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特許7076845３，４－ジヒドロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン系化合物の結晶形およびその調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-05-20
(45)【発行日】2022-05-30
(54)【発明の名称】３，４－ジヒドロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン系化合物の結晶形およびその調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20220523BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20220523BHJP
A61P 31/22 20060101ALI20220523BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 105Z
A61K31/519
A61P31/22
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2020542935
(86)(22)【出願日】2019-01-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-05-20
(86)【国際出願番号】 CN2019073700
(87)【国際公開番号】W WO2019154192
(87)【国際公開日】2019-08-15
【審査請求日】2020-11-10
(31)【優先権主張番号】201810130625.8
(32)【優先日】2018-02-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】521493167
【氏名又は名称】フェーノ・セラピューティクス・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｐｈａｅｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162695
【弁理士】
【氏名又は名称】釜平 双美
(74)【代理人】
【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】熊 剣
(72)【発明者】
【氏名】王 晶晶
(72)【発明者】
【氏名】胡 伯羽
(72)【発明者】
【氏名】譚 海忠
(72)【発明者】
【氏名】陳 新海
(72)【発明者】
【氏名】黎 健
(72)【発明者】
【氏名】陳 曙輝
【審査官】西澤 龍彦
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１８／０２８５５６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００４／０９６７７８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００５／１１３５５２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１６／１０９３６０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１３／１２７９６８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１３／１２７９７１（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｘ線粉末回折パターンが、１７．６９±０．２°、２０．００±０．２°、２０．６３±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、【化1】
【請求項2】
Ｘ線粉末回折パターンが、９．１５±０．２°、１１．０６±０．２°、１１．９５±０．２°、１７．６９±０．２°、１９．０３±０．２°、１９．４６±０．２°、２０．００±０．２°、２０．６３±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、請求項１に記載の化合物１の結晶体Ａ。
【請求項3】
下記の表１に示すＸＲＰＤパターンを有する、請求項２に記載の化合物１の結晶体Ａ。【表1】
【請求項4】
示差走査熱量測定曲線が、２１４．４７±２℃に吸熱ピークの開始点を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物１の結晶体Ａ。
【請求項5】
熱重量分析曲線が、１２０．００±２℃で０．１２０６％の重量損失を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物１の結晶体Ａ。
【請求項6】
【化2】
【請求項7】
前記のアルコール系溶媒が、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される、請求項６に記載の化合物１の結晶体Ａの調製方法。
【請求項8】
アルコール系溶媒と水の混合溶媒が、エタノールと水の混合溶媒である、請求項６または７に記載の化合物１の結晶体Ａの調製方法。
【請求項9】
前記のアルコール系溶媒と水の混合溶媒において、アルコール系溶媒と水との体積比が１：０．２～１．５である、請求項６～８のいずれか一項に記載の化合物１の結晶体Ａの調製方法。
【請求項10】
抗ＨＣＭＶウイルス薬の調製における、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物１の結晶体Ａの使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への相互参照】
【0001】
本出願は、２０１８年０２月０８日に出願された、出願番号がＣＮ２０１８１０１３０６２５．８である特許出願の優先権を主張する。
【技術分野】
【0002】
本発明は、３，４－ジヒドロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン系化合物結晶形およびその調製方法に関し、さらに、ＨＣＭＶウイルス関連疾患を治療するための医薬品の調製における前記の結晶形の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）は、８種類のヒトヘルペスウイルスの１つであり、世界的な分布および高い臨床所見を有する。診断と治療の進歩にもかかわらず、ヒトサイトメガロウイルス感染は、妊娠中および臓器または骨髄移植、癌、エイズなどの免疫力低下に関連する臨床条件下で、依然として重大な合併症を引き起こす。現在、承認されている抗ウイルス薬には、ガンシクロビル（ＧＣＶ）、そのプロドラッグであるバルガンシクロビル（ＶＧＣＶ）、ホスカルネットナトリウム（ＦＯＳ）、およびシドフォビル（ＣＤＶ）が含まれ、これらはウイルスのＤＮＡポリメラーゼを標的とする阻害剤である。これらの医薬品は効果的であるが、重篤な毒性の副作用、低い経口バイオアベイラビリティ（ＶＧＣＶを除く）、および薬剤耐性のために制限されている。ガンシクロビルは、サイトメガロウイルスに対する治療効果が限られているだけでなく、毒性もある。ホスカルネットナトリウム及びシドフォビルは、２つの最も一般的な代替品であるが、どちらも腎毒性を示す。これらの薬剤の標的であるウイルスＤＮＡポリメラーゼの変異は、薬剤耐性を引き起こす可能性がある。したがって、臨床現場では、まだ満たされていない臨床ニーズがあり、より安全な新規抗ヒトサイトメガロウイルス薬が切望されている。。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、化合物１の結晶形Ａを提供する。そのＸ線粉末回折パターンは、１７．６９±０．２°、２０．００±０．２°、２０．６３±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。
【化1】
【0005】
本発明の一部の実施形態において、前記の化合物１の結晶形Ａを提供する。そのＸ線粉末回折パターンは、９．１５±０．２°、１１．０６±０．２°、１１．９５±０．２°、１７．６９±０．２°、１９．０３±０．２°、１９．４６±０．２°、２０．００±０．２°、２０．６３±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。
【0006】
本発明の一部の実施形態において、前記の化合物１の結晶形Ａを提供する。そのＸＲＰＤパターンを図１に示す。
【0007】
本発明の一部の実施形態において、前記の化合物１の結晶形Ａを提供する。そのＸＲＰＤパターンの解析データを表１に示す。
【表1】
【0008】
本発明の一部の実施形態において、前記の化合物１の結晶形Ａを提供する。その示差走査熱量測定曲線は、２１４．４７±２℃に吸熱ピークの開始点を有する。
【0009】
本発明の一部の実施形態において、前記の化合物１の結晶形Ａを提供する。そのＤＳＣパターンを図２に示す。
【0010】
本発明の一部の実施形態において、前記の化合物１の結晶形Ａを提供する。その熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、１２０．００±２℃で０．１２０６％の重量損失を有する。
【0011】
本発明の一部の実施形態において、前記の化合物１の結晶形Ａを提供する。そのＴＧＡパターンを図３に示す。
【0012】
また、本発明は、化合物１をアルコール系溶媒と水の混合溶媒に添加し、加熱して溶解させた後、冷却して結晶化することを含む、結晶形Ａの調製方法を提供する。
【0013】
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶形Ａの調製方法を提供し、ここで、前記のアルコール系溶媒が、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される。
【0014】
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶形Ａの調製方法を提供し、ここで、アルコール系溶媒と水の混合溶媒が、エタノールと水の混合溶媒である。
【0015】
本発明の一部の実施形態において、前記の結晶形Ａの調製方法を提供し、ここで、前記のアルコール系溶媒と水の混合溶媒において、アルコール系溶媒と水との体積比が１：０．２～１．５である。
【0016】
さらに、本発明は、抗ＨＣＭＶウイルス薬の調製における、化合物１の結晶形Ａの使用を提供する。
【発明の効果】
【0017】
化合物１の結晶形Ａは、安定した特性、低い吸湿性、および良好なドラッガビリティを有する。
【0018】
化合物１は、インビトロでのヒトサイトメガロウイルスの複製に対して良好な阻害活性を示す。
【0019】
化合物１は、３つの種（ｓｐｅｃｉｅｓ）の血漿において合理的な血漿タンパク結合率を有するため、上記の３つの種の血漿において、試験化合物は、遊離型薬物の濃度の比率が適度であり、良好なドラッガビリティを有することを示唆している。
【0020】
化合物１は、インビボで優れた有効性を示す。インビボでの薬力学的研究において、マウスの体重は安定し、臨床所見に異常は見られなかったので、この化合物は投与量でマウスに明らかな副作用がないことを示した。
【0021】
化合物１は、主に、同種造血幹細胞移植、腎移植、肺移植および膵臓移植を受けた患者におけるヒトサイトメガロウイルス感染を予防するために使用される。既存の臨床薬と比較して、毒性や副作用が低く、経口バイオアベイラビリティが高く、薬剤耐性のリスクが低いである。
【0022】
定義と説明
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有する。特定の用語や語句は、特定の定義がなければ、不明瞭または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品またはその有効成分を指すものである。
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有する。特定の用語や語句は、特定の定義がなければ、不明瞭または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品またはその有効成分を指すものである。
【0023】
本発明の中間化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせることにより形成される実施形態、および当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができる。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0024】
本明細書に開示される特定の実施形態における化学反応は、本発明の化学変化および必要とされる試薬や材料に適する適切な溶媒中で行う。本発明の化合物を得るために、当業者が、既存の実施形態に基づいて合成工程または反応スキームを変更または選択する必要がある場合がある。
【0025】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらの実施例は、本発明を限定するものではない。
【0026】
本発明で使用されるすべての溶媒は市販されるものであり、さらに精製することなく使用される。
【0027】
本発明は以下の略語を使用する。ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し；ＭｓＯＨはメタンスルホン酸を表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを表し；Ｍはｍｏｌ／Ｌを表し；ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミドを表す。
【0028】
化合物は手動またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は供給業者のカタログ名を使用する。
【0029】
本発明における粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，ＸＲＰＤ）方法
機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計
試験方法：約１０～２０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤ分析に使用した。
詳細なＸＲＰＤパラメータは以下の通りである。
ライトチューブ：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）
ライトチューブ電圧：４０ｋＶ、ライトチューブ電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出器スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４～４０ｄｅｇ
ステップサイズ：０．０２ｄｅｇ
ステップ長さ：０．１２秒
サンプルディスクの回転速度：１５ｒｐｍ
機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計
試験方法：約１０～２０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤ分析に使用した。
詳細なＸＲＰＤパラメータは以下の通りである。
ライトチューブ：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）
ライトチューブ電圧：４０ｋＶ、ライトチューブ電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出器スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４～４０ｄｅｇ
ステップサイズ：０．０２ｄｅｇ
ステップ長さ：０．１２秒
サンプルディスクの回転速度：１５ｒｐｍ
【0030】
本発明における示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ，ＤＳＣ）法
機器モデル：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
試験方法：サンプル（～１ｍｇ）を採取し、ＤＳＣアルミニウムポットに入れて試験を行った。５０ｍＬ／ｍｉｎのＮ２の条件下、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で３０℃から２８０℃にサンプルを加熱した。
機器モデル：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
試験方法：サンプル（～１ｍｇ）を採取し、ＤＳＣアルミニウムポットに入れて試験を行った。５０ｍＬ／ｍｉｎのＮ２の条件下、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で３０℃から２８０℃にサンプルを加熱した。
【0031】
本発明における熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ，ＴＧＡ）法
機器モデル：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析器
試験方法：サンプル（２～５ｍｇ）を採取し、ＴＧＡプラチナポットに入れて試験を行った。２５ｍＬ／ｍｉｎのＮ２の条件下、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から３００℃にサンプルを加熱した。
機器モデル：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析器
試験方法：サンプル（２～５ｍｇ）を採取し、ＴＧＡプラチナポットに入れて試験を行った。２５ｍＬ／ｍｉｎのＮ２の条件下、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から３００℃にサンプルを加熱した。
【0032】
【図面の簡単な説明】
【0033】
【発明を実施するための形態】
【0034】
化合物
以下、本発明の内容をよりよく理解するために、特定の実施例によって本発明をさらに説明するが、これらの特定の実施形態は、本発明の内容を限定するものではない。
以下、本発明の内容をよりよく理解するために、特定の実施例によって本発明をさらに説明するが、これらの特定の実施形態は、本発明の内容を限定するものではない。
【0035】
参考例１：化合物ＢＢ－１の調製
【化2】
【0036】
工程１：化合物ＢＢ－１－３の合成
室温で、化合物ＢＢ－１－１（２．００ｇ，１．００ｅｑ）および化合物ＢＢ－１－２（１．５１ｇ，１．０５ｅｑ）のトルエン溶液（４０．００ｍＬ）に、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１Ｍトルエン溶液，０．０１ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１．４８ｍｇ，０．０１ｅｑ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６８ｇ，１．５０ｅｑ）を加え、窒素ガス保護下、１００℃で反応液を１２時間攪拌した。化合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、ＢＢ－１－３（２．３０ｇ）を得た。
室温で、化合物ＢＢ－１－１（２．００ｇ，１．００ｅｑ）および化合物ＢＢ－１－２（１．５１ｇ，１．０５ｅｑ）のトルエン溶液（４０．００ｍＬ）に、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１Ｍトルエン溶液，０．０１ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１．４８ｍｇ，０．０１ｅｑ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６８ｇ，１．５０ｅｑ）を加え、窒素ガス保護下、１００℃で反応液を１２時間攪拌した。化合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、ＢＢ－１－３（２．３０ｇ）を得た。
【0037】
工程２：化合物ＢＢ－１の合成
ＢＢ－１－３（１．８０ｇ，１．００ｅｑ）のジクロロメタン（３０．００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．６２ｇ，６．９１ｅｑ）を加え、１５℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、ＢＢ－１粗生成物（４．５ｇ，ＴＦＡ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８．０［Ｍ＋１］。
ＢＢ－１－３（１．８０ｇ，１．００ｅｑ）のジクロロメタン（３０．００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．６２ｇ，６．９１ｅｑ）を加え、１５℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、ＢＢ－１粗生成物（４．５ｇ，ＴＦＡ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８．０［Ｍ＋１］。
【0038】
実施例１：化合物１の調製
【化3】
【0039】
工程１：化合物１－２の合成
１５℃で、化合物１－１（１０．００ｇ，１．００ｅｑ）およびジフェニルホスホリルアジド（２５．７７ｇ，１．２０ｅｑ）のトルエン（１５０．００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３．６９ｇ，３．００ｅｑ）を加えた。窒素ガス保護下、１５℃で反応液を１．５時間反応させた後、８０℃に加熱して７時間反応した。２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１５．６６ｇ，１．０５ｅｑ）を反応液に加え、さらに１２時間反応した。減圧下で反応液を濃縮し、得られたものをＨＣｌ（１Ｍ，３００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られたものをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄し、１－２（１０．００ｇ，２４．４１ｍｍｏｌ，収率３１．２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
１５℃で、化合物１－１（１０．００ｇ，１．００ｅｑ）およびジフェニルホスホリルアジド（２５．７７ｇ，１．２０ｅｑ）のトルエン（１５０．００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３．６９ｇ，３．００ｅｑ）を加えた。窒素ガス保護下、１５℃で反応液を１．５時間反応させた後、８０℃に加熱して７時間反応した。２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１５．６６ｇ，１．０５ｅｑ）を反応液に加え、さらに１２時間反応した。減圧下で反応液を濃縮し、得られたものをＨＣｌ（１Ｍ，３００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られたものをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄し、１－２（１０．００ｇ，２４．４１ｍｍｏｌ，収率３１．２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【0040】
工程２：化合物１－３の合成
０℃で、化合物１－２（１０．００ｇ，１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１５０．００ｍＬ）溶液に化合物ＮＢＳ（５．６３ｇ，１．００ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、濾過ケーキを乾燥させた後、１－３（６．８０ｇ，収率４６．８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．０［Ｍ＋１］。
０℃で、化合物１－２（１０．００ｇ，１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１５０．００ｍＬ）溶液に化合物ＮＢＳ（５．６３ｇ，１．００ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、濾過ケーキを乾燥させた後、１－３（６．８０ｇ，収率４６．８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．０［Ｍ＋１］。
【0041】
工程３：化合物１－４の合成
室温で、化合物１－３（６．８０ｇ，１．００ｅｑ）および（Ｅ）－メチル ３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリレート（７．３０ｇ，２．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（８０．００ ｍＬ）と水と（１０．００ｍＬ）の溶液に、化合物Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２６ｇ，０．１０ｅｑ）および炭酸カリウム（７．１４ｇ，３．００ｅｑ）を加えた。窒素ガス保護下、５５℃で混合物を１２時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製して、１－４（２．６０ｇ，４．６８ｍｍｏｌ，収率２７．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋１］。
室温で、化合物１－３（６．８０ｇ，１．００ｅｑ）および（Ｅ）－メチル ３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリレート（７．３０ｇ，２．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（８０．００ ｍＬ）と水と（１０．００ｍＬ）の溶液に、化合物Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２６ｇ，０．１０ｅｑ）および炭酸カリウム（７．１４ｇ，３．００ｅｑ）を加えた。窒素ガス保護下、５５℃で混合物を１２時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製して、１－４（２．６０ｇ，４．６８ｍｍｏｌ，収率２７．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋１］。
【0042】
工程４：化合物１－５の合成
室温で、化合物１－４（２．６５ｇ，１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１Ｍ，６．６２ｍＬ，１．００ｅｑ）の水溶液を加えた。４０℃で混合物を１２時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、１－５粗生成物（２．８０ｇ）を得た。
室温で、化合物１－４（２．６５ｇ，１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１Ｍ，６．６２ｍＬ，１．００ｅｑ）の水溶液を加えた。４０℃で混合物を１２時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、１－５粗生成物（２．８０ｇ）を得た。
【0043】
工程５：化合物１－６の合成
０℃で、化合物１－５（６．８０ｇ，１．００ｅｑ）のメタノール（６０．００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．４０ｇ，３．００ｅｑ）を加えた。窒素ガス保護下、７０℃で混合物を３時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１至３／２）で精製して、化合物１－６（８００．００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，収率２３．５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．４３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．８１（ｍ，２Ｈ）。
０℃で、化合物１－５（６．８０ｇ，１．００ｅｑ）のメタノール（６０．００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．４０ｇ，３．００ｅｑ）を加えた。窒素ガス保護下、７０℃で混合物を３時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１至３／２）で精製して、化合物１－６（８００．００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，収率２３．５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．４３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．８１（ｍ，２Ｈ）。
【0044】
工程６：化合物１－７の合成
室温で、化合物１－６（３５０ｍｇ，１．００ｅｑ）を塩化ホスホリル（１７．１３ｇ）に溶解させ、窒素ガス保護下、１１０℃で１２時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６４．９０ｍｇ，５．００ｅｑ）をこの反応液に添加し、さらに窒素ガス保護下、１１０℃で３時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中性に調整し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、化合物１－７の粗生成物（３００．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ４１９．１［Ｍ＋１］。
室温で、化合物１－６（３５０ｍｇ，１．００ｅｑ）を塩化ホスホリル（１７．１３ｇ）に溶解させ、窒素ガス保護下、１１０℃で１２時間攪拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６４．９０ｍｇ，５．００ｅｑ）をこの反応液に添加し、さらに窒素ガス保護下、１１０℃で３時間攪拌した。減圧下で反応液を濃縮した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中性に調整し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、化合物１－７の粗生成物（３００．００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ４１９．１［Ｍ＋１］。
【0045】
工程７：化合物１－８の合成
室温で、化合物１－７（１５０．００ｍｇ，１．００ｅｑ）およびＢＢ－１（１７２．６１ｍｇ，１．５０ｅｑ，ＴＦＡ）のアセトニトリル（５．００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４９５ｍｇ，１０．００ｅｑ）を加えた。８０℃で混合物を１２時間攪拌した。濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、化合物１－８の粗生成物（２５０．００ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５９０．２［Ｍ＋１］。
室温で、化合物１－７（１５０．００ｍｇ，１．００ｅｑ）およびＢＢ－１（１７２．６１ｍｇ，１．５０ｅｑ，ＴＦＡ）のアセトニトリル（５．００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４９５ｍｇ，１０．００ｅｑ）を加えた。８０℃で混合物を１２時間攪拌した。濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、化合物１－８の粗生成物（２５０．００ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５９０．２［Ｍ＋１］。
【0046】
工程８：化合物１－９の合成
室温で、化合物１－８（６００．００ｍｇ，１．００ｅｑ）のメタノール（３．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２２．４０ｍｇ，３．００ｅｑ）を加えた。１５℃で混合物を３時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、ＨＰＬＣで精製して化合物１－９（４５０．００ｍｇ，収率７６．６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５７６．１［Ｍ＋１］。
室温で、化合物１－８（６００．００ｍｇ，１．００ｅｑ）のメタノール（３．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２２．４０ｍｇ，３．００ｅｑ）を加えた。１５℃で混合物を３時間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、ＨＰＬＣで精製して化合物１－９（４５０．００ｍｇ，収率７６．６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５７６．１［Ｍ＋１］。
【0047】
工程９：化合物１および２の合成
化合物１－９（４５０．００ｍｇ，１．００ｅｑ）をＳＦＣ分取法（［カラムタイプ（ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ），移動相（Ａ：二酸化炭素，Ｂ：０．１％アンモニアを含むメタノール，勾配：Ｂ ４０％－４０％）］）で化合物１（１３０．００ｍｇ，収率２８．４６ ％，保持時間：１番目のピーク）および化合物２（１５０．００ｍｇ，収率３２．４０ ％，保持時間：２番目のピーク）を得た。
化合物１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ） δ ７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．６３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７８－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．７２（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），ｍＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５７６．１ ［Ｍ＋１］．
化合物２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ） δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６３－３．８７（ｍ，６Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８２－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．００－１．１２（ｍ，３Ｈ）．ｍＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５７６．１ ［Ｍ＋１］．
化合物１－９（４５０．００ｍｇ，１．００ｅｑ）をＳＦＣ分取法（［カラムタイプ（ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ），移動相（Ａ：二酸化炭素，Ｂ：０．１％アンモニアを含むメタノール，勾配：Ｂ ４０％－４０％）］）で化合物１（１３０．００ｍｇ，収率２８．４６ ％，保持時間：１番目のピーク）および化合物２（１５０．００ｍｇ，収率３２．４０ ％，保持時間：２番目のピーク）を得た。
化合物１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ） δ ７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．６３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７８－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．７２（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），ｍＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５７６．１ ［Ｍ＋１］．
化合物２ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ） δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６３－３．８７（ｍ，６Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８２－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．００－１．１２（ｍ，３Ｈ）．ｍＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５７６．１ ［Ｍ＋１］．
【0048】
実施例２：結晶形Ａの調製
化合物１（５０ｍｇ）を混合溶媒（エタノール：水＝１：１，１ｍＬ）に加え、２５℃、７００ｒｐｍで３６時間攪拌し、得られた懸濁液を遠心分離して、３５℃で固体を１２時間真空乾燥し、結晶形Ａを得た。
化合物１（５０ｍｇ）を混合溶媒（エタノール：水＝１：１，１ｍＬ）に加え、２５℃、７００ｒｐｍで３６時間攪拌し、得られた懸濁液を遠心分離して、３５℃で固体を１２時間真空乾燥し、結晶形Ａを得た。
【0049】
実験例１
ヒトサイトメガロウイルスに対する蛍光減衰実験
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対する化合物の抗ウイルス活性は、化合物の中央有効濃度（ＥＣ５０）値を測定することにより評価された。本実験で使用されるＨＣＭＶは、遺伝子組換えによってレポーター遺伝子として強化型緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）が挿入されたため、細胞内でのウイルスの複製でＧＦＰの発現レベルを反映する。ＨＣＭＶでのＧＦＰの発現に対する化合物の阻害活性は、ハイコンテントセル分析プラットフォーム（ｈｉｇｈ－ｃｏｎｔｅｎｔ ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｐｌａｔｆｏｒｍ）Ａｃｕｍｅｎ ｅＸ３を使用して、さまざまな濃度の化合物ウェルの蛍光強度を測定することで評価した。
ヒトサイトメガロウイルスに対する蛍光減衰実験
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対する化合物の抗ウイルス活性は、化合物の中央有効濃度（ＥＣ５０）値を測定することにより評価された。本実験で使用されるＨＣＭＶは、遺伝子組換えによってレポーター遺伝子として強化型緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）が挿入されたため、細胞内でのウイルスの複製でＧＦＰの発現レベルを反映する。ＨＣＭＶでのＧＦＰの発現に対する化合物の阻害活性は、ハイコンテントセル分析プラットフォーム（ｈｉｇｈ－ｃｏｎｔｅｎｔ ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｐｌａｔｆｏｒｍ）Ａｃｕｍｅｎ ｅＸ３を使用して、さまざまな濃度の化合物ウェルの蛍光強度を測定することで評価した。
【0050】
ＨＣＭＶに対する蛍光減衰実験
ＭＲＣ５細胞を、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で黒色９６ウェル細胞培養プレートに接種し、次に、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。ＵＳ３－６－ＥＧＦＰ－ＨＣＭＶ－ＡＤ１６９ウイルスを、一定のＭＯＩ（０．００３～０．１）で細胞培養ウェルに追加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで３時間インキュベートした。ウイルスを吸着した後、ピペットでウイルスを含む培地を取り、異なる濃度の化合物（４倍希釈、６つの試験濃度）を含む細胞培養培地２００μｌを添加した。培地中のＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。ウイルス対照ウェル（化合物なしでＤＭＳＯを添加した）および阻害対照ウェル（高濃度の対照化合物を添加した）を設置した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで１０日間インキュベートし、４日目と７日目に液体を交換した。１０日間の培養後、ハイコンテントセル分析プラットフォームＡｃｕｍｅｎ ｅＸ３（ＴＴＰ ＬａｂＴｅｃｈ）を利用して蛍光強度を検出した。生データから化合物の抗ウイルス活性を算出した。
ＭＲＣ５細胞を、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で黒色９６ウェル細胞培養プレートに接種し、次に、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。ＵＳ３－６－ＥＧＦＰ－ＨＣＭＶ－ＡＤ１６９ウイルスを、一定のＭＯＩ（０．００３～０．１）で細胞培養ウェルに追加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで３時間インキュベートした。ウイルスを吸着した後、ピペットでウイルスを含む培地を取り、異なる濃度の化合物（４倍希釈、６つの試験濃度）を含む細胞培養培地２００μｌを添加した。培地中のＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。ウイルス対照ウェル（化合物なしでＤＭＳＯを添加した）および阻害対照ウェル（高濃度の対照化合物を添加した）を設置した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで１０日間インキュベートし、４日目と７日目に液体を交換した。１０日間の培養後、ハイコンテントセル分析プラットフォームＡｃｕｍｅｎ ｅＸ３（ＴＴＰ ＬａｂＴｅｃｈ）を利用して蛍光強度を検出した。生データから化合物の抗ウイルス活性を算出した。
【化4】
【0051】
阻害率をそれぞれＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアに入力し、データを処理して、化合物に対応する用量反応曲線および試験化合物のＥＣ５０値を得た。
結果を表２に示す。
結果を表２に示す。
【表2】
【0052】
結論：化合物１は、インビトロでのヒトサイトメガロウイルスの複製に対して優れた阻害活性を示す。
【0053】
実験例２
化合物の血漿タンパク結合率の測定
平衡透析法によって、ＣＤ－１マウス、ＳＤラットおよびヒトの血漿中の試験化合物のタンパク質結合率を評価した。化合物１を上記の３種の血漿にそれぞれ希釈して、最終濃度２μＭのサンプルを調製した。次に、サンプルを９６ウェル平衡透析装置に加え、３７℃下、リン酸緩衝液で４時間透析した。実験において、ワルファリンを対照化合物として使用した。血漿および緩衝液中の試験化合物およびワルファリンの濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって測定された。
結果を表３に示す。
化合物の血漿タンパク結合率の測定
平衡透析法によって、ＣＤ－１マウス、ＳＤラットおよびヒトの血漿中の試験化合物のタンパク質結合率を評価した。化合物１を上記の３種の血漿にそれぞれ希釈して、最終濃度２μＭのサンプルを調製した。次に、サンプルを９６ウェル平衡透析装置に加え、３７℃下、リン酸緩衝液で４時間透析した。実験において、ワルファリンを対照化合物として使用した。血漿および緩衝液中の試験化合物およびワルファリンの濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって測定された。
結果を表３に示す。
【表3】
【0054】
結論：化合物１は、３つの種の血漿において合理的な血漿タンパク結合率を有し、これは、上記の３つの種の血漿において、試験化合物は、遊離型薬物の濃度の比率が適度であり、良好なドラッガビリティを有することを示唆している。
【0055】
実験例３
マウスにおけるヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）移植モデル
ＨＣＭＶを含むゼラチンスポンジをマウスに移植した。９日間の連続投与後、ゼラチンスポンジを回収してプラークを検出した。このモデルにおいて、化合物の抗ＨＣＭＶ効果は、ゼラチンスポンジ中のＨＣＭＶの量を検出することによって評価された。
マウスにおけるヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）移植モデル
ＨＣＭＶを含むゼラチンスポンジをマウスに移植した。９日間の連続投与後、ゼラチンスポンジを回収してプラークを検出した。このモデルにおいて、化合物の抗ＨＣＭＶ効果は、ゼラチンスポンジ中のＨＣＭＶの量を検出することによって評価された。
【0056】
実験で使用した動物は、５週齢でオスのＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ社から購入）であった。各グループに５匹の動物とした。マウスをゼラチンスポンジ移植に供した日を０日目とした。事前にヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ、ＭＯＩ＝０．０３）をＨＣＭＶウイルス（菌株：ＧＦＰ－ＡＤ１６９）に感染させた後、ＨＣＭＶに感染されたＨＦＦ細胞を１ｃｍ２のゼラチンスポンジに加え、使用するまでインキュベートした。動物は、７５ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）の用量でペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射によって麻酔された。動物が深麻酔状態に入った後、処理されたゼラチンスポンジをマウスの背部に皮下移植した。１日目から９日目まで、８ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）の化合物１を１日１回経口投与した。９日目に投与した４時間後、ゼラチンスポンジを取り出し、消化した後、プラークを検出した。実験のデータは、化合物１によるＨＣＭＶウイルス負荷量の減少を示し、インビボでの優れた薬効を示した。インビボでの薬力学的研究の実験において、マウスの体重は安定し、臨床所見に異常は見られずので、この一連の化合物は投与量でマウスに明らかな副作用がないことを示した。
［請求項１］
Ｘ線粉末回折パターンが、１７．６９±０．２°、２０．００±０．２°、２０．６３±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
［化１］
化合物１の結晶形Ａ。
［請求項２］
Ｘ線粉末回折パターンが、９．１５±０．２°、１１．０６±０．２°、１１．９５±０．２°、１７．６９±０．２°、１９．０３±０．２°、１９．４６±０．２°、２０．００±０．２°、２０．６３±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項１に記載の化合物１の結晶形Ａ。
［請求項３］
図１に示すＸＲＰＤパターンを有する、
請求項２に記載の化合物１の結晶形Ａ。
［請求項４］
示差走査熱量測定曲線が、２１４．４７℃±２℃に吸熱ピークの開始点を有する、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物１の結晶形Ａ。
［請求項５］
図２に示すＤＳＣパターンを有する、
請求項４に記載の化合物１の結晶形Ａ。
［請求項６］
熱重量分析曲線が、１２０．００±２℃で０．１２０６％の重量損失を有する、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物１の結晶形Ａ。
［請求項７］
図３に示すＴＧＡパターンを有する、
請求項６に記載の化合物１の結晶形Ａ。
［請求項８］
化合物１をアルコール系溶媒と水の混合溶媒に添加し、加熱して溶解させた後、冷却して結晶化することを含む、結晶形Ａの調製方法。
［請求項９］
前記のアルコール系溶媒が、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される、
請求項８に記載の結晶形Ａの調製方法。
［請求項１０］
アルコール系溶媒と水の混合溶媒が、エタノールと水の混合溶媒である、
請求項８に記載の結晶形Ａの調製方法。
［請求項１１］
前記のアルコール系溶媒と水の混合溶媒において、アルコール系溶媒と水との体積比が１：０．２～１．５である、
請求項８に記載の結晶形Ａの調製方法。
［請求項１２］
抗ＨＣＭＶウイルス薬の調製における、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物１の結晶形Ａの使用。
［請求項１］
Ｘ線粉末回折パターンが、１７．６９±０．２°、２０．００±０．２°、２０．６３±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
［化１］
［請求項２］
Ｘ線粉末回折パターンが、９．１５±０．２°、１１．０６±０．２°、１１．９５±０．２°、１７．６９±０．２°、１９．０３±０．２°、１９．４６±０．２°、２０．００±０．２°、２０．６３±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項１に記載の化合物１の結晶形Ａ。
［請求項３］
図１に示すＸＲＰＤパターンを有する、
請求項２に記載の化合物１の結晶形Ａ。
［請求項４］
示差走査熱量測定曲線が、２１４．４７℃±２℃に吸熱ピークの開始点を有する、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物１の結晶形Ａ。
［請求項５］
図２に示すＤＳＣパターンを有する、
請求項４に記載の化合物１の結晶形Ａ。
［請求項６］
熱重量分析曲線が、１２０．００±２℃で０．１２０６％の重量損失を有する、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物１の結晶形Ａ。
［請求項７］
図３に示すＴＧＡパターンを有する、
請求項６に記載の化合物１の結晶形Ａ。
［請求項８］
化合物１をアルコール系溶媒と水の混合溶媒に添加し、加熱して溶解させた後、冷却して結晶化することを含む、結晶形Ａの調製方法。
［請求項９］
前記のアルコール系溶媒が、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される、
請求項８に記載の結晶形Ａの調製方法。
［請求項１０］
アルコール系溶媒と水の混合溶媒が、エタノールと水の混合溶媒である、
請求項８に記載の結晶形Ａの調製方法。
［請求項１１］
前記のアルコール系溶媒と水の混合溶媒において、アルコール系溶媒と水との体積比が１：０．２～１．５である、
請求項８に記載の結晶形Ａの調製方法。
［請求項１２］
抗ＨＣＭＶウイルス薬の調製における、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物１の結晶形Ａの使用。
【図1】
【図2】
【図3】