特許 7082980 ６－アミノイソキノリンを調製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-06-01

(45)【発行日】2022-06-09

(54)【発明の名称】６－アミノイソキノリンを調製する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 217/22 20060101AFI20220602BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20220602BHJP

【ＦＩ】

C07D217/22

C07B61/00 300

【請求項の数】 32

(21)【出願番号】P 2019535803

(86)(22)【出願日】2017-12-11

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-01-30

(86)【国際出願番号】 US2017065631

(87)【国際公開番号】W WO2018125548

(87)【国際公開日】2018-07-05

【審査請求日】2020-12-03

(31)【優先権主張番号】15/395,068

(32)【優先日】2016-12-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】518023485

【氏名又は名称】アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100095407

【弁理士】

【氏名又は名称】木村 満

(74)【代理人】

【識別番号】100132883

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 泰司

(74)【代理人】

【識別番号】100148633

【弁理士】

【氏名又は名称】桜田 圭

(74)【代理人】

【識別番号】100147924

【弁理士】

【氏名又は名称】美恵 英樹

(72)【発明者】

【氏名】シャンブールニエ、ジル

(72)【発明者】

【氏名】デロング、ミッチェル エイ

【審査官】二星 陽帥

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００３／０８０５７８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表平０１－５０３２３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／１２３６２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０５０１７１５２（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２００５－５１０５６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】Sturdivant, Jill M.; DeLong, Mitchell A.，Identification of intermediates in the stepwise reduction of 1, 3-dichloro-6-nitroisoquinoline to 6-aminoisoquinoline，Abstracts of Papers, 248th ACS National Meeting & Exposition, San Francisco, CA, United States, August 10-14, 2014，2014年，MEDI-153

【文献】日本化学会，新実験化学講座１ 基本操作I，1985年06月10日，P318-325

【文献】Fox, Mark A.; Pattison, Graham; Sandford, Graham; Batsanov, Andrei S.，19F and 13C GIAO-NMR chemical shifts for the identification of perfluoro-quinoline and -isoquinoline derivatives，Journal of Fluorine Chemistry ，2013年，155，62-71

【文献】Tsou, Hwei-Ru 他 ，4-(Phenylaminomethylene)isoquinoline-1,3(2H,4H)-diones as Potent and Selective Inhibitors of the Cyclin-Dependent Kinase 4 (CDK4)，Journal of Medicinal Chemistry ，2008年，51(12)，3507-3525

【文献】Perner, Richard J.; DiDomenico, Stanley; Koenig, John R.; Gomtsyan，In vitro structure-activity relationship and in vivo characterization of 1-(aryl)-3-(4-(amino)benzyl)urea transient receptor potential vanilloid 1 antagonists，Journal of Medicinal Chemistry ，2007年，50(15)，3651-3660

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ２１７／０２

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

６－アミノイソキノリン

【化1】

を調製する方法であって、
前記方法は、
６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

【化2】

をＲ ^１ －Ｐ（Ｏ）Ｃｌ _２ （ここで、Ｒ ^１ はアリール、アルキル又はクロロである）と反応させて、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリンを形成する工程、
前記１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリンを粗６－アミノイソキノリンへ変換する工程、
前記６－アミノイソキリンを脱色する工程、
前記６－アミノイソキノリンを酸を含む酸性溶液に溶解させ、溶媒を用いて洗浄する工程、
塩基を用いて抽出する工程、及び、
再結晶化させて、少なくとも純度９９．９％の６－アミノイソキノリンを得る工程、
を備える、
ことを特徴とする方法。

【請求項2】

１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリンを６－アミノイソキノリンへ変換する工程は、金属触媒の存在下で、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリンを水素化することを備える、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記金属触媒は、遷移金属を含む、
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記遷移金属は、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、コバルト及び鉄、並びにそれらの組み合わせ、からなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記金属触媒は、パラジウム炭素である、
ことを特徴とする請求項２乃至４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを、Ｒ^１－Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_２と反応させる工程は、少なくとも１２０℃の温度で加熱することを含む、
ことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記Ｒ^１はアリールである、
ことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

６－アミノイソキノリン

【化3】

を調製する方法であって、
前記方法は、
１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン

【化4】

を粗６－アミノイソキノリンへ変換する工程、
前記６－アミノイソキリンを脱色する工程、
前記６－アミノイソキノリンを酸性溶液に溶解させ、溶媒を用いて洗浄する工程、
塩基を用いて抽出する工程、及び、
再結晶化させて、少なくとも純度９９．９％の６－アミノイソキノリンを得る工程、
を備え、
酸の存在下で、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸

【化5】

を、尿素と反応させて、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを形成する工程を更に備える、
ことを特徴とする方法。

【請求項9】

２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸を、尿素と反応させる工程は、少なくとも９０℃の温度で加熱することを含む、
ことを特徴とする請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記酸は酢酸である、
ことを特徴とする請求項８又は９に記載の方法。

【請求項11】

６－アミノイソキノリン

【化6】

を調製する方法であって、
前記方法は、
１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン

【化7】

を粗６－アミノイソキノリンへ変換する工程、
前記６－アミノイソキリンを脱色する工程、
前記６－アミノイソキノリンを酸性溶液に溶解させ、溶媒を用いて洗浄する工程、
塩基を用いて抽出する工程、及び、
再結晶化させて、少なくとも純度９９．９％の６－アミノイソキノリンを得る工程、
を備え、
化学式（III）の化合物

【化8】

（ここでＲはアルキルである）を、塩基と反応させて、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸を形成する工程を更に備える、
ことを特徴とする方法。

【請求項12】

前記２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸を形成する工程における前記塩基はアルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物である、
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸を形成する工程における前記塩基はアルカリ金属水酸化物である、
ことを特徴とする請求項１１又は１２に記載の方法。

【請求項14】

前記２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸を形成する工程における前記塩基は水酸化カリウムである、
ことを特徴とする請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

化学式（I）の化合物

【化9】

（ここでＸは、ハロゲン又はＯＳＯ_２Ｒ^ａであり、及びＲ^ａはアリール、アルキル又はハロアルキルである）を、
化学式（II）の化合物

【化10】

（ここでＲはアルキルである）と反応させて、前記化学式（III）の化合物を形成する工程を更に備える、
ことを特徴とする請求項１１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記化学式（I）の化合物を、前記化学式（II）の化合物と反応させる工程は、
塩基、触媒、及び溶媒を加えることを含む、
ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記塩基は金属アルコキシドである、
ことを特徴とする請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記触媒は銅を含む、
ことを特徴とする請求項１６又は１７に記載の方法。

【請求項19】

前記溶媒はエタノールである、
ことを特徴とする請求項１６乃至１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

少なくとも６０℃の温度で加熱する工程を更に備える、
ことを特徴とする請求項１５乃至１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

ＲはＣ_１－Ｃ_６アルキルである、
ことを特徴とする請求項１１乃至２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

Ｒはエチルである、
ことを特徴とする請求項１１乃至２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

Ｘはハロゲンである、
ことを特徴とする請求項１５乃至２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

ＸはＣｌである、
ことを特徴とする請求項１５乃至２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記６－アミノイソキノリンは、活性炭を用いて脱色される、
ことを特徴とする請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記粗６－アミノイソキノリンは、メタノールを用いてろ過される、
ことを特徴とする請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記酸はクエン酸である、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項28】

前記塩基は、濃縮水酸化アンモニウム、１０％水酸化カリウム水溶液、１０％炭酸カリウム水溶液である、
ことを特徴とする請求項１又は２７に記載の方法。

【請求項29】

前記６－アミノイソキノリンは、エタノールを用いて再結晶化される、
ことを特徴とする請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記６－アミノイソキノリンは、９９．９％の純度である、
ことを特徴とする請求項１乃至２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記６－アミノイソキノリンは、高分子量不純物、ニトロソ及びニトロ含有不純物、並びに塩素化不純物を含まない、
ことを特徴とする請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

６－アミノイソキノリン

【化11】

を調製する方法であって、
前記方法は、
（ａ）２－クロロ－４－ニトロ安息香酸

【化12】

を、マロン酸ジエチルと反応させて、２－（１，３－ジエトキシ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）－４－ニトロ安息香酸

【化13】

を形成する工程、
（ｂ）２－（１，３－ジエトキシ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）－４－ニトロ安息香酸を、塩基と反応させて、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸

【化14】

を形成する工程、
（ｃ）２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸を尿素と反応させて、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

【化15】

を形成する工程、
（ｄ）６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを、Ｒ^１－Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_２（ここでＲ^１はアリールである）と反応させて、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン

【化16】

を形成する工程、及び、
（ｅ）１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリンを６－アミノイソキノリンへ変換する工程、
（ｆ）前記６－アミノイソキノリンを脱色する工程、
（ｇ）前記６－アミノイソキノリンを酸性溶液に溶解させ、溶媒で洗浄する工程、
（ｈ）塩基で抽出する工程、
（ｉ）再結晶化させて、純度９９．９％の６－アミノイソキノリンを得る工程、
を備える、
ことを特徴とする方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、キナーゼに関連する疾患及び／又は不調の治療に有用な化合物の合成における中間化合物である、６－アミノイソキノリンを調製する方法に関連する。

【背景技術】

【0002】

様々な疾患及び／又は障害の治療に有用ないくつかのキナーゼ阻害剤は、６－アミノイソキノリンの一部を有する。大規模な量の生産を可能とするであろう効率的、拡張可能及び再現可能な方法で６－アミノイソキノリンを生産するプロセスに対するニーズが存在する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

１つの態様において、６－アミノイソキノリン

【化1】

を調製する方法が開示され、
当該方法は、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン

【化2】

を６－アミノイソキノリンへと変換した後、トリプル精製システムを使用して、その物質を少なくとも約９９．９％の純度に精製することを含んでもよい。

【発明を実施するための形態】

【0004】

本明細書では、６－アミノイソキノリンを調製するための方法が開示される。６－アミノイソキノリンは、キナーゼ阻害剤の合成のために有用な中間体である。６－アミノイソキノリンは、大量に効率的に生成する方法で調製されてもよく、キナーゼに関連する疾患及び／又は不調を治療する又は予防するために使用され得るキナーゼ阻害剤の生産を可能とする。これらは、眼に関連する疾患及び不調（例えば、緑内障及び高眼圧症、及びＡＭＤ、糖尿病性網膜症、ＤＭＥ及び網膜の炎症性疾患のような網膜疾患）、呼吸器系、皮膚、及び新血管系システムに関連する疾患及び障害、及び癌などの異常な成長を特徴する疾患を含む。

【0005】

（１．定義）
特に明記しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。矛盾がある場合、定義を含む本文書が優先する。好適な方法及び物質を以下に記載するが、本明細書に記載のものと同様の又は同等の方法及び物質を、本発明の実施又は試験に使用することができる。本明細書で言及された全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が、引用によって取り込まれるものとする。本明細書に記載の材料、方法及び実施例は、例示的なものに過ぎず、限定することを意図しない。

【0006】

本明細書で使用されるような、「備える」、「含む」、「有し」、「有する」、「できる」、「含有する」及びそれらの変形の用語は、追加の行為又は構造の可能性を排除しない、無制限な移行句、用語又は単語であることを意図する。単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそうでないことを示さない限り、複数の言及を含む。本明細書の開示は、また、明示的に記載されているか否かに関わらず、本明細書に提示された実施形態または要素を「含む」、「からなる」及び「から実質的になる」他の実施形態も考慮される。

【0007】

量に関して使用される修飾語である「約」又は「少なくとも」は、示された値を含み、文脈によって記載された意味（例えば、それが少なくとも特定の量の測定に関する誤差の程度を含む）を有する。「約」又は「少なくとも」の修飾語は、２つの終点の絶対値によって定義される範囲を開示するとも解釈されるべきである。例えば、「約又は少なくとも２から約又は少なくとも４」の表現は、「２から４」の範囲も開示する。「約又は少なくとも」の用語は、指示された数字のプラス又はマイナス１０％を指してもよい。例えば、「約１０％」は、９％から１１％の範囲を示すこともあり、そして「約１」は０．９～１．１を意味してもよい。四捨五入などの「約又は少なくとも」の他の意味は、文脈から明らかであり得るので、例えば「約１」は０．５～１．４を意味することもある。

【0008】

特定の官能基及び化学用語の定義は以下により詳細に記載されている。本開示の目的のため、化学元素は、周期表の元素表、ＣＡＳ版、Handbook of Chemistry and Physics（第７５版、裏表紙）に従って特定され、特定の官能基は一般的にそれらに記載されるように定義される。更に、有機化学の一般原理、並びに特定の官能部分及び反応性は、"Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001"、"Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989"、"Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987"に記載されており、引用によって、それぞれの全体の内容を本明細書に取り込む。

【0009】

本明細書で使用される「アルキル」の用語は、１～１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」又は「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」の用語は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。「Ｃ_３－Ｃ_７分岐アルキル」の用語は、３～７個の炭素原子を含有する分岐鎖炭化水素を意味する。「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」の用語は、１～４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、これに限るものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、及びｎ－デシルを含む。アルキルは置換又は非置換でもよい。

【0010】

本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、１～１０個の炭素原子、例えば２～５個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を指す。アルキレンの代表例は、これに限るものではないが、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－を含む。アルキレンは置換又は非置換でもよい。

【0011】

本明細書で使用される「アリール」の用語は、フェニル基、又は二環式縮合環系を指す。二環式縮合環系は、本明細書で定義されるような親分子部分に結合し、シクロアルキル基に縮合したフェニル基、フェニル基、本明細書で定義されるようなヘテロアリール基、又は本明細書に定義されるような複素環を含む。アリールの代表例は、これに限るものではないが、インドリル、ナフチル、フェニル、キノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含む。アリール基は、置換又は非置換でもよい。アリール基の適切な置換基は、これに限るものではないが、アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル及びスルホニルであってもよい。

【0012】

本明細書で使用される「ハロゲン」又は「ハロ」の用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦを意味する。

【0013】

本明細書で使用される「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるようなアルキル基を通じて親分子部分に結合した、本明細書で定義されるような少なくとも１つのハロ基を意味する。ハロアルキル基の代表的な例は、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルを含む。

【0014】

本明細書で使用される「触媒添加量」という用語は、反応で使用される触媒の量を示し、典型的にはｍｏｌ％として報告される。触媒添加量は、特定の反応の制限反応物のモル百分率として定義される。例えば、１モルの出発物質との反応は、０．１モルの触媒を必要とすることがあり、これは１０．０ｍｏｌ％の触媒添加量と等しい。

【0015】

本明細書で開示される化合物について、選択及び置換基が安定した化合物、例えば常温常圧では、転位、環化、脱離等による自発的な変化が生じない化合物をもたらすよう、その基及び置換基を、原子及び置換基の許容原子価に従って選択してもよい。

【0016】

本明細書における数値範囲の列挙について、それらの間にあり同じ程度の正確性を有する間の各数字が、明確に考慮される。例としては、６～９の範囲について、７及び８の数字が６と９に加えて考慮され、６．０～７．０の範囲について、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０の数字が明確に考慮される。

【0017】

（２．６－アミノイソキノリンを調製する方法）
１つの態様において、６－アミノイソキノリン

【化3】

を調製する方法が開示される。

【0018】

本方法は、化学式（I）の化合物（ここでＸはハロゲン又はＯＳＯ_２Ｒ^ａであり、Ｒ^ａはアリール、アルキル又はハロハルキルである）を化学式（II）の化合物（ここでＲはアルキルである）と反応させて化学式（III）の化合物（ここでＲはアルキルである）を形成することと、エステルの加水分解及び脱カルボキシル化によって化学式（III）の化合物を２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）に変化させることと、２－（カルボキシメチル）－２－ニトロ安息香酸（化合物１）を尿素と反応させて二環式６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）を形成することと、Ｒ^１－Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_２（ここでＲ^１はアルキル、アリール、又はクロロである）との反応により６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）を１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリンに変換することと、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）を６－アミノイソキノリン（化合物４）に変換することと、を含んでもよい。

【0019】

スキーム１

【化4】

【0020】

本方法は、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）

【化5】

を、６－アミノイソキノリン（化合物４）へと変換することを含んでもよい。

【0021】

ある実施形態において、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）の６－アミノイソキノリン（化合物４）への変換は、金属触媒の存在下での１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）の水素化を含む。ある実施形態において、金属触媒は、遷移金属を含む。ある実施形態において、遷移金属は、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、コバルト及び鉄、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある実施形態において、金属触媒は、パラジウム炭素（palladium on carbon）である。反応における触媒添加量は、約又は少なくとも０．１ｍｏｌ％から約又は少なくとも５．０ｍｏｌ％であってもよい。例えば、触媒添加量は、約又は少なくとも０．１ｍｏｌ％、約又は少なくとも０．２ｍｏｌ％、約又は少なくとも０．３ｍｏｌ％、約又は少なくとも０．４ｍｏｌ％、約又は少なくとも０．５ｍｏｌ％、約又は少なくとも０．６ｍｏｌ％、約又は少なくとも０．７ｍｏｌ％、約又は少なくとも０．８ｍｏｌ％、約又は少なくとも０．９ｍｏｌ％、約又は少なくとも１．０ｍｏｌ％、約又は少なくとも１．１ｍｏｌ％、約又は少なくとも１．２ｍｏｌ％、約又は少なくとも１．３ｍｏｌ％、約又は少なくとも１．４ｍｏｌ％、約又は少なくとも１．５ｍｏｌ％、約又は少なくとも１．６ｍｏｌ％、約又は少なくとも１．７ｍｏｌ％、約又は少なくとも１．８ｍｏｌ％、約又は少なくとも１．９ｍｏｌ％、約又は少なくとも２．０ｍｏｌ％、約又約又は少なくとも２．１ｍｏｌ％、は少なくとも２．２ｍｏｌ％、約又は少なくとも２．３ｍｏｌ％、約又は少なくとも２．４ｍｏｌ％、約又は少なくとも２．５ｍｏｌ％、約又は少なくとも２．６ｍｏｌ％、約又は少なくとも２．７ｍｏｌ％、約又は少なくとも２．８ｍｏｌ％、約又は少なくとも２．９ｍｏｌ％、約又は少なくとも３．０ｍｏｌ％、約又は少なくとも３．１ｍｏｌ％、約又は少なくとも３．２ｍｏｌ％、約又は少なくとも３．３ｍｏｌ％、約又は少なくとも３．４ｍｏｌ％、約又は少なくとも３．５ｍｏｌ％、約又は少なくとも３．６ｍｏｌ％、約又は少なくとも３．７ｍｏｌ％、約又は少なくとも３．８ｍｏｌ％、約又は少なくとも３．９ｍｏｌ％、約又は少なくとも４．０ｍｏｌ％、約又は少なくとも４．１ｍｏｌ％、約又は少なくとも４．２ｍｏｌ％、約又は少なくとも４．３ｍｏｌ％、約又は少なくとも４．４ｍｏｌ％、約又は少なくとも４．５ｍｏｌ％、約又は少なくとも４．６ｍｏｌ％、約又は少なくとも４．７ｍｏｌ％、約又は少なくとも４．８ｍｏｌ％、約又は少なくとも４．９ｍｏｌ％、又は約又は少なくとも５．０ｍｏｌ％、であってもよい。触媒は、変換の過程で少しずつ加えられてもよい。触媒は、触媒の全量が一度に加えられるように加えられてもよい。

【0022】

１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）は、溶媒又は溶媒の混合物の存在下で、６－アミノイソキノリン（化合物４）に変換されてもよい。反応混合物の成分と相溶性のある適切な任意の溶媒を使用してもよい。適切には、出発物質が少なくとも部分的に溶解でき（又は完全に溶解でき）るように、及び、必要であれば、反応が、６－アミノイソキノリン（化合物４）を生成するのに十分な温度まで反応混合物を加熱できるように、溶媒を選択する。溶媒は、これに限るものではないが、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジグリム、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン及びペンタンのような脂肪族または芳香族炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、酢酸及び水のような極性プロトン性溶媒、又は２つ以上の溶媒の任意の組み合わせを含んでもよい。

【0023】

ある実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。ある実施形態において、溶媒はテトラヒドラフランとメタノールとの混合物である。

【0024】

ある実施形態において、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）から６－アミノイソキノリン（化合物４）への変換は、加熱することを更に含んでもよい。例えば、反応混合物を周囲温度又は室温より高い温度で加熱してもよく、周囲温度又は室温は約１８℃から約２５℃である。反応混合物は、約２５℃～約６０℃、又は約３０℃～約６０℃の温度で加熱してもよい。反応混合物は、約又は少なくとも２５℃、約又は少なくとも３０℃、約又は少なくとも３５℃、約又は少なくとも４０℃、約又は少なくとも４５℃、約又は少なくとも５０℃、約又は少なくとも５５℃、又は約又は少なくとも６０℃の温度で加熱してもよい。反応混合物は、約６０℃未満、約５５℃未満、約５０℃未満、約４５℃未満、約４０℃未満、約３５℃未満、又は約３０℃未満の温度で加熱してもよい。

【0025】

ある実施形態において、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）から６－アミノイソキノリン（化合物４）への変換は、水素雰囲気下で反応を加圧することを更に含んでもよい。例えば、反応混合物を大気圧より高い圧力に加圧してもよく、ここで、大気圧又は大気圧は、約又は少なくとも０．１ＭＰである。反応混合物は、約０．１ＭＰから約１．０ＭＰ、又は約０．２ＭＰから約０．８ＭＰに加圧してもよい。反応混合物は、少なくとも０．１ＭＰ、少なくとも０．２ＭＰ、少なくとも０．３ＭＰ、少なくとも０．４ＭＰ、少なくとも０．５ＭＰ、少なくとも０．６ＭＰ、少なくとも０．７ＭＰ、又は少なくとも０．８ＭＰに加圧してもよい。反応混合物は、０．８ＭＰ未満、０．７ＭＰ未満、０．６ＭＰ未満、０．５ＭＰ未満、０．４ＭＰ未満、０．３ＭＰ未満、又は約０．２ＭＰ未満に加圧してもよい。反応混合物は、約０．１ＭＰ、約０．２ＭＰ、約０．３ＭＰ、約０．４ＭＰ、約０．５ＭＰ、約０．６ＭＰ、約０．７ＭＰ、または約０．８ＭＰに加圧してもよい。

【0026】

ある実施形態において、酸、塩基又は塩のような他の成分も反応混合物へ加えてもよい。例えば、炭酸カリウムを反応混合物へ加えてもよい。

【0027】

ある実施形態において、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）から６－アミノイソキノリン（化合物４）への変換は、ニトロ基の水素化、続いて炭素－塩素結合の水素化によって達成される。例えば、ニトロ基の完全な水素化は、パラジウム炭素の存在下のテトラヒドロフラン中で、約又は少なくとも０．６ＭＰの圧力及び約又は少なくとも４５℃の温度で、達成され得る。炭素－塩素結合の部分的な水素化は、これらの条件下で起こってもよい。炭素－塩素結合の完全な水素化は、メタノールのような第２の溶媒を添加すること、炭酸カリウムなどの塩を加えること、及びパラジウム炭素触媒を加えることによって達成してもよく、約又は少なくとも０．６ＭＰの圧力で及び約又は少なくとも４５℃の温度で反応を進行させてもよい。

【0028】

本方法は、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）を６－アミノイソキノリン（化合物４）への変換を、６－アミノイソキノリン（化合物４）を形成するために十分な時間進行させることを含んでもよい。例えば、本反応を、約２時間から約４日間進行させてもよい。本反応を、アミノ基へのニトロ基の水素化のため、約２から約８時間進行させてもよい。本反応を、炭素－塩素結合の水素化の完了のため、追加で２時間から４日間進行させてもよい。

【0029】

本方法は、約２０％から約１００％の収率、例えば約２０％から約９９％の収率で６－アミノイソキノリン（化合物４）を形成してもよい。本方法は、約又は少なくとも２０％、約又は少なくとも２５％、約又は少なくとも３０％、約又は少なくとも３５％、約又は少なくとも４０％、約又は少なくとも４５％、約又は少なくとも５０％、約又は少なくとも５１％、約又は少なくとも５２％、約又は少なくとも５３％、約又は少なくとも５４％、約又は少なくとも５５％、約又は少なくとも５６％、約又は少なくとも５７％、約又は少なくとも５８％、約又は少なくとも５９％、約又は少なくとも６０％、約又は少なくとも６１％、約又は少なくとも６２％、約又は少なくとも６３％、約又は少なくとも６４％、約又は少なくとも６５％、約又は少なくとも６６％、約又は少なくとも６７％、約又は少なくとも６８％、約又は少なくとも６９％、約又は少なくとも７０％、約又は少なくとも７１％、約又は少なくとも７２％、約又は少なくとも７３％、約又は少なくとも７４％、約又は少なくとも７５％、約又は少なくとも７６％、約又は少なくとも７７％、約又は少なくとも７８％、約又は少なくとも７９％、約又は少なくとも８０％、約又は少なくとも８１％、約又は少なくとも８２％、約又は少なくとも８３％、約又は少なくとも８４％、約又は少なくとも８５％、約又は少なくとも８６％、約又は少なくとも８７％、約又は少なくとも８８％、約又は少なくとも８９％、約又は少なくとも９０％、約又は少なくとも９１％、約又は少なくとも９２％、約又は少なくとも９３％、約又は少なくとも９４％、約又は少なくとも９５％、約又は少なくとも９６％、約又は少なくとも９７％、約又は少なくとも９８％、約又は少なくとも９９％、又は約又は少なくとも１００％の収率で、６－アミノイソキノリン（化合物４）を形成してもよい。

【0030】

本方法は、ＨＰＬＣによって決定して、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．９％以上の純度で、６－アミノイソキノリン（化合物４）を形成してもよい。

【0031】

ある実施形態において、本方法によって、１以上の不純物又は副生成物が形成されてもよい。例えば、開示の方法を実行する間、以下の化合物が形成されてもよい（それらのいくつかは出発物質中の不純物から生ずる）：

【化6】

１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン；

【化7】

イソキノリン－８－アミン；

【化8】

イソキノリン－５－アミン；

【化9】

イソキノリン－７－アミン；

【化10】

３－クロロイソキノリン－６－アミン；

【化11】

１－クロロイソキノリン－６－アミン；及び、

【化12】

１，３－ジクロロイソキノリン－６－アミン；
又は、これらの任意の組み合わせ。

【0032】

本方法は、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）

【化13】

を、Ｒ^１－Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_２（ここでＲ^１はアリール、アルキル又はクロロ）と反応させて、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）を形成することを更に含んでもよい。

【0033】

ある実施形態において、Ｒ^１は非置換又は置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ^１は非置換又は置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ^１はフェニルである。

【0034】

６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）とＲ^１－Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_２との反応は、溶媒又は溶媒の混合物を更に含んでもよい。反応混合物の成分と相溶性のある任意の適切な溶媒を使用してもよい。適切には、出発物質が少なくとも部分的に溶解でき（又は完全に溶解でき）るように、及び、必要であれば、反応が、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）を生成するのに十分な温度まで反応混合物を加熱できるように、溶媒を選択する。６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）とＲ^１－Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_２との反応は、溶媒を含まなくともよい。ある実施形態において、Ｒ^１－Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_２が溶媒である。

【0035】

ある実施形態において、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）とＲ^１－Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_２との反応は、加熱することを更に含んでもよい。例えば、反応混合物は、周囲温度又は室温より高い温度に加熱されてもよく、周囲温度又は室温は約１８℃から約２５℃である。反応混合物は、約２５℃から約１６０℃、又は約３０℃から約１５０℃の温度で加熱されてもよい。反応混合物は、少なくとも約９０℃、少なくとも約１００℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１３０℃、又は少なくとも約１４０℃の温度で加熱されてもよい。反応混合物は、１４０℃より低い、１３０℃より低い、１２０℃より低い、１１０℃より低い、又は１００℃より低い温度で加熱されてもよい。反応混合物は、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃、又は約１６０℃の温度で加熱されてもよい。

【0036】

ある実施形態において、酸、塩基又は塩のような他の成分を反応混合物へ加えてもよい。

【0037】

本方法は、６－ニトリイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）とＲ^１－Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_２との反応を、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）を形成するために十分な時間、進行させることを含む。例えば、本反応は、約２０分から約１２時間、又は約１時間から約４時間の間、進行させてもよい。

【0038】

本方法は、約又は少なくとも２０％から約又は少なくとも１００％、例えば約又は少なくとも２０％から約又は少なくとも９９％の収率で、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）を形成し得る。本方法は、約又は少なくとも２０％、約又は少なくとも２５％、約又は少なくとも３０％、約又は少なくとも３５％、約又は少なくとも４０％、約又は少なくとも４５％、約又は少なくとも５０％、約又は少なくとも５１％、約又は少なくとも５２％、約又は少なくとも５３％、約又は少なくとも５４％、約又は少なくとも５５％、約又は少なくとも５６％、約又は少なくとも５７％、約又は少なくとも５８％、約又は少なくとも５９％、約又は少なくとも６０％、約又は少なくとも６１％、約又は少なくとも６２％、約又は少なくとも６３％、約又は少なくとも６４％、約又は少なくとも６５％、約又は少なくとも６６％、約又は少なくとも６７％、約又は少なくとも６８％、約又は少なくとも６９％、約又は少なくとも７０％、約又は少なくとも７１％、約又は少なくとも７２％、約又は少なくとも７３％、約又は少なくとも７４％、約又は少なくとも７５％、約又は少なくとも７６％、約又は少なくとも７７％、約又は少なくとも７８％、約又は少なくとも７９％、約又は少なくとも８０％、約又は少なくとも８１％、約又は少なくとも８２％、約又は少なくとも８３％、約又は少なくとも８４％、約又は少なくとも８５％、約又は少なくとも８６％、約又は少なくとも８７％、約又は少なくとも８８％、約又は少なくとも８９％、約又は少なくとも９０％、約又は少なくとも９１％、約又は少なくとも９２％、約又は少なくとも９３％、約又は少なくとも９４％、約又は少なくとも９５％、約又は少なくとも９６％、約又は少なくとも９７％、約又は少なくとも９８％、約又は少なくとも９９％、又は約又は少なくとも１００％の収率で、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）を形成し得る。

【0039】

本方法は、ＨＰＬＣで決定して、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、又は約９９％以上の純度で、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）を形成し得る。

【0040】

本方法は、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）

【化14】

を、尿素と酸の存在下で反応させて、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）を形成することを更に含んでもよい。

【0041】

ある実施形態において、酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有機酸である。ある実施形態において、酸は酢酸である。

【0042】

酸の存在下における２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）と尿素との反応は、溶媒又は溶媒の混合物を更に含んでもよい。反応混合物の成分と相溶性のある任意の適切な溶媒を使用してもよい。適切には、出発物質が少なくとも部分的に溶解でき（又は完全に溶解でき）るように、及び、必要であれば、反応が、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物２）を生成するのに十分な温度まで反応混合物を加熱できるように、溶媒を選択する。酸の存在下での２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）と尿素との反応は、追加の溶媒を含まないかもしれない。ある実施形態において、有機酸（例えば、酢酸）が、溶媒として十分な量で加えられる。

【0043】

ある実施形態において、酸の存在下での２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）と尿素との反応は、加熱することを更に含んでもよい。例えば、反応混合物は、周囲温度又は室温より高い温度に加熱されてもよく、周囲温度又は室温は約１８℃から約２５℃である。反応混合物は、約２５℃から約１４０℃、又は約９０℃から約１４０℃の温度に加熱されてもよい。反応混合物は、少なくとも６０℃、少なくとも６０℃、少なくとも７０℃、少なくとも８０℃、少なくとも９０℃、少なくとも１００℃、又は少なくとも１１０℃の温度に加熱されてもよい。反応混合物は、１１０℃より低い、１００℃より低い、９０℃より低い、８０℃より低い、又は７０℃より低い温度に加熱されてもよい。反応混合物は、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、又は約１４０℃の温度に加熱されてもよい。

【0044】

ある実施形態において、酸、塩基又は塩のような他の成分も反応混合物に加えてもよい。

【0045】

本方法は、酸の存在下で２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）と尿素との反応を、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）を形成するために十分な時間、進行させることを可能とすることを含んでもよい。例えば、反応を、約２０分から約１２時間、又は約１時間から約８時間、進行させてもよい。

【0046】

本方法は、約２０％から１００％、例えば約２０％から約９９％の収率で、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）を形成し得る。本方法は、約又は少なくとも２０％、約又は少なくとも２５％、約又は少なくとも３０％、約又は少なくとも３５％、約又は少なくとも４０％、約又は少なくとも４５％、約又は少なくとも５０％、約又は少なくとも５１％、約又は少なくとも５２％、約又は少なくとも５３％、約又は少なくとも５４％、約又は少なくとも５５％、約又は少なくとも５６％、約又は少なくとも５７％、約又は少なくとも５８％、約又は少なくとも５９％、約又は少なくとも６０％、約又は少なくとも６１％、約又は少なくとも６２％、約又は少なくとも６３％、約又は少なくとも６４％、約又は少なくとも６５％、約又は少なくとも６６％、約又は少なくとも６７％、約又は少なくとも６８％、約又は少なくとも６９％、約又は少なくとも７０％、約又は少なくとも７１％、約又は少なくとも７２％、約又は少なくとも７３％、約又は少なくとも７４％、約又は少なくとも７５％、約又は少なくとも７６％、約又は少なくとも７７％、約又は少なくとも７８％、約又は少なくとも７９％、約又は少なくとも８０％、約又は少なくとも８１％、約又は少なくとも８２％、約又は少なくとも８３％、約又は少なくとも８４％、約又は少なくとも８５％、約又は少なくとも８６％、約又は少なくとも８７％、約又は少なくとも８８％、約又は少なくとも８９％、約又は少なくとも９０％、約又は少なくとも９１％、約又は少なくとも９２％、約又は少なくとも９３％、約又は少なくとも９４％、約又は少なくとも９５％、約又は少なくとも９６％、約又は少なくとも９７％、約又は少なくとも９８％、約又は少なくとも９９％、又は約又は少なくとも１００％の収率で、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）を形成し得る。

【0047】

本方法は、ＨＰＬＣで決定して、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上の純度で、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）を形成し得る。

【0048】

本方法は、化学式（III）の化合物

【化15】

（ここでＲはアルキルである）を、塩基と反応させて、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化学式１）を形成することを更に含んでもよい。

【0049】

ある実施形態において、ＲはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。ある実施形態において、ＲはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。ある実施形態において、Ｒはエチルである。ある実施形態において、化学式（III）の化合物は、２－（１，３－ジエトキシ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）－４－ニトロ安息香酸である。

【0050】

ある実施形態において、塩基はアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、又はそれらの組み合わせである。アルカリ金属水酸化物は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＲｂＯＨ、及びＣｓＯＨを含む。アルカリ土類金属水酸化物は、Ｂｅ（ＯＨ）_２、Ｍｇ（ＯＨ）_２、Ｃａ（ＯＨ）_２、Ｓｒ（ＯＨ）_２、及びＢａ（ＯＨ）_２を含む。ある実施形態において、塩基はＫＯＨである。

【0051】

化学式（III）の化合物と塩基との反応は、溶媒又は溶媒の混合物を更に含んでもよい。反応混合物の成分と相溶性のある任意の適切な溶媒を使用してもよい。適切には、出発物質が少なくとも部分的に溶解する（又は完全に溶解する）ように、及び、必要であれば、反応が、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）を形成するのに十分な温度まで反応混合物を加熱することができるように溶媒を選択する。ある実施形態において、溶媒は水である。

【0052】

ある実施形態において、化学式（III）の化合物と塩基との反応は、加熱することを更に含んでもよい。例えば、反応混合物は、周囲温度または室温より高い温度に加熱され、周囲温度または室温は約１８℃から約２５℃である。反応混合物は、約２５℃から約１００℃の温度に加熱されてもよい。反応混合物は、少なくとも６０℃、少なくとも７０℃、少なくとも８０℃、少なくとも９０℃、又は少なくとも１００℃の温度に加熱されてもよい。反応混合物は、１００℃より低い、９０℃より低い、８０℃より低い、７０℃より低い、又は６０℃より低い温度に加熱されてもよい。反応混合物は、加熱されなくともよく、周囲温度又は室温で進行されてもよい。

【0053】

本方法は、化学式（III）の化合物と塩基とを反応させ、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）を形成するために十分な時間進行させることを可能とすることを含んでもよい。例えば、反応は、約２０分から約２４時間、約１時間から約１８時間、又は約６時間から約１６時間進行させることができる。

【0054】

本方法は、約２０％から１００％、又は約２０％から約９９％の収率で、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）を形成し得る。本方法は、約又は少なくとも２０％、約又は少なくとも２５％、約又は少なくとも３０％、約又は少なくとも３５％、約又は少なくとも４０％、約又は少なくとも４５％、約又は少なくとも５０％、約又は少なくとも５１％、約又は少なくとも５２％、約又は少なくとも５３％、約又は少なくとも５４％、約又は少なくとも５５％、約又は少なくとも５６％、約又は少なくとも５７％、約又は少なくとも５８％、約又は少なくとも５９％、約又は少なくとも６０％、約又は少なくとも６１％、約又は少なくとも６２％、約又は少なくとも６３％、約又は少なくとも６４％、約又は少なくとも６５％、約又は少なくとも６６％、約又は少なくとも６７％、約又は少なくとも６８％、約又は少なくとも６９％、約又は少なくとも７０％、約又は少なくとも７１％、約又は少なくとも７２％、約又は少なくとも７３％、約又は少なくとも７４％、約又は少なくとも７５％、約又は少なくとも７６％、約又は少なくとも７７％、約又は少なくとも７８％、約又は少なくとも７９％、約又は少なくとも８０％、約又は少なくとも８１％、約又は少なくとも８２％、約又は少なくとも８３％、約又は少なくとも８４％、約又は少なくとも８５％、約又は少なくとも８６％、約又は少なくとも８７％、約又は少なくとも８８％、約又は少なくとも８９％、約又は少なくとも９０％、約又は少なくとも９１％、約又は少なくとも９２％、約又は少なくとも９３％、約又は少なくとも９４％、約又は少なくとも９５％、約又は少なくとも９６％、約又は少なくとも９７％、約又は少なくとも９８％、約又は少なくとも９９％、又は約又は少なくとも１００％の収率で、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）を形成し得る。

【0055】

本方法は、ＨＰＬＣで決定して、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上の純度で、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）を形成し得る。

【0056】

本方法は、化学式（I）の化合物

【化16】

（ここで、Ｘはハロゲン又はＯＳＯ_２Ｒ^ａ、及びＲ^ａはアリール、アルキル又はハロアルキルである）を、
化学式（II）の化合物

【化17】

（ここで、Ｒはアルキルである）と、反応させて、化学式（III）の化合物を形成することを更に含んでもよい。

【0057】

ある実施形態において、Ｘはハロゲンである。ある実施形態において、ＸはＣｌである。ある実施形態において、ＸはＳＯ_２Ｒ^ａであり、及びＲ^ａはＣ_１－Ｃ_６アルキル、アリール又はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。ある実施形態において、ＸはＳＯ_２Ｒ^ａであり、Ｒ^ａはメチル、４－メチルフェニル、又はトリフルオロメチルである。ある実施形態において、化学式（I）の化合物は、２－クロロ－４－ニトロ安息香酸である。

【0058】

ある実施形態において、ＲはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。ある実施形態において、ＲはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。ある実施形態において、Ｒはエチルである。ある実施形態において、化学式（II）の化合物はマロン酸ジエチルである。

【0059】

ある実施形態において、化学式（I）の化合物と化学式（II）の化合物とを反応させることは、塩基を加えることを含む。ある実施形態において、塩基は金属アルコキシドである。アルコキシドは、アルコールの共役塩基である。金属アルコキシドは、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、又はそれらの組み合わせであってもよい。金属アルコキシドは、本明細書で定義されているように、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基を含んでもよい。ある実施形態において、金属アルコキシドはナトリウムメトキシドである。

【0060】

ある実施形態において、化学式（I）の化合物と化学式（II）の化合物とを反応させることは、触媒を加えることを含む。ある実施形態において、触媒は、遷移金属を含む。ある実施形態において、遷移金属は、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、コバルト、鉄、銅、金、銀及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある実施形態において、遷移金属は銅である。ある実施形態において、触媒は臭化銅（I）である。反応における触媒添加量は、約１ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％から約３０ｍｏｌ％、約１０ｍｏｌ％から約３０ｍｏｌ％、又は約１５ｍｏｌ％から約２５ｍｏｌ％である。触媒添加量は、約又は少なくとも１ｍｏｌ％、約又は少なくとも２ｍｏｌ％、約又は少なくとも３ｍｏｌ％、約又は少なくとも４ｍｏｌ％、約又は少なくとも５ｍｏｌ％、約又は少なくとも６ｍｏｌ％、約又は少なくとも７ｍｏｌ％、約又は少なくとも８ｍｏｌ％、約又は少なくとも９ｍｏｌ％、約又は少なくとも１０ｍｏｌ％、約又は少なくとも１１ｍｏｌ％、約又は少なくとも１２ｍｏｌ％、約又は少なくとも１３ｍｏｌ％、約又は少なくとも１４ｍｏｌ％、約又は少なくとも１５ｍｏｌ％、約又は少なくとも１６ｍｏｌ％、約又は少なくとも１７ｍｏｌ％、約又は少なくとも１８ｍｏｌ％、約又は少なくとも１９ｍｏｌ％、約又は少なくとも２０ｍｏｌ％、約又は少なくとも２１ｍｏｌ％、約又は少なくとも２２ｍｏｌ％、約又は少なくとも２３ｍｏｌ％、約又は少なくとも２４ｍｏｌ％、約又は少なくとも２５ｍｏｌ％、約又は少なくとも２６ｍｏｌ％、約又は少なくとも２７ｍｏｌ％、約又は少なくとも２８ｍｏｌ％、約又は少なくとも２９ｍｏｌ％、約又は少なくとも３０ｍｏｌ％、約又は少なくとも３５ｍｏｌ％、約又は少なくとも４０ｍｏｌ％、約又は少なくとも４５ｍｏｌ％、約又は少なくとも５０ｍｏｌ％であってもよい。触媒は、変換の間に少しずつ加えてもよい。触媒は、触媒の全体を一度に加えるように加えてもよい。

【0061】

ある実施形態において、化学式（I）の化合物と化学式（II）の化合物との反応は、溶媒又は溶媒の混合物を追加することを更に含んでもよい。反応混合物の成分と相溶性のある任意の好適な溶媒を使用してもよい。好適には、出発物質が少なくとも部分的に溶解でき（又は完全に溶解でき）るように、及び、必要であれば、反応が、化学式（III）の化合物を生成するのに十分な温度まで反応混合物を加熱できるように、溶媒を選択する。溶媒は、これに限るものではないが、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジグリム、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン及びペンタンのような脂肪族または芳香族炭化水素溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、酢酸及び水のような極性プロトン性溶媒、又は２つ以上の溶媒の任意の組み合わせを含む。ある実施形態において、溶媒はエタノールである。

【0062】

ある実施形態において、化学式（I）の化合物と化学式（II）の化合物とを反応させることは、加熱することを更に含んでもよい。例えば、反応混合物は、周囲温度又は室温より高い温度に加熱されてもよく、周囲温度又は室温は約１８℃から約２５℃である。反応混合物は、約２５℃から約９０℃、又は約３０℃から約８０℃の温度に加熱されてもよい。反応混合物は、少なくとも２５℃、少なくとも３０℃、少なくとも３５℃、少なくとも４０℃、少なくとも４５℃、少なくとも５０℃、少なくとも５５℃、少なくとも６０℃、少なくとも６５℃、少なくとも７０℃、少なくとも７５℃、少なくとも７８℃、又は少なくとも８０℃の温度に加熱されてもよい。反応混合物は、９０℃より低い、８０℃より低い、７８℃より低い、７５℃より低い、７０℃より低い、６０℃より低い、５５℃より低い、５０℃より低い、４５℃より低い、４０℃より低い、３５℃より低い、又は３０℃より低い温度に加熱されてもよい。反応混合物は、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約７０℃、約７５℃、約７８℃、約８０℃、又は約９０℃の温度に加熱されてもよい。

【0063】

本方法は、化学式（III）の化合物を形成するために十分な時間、変換を進行させることを含んでもよい。例えば、反応を、約１時間から約２４時間、約２時間から約１８時間、又は約１２時間から約１８時間、進行させてもよい。

【0064】

本方法は、約２０％から１００％、例えば約２０％から約９９％の収率で化学式（III）の化合物を形成し得る。本方法は、約又は少なくとも２０％、約又は少なくとも２５％、約又は少なくとも３０％、約又は少なくとも３５％、約又は少なくとも４０％、約又は少なくとも４５％、約又は少なくとも５０％、約又は少なくとも５１％、約又は少なくとも５２％、約又は少なくとも５３％、約又は少なくとも５４％、約又は少なくとも５５％、約又は少なくとも５６％、約又は少なくとも５７％、約又は少なくとも５８％、約又は少なくとも５９％、約又は少なくとも６０％、約又は少なくとも６１％、約又は少なくとも６２％、約又は少なくとも６３％、約又は少なくとも６４％、約又は少なくとも６５％、約又は少なくとも６６％、約又は少なくとも６７％、約又は少なくとも６８％、約又は少なくとも６９％、約又は少なくとも７０％、約又は少なくとも７１％、約又は少なくとも７２％、約又は少なくとも７３％、約又は少なくとも７４％、約又は少なくとも７５％、約又は少なくとも７６％、約又は少なくとも７７％、約又は少なくとも７８％、約又は少なくとも７９％、約又は少なくとも８０％、約又は少なくとも８１％、約又は少なくとも８２％、約又は少なくとも８３％、約又は少なくとも８４％、約又は少なくとも８５％、約又は少なくとも８６％、約又は少なくとも８７％、約又は少なくとも８８％、約又は少なくとも８９％、約又は少なくとも９０％、約又は少なくとも９１％、約又は少なくとも９２％、約又は少なくとも９３％、約又は少なくとも９４％、約又は少なくとも９５％、約又は少なくとも９６％、約又は少なくとも９７％、約又は少なくとも９８％、約又は少なくとも９９％、又は約又は少なくとも１００％の収率で、化学式（III）の化合物を提供し得る。

【0065】

本方法は、ＨＰＬＣによって決定して、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．９％以上の純度で化学式（III）の化合物を形成し得る。

【0066】

実施形態において、本方法は、２－クロロ－４－ニトロ安息香酸（I-a）をマロン酸ジエチル（II-a）と反応させて、２－（１，３－ジエトキシ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）－４－ニトロ安息香酸（III-a）を形成することと、２－（１，３－ジエトキシ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）－４－ニトロ安息香酸（III-a）を塩基と反応させて、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）を形成することと、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）を尿素と反応させて、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）を形成することと、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）をＲ^１－Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_２と反応させて、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）を形成することと、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）を６－アミノイソキノリン（化合物４）へと変換することとを含む（スキーム２）。

【0067】

スキーム２

【化18】

【0068】

特定の実施形態において、本方法は、２－クロロ－４－ニトロ安息香酸（I-a）と、マロン酸ジエチル（II-a）とを、ナトリウムメトキシド及び臭化銅（I）の存在下で反応させて、２－（１，３－ジエトキシ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）－４－ニトロ安息香酸（III-a）を形成することと、２－（１，３－ジエトキシ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）－４－ニトロ安息香酸（III-a）と水酸化カリウムとを反応させて、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）を形成することと、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（化合物１）を尿素と、酢酸中で反応させて、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）を形成することと、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（化合物２）をフェニルホスホン酸ジクロリドと反応させて、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）を形成することと、パラジウム炭素の存在下での水素化によって、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（化合物３）を６－アミノイソキノリン（化合物４）へと変換することとを含む（スキーム３）。

【0069】

スキーム３

【化19】

【0070】

上記の構造式及びスキームの説明で使用される略語は、Ｐｈはフェニル、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、ＨＯＡｃは酢酸、及びＴＨＦはテトラヒドロフランを含む。

【0071】

化合物及び中間体は、有機合成の当業者によく知られた方法によって単離及び精製されてもよい。化合物を単離及び精製する従来の方法の例は、これに限るものではないが、例えば"Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England"で述べられているように、シリカゲル、アルミナ又はアルキルシラン基で誘導体化されたシリカのような固体支持体上でのクロマトグラフィ、活性炭を用いた任意の前処理を伴った高温又は低温での再結晶化、薄膜クロマトグラフィ、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華、及び粉砕を含み得る。

【0072】

実施形態において、６－アミノイソキノリンは、多段階プロセスによって精製されてもよい。実施形態において、多段階プロセスは、（１）ろ過による不溶性不純物の除去、（２）酸及び塩基抽出及び（３）再結晶化を含む。

【0073】

適切には、粗６－アミノイソキノリンは、適切な時間、溶媒又は溶媒の混合物中で活性炭と混合されて、第１の混合物を形成してもよい。時間は、少なくとも約４時間であってもよい。成分と相溶性のある任意の適切な溶媒を使用してもよい。実施形態において、溶媒は、メタノール又はエタノールである。

【0074】

第１の混合物は、少なくとも１つのフィルタを通じてろ過され、ろ液を形成してもよい。そして、結果として得られるろ液は、酸性溶液中に濃縮され及び溶解され、第２の混合物を形成してもよい。酸性溶液は、例えば、約又は少なくとも５％クエン酸のようなクエン酸溶液であってもよい。第２の混合物は、任意に、１～６ｈの時間、３５±５℃に加熱される。結果として得られる溶液を、少なくとも一度、溶媒を用いて洗浄し、第３の混合物を形成する。成分と相溶性のある任意の適切な溶媒を使用してもよい。実施形態において、溶媒は、ジクロロメタンであってもよい。結果として得られる水溶液相を塩基性溶液と混合し、沈殿物を形成する。塩基性溶液は、例えば、濃縮水酸化アンモニウム、１０％水酸化カリウム水溶液、１０％炭酸カリウム水溶液、又はそれらの組み合わせであってもよい。結果として得られる沈殿物をろ過及び乾燥して、固体を得てもよい。

【0075】

固体は、溶媒中に懸濁して、懸濁液を形成してもよい。成分と相溶性のある任意の好適な溶媒を使用してもよい。実施形態において、溶媒はエタノールであってもよい。懸濁液は、ある時間、約７５℃に加熱されてもよい。時間は、約４５分であってもよい。続いて、懸濁液を約１６時間かけて徐々に冷却し、ろ過して、６－アミノイソキノリンを得る。本方法は、ＨＰＬＣによって決定して、９９％以上の純度を有する６－アミノイソキノリンを形成してもよい。本段落で挙げられているステップは、必要に応じて、例えば１回、２回、３回等、繰り返してもよい。

【0076】

フィルタは、ナイロン又はＰＴＦＥフィルタであってもよい。

【0077】

開示された化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素を有してもよく、それにより、化合物は酸で処理して、所望の塩を形成することができる。例えば、化合物を、酸と室温以上の温度で酸と反応させ、所望の塩を得て、これを析出させ、冷却後にろ過によって回収してもよい。反応に適した酸の例は、これに限るものではないが、酒石酸、乳酸、コハク酸、並びにマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸、それらの組み合わせ等を含む。

【0078】

各個別のステップについての最適反応条件及び反応時間は、採用される特定の反応物と使用する反応物中に存在する置換基とに応じて、変更することができる。具体的な手順は、実施例の節で提供されている。例えば、残留物から溶媒を除去し、これに限るものではないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕及びクロマトグラフィのような、当業者に一般的に知られている方法論に従って更に精製することによって、反応は、従来の方法で後処理することができる。特に明記しない限り、出発材料及び試薬は、市販されている、又は化学文献に記載の方法を使用して当業者が商業的に利用可能な材料から調製することが可能である。反応条件、試薬及び合成経路の順序の適切な操作と、反応条件と適合しない化学官能基の保護と、本方法の反応順序の適切な時点での脱保護と、を含む日常的な実験が、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基と、そのような適切な保護基を使用して異なる置換基を保護及び脱保護するための方法とは、当業者に周知であり、その例は、PGM Wuts及びTW Greeneの著書「Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley & Sons, NY (2006)」に見出すことができ、これは全体として参照によって本明細書に組み込まれる。記載されている合成スキーム及び特定の実施例は、例示的なものであり、添付の特許請求の範囲に定義されているように本発明の範囲を限定するものとして読まれるべきではないことを理解することができる。合成方法及び特定の実施例の全ての代替物、修正物及び等価物が、特許請求の範囲に含まれる。

【0079】

化合物は、互変異性体、並びに幾何異性体を有してもよく、これらの形態も本発明の一態様を構成することが理解されるべきである。

【0080】

本開示は、また、同位体標識された化合物を含み、それらは本方法において挙げられたもののいずれかと同一であるが、分子内の１つ以上の位置が、通常自然界で見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する同じ原子の同位体で、富化されているという事実のためである。本発明の化合物に含まれるのに適した同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素であり、これに限るものではないが、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌ等である。重水素、つまり^２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えばin vivo半減期の増加、又は必要投与量の減少の結果として治療上の利点をもたらすことができ、それゆえ、いくつかの状況では好ましいことがある。化合物は、医療用画像化のための、及び受容体の分布を決定するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究のための陽電子放出同位体を組み込んでもよい。化学式（I）の化合物に組み込まれうる適切な陽電子放出同位体は、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ及び^１８Ｆである。化学式（I）の同位体標識された化合物は、一般に当業者に知られている従来技術によって、又は本明細書に記載されているものと類似の方法によって調製されることができる。実施例は、非同位体標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用している。

【0081】

塩基性付加塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、又はアルミニウムのような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、又は有機第一級、第二級又は第三級アミンのような好適な塩基とのカルボキシル基の反応によって、開示されている化合物の最終的な単離及び精製の間に調製されてもよい。それらは、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン、及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導されるような、第四級アミン塩を調製できる。

【0082】

本発明の化合物及びプロセスは、本発明の範囲を説明するが限定するものではないとして意図される以下の実施例を参照することによって、よりよく理解される。

【0083】

（３．実施例）
特に明記しない限り、温度は摂氏（℃）で与えられる。合成操作は周囲温度「ｒｔ」又は「ＲＴ」（典型的に約１８～２５℃の範囲）で実施した。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレータを用いて減圧下（典型的には４．５～３０ｍｍＨｇ）で６０℃までの浴温で実施した。反応の経過は典型的には薄膜クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を使用して追跡した。与えられた場合、全ての融点は修正されていない。全ての中間体並びに最終生成物は、満足できる^１Ｈ－ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び／又は微量分析データを示した。そして、以下の従来の略語、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、及びｈ（時間）が使用される。

【0084】

プロトン磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００ ＭＨｚ（^１Ｈ）ＮＭＲ分光計で記録した。全てのスペクトルは、示した溶媒中で決定した。化学シフトがテトラメチルシランのｐｐｍ低磁場で報告されたが、それらは、^１Ｈ ＮＭＲについてのそれぞれの溶媒ピークの残留プロトンピークを基準としている。プロトン間結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。

【0085】

以下の実験における略語は、ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ－エチルアセテート、ＥｔＯＨ－エタノール、ＨＯＡｃ－酪酸、ＭｅＯＨ－メタノール、ＭＴＢＥ－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、Ｐｄ／Ｃ－パラジウム炭素、ＴＨＦ－テトラヒドロフラン、及びＴＬＣ－薄膜クロマトグラフィを含む。

【0086】

実施例１：２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（１）

【化20】

【0087】

２－（１，３－ジエトキシ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）－４－ニトロ安息香酸（III-a）：
窒素雰囲気下、マロン酸ジエチル（１８Ｌ、１１８．１ｍｏｌ）と２－クロロ－４－ニトロ安息香酸（９ｋｇ、４４．６ｍｏｌ）との混合物を、ＮａＯＭｅ（７．２ｋｇ、１３３．３ｍｏｌ、３当量）のＥｔＯＨ（４５Ｌ）溶液に加え、続いて、ＣｕＢｒ（１．２６ｋｇ）を加えた。結果として得られた混合物を、一晩（約１６時間）還流下で撹拌した。２－クロロ－４－ニトロ安息香酸の実質的に完全な消費が、ＴＬＣによって示された後、反応物を冷却及び濃縮した。残留物は、水（約１００Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２５Ｌ×２）で洗浄した。有機層を捨て、標題化合物を水溶液として得た。粗生成物は、更に精製することなく続けられた。

【0088】

２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（１）：
粗２－（１，３－ジエトキシ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）－４－ニトロ安息香酸の水層を、１００Ｌの反応器にいれ、続いて固体ＫＯＨ（７．５８ｋｇ、１３５．３ｍｏｌ）を加えた。塩基性反応混合物は、ＲＴで一晩撹拌した。２－（１，３－ジエトキシ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）－４－ニトロ安息香酸が消費されたことがＨＰＬＣ分析で示された後、反応混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ６～７まで注意深く酸性化した。そして、ＥｔＯＡｃ（５０Ｌ）を加え、反応混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ２～３まで更に酸性化した。有機層を分離した。水相は、ＥｔＯＡｃ（４０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０Ｌ×２）と塩水（１０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して溶媒の約半分を除去した。結果として得られた固体を、ろ過して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、標題の化合物を黄色の固形として得た（５ｋｇ、収率４９．７％）。ＨＰＬＣ純度：９８．２％。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.0 (s, 2H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6 Hz, 2.3, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H)

【0089】

実施例２：６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（２）

【化21】

【0090】

６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（２）：
酢酸（６Ｌ）中の２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸（１．５ｋｇ、６．６７ｍｏｌ、１当量）の懸濁液を１１０℃に加熱した。温度が９０℃に達すると、懸濁液は透明な溶液となった。そして、固体尿素（２．８５ｋｇ、４７．５ｍｏｌ、７．１当量）を反応混合物にゆっくりと加えた。反応物を、１１０℃で約４ｈ撹拌した。反応混合物を別の平行バッチ（１．５ｋｇの２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸から）と組み合わせ、氷水（２０ｋｇ）の混合物に注ぎ入れ、０．５ｈ撹拌した。結果として得られた固体をろ過し、水（１０Ｌ×３）で洗浄し、風乾し、を標題の化合物を黄褐色の固体として生成した（２ｋｇ、収率７２．８％）。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.61 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.17 (s, 2H)

【0091】

上記の手順で、標題の化合物の３つのバッチを生成した。１．５ｋｇの２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸を採用した２つのバッチでは、合計２ｋｇの標題の化合物を得て（収率７３％）、１．８ｋｇの２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸を採用した１つのバッチでは、１．３８ｇの標題の化合物を得た（収率８４％）。

【0092】

実施例３：１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（３）

【化22】

【0093】

１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（３）：フェニルホスホン酸ジクロリド（３．７３Ｌ）中の６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン（１．８ｋｇ、８．７４ｍｏｌ、１当量）の溶液を１４０℃に加熱し、３ｈ撹拌した。出発物質の完全な消費がＴＬＣによって示された後、反応混合物を１００℃まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（４５Ｌ）と氷水（５ｋｇ）との混合物に注ぎ入れた。混合物をＲＴで０．５ｈ撹拌した。固体を濾別した。ろ液をＮａＨＣＯ_３水溶液で有機層のｐＨ値が７になるまで洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通過させた。ろ液を濃縮し、結果として得られた固体生成物をろ過により回収し、標題の化合物を黄色固体として生成した（１．４１ｋｇ、収率６６．２％）。ＨＰＬＣ純度：９８．７％。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H)

【0094】

上記の手順で、標題の化合物の２つのバッチを生成した。１．８ｋｇの６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを採用した１つのバッチでは、１．４１ｋｇの標題の化合物を得て（収率６６％）、１．０８ｋｇの６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを採用した１つのバッチでは、０．８ｋｇの標題の化合物を得た（収率６３％）。

【0095】

実施例４：６－アミノイソキノリン（４）

【化23】

【0096】

６－アミノイソキノリン（４）：
１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン（７００ｇ、２．８８ｍｏｌ、１当量）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｇ、６．５％ｗ／ｗ）を、ＴＨＦ（５．５Ｌ）中に懸濁させた。窒素／水素サイクルで３回パージした後、反応混合物を４５℃で０．６ＭＰの圧力下で約６～８時間、ニトロ基が完全にアミノ基に還元されるまで水素化した。デスクロリド中間体の部分形成も、ＴＬＣ及びＨＰＬＣ分析によって示された。反応器の圧力を解放した後、Ｋ_２ＣＯ_３（１ｋｇ）、ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）、及び追加のＰｄ／Ｃ（１０％、４５ｇ）を反応懸濁液に添加した。窒素／水素サイクルで３回パージした後、反応混合物を４５℃で０．６ＭＰの圧力下で反応が完了するまで（２～３日）水素化した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣（約５５０ｇ、湿潤）をＭｅＯＨ（５５０ｍＬ、１体積）中で約０．５ｈスラリー化し、ろ過して標題の化合物を緑色の固体（３８０ｇ）として得た。粗６－アミノイソキノリンを、粗６－アミノイソキノリンの別の２つの平行バッチと組み合わせ、一緒に精製した。組み合わせた粗６－アミノイソキノリンのバッチ（緑色の固体）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の活性炭（約１０％）で脱色して、６－アミノイソキノリンを灰色の固体として得た（１．０５ｋｇ、収率８５．６％）。ＨＰＬＣ純度：９９．１％。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 6 Hz, 1H); 7.03-6.99 (m, 1H); 6.70 (s, 1H); 5.96 (s, 2H)

【0097】

実施例５：精製プロセス
５０Ｌの反応器に１０００ｇの６－アミノイソキノリンと２５Ｌのメタノールを入れた。混合物を１００ｇの活性炭で処理し、ＮＬＴ４ｈ撹拌した。活性炭をナイロン又はＰＴＦＥフィルタでろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を１５Ｌの５％クエン酸水溶液に部分的に溶解した。得られたｐＨ５の水性混合物を３５℃に温め、そして７．５Ｌずつのジクロロメタンで３回洗浄した。上部水層のｐＨを３Ｌの３０％水酸化アンモニウムで１１に調整し、沈殿した固体をろ過した。一定重量になるまで乾燥させた後、固体を１０．８Ｌの熱エタノールから再結晶化させて、６４６ｇの固体を得て、その構造は^１Ｈ ＮＭＲによって６－アミノイソキノリンであることが確認された（収率６４．６％）。ＨＰＬＣによる純度：１００％。

【0098】

前述の詳細な説明及び添付の実施例は、単に例示的なものであり、添付の請求項とその均等物によってのみ定義される本発明の範囲に対する限定として解釈されるべきではないことが理解される。

【0099】

開示の実施形態に対する様々な変更及び変形は、当業者には明らかである。そのような変更及び変形は、これらに限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、組成物、配合物又は使用方法に関するものを含み、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行われてもよい。

【0100】

［付記］
［付記１］
６－アミノイソキノリン

【化24】

を調製する方法であって、
前記方法は、
１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン

【化25】

を粗６－アミノイソキノリンへ変換する工程、
前記６－アミノイソキリンを脱色する工程、
前記６－アミノイソキノリンを酸性溶液に溶解させ、溶媒を用いて洗浄する工程、
塩基を用いて抽出する工程、及び、
再結晶化させて、純度約９９．９％の６－アミノイソキノリンを得る工程、
を備える、
ことを特徴とする方法。

【0101】

［付記２］
１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリンを６－アミノイソキノリンへ変換する工程は、金属触媒の存在下で、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリンを水素化することを備える、
ことを特徴とする付記１に記載の方法。

【0102】

［付記３］
前記金属触媒は、遷移金属を含む、
ことを特徴とする付記２に記載の方法。

【0103】

［付記４］
前記遷移金属は、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、コバルト及び鉄、並びにそれらの組み合わせ、からなる群から選択される、
ことを特徴とする付記３に記載の方法。

【0104】

［付記５］
前記金属触媒は、パラジウム炭素である、
ことを特徴とする付記２乃至４のいずれか１つに記載の方法。

【0105】

［付記６］
６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

【化26】

をＲ^１－Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_２（ここで、Ｒ^１はアリール、アルキル又はクロロである）と反応させて、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリンを形成する工程を更に備える、
ことを特徴とする付記１乃至５のいずれか１つに記載の方法。

【0106】

［付記７］
６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを、Ｒ^１－Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_２と反応させる工程は、少なくとも１２０℃の温度で加熱することを含む、
ことを特徴とする付記６に記載の方法。

【0107】

［付記８］
前記Ｒ^１はアリールである、
ことを特徴とする付記６又は７に記載の方法。

【0108】

［付記９］
酸の存在下で、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸

【化27】

を、尿素と反応させて、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを形成する工程を更に備える、
ことを特徴とする付記１乃至８のいずれか１つに記載の方法。

【0109】

［付記１０］
２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸を、尿素と反応させる工程は、少なくとも９０℃の温度で加熱することを含む、
ことを特徴とする付記９に記載の方法。

【0110】

［付記１１］
前記酸は酢酸である、
ことを特徴とする付記９又は１０に記載の方法。

【0111】

［付記１２］
化学式（III）の化合物

【化28】

（ここでＲはアルキルである）を、塩基と反応させて、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸を形成する工程を更に備える、
ことを特徴とする付記１乃至１１のいずれか１つに記載の方法。

【0112】

［付記１３］
前記塩基はアルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物である、
ことを特徴とする付記１２に記載の方法。

【0113】

［付記１４］
前記塩基はアルカリ金属水酸化物である、
ことを特徴とする付記１２又は１３に記載の方法。

【0114】

［付記１５］
前記塩基は水酸化カリウムである、
ことを特徴とする付記１２乃至１４のいずれか１つに記載の方法。

【0115】

［付記１６］
化学式（I）の化合物

【化29】

（ここでＸは、ハロゲン又はＯＳＯ_２Ｒ^ａであり、及びＲ^ａはアリール、アルキル又はハロアルキルである）を、
化合物（II）の化合物

【化30】

（ここでＲはアルキルである）と反応させて、前記化学式（III）の化合物を形成する工程を更に備える、
ことを特徴とする付記１２乃至１５のいずれか１つに記載の方法。

【0116】

［付記１７］
前記化学式（I）の化合物を、前記化学式（II）の化合物と反応させる工程は、
塩基、触媒、及び溶媒を加えることを含む、
ことを特徴とする付記１６に記載の方法。

【0117】

［付記１８］
前記塩基は金属アルコキシドである、
ことを特徴とする付記１７に記載の方法。

【0118】

［付記１９］
前記触媒は銅を含む、
ことを特徴とする付記１７又は１８に記載の方法。

【0119】

［付記２０］
前記溶媒はエタノールである、
ことを特徴とする付記１７乃至１９のいずれか１つに記載の方法。

【0120】

［付記２１］
少なくとも６０℃の温度で加熱する工程を更に備える、
ことを特徴とする付記１６乃至２０のいずれか１つに記載の方法。

【0121】

［付記２２］
ＲはＣ_１－Ｃ_６アルキルである、
ことを特徴とする付記１２乃至２１のいずれか１つに記載の方法。

【0122】

［付記２３］
Ｒはエチルである、
ことを特徴とする付記１２乃至２２のいずれか１つに記載の方法。

【0123】

［付記２４］
Ｘはハロゲンである、
ことを特徴とする付記１６乃至２３のいずれか１つに記載の方法。

【0124】

［付記２５］
ＸはＣｌである、
ことを特徴とする付記１６乃至２４のいずれか１つに記載の方法。

【0125】

［付記２６］
前記６－アミノイソキノリンは、活性炭を用いて脱色される、
ことを特徴とする付記１乃至２５のいずれか１つに記載の方法。

【0126】

［付記２７］
前記粗６－アミノイソキノリンは、メタノールを用いてろ過される、
ことを特徴とする付記１乃至２６のいずれか１つに記載の方法。

【0127】

［付記２８］
前記酸はクエン酸である、
ことを特徴とする付記１乃至２７のいずれか１つに記載の方法。

【0128】

［付記２９］
前記塩基は、濃縮水酸化アンモニウム、１０％水酸化カリウム水溶液、１０％炭酸カリウム水溶液である、
ことを特徴とする付記１乃至２８のいずれか１つに記載の方法。

【0129】

［付記３０］
前記６－アミノイソキノリンは、エタノールを用いて再結晶化される、
ことを特徴とする付記１乃至２９のいずれか１つに記載の方法。

【0130】

［付記３１］
前記６－アミノイソキノリンは、少なくとも約９９．９％の純度である、
ことを特徴とする付記１乃至３０のいずれか１つに記載の方法。

【0131】

［付記３２］
前記６－アミノイソキノリンは、高分子量不純物、ニトロソ及びニトロ含有不純物、並びに塩素化不純物を実質的に含まない、
ことを特徴とする付記３１に記載の方法。

【0132】

［付記３３］
６－アミノイソキノリン

【化31】

を調製する方法であって、
前記方法は、
（ａ）２－クロロ－４－ニトロ安息香酸

【化32】

を、マロン酸ジエチルと反応させて、２－（１，３－ジエトキシ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）－４－ニトロ安息香酸

【化33】

を形成する工程、
（ｂ）２－（１，３－ジエトキシ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）－４－ニトロ安息香酸を、塩基と反応させて、２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸

【化34】

を形成する工程、
（ｃ）２－（カルボキシメチル）－４－ニトロ安息香酸を尿素と反応させて、６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン

【化35】

を形成する工程、
（ｄ）６－ニトロイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを、Ｒ^１－Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_２（ここでＲ^１はアリールである）と反応させて、１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン

【化36】

を形成する工程、及び、
（ｅ）１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリンを６－アミノイソキノリンへ変換する工程、
（ｆ）前記６－アミノイソキノリンを脱色する工程、
（ｇ）前記６－アミノイソキノリンを酸性溶液に溶解させ、溶媒で洗浄する工程、
（ｈ）塩基で抽出する工程、
（ｉ）再結晶化させて、純度９９．９％の６－アミノイソキノリンを得る工程、
を備える、
ことを特徴とする方法。

【0133】

［付記３４］
１，３－ジクロロ－６－ニトロイソキノリン、及び１，３－ジクロロイソキノリン－６－アミンからなる群から選択される化合物。