランスデューサ
２２ ：カメラ
１０ ：コントローラ
１１ ：記憶装置
１２ ：プロセッサ
１３ ：入出力インタフェース
１５ ：駆動回路
１６ ：操作部
１７ ：表示部
２０ ：超音波放射部
２１ ：超音波トランスデューサ
２２ ：カメラ
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
