特許 7079772 リシルオキシダーゼ様２阻害剤の結晶形態および製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-05-25

(45)【発行日】2022-06-02

(54)【発明の名称】リシルオキシダーゼ様２阻害剤の結晶形態および製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20220526BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220526BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220526BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220526BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

A61K31/4439

A61P35/00

A61P43/00 111

A61P43/00

【請求項の数】 27

(21)【出願番号】P 2019512640

(86)(22)【出願日】2017-09-06

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-11-14

(86)【国際出願番号】 US2017050332

(87)【国際公開番号】W WO2018048943

(87)【国際公開日】2018-03-15

【審査請求日】2020-09-03

(31)【優先権主張番号】62/384,596

(32)【優先日】2016-09-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516079800

【氏名又は名称】ファーマケア，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】ロナーガン，デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】ホルム，ケビン ロス

(72)【発明者】

【氏名】ローボトム，マーティン ダブリュー．

【審査官】松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】特許第６６９７８０９（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンの薬学的に許容可能な塩であって、前記薬学的に許容可能な塩は、メシル酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、または酢酸塩である、薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

前記薬学的に許容可能な塩は、メシル酸塩であり、以下の化合物２の構造を有する、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。

【化1】

【請求項3】

化合物２は、非晶質である、請求項２に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

化合物２は、結晶質である、請求項２に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

化合物２は、結晶質であり、以下の少なくとも１つの性質を有する、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩：
（ａ）１３．６°２－シータ、１６．９°２－シータ、１９．４°２－シータ、２０．１°２－シータ、２０．３°２－シータ、２０．６°２－シータ、２３．１°２－シータ、および２３．６°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）以下の図１に示されるものと同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、

（ｃ）２３１℃および２３６℃での吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）以下の図２に示されるものと同様のＤＳＣサーモグラム、

（ｅ）０から９０％ＲＨの間の２％ｗ／ｗの可逆的な水の取り込み、または
（ｆ）０から９０％相対湿度（ＲＨ）の範囲の重量蒸気吸着（ＧＶＳ）分析後の不変のＸＲＰＤパターン。

【請求項6】

化合物２は、結晶質であり、１３．６°２－シータ、１６．９°２－シータ、１９．４°２－シータ、２０．１°２－シータ、２０．３°２－シータ、２０．６°２－シータ、２３．１°２－シータ、および２３．６°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

化合物２は、結晶質であり、図１に示されるものと同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項５に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

化合物２は、結晶質であり、２３１℃および２３６℃での吸熱を備えたＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

化合物２は、結晶質であり、図２に示されるものと同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

化合物２は、結晶質であり、以下の性質の少なくとも１つを有する、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩：
（ａ）２．６°２－シータ、３．２°２－シータ、６．３°２－シータ、９．４°２－シータ、１５．７°２－シータ、および２２．１°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）以下の図３に示されるものと同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、

（ｃ）１２１．７℃、２３１．１℃および２３６．１℃での３つの吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）以下の図４に示されるものと同様のＤＳＣサーモグラム、

（ｅ）無水物、
（ｆ）１５０℃以上に加熱されると無水メシル酸塩である化合物２形態１に変化、
（ｇ）０から９０％相対湿度（ＲＨ）の範囲の重量蒸気吸着（ＧＶＳ）分析後および４０℃／７５％ＲＨで７日間の後、無水メシル酸塩である化合物２形態１に変化、または
（ｈ）２５℃／９７％ＲＨで７日間の後、無水メシル酸塩である化合物２形態１に変化。

【請求項11】

化合物２は、結晶質であり、２．６°２－シータ、３．２°２－シータ、６．３°２－シータ、９．４°２－シータ、１５．７°２－シータ、および２２．１°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

化合物２は、結晶質であり、図３に示されるものと同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１０に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

化合物２は、結晶質であり、１２１．７℃、２３１．１℃および２３６．１℃での３つの吸熱を備えたＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

化合物２は、結晶質であり、図４に示されるものと同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１０に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項15】

化合物２は、結晶質であり、無水物である、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項16】

化合物２は、結晶質であり、次の性質の少なくとも１つを有する、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩：
（ａ）２．９°２－シータ、３．２°２－シータ、３．３°２－シータ、１５．８°２－シータ、１６．９°２－シータ、および２０．２°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）以下の図５に示されるものと同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、

（ｃ）１３２．２℃および２３８．８℃での２つの吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）以下の図６に示されるものと同様のＤＳＣサーモグラム、

（ｅ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶媒和されている、
（ｆ）１３０℃以上に加熱されると無水メシル酸塩である化合物２形態１に変化、
（ｇ）０から９０％相対湿度（ＲＨ）の範囲の重量蒸気吸着（ＧＶＳ）分析後および４０℃／７５％ＲＨで７日間の後、無水メシル酸塩である化合物２形態１に変化、または
（ｈ）４０℃および７５％ＲＨで７日間の後、無水メシル酸塩である化合物２形態１に変化。

【請求項17】

化合物２は、結晶質であり、２．９°２－シータ、３．２°２－シータ、３．３°２－シータ、１５．８°２－シータ、１６．９°２－シータ、および２０．２°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項18】

化合物２は、結晶質であり、図５に示されるものと同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１６に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項19】

化合物２は、結晶質であり、１３２．２℃および２３８．８℃での２つの吸熱を備えたＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項20】

化合物２は、結晶質であり、図６に示されるものと同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１６に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項21】

化合物２は、結晶質であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶媒和されている、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項22】

化合物２は、結晶質であり、次の性質の少なくとも１つを有する、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩：
（ａ）１３．９°２－シータ、１６．６°２－シータ、１８．８°２－シータ、１９．１°２－シータ、１９．７°２－シータ、１９．９°２－シータ、２０°２－シータ、２１．２°２－シータ、２２．３°２－シータ、２２．７°２－シータ、２３．４°２－シータ、および２３．８°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）以下の図７に示されるものと同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、

（ｃ）２３３℃の吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム、または
（ｄ）以下の図８に示されるものと同様のＤＳＣサーモグラム。

【請求項23】

化合物２は、結晶質であり、１３．９°２－シータ、１６．６°２－シータ、１８．８°２－シータ、１９．１°２－シータ、１９．７°２－シータ、１９．９°２－シータ、２０°２－シータ、２１．２°２－シータ、２２．３°２－シータ、２２．７°２－シータ、２３．４°２－シータ、および２３．８°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項24】

化合物２は、結晶質であり、図７に示されるものと同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２２に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項25】

化合物２は、結晶質であり、２３３℃での吸熱を備えたＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項26】

化合物２は、結晶質であり、図８に示されるものと同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２２に記載の薬学的に許容可能な塩。

【請求項27】

請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤（３－（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イルオキシ）フェニル）（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン ）の結晶形態、その薬学的に許容可能な塩、それらの溶媒和物、ならびにそれらの医薬組成物、ならびにＬＯＸＬ２活性に関連する疾患または状態の治療または予防におけるその使用方法が本明細書に開示される。

【背景技術】

【0002】

リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）は細胞外マトリックスタンパク質の架橋を触媒するアミンオキシターゼ酵素である。ＬＯＸＬ２は、細胞の上皮間葉転換を媒介するような細胞内のプロセスにも関与する。ＬＯＸＬ２シグナル伝達は例えば、線維性疾患と癌に関係している。

【0003】

相互参照
本出願は、２０１６年９月７日に出願された「ＣＲＹＳＴＡＬＬＩＮＥ ＦＯＲＭＳ ＯＦ Ａ ＬＹＳＹＬ ＯＸＩＤＡＳＥ－ＬＩＫＥ ２ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＭＡＫＩＮＧ」という名称の米国仮特許出願第６２ ／ ３８４，５９６号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0004】

一態様において、（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン ）の薬学的に許容可能な塩が明細書に開示され、薬学的に許容可能な塩は、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、または酢酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、メシル酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、マレイン酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、リン酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、Ｌ－酒石酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、フマル酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、コハク酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、酢酸塩である。

【0005】

幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、メシル酸塩であり、化合物２の構造を有する。

【0006】

【化1】

【0007】

幾つかの実施形態において、化合物２は、非晶質である。

【0008】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質である。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、以下の性質の少なくとも１つを有する：
（ａ）１３．６°２－シータ、１６．９°２－シータ、１９．４°２－シータ、２０．１°２－シータ、２０．３°２－シータ、２０．６°２－シータ、２３．１°２－シータ、および２３．６°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）図１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）約２３１℃および約２３６℃での吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム；または
（ｄ）図２に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）０から９０％ＲＨの間の可逆的な水の取り込み（～２．１％ｗ／ｗ）；
（ｆ）ＧＶＳ分析後の未変化のＸＲＰＤ。

【0009】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、１３．６°２－シータ、１６．９°２－シータ、１９．４°２－シータ、２０．１°２－シータ、２０．３°２－シータ、２０．６°２－シータ、２３．１°２－シータ、および２３．６°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図１に示されるパターンと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、約２３１℃および約２３６℃での吸熱を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図２に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。

【0010】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、以下の性質の少なくとも１つを有する：
（ａ）２．６°２－シータ、３．２°２－シータ、６．３°２－シータ、９．４°２－シータ、１５．７°２－シータ、および２２．１°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）図３に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）約１２１．７℃、２３１．１℃および２３６．１℃での３つの吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム；または
（ｄ）図４に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）無水物である；
（ｆ）１５０℃以上に加熱されると化合物２形態１に変化；
（ｇ）ＧＶＳ分析後および４０℃／７５％ＲＨで７日間の後、化合物２形態１に変化；
（ｈ）２５℃／９７％ＲＨで７日間の後、化合物２形態１に変化。

【0011】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、２．６°２－シータ、３．２°２－シータ、６．３°２－シータ、９．４°２－シータ、１５．７°２－シータ、および２２．１°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図３に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、約１２１．７℃、２３１．１℃および２３６．１℃での３つの吸熱を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図４に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、無水物である。

【0012】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、以下の性質の少なくとも１つを有する：
（ａ）２．９°２－シータ、３．２°２－シータ、３．３°２－シータ、１５．８°２－シータ、１６．９°２－シータ、および２０．２°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）図５に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）約１３２．２℃および２３８．８℃での２つの吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム；
（ｄ）図６に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶媒和されている；
（ｆ）１３０℃以上に加熱されると化合物２形態１に変化；
（ｇ）ＧＶＳ分析後および４０℃／７５％ＲＨで７日間の後、化合物２形態１に変化；
（ｈ）４０℃および７５％ＲＨで７日間の後、化合物２形態１に変化。

【0013】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、２．９°２－シータ、３．２°２－シータ、３．３°２－シータ、１５．８°２－シータ、１６．９°２－シータ、および２０．２°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図５に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、約１３２．２℃および２３８．８℃での２つの吸熱を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図６に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶媒和されている。

【0014】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、以下の性質の少なくとも１つを有する：
（ａ）１３．９°２－シータ、１６．６°２－シータ、１８．８°２－シータ、１９．１°２－シータ、１９．７°２－シータ、１９．９°２－シータ、２０°２－シータ、２１．２°２－シータ、２２．３°２－シータ、２２．７°２－シータ、２３．４°２－シータ、および２３．８°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）図７に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）約２３３℃の吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；または
（ｄ）図８に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム。

【0015】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、１３．９°２－シータ、１６．６°２－シータ、１８．８°２－シータ、１９．１°２－シータ、１９．７°２－シータ、１９．９°２－シータ、２０°２－シータ、２１．２°２－シータ、２２．３°２－シータ、２２．７°２－シータ、２３．４°２－シータ、および２３．８°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図７に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、約２３３℃の吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図８に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。

【0016】

幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩であり、化合物１の構造を有する。

【0017】

【化2】

【0018】

幾つかの実施形態において、化合物１は、非晶質である。幾つかの実施形態において、化合物１は、４０℃／７５％ＲＨで非晶質および潮解性である。

【0019】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質である。幾つかの実施形態において、化合物１は結晶質であり、以下の性質の少なくとも１つを有する：
（ａ）５．５°２－シータ、７．５°２－シータ、１８．５°２－シータ、１９．４°２－シータ、２１．８°２－シータ、および２３．５°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）図９に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）約１５３℃での吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム； または
（ｄ）図１０に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム。

【0020】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、５．５°２－シータ、７．５°２－シータ、１８．５°２－シータ、１９．４°２－シータ、２１．８°２－シータ、および２３．５°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、図９に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、約１５３℃での吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、図１０に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、吸湿性の固体である。

【0021】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、以下の性質の少なくとも１つを有する：
（ａ）６．６°２－シータ、１３．２°２－シータ、１９．７°２－シータ、２２．３°２－シータ、２２．５°２－シータ、２３．７°２－シータ、２４．５°２－シータ、および２６．４°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）図１１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）約４３℃および約１１９℃での吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；または
（ｄ）図１２に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム。

【0022】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、６．６°２－シータ、１３．２°２－シータ、１９．７°２－シータ、２２．３°２－シータ、２２．５°２－シータ、２３．７°２－シータ、２４．５°２－シータ、および２６．４°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、図１１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、約４３℃および約１１９℃での吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、図１２に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。

【0023】

一態様において、本明細書には、上記実施形態のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が開示される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために処方される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は経口投与によって哺乳動物への投与のために処方される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、懸濁液または溶液の形態で、経口投与によって哺乳動物への投与のために製剤される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、固体の医薬組成物の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、約１ｍｇから約２０００ｍｇの（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤の形態であり、１錠当たり、約５０ｍｇまたは約２５０ｍｇの（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンを含む。

【0024】

他の態様において、（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（化合物Ｉ）を提供するために、適切なニトリル還元条件下で以下の構造を有するニトリル化合物Ａ－７を還元する工程を含む、（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（化合物Ｉ）を合成するためのプロセスが記載される。

【0025】

【化3】

【0026】

【化4】

【0027】

幾つかの実施形態において、適切なニトリル還元条件は、接触水素化条件を含む。

【0028】

幾つかの実施形態において、接触水素化条件は、パラジウム触媒、白金触媒、鉄触媒、コバルト触媒、ニッケル触媒、ルテニウム触媒、ロジウム触媒、イリジウム触媒またはオスミウム触媒；および水素ガスを含む。幾つかの実施形態において、接触水素化条件は、活性炭、Ａｌ_２Ｏ_３、ＴｉＯ_２、ＺｒＯ_２またはＳｉＯ_２上で担持されるパラジウム触媒または白金触媒；および水素ガスを含む。幾つかの実施形態において、接触水素化条件は、酢酸；炭素上の水酸化パラジウム；および水素ガスを含む。

【0029】

幾つかの実施形態において、ニトリル化合物Ａ－７は、適切なカップリング条件下において、安息香酸化合物Ａ－６と（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールをカップリングすることにより調製される。

【0030】

【化5】

【0031】

【化6】

【0032】

幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、対応する塩化アシルへの安息香酸Ａ－６の変換；および対応する安息香酸化合物Ａ－６の塩化アシルと（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールをカップリングすることを含む。

【0033】

幾つかの実施形態において、対応する安息香酸化合物Ａ－６の塩化アシルの変換は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２）、三塩化リン（ＰＣｌ_３）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または五塩化リン（ＰＣｌ_５）で安息香酸Ｃを処理することを含む。

【0034】

幾つかの実施形態において、対応する安息香酸化合物Ａ－６の塩化アシルと（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールカップリングすることは、非求核性三級アミン塩基を含む。幾つかの実施形態において、非求核性三級アミンは、トリエチルアミン（ｔｒｉｔｈｅｙｌａｍｉｎｅ）、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリンまたはピリジンである。

【0035】

幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（ＥＤＣ ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒＯＰ）、７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタート－Ｏ_２）－トリ－（１－ピロリジニル）－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＯｘｉｍ）、３－（ジエトキシ－ホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾ［ｄ］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムテトラフルオロホウ酸／ヘキサフルオロリン酸（ＴＢＴＵ（ＢＦ４^－））、２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＣＴＵ）、Ｎ－［（５－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－ジメチルアミノ－モルホリノ］－ウロニウムヘキサフルオロリン酸Ｎ－オキシド（ＨＤＭＣ）、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、１－［１－（シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）－ジメチルアミノ－モルホリノ］－ウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＣＯＭＵ）、２－（１－オキシ－ピリジン－２－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソチオウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＯＴＴ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸（ＴＦＦＨ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、２－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム塩（ＤＭＴＭＭ）、ビス－トリクロロメチルカルボナート（ＢＴＣ）、または１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を含む。幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－６－スルホンアミドメチルレジン・ＨＣｌ（ＨＯＢｔ－６－スルホンアミドメチルレジン・ＨＣｌ）、ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１－ヒドロキシ－７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル２－シアノ－２－（ニトロソ）酢酸塩、および４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）からなる群の選択された１以上の添加剤をさらに含む。

【0036】

幾つかの実施形態において、安息香酸Ａ－６は、適切な反応条件下で、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリルと３－ヒドロキシ安息香酸をカップリングすることにより調製される。

【0037】

【化7】

【0038】

【化8】

【0039】

【化9】

【0040】

幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）反応条件を含む。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、適切な溶媒中の有機または無機の塩基を含む。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウムとリン酸カリウムからなる群から選ばれた無機塩基；ならびにジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、テトラフロピラン、およびジオキサンからなる群の選択された適切な溶媒を含む。

【0041】

別の実施形態において、化合物２を提供するために、適切な溶媒中において、メタンスルホン酸で化合物Ｃを処理することを含む、（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンのメタンスルホン酸塩（化合物２）の合成プロセスが本明細書に開示される。

【0042】

【化10】

【0043】

【化11】

【0044】

幾つかの実施形態において、適切な溶媒は、ジクロロメタンである。

【0045】

幾つかの実施形態において、化合物Ｃは、適切なカップリング条件下において、安息香酸化合物Ａと（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールの塩酸塩をカップリングすることにより調製される。

【0046】

【化12】

【0047】

【化13】

【0048】

幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、対応する塩化アシルへの安息香酸化合物Ａの変換；および対応する安息香酸化合物Ａの塩化アシルと（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールの塩酸塩をカップリングすることを含む。

【0049】

幾つかの実施形態において、対応する安息香酸化合物Ａの塩化アシルの変換は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２）、三塩化リン（ＰＣｌ_３）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または五塩化リン（ＰＣｌ_５）で安息香酸化合物Ａを処理することを含む。

【0050】

幾つかの実施形態において、対応する安息香酸化合物Ａの塩化アシルと（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールの塩酸塩カップリングすることは、非求核性三級アミン塩基を含む。幾つかの実施形態において、非求核性三級アミンは、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリンまたはピリジンである。

【0051】

幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（ＥＤＣ ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒＯＰ）、７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタート－Ｏ_２）－トリ－（１－ピロリジニル）－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＯｘｉｍ）、３－（ジエトキシ－ホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾ［ｄ］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムテトラフルオロホウ酸／ヘキサフルオロリン酸（ＴＢＴＵ（ＢＦ４^－））、２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＣＴＵ）、Ｎ－［（５－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－ジメチルアミノ－モルホリノ］－ウロニウムヘキサフルオロリン酸Ｎ－オキシド（ＨＤＭＣ）、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、１－［１－（シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）－ジメチルアミノ－モルホリノ］－ウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＣＯＭＵ）、２－（１－オキシ－ピリジン－２－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソチオウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＯＴＴ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸（ＴＦＦＨ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、２－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム塩（ＤＭＴＭＭ）、ビス－トリクロロメチルカルボナート（ＢＴＣ）、または１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の使用を含む。

【0052】

幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－６－スルホンアミドメチルレジン・ＨＣｌ（ＨＯＢｔ－６－スルホンアミドメチルレジン・ＨＣｌ）、ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１－ヒドロキシ－７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル２－シアノ－２－（ニトロソ）酢酸塩、および４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）からなる群から選択される１以上の添加剤の使用をさらに含む。

【0053】

さらに別の態様において、（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（化合物１）をアセトニトリル中の０．９２ｅｑのメタンスルホン酸で処理し、その後濾過により化合物２を単離し、真空乾燥する工程を含む、（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンのメタンスルホン酸塩（化合物２）の合成プロセスが本明細書に開示される。化合物Ｉをアセトニトリル中においてメタンスルホン酸で処理する工程はさらに、溶液を周囲温度で撹拌し、続いて溶液を還流する工程を含む。

【0054】

他の態様において、次の工程を含む（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールの塩酸塩の合成プロセスが本明細書に開示される：
ａ）（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）（フェニル）メタノンを提供するために、ラセミ－（トランス－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）（フェニル）メタノンを酵素バイオ触媒にさらすこと；および
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールの塩酸塩を提供するために、（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）（フェニル）メタノンのアミド結合を切断すること。

【0055】

幾つかの実施形態において、酵素バイオ触媒は、適切なリパーゼの使用を含む。幾つかの実施形態において、適切なリパーゼは、第２級アルコールのリパーゼ触媒エステル交換反応が可能である幾つかの実施形態において、適切なリパーゼは、真菌のリパーゼまたは細菌のリパーゼである。幾つかの実施形態において、真菌のリパーゼは、カンジダ・ルゴース（ＣＲＬ）、カンジダ・アンタルクチカＡ（ＣＡＬ － Ａ）、カンジダ・アンタルクチカＢ（ＣＡＬ －Ｂ）、サーモミセス・ラヌギノサス（ＴＬ ＩＬ）、またはリゾムコール・ミエヘイ（ＲＬ ＩＭ）に由来する。幾つかの実施形態において、細菌のリパーゼは、シュードモナス－フルオレッセンス（ＡＫ、ＰＦＬ）、バークホリデリア・セパシア（ＰＳ）またはクロモバクテリウム・ビスコサム（ＣＶＬ）に由来する。幾つかの実施形態において、適切なリパーゼは、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ４３５、Ｎｏｖｏｃｏｒ ＡＤ ＬおよびＬｉｐｏｚｙｍｅ ＣＡＬＢ Ｌである。幾つかの実施形態において、リパーゼ触媒エステル交換反応は、アシルドナーの存在下において実施される。幾つかの実施形態において、アシルドナーは、不可逆のアシルドナーである。幾つかの実施形態において、アシルドナーは、エノールエステルまたは無水物である。幾つかの実施形態において、エノールエステルは、ビニルエステル、イソプレニルエステルまたはエトキシビニルエステルである。幾つかの実施形態において、エノールエステルは、酢酸ビニルエステル、ピバリン酸ビニルエステル、４－ペンテン酸ビニルエステル、クロトン酸ビニルエステル、メタクリル酸ビニルエステル、安息香酸ビニルエステル、桂皮酸ビニルエステル、Ｎ－Ｂｏｃグリシン酸ビニルエステルおよびフェニル（チオ）酢酸ビニルエステルからなる群から選択されるビニルエステルである。幾つかの実施形態において、酵素バイオ触媒は、有機溶媒中で実施される。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ブタノール、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ、ＤＩＰＥ、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンまたはヘプタンである。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、ＤＩＰＥまたはトルエンである。

【0056】

幾つかの実施形態において、工程ｂ）は、適切な溶媒中の酸で（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）（フェニル）メタノンを処理する工程を含む。幾つかの実施形態において、酸は塩酸である。幾つかの実施形態において、適切な溶媒は、有機溶媒である。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、エーテル溶媒である。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジメトキシエタンまたはジエチルエーテルである。

【0057】

前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の有効な量が、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され、あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的に、または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。

【0058】

前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含む。幾つかの実施形態において、化合物は、連続的な投薬スケジュールで投与される。幾つかの実施形態において、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。

【0059】

疾患または疾病の処置に関する前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤の投与を含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態において、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。

【0060】

本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。

【0061】

幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物はヒトに投与される。

【0062】

幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は経口で投与される。

【0063】

包装材料、包装材料内の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む製品が、ＬＯＸＬ２の活性を阻害するために、あるいはＬＯＸＬ２活性の阻害または減少から利益を得ることになる疾患または疾病の１以上の症状の処置、予防、あるいは改善のために使用される。

【0064】

本明細書に記載の化合物、方法、および、組成物の他の目的、特徴、および、利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。

【図面の簡単な説明】

【0065】

【図1】化合物２の形態１のＸ線粉末回折パターンを示す。

【図2】化合物２の形態１の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。

【図3】化合物２の形態２のＸ線粉末回折パターンを示す。

【図4】化合物２の形態２の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。

【図5】化合物２の形態３のＸ線粉末回折パターンを示す。

【図6】化合物２の形態３の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。

【図7】化合物２の形態４のＸ線粉末回折パターンを示す。

【図8】化合物２の形態４の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。

【図9】化合物１の形態１のＸ線粉末回折パターンを示す。

【図10】化合物１の形態１の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。

【図11】化合物１の形態２のＸ線粉末回折パターンを示す。

【図12】化合物１の形態２の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。

【発明を実施するための形態】

【0066】

リシルオキシダーゼ様－２（ＬＯＸＬ２）は、Ｃｕ^２＋とリシンチロシルキノン（ｔｙｒｏｓｙｌｑｕｉｎｏｎｅ）（ＬＴＱ）依存性のアミンオキシターゼを含むリシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）ファミリーのメンバーである。このファミリーは５つの遺伝子を含む：ｌｏｘ（ＬＯＸ）、ｌｏｘｌ１（リシルオキシダーゼ様－１、ＬＯＸＬ１）、ｌｏｘｌ２（ＬＯＸＬ２）、ｌｏｘｌ３（リシルオキシダーゼ様－３、ＬＯＸＬ３）、およびｌｏｘｌ４（リシルオキシダーゼ様－４、ＬＯＸＬ４）。ＬＯＸファミリーは、コラーゲンとエラスチン中のリジンとヒドロキシリシンのε－アミノ基の酸化的脱アミノを触媒して、これらの分子の架橋を促すことで知られている。コラーゲンとエラスチンの架橋は細胞外マトリックスの抗張力の維持にとって必要不可欠である。

【0067】

病理学的ストローマの発生は疾患において重要な役割を果たす。病理学的ストローマは、活性化されたストローマ細胞、コラーゲン性のマトリックス、成長因子と血管新生の構造からなる。線維形成などの病的状態の間、線維芽細胞が動員され活性化されて、線維症の発症をもたらす細胞外マトリックスタンパク質の合成および沈着の増加を促進する微小環境の生成をもたらす。

【0068】

線維症および癌における疾患関連線維芽細胞の活性化は、細胞外マトリックスのリモデリングをもたらし、それが最終的にコラーゲンＩおよびＩＩＩを含む細胞外マトリックスタンパク質の過剰な沈着、新たに沈着したコラーゲンの架橋の増加および組織剛性の増強をもたらす。さらに、活性化線維芽細胞は、多数の血管新生促進性、血管新生促進性、および増殖促進性の増殖因子、ならびにトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）などのサイトカイン、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）、ストローマ細胞由来因子１（ＳＤＦ － １）、および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を発現し、それによって疾患進行におけるパラクリンシグナル伝達において重要な役割を果たす。線維芽細胞の活性化および動員および／またはそれらのシグナル伝達経路の阻害を介してこの病的ストローマの発生を妨害することは、線維性疾患における新規の治療戦略を表す。

【0069】

同様の触媒活性にもかかわらず、リシルオキシダーゼ酵素はそれぞれ特有の発現と機能的な活性を有することが報告されている。ＬＯＸＬ２は、線維芽細胞を活性化して病理学的部位に動員することによって、線維性疾患における病理学的ストローマの発生において中心的な役割を果たす。

【0070】

ＬＯＸＬ２は細胞外マトリックスのリモデリングにおけるその役割に加えて細胞内機能を有することが実証されている。ＬＯＸＬ２は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）トランスデューサー（Ｓｎａｉｌ１）の安定性と機能的な活性を促進することにより、Ｓｎａｉｌ１を正に調節する。ＬＯＸＬ２は、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）シグナル伝達経路の活性化に正に寄与し、接着斑複合体の組織化に関与する。ＬＯＸＬ２遺伝子のサイレンシングにより上皮細胞極性が再獲得され、乳腺細胞株の移動および侵襲能力が減少する。細胞接着と細胞極性の調節は細胞内のＬＯＸＬ２によって媒介することが報告されている。ＬＯＸＬ２は、Ｓｎａｉｌ１依存性のメカニズムとＳｎａｉｌ１から独立したメカニズムによって、密着結合と細胞極性の遺伝子と同様に、転写的にＥ－カドヘリンを抑制する。ＬＯＸＬ２は最近では染色質に関連付けられると説明されており、ＬＯＸＬ２の触媒性ドメインに依存する機能であるヒストンＨ３トリメチル脱アミノに関与することが報告されている。

【0071】

ＬＯＸＬ２は繊維症のプロセスに関係する。繊維形成プロセスは、コラーゲンのような細胞外マトリックス成分の過剰な沈着を含み、これは、不完全な臓器機能と臓器不全をもたらす身体的、生化学的、および生体力学的なマトリックス特性を変える。組織線維症も細胞形質転換と転移を直接的に促すことによって癌の進行に関係している。腫瘍は一般に正常組織より堅く、腫瘍の硬さは腫瘍の転移に影響を及ぼす。

【0072】

過度のＬＯＸＬ２酵素活性は、腫瘍の堅さの増大に関係している。ＬＯＸＬ２の上昇は、ウィルソン病、原発性胆汁性肝硬変およびＮＡＳＨを患っている患者の肝臓からの線維性病変にも関連している。さらに、ＬＯＸＬ２に特異的なモノクローナル抗体ＡＢ００２３の投与は、線維症のモデルにおいて疾患を減少させるのに効果的であった。ＡＢ００２３は成長因子および架橋コラーゲンマトリックスとＴＧＦベータのシグナル伝達の産生を阻害することが示された。

【0073】

ＬＯＸＬ２は、Ｉ型コラーゲン架橋を促進し、そして種々の病因および種々の臓器における線維形成のコアレギュレーターである。循環ＬＯＸＬ２のレベルは線維化段階と相関する。ＬＯＸＬ２は線維性疾患におけるコア経路標的である。Ｍｅｈａｌ ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｒｅｓｓｗａｙ ｔｏ ｔｈｅ ｃｏｒｅ ｏｆ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，” Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１１．１７：５５２－５５３。

【0074】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示されているのは、哺乳動物における線維症の治療または予防における、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用である。

【0075】

「線維症」は、本明細書で使用されるように、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成、および腫瘍形成後に生じる細胞外マトリックス成分の蓄積を指す。

【0076】

幾つかの実施形態において、線維症を減少させるかまたは阻害するのに十分な量の、本明細書に開示される化合物に線維症の細胞または組織を接触させる工程を含む、組織中の線維症を減少させる方法が本明細書で開示される。幾つかの実施形態において、線維症は線維性疾患を含む。

【0077】

幾つかの実施形態において、線維症は、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、目の線維症、骨髄線維症または皮膚の線維症を含む。幾つかの実施形態において、線維症は肺線維症を含む。幾つかの実施形態において、線維症は肝線維症を含む。幾つかの実施形態において、線維症は腎線維症を含む。幾つかの実施形態において、線維症は心線維症を含む。幾つかの実施形態において、線維症は腹膜線維症を含む。幾つかの実施形態において、線維症は目の線維症を含む。幾つかの実施形態において、線維症は皮膚の線維症を含む。

【0078】

ＬＯＸＬ２発現の増加は、結腸、食道腫瘍、口腔扁平上皮細胞癌、喉頭扁平上皮細胞癌、および頭頸部扁平上皮癌を抱える患者の予後不良に関係している。ＬＯＸＬ２は乳癌、結腸癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、および黒色腫に関与すると提唱されている。

【0079】

幾つかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて癌を処置する方法が本明細書で開示される。

【0080】

本明細書で使用されるように、用語「癌」は、制御されない方法で増殖し、場合によっては転移する（拡散する）傾向がある細胞の異常増殖を指す。癌のタイプとしては、限定されないが、固形腫瘍（膀胱腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、乳腫瘍、子宮内膜腫瘍、心臓腫瘍、腎臓腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、子宮腫瘍、リンパ組織腫瘍（リンパ腫）、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、または他の内分泌器官（甲状腺）腫瘍、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍（黒色腫または基底細胞癌）、または転移のあるまたは転移のない疾患の任意の段階の血液の腫瘍（白血病とリンパ腫など）が挙げられる。

【0081】

幾つかの実施形態において、本明細書には、必要とする哺乳動物に、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む、哺乳動物における慢性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、変形性関節症、または強直性脊椎炎の治療方法が開示される。

【0082】

＜（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（化合物Ｉ）＞
「化合物Ｉ」または「（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン」または「（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン」、あるいは他の同様の名前も、次の構造の化合物を指す。

【0083】

【化14】

【0084】

幾つかの実施形態において、化合物Ｉは、（Ｓ，Ｓ）－異性体を実質的に含まない（すなわち、化合物Ｉは、「（Ｓ，Ｓ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン」または「（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン」あるいは他の同様の名前を実質的に含まない）。

【0085】

エナンチオマーに関して「実質的に含まない」とは、言及されたエナンチオマーが存在しないか、または言及されたエナンチオマーｇａ５％未満、４％未満、３％未満、２％未満もしくは１％未満存在することを意味する。

【0086】

「化合物Ｅｎｔ－Ｉ」または「（Ｓ，Ｓ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン」または「（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン」、あるいは他の同様の名前も、次の構造の化合物を指す。

【0087】

【化15】

【0088】

幾つかの実施形態において、ラセミ－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンは、化合物Ｉの代わりに使用される。ラセミ化合物Ｉ（化合物Ｒａｃ－Ｉ）は以下のように表される。

【0089】

【化16】

【0090】

化合物Ｉは強力かつ機序に基づくＬＯＸＬ２阻害剤である。化合物Ｉは、ＬＯＸＬ２の高親和性で、選択的で、偽不可逆で、小分子阻害剤である。幾つかの実施形態において、化合物Ｉのアミノメチルピリジン部分は、酵素活性部位と相互作用して時間依存性の擬似不可逆的阻害複合体を形成する。プロファイリング研究は、化合物Ｉの２つのエナンチオマー（すなわち（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ））が薬理学的および薬物動態学的プロファイルにおいて互いにおよびラセミ化合物Ｉと非常に類似していることを示唆する。化合物Ｉは、インビトロのアッセイにおいて、（Ｓ，Ｓ）－異性体より強力だった。幾つかの実施形態において、化合物Ｉは、インビトロアッセイにおいて（Ｓ，Ｓ）－異性体よりも２倍未満強力であった。

【0091】

幾つかの実施形態において、化合物Ｉは、ＬＯＸＬ２を特異的に阻害および／または結合する。化合物Ｉは、ＬＯＸＬ２に特異的に阻害および／または結合し、他のいかなるリシルオキシダーゼも実質的に阻害および／または結合しない。他のリシルオキシダーゼはＬＯＸ、ＬＯＸＬｌ、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４を含む。幾つかの実施形態において、化合物ＩはＬＯＸＬ２に特異的である。幾つかの実施形態において、化合物Ｉは、ＬＯＸＬ２の活性を阻害し、実質的にＬＯＸの活性を阻害しない。幾つかの実施形態において、化合物Ｉは、ＬＯＸＬ２の活性を阻害し、他のリシルオキシダーゼ様タンパク質の活性を実質的に阻害しない。

【0092】

本明細書で使用されるように、「選択的なＬＯＸＬ２阻害剤」は、他のいかなるリシルオキシダーゼも実質的に阻害および／または結合しないＬＯＸＬ２の小分子阻害剤をいう。他のリシルオキシダーゼはＬＯＸ、ＬＯＸＬｌ、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４を含む。幾つかの実施形態において、選択的なＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸまたはＬＯＸＬ３を実質的に阻害および／または結合しない。幾つかの実施形態において、選択的なＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸよりもＬＯＸＬ２に対して、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、 少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１２０倍、少なくとも１４０倍、少なくとも１６０倍、少なくとも１８０倍、少なくとも２００倍、少なくとも２５０倍、少なくとも３００倍、少なくとも３５０倍、少なくとも４００倍、少なくとも４５０倍、少なくとも５００倍、少なくとも５５０倍、少なくとも６００倍、少なくとも６５０倍、少なくとも７００倍、少なくとも８００倍 、少なくとも９００倍、または少なくとも１０００倍選択的である。幾つかの実施形態において、選択的なＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸよりＬＯＸＬ２に対して少なくとも４００倍選択的である。幾つかの実施形態において、選択的なＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸＬ３よりもＬＯＸＬ２に対して、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、 少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１２０倍、少なくとも１４０倍、少なくとも１６０倍、少なくとも１８０倍、少なくとも２００倍、少なくとも２５０倍、少なくとも３００倍、少なくとも３５０倍、少なくとも４００倍、少なくとも４５０倍、少なくとも５００倍、少なくとも５５０倍、少なくとも６００倍、少なくとも６５０倍、少なくとも７００倍、少なくとも８００倍 、少なくとも９００倍、または少なくとも１０００倍選択的である。幾つかの実施形態において、選択的なＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸＬ３よりＬＯＸＬ２に対して少なくとも５倍選択的である。

【0093】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示される（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は：ａ）より低いキラル純度の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物；ｂ）「（Ｓ，Ｓ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン」または任意の光学純度のその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物；またはｃ）ラセミ－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に置き換えられる。

【0094】

化合物Ｉに関して「薬学的に許容可能な塩」という用語は、それが投与される哺乳動物に著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および性質を実質的に無効にしない化合物Ｉの塩を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １－１９． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２。医薬品の塩は一般に、非イオン性の種よりも胃液と腸液で可溶性が強く、かつ迅速に溶解可能であり、したがって、固体の剤形に役立つ。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。

【0095】

薬学的に許容可能な塩への言及は溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘプタンなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた生成物生成または分離のプロセス中に形成される。１つの態様において、溶媒和物は、限定されないが、クラス３の溶媒和物を用いて形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、「ヒト用医薬品登録のための技術的要件の調和に関する国際会議（ICH）」、「不純物：残留溶媒のガイドライン」、Q3C（R3）、（2005年11月）に定義されている。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。１つの実施形態において、化合物Ｉの溶媒和物またはその薬学的に許容可能な塩は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩を調製する過程で都合よく調製または形成される。さらに、化合物Ｉ、またはその医薬上許容される塩は、非溶媒和形態で存在する。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は水和されている。

【0096】

多種多様な薬学的に許容可能な塩が化合物Ｉから形成され、それには以下のものが含まれる：

【0097】

－化合物Ｉ（つまり遊離塩基形態）が無機酸で処理される時に形成される塩。無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸を含む。

【0098】

－化合物Ｉ（つまり、遊離塩基形態）が有機酸で処理される時に形成される塩。有機酸は、限定されないが、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸；２，２－ジクロロ酢酸；２－ヒドロキシエタンスルホン酸；２－オキソグルタール酸；４－アセトアミド安息香酸；４－アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル－１０－スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン－１，２－二スルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチジン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（－Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸；ナフタレン－２－スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（－Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸を含む。

【0099】

化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、または酢酸塩を含む。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、メシル酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、マレイン酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、リン酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、Ｌ－酒石酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、フマル酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、コハク酸塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、酢酸塩である。

【0100】

幾つかの実施形態において、化合物Ｉは、対応する硫酸塩を形成するために溶媒中の硫酸で処理される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉは、対応するリン酸塩を形成するために溶媒中のリン酸で処理される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉは、対応するＬ－酒石酸塩を形成するために、溶媒中のＬ－酒石酸で処理される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉは、対応するクエン酸塩を形成するために溶媒中のクエン酸で処理される。幾つかの実施形態において、溶媒は、アセトニトリルまたはエタノールである。

【0101】

幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は非晶質である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は結晶質である。

【0102】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物Ｉは、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩として調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物Ｉは塩酸塩として調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物Ｉはメシル酸塩として調製される。

【0103】

本明細書中で使用される「ＭｓＯ^-」は、メタンスルホン酸アニオン、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２Ｏ^-の略語である。

【0104】

＜（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンの塩酸塩（化合物１）＞
「化合物１」または「（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンの塩酸塩」または「（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３Ｒ，４Ｒ）－（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンの塩酸塩」、あるいは他の類似の名称は、以下の構造を有する化合物を指す。

【0105】

【化17】

【0106】

化合物１（化合物Ｅｎｔ－１）の（Ｓ，Ｓ）－エナンチオマーは、以下の構造を有する。

【0107】

【化18】

【0108】

ラセミ化合物１（化合物Ｒａｃ－１）は、以下のように示される。

【0109】

【化19】

【0110】

＜非晶質の化合物１＞
幾つかの実施形態において、化合物１は、非晶質である。幾つかの実施形態において、化合物１の非晶質相は、結晶性の欠如を示すＸＲＰＤパターンを有する。

【0111】

非晶質の化合物１は、４０℃／ ７５％ＲＨで潮解する。

【0112】

＜化合物１の形態１＞
幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質である。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶形態１である。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、以下の性質の少なくとも１つを有する：
（ａ）５．５°２－シータ、７．５°２－シータ、１８．５°２－シータ、１９．４°２－シータ、２１．８°２－シータ、および２３．５°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）図９に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）約１５３℃での吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；または
（ｄ）図１０に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム。

【0113】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶形態１であり、少なくとも（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）からなる群から選択される性質を有する。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶形態１であり、少なくとも（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）からなる群から選択される３つの性質を有する。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶形態１であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の性質を有する。

【0114】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、５．５°２－シータ、７．５°２－シータ、１８．５°２－シータ、１９．４°２－シータ、２１．８°２－シータ、および２３．５°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

【0115】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、図９に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

【0116】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、約１５３℃での吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。

【0117】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、図１０に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。

【0118】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶形態１であり、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン／水（９５：５）の溶液から得られる。

【0119】

形態１は、吸湿性の固体であり、４０℃／ ７５％ＲＨで１週間貯蔵すると形態２に変化する。

【0120】

＜化合物１の形態２＞
幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質である。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶形態２である。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、以下の性質の少なくとも１つを有する：
（ａ）６．６°２－シータ、１３．２°２－シータ、１９．７°２－シータ、２２．３°２－シータ、２２．５°２－シータ、２３．７°２－シータ、２４．５°２－シータ、および２６．４°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）図１１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）約４３℃および約１１９℃での吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；または
（ｄ）図１２に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム。

【0121】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶形態２であり、少なくとも（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）からなる群から選択される性質を有する。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶形態２であり、少なくとも（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）からなる群から選択される３つの性質を有する。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶形態２であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の性質を有する。

【0122】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、６．６°２－シータ、１３．２°２－シータ、１９．７°２－シータ、２２．３°２－シータ、２２．５°２－シータ、２３．７°２－シータ、２４．５°２－シータ、および２６．４°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

【0123】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、図１１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

【0124】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、約４３℃および約１１９℃での吸熱を備えるＤＳＣサーモグラムを有する。

【0125】

幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶質であり、図１２に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。

【0126】

形態２は熱により安定しているが、生産に適していない滑らかな固体に経時的な切り替える。

【0127】

＜化合物１の合成＞
幾つかの実施形態において、以下のスキームに従ってキラル分離を使用する合成経路を介して調製される。

【0128】

【化20】

【0129】

上記のスキームで示されるように、幾つかの実施形態において、ラセミ－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸塩（化合物Ｂ）を提供するために、３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イルオキシ）安息香酸（化合物Ａ）は、適切なカップリング条件下で、ラセミ－トランス－４－フルオロ－３－ヒドロキシピロリジン塩酸塩で処理される。

【0130】

幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵなどの使用を含む。幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、塩基の使用を含む。幾つかの実施形態において、塩基は、有機塩基である。幾つかの実施形態において、塩基は、トリメチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ）、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジンなどのようなヒンダード塩基である。幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、溶媒の使用を含む。適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどを含む。幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は室温でＤＣＭ ／ ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを含む。幾つかの実施形態において、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチルカルバミン酸塩（化合物Ｃ）を提供するために、ラセミ－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸塩（化合物Ｂ）は、適切なキラルＨＰＬＣ法を用いて個々のエナンチオマーに分離される。（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンの塩酸塩（化合物１）を提供するために、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチルカルバミン酸塩（化合物Ｃ）は、適切な溶媒中において適切な酸で処理される。幾つかの実施形態において、適切な酸は、塩酸（ＨＣｌ）、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸である。幾つかの実施形態において、適切な酸は、塩酸（ＨＣｌ）である。幾つかの実施形態において、適切な溶媒は、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）である。

【0131】

幾つかの実施形態において、化合物１は、以下のスキームに従う合成経路によって調製される。

【0132】

【化21】

【0133】

上記のスキームで示されるように、幾つかの実施形態において、メチル３－（（４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸塩（化合物Ａ－２）を提供するために、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（化合物Ａ－１）は、適切な反応条件の下にさらされる。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）反応条件を含む。芳香族求核置換は、芳香族環上で、求核分子がハロゲン化物などの良好な脱離基を置換する置換反応である。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、ＴＨＦ ／ ＤＭＦ中のＫ_２ＣＯ_３を含む３－ヒドロキシ安息香酸メチルを含む。

【0134】

芳香族エーテルを形成する方法としては、本明細書に記載されているかまたは当技術分野に記載されているものが挙げられ、これらに限定されないが、Ｕｌｍａｎエーテル合成、Ｃｈａｎ－Ｌａｍカップリング、およびＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ合成を含む（Ｄ． Ｍａ， Ｑ． Ｃａｉ， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２００３， ５， ３７９９－３８０２； Ｃ． Ｇ． Ｂａｔｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２００２， ４， ２８０３－２８０６； Ｃ． Ｈ． Ｂｕｒｇｏｓ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ２００６， ４５， ４３２１－４３２６； Ｃ． Ｈ． Ｂｕｒｇｏｓ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ２００６， ４５， ４３２１－４３２６； Ｄ． Ｍ． Ｔ． Ｃｈａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９８， ３９， ２９３３－２９３６； Ｚ． Ｌｉｕ， Ｒ． Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２００６， ７１， ３１９８－３２０９； Ｙ．－Ｊ． Ｃｈｅｎ， Ｈ．－Ｈ． Ｃｈｅｎ， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２００６， ８， ５６０９－５６１２； Ｆ． Ｌｉ， Ｑ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２００３， ５， ２１６９－２１７１； Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９８， ３９， ２９３７－２９４０； Ｃ．－Ｅ． Ｙｅｏｍ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ， ２００７， １４６－１５０）。

【0135】

幾つかの実施形態において、メチル３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸塩（化合物Ａ－３）を提供するために、メチル３－（（４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸塩（化合物Ａ－２）は、適切な反応条件下で、ＣｏＣｌ ２およびＮａＢＨ ４で処理される。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、０℃でＴＨＦ／ＭｅＯＨを含む。幾つかの実施形態において、メチル３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸塩（化合物Ａ－３）は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル重炭酸塩を用いて、メチル３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸塩（化合物Ａ－４）に変換される。幾つかの実施形態において、メチル３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸塩（化合物Ａ－４）は、ＬｉＯＨを用いる処置によって、対応する酸である、メチル３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸（化合物Ａ－５）に加水分解される。幾つかの実施形態において、ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（３－（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸塩（化合物Ｃ）を提供するために、メチル３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸（化合物Ａ－５）は、適切な反応条件下において、（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩で処理される。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、ＤＣＭ／ＤＭＦ中にＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを含む。幾つかの実施形態において、（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル（（３Ｒ，４Ｒ））－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンの塩酸塩（化合物１）を提供するために、ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（３－（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸塩（化合物Ｃ）は、適切な反応条件下において処理される。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、ＤＣＭ中にＨＣｌ／ＭＴＢＥを含む。

【0136】

幾つかの実施形態において、化合物１のサンプルは、９０％以上の純度である。幾つかの実施形態において、化合物１のサンプルは、９５％より高い純度、９６％より高い純度、９７％より高い純度、９８％より高い純度、または９９％より高い純度である。

【0137】

幾つかの実施形態において、化合物１のサンプルは、９０％を超えるキラル純度を有する。幾つかの実施形態において、化合物１のサンプルは、９５％より高い純度、９６％より高い純度、９７％より高い純度、９８％より高い純度、または９９％より高い純度を有する。

【0138】

幾つかの実施形態において、化合物１のサンプルは、検出可能な量の化合物１の（Ｓ，Ｓ）－エナンチオマーを含む。

【0139】

幾つかの実施形態において、化合物１のサンプルは、５％未満の（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールを含有する。幾つかの実施形態において、化合物１のサンプルは、５％、４％、３％、２％、または１％未満の（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールを含有する。

【0140】

＜（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンのメタンスルホン酸塩（化合物２）＞
「化合物２」または「（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンのメタンスルホン酸塩」または「（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンのメタンスルホン酸塩」、または他の類似の名称（例えば、化合物２、メシル酸塩）は、以下の構造を有する化合物を指す。

【0141】

【化22】

【0142】

化合物２の（Ｓ，Ｓ）－エナンチオマー（化合物Ｅｎｔ－２）は以下の構造を有する。

【0143】

【化23】

【0144】

ラセミ化合物２（化合物Ｒａｃ－２）は以下のように示される。

【0145】

【化24】

【0146】

＜非晶質の化合物２＞
幾つかの実施形態において、化合物２は、非晶質である。幾つかの実施形態において、化合物２の非晶質相は、結晶性の欠如を示すＸＲＰＤパターンを有する。

【0147】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質である。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態１である。幾つかの実施形態において、化合物２は結晶形態１であり、以下の性質の少なくとも１つを有する：
（ａ）１３．６°２－シータ、１６．９°２－シータ、１９．４°２－シータ、２０．１°２－シータ、２０．３°２－シータ、２０．６°２－シータ、２３．１°２－シータ、および２３．６°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）図１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）約２３１℃および約２３６℃での吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム；または
（ｄ）図２に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）０から９０％ＲＨの間の約２％ｗ／ｗの可逆的な水の取り込み；
（ｆ）ＧＶＳ分析後の不変のＸＲＰＤパターン。

【0148】

幾つかの実施形態において、化合物２は結晶形態１であり、少なくとも（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）からなる群から選択される性質を有する。幾つかの実施形態において、化合物２は結晶形態１であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）からなる群から選択される３つの性質を有する。幾つかの実施形態において、化合物２は結晶形態１であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）からなる群から選択される４つの性質を有する。幾つかの実施形態において、化合物２は結晶形態１であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）からなる群から選択される５つの性質を有する。幾つかの実施形態において、化合物２は結晶形態１であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）の性質を有する。

【0149】

幾つかの実施形態において、化合物２は結晶質であり、１３．６°２－シータ、１６．９°２－シータ、１９．４°２－シータ、２０．１°２－シータ、２０．３°２－シータ、２０．６°２－シータ、２３．１°２－シータ、および２３．６°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

【0150】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

【0151】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、約２３１℃および約２３６℃での吸熱を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。

【0152】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図２に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。

【0153】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、０から９０％ＲＨの間の可逆的な水の取り込み（～２．１％ｗ／ｗ）を有する。

【0154】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、ＧＶＳ分析後の不変のＸＲＰＤを有する。

【0155】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態１であり、エタノールまたはアセトニトリルの溶液から得られる。

【0156】

＜化合物２の形態２＞
幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質である。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態２である。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態２であり、以下の性質の少なくとも１つを有する：
（ａ）２．６°２－シータ、３．２°２－シータ、６．３°２－シータ、９．４°２－シータ、１５．７°２－シータ、２２．１°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）図３に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）約１２１．７℃、２３１．１℃および２３６．１℃での３つの吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム；
（ｄ）図４に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）無水物である；
（ｆ）１５０℃以上に加熱されると化合物２形態１に変化；
（ｇ）ＧＶＳ分析後および４０℃／７５％ＲＨで７日間の後、化合物２形態１に変化；
（ｈ）２５℃／９７％ＲＨで７日間の後、化合物２形態１に変化。

【0157】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態２であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）からなる群から選択される少なくとも２つの性質を有する。 幾つかの実施形態において、化合物２は結晶形態２であり、結晶形態２であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）からなる群から選択される少なくとも３つの性質を有する。 幾つかの実施形態において、化合物２は結晶形態２であり、結晶形態２であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）からなる群から選択される少なくとも４つの性質を有する。 幾つかの実施形態において、化合物２は結晶形態２であり、結晶形態２であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）からなる群から選択される少なくとも５つの性質を有する。 幾つかの実施形態において、化合物２は結晶形態２であり、結晶形態２であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）からなる群から選択される少なくとも６つの性質を有する。 幾つかの実施形態において、化合物２は結晶形態２であり、結晶形態２であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）からなる群から選択される少なくとも７つの性質を有する。 幾つかの実施形態において、化合物２は結晶形態２であり、結晶形態２であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）の性質を有する。

【0158】

形態２は、湿気において形態１に変わる。

【0159】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、２．６°２－シータ、３．２°２－シータ、６．３°２－シータ、９．４°２－シータ、１５．７°２－シータ、２２．１°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

【0160】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図３に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

【0161】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、約１２１．７℃、２３１．１℃および２３６．１℃での３つの吸熱を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。

【0162】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図４に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。

【0163】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、無水物である。

【0164】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態２であり、エタノールおよびｎ－ヘプタンの溶液から得られる。

【0165】

＜化合物２の形態３＞
幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質である。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態３である。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、以下の性質の少なくとも１つを有する：
（ａ）２．９°２－シータ、３．２°２－シータ、３．３°２－シータ、１５．８°２－シータ、１６．９°２－シータ、２０．２°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）図５に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）約１３２．２℃および２３８．８℃での２つの吸熱を備えたＤＳＣサーモグラム；
（ｄ）図６に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶媒和されている；
（ｆ）１３０℃以上に加熱されると化合物２形態１に変化；
（ｇ）ＧＶＳ分析後および４０℃／７５％ＲＨで７日間の後、化合物２形態１に変化；
（ｈ）４０℃および７５％ＲＨで７日間の後、化合物２形態１に変化。

【0166】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態３であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）からなる群から選択される少なくとも２つの性質を有する。 幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態３であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）からなる群から選択される少なくとも３つの性質を有する。 幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態３であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）からなる群から選択される少なくとも４つの性質を有する。 幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態３であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）からなる群から選択される少なくとも５つの性質を有する。 幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態３であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）からなる群から選択される少なくとも６つの性質を有する。 幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態３であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）からなる群から選択される少なくとも７つの性質を有する。 幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態３であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）の性質を有する。

【0167】

形態３は、ＤＭＳＯ溶媒和物である。形態３を１３０℃に加熱し、そして貯蔵条件でＸＲＰＤは形態１に変化し、これは形態３が形態１に変換する準安定溶媒和物であることを示すことができる。

【0168】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、２．９°２－シータ、３．２°２－シータ、３．３°２－シータ、１５．８°２－シータ、１６．９°２－シータ、および２０．２°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

【0169】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図５に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

【0170】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、約１３２．２℃および２３８．８℃での２つの吸熱を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。

【0171】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図６に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。

【0172】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶媒和されている。

【0173】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態３であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の溶液から得られる。

【0174】

＜化合物２の形態４＞
幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質である。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態４である。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態４であり、以下の性質の少なくとも１つを有する：
（ａ）１３．９°２－シータ、１６．６°２－シータ、１８．８°２－シータ、１９．１°２－シータ、１９．７°２－シータ、１９．９°２－シータ、２０°２－シータ、２１．２°２－シータ、２２．３°２－シータ、２２．７°２－シータ、２３．４°２－シータ、および２３．８°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）図７に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）約２３３℃の吸熱を備えるＤＳＣサーモグラム；または
（ｄ）図９に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラム。

【0175】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態４であり、少なくとも（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）からなる群から選択される性質を有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態４であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）からなる群から選択される少なくとも３つの性質を有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態４であり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の性質を有する。

【0176】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、１３．９°２－シータ、１６．６°２－シータ、１８．８°２－シータ、１９．１°２－シータ、１９．７°２－シータ、１９．９°２－シータ、２０°２－シータ、２１．２°２－シータ、２２．３°２－シータ、２２．７°２－シータ、２３．４°２－シータ、および２３．８°２－シータでの特徴的なピークを備えたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

【0177】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図７に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

【0178】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、約２３３℃での吸熱を備えたＤＳＣサーモグラムを有する。

【0179】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶質であり、図８に示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムを有する。

【0180】

幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶形態４であり、アセトニトリル中の化合物２のスラリーから単離される。

【0181】

＜化合物２の合成＞
幾つかの実施形態において、化合物２は、以下のスキームに示されるような合成経路によって調製される。

【0182】

【化25】

【0183】

上記のスキームで示されるように、３－（（４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸（化合物Ａ－６）を提供するために、適切な反応条件下で、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（化合物Ａ－１）および３－ヒドロキシ安息香酸を反応させる。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）反応条件を含む。芳香族求核置換は、芳香族環上で、求核分子がハロゲン化物などの良好な脱離基を置換する置換反応である。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、ＤＭＦ中のＣｓ_２ＣＯ_３の使用を含む。

【0184】

芳香族エーテルを形成する方法としては、本明細書に記載されているかまたは当技術分野に記載されているものが挙げられ、これらに限定されないが、Ｕｌｍａｎエーテル合成、Ｃｈａｎ－Ｌａｍカップリング、およびＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ合成を含む（Ｄ． Ｍａ， Ｑ． Ｃａｉ， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２００３， ５， ３７９９－３８０２； Ｃ． Ｇ． Ｂａｔｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２００２， ４， ２８０３－２８０６； Ｃ． Ｈ． Ｂｕｒｇｏｓ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ２００６， ４５， ４３２１－４３２６； Ｃ． Ｈ． Ｂｕｒｇｏｓ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ２００６， ４５， ４３２１－４３２６； Ｄ． Ｍ． Ｔ． Ｃｈａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９８， ３９， ２９３３－２９３６； Ｚ． Ｌｉｕ， Ｒ． Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２００６， ７１， ３１９８－３２０９； Ｙ．－Ｊ． Ｃｈｅｎ， Ｈ．－Ｈ． Ｃｈｅｎ， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２００６， ８， ５６０９－５６１２； Ｆ． Ｌｉ， Ｑ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２００３， ５， ２１６９－２１７１； Ｄ． Ａ． Ｅｖａｎｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９８， ３９， ２９３７－２９４０； Ｃ．－Ｅ． Ｙｅｏｍ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ， ２００７， １４６－１５０）。

【0185】

幾つかの実施形態において、２－（３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（化合物Ａ－７）を提供するために、３－（（４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸（化合物Ａ－６）は、適切なカップリング条件下で、（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩で処理される。

【0186】

幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵなどの使用を含む。幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、塩基の使用を含む。幾つかの実施形態において、塩基は、有機塩基である。幾つかの実施形態において、塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジンなどのようなヒンダード塩基である。幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、溶媒の使用を含む。適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどを含む。

【0187】

幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（ＥＤＣ ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒＯＰ）、７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタート－Ｏ_２）－トリ－（１－ピロリジニル）－ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＯｘｉｍ）、３－（ジエトキシ－ホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾ［ｄ］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムテトラフルオロホウ酸／ヘキサフルオロリン酸（ＴＢＴＵ（ＢＦ４^－））、２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＣＴＵ）、Ｎ－［（５－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－ジメチルアミノ－モルホリノ］－ウロニウムヘキサフルオロリン酸Ｎ－オキシド（ＨＤＭＣ）、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、１－［１－（シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）－ジメチルアミノ－モルホリノ］－ウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＣＯＭＵ）、２－（１－オキシ－ピリジン－２－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソチオウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＯＴＴ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸（ＴＦＦＨ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、２－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム塩（ＤＭＴＭＭ）、ビス－トリクロロメチルカルボナート（ＢＴＣ）、または１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の使用を含む。

【0188】

幾つかの実施形態において、カップリング反応は、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール－６－スルホンアミドメチルレジン・ＨＣｌ（ＨＯＢｔ－６－スルホンアミドメチルレジン・ＨＣｌ）、ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１－ヒドロキシ－７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル２－シアノ－２－（ニトロソ）酢酸塩、および４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）からなる群から選択される１以上の添加剤を含む。

【0189】

幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、最初に酸をハロゲン化アシルに変換し、続いて（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩とカップリングさせることを含む、２段階プロセスを含む。幾つかの実施形態において、酸をハロゲン化アシルに変換するための適切な試薬は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）_２）、三塩化リン（ＰＣｌ_３）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）、および五塩化リン（ＰＣｌ_５）の使用を含む。これらの反応は、しばしば触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の添加により促進される。

【0190】

酸をハロゲン化アシルに変換するための追加の適切な試薬は、トリメチルアミン、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）および塩化物の供給源（例えば、四塩化炭素、トリクロロアセトニトリル）、およびテトラメチル－α－クロロエナミンの存在下における塩化シアヌル（２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン）の使用を含む。

【0191】

塩化アシルを用いるカップリング反応は、形成されたＨＣｌを捕捉するために追加の塩基の使用を必要とする。カップリングは、通常、非求核性三級アミン（ＮＥｔ_３、ｉＰｒ _２ＮＥｔ ［ヒューニッヒ塩基とも呼ばれる］、またはＮ－メチルモルホリン）の存在下で、不活性乾燥溶媒中で行われる。幾つかの実施形態において、カップリング反応は触媒量のピリジンまたはＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）で促進される。幾つかの実施形態において、ピリジンは、溶媒として使用される。幾つかの実施形態において、金属亜鉛の使用もまた室温でのカップリングを促進することができる。

【0192】

幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩を添加する前に、安息香酸Ｃを塩化オキサリルで前処理することを含む。

【0193】

幾つかの実施形態において、３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（化合物Ｉ）を提供するために、２－（３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（化合物Ａ－７）は、適切な還元条件下にさらされる。ニトリルをアミンに還元するための適切なニトリル還元条件は公知である（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ， Ｓｈｉｇｅｏ （２００１）． Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１ｓｔ ｅｄ．）． Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ． ｐｐ． ２５４^＊２７７； Ｍａｒｃｈ， Ｊｅｒｒｙ （１９８５）， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ （３ｒｄ ｅｄ．）， Ｗｉｌｅｙ）。

【0194】

幾つかの実施形態において、適切なニトリル還元条件には、ニトリルの接触水素化が含まれる（Ｋａｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．， （２０００）． ”Ａｍｉｎｅｓ， Ａｌｉｐｈａｔｉｃ”． Ｕｌｌｍａｎｎｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。ニトリル官能基を対応するアミンに水素化するための触媒としては、限定されないが、鉄、コバルト、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金、イリジウム、またはオスミウムのような周期律表の遷移群の１以上の元素を含む触媒を使用することが可能である。触媒は、例えば、クロム、鉄、コバルト、マンガン、モリブデン、チタン、スズ、アルカリ金属族の金属、アルカリ土類金属族の金属および／またはリンを含む促進剤でドープすることができる。

【0195】

水素化活性金属とさらなる成分（例えば、アルミニウム）との合金を浸出（活性化）させることによって得られる骨格触媒（ラネー型、すなわちラネー触媒とも呼ばれる）も考えられる。そのような触媒は、ラネーニッケル触媒およびラネーコバルト触媒を含む。

【0196】

幾つかの実施形態において、触媒としては、担持パラジウムまたは白金触媒が使用される。幾つかの実施形態において、担体材料は、活性炭、Ａｌ_２Ｏ_３、ＴｉＯ_２、ＺｒＯ_２、およびＳｉＯ_２を含むが、これらに限定されない。

【0197】

幾つかの実施形態において、接触水素化触媒は、ラネーニッケル、パラジウムブラック、または二酸化白金の使用を含む。ホウ化コバルトのような他の触媒も考えられる。

【0198】

水素化の他の重要な要素には、溶媒の選択、溶液のｐＨ、立体効果、温度、および水素化容器内の水素の圧力が含まれる。

【0199】

幾つかの実施形態において、適切な水素化条件は、５％のＡｃＯＨ、Ｐｄ（ＯＨ）_２ ／Ｃ、およびＨ_２を含む。

【0200】

幾つかの実施形態において、ニトリルをアミンに非触媒的に変換するための非触媒還元剤には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン、またはアルコール溶媒中のナトリウム元素が含まれる。

【0201】

幾つかの実施形態において、（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンのメタンスルホン酸塩（化合物２）を提供するために、３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（化合物Ｉ）は、適切な反応条件下で処理される。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、化合物ＩをＡＣＮで希釈すること、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）をゆっくり添加すること、およびＨＰＬＣ純度によってＭＳＡ濃度を調整することを含む。幾つかの実施形態において、反応溶液は、約２０±５℃で約１時間熟成させ、約２時間加熱還流された（約８２～８５℃）。幾つかの実施形態において、混合物は室温で一晩撹拌され、ＤＳＣが一致するまで加熱サイクルをさらに３回繰り返された。

【0202】

幾つかの実施形態において、化合物２は、以下のスキームに示されるような合成経路によって調製される。

【0203】

【化26】

【0204】

上記のスキームに示されるように、幾つかの実施形態において、ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸塩（化合物Ｃ）を提供するために、（３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イルオキシ）安息香酸）（化合物Ａ）および（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩（（Ｒ，Ｒ）－ＦＰ）は、適切なカップリング条件下で反応される。適切なカップリング条件は上記で議論されている。幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡおよびＤＣＭ／ＤＭＦを含む。

【0205】

幾つかの実施形態において、（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンのメタンスルホン酸塩（化合物２）を提供するために、化合物Ｃは、適切な反応条件下において、メタンスルホン酸で処理される。幾つかの実施形態において、適切な反応条件には、化合物ＣをＤＣＭに溶解すること、溶液をリアクターに移すこと、およびDCMで希釈することが含まれる。幾つかの実施形態において、メタンスルホン酸を仕込み、反応物を加熱還流し、完了したと見なされるまで一晩撹拌した。幾つかの実施形態において、得られた濃厚な白色スラリーをＤＣＭで希釈し、冷却し、濾過し、メチル－ｔｅｒｔ－ブチル－エーテル（ＭＴＢＥ）ですすいだ。

【0206】

幾つかの実施形態において、化合物２のサンプルは、９０％より高い純度である。幾つかの実施形態において、化合物２のサンプルは、９５％より高い純度、９６％より高い純度、９７％より高い純度、９８％より高い純度、または９９％より高い純度である。

【0207】

幾つかの実施形態において、化合物２のサンプルは、検出可能な量の以下の化合物の少なくとも１つを含む。

【0208】

【化27】

【0209】

幾つかの実施形態において、化合物２のサンプルは、９０％より高いキラル純度を有する。幾つかの実施形態において、化合物２のサンプルは、９５％より高い純度、９６％より高い純度、９７％より高い純度、９８％より高い純度、または９９％より高いキラル純度を有する。

【0210】

幾つかの実施形態において、化合物２のサンプルは、検出可能な量の化合物２の（Ｓ，Ｓ）－エナンチオマーを含む。

【0211】

幾つかの実施形態において、化合物２のサンプルは、５％未満の（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールを含有する。幾つかの実施形態において、化合物２のサンプルは、５％、４％、３％、２％、または１％未満の（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールを含有する。

【0212】

＜結晶形態の調製＞
幾つかの実施形態において、「（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン」の薬学的に許容可能な塩の結晶形態（例えば、（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンの塩酸塩、または（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノンのメタンスルホン塩）は、実施例に概説されるように調製される。本明細書で提示される溶媒和物、温度、および他の反応条件は変わることがあることに留意する。

【0213】

＜適切な溶媒＞
ヒトのような哺乳動物に投与可能な治療薬は、以下の規制ガイドラインに従って調製されなければならない。こうした政府により規制されたガイドラインは、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインは、例えば最終生産物中の残留溶媒の量などの活性な治療薬の許容可能な汚染レベルを概説したものである。好ましい溶媒は、ＧＭＰ設備での使用に適しており、産業上の安全性に係る懸念に矛盾しない。溶媒の分類は、例えば、ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ （ＩＣＨ）， ”Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ， Ｑ３Ｃ（Ｒ３）， （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５）において定義されている。

【0214】

溶媒は３つのクラスへ分類される。クラス１の溶媒は毒性であり、避けるべきものとされている。クラス２の溶媒は治療薬の製造中の使用に制限された溶媒である。クラス３の溶媒は潜在的に低毒性あり、ヒトの健康に対するリスクが低い溶媒である。クラス３の溶媒のデータは、それが急性または短期の研究において毒性が低く、遺伝毒性試験でも陰性であることを示す。

【0215】

回避されるべきクラス１の溶媒は、ベンゼン；四塩化炭素；１，２－ジクロロエタン；１，１－ジクロロエテン；および１，１，１－トリクロロエタンを含む。

【0216】

クラス２の溶媒の例は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、およびキシレンである。

【0217】

低毒性を持つクラス３の溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、イソブチルアセテート、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフランを含む。

【0218】

医薬品有効成分（ＡＰＩ）中の残留溶媒は、ＡＰＩの製造に由来する。場合によっては、溶媒は実際の製造技術によっては完全には取り除かれない。ＡＰＩの合成のための溶媒の適切な選択により、収率が増強されることもあれば、結晶形、純度、および溶解性のような特性が決定されることもある。したがって、溶媒は合成プロセスでは重大な意味を持つパラメータである。

【0219】

幾つかの実施形態において、化合物Ｉの塩を含む組成物は、有機溶媒を含む。幾つかの実施形態において、化合物Ｉの塩を含む組成物は、残留量の有機溶媒を含む。幾つかの実施形態において、化合物Ｉの塩を含む組成物は、残留量のクラス２溶媒を含む。いくつかの実施形態において、クラス２溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ．Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、１，２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテンおよびキシレンから選択される。 幾つかの実施形態において、クラス２溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。幾つかの実施形態において、化合物Ｉの塩を含む組成物は、残留量のクラス３溶媒を含む。幾つかの実施形態において、有機溶媒はクラス３溶媒である。幾つかの実施形態において、クラス３溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、クラス３溶媒は、酢酸エチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ヘプタン、およびアセトンから選択される。

【0220】

幾つかの実施形態において、化合物Ｉの塩を含む組成物は、検出可能な量の有機溶媒を含む。幾つかの実施形態において、化合物Ｉの塩は、塩酸塩（すなわち、化合物１）である。幾つかの実施形態において、化合物Ｉの塩は、メシル酸塩（すなわち、化合物２）である。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、クラス２溶媒である。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、クラス３溶媒である。

【0221】

＜（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－3－オール＞
幾つかの実施形態において、（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－3－オール－塩酸塩は、スキーム５に記載されるように調製される。

【0222】

【化28】

【0223】

幾つかの実施形態において、（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－3－オールは、酵素バイオ触媒の使用で、ラセミ（トランス－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）（フェニル）メタノンから調製される。幾つかの実施形態において、酵素バイオ触媒は、適切なリパーゼの使用を含む。リパーゼは、バイオ触媒において最も一般的に用いられているクラスの酵素のうちの１つである。それらは様々な基質に使用されており、非常に広い基質特異性を示す。リパーゼは、ジアシルグリセロール、モノアシルグリセロール、グリセロールおよび遊離脂肪酸へのトリアシルグリセロールの加水分解を触媒する。反応は無水条件下で逆転し、酵素はエステル化、加アルコール分解およびエステル交換によって新しい分子を合成することができる。すべての反応は、温和な反応条件下で高い部位およびエナンチオ選択性で実施することができる。

【0224】

リパーゼの合成用途は、それらの化学選択性、位置選択性および立体選択性を利用する。リパーゼは、保護技術および脱保護技術を含む多官能性化合物の位置および化学選択的反応を触媒する。

【0225】

リパーゼ触媒エステル交換の立体選択性は、対応するラセミ体の速度論的分割によるエナンチオ純粋なアルコールの製造に使用される。リパーゼ触媒作用はヒドロキシル官能基について維持されているが、他の官能基がアルコール構造において認められている。第二級アルコールで得られるエナンチオ選択性は、第一級または第三級アルコールで観察されるものと比べてしばしば高い。二級アルコールのためのリパーゼ触媒作用は、不斉中心に直接結合したヒドロキシル官能基に向けられている。

【0226】

第二級アルコールおよびエステルの速度論的分割は、それぞれリパーゼ触媒アシル化およびアルコール分解によって有機溶媒中で行われる。 それはアルコールとしての一方のエナンチオマーおよびエステルとしての他方のエナンチオマーの形成をもたらす。 各エナンチオマーの最大理論収率は５０％である。

【0227】

アルコールのリパーゼ触媒分割はアシルドナーの存在下で行われる。いくつかの実施形態において、アルコールのリパーゼ触媒分割は、準不可逆的または不可逆的アシルドナーの存在下で行われる。いくつかの実施形態において、アルコールのリパーゼ触媒分割は、不可逆的エステル交換試薬としてのエノールエステルの存在下で行われる。

【0228】

準不可逆的および不可逆的アシルドナーは活性化アシルドナーに属し、それらは酵素反応速度の増加に寄与する。準不可逆的アシルドナーとしては、２，２，２－トリフルオロエチルエステル、シアノメチルエステル、およびオキシムエステルが挙げられるが、これらに限定されない。不可逆的アシルドナーとしては、無水物およびエノールエステルが挙げられるが、これらに限定されない。エノールエステルとしては、ビニルエステル、イソプレニルエステル、およびエトキシビニルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。ビニルエステルとしては、酢酸ビニルエステル、ピバリン酸ビニルエステル、４－ペンテン酸ビニルエステル、クロトン酸ビニルエステル、メタクリル酸塩ビニルエステル、安息香酸ビニルエステル、桂皮酸ビニルエステル、Ｎ－Ｂｏｃグリシン酸ビニルエステル、およびフェニル（チオ）酢酸ビニルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0229】

可逆的アシルドナー（アルキルエステルとチオエステル）がアシル化に使用される場合、過剰のアシルドナーを使用することによって、または反応混合物中に形成された生成物を除去することによって、熱力学的平衡を生成物形成に向かってシフトさせることができる。

【0230】

幾つかの実施形態において、酵素反応は、有機溶媒中で実施される。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ブタノール、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ、ＤＩＰＥ、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンまたはヘプタンである。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、ＤＩＰＥまたはトルエンである。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、アセトンである。

【0231】

合成反応に使用されるリパーゼは、一般に微生物由来のものである。真菌のリパーゼは、カンジダ・ルゴース（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓｅ）（ＣＲＬ）、カンジダ・アンタルクチカＡ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ Ａ）（ＣＡＬ－Ａ）、カンジダ・アンタルクチカＢ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ Ｂ）（ＣＡＬ－Ｂ）、サーモミセス・ラヌギノサス（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ ｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ）（ＴＬ ＩＬ）、リゾムコール・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ）（ＲＬ ＩＭ）を含む。細菌のリパーゼは、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）（ＡＫ、ＰＦＬ）、バークホリデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）（ＰＳ）、クロモバクテリウム・ビスコサム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉｓｃｏｓｕｍ）（ＣＶＬ）を含む。

【0232】

リパーゼは、カンジダ・アンタルクチカリパーゼＢ、バークホリデリア・セパシアリパーゼおよびサーモミセス・ラヌギノサスリパーゼを含む。酵母カンジダ・アンタルクチカは、２つの異なるリパーゼ、Ａ（ＣＡＬ－Ａ）とＢ（ＣＡＬ－Ｂ）を産生する。両方のリパーゼは精製され、特徴づけられ、固定化形態で利用可能である。ＣＡＬ－Ｂは、３３ｋＤａの分子量および６．０のｐＩを有するタンパク質である。酵素は、ｐＨ範囲３．５－９．５の上の水性培地において安定である。変性温度は５０－６０℃の間にある。最も頻繁に使用されるＣＡＬ－Ｂ調製物は、開示されていないプロトコルに基づいて多孔質アクリルポリマー樹脂上に固定化された酵素を含むＮｏｖｏｚｙｍｅ ４３５である。ＣＡＬ－Ｂを含む追加の酵素の調製物は、ＩＭＭＣＡＬＢ－Ｔ１－１５００、ＩＭＭＣＡＬＢ－Ｔ２－１５０、ＩＭＭＣＡＬＢ－Ｔ２－３５０、ＩＭＭＣＡＬＢ－Ｔ３－１５０、ＩＭＭＣＡＬＢＹ－Ｔ１－１５００、ＩＭＭＣＡＬＢＹ－Ｔ２－１５０、ＩＭＭＣＡＬＢＹ－Ｔ２－３５０、ＩＭＭＣＡＬＢＹ－Ｔ３－１５０が挙げられるが、これらに限定されない。固定化方法は、乾燥ポリプロピレンビーズへの吸着または乾燥もしくは湿潤アクリルビーズへの共有結合のいずれかである。ビーズのサイズは様々であり得る（１５０－３００μｍ、３５０－７００μｍ、＜１５００μｍ）。

【0233】

バークホリデリア・セパシアリパーゼ（以前はシュードモナス・セパシアと呼ばれていた）は細菌由来のものである。バークホリデリア・セパシアリパーゼは、３２０アミノ酸からなる分子量３３ｋＤａのタンパク質である。このリパーゼは、遊離型（リパーゼＳＬおよびリパーゼＡＨ）で入手可能であり、珪藻土（ＰＳ－Ｄ）への吸着によって固定化されるか、またはセラミックＴｏｙｏｎｉｔｅ ２００（ＰＳ－Ｃ ＩＩ）の強い吸着力によって固定化される。

【0234】

サーモミセス・ラヌギノサスリパーゼ（以前はＨｕｍｉｃｏｌａ ｌａｎｕｇｉｎｏｓａと呼ばれていた）は真菌由来である。このタンパク質は、３０ｋＤａの分子量および２６９個のアミノ酸を有する。最適ｐＨは１１－１２であり、熱安定性は５５－６０℃まで維持される。サーモミセス・ラヌギノサスリパーゼは、市販製剤Ｌｉｐｏｌａｓｅ（登録商標）の活性成分である。サーモミセス・ラヌギノサス由来のリパーゼ調製物は、Ｌｉｐｏｚｙｍｅ ＴＬ ＩＭ（シリカ上で固定化されたリパーゼ）、ＩＭＭＴＬＬ－Ｔ１－１５００（ポリプロピレン上の吸着によって固定化されたリパーゼ）およびＩＭＭＴＬＬ－Ｔ２－１５０（ポリアクリル酸ビーズ上で、共有結合で固定化されたリパーゼ）を含む。

【0235】

さらに、１つの哺乳動物リパーゼ（ブタ膵臓（ＰＰＬ））が有用であることが証明されている。

【0236】

いくつかの実施形態では、本明細書での使用が企図されるリパーゼ酵素は、固定化リパーゼ酵素を含む。固体担体上へのリパーゼ酵素の固定化は、生体触媒作用に対して多くの利益をもたらす。固定化リパーゼ酵素の利点には、非水性溶媒中でのより優れた性能、反応生成物の効率的な回収および分離、コスト削減のためのリサイクル、生成物のタンパク質汚染の最小化、熱からの安定性の向上、有機溶媒または自己分解、コスト効率に対するより高い触媒生産性、および便利で安全な取り扱いが含まれる。

【0237】

固定化酵素は、エステルのエナンチオ選択的分割、エステルを形成するためのアルコールのアシル化、敏感な基質の穏やかな加水分解またはアシル化、ラセミアルコールのエステル交換による速度論的分割、ラセミエステルの加水分解による速度論的分割に有用である。

【0238】

有機溶媒中では、リパーゼは凍結乾燥により、およびますます固定化により得られる乾燥形態で使用される。固定化リパーゼを使用する利点は、容易な回収、再利用可能性、および連続プロセスを開発する可能性などの不均一系触媒作用に由来するものである。固定化は有機溶媒中での安定性を高めるために使用される。さらに、活性、基質特異性およびエナンチオ選択性は、固定化によって改善され得る。固定化に利用可能な方法は、担体への吸着および担体へのカプセル化または共有結合である。酵素の架橋は、担体を使用せずに共有結合を形成することに基づく固定化の特別な場合である。

【0239】

幾つかの実施形態において、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ（登録商標）４３５は、ラセミアルコールＣ２のエステル交換反応による速度論的分割のためのリパーゼ酵素として使用される。Ｎｏｖｏｚｙｍｅ（登録商標）４３５は、疎水性担体（アクリル樹脂）に固定化されたＣＡＬＢリパーゼである。ラセミアルコールＣ２の分割のために企図されるさらなるリパーゼ酵素としては、Ｎｏｖｏｃｏｒ（登録商標）ＡＤＬ（カンジダ・アンタルクチカＡ（ＣＡＬＡ）由来）およびＬｉｐｏｚｙｍｅ（登録商標）ＣＡＬＢ Ｌ（カンジダ・アンタルクチカＢ（ＣＡＬＢ）由来）が挙げられる。

【0240】

幾つかの実施形態において、ラセミアルコールＣ２をアセトン中の酢酸ビニルおよびＮｏｖｏｚｙｍｅ（登録商標）４３５で処理して、未反応アルコールＣ ３およびエステルＣ ４を得る。アルコールＣ３とエステルＣ４は分離されている。 いくつかの実施形態において、アルコールＣ３およびエステルＣ４はカラムクロマトグラフィーによって分離される。

【0241】

幾つかの実施形態において、アルコールＣ３のキラル純度は、アルコールＣ３をアセトン中で２回目の酢酸ビニルおよびＮｏｖｏｚｙｍｅ（登録商標）４３５に供することによって高められる。反応が完了したとみなされた後、アルコールＣ３が精製される。幾つかの実施形態において、アルコールＣ３はカラムクロマトグラフィーによって精製される。

【0242】

化合物Ｃ３のアミドは、それから、（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールを提供するために、加水分解される。幾つかの実施形態において、化合物Ｃ３は、（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールを提供するために、適切な溶媒中の酸で処理される。幾つかの実施形態において、酸は、塩酸である。幾つかの実施形態において、適切な溶媒は、有機溶媒である。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、エーテル溶媒である。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジメトキシエタンまたはジエチルエーテルである。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、１，４－ジオキサンである。

【0243】

＜特定の化学用語＞
他に明記のない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのためのものであり、記載される主題を制限すると解釈されるものではない。

【0244】

本明細書で使用されるような、製剤、組成物または成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。

【0245】

本明細書で使用されるような用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含む、標的の活性を変更するように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。

【0246】

本明細書で使用されるような用語「モジュレーター」は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。幾つかの実施形態において、修飾物質はアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、修飾物質は分解剤である。

【0247】

本明細書で使用されるような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。

【0248】

用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含するように意図され、同じ又は異なる投与経路あるいは同じ又は異なる時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むように意図されている。

【0249】

本明細書で使用されるような用語「有効な量」または「治療上効果的な量」は、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。

【0250】

本明細書で使用されるような用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効能または持続時間のいずれかにおいて望ましい結果を増大させる又は延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかで、系に対する他の治療薬の効果を増加または延長する能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。

【0251】

本明細書で使用されるような用語「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１より多くの有効成分の混合または組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、有効成分の固定した組み合わせ及び非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、また連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。

【0252】

用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。

【0253】

用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。

【0254】

本明細書で使用されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的に及び／又は治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。

【0255】

＜医薬組成物／製剤＞
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へと処理するのを促進する賦形剤及び助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤され得る。適切な技術、担体および賦形剤は例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られるものを含み、これらの文献は、その全体を引用することで本明細書に組み込まれる。

【0256】

幾つかの実施形態において、経口投与のために、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）は、活性化合物と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを組み合わせることにより製剤される。このような担体は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）が、処置される被験体による経口摂取のための、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などのように製剤されることを可能にする。幾つかの実施形態において、経口投与のために、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）は、活性化合物と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを組み合わせずに製剤され、哺乳動物に投与するためのカプセルに直接入れられる。

【0257】

本明細書に記載される医薬組成物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、化合物１を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、非晶質の化合物１を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、結晶質の化合物１を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、化合物２を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、非晶質の化合物２を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、結晶質の化合物２を含む。

【0258】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は次のものを含む：（ａ）化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）；および下記の１つ以上：（ｂ）結合剤：（ｃ）崩壊剤；（ｄ）充填剤（希釈剤）；（ｅ）潤滑剤；（ｆ）流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）（流れ促進剤（ｆｌｏｗ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ））；（ｇ）圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｉｄｓ）；（ｈ）着色剤；（ｉ）甘味料；（ｊ）保存料；（ｋ）懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｃｉｎｇ）／分散剤（ｌ）塗膜形成剤／コーティング；（ｍ）香料；（ｏ） 印刷用インク；（ｐ）可溶化剤 ；（ｑ）酸中和剤 ；（ｒ） 緩衝剤；（ｓ） 抗酸化剤 ；（ｔ）発泡剤（ｅｆｆｅｒｖｓｅｓｃｅｎｔ ａｇｅｎｔ）。

【0259】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は次のものを含む：（１）化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）；および（ｂ）カプセルシェル。

【0260】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）に加えて、下記のＩ以上を含む：（ａ）ステアリン酸マグネシウム；（ｂ）ラクトース；（ｃ）微結晶性セルロース；（ｄ）ケイ化した微結晶性セルロース；（Ｅ）マンニトール；（ｆ）デンプン（トウモロコシ）；（ｇ）二酸化ケイ素；（ｈ）二酸化チタン；（ｉ）ステアリン酸；（ｊ）デンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）；（ｋ）ゼラチン；（ｌ）タルク；（ｍ）サクロース；（ｎ）アスパルテーム；（ｏ）ステアリン酸カルシウム；（ｐ）ポビドン；（ｑ）α化デンプン；（ｒ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｓ）ＯＰＡ生成物（コーティング＆インク）；（ｔ）クロスカルメロース；（ｕ）ヒドロキシプロピルセルロース；（ｖ）エチルセルロース；（ｗ）リン酸カルシウム（二塩基）；（ｘ）クロスポビドン；（ｙ）セラック（および、光滑剤）；（ｚ）炭酸ナトリウム；（ａａ）ハイプロメロース。

【0261】

１つの実施形態において、経口使用のための医薬調製物は、１もしくはそれより多い固体の賦形剤を、本明細書中に記載されている１もしくはそれより多い化合物と混合することによって得られ、必要に応じて、錠剤を得るために、結果的に得られた混合物を任意に粉砕し、適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することで得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトーゼ、ショ糖、マンニトール、または、ソルビトールを含む砂糖などの充填剤；次のもののようなセルロース製剤：例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、セルロース調剤；又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、または、アルギン酸、あるいは、アルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩といった崩壊剤が加えられる。

【0262】

１つの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、水性の経口の分散液、固体経口剤形、速い溶解製剤、発泡性の製剤、凍結乾燥された製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、制御放出製剤、脹溶錠、吸入された粉体、吸入された分散液、ＩＶ製剤を含むが、これらに限定されずに任意の適切な投与形態へ製剤される。

【0263】

更なる実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、速溶錠剤、有核錠、または腸溶錠、糖衣錠剤、或いはフィルムコーティング錠剤として提供され得る。

【0264】

製薬の剤形は、様々な方法で製剤することができ、即時放出型、徐放型、および遅延放出型を含む様々な薬物放出特性を提供することができる。場合によっては、あらかじめ決められた時間、十分に連続的な放出をもたらすために（すなわち、徐放）、または、薬物投与後にすぐに放出をもたらすために投与（すなわち、即時放出）、特定の時間が過ぎるまで（持続放出）、薬物投与後の薬物の放出を防ぐことが望ましい。

【0265】

幾つかの実施形態において、製剤は、例えば、必要であれば、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、１週間に１回、隔日に１回、１日に１回、１日に２回（ｔ．ｉ．ｄ．）、または１日に３回（ｔ．ｉ．ｄ．）の投与で、治療上有効量の化合物Iまたはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１または化合物２）を提供する。１つの実施形態において、製剤は、１日１回の投与を可能とする、有効な量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）を提供する。

【0266】

１つの実施形態において、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）は、１日１回投与を提供する即時放出形態に製剤される。一般的に言えば、治療効果を引き出すのに有効な時間で、インビボで効果的であると認められる濃度と釣り合う血漿レベルを達成するのに有効な量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１または化合物２）を投与することが望ましい。

【0267】

幾つかの実施形態において、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）および１以上の賦形剤を乾式混合し、経口投与後、約１０分以内、約１５分以内、約２０分以内、約２５分以内、約３０分以内、約３５分以内、または約４０分以内に実質的に崩壊し、よって化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）の製剤を胃腸液に放出する、医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する錠剤などの塊に圧縮する 。

【0268】

即時放出剤形で本明細書に提供される医薬組成物は、７５％以上の治療活性成分または組合せを放出することができ、および／またはＵＳＰ ＸＸＩＩ， １９９０ （Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ．）で記載される錠剤のコアに含まれる特定の治療薬または組合せの即時放出錠剤の崩壊または溶解要件を満たすことができる。即時放出医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、経口の溶液、粉体、ビーズ、ペレット剤、粒子などを含む。

【0269】

医薬組成物に使用される賦形剤は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）との適合性および所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な賦形剤としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑剤、湿潤剤、希釈剤などが挙げられる。

【0270】

結合剤は、固体の経口剤形製剤に粘着性を不よする：粉末を充填されたカプセル製剤について、ソフトまたはハードシェルのカプセル剤へと充填される結合剤はプラグ形成を助け、および錠剤の製剤について、結合剤は圧縮後に錠剤を無傷のまま保ち、かつ圧縮または充填の工程の前に混合均一性を確保するのを助ける。

【0271】

幾つかの実施形態において、結合剤は、デンプン、糖、ポビドン、セルロース、または微結晶セルロースなどの変性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、またはキシリトール、ソルビトールまたはマルチトールなどの糖アルコールから選択される。幾つかの実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。幾つかの実施形態において、結合剤は、ヒプロメロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５）である。

【0272】

一般に、粉末充填ゼラチンカプセル製剤では、２０－７０％の結合剤レベルが使用される。錠剤製剤における結合剤使用量レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮、またはそれ自体が中程度の結合剤として作用する充填剤などの他の賦形剤の使用によって異なる。

【0273】

分散剤および／または粘度調整剤は、液体培地あるいは造粒方法または配合方法によって薬物の拡散および均質性を制御する物質を含む。幾つかの実施形態において、これらの薬剤はまた、コーティングの効果又はマトリックスを腐食する効果を促進する。

【0274】

特定の実施形態において、希釈剤は組成物のかさ（ｂｕｌｋ）を増やして圧縮を促すか、またはカプセル充填のための均質混合のために十分なかさを作り出す。

【0275】

用語「崩壊する」は、胃腸液と接触したときの剤形の溶解および分散の両方を含む。「崩壊剤（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ ｏｒ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）」は、物質の分解又は崩壊を促進する。幾つかの実施形態において、１つの態様では、固体経口剤形は、最大15％w / wの崩壊剤を含む。幾つかの実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。他の態様では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスポビドンである。

【0276】

充填剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物を含む。

【0277】

一態様では、充填材はラクトース（例えば一水和物）である。他の態様では、充填材はマンニトール、またはリン酸二カルシウムである。他の態様では、充填材はマンニトール、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウムまたはソルビトールである。

【0278】

胃腸液は、本明細書に記載の組成物の経口投与後の、被験体の胃液または被験体の唾液の液、またはそれらの等価物である。「胃分泌物の等価物」は、例えば、水中の１％ドデシル硫酸ナトリウム溶液または０．１Ｎ ＨＣｌ溶液のような胃液分泌物と同様の含有量および／またはｐＨを有するインビトロ液を含む。さらに、擬似腸液（ＵＳＰ）はｐＨ６．８の水性リン酸緩衝液系である。

【0279】

潤滑剤および流動促進剤は、物質の接着または摩擦を防ぐ、低減する、または阻害する化合物である。一態様では、固体経口剤形は、約０．２５％ｗ ／ ｗから約２．５％ｗ ／ ｗの滑滑剤を含む。他の態様では、固体経口剤形は、約０．５％ｗ ／ ｗから約１．５％ｗ ／ ｗの潤滑剤を含む。

【0280】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載された固体剤形は、錠剤（即時放出錠剤、徐放錠、持続放出性錠、腸溶錠、懸濁液錠剤、速い溶解の錠剤、咬傷崩壊錠剤、迅速な崩壊の錠剤、発泡錠あるいはカプレットを含む）、丸剤、散剤（滅菌包装散剤、調剤可能散剤、または発泡剤散剤を含む））、重要でない粉体、あるいは発泡粉末、カプセル剤（ソフトカプセルまたはハードカプセルの両方を含む、例えば動物由来のゼラチンまたは植物由来のＨＰＭＣから作製されたカプセル、または「スプリンクルカプセル」）である。 ）、固体分散液、多微粒子の剤形、ペレット剤または顆粒の形態である。

【0281】

他の実施形態において、医薬製剤は、散剤の形態である。また他の実施形態において、医薬製剤は、即時放出錠剤を含むがこれに限定されない錠剤の形態である。さらに、本明細書に記載の医薬製剤は、単回投与または複数回投与で投与される。幾つかの実施形態において、医薬製剤は、２個、３個、または４個の錠剤で投与される。

【0282】

固体剤形、例えば錠剤、発泡錠、およびカプセル剤は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）を１種以上の医薬賦形剤と混合してバルクブレンド組成物を形成することによって調製される。これらのバルクブレンド組成物を参照する場合、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１または化合物２）粒子が組成物中に均一に分散され、その結果組成物は錠剤などの同等に有効なピル、またはカプセルなどの単位剤形に容易に細分され得る。 １つの実施形態において、個々の単位投与量はまた、経口摂取または希釈剤との接触後に崩壊する、フィルムコーティングを含み得る。１つの実施形態では、これらの製剤は従来の技術によって製造される。

【0283】

従来の技術は、含む、例えば、以下の方法の１つまたはそれらの組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾燥または非水性の造粒、（５）湿式造粒法、または（６）融合。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ （１９８６）を参照。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えばウースターコーティング）、接点コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）、頂部噴霧（ｔｏｐ ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押し出しなどを含む。

【0284】

圧縮錠剤は、上記のバルクブレンド製剤を圧縮することによって調製された固形剤形である。様々な実施形態において、口の中で溶解するよう設計される圧縮錠剤は、１以上の香味料を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態において、フィルムコーティングは患者の服薬遵守を助ける（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的に、約１％から約５％までの錠剤重量の範囲にある。他の実施形態において、圧縮錠剤は１以上の賦形剤を含む。

【0285】

本明細書で提供されるのは、有効成分、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの組み合わせを含む、フィルムコーティング剤形の医薬組成物；および従来の錠剤化方法を用いて錠剤コアを形成し、続いてコアをコーティングするための１種以上の錠剤賦形剤である。錠剤のコアは、従来の顆粒化方法、例えば、湿式または乾式の造粒法と、随意に顆粒の粉砕とその後の圧縮およびコーティングを用いて生成することができる。

【0286】

本明細書でさらに提供されるのは、有効成分、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの組み合わせを含む、腸溶コーティング剤形の医薬組成物；および腸溶コーティング剤形で使用するための１種以上の放出制御賦形剤である。医薬組成物は非放出制御型賦形剤をさらに含んでもよい。

【0287】

腸溶性コーティングは、胃酸の作用に抵抗するが腸内で溶解または崩壊するコーティングである。

【0288】

一態様では、本明細書に開示されている経口固体剤形は腸溶性コーティングを含む。腸溶性コーティングは、以下のうちの１つ以上を含む：酢酸フタル酸セルロース；アクリル酸メチル－メタクリル酸共重合体；酢酸コハク酸セルロース；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロース酢酸コハク酸塩）；酢酸ビニル樹脂フタル酸塩（ＰＶＡＰ）；メタクリル酸メチル－メタクリル酸共重合体；メタクリル酸共重合体、酢酸セルロース（またそのコハク酸塩およびフタル酸塩説明）；スチロールマレイン酸共重合体；ポリメタクリル酸／アクリル酸共重合体；ヒドロキシエチルエチルセルロースフタル酸塩；ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸塩；酢酸セルローステトラヒドロフタレート；アクリル樹脂；セラック。

【0289】

腸溶性コーティングは、それが小腸に達するまで溶解しないように、錠剤、丸剤、カプセル剤、ペレット剤、ビーズ剤、顆粒剤、粒子剤などに塗布されるコーティング剤である。

【0290】

糖衣錠は糖衣で囲まれた圧縮錠であり、これは不快な味または臭いを覆い隠し、そして錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る。

【0291】

フィルムコーティング錠は、水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われている圧縮錠である。フィルムコーティングは限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースを含んでいる。フィルムコーティングは糖衣と同じ一般的特色を与える。多重圧縮錠剤は、層状錠剤、およびプレスコート錠またはドライコート錠を含む、２回以上の圧縮サイクルによって製造された圧縮錠である。幾つかの実施形態において、迅速な能動放出のための即時崩壊を可能にする水溶性のｐＨ非依存性フィルムコーティングでコーティングされている（例えば、Ｏｐａｄｒｙ製品）。

【0292】

幾つかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は制御放出剤形の形態である。本明細書で使用されているように、用語「制御放出」は、経口で投与された時活性成分の放出の速度または場所が即時の剤形のそれとは異なる剤形を指す。制御放出剤形には、遅延放出、持続放出、持続放出、持続放出、パルス放出、調節放出、標的放出、プログラム放出が含まれる。制御放出剤形の医薬組成物は、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、およびそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない様々な調節放出装置および方法を用いて調製される。活性成分の放出速度は、粒径を変えることによっても変えることができる。

【0293】

即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、所定のプロファイルに従って長期間にわたる薬剤のヒトへの送達を可能にする。そのような遊離速度は長期間に治療上有効な値の剤を提供し、その結果として、薬理学の反応のより長い時間を提供することができる。そのようなより長い応答期間は、対応する即時放出調製物では達成されない多くの固有の利益を提供する。一態様では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩の制御放出組成物は、長期間にわたって治療上有効なレベルの化合物Ｉを提供し、それによってより長期間の薬理学的応答を提供する。

【0294】

本明細書で使用されるように、遅延放出は、遅延放出の変化が存在しない場合に達成されるものよりも遠位の胃腸管にある、幾つかの一般的に予測可能な位置で、放出が達成され得るような送達を指す。幾つかの実施形態において、放出の遅延の方法は、コーティングである。コーティング全体が約５未満のｐＨで胃腸液に溶解しないが、約５以上のｐＨで溶解するように、いかなるコーティングも十分な厚さに塗布されるべきである。

【0295】

幾つかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、マトリックス制御放出装置を使用して製造される放出調節剤形である（Ｔａｋａｄａ ｅｔ ａｌ ｉｎ ”Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，” Ｖｏｌ． ２， Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ， １９９９参照）。

【0296】

幾つかの実施形態において、本明細書において改変放出剤形で提供される医薬組成物は、合成ポリマーを含む水膨潤性、侵食性、または可溶性ポリマー、ならびに多糖類およびタンパク質などの天然ポリマーおよび誘導体である侵食性マトリックスデバイスを使用して製剤される。

【0297】

幾つかの実施形態において、マトリックス制御放出システムは、薬物が胃から放出されないように腸溶コーティングを含む。

【0298】

本明細書で提供される医薬組成物は、単位用量剤形または複数回用量剤形で提供されてもよい。本明細書で使用されているように、単位用量剤形は、ヒトと動物の被験体への投与に適した物理的に分離したユニットを指し、当該技術分野で知られているように個別に包装される。それぞれの単位用量剤形は、必要とされる医薬担体または賦形剤に伴って、所望の治療効果を生み出すのに十分な活性成分のあらかじめ決められた量を包含している。単位剤形の例としては、個々に包装された錠剤およびカプセルを含んでいる。単位剤形は分割してまたはその倍数単位で投与されてもよい。複数回単位剤形は、分離した単位剤形で投与される単一の容器に入れられた複数の同一の単位剤形である。複数回単位剤形の例としては、錠剤またはカプセルの瓶が挙げられる。

【0299】

他の実施形態において、本明細書に記載された、化合物Ｉあるいはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）を含む粉体、あるいは製剤は、１つ以上の医薬品賦形剤および香料を含むように製剤化される。追加の実施形態はまた、懸濁剤および／または湿潤剤を含む。このバルク混合は、単位投与量パッケージ又は多重投与量パッケージのユニットへと均一に細分される。「均一」という用語は、バルクブレンドの均質性が包装工程中実質的に維持されることを意味する。

【0300】

さらに他の実施形態において、発泡散剤も調製される。発泡塩は、経口投与向けに水中で薬を分散させるために使用されてきた。発泡塩は、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸、および／または酒石酸で構成される、乾燥混合物中に薬剤を含む果粒剤または粗粉である。

【0301】

本明細書に記載の発泡性顆粒の調製方法は、以下の３つの基本的な方法を使用する：湿式造粒法、乾式造粒法および融合。融解法はほとんどの市販の発泡散剤の製造に使用される。これらの方法は顆粒の調製を意図しているが、１つの実施形態において、本明細書に記載の発泡性塩の製剤は、錠剤調製のための技術に従って錠剤としても調製されることに留意されたい。

【0302】

１つの実施形態において、経口的に使用される医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール製の密封軟カプセルが含まれる。１つの実施形態において、プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定剤と混合した活性成分を含む。１つの実施形態において、プッシュフィットカプセルは、追加の不活性成分なしで活性成分のみを含む。１つの実施形態において、ソフトカプセル中、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁される。加えて、幾つかの実施形態において、安定剤が添加される。他の実施形態では、製剤は、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）カプセル剤に入れられ、該カプセル剤は、その全体が飲み込まれるか、または開けられて、食事前に食物の上に中身がふりかけられる（ｓｐｒｉｎｋｌｅｄ）。

【0303】

経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適した投与量であるべきである。

【0304】

幾つかの実施形態において、対象への経口投与のための、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１または化合物２）および少なくとも１つの分散剤もしくは懸濁剤を含む医薬製剤が提供される。１つの実施形態において、製剤は、懸濁用の粉末および／または顆粒であり、水と混合すると実質的に均一な懸濁液が得られる。

【0305】

懸濁液がほとんど均一である場合、すなわち懸濁液中の任意の場所で、懸濁液がほぼ同じ濃度の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１または化合物２）からなる場合、懸濁液は「実質的に均一」である （ＵＳＰ Ｃｈａｐｔｅｒ ９０５）。

【0306】

経口投与用の液体製剤剤形は、水性懸濁液あるいは非水性の懸濁液である。

【0307】

経口投与用の液体製剤剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、乳剤、液剤およびシロップ剤から選択される水性懸濁液である。例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ． ７５４－７５７ （２００２）を参照。化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１または化合物２）を含むことに加えて、液体剤形は以下のような添加剤を含む：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｊ）保存料；（ｅ）粘性促進剤；（ｆ）甘味剤；（ｇ）香料；可溶化剤（バイオアベイラビリティーエンハンサー）。

【0308】

１つの実施形態において、本明細書に記載されている水性懸濁液および分散液は、少なくとも４時間、ＵＳＰ Ｃｈａｐｔｅｒ ９０５により上に定義されているように、均質な状態にある。

【0309】

液体組成物は、例示的には、薬剤（例えば、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１または化合物２））が溶液中、懸濁液中または両方で存在する液体の形態をとる。１つの実施形態において、液体組成物は水性である。

【0310】

液体組成物は、例示的には、薬剤（例えば、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１または化合物２））が溶液中、懸濁液中または両方で存在する液体の形態をとる。１つの実施形態において、液体組成物は非水性である。

【0311】

１つの実施形態において、水性懸濁液は、懸濁剤として１種以上のポリマーも含有する。有用なポリマーは、セルロース酸ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、などの水溶性ポリマーと、架橋したカルボキシル含有ポリマーなどの不水溶性のポリマーを含む。１つの実施形態において、有用な組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含む。

【0312】

１つの実施形態において、医薬組成物はまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウムクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびに、クエン酸塩／デキストロース、炭酸ナトリウム重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝剤、を含む１つ以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を含も含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持することに必要とされる量で含まれる。

【0313】

１つの実施形態において、液体医薬組成物はまた、組成物の浸透圧を許容範囲内にするのに必要な量の１つまたは複数の塩を含む。こうした塩は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオン、ならびに塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または重亜硫酸塩のアニオンを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。

【0314】

１つの実施形態において、医薬組成物はまた、微生物活性を阻害するための１つ以上の保存料を含む。

【0315】

さらに他の組成物は、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために、１以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；および、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０などが挙げられる。

【0316】

さらに他の組成物は、必要に応じて化学的安定性を増強するために１以上の酸化防止剤を含む。適切な抗酸化剤としては、ほんの一例として、アスコルビン酸、トコフェロール、およびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。

【0317】

１つの実施形態において、水性組成物は、単回投与の再密閉できない容器に包装されている。代替的に、複数回投与の再密閉可能な容器が使用され、その場合、典型的に、組成物に防腐剤が含まれる。

【0318】

幾つかの実施形態において、水性医薬組成物は保存料を含まず、調製後24時間以内に使用される。

【0319】

幾つかの実施形態において、水性医薬組成物は、活性医薬成分のバイオアベイラビリティーを高めるのを助ける１以上の可溶化剤を含む。幾つかの実施形態において、可溶化剤は、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｌｕｔｒｏｌ（マクロゲル、ポロキサマー）、および当技術分野において公知の他のものから選択される。

【0320】

本明細書に記載の経口医薬溶液は、乳児（２歳未満）、１０歳未満の子供、および固形経口剤形を飲み込むことまたは摂取することができないあらゆる患者群への投与に有益である。

【0321】

口腔内投与または舌下投与の場合、１つの実施形態において、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、またはゲルの形態をとる（例えば、米国特許第４，２２９，４４７号；第４，５９６，７９５号；第４，７５５，３８６号；および５，７３９，１３６号を参照）。

【0322】

１つの実施形態において、糖衣錠コアは適切なコーティングを用いて調製される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用され、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有する。１つの実施形態において、識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料が錠剤または糖衣錠コーティングに添加される。

【0323】

同じ製剤内であっても、多くの担体および賦形剤がいくつかの機能を果たし得ることを理解されたい。

【0324】

幾つかの実施形態において、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）は、吸入送達／経鼻送達に適した医薬組成物の形態で処方される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、コロイド分散液、スプレー、乾燥粉末、エアロゾル、またはそれらの組み合わせの形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、経鼻／吸入用医薬組成物に一般的に使用される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、アトマイザー、注入器、噴霧器、蒸発器あるいは定量吸入器を用いて投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、経鼻または経口で吸入される。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は、医薬組成物に使用される。幾つかの実施形態において、結晶性化合物２は、医薬組成物に使用される。幾つかの実施形態において、非晶質の化合物１は医薬組成物に使用される。幾つかの実施形態において、非晶質の化合物２は医薬組成物に使用される。

【0325】

代表的な経鼻／吸入製剤は、例えば、Ａｎｓｅｌ， Ｈ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｉｘｔｈ Ｅｄ（１９９５）； ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ： ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００５で述べられている。

【0326】

幾つかの実施形態において、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１または化合物２）は、鼻腔用スプレー、鼻用ミストなどの形態で製剤される。

【0327】

吸入による投与のために、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１または化合物２）は、エアロゾル、ミストまたは粉末としての使用のために製剤される。

【0328】

幾つかの実施形態において、経鼻／吸入投与に適した医薬組成物は、適切な噴射剤を使用して、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で都合よく送達される。吸入器または吹送器で使用するためのカプセルおよびカートリッジは、本明細書に記載の化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化することができる。

【0329】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物への経鼻／吸入送達用の粉末の形態である。幾つかの実施形態において、粉末は、凝集を防ぐより大きな担体粒子と混合された、化合物Ｉの微粉化粒子および／またはナノサイズ粒子、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）を含む。例えば、１つの実施形態において、乾燥粉末製剤は以下のように調製される：化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）をジェットミリングする。乳糖をジェットミリングし、２つの成分を混合し、そして最終混合物を滅菌注入器中に包装する。いくつかの例において、本明細書に記載の粉末吸入可能製剤は、化合物１の結晶粒子を含む。いくつかの例において、本明細書に記載の粉末吸入可能製剤は、化合物２の結晶粒子を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の粉末吸入可能製剤は、化合物１の非晶質粒子を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の粉末吸入可能製剤は、化合物２の非晶質粒子を含む。

【0330】

＜投与量＞
特定の実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）の有効量は、１用量あたり約１ｍｇから約２．５ｇ、１用量あたり１ｍｇから約２ｇ、１用量あたり約１ｍｇから約１．５ｇ、１用量あたり約１ｍｇから約１．５ｇ、１用量あたり約１ｇ、１用量あたり約５ｍｇから約６００ｍｇまたは１用量あたり約５０ｍｇから約２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）の有効量は、１日当たり約１ｍｇから約５ｇ、１日当たり約５ｍｇから約２ｇ、１日当たり約５ｍｇから約１ｇ、１日当たり約５ｍｇから約０．６ｇ、または１日当たり約５ｍｇから約０．５ｇである。

【0331】

幾つかの実施形態において、化合物Ｉの有効量は、１用量あたり約５０ｍｇ、１用量あたり約１００ｍｇ、１用量あたり約１５０ｍｇ、１用量あたり約２００ｍｇ、１用量あたり約２５０ｍｇ、１用量あたり約３００ｍｇ、１用量あたり約３５０ｍｇ、１用量あたり約４００ｍｇ、１用量あたり約４５０ｍｇ、１用量あたり約５００ｍｇ、１用量あたり約５５０ｍｇ、１用量あたり約６００ｍｇ、１用量あたり約６５０ｍｇ、１用量あたり約７００ｍｇ、１用量あたり約７５０ｍｇ、１用量あたり約８００ｍｇ、１用量あたり約８５０ｍｇ、１用量あたり約９００ｍｇ、１用量あたり約９５０ｍｇ、 １用量当たり約１０００ｍｇ、１用量当たり約１０５０ｍｇ、１用量当たり約１１００ｍｇ、１用量当たり約１１５０ｍｇ、１用量当たり約１２００ｍｇ、１用量当たり約１２５０ｍｇ、１用量当たり約１３００ｍｇ、１用量当たり約１３５０ｍｇ、１用量当たり約１４００ｍｇ、１用量当たり約１４５０ｍｇ、 １用量当たり約１５００ｍｇ、１用量当たり約１５５０ｍｇ、１用量当たり約１６００ｍｇ、１用量当たり約１６５０ｍｇ、１用量当たり約１７００ｍｇ、１用量当たり約１７５０ｍｇ、１用量当たり約１８００ｍｇ、１用量当たり約１８５０ｍｇ、１用量当たり約１９００ｍｇ、１用量当たり約１９５０ｍｇ、 または１用量当たり約２０００ｍｇである。

【0332】

幾つかの実施形態において、経口の薬剤溶液は、約６ｍｇ／ｍＬから約６３ｍｇ／ｍＬの化合物２を含む。幾つかの実施形態において、経口の薬剤溶液は、約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの化合物２を含む。幾つかの実施形態において、経口の薬剤溶液は、約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの化合物１を含む。

【0333】

１つの態様において、錠剤は、約５％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗの化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）を含む。幾つかの実施形態において、即時放出錠剤は、約５％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）を含む。幾つかの実施形態において、即時放出錠剤は、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗの化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）を含む。

【0334】

幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１または化合物２）およびカプセルシェルのみを含む。

【0335】

＜投薬方法と処置レジメン＞
１つの実施形態において、化合物Ｉ、またはその医薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、ＬＯＸＬ２活性の阻害または低下から利益を得るであろう哺乳動物における疾患または疾病の処置のための医薬の製造に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、治療上有効な量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグを含む医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む。

【0336】

ある実施形態において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的なおよび／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される条件。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。

【0337】

予防的適用において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物は、特定の疾患、障害もしくは疾病に罹患しやすいか、そうでなければその危険性がある患者に投与される。このような量は、”予防に有効な量または用量”であると定義される。この用途では、正確な量は、また、患者の健康状態、体重などによって変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様において、予防的処置は、疾患又は疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し且つ現在は寛解状態にある哺乳動物に、本明細書にされる化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含む。

【0338】

患者の状態が改善しない特定の実施形態において、医師の判断により、化合物Ｉまたはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の投与は、慢性的に、すなわち、患者の疾患または状態の症状を改善または他の方法で制御または制限するための、患者の一生の期間を通してを含む、長期間にわたるものである。

【0339】

患者の状態が改善される特定の実施形態では、投与される薬物の用量は一時的に減少されるか、または一定期間一時的に中断される（すなわち、「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％－１００％である。

【0340】

いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。

【0341】

一態様において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を用いた処置を必要とするヒトに毎日投与される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１日１回投与される。幾つかの実施形態において化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１日２回投与される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１日３回投与される。幾つかの実施形態において、、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１日おきに投与される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、週に２回投与される。

【0342】

一般的に、ヒトにおける本明細書に記載の疾患又は疾病の処置のために使用される、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の用量は、典型的に、１用量当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。１つの実施形態では、所望の投与量は、同時に（または短時間にわたって）、あるいは、１日当たり２、３、または４回以上のサブ用量（ｓｕｂ－ｄｏｓｅ）などのように適切な間隔を空けて投与される単回投与または分割投与で便利なように提示される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１日１回同時に（または、短期間にわたり）投与される分割量で、都合良く提供される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１日２回、均等な量で投与される分割量で、都合良く提供される。

【0343】

幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１用量当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、連続的な毎日の服薬スケジュールでヒトに投与される。

【0344】

用語「連続的な投薬スケジュール」は、規則的な間隔での特定の治療薬の投与を指す。幾つかの実施形態において、連続的な投薬スケジュールは、特定の治療薬の休薬期間を含まずに規則的な間隔を置いた特定の治療薬の投与を指す。幾つかの他の実施形態において、連続的な服薬スケジュールは、サイクルにおける特定の治療剤の投与を指す。幾つかの他の実施形態において、連続的な服薬スケジュールは、特定の治療剤から休薬期間（例えば、ウオッシュ・アウト期間、又は薬物が投与されない他のそのような期間）の後の、薬物投与のサイクルにおける特定の治療剤の投与を指す。例えば、幾つかの実施形態において、治療薬は、１日１回、１日２回日、１日３回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回、１日おき、２日おき、３日おきに投与され、１週間毎日投与され、その後、１週間治療薬を投与されず、２週間毎日投与され、その後１または２週間治療薬を投与されず、３週間毎日投与され、その後１、２、または３週間治療薬を投与されず、４週間毎日投与され、その後１、２、３、または４週間治療薬を投与されず、治療薬を毎週投与され、その後の１週間治療薬を投与されず、あるいは、治療薬を週２回投与され、その後２週間治療薬を投与されない。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日１回である。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日２回である。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日３回である。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日３回より多い。

【0345】

用語「連続的な毎日の投薬スケジュール」とは、各日実質的に同一の時間に毎日の治療薬の投与を指す。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日１回である。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日２回である。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日３回である。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日３回より多い。

【0346】

幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量は、１日１回投与される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量は、１日２回投与される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量は、１日３回投与される。

【0347】

ヒトの疾患または疾病の状態の改善が観察されない特定の実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の１日量は増加する。幾つかの実施形態において、１日１回の投薬スケジュールは１日２回の投薬スケジュールに変更される。幾つかの実施形態において、投与される化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量を増加させるために１日３回の投与スケジュールが採用される。幾つかの実施形態において、吸入による投与の頻度は、定期的に反復高Ｃｍａｘレベルを与えるために増やされる。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の維持されたまたはより定期的な曝露を提供するために、投与頻度が高められる。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のより定期的に高いＣ ｍａｘレベルの反復、および維持されたまたはより定期的な曝露を提供するために、投与頻度は増加する。

【0348】

前述の態様のいずれかにおいて、更なる実施形態では、本明細書にされる有効な量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、（ａ）哺乳動物に全身に投与される、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される。

【0349】

前述の態様のいずれかにおいて、有効量の化合物Ｉ、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、（ｉ）化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は１日１回投与される；あるいは、（ｉｉ）化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１日にわたって哺乳動物に複数回投与される。

【0350】

前述の態様のいずれかにおいて、有効量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の複数回投与を含むさらなる実施形態であり、（ｉ）単回投与の場合と同様に、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が連続的または断続的に投与される：（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとである、（ｉｉｉ）化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、８時間ごとに哺乳動物に投与される；（ｉｖ）化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１２時間ごとに哺乳動物に投与される；（ｖ）化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、２４時間ごとに哺乳動物に投与される。さらなるまたは別の態様において、方法は休薬期間を含み、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物の投与は一時的に中断されるか、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与量は一時的に減少され、休薬日の終わりに、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の投与は再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年と様々である。

【0351】

一般に、成人のヒトの処置に使用される投与量は典型的には、１日当たり１ｍｇ－５０００ｍｇの範囲である。幾つかの実施形態において、、成人のヒトの処置に使用される投与量は、１日当たり約１ｍｇから約４０００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇから約４０００ｍｇ、あるいは１日当たり約１５０ｍｇから約２０００ｍｇである。幾つかの実施形態において、５０ｍｇ １５０ｍｇ ２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、あるいは２０００ｍｇの化合物Ｉが成人のヒトに投与される。幾つかの実施形態において、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上の分割用量として、好適に提供される。

【0352】

幾つかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の投与量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるかまたは高くなる。様々な実施形態において、毎日および単位投与量は、治療される疾患または状態、投与方法、個々の対象の必要条件、治療される疾患または状態の重症度、ヒトの身元（例えば、体重）、および投与される特定の追加の治療薬（該当する場合）、および施術者の判断を含むが、これらに限定されず、いくつかの変数に応じて変更される。

【0353】

こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の毎日の投与量は、最小の毒性でＥＤ５０を含むある範囲の循環濃度内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。

【0354】

幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与したラットの７日間ＮＯＡＥＬは、少なくとも約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｐｋである。幾つかの実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与したラットの７日間ＮＯＡＥＬは、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００および５００ｍｐｋである。

【0355】

＜併用療法＞
特定の事例では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、１以上の複数の他の治療薬と組み合わせて投与または処方することが適切である。

【0356】

＜キットと製品＞
本明細書には、前記個々の化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を投与することを含む、ＬＯＸＬ２活性に関連する疾病、疾患または障害を治療するためのキットが記載される。

【0357】

本明細書に記載される治療用途で使用するために、キットおよび製品も本明細書に記載されている。幾つかの実施形態において、そのようなキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受けるように区画されている、担体、パッケージ、または容器を含み、それらの容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用される個別の要素の１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成され得る。

【0358】

本明細書で提供される製品は、包装材料を含む。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、瓶、および選択された製剤および意図された様式による投与や処置に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物および組成物の広範な製剤は、ＬＯＸＬ２の阻害によって利益を得る、またはＬＯＸＬ２が症状もしくは原因の媒介物質または寄与因子である任意の障害のための様々な治療として企図される。

【0359】

容器は随意に、無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルである）。このようなキットは随意に、本明細書中に記載の方法での使用に関する、同定についての記載、ラベル、または取扱説明書とともに、化合物を含む。

【0360】

キットは、典型的に、本明細書に記載される化合物の使用のために商業的および使用者の観点から望ましい１つまたは複数の様々な材料（試薬など、任意に濃縮形態および／または装置など）を含む１つまたは複数の追加の容器を含む。こうした材料の非限定的な例としては、限定されないが、緩衝液、賦形剤、フィルタ、針、シリンジ；担体、包装、容器、バイアルおよび／または、内容物および／または使用の説明書を列挙したチューブラベルが挙げられる。１セットの説明書も典型的に含まれる。

【0361】

幾つかの実施形態において、ラベルは容器上にあるか、あるいは容器に付属している。ラベルを形成する文字、数字、または他の字が容器自体に結合しているか、成型されているか、または、エッチングされている場合、ラベルは容器上にあり得る；ラベルは、容器を保持する入れ物または運搬装置内に存在する場合、例えば、添付文書として容器に結び付けられる。ラベルは内容物が具体的な治療適用に使用されることを示すために使用され得る。ラベルはさらに、例えば、本明細書中に記載される方法で、内容物の使用のための指示を示すことができる。

【0362】

ある実施形態において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、１以上の単位剤形を含むことができるパックまたはディスペンサー装置で提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイル又はプラスチックホイルを含み得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与説明書を添付することが可能である。パックまたはディスペンサに、製薬の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式で包装容器に付随した通知が添えられることもある。その通知は、人間または獣医学の投与のため薬の形式の機関による承認を反映する。こうした通知書は、例えば、処方薬又は承認された生成物の挿入物に関して米国食品医薬品局により承認されたラベルである。適合性の薬学の担体において処方された、本明細書提供の化合物を含んでいる組成物はまた、適切な包装容器において調合、入れることができ、示された疾病の処置のためにラベル化される。

【0363】

本明細書中で使用される場合、本明細書中に記載される薬学的に許容される塩、例えば、溶液を含むと記載される医薬組成物は、会合型および／または解離型の塩を含む医薬組成物を包含する。したがって、例えば、化合物２の水溶液を含む本明細書に記載の医薬組成物は、（２－（３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル） フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メタンアミニウムカチオンの集団およびメタンスルホン酸アニオンの集団を含む組成物を含む。

【実施例】

【0364】

以下の例は説明の目的のためにだけ提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するものではない。
実施例１：キラル分離による化合物１の調製

【0365】

化合物１および化合物Ｅｎｔ－１は下に示されるようなキラル分離によって調製された。

【0366】

【化29】

【0367】

＜工程１：ラセミ－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）カルバマート（Ｂ）＞
２つの別個の等しい反応バッチを以下のように設定した：ＤＣＭ／ＤＭＦ（３：１、１１ｍＬ）混合液の化合物Ａ（７５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で２０分撹拌した。ラセミ体のトランス－４－フルオロ－３－ヒドロキシピロリジン塩酸塩（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ； ３０４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（９３８ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で２．５時間撹拌した。この時点で、両方の反応バッチを組み合わせ、ＤＣＭを減圧下で蒸発させた。残りの反応混合物を、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分割した。有機質層を分離させ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、その後、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中１０－１００％のＥｔＯＡｃで溶出する）、白色固形物として化合物Ｂ（１．５８ｇ、８７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６０ （ｍ，１Ｈ）， ７．４７－７．５６ （ｍ，２Ｈ）， ７．３６－７．４４ （ｍ，２Ｈ）， ７．３１ （ｍ，１Ｈ）， ７．１４ （ｓ，１Ｈ）， ５．５６ （ｍ，１Ｈ）， ４．９３ （ｍ，１Ｈ）， ４．１０－４．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｍａｓｓ：５２２．０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

【0368】

＜工程２：（Ｒ，Ｒ）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸塩（Ｃ）、及び（Ｓ，Ｓ）－トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸塩（Ｄ）＞
化合物Ｃ（１０２ｍｇ）と化合物Ｄ（８８ｍｇ）が共に、キラルＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤＨ、２５０×２０ｍｍ、５μｍのカラム、１０％のＭｅＯＨ：イソプロパノール（１：１）及び９０％のヘキサン（０．１％のＤＥＡを含有する）により均一濃度で溶出し、流速１８ｍＬ／ｍｉｎ）を介して、化合物Ｂ（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から得られ、化合物Ｃが始めに溶出され、化合物Ｄが２番目に溶出された。

【0369】

化合物 C：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．５９ （ｍ，１Ｈ）， ７．４７－７．５６ （ｍ，２Ｈ）， ７．３５－７．４５ （ｍ，２Ｈ）， ７．３１ （ｍ，１Ｈ）， ７．１６ （ｓ，１Ｈ）， ５．５６ （ｍ，１Ｈ）， ４．９４ （ｍ，１Ｈ）， ４．２５－４．３０ （ｍ，２Ｈ）， ４．１７ （ｍ，１Ｈ）， ３．４５－３．９０ （ｍ，４Ｈ）， １．３９ （ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｍａｓｓ：５００．０（Ｍ^＋＋１）。キラルＨＰＬＣ分析：Ｒ_ｔ＝１１．８４ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤＨ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍのカラム、２５分にわたり１０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）及び９０％のヘキサン（０．１％のＤＥＡを含有する）により均一濃度で溶出し；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。

【0370】

化合物Ｄ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．５９ （ｍ，１Ｈ）， ７．４７－７．５６ （ｍ，２Ｈ）， ７．３５－７．４５ （ｍ，２Ｈ）， ７．３１ （ｍ，１Ｈ）， ７．１６ （ｓ，１Ｈ）， ５．５６ （ｍ，１Ｈ）， ４．９５ （ｍ，１Ｈ）， ４．２５－４．３０ （ｍ，２Ｈ）， ４．１７ （ｍ，１Ｈ）， ３．４５－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｍａｓｓ：５００．０（Ｍ^＋＋１）。キラルＨＰＬＣ分析：Ｒ_ｔ＝１４．７１ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤＨ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍのカラム、２５分にわたり１０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）及び９０％のヘキサン（０．１％のＤＥＡを含有する）により均一濃度で溶出し；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。

【0371】

＜工程３：（Ｓ，Ｓ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン塩酸塩（化合物Ｅｎｔ－１）＞
表題化合物（化合物Ｅｎｔ－１）（７７ｍｇ、１００％）は、室温でＤＣＭ（２７ ｍＬ）に化合物Ｄを溶かすことにより調製された。Ｅｔ２Ｏ（９．６９ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を更に２時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（９ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）中の追加の２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を更に２時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（８８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６１ （ｂｒｓ，３Ｈ）， ７．８４ （ｓ，１Ｈ）， ７．５１－７．５７ （ｍ，２Ｈ）， ７．４３ （ｍ，１Ｈ）， ７．２８－７．３７ （ｍ，２Ｈ）， ５．５７ （ｂｒｍ，１Ｈ）， ４．９５ （ｍ，１Ｈ）， ４．１２－４．３０ （ｂｒｍ， ３Ｈ）， ３．３０－３．９２ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｍａｓｓ：４００．０（Ｍ^＋＋１）。

【0372】

＜工程４：（Ｒ，Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン塩酸塩（１）＞
表題化合物（化合物１）（８９ｍｇ、１００％）は室温でＤＣＭ（２７ｍＬ）に化合物Ｄを溶かすことにより調製された。Ｅｔ２Ｏ（９．６９ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を更に１８時間撹拌した。追加のＥｔ２Ｏ（９ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を更に２時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（１０２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６１ （ｂｒｓ，３Ｈ）， ７．８４ （ｓ，１Ｈ）， ７．５１－７．５７ （ｍ，２Ｈ）， ７．４３ （ｍ，１Ｈ）， ７．２８－７．３７ （ｍ，２Ｈ）， ５．６２ （ｂｒｍ，１Ｈ）， ４．９５ （ｍ，１Ｈ）， ４．１２－４．３０ （ｂｒｍ， ３Ｈ）， ３．３０－３．９２ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｍａｓｓ：４００．０（Ｍ^＋＋１）。

【0373】

＜実施例２：鏡像異性的に純粋な（Ｒ、Ｒ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピロリジン塩酸塩を用いる化合物１の調製＞
化合物１は、下に示されるような鏡像異性的に純粋な（Ｒ、Ｒ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して合成された。同じ方法を用いて、化合物Ｅｎｔ－１は（Ｓ、Ｓ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピロリジン塩酸塩から調製された。

【0374】

【化30】

【0375】

＜工程１：メチル３－（４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸塩（化合物Ａ－２）＞
ＴＨＦ／ＤＭＦ（４：１、５５ｍｌ）の２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（化合物Ａ－１）（４．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）とメチル３－ヒドロキシベンゾアート（３．２４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残りの反応混合物を、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分割した。
有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍｌ）で再抽出した。混ぜ合わせた有機質層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、その後、減圧下で濃縮した。クルード残渣物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中の０－５０％のＥｔＯＡｃで溶出する）、淡黄色個体（５．６３ｇ、９１％）として化合物Ａ－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），３．８５ （ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｍａｓｓ：３２３．０（Ｍ^＋＋１）。

【0376】

＜工程２：メチル３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸塩（化合物Ａ－３）＞
０℃でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１４０ｍＬ）中のメチル３－（（４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸塩（化合物Ａ－２）（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｏＣｌ２（１．８ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）、その後ＮａＢＨ４（１．７７ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、結果として生じる残渣物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で分割した。水－有機層をセライトに通して濾過し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、更なる精製を必要としない琥珀油（１．３８ｇ、９２％）として化合物Ａ－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８３ （ｍ，１Ｈ）， ７．６７ （ｍ，１Ｈ）， ７．６５ （ｂｒｍ，１Ｈ）， ７．６０ （ｍ，１Ｈ）， ７．４７ （ｍ，１Ｈ）， ７．３３ （ｂｒｍ，１Ｈ）， ３．８０－３．８３ （ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｍａｓｓ：３２７．０（Ｍ^＋＋１）。

【0377】

＜工程３：メチル３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸塩（化合物Ａ－４）＞
０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエステル化合物Ａ－３（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．２９ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．２１ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、更に４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分割した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。
残留物を精製し（シリカゲル；ヘキサン中０－６０％のＥｔＯＡｃ）、コハク油（１．４２ｇ、７８％）として化合物Ａ－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８５ （ｍ，１Ｈ）， ７．６９ （ｍ，１Ｈ）， ７．５８－７．６２ （ｍ，２Ｈ）， ７．４８－７．５１ （ｍ，２Ｈ）， ７．１３ （ｂｒｍ，１Ｈ）， ４．２０ （ｍ，２Ｈ）， ３．８４ （ｓ，３Ｈ）， １．３６ （ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｍａｓｓ：４２７．０ （Ｍ^＋＋１）。

【0378】

＜工程４：３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸（化合物Ａ－５）＞
ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（６：１、２１ｍＬ）の混合液中のエステル化合物Ａ－４（１．４２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１７ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、水（３０ｍｌ）で希釈し、飽和クエン酸水溶液を使用してｐＨ３－４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト固体として化合物Ａ－５を得た（１．２ｇ、８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．１７ （ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．８３ （ｍ，１Ｈ）， ７．６６ （ｂｒｍ，１Ｈ）， ７．５３－７．６２ （ｍ，２Ｈ）， ７．４４－７．５１ （ｍ，２Ｈ）， ７．１２ （ｂｒｍ，１Ｈ）， ４．２５ （ｍ，２Ｈ）， １．３６ （ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｍａｓｓ：４１３．０ （Ｍ^＋＋１）。

【0379】

＜工程５：ｔｅｒｔ－ブチル基（（２－（３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）カルバマート（化合物Ｃ）＞
ＤＣＭ（２．４０L、１５Vol）およびＤＭＦ（０．５６L、３．５ｖｏｌ）混合液中の化合物Ａ－５（１６０ｇ、０．３８８ｍｏｌ、１．０ ｅｑ）に、ＨＡＴＵ（１７７ｇ、０．４６６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。その混合物を周囲温度で１０分撹拌し、その後（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩（７１．５ｇ、０．４６６ｍｏｌ、１．３ ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２６ Ｌ、１．３７ｍｏｌ、３．５ ｅｑ）を、前記溶液に加えた。結果として生じた混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣ解析により反応終了を確認した後、ＤＣＭを減圧下で取り除いた。

【0380】

残渣物を水（１．０ L）とＥｔＯＡｃ（１．０L）で分割した。組み合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クルード残渣物をクロマトグラフィー（シリカゲル：石油エーテルの２０－５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出する）によって精製した。溶出液を減圧下で蒸発させ、無色油を得た。その油をＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）で希釈し、その後、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮し、白色固体として化合物Ｃ（１６０ｇ）を得た。収率：８２％、ＨＰＬＣ純度：９５．１％エリア。

【0381】

＜工程６：（３－（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（オキシ）フェニル（３Ｒ，４Ｒ））メタノン（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）、塩酸塩（化合物１）＞
ＤＣＭ（３．３７Ｌ， ２２ Ｖｏｌ）溶液中の化合物Ｃ（１５１ｇ、０．３ｍｏｌ、１．０ ｅｑ）に、ＭＴＢＥ（６９５ ｍＬ、６．９ｍｏｌ、２３ ｅｑ）の６．６Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ解析により反応終了を確認した後、混合物を減圧下で濃縮し、黄色固体を与えた。固体をＭＴＢＥ（４００ ｍＬ）のスラリーとし、濾過した。湿った濾過物をＭＴＢＥで洗浄し、乾燥し、黄色固体として化合物１（１１０ｇ）を与えた。収率：８３％、ＨＰＬＣ純度９８．４％エリア、ｅｅ：１００％。（ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－Ｈカラム： ５μｍ ｘ ４．６^＊１５０ｍｍ、０．１％ＤＥＡを用いた８０％ヘキサン／１０％ＭｅＯＨ／１０％ＥｔＯＨ）。

【0382】

＜実施例３：化合物２の調製＞
いくつかの実施形態において、化合物２は、下記のように鏡像異性的に純粋なＲ,Ｒ－４－フルオロ－３－ヒドロキシピロリジン塩酸塩の使用により調製されている。

【0383】

【化31】

【0384】

＜工程１：３－（（４－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸（化合物Ａ－６）＞
２０ｇの２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（化合物Ａ－１）およびＣｓ２ＣＯ_３（７８ｇ、０．２４２ｍｏｌ、２．５ ｅｑ）を、リアクター中、８０ｍＬのＤＭＦで懸濁した。３－ヒドロキシ安息香酸（１３．４ｇ、０．０９６ｍｏｌ、１．０ ｅｑ）のＤＭＦ４０ｍＬ溶液を、３０℃未満に維持してリアクターにゆっくり添加した。リアクターの内容物を３０±５℃に加熱し、反応完了（６９時間）まで置いた。その反応は化合物Ａ－１＝１％で終了したと認められた。反応混合物を１Ｌの精製水で希釈し、２ｘ２００ｍＬ ＥｔＯＡｃで洗浄した。水溶液のｐＨは～９で、温度を２０±５℃で維持しながら、３Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）９７ ｍＬを加えることによってｐＨ ～３－４に調節した。水層を２ｘ３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混ぜ合わせた有機層を１５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して乾燥することで化合物Ａ－６を与えた。外観：黄褐色固体。Ｍａｓｓ＝２９．９８ｇ

【0385】

＜工程２：２－（３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（化合物Ａ－７）＞
３－（（４－シアノ－６－トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）安息香酸（化合物Ａ－６）は、化合物Ａ－６の理論収量に基づいて１００ｍＬまで濃縮することにより、工程１からＤＣＭではめこんだ。温度を０±５℃に維持して、リアクターに塩化オキサリル（１．２ ｅｑ）を加え、１時間かけてゆっくり室温に昇温した。２時間後、転換は完了していると考えられた。（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩を１５０ｍＬのＤＭＦと３５０ｍＬのＤＣＭで混ぜた。温度を０±５℃で維持して、Ａ－６の酸塩化物を、（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩の溶液に加え、続けて３．５ｅｑのＤＩＰＥＡをゆっくり加えた。

【0386】

反応液を４０ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチし、ＤＣＭを留去し、化合物Ａ－７のＤＭＦ／Ｈ_２Ｏの混合液とした。この混合液を７２０ｍＬのＭＴＢＥで希釈し、３×６００ｍＬのＨ_２Ｏと１×４００ｍＬの飽和食塩水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、１００ｍｌまで濃縮した。濃縮物を２０時間かけて結晶化し、その後に１５ｖヘプタンを追加し、さらに２０時間放置した。その固体を濾過によって採取し、２×５０ｍＬのヘプタンですすぎ、４５℃で乾燥して化合物Ａ－７が一定重量得られた。外観＝白色固体；Ｍａｓｓ＝１６．５、理論値１８．９４ｇ；ＨＰＬＣ＝９８％

【0387】

＜工程３：３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（化合物Ｉ）＞
１６ｇの化合物Ａ－７、３５０ｍＬのＡｃＯＨ、５％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを脱ガス反応器の中で混ぜ合わせ、２５０ＰＳＩ Ｈ２（ｇ）で３時間加圧した。
その材料を磨き濾過し、０±５℃にて７００ｍＬのＨ_２Ｏですすぎ、１６．９ｖで使用される５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨを～１１としてクエンチした。
２ｘ２０ｖ ＥｔＯＡｃで抽出して２時間放置し、次いで層を切断し、２５±５°に温めて（２５℃より上では塩は溶液中にある）化合物Ｉを得た。ＨＰＬＣ＝に９１．１％， ７．０２６ｍｉｎ；Ｍａｓｓ＝１６．４４ｇ；収率＝１０１％－定量的。

【0388】

＜工程４：（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン、メタンスルホン酸塩（化合物２）＞
８．０ｇの化合物Ｉを１６０ｍＬのＡＣＮで希釈し、ＭＳＡをゆっくり加え、ＨＰＬＣ純度でＭＳＡ濃度を調節することにより、ＭＳＡ塩（化合物２）に変換した。
その溶液を２０±５℃で１時間放置し、２時間還流（～８２－８５℃）した。その混合液を室温で一晩撹拌し、ＤＳＣが一致するまで（全還流時間が１０時間）、加熱サイクルを３回繰り返して化合物２を得た。ＨＰＬＣ＝９９．５％；Ｍａｓｓ＝７．３６ｇ；ｅｅ＝９９．７％（ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム：５μｍ ｘ ４．６^＊１５０ ｍｍ、０．１％ＤＥＡを用いた９０％ヘキサン／１０％ＩＰＡ）。

【0389】

＜実施例４：（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール－塩酸塩（Ｃ６）の調製＞
幾つかの実施形態において、化合物Ｃ６は下記のように調製される。

【0390】

【化32】

【0391】

＜工程１：（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）（フェニル）メタノン（化合物Ｃ３）＞
１９０．０ｋｇのアセトンをリアクターに加え、続いて５０ｋｇの化合物Ｃ２を加えた。その反応混合物を２０－２５℃で１５分撹拌した。１５．６ｋｇの酢酸ビニルと２ｋｇのＮｏｖｏｚｙｍｅ（登録商標）４３５をリアクターに加え、反応混合液を２０－２５℃で３７時間撹拌した。キラルＨＰＬＣにより化合物Ｃ３（ｅｅ％）が＞９５．０％となるまで反応進行をモニタリングした。混合物を濾過し、濾過物を１０ｋｇのアセトンで洗浄した。アセトンを４０－５０℃にて１１時間かけて減圧下で取り除き、１０．５ｋｇのクルード化合物Ｃ３を得た。これをリアクターに加え、続いて１６．０ｋｇのシリカゲルと１４．０ｋｇのＤＣＭを加え、そのスラリーを２０－２５℃で１５分撹拌した。３．６０ｋｇのシリカゲルをクロマトグラフィーカラムにのせ、続いて６．３ｋｇの石油エーテルを加えた。０．９０ｋｇのＮａ_２ＳＯ_４に続いて６．３ｋｇの石油エーテルを３０分間カラムにのせた。６０ＬのＤＣＭ（７０．２ｋｇ）およびＥｔＯＡｃ（５．３４ｋｇ）混合溶液をカラムにのせた。２．９ｋｇの化合物Ｃ３を蒸発の後に得た（ｅｅ％＝９４．９ ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム： ５μｍ ｘ ４．６^＊１５０ｍｍ、０．１％のＤＥＡを用いた９０％のヘキサン／１０％ ＩＰＡ）。

【0392】

＜工程２：（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）（フェニル）メタノン（化合物Ｃ３）＞
７５ｋｇのアセトンをリアクターに加え、続いて２．９ｋｇの化合物Ｃ３を加えた。
反応混合物を２０－２５℃で１５分撹拌した。６．０ｋｇの酢酸ビニルおよび２．８ｋｇのＮｏｖｏｚｙｍｅ（登録商標）４３５をリアクターに加え、反応混合物を２０－２５℃で５４時間撹拌した。キラルＨＰＬＣにより化合物Ｃ３（ｅｅ％）が＞９５．０％となるまで反応進行をモニタリングした。混合物を濾過し、濾過物を５．５ｋｇのアセトンで洗浄した。アセトンを４０－５０℃にて６時間かけて減圧下で取り除き、２．５ｋｇのクルード化合物Ｃ３を得た。２．５ｋｇの化合物Ｃ３をリアクターに加え、続いて３．８ｋｇのシリカゲルおよび１４．０ｋｇのＤＣＭを加え、スラリーを２０－２５℃で３０分間撹拌した。３．６０ｋｇのシリカゲルをクロマトグラフィーカラムにのせ、続いて５．３ｋｇの石油エーテルをのせた。０．５０ｋｇのＮａ_２ＳＯ_４に続いて６．３ｋｇの石油エーテルを３０分間カラムにのせた。６０ＬのＤＣＭ（７０．２ｋｇ）およびＥｔＯＡｃ（５．３４ｋｇ）混合溶液をカラムにのせた（３回繰り返した）。２．０ｋｇの化合物Ｃ３を蒸発の後に得た（ｅｅ％＝９９．１ ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム： ５μｍ ｘ ４．６^＊１５０ｍｍ、０．１％のＤＥＡを用いた９０％のヘキサン／１０％ ＩＰＡ）。

【0393】

＜工程３：（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩（化合物Ｃ６）＞
１２．０ｋｇの１，４－ジオキサンをリアクターに加え、続いて２．４０ｋｇの化合物Ｃ３を加えた。反応混合物を２０－２５℃で１５分間撹拌し、１２．０ｋｇの濃塩酸をリアクターに加え、１，４－ジオキサンを６５－７５℃で５時間かけて減圧下で蒸発した。
リアクターに１５．０ｋｇのＤＣＭを添加し、その反応液を２０－２５℃で１５分間撹拌し、続いて減圧下で蒸発させた（４回繰り返した）。残留水を減圧下、６５－７５℃にて５時間で取り除いた。２０．０ｋｇのメチルベンゼンを回転蒸し容器に加え、減圧下にて４０－５０℃で６時間かけて取り除いた（ｅｅ％＝９９．１ ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈカラム： ５μｍ ｘ ４．６^＊１５０ ｍｍ、０．１％のＤＥＡを用いる９０％のヘキサン／１０％ ＩＰＡ）。

【0394】

＜実施例５：（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩（化合物Ｃ６）の絶対配置の決定：＞いくつかの実施形態において、（Ｒ、Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩（化合物Ｃ６）の絶対配置は、Ｃ７のＸ線結晶解析によって決定された。

【0395】

【化33】

【0396】

＜工程１：ラセミ体－トランス－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン（ｒａｃ－Ｃ６ ＦＢ）
ＥｔＯＨ（１００ ｍｌ）のＮａＯＨ（２．８３ｇ、７０．６のｍｍｏｌ）溶液に、ラセミ－トランス－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン塩酸塩（ｒａｃ－Ｃ６）（１０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を添加した。前記溶液を室温で１時間撹拌した。沈澱物を濾過し、濾液を濃縮することで茶色の液体（７．０ｇ）として遊離塩基（ｒａｃ－Ｃ６ ＦＢ）を与えた。

【0397】

＜工程２：（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イウム（２Ｓ、３Ｓ）－２、３－ビス（ベンゾイルオキシ）－３－カルボキシプロパノアート塩 Ｃ７＞
（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イウム（２Ｓ、３Ｓ）－２、３－ビス（ベンゾイルオキシ）－３－カルボキシプロパノアート塩は、ラセミ－トランス－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン（ｒａｃ－Ｃ６ ＦＢ）と（２Ｓ、３Ｓ）－２、３－ビス（ベンゾイルオキシ）－３－カルボキシプロパン酸とを、メタノールにより繰り返し再結晶することで化合物Ｃ６に対応するキラルＨＰＬＣにより実質的に純粋なエナンチオマーを得た。（９４．４％ ｅｅＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－Ｈカラム：５μｍ ｘ ４．６^＊１５０ ｍｍ、０．１％のＤＥＡを用いる９０％ ヘキサン／１０％ ＩＰＡ。Ｘ線結晶解析で（Ｒ、Ｒ）配置を確認した。

【0398】

＜実施例６：化合物２の代替合成法＞
幾つかの実施形態において、化合物２は下記のように調製される。

【0399】

【化34】

【0400】

３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イルオキシ）安息香酸（１．０ ｅｑ）（化合物Ａ）、（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩（（Ｒ、Ｒ）－ＦＰ）（１．４ ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．２ ｅｑ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３２ｋｇ）を混ぜ合わせた。ゆっくり撹拌している間、５．２ｋｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および３．５ｅｑ Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加した。反応が完了するまで、その反応を加熱して還流した。その後、ＤＣＭを真空下で取り除いた。ＤＭＦ中の化合物ＣをＥｔＯＡｃで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。クルード化合物Ｃを濃縮して乾燥し、比率７：３ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンである最終溶出溶媒を用いてシリカによって精製した。化合物Ｃのフラクションを全て濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥した。有機物の濃縮により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）純度で９８％の化合物Ｃを収率９８．５％で与えた。

【0401】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバミン酸メチル（化合物Ｃ）をＤＣＭに溶解し、リアクターに移して、ＤＣＭで希釈した。メタンスルホン酸（０．９３ ｅｑ）をリアクターに加え、反応を加熱して還流し、反応が完了すると思われるまで一晩撹拌した。この時点で、濃厚な白いスラリーをＤＣＭで希釈し、冷却して濾過し、メチル－ｔｅｒｔ－ブチル－エーテル（ＭＴＢＥ）ですすいだ。有機物の濃縮により、９８．５％ＨＰＬＣ純度かつ収率９１％で化合物Ｃを与えた。

【0402】

化合物２をアセトニトリル中で粉砕して約４時間加熱し、その後２０℃に冷却した。
固体のサンプルを取り出し、乾燥させて、残留ＤＣＭおよび残留アセトニトリル（ＡＣＮ）について試験した。その粉砕を、残留ＤＣＭおよび残留ＡＣＮがそれぞれ１２００ｐｐｍおよび８２０ｐｐｍの限界を下回るまで繰り返した。化合物２の純度を、不純物形成を制御するためにＨＰＬＣによってモニタリングした。そのプロセスはＨＰＬＣ純度９９．３％および９１％回収で化合物２を生成した。

【0403】

＜実施例７：化学的純度の決定＞
逆相ＨＰＬＣ方法を純度および関連物質を測定するために展開した。

【0404】

【表1】

【0405】

化合物２のサンプルが、純度９０％より高いことが分かった。幾つかの実施形態において、化合物２のサンプルは、純度９５％より高い、純度９６％より高い、純度９７％より高い、純度９８％より高い、または純度９９％より高いことが分かった。

【0406】

幾つかの実施形態において、化合物２のサンプルは、検出可能な量の以下の化合物のうちの少なくとも１つを含む：

【0407】

【化35】

【0408】

いくつかの実施形態において、化合物２のサンプルは、検出可能な量の上記の化合物を含まない。

【0409】

＜実施例８：キラル純度の決定＞
キラルＨＰＬＣを、キラル純度を測定するために使用した。以下の条件を使用した。

【0410】

【表2】

【0411】

キラル純度（面積％）は各エナンチオマーのピーク面積応答によって決定される。

【0412】

化合物２のサンプルは、鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）９０％以上のキラル純度を有している。いくつかの実施形態において、化合物２のサンプルのキラル純度は９５％より高い、９６％より高い、９７％より高い、９８％より高い、または９９％より高いｅ．ｅ．を有する。いくつかの実施形態において、化合物２のサンプルは１００％ｅ．ｅ．のキラルの純度を有している。

【0413】

いくつかの実施形態において、化合物２のサンプルは、化合物２の（Ｓ、Ｓ）－エナンチオマーを検出可能な量を含んでいる。いくつかの実施形態において、化合物２のサンプルは、化合物２の（Ｓ、Ｓ）－エナンチオマーを検出可能な量を含んでいない。

【0414】

＜実施例９：残存（Ｒ、Ｒ）－ＦＰの決定＞
逆相ＨＰＬＣ方法を残存する（Ｒ、Ｒ）－ＦＰ［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オール］を測定するために展開した。

【0415】

【表3】

【0416】

化合物２のサンプルは、（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールを５％未満含んでいる。いくつかの実施形態において、化合物２のサンプルは、５％、４％、３％、２％、または１％未満の（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－オールを含んでいる。

【0417】

＜実施例１０：残留溶媒＞
残留溶媒をフレームイオン化検出（ＦＩＤ）を用いるＵＳＰ Ｇ４３キャピラリーカラムを使用して、ガスクロマトグラフィーにより決定した。試料溶液をＮＭＰ中１０ｍｇ／ｍＬで調製する。

【0418】

潜在的残留溶媒はメタノール、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジオキサン、イソブチルメチルケトン、トルエンとジメチルホルムアミドを含んでいる。

【0419】

幾つかの実施形態において、化合物２は、以下の検知可能な量の少なくとも１つを含む：ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘプタン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、アセトン、ジメチルホルムアミドとアセトニトリル。

【0420】

＜実施例１１：化合物１の多形スクリーニング＞
・予備溶解性評価
非晶質化合物１（３０ｍｇ）を、化合物が完全に溶解するまで、もしくは最大１００ｖｏｌを使用するまで、溶媒量を増やして処理した。溶媒をそれぞれ添加した後、系を５０℃で１０分間穏やかに振盪し、次いで新しい一定分量の溶媒を加える前に室温で５分間静置した。評価が終了した後、得られた懸濁液を成熟し、透明な溶液を５℃に冷却した。表４は、これらの試験の結果を示す。

【0421】

【表4】

【0422】

・成熟
溶解性評価後に得られた懸濁液を、成熟チャンバー内で２５－５０℃（８時間サイクル）の間振盪した。３日後に固体を濾過し、空気で乾燥した。表５に示されるように、得られた固体をＸＲＰＤによって最初に分析した。

【0423】

【表5】

【0424】

・冷却
溶解性評価後に得られた溶液を、冷蔵庫（５℃）で３日間置いた。その固体を空気で乾燥し、残留物を表７に示されるようなＸＲＰＤによって分析した。

【0425】

【表6】

【0426】

・蒸発
成熟からの上清を、周囲条件でゆっくり蒸発させた。固体は回収されなかった。

【0427】

・結果の議論
溶解性評価中、いくつかのサンプルは溶媒の添加後に明らかな視覚的変化を示した（表４参照）。固体は溶解しなかったが、異なる質感を有していた。それゆえ、溶解性評価を続ける前に、少量の固体を回収し、ＸＲＰＤによって分析した。全てのディフラクトグラムは、化合物１の形態１と名付けられた結晶パターンを示した。そのような状況における溶解性値は、mg / mlの絶対値とは相関しないが、むしろ結晶化が起こる体積と相関する。ＸＲＰＤ分析後、固体を４０℃および７５％ ＲＨで保存し、２４時間後に溶解した。

【0428】

追加の結晶化の試みを、加熱／冷却サイクル、冷却およびゆっくりな蒸発を含むいくつかの手法を経由して行った。化合物１の形態１を、５℃での成熟によって得た。その上清を蒸発させた後は固体が回収されず、したがって、形成した化合物１の形態１はこれらの溶媒に不溶であることを示している。

【0429】

結晶化の試みから回収した固体を、全て４０ ℃および７５％ ＲＨで保存した。１２日後、それらはいくつかの液滴に包まれたガラス質の固体に転換した。それらはＸＲＰＤにより結晶性のままであったが、化合物１の形態２である新しいパターンが表示された。

【0430】

化合物１の形態２は貯蔵条件で１週間放置した。それは変化しなかった。

【0431】

・新しい結晶形態のキャラクタリゼーション
新しい２つの結晶パターンである化合物１の形態１と形態２が、多形体スクリーン中で同定された。これらの２つの形態のキャラクタリゼーション結果は、非晶質形成に加え、表７に要約される。

【0432】

【表7】

【0433】

^１Ｈ－ＮＭＲは、研究した結晶性固体のいずれにおいても、溶媒の関連する量または分解を明らかにしなかった。この結果は、化合物１の形態１について観察されたＤＳＣトレースによって裏付けられ、比較的高い融解（１５３．１℃）の前に重要な事象は観察されず、化合物１の形態１はおそらく無水形態である可能性が高いことを示している。

【0434】

化合物１の形態２の場合には、固体融解を表す１１８．９℃での吸熱の前に４３℃で広い事象が見られた。これは、化合物１の形態２が水和物形態である可能性が高いことを示している。

【0435】

これらの結果に基づいて、化合物１の形態１は吸湿形態である。それは、化合物１の形態２にその構造を変更して、常水を適合するためにそれ自体を再整理する。これらの結果に基づいて、化合物１の形態１は吸湿性形態であり、それは水を収容するようにそれ自身が再配列し、化合物１の形態２にその構造を変化させる。一旦水が放出されると、ＤＳＣデータは化合物１の形態１にそれが戻らないことを示して、化合物１の形態１とは異なる融点をより低く示した。一旦水が放出されると、ＤＳＣデータは化合物１の形態１とは異なるより低い融点を示し、それは化合物１の形態１に戻らないことを示している。化合物１の形態２の脱水工程を経て、新しい無水形態を形成することができた。

【0436】

さらに、水中の化合物１の形態１の水溶解性を迅速に推定するために、簡単な溶解性評価を行った。形態１サンプルの混合物、常水のバイアルと一定分量を量り分けられた、表８に示されるような２５ ℃で添加された。形態１のサンプルの混合物をバイアル中で秤量し、そして一定分量の水を表８に示すように２５℃で添加した。
形態１は少なくとも１０００ｍｇ／ｍＬの溶解性を示した。

【0437】

【表8】

【0438】

＜実施例１２：化合物Ｉの塩スクリーニング＞
市販の化学物質及び溶媒をＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｌｕｋａから購入した。表９に示されるように、評価に使用する酸保存溶液を作成した。

【0439】

【表9】

【0440】

＜予備遊離塩基溶解性評価＞
材料が完全に溶解するまで、もしくは最大５０ｖｏｌを使用するまで、化合物Ｉ（１０ｍｇ）を、溶媒量を増やして処理した。溶媒をそれぞれ添加した後、系を５０℃で１０分間穏やかに振盪し、次いで新しい一定分量の溶媒を加える前に室温で５分間静置した。

【0441】

評価が終了した後、系を５０℃に加熱し、１．１ ｅｑのＨＣｌ（１Ｍ ＴＨＦ中、２７．５μＬ）で処理した。溶液／懸濁液を５０℃で１時間静置し、その後０．１℃／ｍｉｎで５℃に冷却し、この温度で一晩撹拌した。回収した溶液を周囲条件で蒸発乾固した。

【0442】

表１０は、溶解性評価の初期結果を示す。

【0443】

【表10】

【0444】

初期実験のいずれからも結晶性物質は回収されなかった。追加の技術／手法は結晶性固体を回復するために実行され、今後記載されている。結晶性固体を回収するために追加の技術／手法を行ったが、この後に記載する。

【0445】

・超音波処理
ゴム質を超音波浴に置いた。１時間後、変化は見られなかった。各溶媒１００μｌを加え、それらを沈殿を促進するためにさらに１時間超音波浴に入れた。それらはゴム質として残留した。

【0446】

・成熟
超音波処理で回収したゴム質（１００μｌの溶媒を含む）を、１２時間成熟した（２５－５０℃の間でサイクルする）。溶液を回収した。

【0447】

・冷却
成熟した後、溶液を冷凍装置（－２０ ℃）に一晩置いた。沈澱は生じなかったが、ゴム質を回収した。

【0448】

・真空下乾燥
－２０ ℃で得られた溶液とゴム質を、室温で乾燥し、それらを週末の間にオーブン（２５ ℃／真空）に置いた。２つの固体をＥｔＯＨとＡＣＮのそれぞれから回収した。これらの固体は非晶質であり、遊離塩基に対するピークシフトが１Ｈ－ＮＭＲで観察され、これは塩の形成が起こったことを示している。これらの結果に基づいて、エタノールとアセトニトリルを塩評価に選択した。

【0449】

・一般的な手順（ＥｔＯＨ）
化合物Ｉ（１５ｍｇ）を５０ ℃でＥｔＯＨに溶かした。その溶液を選択された対イオンを用いて処理し、５０ ℃で１時間撹拌した。その後、その溶液を０．１ ℃／ｍｉｎで５ ℃に冷却し、週末の間にこの温度で撹拌した。懸濁液を、室温で乾燥した。溶液を周囲条件で蒸発させ、回収した油をオーブン（室温／真空）に置いた。全ての固体をＸＲＰＤで分析した。表１２は塩評価の結果を示す。

【0450】

【表11】

【0451】

・一般的な手順（アセトニトリル）
化合物Ｉ（１５ｍｇ）を５０ ℃でアセトニトリルに溶解させた。その溶液を選択された対イオンを用いて処理した。その溶液を５０℃で１時間撹拌し、０．１℃／ｍｉｎで５℃に冷却し、週末の間にこの温度で撹拌した。懸濁液を、室温で乾燥した。ゴム質を成熟チャンバー内に２４時間置いて（２５－５０℃の間でサイクルする、８時間サイクル）、続いてオーブン（室温／真空）で乾燥した。溶液を周囲条件で蒸発させ、回収した油をオーブン（室温／真空）に置いた。全ての固体をＸＲＰＤで分析した。表１２は塩評価の結果を示す。

【0452】

【表12】

【0453】

＜実施例１３：化合物２の形態１の調製＞
化合物Ｉ（５００ｍｇ）アセトニトリル（３６２３μＬ）に溶解させた。１．１当量のメタンスルホン酸を、ぜん動ポンプ（Ｖｔ ＝ ５ｍＬ、１０ｖｏｌ）を通してゆっくり加えた（１３８０μＬ）。非常に濃厚な懸濁液を得たので、さらに５ｍＬの溶媒を添加して攪拌した。懸濁液を１時間に２５℃で撹拌し、サイクルを２４時間にセットした：
－ ０．２ ℃／ｍｉｎの５ ℃の傾斜
－２Ｈ ５ ℃
－ ０．２ ℃／ｍｉｎの２５ ℃の傾斜
－２Ｈ ２５ ℃

【0454】

２５ ℃で、白い懸濁液を回収した。それを濾過し（０．４５μｍ）、週末の間に空気乾燥させた。４７１．６ｍｇの化合物２の形態１が得られ（収率７６％）、ＸＲＰＤ分析により確認した。

【0455】

別の実施形態では、１．０ｇの化合物２を１０ｖのＡＣＮに溶解させ、２４時間還流することで化合物２の形態１を得た。その溶液を冷却し、濾過し、真空下で乾燥させることで表題化合物を生成した。

【0456】

化合物２の結晶形態１の性質を表１３に示す。

【0457】

【表13】

【0458】

＜実施例１４：化合物２の結晶化試験＞
化合物２（２０ｍｇ）をバイアル中で秤量し、スラリーを得るために溶媒を添加した（１００μＬ、５ｖｏｌ）。懸濁液を成熟チャンバー（２５－５０℃間でサイクル）に２４時間置き、回収した固体を、ＸＲＰＤによって分析した。表１４は結晶化試験を要約する。

【0459】

【表14】

【0460】

＜実施例１５：化合物Ｉの他の潜在的な塩の評価＞
・他の塩を生成するための手順
化合物Ｉ（１００／５０ｍｇ）をアセトニトリル／エタノール（１０ｖｏｌ）に溶解させた。１．１ｅｑの対イオンをゆっくり添加し、懸濁液を２５ ℃で１時間で撹拌した。
サイクルを２４時間にセットした：
－ ０．２ ℃／ｍｉｎの５ ℃の傾斜
－２Ｈ ５ ℃
－ ０．２ ℃／ｍｉｎの２５ ℃の傾斜
－２Ｈ ２５ ℃

【0461】

２５ ℃で、溶液、ゴム質および白色固体の混合物を回収し、それを室温で乾燥するとゴム質に変換した。ゴム質をオーブン（２５ ℃／真空）に置くと、黄色の固体を回収し、ＸＲＰＤで分析した。表１５は、これらの塩を作成する手順を示す。

【0462】

【表15】

【0463】

・他の塩での結晶化試験の手順
非晶質の塩を粉砕し、バイアル中で秤量し、溶媒は添加した（５ｖｏｌ）。懸濁液を成熟チャンバーに（２５－５０ ℃間でサイクル）２４時間置いた。溶液を蒸発させたままにし、回収した固体をＸＲＰＤにより分析した。表１６は、これら塩の作成結果を示す。

【0464】

【表16】

【0465】

対イオンを添加した後、１つの白い濃厚な懸濁液のみ形成されたが（リン酸塩）、それは成熟の後にゴム質に変換した。酒石酸塩は成熟サイクル後に結晶化したが、乾燥するとゴム質になり、これは水を摂取する能力を示している。残りの塩は、溶液またはゴム質のいずれかであった。

【0466】

硫酸を化合物Ｉの硫酸塩を生成させるために使用した。化合物Ｉの硫酸塩の結晶化試験は、以下のような溶媒を用いて実行された：トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－プロパノール、エタノール、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、１、２－ジメトキシエタン、およびテトラヒドロフラン／水（９５：５）。
油が得られた。

【0467】

リン酸を化合物Ｉのリン酸塩を生成させるために使用した。化合物Ｉのリン酸塩の結晶化試験は、以下のような溶媒を用いて実行された：トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－プロパノール、エタノール、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、１、２－ジメトキシエタン、およびテトラヒドロフラン／水（９５：５）。非晶質化合物は、トルエンとジクロロメタンを用いた時に得られた；また、他の溶媒を用いると油が得られた。

【0468】

Ｌ－酒石酸を化合物Ｉの酒石酸塩を生成させるために使用した。化合物Ｉの酒石酸塩の結晶化試験は、以下のような溶媒を用いて実行された：トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－プロパノール、エタノール、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、１、２－ジメトキシエタン、およびテトラヒドロフラン／水（９５：５）。エタノールとテトラヒドロフラン：水（９５：５）からは油が得られ、一方で、他の溶媒では非晶質化合物が得られた。

【0469】

クエン酸をアセトニトリルから化合物Ｉのクエン酸塩を生成させるために使用した。化合物Ｉのクエン酸塩の結晶化試験は、以下のような溶媒を用いて実行された：トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－プロパノール、エタノール、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、１、２－ジメトキシエタン、およびテトラヒドロフラン／水（９５：５）。トルエンとジクロロメタンからは非晶質化合物が得られたが、一方、他の溶媒からは油が得られた。

【0470】

クエン酸をエタノールから化合物Ｉのクエン酸塩を生成させるために使用した。化合物Ｉのクエン酸塩の結晶化試験は、以下のような溶媒を用いて実行された：トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－プロパノール、エタノール、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、１、２－ジメトキシエタン、およびテトラヒドロフラン／水（９５：５）。油が得られた。

【0471】

＜実施例１６：化合物２の形態２の調製＞
化合物２の形態２の結晶化を、５０ ℃でＥｔＯＨ（４９ ｍＬ）に化合物２（７００ｍｇ）を溶解させることで得た。その溶液を５０℃で撹拌し、１５分後に撹拌を止めた。ｎ－ヘプタンを添加し（７０ ｍＬ）、系をドライアイス／アセトン浴に２時間置いた。固体を濾過して、空気乾燥し、キャラクタライズした。

【0472】

＜実施例１７：化合物２の形態３の調製＞
化合物２の形態３の結晶化を、５０℃でＤＭＳＯに化合物２を溶解させることで得た。
その溶液を５０℃で撹拌し、１５分後に撹拌を止めた。ＭｅＣＮを添加し、系を室温または５℃、またはドライアイス／アセトン浴で冷却した。

【0473】

＜実施例１８：化合物２の形態４の調製＞
化合物２の形態４の結晶化を、１６０ｍＬのＡＣＮと０．９２ｅｑのメタンスルホン酸中、８．０ｇの（Ｒ、Ｒ）－トランス－（３－（（４－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）（３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（化合物Ｉ）を処理することで得た。その溶液を、２０±５℃で１時間放置し、次いで加熱して２時間還流（～８２－８５℃）し、室温で一晩撹拌し、ＤＳＣを確認するまでさらに３回加熱サイクルを繰り返し、全還流保持時間は１０時間である。濾過し、真空下での乾燥により結晶性化合物を単離した。

【0474】

＜実施例１９：化合物２の形態１と４の混合物から化合物２の形態１への変換＞
化合物２（形態１と４の混合物）を冷却したＩＰＡ：水（９５：５； １ｍＬ）で処理し、０．５℃／分の速度で－８から７０℃に加熱した。その後、サンプルを同じ速度で７０℃から－８ ℃に冷却した。加熱時の透明点（１００％透過率）および再冷却時の曇り点（＜１００％透過率）をＣｒｙｓｔａｌ１６装置を用いて記録し、データを表１７に示す。冷却後に得たすべての固体についてＸＲＰＤ分析を行った。分離した冷却後の固体のＸＲＰＤ分析は、形態１が唯一の単離された形態であることを明らかにした。

【0475】

【表17】

【0476】

＜実施例２０：安定性試験＞
表１８に示されるような条件で安定性試験を実施した。化合物を、外観、純度、関連物質、キラル純度、水分、ＤＳＣ、およびＸＲＰＤにより測定した。

【0477】

＜化合物１＞
化合物１は、３ヶ月の促進条件（４０^＊Ｃ／７５％ ＲＨ）において、純度または水分の吸収に有意な変化を示さなかった。

【0478】

＜化合物２＞
化合物２については、１年のＩＣＨ試験および２年のＩＣＨ試験の長期的・進行性の条件用の１ヶ月のデータが、顕著化学的なあるいは物理変化なしでテストされたすべての属性のための範囲内にある。化合物２については、１年間のICH試験および２年間のICH試験の長期および促進条件に関する1ヶ月のデータは、試験したすべての属性について範囲内であり、顕著な化学的または物理的変化はない。

【0479】

＜実施例２１：強制的分解試験＞
化合物２に関する強制的な分解研究を、実施例７のＨＰＬＣ化学的純度条件を使用して行った。

【0480】

＜固体状態＞
化合物２は、熱（１００^＊Ｃ、２４時間）および光（マキシマム３６５ｎｍ、２４時間）に露出されても、固体として安定していた。

【0481】

＜溶液状態＞
溶液（２４時間の５０^＊Ｃ）を加熱した時でも、化合物２は安定していた。関連物質または純度の有意な変化は記録されなかった。

【0482】

＜実施例２２：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）＞
・Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｃｕ Ｋα放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）を使用するＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計、自動化したＸＹＺステージ、自動サンプル配置に関するレーザービデオマイクロスコープおよびＨｉＳｔａｒ２次元領域検出器で収集した。Ｘ線光学は、０．３ｍｍのピンホールコリメーターと連結された単一のゴベル多層ミラーから成る。認証された標準のＮＩＳＴ １９７６ Ｃｏｒｕｎｄｕｍ（平板）を使用して、毎週の性能検査を行う。

【0483】

ビーム発散、すなわちサンプル上のＸ線ビームの有効径は、約４ｍｍであった。
θ―θの連続走査様式をサンプル－検出器間距離２０ｃｍで用い、これは３．２－２９．７の効果的な２θ範囲を与える。
典型的には、サンプルを１２０秒間Ｘ線ビームにさらす。
データ収集に使用したソフトウェアはＸＰ／２０００ ４．１．４３用のＧＡＤＤＳであり、データを分析し、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用して示した。

【0484】

周囲条件下で実行したサンプルを、粉砕せずに受け取った粉末を使用して、平面プレートの試料として調製した。
およそ１－２ｍｇのサンプルをスライドガラス上で軽く押して、平面のサンプルを得た。

【0485】

・Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｃｕ Ｋａ放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－２θゴニオメーター、Ｖ４の発散、受光スリット（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｓｌｉｔｓ）、Ｇｅモノクロメーター、およびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計上で集めた。機器の性能は、公認のコレンダム標準（ＮＩＳＴ １９７６）を使用して検査される。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、データを解析し、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用して示した。

【0486】

サンプルは、受け取った粉末を用いて平面プレートの試料として周囲条件下で試験した。サンプルを、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハに切断されたキャビティに静かに詰めた。分析中にサンプルをそれ自身の平面内で回転させた。データ収集の詳細は以下の通りである：
・角度範囲：２～４２°２θ
・ステップサイズ：０．０５°２θ
・収集時間：０．５ｓ／ステップ

【0487】

＜化合物１の形態１＞
形態１のＸ線粉末回折を図９に示す。特徴的なピークは、次の表に記載されているピークを含む：

【0488】

【表18】

【0489】

＜化合物１の形態２＞
形態２のＸ線粉末回折を図１１に示す。特徴的なピークは、次の表に記載されているピークを含む：

【0490】

【表19】

【0491】

図１１は、４０℃および７５％ＲＨで７日間保存した後の、形態２のＸ線粉末回折を示す。

【0492】

【表20】

【0493】

＜化合物２の形態１＞
形態１のＸ線粉末回折を図１に示す。特徴的なピークは、次の表に記載されているピークを含む。

【0494】

【表21】

【0495】

＜化合物２の形態２＞
形態２のＸ線粉末回折を図３に示す。特徴的なピークは、次の表に記載されているピークを含む。

【0496】

【表22】

【0497】

＜化合物２の形態３＞
形態３のＸ線粉末回折を図５に示す。特徴的なピークは、次の表に記載されているピークを含む。

【0498】

【表23】

【0499】

＜化合物２の形態４＞
形態４のＸ線粉末回折を図７に示す。特徴的なピークは、次の表に記載されているピークを含む：

【0500】

【表24】

【0501】

＜実施例２３：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）＞
ＤＳＣデータを、５０位置の自動サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００で収集した。サファイアを使用して熱容量のキャリブレーションを行い、認証されたインジウムを使用してエネルギーと温度のキャリブレーションを行った。典型的には、０．５－３ｍｇの各サンプルをピンホールのアルミニウムパンにおいて、２５℃から３００℃まで１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分の乾燥窒素のパージを、サンプル上で維持した。

【0502】

機器制御のソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９４およびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ５．５．３であり、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．５Ａを使用して分析した。

【0503】

ＴＧＡデータを、１６位置の自動サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡで収集した。認証されたアルメルおよびニッケルを使用して、機器の温度校正をした。典型的には、５－１０ｍｇの各サンプルを、予めタールを塗ったアルミニウムＤＳＣ上に乗せ、１０℃／分で周囲温度から３５０℃まで加熱した。６０ｍｌ／分の乾燥窒素のパージを、サンプル上で維持した。

【0504】

機器制御のソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．５．０．２５６およびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ５．５．３であり、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．５Ａを使用して分析した。

【0505】

＜非晶質化合物１＞
約６６．８ ℃での温度による吸熱が観測された。約２００℃からスタートする広い吸熱が観測された。ＴＧＡは、２５℃から１３０℃による計算上２％の重量減少を明らかにし、約２８０℃から分解を開始することが観測された。この現象は、ＤＳＣで観測した７０℃での吸熱に相当する。有意な量の溶媒（０．０２ ｅｑ未満のジエチルエーテル）は、１ Ｈ ＮＭＲによって明らかではなく、したがって、化合物１はＴＧＡ重量減少に基づく計算上０．５分子の水を含有する可能性が高いことを示している。

【0506】

＜化合物１の形態１＞
約１５３．１ ℃での温度による吸熱が観測され、比較的高い溶融の前には有意な事象は観測されなかった。これにより、形態１はおそらく無水物形態である可能性が高い。形態１の代表的なサーモグラムを図１０に示す。

【0507】

＜化合物１の形態２＞
１１８．９℃の前に見られる４３．１ ℃での広い事象は、固体の融解を表している。これは、形態２がおそらく水和物形態である可能性が高いことを示す。形態２の代表的なサーモグラムを図１２に示す。

【0508】

＜化合物２の形態１＞
約２３０．５℃で、小さなショルダーの吸熱が観測された。形態１の代表的なサーモグラムを図２に示す。ＴＧＡ分析は、７８℃から約２４３℃まで０．７％ｗ ／ ｗ ／の損失を明らかにし、２５０℃を超える温度で分解が観察された。

【0509】

形態１は無水メシラート塩である。

【0510】

＜化合物２の形態２＞
３つの吸熱は、約１２１．７℃、２３１．１℃、および２３６．１℃であった。パターン４の代表的なサーモグラムを図４に示す。

【0511】

形態２はおそらく無水メシル酸塩である可能性が高い。

【0512】

熱分析下では、３つの吸熱ピークを表示する：最初のピークは形態１と一致し、続いて掲示された２つのピークは溶解である。第２の吸熱は形態２の溶解であると考えられる。融解熱則は、形態１と形態２の間の互変型の系を指している。

【0513】

１５０℃を超えて加熱する場合、形態２は形態１に変換することができる。

【0514】

１Ｈ－ＮＭＲは計算上０．１当量のエタノールを示し、それはＴＧＡによって観測された重量減少とだいたい一致する。第１現象はエタノールの脱溶媒和でありえる。

【0515】

＜化合物２の形態３＞
約１３２．２℃および２３８．８℃の２つの吸熱が観測された。形態３の代表的なサーモグラムを図６に示す。

【0516】

形態３は、ＤＭＳＯ溶媒和物であると疑われる。サンプルを１３０ ℃に加熱し、および貯蔵条件で、形態１に変化したことがＸＲＰＤで観察され、それは、形態３が形態１に変換する準安定溶媒和物であることを示している。

【0517】

＜化合物２の形態４＞
約２３２．８℃で、小さなショルダーの吸熱が観測された。形態４の代表的なサーモグラムを図８に示す。

【0518】

形態４は無水メシラート塩である。

【0519】

＜実施例２４：重量蒸気吸着（Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）＞
重量蒸気収着（ＧＶＳ）等温線は、０－９０％相対湿度（ＲＨ）の範囲にわたって、ＤＶＳ内因性の制御ソフトウェアｖ１．０．１．２（またはｖ１．０．１．３）によって制御されるＳＭＳ ＤＶＳの内因性の吸湿性分析器を使用して得られた。

【0520】

＜化合物２の形態１＞
化合物２の形態１のテストは、０および９０％ ＲＨの間での可逆的な水の取り込み（～２．１％ ｗ／ｗ）を示した。ＧＶＳ分析後もＸＲＰＤには変化がなかった。

【0521】

＜化合物２の形態２＞
ＧＶＳ分析後、４０℃／ ７５％ ＲＨで７日で、形態２は形態１へと相転移する（完全には同一ではないが）。その変化は、２５の℃／９７％ ＲＨでも７日後に生じる。

【0522】

＜実施例Ａ－１：化合物１のカプセル剤＞
化合物１を、サイズ９カプセル（Ｔｏｒｐａｃ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）に直接添加した。

【0523】

＜実施例Ａー２：化合物２のタブレット剤＞
２つの異なるタブレット製剤を、５０ｍｇおよび２５０ｍｇの強度で製造した（化合物Ｉの量に基づいて）。タブレット剤を、標準的なタブレット化技術を使用して製造した。

【0524】

【表25】

【0525】

【表26】

【0526】

２つの異なるタブレット剤を、５０ｍｇおよび２５０ｍｇの強度で製造した（化合物Ｉの量に基づいて）。タブレット製剤を、標準的なタブレット化技術を使用して製造し、２０℃から２５℃で保存した。タブレット剤を直接配合として形成し、９００ｍｇのカプセル形タブレット剤に圧縮した。

【0527】

【表27】

【0528】

【表28】

【0529】

簡潔に言うと、化合物２のタブレット剤バッチを以下の条件下で製造した：賦形剤（滑剤を除く）および化合物２をＶ－シェルブレンダーに添加する。添加の順序：増量剤の半分、超崩壊剤、乾燥結合剤、滑剤、化合物２、そして最後に残りの増量剤。１０分間混ぜる。その後、５０％の出力または毎分２０００から３０００回転（ｒｐｍ）する８１３μｍの丸形フラットスクリーンを通して共粉砕する。Ｖシェルブレンダーに共粉砕した混合物を戻し、さらに１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムをふるいにかける。ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを混合物に加え、Ｖシェルブレンダーで２分間混合した。９００ｍｇのタブレット剤重量を面した、０．４００”ｘ ０．７５０”カプセルタブレット形を使用するツーリングを使用して、タブレット剤に圧縮する。タブレット剤をHDPEボトルに包装し、CRCで密封する。

【0530】

ステアリン酸マグネシウムを除いた混合物を、混合および粉砕した後、混合物の均一化を行った。混合物を調製した後、タブレット剤を適切な重量（９００ｍｇ）と硬度（１８ ｋｐ；１５－２１ｋｐ）で生成した。摩損度を測定し、１．０％以下だった。錠剤をランダムに±５％の許容差まで重量チェックした。各錠剤を、キャッピング、ひび割れ、または不格好などの欠陥について視覚的に検査し、欠陥が記録されたものについては破棄した。

【0531】

錠剤は、白からオフホワイトのカプセル形のタブレット剤を含む。

【0532】

＜実施例Ｂ－１：濃縮調整培地（ＣＣＭ）の調製＞
細胞が約８０％コンフルエントになるまで、ヒトＬＯＸＬ２ ／ ＣＨＯおよびヒトＬＯＸ ／ ＨＥＫ安定細胞株を１５ｃｍ組織培養プレート中で通常の増殖条件下で培養した。次いで、細胞をＰＢＳで洗浄した後、２５－３０ｍＬの無血清培地（Ｐｈｅｎｏｌ ｒｅｄ－ｆｒｅｅ ＤＭＥＭ／Ｆ１２ ｍｉｘ ｗ／ｇｌｕｔａｍａｘ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ， １０－１００ μＭ ＣｕＣｌ２ ± ０．１％ ＢＳＡ）を添加した。細胞を無血清培地中、３７℃、５％ＣＯ ２で４０－４８時間インキュベートした後、調整培地を取り除き、２０００ｒｐｍで、５分間４℃で遠心分離して細胞／細胞破片をペレット化した。製造者の説明書（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ビレリカ）に従って１０－３０ＭＷＣＯセントリプレップカラムを用いて培地を１０－２０倍に濃縮した後、等分して、－８０℃で保存した。

【0533】

＜実施例Ｂ－２：ヒトＬＯＸＬ２ ＣＣＭアッセイ＞
ＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性を、ヒトＬＯＸＬ２を安定に発現するＣＨＯ細胞から、１０－２０倍に濃縮した調整培地（ＢＳＡ非含有）を用いてＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ蛍光を測定することによって評価した。アミンオキシダーゼ活性を分析するために、１０μＬの濃縮した調整培地を、ＤＭＳＯ中の試験化合物２μＬおよびアッセイ緩衝液７３μＬ（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液、ｐＨ８）とで、３７℃にて２時間インキュベートした。２時間インキュベーションした後、アッセイ緩衝液中に希釈した１０ｍＭの１，５－ジアミノペンタン（ＤＡＰ）５μｌおよび１０μｌのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ（８．５μｌのアッセイ緩衝液＋１０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ０．５μｌ＋５００Ｕ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ１μｌ）を加え、プレートを混合し、すぐに蛍光測定のためＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ上に置く。励起＝５４４および発光＝５９０にて、蛍光を０．５－１時間かけて２分ごとに速度論様式で読み取る。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算する。ビヒクル（ＤＭＳＯ）を含むウェルは最大活性を表し、０％阻害に設定し、１００μＭのβＡＰＮ（３－アミノプロピオニトリル）を含んでいるウェルは活性を示さず、１００％阻害に設定した。

【0534】

【表29】

【0535】

本明細書に記載される実施例と実施形態は説明の目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な修飾や変化は、本明細書の精神と範囲、および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】