特許 7083091 皮膚外用剤および水溶液

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-06-02

(45)【発行日】2022-06-10

(54)【発明の名称】皮膚外用剤および水溶液

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/555 20060101AFI20220603BHJP

   A61K 47/28 20060101ALI20220603BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20220603BHJP

   A61P 17/18 20060101ALI20220603BHJP

   A61P 39/06 20060101ALI20220603BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220603BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20220603BHJP

   A61K 8/63 20060101ALI20220603BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20220603BHJP

【ＦＩ】

A61K31/555

A61K47/28

A61K9/08

A61P17/18

A61P39/06

A61P43/00 105

A61K8/49

A61K8/63

A61Q19/00

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2018039338

(22)【出願日】2018-03-06

(65)【公開番号】P2019151605

(43)【公開日】2019-09-12

【審査請求日】2021-01-18

(73)【特許権者】

【識別番号】592106155

【氏名又は名称】ジェイオーコスメティックス株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】500032796

【氏名又は名称】アステナホールディングス株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】502384060

【氏名又は名称】有限会社オガ リサーチ

(74)【代理人】

【識別番号】100089484

【弁理士】

【氏名又は名称】和田 靖郎

(72)【発明者】

【氏名】和田 加奈子

(72)【発明者】

【氏名】足立 佳津良

【審査官】新熊 忠信

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１２／１０５５４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０１５－１０５２４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１６－２０４２８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／１４４６５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０３５５０１０４（ＣＮ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｋ ８／００－ ８／９９

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｐ ３９／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｑ １９／００－１９／１０

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ａ）下記式（１）で表されるα－リポイルアミノ酸の金属キレート化合物および／またはその薬理学的に許容される塩と、（Ｂ）胆汁酸系化合物および／またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。

（式中、Mは亜鉛、コバルトおよび鉄から選択される金属を示し、ＡはＮ結合したアミノ酸残基を示す。）

【請求項2】

α-リポイルアミノ酸を構成するアミノ酸が、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、γ－アミノ－ｎ－酪酸、６－アミノヘキサン酸、アントラニル酸またはアミノエタンスルホン酸である請求項１記載の皮膚外用剤。

【請求項3】

前記（Ｂ）成分の胆汁酸系化合物が、胆汁酸または抱合胆汁酸である請求項１または２に記載の皮膚外用剤。

【請求項4】

前記（Ｂ）成分が、胆汁酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸および／またはそれらの薬理学的に許容される塩である請求項１～３のいずれかに記載の皮膚外用剤。

【請求項5】

前記（Ａ）成分が、ヒスチジンジチオオクタナミド（Ｎａ／亜鉛）である請求項１～４のいずれかに記載の皮膚外用剤。

【請求項6】

（Ａ）下記式（１）で表されるα－リポイルアミノ酸の金属キレート化合物および／またはその薬理学的に許容される塩と、（Ｂ）胆汁酸系化合物および／またはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液。

（式中、Mは亜鉛、コバルトおよび鉄から選択される金属を示し、ＡはＮ結合したアミノ酸残基を示す。）

【請求項7】

α-リポイルアミノ酸を構成するアミノ酸が、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、γ－アミノ－ｎ－酪酸、６－アミノヘキサン酸、アントラニル酸またはアミノエタンスルホン酸である請求項６記載の水溶液。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、α－リポ酸系化合物および／またはその薬理学的に許容される塩を含有する皮膚外用剤、並びにα－リポ酸系化合物および／またはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液に関する。

【背景技術】

【0002】

α－リポ酸（別名：チオクト酸または６，８－ジチオオクタン酸）はミトコンドリア内に豊富に存在する重要な補酵素であり、抗酸化能を有しているため、酸化ストレスによる種々の病態の治療薬として注目されている。また、還元型のジメルカプトオクタン酸は酸化型のグルタチオンやビタミンＣなどを還元再生させる作用を有している。かかるα－リポ酸の抗酸化能に着目して、α－リポ酸を医薬品や化粧品の原料として利用するための検討が従来から行われている。例えば、特許文献１には、α－リポイルアミノ酸（α－リポ酸とアミノ酸により形成される酸アミド）の金属キレート化合物またはその薬理学的に許容できる塩が、メラニンの産生に関与する酵素として知られているチロシナーゼの活性を阻害する作用や、皮膚組織に存在するエラスチンの分解酵素であるエラスターゼの活性を阻害する作用を有しており、皮膚のシミ、ソバカス、日焼けに対する予防・治療薬、美白剤、美肌剤、抗シワ剤などとして有用であることが記載されている。

【0003】

かかるα－リポ酸やα－リポイルアミノ酸、およびそれらの塩は、分子内にジスルフィド基を有するため、経時的に硫黄臭が発生することが知られており、その解決策して、特許文献２には、亜硫酸塩またはメタ亜硫酸塩を混合すると臭気が抑制されることが記載されている。また、特許文献３には、柿由来のポリフェノールを混合する方法が記載されており、さらに、特許文献４にはα－リポ酸を配合して調製された化粧料のｐＨを７以上とすることで臭気が抑制されることが記載されている。しかし、これらの方法では臭気の抑制効果が必ずしも十分とはいえず、さらなる改良が求められていた。

【0004】

一方で、哺乳類の胆汁に含まれているステロイド誘導体の総称である胆汁酸は、ヒトの体内において食物脂肪の吸収を助ける働きをすることが知られている。かかる胆汁酸は消化管内でミセルの形成を促進する機能を有していることからもわかるように、優れた界面活性作用を有することが知られており、安全性の高い生体由来の界面活性剤として、化粧品および医薬品の製剤化分野において広く研究が行われてきた。

【0005】

たとえば、特許文献５には、胆汁酸塩と多価アルコールと油分を混合することにより多価アルコール中油型乳化物が得られること、および該多価アルコール中油型乳化物に水を加えることにより安定性に優れた水中油型乳化組成物が得られることが記載されている。また、特許文献６には、胆汁酸塩、ステロール、高級脂肪酸塩、グリセリン脂肪酸エステルを特定の比率で配合することにより、幅広いｐＨ領域において安定性を担保できる乳化組成物が得られることが記載されている。しかし、胆汁酸をα－リポ酸やα－リポイルアミノ酸などのα－リポ酸系化合物と組み合わせて使用することについて記載した文献は存在せず、その組み合わせによってどのような結果が得られるかを予測することはできなかった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【文献】国際公開２００２／０７６９３５号公報

【文献】特開２００３－０４８８３３号公報

【文献】特開２００９－０４６４６３号公報

【文献】特開２０１５１０５２４９号公報

【文献】特公平４－００５４９０号公報

【文献】特開昭６３－３０５９３０号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、α－リポ酸系化合物を含む皮膚外用剤において、α－リポ酸系化合物に由来する臭気（硫黄臭）が抑制された皮膚外用剤を提供することにある。また、他の目的は、α－リポ酸系化合物を含む水溶液の臭気（硫黄臭）の発生を抑制することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、かかる本発明の目的を達成すべく鋭意検討を進めた結果、α－リポ酸系化合物と胆汁酸系化合物を組み合わせて使用すると、α－リポ酸系化合物に由来する臭気（硫黄臭）の発生が顕著に抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0009】

かくして本発明によれば、ひとつの実施態様として（Ａ）α－リポ酸系化合物および／またはその薬理学的に許容される塩と、（Ｂ）胆汁酸系化合物および／またはその薬理的に許容される塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤が提供される。また、他の実施態様として（Ａ）α－リポ酸系化合物および／またはその薬理学的に許容される塩と、（Ｂ）胆汁酸系化合物および／またはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液が提供される。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、α－リポ酸系化合物および／またはその薬理学的に許容される塩と胆汁酸系化合物および／またはその薬理学的に許容される塩を併用することにより、経時的に発生するα－リポ酸系化合物由来の不快臭が著しく抑制された皮膚外用剤を調製することができる。また、α－リポ酸系化合物と胆汁酸系化合物を併用することにより、不快臭の発生が著しく抑制された、皮膚外用剤の調製に好適な水溶液を調製することができる。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下、本発明について詳細に説明する。
＜α－リポ酸系化合物＞
本発明の皮膚外用剤および水溶液は、必須成分としてα－リポ酸系化合物および／またはその薬理学的に許容できる塩を含んでいる。ここで、α－リポ酸系化合物とは、α－リポ酸そのもの、α－リポ酸とアミノ酸との酸アミドであるα－リポイルアミノ酸およびα－リポイルアミノ酸の金属キレート化合物を意味している。α－リポイルアミノ酸の金属キレート化合物は、α－リポ酸とアミノ酸がアミド結合し、さらに金属がキレート結合したものであり、下記式（１）で示されるものである。

【0012】

【化1】

【0013】

式中、Ｍは、２価の金属であり、好ましくは、亜鉛、コバルトまたは鉄である。ＡはＮ－結合したアミノ酸残基である。

【0014】

本発明において、アミノ酸とは、同一分子内にカルボキシル基とアミノ基を有する、いわゆるα－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸、ε－アミノ酸などの脂肪族アミノ酸や、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、アントラニル酸などの脂環族または芳香族アミノ酸に加えて、同一分子内にスルホン酸基とアミノ基を有するアミノアルカンスルホン酸を意味する。α－アミノ酸としては、たとえばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファンなどが挙げられ、β－アミノ酸としてはβ－アラニンなどが挙げられ、γ－アミノ酸としてはγ－アミノ－ｎ－酪酸（ＧＡＢＡ）やカルニチンなどが挙げられ、δ－アミノ酸としては５－アミノレブリン酸や５－アミノ吉草酸など、ε－アミノ酸としては６－アミノヘキサン酸などが挙げられる。また、アミノアルカンスルホン酸としては、アミノエタンスルホン酸（タウリン）などが挙げられる。これらのアミノ酸のうち、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、γ－アミノ－ｎ－酪酸、６－アミノヘキサン酸、アントラニル酸およびアミノエタンスルホン酸が好ましい。

【0015】

α－リポイルアミノ酸を金属キレート化合物とするための金属は、２つの硫黄原子との間でキレートを形成できるものであればとくに限定されないが、好ましくは亜鉛、コバルトまたは鉄が用いられる。なかでも亜鉛を用いると、安定なキレート化合物を得ることができる。

【0016】

上記のα－リポ酸系化合物の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても適宜に用いることができる。

【0017】

かかるα－リポ酸系化合物のなかでも、チロシナーゼ活性阻害性に優れるという観点から、α－リポイルアミノ酸の金属キレート化合物が好ましく用いられる。α－リポイルアミノ酸の金属キレート化合物またはその薬理学的に許容できる塩の好ましい具体例としては、たとえば、Ｎ－（６，８－ジメルカプトオクタノイル）－L－ヒスチジンナトリウム亜鉛キレート化合物（以下、ヒスチジンジチオオクタナミド（Ｎａ／亜鉛）と称することがある）、Ｎ－（６，８－ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム亜鉛キレート化合物、Ｎ－（６，８－ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸カリウム亜鉛キレート化合物、Ｎ－（６，８－ジメルカプトオクタノイル）グリシンナトリウム亜鉛キレート化合物、Ｎ－（６，８－ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸ナトリウム亜鉛キレート化合物、Ｎ－（６，８－ジメルカプトオクタノイル）－６－アミノヘキサン酸ナトリウム亜鉛キレート化合物、Ｎ－（６，８－ジメルカプトオクタノイル）－γ－アミノ－ｎ－酪酸ナトリウム亜鉛キレート化合物、Ｎ－（６，８－ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニンナトリウム亜鉛キレート化合物、Ｎ－（６，８－ジメルカプトオクタノイル）アラントラニル酸ナトリウム亜鉛キレート化合物、Ｎ－（６，８－ジメルカプトオクタノイル）メチオニン亜鉛キレート化合物、Ｎ－（６，８－ジメルカプトオクタノイル）システイン亜鉛キレート化合物などが挙げられる。また、これらの化合物に対応するコバルトキレート化合物や鉄キレート化合物が例示される。

【0018】

これらの化合物は、１水和物、２水和物、１／２水和物、１／３水和物、１／４水和物、２／３水和物、３／２水和物、６／５水和物として用いることもできる。

【0019】

なかでも、ヒスチジンジチオオクタナミド（Ｎａ／亜鉛）は化粧品原料としての使用実績があり、安全性が確認された化合物として好ましく用いられる。ヒスチジンジチオオクタナミド（Ｎａ／亜鉛）としては、オガ リサーチ社製「ＤＭ－Ｈｉｓ． Ｚｎ」等の市販品を用いることができる。

【0020】

α－リポイルアミノ酸の金属キレート化合物またはその薬理学的に許容できる塩は、α－リポイルアミノ酸を金属と酸で還元することにより得ることができる。製法の詳細については、特開２０１６－２０４２８４号公報および特開２０１６－２０４２８５号公報に記載されている。

【0021】

＜胆汁酸系化合物＞
本発明の皮膚外用剤および水溶液は、他の必須成分として胆汁酸系化合物および／またはその薬理学的に許容される塩を含んでいる。ここで、胆汁酸系化合物とは、胆汁酸および抱合胆汁酸を意味している。胆汁酸は、動物の胆汁の成分として存在する酸であり、ステロイド骨格を有するカルボン酸である。また、抱合胆汁酸は、胆汁酸と、グリシンのようなアミノ酸もしくはタウリンのようなアミノ基含有化合物とで形成される酸アミドである。

【0022】

抱合胆汁酸の具体例としては、例えば、グリココール酸、タウロコール酸、コール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸等を挙げることができる。これらの中でも、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸が好ましく、中でもデオキシコール酸がより好ましい。

【0023】

前記胆汁酸系化合物を塩として使用する場合、その塩を形成する物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムなどの無機塩基、ナトリウムイオン、カリウムイオン、アンモニウムイオンなどを含む塩基性無機塩および塩基性有機塩、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸およびそれらを残基として有する塩基性オリゴペプチド、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノメチルプロパノール、アミノメチルプロパンジオールなどの塩基性アミン等が１種もしくは２種以上の組み合わせで用いられる。胆汁酸系化合物およびその薬理学的に許容される塩は、１種もしくは２種以上の組み合わせで用いることができる。

【0024】

＜皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、前記（Ａ）成分および（Ｂ）成分を含むこと以外は、常法に従って調製することができる。たとえば、（Ａ）成分と（Ｂ）成分をそれぞれ独立に他の所望の成分と混合してもよいし、または、事前に調製した両成分の混合物を他の所望の成分と混合してもよい。また、（Ａ）成分および（Ｂ）成分のなかで水溶性の化合物を用いる場合には、両成分を含む水溶液を事前に調製しておき、その水溶液を皮膚外用剤の調製用に用いることもできる。

【0025】

両成分を含む水溶液を調製するときのそれぞれの成分の含有量は、とくに限定されないが、通常は、（Ａ）成分が０．００１～４０質量％であり、（Ｂ）成分が０．０１～５質量％である。好ましくは、（Ａ）成分が０．１～１０質量％であり、（Ｂ）成分が０．１～２質量％である。（Ａ）成分のみを含む水溶液の場合、保存期間が長くなるにつれて臭気（硫黄臭）が発生するようになるが、（Ｂ）成分が共存すると、臭気の発生が著しく抑制される。

【0026】

本発明において、皮膚外用剤の形態はとくに限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料等のスキンケア化粧料、口紅、メーキャップ化粧料等の化粧品や、軟膏剤、分散液、クリーム剤、外用液剤等の医薬部外品などとすることができる。また、その剤型についてもとくに制限はなく、固形状、ペースト状、ムース状、ジェル状、粉末状、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、多層状などとすることができる。

【0027】

乳液やクリームのような乳化系の皮膚外用剤を調製する場合の乳化剤型は、とくに限定されるものではなく、たとえば、Ｏ／Ｗ（水中油型）、Ｗ／Ｏ（油中水型）、Ｗ／Ｏ／Ｗ（水中油中水型）、Ｏ／Ｗ／Ｏ（油中水中油型）などが挙げられる。

【0028】

本発明の皮膚外用剤における（Ａ）成分（α－リポ酸系化合物および／またはその薬理学的に許容される塩）の配合量（含有量）は、乾燥固形分として、１×１０^－５～５質量％であることが好ましく、より好ましくは５×１０^－５～１質量％である。（Ａ）成分の含有量が過度に少ないとチロシナーゼの活性を抑制する効果あるいはエラスターゼの活性を抑制する効果が十分でなくなり、逆に過度に多くしてもより高度の効果を得ることができない。

【0029】

一方、皮膚外用剤における（Ｂ）成分（胆汁酸系化合物および／またはその薬理学的に許容される塩）の配合量は、好ましくは０．１～２質量％であり、さらに好ましくは０．２～１質量％である。（Ｂ）成分の配合量が過度に少ないと、（Ａ）成分に起因する不快臭の発生を抑えることが難しくなり、逆に過度に多くすると、析出物が生じやすくなる。

【0030】

本発明の皮膚外用剤のｐＨは、通常、５．５～１０、好ましくは６．０～１０である。ｐＨが５．５未満では経時に伴い析出が発生し易くなり、また十分な臭気安定性も得られ難くなる。ｐＨが１０を超えると、皮膚刺激性が生じ易くなり、実用的ではない場合がある。ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、リン酸およびその塩等が挙げられ、これらのうち、１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。このうちリン酸およびその塩が好ましい。

【0031】

本発明の皮膚外用剤には、前記（Ａ）成分および（Ｂ）成分以外に、本発明の効果を本質的に損なわない範囲で、化粧料や医薬部外品等の製剤において一般的に使用される成分を配合することができる。そのような成分の具体例として、例えば、油分、界面活性剤、保湿剤、高級アルコール、金属イオン封鎖剤、天然及び合成高分子、水溶性及び油溶性高分子、紫外線吸収剤、美白剤、各種抽出液、防腐剤、酸化防止剤、色素、増粘剤、香料、冷感剤、制汗剤、殺菌剤、皮膚賦活剤等が挙げられる。化粧料の使用目的に応じて、これら配合成分の１種又は２種以上を適宜に組み合わせて配合することができる。また、その配合量は、本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されない。

【0032】

上記油分としては、例えば、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、ホホバ油、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、硬化ヒマシ油、ミツロウ、カンデリラロウ、カルナウバロウ、流動パラフィン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレンワックス、合成ワックス、シリコーンオイル等を挙げることができる。

【0033】

親油性非イオン界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類；モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α，α’－オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類；モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル等を挙げることができる。

【0034】

親水性非イオン界面活性剤としては、例えば、ＰＯＥ－ソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ－ソルビタンモノステアレート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ－ソルビットモノラウレート、ＰＯＥ－ソルビットモノオレエート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類；ＰＯＥ－グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ－グリセリンモノイソステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類；ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類；ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ２－デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；テトロニック等のテトラＰＯＥ・テトラＰＯＰエチレンジアミン縮合物類；ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油トリイソステアレート等のＰＯＥ硬化ヒマシ油誘導体；ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド；ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルアミン、ＰＯＥ 脂肪酸アミド、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。

【0035】

その他の界面活性剤としては、例えば、脂肪酸セッケン、高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、アルキルエーテル硫酸エステル塩等のアニオン界面活性剤；アルキルトリメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体等のカチオン界面活性剤；及び、イミダゾリン系両性界面活性剤、ベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；などが挙げられ、これらを安定性及び皮膚刺激性に問題のない範囲で適宜配合してもよい。

【0036】

上記保湿剤としては、例えば、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、コラーゲン、乳酸ナトリウム、ｄｌ－ピロリドンカルボン酸塩、イサイヨバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物、メリロート抽出物、ヒトマンガンＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）等を挙げることができる。なかでもヒトマンガンＳＯＤは、保湿剤として作用するだけでなく、前記（Ａ）成分が有するチロシナーゼ活性阻害性能を向上させるという効果を奏する。

【0037】

金属イオン封鎖剤としては、例えば、１－ヒドロキシエタン－１，１－ ジフォスホン酸、１－ヒドロキシエタン－１，１－ジフォスホン酸四ナトリウム塩、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、エデト酸等を挙げることができる。

【0038】

上記天然の水溶性高分子としては、例えば、アラアビアガム、トラガカントガム、ガラクタン、グアガム、キャロブガム、カラヤガム、カラギーナン、ペクチン、カンテン、クインスシード（マルメロ）、アルゲコロイド（カッソウエキス）、デンプン（コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ）、グリチルリチン酸等の植物系高分子；キサンタンガム、デキストラン、サクシノグルカン、プルラン等の微生物系高分子；コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等の動物系高分子を挙げることができ。

【0039】

半合成の水溶性高分子としては、例えば、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子；メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）等のセルロース系高分子；アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子等を挙げることができる。

【0040】

合成の水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン等のビニル系高分子；ポリエチレングリコール２０，０００、４０，０００、６０，０００等のポリオキシエチレン系高分子、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体系高分子；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレート、ポリアクリルアミド等のアクリル系高分子；ポリエチレンイミン、カチオンポリマー等を挙げることができる。

【0041】

無機の増粘剤としては、例えば、ベントナイト、ケイ酸Ａ１Ｍｇ（ビーガム）、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等を挙げることができる。

【0042】

紫外線吸収剤としては、例えば、パラメトキシケイ皮酸ベンジル、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；ヒドロキシメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸オクチル、４－［Ｎ，Ｎ－ジ（２－ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸オクチル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸ホモメンチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；エチルヘキシルトリアゾン（２，４，６－トリス［４－（２－エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５－トリアジン）、ビスエチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン等のトリアジン系紫外線吸収剤；４－ターシャリーブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン、アントラニル酸メンチル、２－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシル、オクトクリレン、ジメチコジエチルベンザルマロネート等のその他の紫外線吸収剤等を挙げることができる。

【0043】

美白剤としては、例えば、アスコルビン酸及びその誘導体並びにそれらの塩（一般的にビタミンＣと呼ばれているもの）、N，N’－ジアセチルシスチンジメチル等のシステイン及びその誘導体並びにその塩、グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン、胎盤抽出物、アルブチン等のハイドロキノン及びその誘導体、レゾルシン及びその誘導体、フェルラ酸とカフェー酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、グルタチオン等が挙げられる。

【0044】

前記のアスコルビン酸及びその誘導体並びにそれらの塩の具体例としては、L―アスコルビン酸及びL－アスコルビン酸アルキルエステル、L－アスコルビン酸リン酸エステル、L－アスコルビン酸硫酸エステル等の誘導体、およびそれらのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩等が挙げられる。

【0045】

更に具体的には、パルミチン酸Ｌ－アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ－アスコルビル、イソパルミチン酸Ｌ－アスコルビル、ジイソパルミチン酸Ｌ－アスコルビル、テトライソパルミチン酸Ｌ－アスコルビル、ステアリン酸Ｌ－アスコルビル、ジステアリン酸Ｌ－アスコルビル、イソステアリン酸Ｌ－アスコルビル、ジイソステアリン酸Ｌ－アスコルビル、ミリスチン酸Ｌ－アスコルビル、ジミリスチン酸Ｌ－アスコルビル、イソミリスチン酸Ｌ－アスコルビル、ジイソミリスチン酸Ｌ－アスコルビル、オレイン酸Ｌ－アスコルビル、ジオレイン酸Ｌ－アスコルビル、２－エチルヘキサン酸Ｌ－アスコルビル、Ｌ－アスコルビン酸グルコシド、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステルカリウム、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステルカルシウム、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステルアルミニウム、Ｌ－アスコルビン酸硫酸エステルナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸硫酸エステルカリウム、Ｌ－アスコルビン酸硫酸エステルマグネシウム、Ｌ－アスコルビン酸硫酸エステルカルシウム、Ｌ－アスコルビン酸硫酸エステルアルミニウム、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸カリウム、Ｌ－アスコルビン酸マグネシウム、Ｌ－アスコルビン酸カルシウム、Ｌ－アスコルビン酸アルミニウム等などが挙げられる。

【0046】

これらのうち、Ｌ－アスコルビン酸グルコシド、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステルカリウム、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステルカルシウム、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステルアルミニウム、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸カリウム、Ｌ－アスコルビン酸マグネシウム、Ｌ－アスコルビン酸カルシウムおよびＬ－アスコルビン酸アルミニウムは、美白剤として機能するうえに、リポ酸系化合物が有するチロシナーゼ活性阻害性能を改良する機能を有しており、好ましい美白剤である。

【0047】

抽出物としては、例えば、蝉退抽出物、プラセンタ抽出物、カンゾウ抽出物、カミツレ抽出物、カロチノイド類を含有する動植物抽出物、アスパラガス抽出物、エンドウ豆抽出物、エイジツ抽出物、オウゴン抽出物、オノニス抽出物、海藻抽出物、キイチゴ抽出物、クジン抽出物、ケイケットウ抽出物、ゴカヒ抽出物、コーヒー抽出物、コメヌカ抽出物、小麦麦芽抽出物、サイシン抽出物、サンザシ抽出物、サンペンズ抽出物、シラユリ抽出物、シャクヤク抽出物、センプクカ抽出物、大豆抽出物、茶抽出物、糖蜜抽出物、トマト抽出物、ビャクレン抽出物、ブナの芽抽出物、ブドウ抽出物、フローデマニータ抽出物、ホップ抽出物、マイカイカ抽出物、モッカ抽出物、ユキノシタ抽出物、ユーカリ抽出物、ヨクイニン抽出物及び羅漢抽出物等が挙げられる。

【0048】

各種の抽出液としては、例えば、ドクダミ抽出液、オウバク抽出液、メリロート抽出液、オドリコソウ抽出液、サボンソウ抽出液、ヘチマ抽出液、キナ抽出液、ユキノシタ抽出液、クララ抽出液、コウホネ抽出液、ウイキョウ抽出液、サクラソウ抽出液、バラ抽出液、ジオウ抽出液、レモン抽出液、シコン抽出液、アロエ抽出液、ショウブ根抽出液、ユーカリ抽出液、スギナ抽出液、セージ抽出液、タイム抽出液、茶抽出液、海藻抽出液、キューカンバー抽出液、チョウジ抽出液、キイチゴ抽出液、メリッサ抽出液、ニンジン抽出液、マロニエ抽出液、モモ抽出液、桃葉抽出液、クワ抽出液、ヤグリマギク抽出液、ハマメリス抽出液、胸腺抽出物、シルク抽出液、甘草エキス等を挙げることができる。

【0049】

その他の成分としては特に限定されず、例えば、ビタミンＡ油、レチノール、パルミチン酸レチノール、イノシット、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ＤＬ－α－トコフェロール、ビタミンＤ２（エルゴカシフェロール）、ＤＬ－α－トコフェロール、酢酸ＤＬ－α－トコフェロール、パントテン酸、ビオチン等のビタミン類；エストラジオール、エチニルエストラジオール等のホルモン；アルギニン、アスパラギン酸、シスチン、システイン、メチオニン、セリン、ロイシン、トリプトファン等のアミノ酸；アラントイン、アズレン等の抗炎症剤；酸化亜鉛、タンニン酸等の収斂剤；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩、バリウム塩等の脂肪酸化合物；Ｌ－メントール、カンフル等の清涼剤などを挙げることができる。

【実施例】

【0050】

以下、本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。なお、各成分の配合量は、特記しない限り「質量％」を表す。

【0051】

実施例１０よび比較例１～４：水溶液
（Ａ）成分としてヒスチジンジチオオクタナミド（Ｎａ／亜鉛）（ＤＭ－Ｈｉｓ．Ｚｎ：オガ リサーチ社製）、（Ｂ）成分としてデオキシコール酸Ｎａ（みどり化学社製）を使用し、両成分と精製水を加熱下に混合して溶解した後、冷却してそれぞれの濃度が０．５％の水溶液を調製した。その水溶液について、不快臭の発生状況および外観を下記の試験法に従って評価した。評価は、水溶液の調製直後と、その水溶液を室温で１４日間、空気雰囲気下に保管した後に行った。
また、比較のために、デオキシコール酸Ｎａを添加しない場合（比較例１）、デオキシコール酸Ｎａに代えて臭気抑制効果がある化合物として公知の亜硫酸Ｎａを添加した場合（比較例２）、高級脂肪酸塩であるステアリン酸Ｎａを添加した場合（比較例３）およびカルボキシル基含有アニオン界面活性剤であるステアロイルグルタミン酸Ｎａを添加した場合（比較例４）についても、下記表１に示す配合に従って水溶液を調製し、実施例１と同様にして評価した。
実施例１および比較例１～４の結果を表１に示す。

【0052】

試験法：
＜臭いの評価＞
水溶液の臭いを５名のパネラーにより官能評価した。評価基準は以下に示す４段階である。
（評価基準）
◎：不快臭が全くない。
○：かすかに不快臭を感じるが、皮膚外用剤の配合剤として許容されるレベルである。
△：弱い不快臭があり、皮膚外用剤の配合剤として改善が望まれるレベルである。
×：不快臭があり、皮膚外用剤の配合剤として改善が強く望まれるレベルである。

【0053】

＜外観の評価＞
水溶液の調製直後および室温で空気雰囲気下に１４日間保管した後に、水溶液を目視で観察し、以下の基準で評価した。
（評価基準）
◎：透明で均一に溶解している
○：わずかに析出物が確認される
△：はっきりと析出物が確認される
×：溶解しない

【0054】

【表1】

【0055】

表１の結果から、α－リポイルアミノ酸の金属キレート化合物であるヒスチジンジチオオクタナミド（Ｎａ／亜鉛）の水溶液は、時間の経過により不快臭の発生が確認された（比較例１）。また、亜硫酸Ｎａ、ステアリン酸Ｎａまたはステアロイルグルタミン酸Ｎａを添加した比較例２～４の水溶液は、それらの添加に起因して調製直後から不快臭の発生が確認された。一方、胆汁酸塩の一種であるデオキシコール酸Ｎａを添加した実施例１の水溶液は、α－リポイルアミノ酸の金属キレート化合物の劣化に伴う不快臭の発生が顕著に抑制されていた。

【0056】

実施例２～実施例６：水溶液
下記表２に示す組成にて、加熱混合して溶解し冷却して水溶液を得た。得られた水溶液に対して不快臭および溶解状態について、実施例１と同様にして評価した。結果を表２に示す。

【0057】

【表2】

【0058】

表２の結果から、α－リポイルアミノ酸の金属キレート化合物であるヒスチジンジチオオクタナミド（Ｎａ／亜鉛）と胆汁酸塩の一種であるデオキシコール酸Ｎａを併用した場合には、幅広い濃度範囲において、α－リポイルアミノ酸の金属キレート化合物の劣化に伴う不快臭の発生を抑制できることが確認された。

【0059】

実施例７ 化粧水の調製
以下に示す配合および手順にしたがって、化粧水（ローション）を調製した。調製された化粧水は、調製２週間後においても不快臭の発生は確認されなかった。

【0060】

配合 （質量％）
精製水 ： ５０．０
ヒスチジンジチオオクタナミド（Ｎａ／亜鉛）＊１ ０．０５
デオキシコール酸Ｎａ＊２ ０．２
保湿剤 ：１，２－ペンタンジオール ３．０
エタノール ： １５．０
ｐＨ調整剤 ：リン酸二水素ナトリウム 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
精製水 ： 残量

【0061】

手順： 精製水、ヒスチジンジチオオクタナミド（Ｎａ／亜鉛）およびデオキシコール酸Ｎａを８０℃にて加熱混合して溶解した。冷却後、保湿剤、エタノールおよびｐＨ調整剤及び残りの精製水を加え、ｐＨを７．３に調整した。

【0062】

実施例８ 美容液の調製
以下に示す配合および手順にしたがって美容液を調製した。美容液のｐＨは７．４であった。調製された美容液は、調製２週間後においても不快臭の発生は確認されなかった。

【0063】

配合 （質量％）
Ａ相 ：水添大豆リン脂質 １．０
濃グリセリン ６．０
Ｂ相 ：エタノール １５．０
１，３－ブチレングリコール １０．０
リン酸二水素ナトリウム 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
精製水 残量
Ｃ相 ：精製水 ５０．０
ヒスチジンジチオオクタナミド（Ｎａ／亜鉛）＊１ １．０
デオキシコール酸Ｎａ＊２ ０．５
防腐剤 ：フェノキシエタノール ０．３

【0064】

手順： Ａ相、Ｂ相およびＣ相をそれぞれ８０℃に加熱し混合して溶解させた。順次、Ａ相、Ｂ相およびＣ相を混合し、冷却後に防腐剤を加えた。

【0065】

実施例９ 水中油型クリームの調製
以下に示す配合および手順にしたがって水中油型クリームを調製した。クリームのｐＨは７．２であった。調製された水中油型クリームは、調製２週間後においても不快臭の発生は確認されなかった。

【0066】

配合 （質量％）
油相 ：水添大豆リン脂質 ３．０
濃グリセリン １０．０
スクワラン ５．０
水相 ：精製水 ５０．０
ヒスチジンジチオオクタナミド（Ｎａ／亜鉛）＊１ ０．５
デオキシコール酸Ｎａ＊２ ０．５
防腐剤 ：フェノキシエタノール ０．３
増粘相 ：精製水 残量
１，３－ブチレングリコール １０．０
リン酸二水素ナトリウム 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
（ＰＥＧ－２４０／デシルテトラデセス－２０／ＨＤＩ）コポリマー
２．５

【0067】

手順： 油相および水相をそれぞれ８０℃に加熱し混合溶解させた。油相を水相に加えてホモミキサーにて均一化した後、冷却した。防腐剤およびあらかじめ室温にて混合溶解して調製した増粘相を加えて混合した。

【0068】

実施例９ 油中水型クリームの調製
以下に示す配合および手順にしたがって油中水型クリームを調製した。調製された油中水型クリームは、調製２週間後においても不快臭の発生は確認されなかった。

【0069】

配合（質量％）：
油相 ：縮合リシノレイン酸ポリグリセリル １．５
イソステアリン酸ポリグリセリル ０・５
ジペンタエリトリット脂肪酸エステル ２．０
シア脂 ２．０
メチルフェニルポリシロキサン ３．０
スクワラン ８．０
パルミチン酸エチルヘキシル ４．０
ステアリン酸Ｍｇ ２．０
水相 ：精製水 残量
ヒスチジンジチオオクタナミド（Ｎａ／亜鉛）＊１ ０．５
デオキシコール酸Ｎａ＊２ ０．２
フェノキシエタノール ０．３
ソルビトール １０．０
塩化Ｎａ １．５
硫酸Ｍｇ ０．５
１，２－ペンタンジオール ２．０
１，３－ブチレングリコール １０．０
リン酸二水素ナトリウム 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量

【0070】

手順： 油相および水相をそれぞれ８０℃に加熱し混合して溶解させた。水相のｐＨは７．４であった。４０℃にて水相を油相に加えてディスパーミキサーにて均一化した後、冷却した。

【産業上の利用可能性】

【0071】

本発明の皮膚外用剤は、チロシナーゼの活性を阻害する作用や、エラスターゼの活性を阻害する作用を有するα－リポ酸誘導体を配合する際の懸念点である、経時による不快臭の発生を防ぐことができ、美白効果に優れた化粧品あるいはアンチエイジング化粧品として有用である。また、本発明の水溶液は、かかる皮膚外用剤を調製するための原料として好適である。