特許 7084417 放射性同位体にキレートされたオクトレオチド誘導体を用いるソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-06-06

(45)【発行日】2022-06-14

(54)【発明の名称】放射性同位体にキレートされたオクトレオチド誘導体を用いるソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 51/08 20060101AFI20220607BHJP

   A61K 33/241 20190101ALI20220607BHJP

   A61K 38/12 20060101ALI20220607BHJP

   A61K 47/64 20170101ALI20220607BHJP

   A61K 51/04 20060101ALI20220607BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220607BHJP

   C07K 7/00 20060101ALI20220607BHJP

【ＦＩ】

A61K51/08 100

A61K33/241

A61K38/12

A61K47/64

A61K51/04 100

A61P35/00

C07K7/00

【請求項の数】 9

(21)【出願番号】P 2019558997

(86)(22)【出願日】2018-01-12

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-02-20

(86)【国際出願番号】 US2018013640

(87)【国際公開番号】W WO2018132751

(87)【国際公開日】2018-07-19

【審査請求日】2019-09-12

(31)【優先権主張番号】62/445,541

(32)【優先日】2017-01-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519255702

【氏名又は名称】ラジオメディックス インコーポレイテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】514297969

【氏名又は名称】オラノ メッド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100134784

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和美

(74)【代理人】

【識別番号】110002321

【氏名又は名称】弁理士法人永井国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】トゥワロースカ，イザベラ

(72)【発明者】

【氏名】ワック，ニレシュ

(72)【発明者】

【氏名】デルパッサンド，エブラヒム エス

(72)【発明者】

【氏名】ロハス－キハノ，フェデリコ

(72)【発明者】

【氏名】ジュレック，ポール

(72)【発明者】

【氏名】キーファー，ギャリー イー

(72)【発明者】

【氏名】スタロンズ，タニア エー

(72)【発明者】

【氏名】セイディ，アマル

(72)【発明者】

【氏名】トルグ，ジュリアン

【審査官】長谷川 茜

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１５／０１９６６７３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２００８－５１３５３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／０２５１３７８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／１７９５２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】欧州特許出願公開第０３１１１９５９（ＥＰ，Ａ１）

【文献】特表２０１５－５０１６５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】Clinical Cancer Research，2004年，Vol.10，pp.8674-8682

【文献】Nuclear Medicine & Biology，2000年，Vol.27，pp.93-100

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００ ～ ３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００ ～ ４７／６９

Ａ６１Ｋ ３８／００ ～ ３８／５８

Ｃ０７Ｋ ７／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：Ｍ－Ｃｈ－Ｌ ¹ －Ｔｍの分子またはその薬学的に許容される塩を含むがん標的化組成物であって、
式（Ｉ）中、Ｍは²¹²Ｐｂおよび²⁰³Ｐｂからなる群から選択される放射性同位体であり；
Ｃｈは式（Ｖ）の構造を有するキレート剤であり：

【化1】

（式（Ｖ）中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶であり；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁷は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶、およびＬ ¹ からなる群から独立に選択され；
Ｒ¹³およびＲ¹⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、およびＬ¹からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ²⁵およびＲ²⁶はＨ、Ｄ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から各々独立に選択され；
Ｌ¹は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ₂）_1～20－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨからなる群から独立に選択される）；かつ
Ｔｍは式（ＶＩ）の構造：

【化2】

（式（ＶＩ）中、Ｒ²⁷はＣＨ₂－ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から独立に選択される）を持ち；かつ
Ｒ⁷、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴のうちの１つのみがＬ¹である、組成物。

【請求項2】

式（ＶＩＩ）で表される構造：

【化3】

（式中、Ｍは²¹²Ｐｂおよび²⁰³Ｐｂからなる群から選択される放射性同位体であり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶であり；Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ¹³およびＲ¹⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ²⁵およびＲ²⁶はＨ、Ｄ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から各々独立に選択され；
Ｌ¹は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ₂）_1～20－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨからなる群から独立に選択され；かつ
Ｒ²⁷はＣＨ₂－ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から独立に選択される）
またはその薬学的に許容される塩の構造を持つ、請求項１に記載のがん標的化組成物。

【請求項3】

式（ＶＩＩＩ）で表される構造：

【化4】

（式中、Ｍは²¹²Ｐｂおよび²⁰³Ｐｂからなる群から選択される放射性同位体であり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶であり；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁷は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶であり；
Ｒ¹³はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ²⁵およびＲ²⁶はＨ、Ｄ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から各々独立に選択され；
Ｌ¹は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨであり；かつ
Ｒ²⁷はＣＨ₂－ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から独立に選択される）
またはその薬学的に許容される塩の構造を持つ、請求項１に記載のがん標的化組成物。

【請求項4】

式（ＩＸ）の構造：

【化5】

（式中、Ｍは²¹²Ｐｂおよび²⁰³Ｐｂからなる群から選択される放射性同位体であり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶であり；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選
択され；
Ｒ¹³およびＲ¹⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ²⁵およびＲ²⁶はＨ、Ｄ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から各々独立に選択され；かつ
Ｒ²⁷はＣＨ₂－ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から独立に選択される）
またはその薬学的に許容される塩の構造を持つ、請求項１に記載のがん標的化組成物。

【請求項5】

式：

【化6】

で表される構造を有する、請求項２に記載のがん標的化組成物。

【請求項6】

式：

【化7】

で表される構造を有する、請求項３に記載のがん標的化組成物。

【請求項7】

式（Ｘ）の構造：

【化8】

（式中、Ｍは²¹²Ｐｂおよび²⁰³Ｐｂからなる群から選択される放射性同位体であり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶であり；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選
択され；
Ｒ⁷は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶からなる群から独立に選択され；
Ｒ¹³はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ²⁵およびＲ²⁶はＨ、Ｄ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から各々独立に選択され；かつ
Ｒ²⁷はＣＨ₂－ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から独立に選択される）
またはその薬学的に許容される塩の構造を持つ、請求項１に記載のがん標的化組成物。

【請求項8】

ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するためのがん標的化キットであって、
請求項１～３のいずれか１項に記載のがん標的化組成物と；
医薬的に許容される緩衝剤、抗酸化剤、および捕捉剤のうちの少なくとも１つを含む、キット。

【請求項9】

ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するための医薬として使用するための、請求項１～３のいずれか１項に記載のがん標的化組成物。

【発明の詳細な説明】

【関連出願との相互参照】

【0001】

本願は、２０１７年１月１２日出願の米国仮特許出願第６２／４４５，５４１号の利益を主張する。同出願の全内容は本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

本開示は一般にがん治療に関する。より詳細には、本開示は放射標識された結合体を用いるがん患者の標的放射線治療に関する。

【0003】

がん細胞の治療のため様々な薬物が開発されてきた。がん細胞を特異的に標的化するために、がん細胞の付近に存在し得る健常細胞に影響を与えることなくがん細胞を治療するための標的化組成物が開発されてきた。がん細胞を標的化するために、標的化組成物はがん細胞の一部に特異的に結合するよう設計された化学物質を含んでいる。そのような組成物は、がん細胞では健常細胞に比べて過剰発現されている可能性がある。これらの組成物はまた、患者の他の細胞を損傷することなくがん細胞に結合してこれを損傷するように設計されている。

【0004】

がん治療に使用される結合体の例は、米国特許出願公開第２０１６／０１４３９２６号、第２０１５／０１９６６７３号、第２０１４／０２２８５５１号、第９４０８９２８号、第９２１７００９号、第８８５８９１６号、第７２０２３３０号、第６２２５２８４号、第６６８３１６２号、第６３５８４９１号、および国際公開第２０１４／０５２４７１号に記載されている。その全内容は本明細書に援用される。腫瘍標的化組成物の例は、米国特許出願第２００７／００２５９１０号および米国特許第５８０４１５７号に記載されている。その全内容は本明細書に援用される。

【0005】

がん治療に関するさらなる情報は以下の文献に記載されている：MilenicらによるBench to Bedside: Stability Studies of GMP Produced Trastuzumab-TCMC in Support of a Clinical Trial（基礎から臨床へ：医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準（ＧＭＰ）によって製造された治験を裏付けるトラスツズマブ－ＴＣＭＣの安定性試験）（Pharmaceuticals, vol. 8, pp. 435-454 (2015)）;TanらによるBiodistribution of ²¹²Pb Conjugated Trastuzumab in Mice（マウスにおける²¹²Ｐｂ結合トラスツズマブの体内分布）（J Radioanal Nucl. Chem., Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry、２０１２年４月）;BoudousqらによるComparison between Internalizing Anti-HER2 mAbs and Non-Internalizing Anti-CEA mAbs in Alpha-Radioimmunotherapy of Small Volume Peritoneal Carcinomatosis Using ²¹²Pb（²¹²Ｐｂを用いる体積の小さな腹膜がんのα線放射免疫療法における内部移行性の抗ＨＥＲ２ｍＡｂと非内部移行性の抗ＣＥＡｍＡｂの比較（２０１３年７月）；Dr. FisherによるDevelopment and Testing of a ²¹²Pb/²¹²Bi Peptide for Targeting Metastatic Melanoma（転移性黒色腫を標的化するための²¹²Ｐｂ／²¹²Ｂｉペプチドの開発と試験）（米国エネルギー省、２０１２年１０月）；MeredithらによるDose Escalation and Dosimetry of First in Human Alpha Radioimmuno-therapy with ²¹²Pb-TCMC-trastuzumab（ヒトでは初の²¹²Ｐｂ－ＴＣＭＣ－トラスツズマブを用いるα線放射免疫療法における用量増加と初の線量測定）（J Nucl Med. 55(10):１６３６～１６４２頁（２０１４年１０月））;ElgqvistらによるThe Potential and Hurdles of Targeted Alpha Therapy-Clinical Trials and Beyond（標的α線治療の可能性と障害－治験と予後）(Frontiers In Oncology、２０１４年１月１４日）；MiaoらによるMelanoma Therapy via Peptide-Targeted A-Radiation（ペプチドで標的化されたα線放射による黒色腫治療）（Clinical Cancer Research, 11(15), www.aacrjournals.org,２００５年８月１日）；MeredithらによるPharmacokinetics and Imaging of ²¹²Pb-TCMC-Trastuzumab After Intraperitoneal Administration in Ovarian Cancer Patients（卵巣がん患者への腹腔内投与後の²¹²Ｐｂ－ＴＣＭＣ－トラスツズマブの薬物動態と画像化）（Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals、第２９巻、第１号、（２０１４年））；YongらによるTowards Translation of ²¹²Pb as a Clinical Therapeutic: Getting The Lead In!（²¹²Ｐｂの臨床治療としての橋渡しに向けて：鉛の導入）（National Institute of Health, Dalton Trans., 40(23)（２０１１年６月２１日））；MilenicらによるToxicological Studies of ²¹²Pb Intravenously or Intraperitoneally Injected into Mice for a Phase 1 Trial（第１相試験のためマウスに静脈注射または腹腔内注射された²¹²Ｐｂの毒性学的研究）（Pharmaceuticals、第８巻、４１６～４３４頁（２０１５）に記載されている。これらの文献の全内容は本明細書に援用される。

【0006】

がん治療の進歩にもかかわらず、がん患者の健常細胞を損傷することなくがん細胞を除去する有効かつ安全な標的放射線治療が必要とされている。本開示はこの需要性を満たすことを目的とする。

【発明の概要】

【0007】

少なくとも一側面では、本開示は、ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するためのがん標的化組成物に関する。この組成物は放射性同位体とキレート剤と標的化部分を含む。このキレート剤は窒素環構造を含み、窒素環構造は、テトラアザシクロドデカン誘導体、トリアザシクロノナン誘導体、テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン誘導体からなる群から選択される誘導体を含む。標的化部分は、ソマトスタチン受容体標的化ペプチドを含む。ソマトスタチン受容体標的化ペプチドは、オクトレオチド誘導体を含んでおり、放射性同位元素を配位するキレート剤に結合されており、それによってがん細胞が除去の標的となり治療される。

【0008】

ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するためのがん標的化組成物が本明細書に開示されている。このがん標的化組成物は、放射性同位元素と；テトラアザシクロドデカン誘導体、トリアザシクロノナン誘導体、およびテトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン誘導体からなる群から選択される誘導体を含む窒素環構造を含むキレート剤と；オクトレオチド誘導体を含むソマトスタチン受容体標的化ペプチドを含み、かつ前記放射性同位体を配位する前記キレート剤に結合されており、それによってがん細胞が除去対象となり治療される標的化部分またはその生成物とを含む。

【0009】

前記組成物は以下の化学構造を持つ。

【化1】

ここで、Ｍは放射性同位体である。

【0010】

前記組成物は以下の化学構造を持つ。

【化2】

ここで、Ｍは放射性同位体である。

【0011】

前記放射性同位体は、α線放射体、β線放射体、γ線放射体、陽電子放射体、およびそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。前記放射性同位体は、²¹²Ｂｉ、²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、およびそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。前記キレート剤は、以下の一般式のうちの１つを含む：

【化3】

【0012】

前記放射性同位体は⁶⁴Ｃｕおよび⁶⁷Ｃｕのうちの少なくとも１つを含む。前記キレート剤は以下の一般式のうちの１つを含む：

【化4】

【0013】

前記放射性同位体は以下からなる群から選択される１種である：²²⁵Ａｃ、²³¹Ａｍ、²⁴³Ａｍ、²¹¹Ａｔ、²¹⁷Ａｔ、²⁴⁷Ｂｋ、²¹²Ｂｉ、²¹³Ｂｉ、²⁴⁸Ｃｆ、²⁵⁰Ｃｆ、²⁵¹Ｃｆ、²⁴⁰Ｃｍ、²⁴³Ｃｍ、²⁴⁵Ｃｍ、¹⁵⁴Ｄｙ、²⁵²Ｅｓ、²⁵³Ｅｓ、²⁵⁵Ｅｓ、²⁵²Ｆｍ、²⁵³Ｆｍ、²²¹Ｆｒ、¹⁴⁸Ｇｄ、¹⁷⁴Ｈｆ、²⁵⁸Ｍｄ、¹⁴⁴Ｎｄ、²³⁷Ｎｐ、¹⁸⁶Ｏｓ、¹⁹⁰Ｐｔ、²³⁶Ｐｕ、²³⁸Ｐｕ、²¹³Ｐａ、²³¹Ｐａ、²²³Ｒａ、²²⁴Ｒａ、²¹⁹Ｒｎ、¹⁴⁶Ｓｍ、¹⁴⁷Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ、²²⁷Ｔｈ、²²⁹Ｔｈ、²³⁰Ｕ、²³⁶Ｕ、およびその組み合わせ。前記キレート剤は、１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカンまたは１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリ（カルバモイルメチル）－１０－酢酸を含む。前記キレート剤は、（２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザ－１，４，７，１０－テトラ－（２－カルバモイルメチル）－シクロドデカン）、Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザ－１，４，７，１０－テトラ（２－カルバモイルメチル）シクロドデカン、または２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－３－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸を含む。前記がん標的化組成物はリンカーをさらに含み、前記標的化部分はキレート剤とのリンカーを介して前記放射性同位体にキレートされる。リンカーは、直鎖（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、分岐鎖（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、ポリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。一態様では、前記オクトレオチド誘導体は、オクトレオチン酸の結合体（Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ－ＯＨ、Ｃ₄₉Ｈ₆₄Ｎ₁₀Ｏ₁₁Ｓ₂）、（Ｔｙｒ３）－オクトレオチン酸の結合体、オクトレオチド（Ｈ₂Ｎ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ－オール、Ｃ₄₉Ｈ₆₆Ｎ₁₀Ｏ₁₀Ｓ₂）、およびそれらの組み合わせのうちの１つを含む。前記がん標的化組成物は、メチルカルボキシル、アセトアミド、アルカン類、アルケン類、酢酸、およびカルボキシルアミンからなる群から選択される末端基をさらに含む。

【0014】

ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するためのがん標的化キットが本明細書に開示されている。このがん標的化キットは、がん標的化組成物と緩衝剤を含む。前記組成物は、放射性同位元素と；テトラアザシクロドデカン誘導体、トリアザシクロノナン誘導体、およびテトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン誘導体からなる群から選択される誘導体を含む窒素環構造を含むキレート剤と；オクトレオチド誘導体を含むソマトスタチン受容体標的化ペプチドを含み、かつ前記放射性同位体を配位する前記キレート剤によって前記放射性同位体にキレートされており、それによってがん細胞が除去対象となり治療される、標的化部分またはその生成物を含む。

【0015】

前記がん標的化キットは、２５～５０μｇの前記がん標的化組成物と０．４Ｍの酢酸アンモニウムを含む。一態様では、前記緩衝剤は酢酸アンモニウムを含む。前記がん標的化キットは、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、エタノール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の抗酸化剤をさらに含む。前記がん標的化キットは、ジエチレントリアミン五酢酸、エチレンジアミン四酢酸、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の捕捉剤をさらに含む。

【0016】

ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療する方法が本明細書に開示されている。この方法は、がん標的化組成物を提供することと；前記がん細胞を有する患者に前記がん標的化組成物を投与することを含む。前記がん標的化組成物は、放射性同位元素と；テトラアザシクロドデカン誘導体、トリアザシクロノナン誘導体、およびテトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン誘導体からなる群から選択される誘導体を含む窒素環構造を含むキレート剤と；オクトレオチド誘導体を含むソマトスタチン受容体標的化ペプチドを含み、かつ前記キレート剤によって前記放射性同位体にキレートされており、それによって前記がん細胞が除去対象となり治療される、標的化部分とを含むか、それらの生成物である。

【0017】

前記方法は、前記標的化部分を前記がん細胞に結合することをさらに含む。前記方法は、前記がん細胞による前記がん標的化組成物の取り込みをさらに含む。前記方法は、β粒子の放出によって前記放射性同位体を崩壊させることをさらに含む。この崩壊は、β粒子の放出による²¹²Ｐｂから²¹²Ｂｉへの崩壊と、α粒子の放出による²¹²Ｂｉから²⁰⁸Ｔｉへの崩壊を含む。前記方法の一態様では、崩壊は前記がん細胞内またはその表面で起こる。前記方法は、α粒子で前記がん細胞を死滅させることをさらに含む。前記方法は、前記患者から前記がん標的化組成物を除去することをさらに含む。

【0018】

前記組成物は、以下の化学構造を持っていてもよい。

【化5】

ここで、Ｍは前記放射性同位体である。前記組成物は以下の化学構造を持っていてもよい：Ｍにキレートされた（（４Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１６Ｓ，１９Ｒ）－１３－（（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）メチル）－１０－（４－アミノブチル）－１６－（４－ヒドロキシベンジル）－７－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキソ－１９－（（Ｒ）－３－フェニル－２－（２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）アセトアミド）プロパンアミド）－１，２－ジチア－５，８，１１，１４，１７－ペンタアザシクロイコサン－４－カルボニル）－Ｌ－スレオニン；Ｍにキレートされた２，２’，２”－（１０－（２－（（（Ｒ）－１－（（（４Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１６Ｓ，１９Ｒ）－１３－（（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１０－（４－アミノブチル）－４－（（（２Ｒ，３Ｒ）－１，３－ジヒドロキシブタン－２－イル）カルバモイル）－１６－（４－ヒドロキシベンジル）－７－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキソ－１，２－ジチア－５,８，１１，１４，１７－ペンタアザシクロイコサン－１９－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセトアミド；またはＭにキレートされた（（４Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１６Ｓ，１９Ｒ）－１３－（（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１０－（４－アミノブチル）－１６－（４－ヒドロキシベンジル）－７－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキソ－１９－（（Ｒ）－３－フェニル－２－（３－（４－（（（Ｓ）－１，４，７，１０－テトラキス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル）チオウレイド）プロパンアミド）－１，２－ジチア－５，８，１１，１４，１７－ペンタアザシクロイコサン－４－カルボニル）－Ｌ－スレオニン（ここでＭはそれぞれ放射性同位体である）。

【0019】

本発明に関して、本明細書で使用する「放射性同位体」という用語はそのイオンを含む。したがって、当業者はたとえば鉛、Ｐｂ、²¹²Ｐｂまたは²⁰³Ｐｂという用語はその放射性同位元素のイオン形態も包含するという意味であることが分かっている。

【0020】

前記放射性同位体は、α線放射体、β線放射体、γ線放射体、および／または陽電子放射体を含んでいてもよい。前記放射性同位体は、²¹²Ｂｉ、²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、²²⁵Ａｃ、²³¹Ａｍ、²⁴³Ａｍ、²¹¹Ａｔ、²¹⁷Ａｔ、²⁴⁷Ｂｋ、²¹²Ｂｉ、²¹³Ｂｉ、²⁴⁸Ｃｆ、²⁵⁰Ｃｆ、²⁵¹Ｃｆ、²⁴⁰Ｃｍ、²⁴³Ｃｍ、²⁴⁵Ｃｍ、¹⁵⁴Ｄｙ、²⁵²Ｅｓ、²⁵³Ｅｓ、²⁵⁵Ｅｓ、²⁵²Ｆｍ、²⁵³Ｆｍ、²²¹Ｆｒ、¹⁴⁸Ｇｄ、¹⁷⁴Ｈｆ、²⁵⁸Ｍｄ、¹⁴⁴Ｎｄ、²³⁷Ｎｐ、¹⁸⁶Ｏｓ、¹⁹⁰Ｐｔ、²³⁶Ｐｕ、²³⁸Ｐｕ、²¹³Ｐａ、²³¹Ｐａ、²²³Ｒａ、²²⁴Ｒａ、²¹⁹Ｒｎ、¹⁴⁶Ｓｍ、¹⁴⁷Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ、²²⁷Ｔｈ、²²⁹Ｔｈ、²³⁰Ｕ、および／または²³⁶Ｕを含んでいてもよい。

【0021】

前記キレート剤は以下の一般式のうちの１つを含んでもよい：

【化6】

【0022】

前記キレート剤は、２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸；２，２’，２’’，２’’’－（２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）テトラアセトアミド；２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－３－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸；６－（２－（４，７，１０－トリス（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）アセトアミド）ヘキサン酸；２，２’，２’’，２’’’－（（２，２’，２’’，２’’’－（２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）テトラキス（アセチル））テトラキス（アザンジイル））四酢酸；２，２’，２’’－（４－（４－イソチオシアナトベンジル）－３，６，９－トリアザ－１（２，６）－ピリジンアシクロデカファン－３，６，９－トリイル）三酢酸；２，２’，２’’－（２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７－トリアゾナン－１，４，７－トリイル）三酢酸；２，２’，２’’－（１０－（２－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸；および２－（１１－（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン－４－イル）－４－（４－イソチオシアナトフェニル）ブタン酸をそれぞれ含むことができる。前記キレート剤は、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）および／またはＴＣＭＣ（２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザ－１，４，７，１０－テトラ－（２－カルバモイルメチル）－シクロドデカン）を含むことができる。

【0023】

前記がん標的化組成物はまた、リンカーを含んでいてもよい。前記標的化部分はこのリンカーを介して放射性同位体にキレートされてもよい。リンカーは、直鎖Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、分岐鎖Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、および／またはポリエチレングリコ－ルを含んでいてもよい。

【0024】

前記オクトレオチド誘導体は、オクトレオチン酸（Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ－ＯＨ、Ｃ₄₉Ｈ₆₄Ｎ₁₀Ｏ₁₁Ｓ₂）、（Ｔｙｒ３）－オクトレオチン酸の結合体、および／またはオクトレオチド（Ｈ₂Ｎ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ－オ－ル、Ｃ₄₉Ｈ₆₆Ｎ₁₀Ｏ₁₀Ｓ₂）を含んでもよい。前記がん標的化組成物はまた、末端基を含んでいてもよい。この末端基は、メチルカルボキシル、アセトアミド、アルカン類、アルケン類、酢酸、および／またはカルボキシルアミンであってもよい。特に他の記述がない限り、「オクトレオチド誘導体」という用語はメチルカルボキシル、アセトアミド、アルカン類、アルケン類、酢酸、および／またはカルボキシルアミンからなる群から選択される１つ以上の末端基を有するオクトレオチドを指す。

【0025】

別の側面では、本開示は、ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するためのがん標的化キットに関する。前記キットは、ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するためのがん標的化組成物と緩衝剤を含む。前記組成物は、放射性同位体と、キレート剤と、標的化部分とを含む。前記キレート剤は窒素環構造を含む。この窒素環構造は、テトラアザシクロドデカン誘導体、トリアザシクロノナン誘導体、およびテトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン誘導体からなる群から選択される誘導体を含む。これらの誘導体の例としては、２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸；２，２’，２’’，２’’’－（２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）テトラアセトアミド；２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－３－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸；６－（２－（４，７，１０－トリス（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）アセトアミド）ヘキサン酸；２，２’，２’’，２’’’－（（２，２’，２’’，２’’’－（２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）テトラキス（アセチル））テトラキス（アザンジイル））四酢酸；２，２’，２’’－（４－（４－イソチオシアナトベンジル）－３，６，９－トリアザ－１（２，６）－ピリジンアシクロデカファン－３，６，９－トリイル）三酢酸；２，２’，２’’－（２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７－トリアゾナン－１，４，７－トリイル）三酢酸；２，２’，２’’－（１０－（２－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸；および２－（１１－（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン－４－イル）－４－（４－イソチオシアナトフェニル）ブタン酸；ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）；および／またはＴＣＭＣ（２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザ－１，４，７，１０－テトラ－（２－カルバモイルメチル）－シクロドデカン）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0026】

前記標的化部分はソマトスタチン受容体標的化ペプチドを含む。ソマトスタチン受容体標的化ペプチドは、オクトレオチド誘導体を含んでおり、放射性同位元素を配位するキレート剤に結合されており、それによってがん細胞が除去の標的となり治療される。前記キットはまた、抗酸化剤および／または捕捉剤を含んでいてもよい。前記がん標的化キットは約２５～約５０μｇの前記がん標的化組成物と約０．４Ｍの酢酸アンモニウムを含んでいてもよい。

【0027】

別の側面では、本開示は、ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞の標的治療方法に関する。この方法は、がん標的化組成物を提供することと、前記がん細胞を有する患者に前記がん標的化組成物を投与することを含む。前記がん標的化組成物は、放射性同位体と、キレート剤と、標的化部分とを含む。キレート剤は窒素環構造を含む。窒素環構造は、テトラアザシクロドデカン誘導体、トリアザシクロノナン誘導体、およびテトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン誘導体からなる群から選択される誘導体を含む。他に記述がない限り、窒素環構造に関して用いられる「誘導体」という用語は、ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨおよびＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ₂からなる群から選択される１つ以上の末端基を有する窒素環構造を指す。たとえば、テトラアザシクロドデカン誘導体、トリアザシクロノナン誘導体、およびテトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン誘導体は、窒素原子のうち少なくとも１個がＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨおよびＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ₂からなる群から選択される末端基を有する、テトラアザシクロドデカン誘導体、トリアザシクロノナン誘導体、およびテトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン誘導体を指す。

【0028】

前記標的化部分は、ソマトスタチン受容体標的化ペプチドを含む。ソマトスタチン受容体標的化ペプチドはオクトレオチド誘導体を含み、かつ前記放射性同位体を配位する前記キレート剤に結合されており、それによって前記がん細胞が除去対象となり治療される。

【0029】

この概要は図面に示されている特徴を包含する。

【図面の簡単な説明】

【0030】

添付の図面に示されている態様を参照すれば本開示のより詳細な説明が得られる。ただし、添付の図面は実施例を示しており、したがって本開示の範囲を制限するものとみなされるべきではない。図面は必ずしも一定の縮尺ではなく、明確・簡潔にするために特定の特徴や図面の特定の図を大きさや概略図において誇張する場合がある。

【図1】図１Ａおよび図１Ｂは、ソマトスタチン受容体標的化キレート剤結合体を含むがん標的化組成物の様々な構成を示す概略図である。

【図2】図２Ａ１～２Ａ４および図２Ｂ１～２Ｂ４は、がん標的化組成物のキレート剤の化学構造の例である。

【図3】図３Ａおよび図３Ｂはがん標的化組成物の官能基の化学構造の例である。

【図4】図４Ａおよび図４Ｂはがん標的化組成物のリンカーの化学構造の例である。

【図5】図５Ａ～図５Ｂは、それぞれＤＯＴＡＴＯＣおよびＤＯＴＡＴＡＴＥを含むがん標的化組成物の化学構造の例である。

【図6】図６Ａ～図６Ｃは、それぞれ、メチルカルボキシル末端基（ＣＨ₂－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ）、アセトアミド末端基（ＣＨ₂－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ₂）、およびアセトアミド末端基とリンカーを含むがん標的化組成物の化学構造の例である。

【図7】図７Ａ～図７Ｃは²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ結合体の放射線化学的安定性を示すクロマトグラフである。

【図8】図８Ａ～図８Ｂは²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥの放射線化学的安定性を示すクロマトグラフである。

【図9】図９はＡＲ４２Ｊがん細胞株の²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよび²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥの細胞取り込み（％ＩＤ／ｇ）を示すグラフである。

【図10】図１０はＡＲ４２Ｊがん細胞株の生体内での²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよび²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの細胞取り込みと競合の結果を示すグラフである。

【図11】図１１は、様々な薬剤投与量で試験した²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよび²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥの細胞取り込みと放射標識薬剤の蓄積の増加の比較を示すグラフである。

【図12】図１２は、腫瘍のないマウスで注射後に確認した²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよび²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥの体内分布の結果を示すグラフである。

【図13】図１３は、腫瘍のないマウスで注射後に確認した²⁰³Ｐｂ酢酸塩の体内分布の結果を示すグラフである。

【図14】図１４は、ＡＲ４２Ｊ腫瘍マウスの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの経時的な体内分布の結果を示すグラフである。

【図15】図１５は、ＡＲ４２Ｊ腫瘍マウスＣＢ１７－ＳＣＩＤ株の²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの経時的な体内分布の結果の比較を示すグラフである。

【図16】図１６は、胸腺欠損ヌードマウスの²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの経時的な体内分布の結果を示すグラフである。

【図17】図１７は、雌雄のＡＲ４２Ｊマウスの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの４時間後、２４時間後の体内分布の結果を示すグラフである。図１７Ｂは、オクトレオチドの経時的な腎臓内保持の雌雄の比較を示す。 図１７Ａおよび図１７Ｂは、オクトレオチドの経時的な腎臓内保持の雌雄の比較に関するグラフを示す。（Ｂ）はラット、（Ｃ）はマウスの注射後４、２４、９６、１６８時間後の［¹¹¹Ｉｎ－ＤＴＰＡ］オクトレオチドの平均腎取り込み（％ＩＡ／ｇ）を雌雄での比較を示す。ラット（各群ｎ＝２）には６ＭＢｑ／０．５μｇの放射標識ペプチド、マウス（各群ｎ＝４）には１０ＭＢｑ／０．１μｇの放射標識ペプチドを与えた。雌雄のマウスの腎取り込みの違いは全時点で有意であった（Ｐ＜．００１）（Ｍｅｌｉｓら、２００７）。

【図18】図１８は、ＡＲ４２Ｊ異種移植腫瘍マウスで行った用量設定実験における²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの効能研究の経時的な結果を示すグラフである。

【図19】図１９Ａ～図１９Ｂは、各異種移植マウスの腫瘍成長量に対する対照（非放射標識ＤＯＴＡＭＴＡＴＥまたはリン酸緩衝液－リン酸緩衝生理食塩水）の効果を示すグラフである。

【図20】図２０Ａ～図２０Ｅは、各異種移植マウスの腫瘍成長量に対する²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ用量の効果を示すグラフである。

【図21】図２１は、がん患者に投与するためのがん標的化組成物のキットと調製方法を示す模式図である。

【図22】図２２はがん細胞の標的放射線治療方法を示す流れ図である。

【図23】図２３は、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥのＡＲ４２Ｊ細胞への結合のグラフである。薬品の量を増加させたときのカウント毎分（ｃｐｍ）の増加で測定した²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥのＡＲ４２Ｊ細胞への結合を示す。各群４個のウェル（２５０，０００細胞／ウェル）の平均である。

【図24】図２４は、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療したＡＲ４２Ｊ細胞の細胞毒性のグラフである。ＡＲ４２Ｊ腫瘍サイズは胸腺欠損ヌードマウス株で一定のレベルの変動を示している。３つの群は各群の平均腫瘍サイズが同じになるように構成された。各群の異常値にアスタリスク（＊）を付けて示す。

【図25】図２５は注射の日のＡＲ４２Ｊ腫瘍体積のグラフである。ＡＲ４２Ｊ腫瘍サイズは胸腺欠損ヌードマウス株で一定のレベルの変動を示す。３つの群は平均腫瘍サイズが同じになるように構成された。各群の異常値にアスタリスク（＊）を付けて示す。

【図26】図２６は、腫瘍取り込みと腫瘍体積の相関性のグラフである。各時点（１時間後、４時間後、２４時間後）の各群の５匹の動物それぞれの％ＩＤ／ｇを示す。

【図27】図２７は、胸腺欠損ヌードマウスの腫瘍取り込みに対する比放射能の影響を示すグラフである。²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの３種の異なる比放射能での各器官の％ＩＤ／ｇを示す（各器官について左から順に、１０μＣｉ／４．１ｎｇ、ｎ＝３、１０μＣｉ／２２ｎｇ、ｎ＝４、１０μＣｉ／１１０ｎｇ、ｎ＝３）。

【図28】図２８Ａ～図２８Ｃは２種類の周期間隔で²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療したマウスの個々の効能を示すグラフである。図２８Ａは生理食塩水のみ、図２８Ｂは３回×１０μＣｉ（２週間間隔）、図２８Ｃは３回×１０μＣｉ（３週間間隔）の場合を示す。

【図29】図２９は212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療したマウスのカプラン・マイヤー生存曲線のグラフである。

【図30】図３０は212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの血中クリアランスのグラフである。注射の１５分後、１時間後、４時間後のＣＤ－１マウスの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの血中％ＩＤを示す。

【図31】図３１はＣＤ－１マウスの212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布のグラフである。注射の１５分後（ｎ＝５）、１時間後（ｎ＝８）、４時間後（ｎ＝７）、２４時間後（ｎ＝８）、４８時間後（ｎ＝５）の多数の器官で、３回の試験の平均の％ＩＤ／ｇを示す。

【図32】図３２は、ＣＤ－１マウスの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥと²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布のグラフである。薬物注射の４時間後および２４時間後のＣＤ－１マウスにおける²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥと²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布を示す。値は％ＩＤ／ｇで示されている。

【図33】図３３はマウスの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの累積排泄のグラフである。経時的な尿中・便中の²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの累積排泄を示す。薬物注射の１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、２４時間後の尿中・便中の薬物の％ＩＤを示す。

【図34】図３４Ａおよび図３４Ｂは腎保護剤を伴う場合の212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布のグラフである。ＣＤ－１マウスに212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥと共に腎保護剤を注射する。腎保護剤なし、あるいは２．５％ｌｙｓ－ａｒｇ混合物、ＡｍｉｎｏｍｅｄｉｘまたはＣｌｉｎｉｓｏｌを伴う場合の注射の１時間後（図３４Ａ）、４時間後（図３４Ｂ）の様々な器官での212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの％ＩＤ／ｇを示す。

【図35】図３５は、カプラン・マイヤー生存曲線（212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療したマウスの急性毒性）のグラフである。212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療したマウスのカプラン・マイヤー生存曲線を示す。動物に、１０μＣｉ、２０μＣｉ、４０μＣｉ、または６０μＣｉの212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを単回投与した。４週間の試験期間の動物の生存期間を注射後の日数で示す。

【図36】図３６は212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療（単回投与による急性毒性試験）したマウスの体重のグラフである。１０μＣｉ、２０μＣｉ、４０μＣｉ、または６０μＣｉの212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの単回投与で治療したマウスの体重をグラムで示す。１ヶ月の試験中、マウスの体重を週に３回測定した。

【図37】図３７は腫瘍のないＣＤ－１マウスに関する分割投与対単回投与の212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの毒性試験のグラフである。ＰＢＳのみ（ｎ＝１０）、１回×４０μＣｉ（ｎ＝１０）、２回×２０μＣｉ（ｎ＝１０）、３回×１５μＣｉ（ｎ＝１０）の治療群のカプラン・マイヤー生存曲線を示す。薬物の周期１、２、３を灰色の点で示す。

【図38】図３８は単回投与対分割投与の212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの白血球数のグラフである。ＰＢＳのみ、１回×４０μＣｉ、２回×２０μＣｉ、３回×１５μＣｉの212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療した動物の白血球数を示す。薬物の周期１、２、３を灰色の点で示す。

【図39】図３９は単回投与対分割投与の212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの赤血球数のグラフである。ＰＢＳのみ、１回×４０μＣｉ、２回×２０μＣｉ、３回×１５μＣｉの212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療した動物の赤血球数を示す。薬物の周期１、２、３を灰色の点で示す。

【図40】図４０は雌のＣＤ－１マウスの212Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣの体内分布を示すグラフである。ＣＤ－１マウスの212Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣの体内分布を示す。１０μＣｉの薬物を投与し、各時点（注射の３０分後と４時間後）の３匹のマウスから器官を採取した。

【図41】図４１は212Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣの放射測定のグラフをＤＯＴＡＴＯＣシステム適合性クロマトグラムに重ねたものである。ＨＰＬＣクロマトグラムはＤＯＴＡＴＯＣ単独の保持時間が５．３５７分であることを示し、プロットされた212Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣの画分を重ねたものはピーク活性（ＣＰＭ）が６．５分であることを示している。

【図42】図４２Ａ～図４２Ｆは212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥとＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）で２週間および３週間の間隔で治療したマウスの個々の有効性のグラフを含む。

【図43】図４３は、212Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療したマウスのカプラン・マイヤー生存曲線のグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0031】

以下の説明は、本発明の技術を具現化する装置、方法、技術、および／または操作手順の例を含む。ただし当然のことだが、記載された態様はこれらの具体的な詳細以外の状態で実施されてもよい。

【0032】

ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するためのがん標的化組成物が本明細書に開示されている。このがん標的化組成物は、式（Ｉ）：Ｍ－Ｃｈ－Ｌ₁－Ｔｍの分子またはその薬学的に許容される塩を含む。式（Ｉ）中、Ｍは²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、²¹²Ｂｉ、⁶⁸Ｇａ、²¹³Ｂｉ、²²⁵Ａｃ、²⁴³Ａｍ、²¹¹Ａｔ、²¹⁷Ａｔ、¹⁵⁴Ｄｙ、¹⁴⁸Ｇｄ、¹⁴⁶Ｓｍ、¹⁴⁷Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ、²²⁷Ｔｈ、²²⁹Ｔｈ、⁵⁹Ｆｅ、⁶⁰Ｃｕ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁷Ｇａ、⁸⁶Ｙ、¹¹¹Ｉｎ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵³Ｓｍ、および¹⁶⁶Ｈｏからなる群から選択される放射性同位体であり；Ｃｈは式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）からなる群から選択される構造を有するキレート剤であり：

【化7】

（式（ＩＩ）～（Ｖ）中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ²⁵、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁷はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶、およびＬ₁からなる群から独立に選択され；
Ｒ¹³およびＲ¹⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、およびＬ¹からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ²⁵およびＲ²⁶はＨ、Ｄ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から各々独立に選択され；
Ｌ¹は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ、Ｃ（－ＣＯ₂Ｈ）－（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ₂）_1～20－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨからなる群から独立に選択される）；かつ
Ｔｍは式（ＶＩ）の構造：

【化8】

（式（ＶＩ）中、Ｒ²⁷はＣＨ₂－ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から独立に選択される）を持ち；かつ
Ｒ⁷、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴のうちの１つのみがＬ¹である。他に記載のない限り、括弧内のＬ¹を用いる場合、そのＬ¹は、形式的にたとえばＴｍの一部であるのではなく、関連する結合点を示すＴｍの一部として示されている。

【0033】

前記がん標的化組成物は、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁸のうちの１つ、２つ、または３つが（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶であってもよい。Ｍは、²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、²¹²Ｂｉ、²²⁵Ａｃ、²⁴³Ａｍ、²¹¹Ａｔ、²¹⁷Ａｔ、¹⁵⁴Ｄｙ、¹⁴⁸Ｇｄ、¹⁴⁶Ｓｍ、¹⁴⁷Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ、²²⁷Ｔｈ、²²⁹Ｔｈ、⁵⁹Ｆｅ、⁶⁰Ｃｕ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁷Ｇａ、⁸⁶Ｙ、¹¹¹Ｉｎ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵³Ｓｍ、および¹⁶⁶Ｈｏからなる群から選択されてもよい。Ｍは、²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、および⁶⁷Ｃｕからなる群から独立に選択されてもよい。Ｍは²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕおよび²¹²Ｂｉからなる群から選択されてもよく；かつＣｈは式（Ｖ）の構造を持っていてもよく；かつＲ²⁷はＣＨ₂－ＯＨである。また、Ｍは²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、²¹²Ｂｉおよび²¹³Ｂｉからなる群から選択されてもよく；Ｃｈは式（Ｖ）の構造を持っていてもよく；かつＲ₂₇はＣ（＝Ｏ）－ＯＨである。前記式（Ｉ）の分子は、少なくとも１種の化合物をキレート剤と反応させることによって生成され、前記キレート剤は、

【化9】

からなる群から選択される。

【0034】

前記がん標的化組成物は、式（ＶＩＩ）で表される構造またはその薬学的に許容される塩の構造を持っていてもよい：

【化10】

（式（ＶＩＩ）中、Ｍは²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、²¹²Ｂｉ、⁶⁸Ｇａ、²¹³Ｂｉ、²²⁵Ａｃ、²⁴³Ａｍ、²¹¹Ａｔ、²¹⁷Ａｔ、¹⁵⁴Ｄｙ、¹⁴⁸Ｇｄ、¹⁴⁶Ｓｍ、¹⁴⁷Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ、²²⁷Ｔｈ、²²⁹Ｔｈ、⁵⁹Ｆｅ、⁶⁰Ｃｕ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁷Ｇａ、⁸⁶Ｙ、¹¹¹Ｉｎ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵³Ｓｍ、および¹⁶⁶Ｈｏからなる群から選択される放射性同位体であり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ²⁵、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ¹³およびＲ¹⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ²⁵およびＲ²⁶はＨ、Ｄ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から各々独立に選択され；
Ｌ¹は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ、Ｃ（－ＣＯ₂Ｈ）－（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ₂）_1～20－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨからなる群から独立に選択され；かつ
Ｒ²⁷はＣＨ₂－ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から独立に選択される）。

【0035】

前記がん標的化組成物は、式（ＶＩＩＩ）で表される構造またはその薬学的に許容される塩の構造を持っていてもよい：

【化11】

（式中、Ｍは²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、²¹²Ｂｉ、⁶⁸Ｇａ、²¹³Ｂｉ、²²⁵Ａｃ、²⁴³Ａｍ、²¹¹Ａｔ、²¹⁷Ａｔ、¹⁵⁴Ｄｙ、¹⁴⁸Ｇｄ、¹⁴⁶Ｓｍ、¹⁴⁷Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ、²²⁷Ｔｈ、²²⁹Ｔｈ、⁵⁹Ｆｅ、⁶⁰Ｃｕ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁷Ｇａ、⁸⁶Ｙ、¹¹¹Ｉｎ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵³Ｓｍ、および¹⁶⁶Ｈｏからなる群から選択される放射性同位体であり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ²⁵、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁷はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶からなる群から独立に選択され；
Ｒ¹³はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ²⁵およびＲ²⁶は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から各々独立に選択され；
Ｌ¹は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨであり；かつ
Ｒ²⁷はＣＨ₂－ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から独立に選択される）。

【0036】

前記がん標的化組成物は、式（ＩＸ）で表される構造またはその薬学的に許容される塩の構造を持っていてもよい：

【化12】

（式中、Ｍは²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、²¹²Ｂｉ、⁶⁸Ｇａ、²¹³Ｂｉ、²²⁵Ａｃ、²⁴³Ａｍ、²¹¹Ａｔ、²¹⁷Ａｔ、¹⁵⁴Ｄｙ、¹⁴⁸Ｇｄ、¹⁴⁶Ｓｍ、¹⁴⁷Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ、²²⁷Ｔｈ、²²⁹Ｔｈ、⁵⁹Ｆｅ、⁶⁰Ｃｕ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁷Ｇａ、⁸⁶Ｙ、¹¹¹Ｉｎ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵³Ｓｍ、および¹⁶⁶Ｈｏからなる群から選択される放射性同位体であり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ²⁵、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ¹³およびＲ¹⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ²⁵およびＲ²⁶はＨ、Ｄ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から各々独立に選択され；かつ
Ｒ²⁷はＣＨ₂－ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から独立に選択される）。

【0037】

前記がん標的化組成物は、式（Ｘ）の構造またはその薬学的に許容される塩の構造を持っていてもよい：

【化13】

（式中、Ｍは²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、²¹²Ｂｉ、⁶⁸Ｇａ、²¹³Ｂｉ、²²⁵Ａｃ、²⁴³Ａｍ、²¹¹Ａｔ、²¹⁷Ａｔ、¹⁵⁴Ｄｙ、¹⁴⁸Ｇｄ、¹⁴⁶Ｓｍ、¹⁴⁷Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ、²²⁷Ｔｈ、²²⁹Ｔｈ、⁵⁹Ｆｅ、⁶⁰Ｃｕ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁷Ｇａ、⁸⁶Ｙ、¹¹¹Ｉｎ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵³Ｓｍ、および¹⁶⁶Ｈｏからなる群から選択される放射性同位体であり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ²⁵、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁷はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶からなる群から独立に選択され；
Ｒ¹³はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ²⁵およびＲ²⁶はＨ、Ｄ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から各々独立に選択され；かつ
Ｒ²⁷はＣＨ₂－ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から独立に選択される）。

【0038】

前記組成物は、式（Ｉ）：Ｍ－Ｃｈ－Ｌ₁－Ｔｍの分子またはその薬学的に許容される塩を含んでいてもよい：
式（Ｉ）中、Ｍは²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、²¹²Ｂｉ、⁶⁸Ｇａ、²¹³Ｂｉ、²²⁵Ａｃ、²⁴³Ａｍ、²¹¹Ａｔ、²¹⁷Ａｔ、¹⁵⁴Ｄｙ、¹⁴⁸Ｇｄ、¹⁴⁶Ｓｍ、¹⁴⁷Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ、²²⁷Ｔｈ、²²⁹Ｔｈ、⁵⁹Ｆｅ、⁶⁰Ｃｕ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁷Ｇａ、⁸⁶Ｙ、¹¹¹Ｉｎ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵³Ｓｍ、および¹⁶⁶Ｈｏからなる群から選択される放射性同位体であり；
Ｃｈは式（Ｖ）の構造を有するキレート剤であり：

【化14】

（式（Ｖ）中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ²⁵、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁷はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶、およびＬ₁からなる群から独立に選択され；
Ｒ¹³およびＲ¹⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、およびＬ¹からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ²⁵およびＲ²⁶はＨ、Ｄ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から各々独立に選択され；
Ｌ¹は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ、Ｃ（－ＣＯ₂Ｈ）－（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ₂）_1～20－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨからなる群から独立に選択される）；
Ｔｍは式（ＶＩ）の構造：

【化15】

（式（ＶＩ）中、Ｒ²⁷はＣＨ₂－ＯＨである）を持ち；かつ
Ｒ⁷、Ｒ¹³、またはＲ¹⁴のうちの１つのみがＬ¹である。

【0039】

ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するためのがん標的化キットが本明細書に開示されている。このがん標的化キットは、本明細書に開示されているがん標的化組成物と、医薬的に許容される緩衝剤、抗酸化剤、および捕捉剤のうちの少なくとも１つを含んでいてもよい。前記がん標的化キットは、２５～５０μｇの前記がん標的化組成物と０．４Ｍの酢酸アンモニウム緩衝剤を含んでいてもよい。前記がん標的化キットは、酢酸アンモニウム緩衝剤を含んでいてもよい。一態様では、前記緩衝剤は酢酸アンモニウム緩衝剤を含んでいる。前記抗酸化剤はアスコルビン酸、ゲンチジン酸、エタノール、またはそれらの組み合わせを含んでいてもよい。前記捕捉剤は、ジエチレントリアミノ五酢酸；エチレンジアミン四酢酸；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸；およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種であってもよい。

【0040】

医薬製剤が本明細書に開示されている。この医薬製剤は、本明細書に開示されているがん標的化組成物と医薬的に許容される緩衝剤を含んでいてもよい。ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療する医薬として使用するためのがん標的化組成物が本明細書に開示されている。

【0041】

ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するためのがん標的化組成物を必要な患者に投与する方法が本明細書に開示されている。この方法は、治療に有効な用量のがん標的化組成物を投与することを含んでいてもよく、前記がん標的化組成物は、式（Ｉ）の分子またはその薬学的に許容される塩を含み、
式（Ｉ）中、Ｍは²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、²¹²Ｂｉ、⁶⁸Ｇａ、²¹³Ｂｉ、²²⁵Ａｃ、²⁴³Ａｍ、²¹¹Ａｔ、²¹⁷Ａｔ、¹⁵⁴Ｄｙ、¹⁴⁸Ｇｄ、¹⁴⁶Ｓｍ、¹⁴⁷Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ、²²⁷Ｔｈ、²²⁹Ｔｈ、⁵⁹Ｆｅ、⁶⁰Ｃｕ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁷Ｇａ、⁸⁶Ｙ、¹¹¹Ｉｎ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵³Ｓｍ、および¹⁶⁶Ｈｏからなる群から選択される放射性同位体であり；
Ｃｈは式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、および式（Ｖ）からなる群から選択される構造を有するキレート剤であり：

【化16】

（式（ＩＩ）～（Ｖ）中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ²⁵、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁷はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶、およびＬ₁からなる群から独立に選択され；
Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、およびＬ¹からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ²⁵およびＲ²⁶はＨ、Ｄ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から各々独立に選択され；
Ｌ¹は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ、Ｃ（－ＣＯ₂Ｈ）－（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ₂）_1～20－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨからなる群から独立に選択される）；かつ
Ｔｍは式（ＶＩ）の構造：

【化17】

（式（ＶＩ）中、Ｒ²⁷はＣＨ₂－ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から独立に選択される）を持ち；かつ
Ｒ⁷、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴のうちの１つのみがＬ¹である。

【0042】

前記がんはソマトスタチン受容体を過剰発現している細胞を含んでいてもよい。前記がんは、心臓のがん、肺がん、消化管がん、尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、血液がん、またはその組み合わせを含んでもよい。前記患者はヒト、イヌ、ネコ、ウマ、またはその他の哺乳動物であってもよい。前記がん標的化組成物は、少なくとも１種の制がん化合物と併用投与されてもよい。前記少なくとも１種の制がん化合物としては、アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミフォスチン；アナストロゾール；三酸化二ヒ素；アスパラギナーゼ；ＢＣＧ生；ベキサロテンカプセル；ベキサロテンゲル；ブレオマイシン；ブスルファン静脈剤；ブスルファン経口剤；カルステロン；カペシタビン；カルボプラチン；カルムスチン；カルムスチンとポリフェプロサン２０留置剤；セレコキシブ；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；シクロフォスファミド；シタラビン；シタラビンリポソーム剤；ダカルバジン；ダクチノマイシン；アクチノマイシンＤ；ダルベポエチンアルファ；ダウノルビシンリポソーム剤；ダウノルビシン；ダウノマイシン；デニロイキン・ディフティトックス；デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシンリポソーム剤；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットＢ溶液剤；エピルビシン；エポエチンアルファ；エストラムスチン；エトポシドリン酸塩；エトポシド（ＶＰ－１６）；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクスウリジン（動脈剤）；フルダラビン；フルオロウラシル（５－ＦＵ）；フルベストラント；ゲムシタビン；ゲムツズマブ・オゾガマイシン；グリベック（イマチニブ）；酢酸ゴセレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブ・チウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；イマチニブメシル酸塩；インターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）；酢酸メゲストロール；メルファラン（Ｌ－プロトスペーサー隣接モチーフ）；メルカプトプリン（６－ＭＰ）；メスナ；メトトレキサート；メトクサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ノフェツモマブ；ＬＯｄｄＣ；オプレルベキン；オキサリプラチン；パクリタキセル；パミドロネート；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン；ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスチム；ストレプトゾシン；スラフェニブ；テルビブジン（ＬＤＴ）；タルク；タモキシフェン；タルセバ（エルロチニブ）；テモゾロミド；テニポシド（ＶＭ－２６）；テストラクトン；チオグアニン（６－ＴＧ）；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン（ＡＴＲＡ）；ウラシルマスタード；バルルビシン；バルトルシタビン（一価ＬＤＣ）；ビンブラスチン；ビノレルビン；ゾレドロナート；またはその混合物が挙げられる。前記制がん化合物は治療に有効な用量で投与されてもよい。

【0043】

ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するためのがん標的化組成物を必要な患者に投与する方法が開示されている。この方法は、治療に有効な用量の式（Ｉ）：Ｍ－Ｃｈ－Ｌ₁－Ｔｍの分子またはその薬学的に許容される塩と、
医薬的に許容できる担体に入れられた少なくとも１種の制がん化合物を投与することを含んでもよく、前記式（Ｉ）の分子において、
Ｍは²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、²¹²Ｂｉ、⁶⁸Ｇａ、²¹³Ｂｉ、²²⁵Ａｃ、²⁴³Ａｍ、²¹¹Ａｔ、²¹⁷Ａｔ、¹⁵⁴Ｄｙ、¹⁴⁸Ｇｄ、¹⁴⁶Ｓｍ、¹⁴⁷Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ、²²⁷Ｔｈ、²²⁹Ｔｈ、⁵⁹Ｆｅ、⁶⁰Ｃｕ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁷Ｇａ、⁸⁶Ｙ、¹¹¹Ｉｎ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵³Ｓｍ、および¹⁶⁶Ｈｏからなる群から選択される放射性同位体であり；
Ｃｈは式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）からなる群から選択される構造を有するキレート剤であり：

【化18】

（式（ＩＩ）～（Ｖ）中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ²⁵、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択され；
Ｒ⁷はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶、およびＬ₁からなる群から独立に選択され；
Ｒ¹³およびＲ¹⁴はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、およびＬ¹からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ²⁵およびＲ²⁶は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、および（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から各々独立に選択され；
Ｌ¹は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ、Ｃ（－ＣＯ₂Ｈ）－（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ₂）_1～20－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨからなる群から独立に選択される）；かつ
Ｔｍは式（ＶＩ）の構造：

【化19】

（式（ＶＩ）中、Ｒ²⁷はＣＨ₂－ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群から独立に選択される）を持ち；かつ
Ｒ⁷、Ｒ¹³、またはＲ¹⁴のうちの１つのみがＬ¹である。

【0044】

前記少なくとも１種の制がん化合物は、アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミフォスチン；アナストロゾール；三酸化二ヒ素；アスパラギナーゼ；ＢＣＧ生；ベキサロテンカプセル；ベキサロテンゲル；ブレオマイシン；ブスルファン静脈剤；ブスルファン経口剤；カルステロン；カペシタビン；カルボプラチン；カルムスチン；カルムスチンとポリフェプロサン２０留置剤；セレコキシブ；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；シクロフォスファミド；シタラビン；シタラビンリポソーム剤；ダカルバジン；ダクチノマイシン；アクチノマイシンＤ；ダルベポエチンアルファ；ダウノルビシンリポソーム剤；ダウノルビシン；ダウノマイシン；デニロイキン・ディフティトックス；デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシンリポソーム剤；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットＢ溶液剤；エピルビシン；エポエチンアルファ；エストラムスチン；エトポシドリン酸塩；エトポシド（ＶＰ－１６）；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクスウリジン（動脈剤）；フルダラビン；フルオロウラシル（５－ＦＵ）；フルベストラント；ゲムシタビン；ゲムツズマブ・オゾガマイシン；グリベック（イマチニブ）；酢酸ゴセレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブ・チウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；イマチニブメシル酸塩；インターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）；酢酸メゲストロール；メルファラン（Ｌ－プロトスペーサー隣接モチーフ）；メルカプトプリン（６－ＭＰ）；メスナ；メトトレキサート；メトクサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ノフェツモマブ；ＬＯｄｄＣ；オプレルベキン；オキサリプラチン；パクリタキセル；パミドロネート；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン；ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスチム；ストレプトゾシン；スラフェニブ；テルビブジン（ＬＤＴ）；タルク；タモキシフェン；タルセバ（エルロチニブ）；テモゾロミド；テニポシド（ＶＭ－２６）；テストラクトン；チオグアニン（６－ＴＧ）；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン（ＡＴＲＡ）；ウラシルマスタード；バルルビシン；バルトルシタビン（一価ＬＤＣ）；ビンブラスチン；ビノレルビン；ゾレドロナート；あるいはその組み合わせまたは混合物を含んでもよい。前記方法の一態様では、前記少なくとも１種の制がん化合物は治療に有効な用量で投与されてもよい。

【0045】

式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸のうち少なくとも１つが（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ²⁵（Ｒ²⁵はＨまたは（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルである）であってもよい。

【0046】

式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸のうち少なくとも１つが（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶（Ｒ²⁵およびＲ²⁶はＨおよび（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択される）であってもよい。Ｍが²¹³Ｂｉである場合、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸はＣ₁アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨではないことが好ましい。Ｍが²¹³Ｂｉである場合、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸のうち１つ、２つ、または３つがＣＨ₂－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ₂であることが好ましい。

【0047】

式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴のうちの少なくとも１つが、Ｈおよび（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルからなる群から各々独立に選択されてもよい。式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴のうちの少なくとも１つが、ＨおよびＤからなる群から各々独立に選択されてもよい。

【0048】

式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩で、Ｍは²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、および⁶⁷Ｃｕからなる群から独立に選択されてもよく；Ｃｈは式（Ｖ）（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶である）であり；Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨおよびＤから各々独立に選択され；Ｒ⁷はＬ¹であり；Ｌ¹は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨであり；Ｒ¹³およびＲ¹⁴はＨおよびＤからなる群から各々独立に選択され；Ｒ²⁵およびＲ²⁶はＨおよびＤからなる群から各々独立に選択され；Ｔｍは式（ＶＩ）の構造を持ち；かつＲ²⁷はＣ（＝Ｏ）－ＯＨである。

【0049】

式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩で、Ｍは²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、および⁶⁷Ｃｕからなる群から独立に選択されてもよく；Ｃｈは式（Ｖ）（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶である）であり；Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、およびＲ²⁴はＨおよびＤから各々独立に選択され；Ｒ⁷は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶であり；Ｒ¹³はＨおよびＤからなる群から独立に選択され；Ｒ¹⁴はＬ¹であり；Ｌ¹は（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨであり；かつＲ²⁷はＣ（＝Ｏ）－ＯＨである。

【0050】

「アルキル」という用語は、他に記載のない場合、それ自体または別の置換基の一部として、指定の数の炭素原子（たとえば、（Ｃ₁～Ｃ₆）は１～６個の炭素原子を指す）を有する直鎖、分岐鎖（キラルまたはアキラル）、または環状鎖炭化水素を指し、直鎖状、分岐鎖状、または環状の基を包含する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチル（特にエチル、メチル、イソプロピル）が挙げられる。この用語は置換基とリンカー基の両方に関して用いられる。

【0051】

文脈に応じて、式中で用いられる括弧は、枝に関する情報を一列に並べて伝えることができる。たとえば、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨを以下のように表すこともできる。

【化20】

あるいは、（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－（Ｃ₆Ｈ₄）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨを以下のように表すこともできる。

【化21】

他に記載のない限り、（Ｃ₆Ｈ₄）は２個の置換基を有するベンジル基を指す。この２個の置換基は、メタ置換基、オルト置換、またはパラ置換基であってもよい。

【0052】

ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するためのがん標的化キットが本明細書に開示されている。このソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するためのがん標的化キットは、上で定義した式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および／または（Ｘ）のがん標的化組成物またはその医薬的に許容される塩と；医薬的に許容される緩衝剤、抗酸化剤、および捕捉剤のうちの少なくとも１つを含んでいてもよい。前記がん標的化キットは、２５～５０μｇの前記がん標的化組成物と０．４Ｍの酢酸アンモニウム緩衝剤を含んでいる。前記がん標的化キットで、前記緩衝剤は酢酸アンモニウム緩衝剤を含む。前記がん標的化キットで、前記抗酸化剤はアスコルビン酸、ゲンチジン酸、エタノール、またはそれらの組み合わせを含む。前記がん標的化キットで、前記捕捉剤はジエチレントリアミノ五酢酸；エチレンジアミン四酢酸；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸；およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0053】

医薬製剤が開示されている。この医薬製剤は、上で定義した式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および／または（Ｘ）のがん標的化組成物またはその医薬的に許容される塩と；医薬的に許容される緩衝剤を含む。

【0054】

ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療する医薬として使用するためのがん標的化組成物が本明細書に開示されている。このソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療する医薬として使用するためのがん標的化組成物は、上で定義した式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および／または（Ｘ）の組成物またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0055】

ソマトスタチン受容体を過剰発現しているがん細胞を治療するためのがん標的化組成物を必要な患者に投与する方法が本明細書に開示されている。この方法は、ある用量のがん標的化組成物を投与することを含み、前記がん標的化組成物は、上で定義した式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および／または（Ｘ）の分子またはその医薬的に許容される塩を含む。前記がんはソマトスタチン受容体を過剰発現している細胞を含んでもよい。前記がんは、心臓のがん、肺がん、消化管がん、尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、血液がん、またはその組み合わせを含んでもよい。前記患者はヒト、イヌ、ネコ、ウマ、またはその他の哺乳動物であってもよい。

【0056】

本発明の化合物は、塩を形成できる基または原子で適切に置換されたときに塩の形態をとってもよい。このような基および原子は有機化学分野の当業者には周知である。「塩」という用語は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬用途で利用できる範囲内の毒性を有する塩を指す。しかし、医薬的に許容されない塩は、本発明の実施に役立つ（たとえば、本発明の化合物の合成、精製、または製剤工程での有用性など）高結晶度などの特性を有する場合がある。

【0057】

好適な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製できる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環の有機酸類、カルボキシ基を有する有機酸類、スルホン基を有する有機酸類から選択されてもよい。これらの例としては、たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β－ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸が挙げられる。医薬的に許容されない酸付加塩の例としては、たとえば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。

【0058】

本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩基付加塩としては、たとえば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属などの金属の塩（カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩など）が挙げられる。医薬的に許容される塩基付加塩には、たとえば、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、プロカインなどの塩基性アミンから形成された有機酸塩も含まれる。医薬的に許容されない塩基付加塩の例としては、たとえば、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。

【0059】

本開示には、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）を過剰発現している神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）を治療（たとえば、画像化、診断、治療、放射線治療など）する組成物、キット、および方法が記載されている。この治療は、キレート剤「ＣＡ」または「Ｃｈ」によってソマトスタチン受容体標的化ペプチド（たとえば、「Ｔｍ」を含むオクトレオチン酸、オクトレオチド、および／またはその他の誘導体）を含む標的化部分にキレートされた放射線同位体（たとえば、α線放射体、β線放射体、γ線放射体、陽電子放射体、および／またはその他の放射線放射体）を含むがん標的化組成物の使用を含む。前記キレート剤は、テトラアザシクロドデカン誘導体、トリアザシクロノナン誘導体、および／またはテトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン誘導体（たとえば、ＤＯＴＡＭ、ＴＣＭＣ、ＤＯＴＡなど）などの窒素環構造を持っていてもよい。式（Ｉ）のＴｍを参照のこと。

【0060】

特に、ＤＯＴＡＭおよびＴＣＭＣを用いて、放射性同位体およびその放射性崩壊生成物を安定に配位できるような方法で放射性同位体（たとえば、鉛（Ｐｂ）または銅（Ｃｕ））を標的化部分（たとえば、オクトレオチン酸、オクトレオチド誘導体）にキレートしてもよい。本明細書の実験は、標的部分とキレート剤（たとえばＤＯＴＡＭ、ＴＣＭＣ）を含む分子が健常細胞への細胞傷害効果を制限しながら放射性同位体をがん細胞へ選択的に送達できることを示している。

【0061】

放射標識された結合体は、放射性同位体を配位するキレート剤の誘導体と、がん細胞にある受容体または輸送体を認識するがん特異的な標的化リガンドである。この方法は、健常な細胞および組織に及ぼす影響を制限しながら放射性同位体をがん細胞へ選択的に送達するために用いられてもよい。本明細書の組成物は、がん細胞内のＳＳＴＲを標的とするペプチドで修飾されたキレート剤の結合体を提供することを目的とする。この組成物は、この組成物の放射性複合体の溶液を注射することで投与されてもよい。本明細書に記載の結合体は、がん治療のためにα線、β⁺線、β^-線、および／またはγ線を放射する放射性核種との安定な複合体を生成するための基盤を提供することを目的とする。本明細書に記載の技術は、医薬的に許容できる注射液を患者に投与することで患者の病状を治療することを目的とする。

【0062】

本明細書に記載の方法および組成物は特定のがん治療に関するが、循環器疾患、感染症、糖尿病、がん、および／または他の状態にも応用できる可能性がある。がんに関連する場合、がんは、たとえば、原発性または転移性の、肝臓がん、前立腺がん、膵臓がん、頭頚部がん、乳がん、脳がん、大腸がん、腺様がん、口腔がん、皮膚がん、肺がん、精巣がん、卵巣がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、膀胱がん、胃がん、上皮がんなどのがんに由来する固形腫瘍であってもよい。

【0063】

別の側面では、細胞増殖性障害、特にがんを罹患した個体を治療する方法が提供される。この方法は、前記個体に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を単独または医薬的に許容できる担体と組み合わせて投与することを含む。

【0064】

さらに別の側面では、がんに罹患した個体の腫瘍細胞などのがん細胞のアポトーシスを誘導する方法が提供される。この方法は、前記個体に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を単独または医薬的に許容できる担体と組み合わせて投与することを含む。

【0065】

式（Ｉ）の化合物は経口投与、直腸投与、舌下投与、非経口投与などの任意の経路で投与されてもよい。非経口投与の例としては、たとえば、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、膣内投与、膀胱内投与（たとえば、膀胱への投与）、皮内投与、経皮投与、局所投与、皮下投与などが挙げられる。管理された処方で患者の体内に薬物を滴下注入し後からその薬物を全身放出または局所放出させることも本発明の範囲内だと考えられる。たとえば、薬物を血行路への徐放または腫瘍成長の局所部位への放出のため徐放性製剤に局在させてもよい。

【0066】

本開示の実用に有用な１種以上の化合物は、治療中、同じ経路または異なる経路で同時に投与されてもよいし別の時点で投与されてもよい。化合物は、他の薬品（他の抗増殖性化合物など）の前後に投与されてもよいし、それと同時に投与されてもよい。

【0067】

治療は、中断のない一つの期間でも、別々の期間でも、必要な長さの期間で実施されてもよい。治療医は患者の反応に基づいて治療を増減または中断する方法が分かっている。治療は約４週間～約１６週間かけて実施されてもよい。必要に応じて治療予定を繰り返してもよい。
（標的がん治療）
１．ＤＯＴＡＴＡＴＥ

【0068】

がん治療は、患者のがん細胞を標的化し細胞死（アポトーシス）を誘発する組成物の使用を含んでもよい。がん細胞の標的治療の形態によっては、がん細胞の特異的な抗原に結合する分子を有する組成物を用いてもよい。たとえば、がん細胞表面に配置できる特異的な細胞抗原を使用し、低分子量タンパク質またはモノクローナル抗体などの標的化部分を用いてがん細胞を認識させ、がん細胞に結合させてもよい。このペプチド類に細胞傷害性薬剤または同位体／金属でタグを付け、これらを標識し、かつ／またはアポトーシスを誘導することができる。このペプチド類の結合によって、画像化および／または治療に使用してもよいがん抗原提示細胞を特異的に認識できる。たとえば、ペプチド類、抗体、抗体断片などの標的化薬剤を化学療法薬および／または他のアポトーシス促進物質などの様々な細胞傷害性薬剤と結合させてもよい。

【0069】

ＤＯＴＡＴＡＴＥなどのがん標的化組成物は、特異的なソマトスタチン受容体を過剰発現している神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）などのがんの治療に使用されてもよい。本明細書で用いられるＤＯＴＡＴＡＴＥは、オクトレオチン酸などの標的化部分と結合されたＤＯＴＡキレート剤を指す。本明細書で用いられるＤＯＴＡは、式（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）₄を有する有機化合物を指し、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸である。ＤＯＴＡは、テトラカルボン酸およびその様々な共役塩基を指す場合がある。ＤＯＴＡは、リガンドが結合できる状態にある末端基を有する窒素原子のテトラアザ環を含む。ＤＯＴＡは金属イオンと放射性同位体を結合するためのキレート剤として用いられてもよい。本明細書で用いられる標的化部分は、がん細胞などの標的細胞にある抗原に結合する、たとえばペプチド、タンパク質、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオチド、アルコール、複素環式化合物、および／または他のリガンドを指す。標的化部分は標的がん細胞に入りアポトーシスを誘導してもよい。

【0070】

ＤＯＴＡＴＡＴＥは、キレート剤であるＤＯＴＡと、配位された金属すなわち放射性同位体を含む。放射性同位体はがん標的化組成物によって配位（たとえば、含まれ、組み合わせられている）されていてもよく、がん細胞に選択的に送達されてもよい。この配位は、遊離放射性同位体および／またはその放射性崩壊生成物の副作用を最小にするために用いられてもよい。たとえば、⁹⁰Ｙ－ＤＯＴＡＴＯＣまたは¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥなどの放射標識されたＳＳＴＲ－リガンドをＮＥＴの治療に用いてもよい。安全性を高める可能性があることから、ＤＯＴＡＴＡＴＥは多くの臨床試験に用いられてきた。たとえば、Bushnellらの 90Y-Edotreotide for Metastatic Carcinoid Refractory to Octreotide（オクトレオチド抵抗性の転移性カルチノイド）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・；およびKwekkeboom DJ, Bakker WH, Kam BLらのTreatment of Patients With Gastro-Entero-Pancreatic (GEP) Tumors With The Novel Radiolabelled Somatostatin Analogue [¹⁷⁷Lu-DOTA0,Tyr3] Octreotate（新規な放射標識付きソマトスタチン類似体［¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡ０，Ｔｙｒ３］オクトレオチン酸による膵消化管（ＧＥＰ）腫瘍患者の治療）,European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2003;・・・・・・・・・・・・・を参照のこと。これらの文献の全内容は本明細書に援用される。実験は、無増悪生存率の中央値（ｍＰＦＳ）の増加や病勢コントロール率（ＤＣＲ：安定、部分奏功または完全奏功が見られる患者の割合）の増加などの好ましい効果を示している。

【0071】

本明細書にさらに記載されるように、ＤＯＴＡＴＡＴＥは診断用放射性同位体および放射性同位体の前駆体と、放射性崩壊後の消費された原子および任意の中間の原子のいずれもキレートしてもよい。たとえば、ＤＯＴＡＴＡＴＥは初めに放射性同位体をキレートし、後にその崩壊生成物のキレート化を保持してもよい。このことによって、遊離の（キレートされていない）放射性同位体が担体（ＤＯＴＡＴＡＴＥ）から分離して血中に入るのを防ぐことができる。キレート剤はさらに、生体内での崩壊後の消費された放射性同位体をキレートしてもよい。このことによって、遊離した放射性かつ／または毒性の崩壊原子がキレート剤から分離して血中に入るのを潜在的に防ぐことができる。
２．ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよびＴＣＭＣＴＡＴＥ

【0072】

同位体を安定に配位するために、ＤＯＴＡＭ、ＴＣＭＣ－一酸、およびＴＣＭＣ（本明細書でさらに定義する）などのその他のキレート剤を用いてもよい。このようなキレート剤は、診断用と治療用の両方の放射性同位体を配位でき、がん細胞の治療に使用されてもよい。ＤＯＴＡＭおよびＴＣＭＣはＤＯＴＡと似ているが、たとえば特定の放射性同位体および標的化部分と共に用いられた場合に配位安定性と放射線化学的安定性の特性を高める末端基が異なる。標的放射線療法は、放射性同位体を保持する（たとえば、分離を防ぐ、遅らせるなど）ように設計された組成物（オクトレオチン酸ペプチドなど）と組み合わせてＤＯＴＡＭやＴＣＭＣなどのキレート剤を用いてもよい。これらの組成物は、放射性同位体を標的がん細胞に選択的に送達することと放射性同位体がキレート剤から分離するのを防ぐことを目的とする。

【0073】

特に、がん標的化組成物は、治療特性をさらに高めるために放射性同位体およびオクトレオチン酸ペプチド標的化部分と併用されるＤＯＴＡＭ、ＴＣＭＣ、およびＴＣＭＣ－一酸キレート剤を含んでいてもよい。²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、および／または他の放射性核種α線放射体などの放射性同位体は、放射の線エネルギー付与（ＬＥＴ）が高く、路長が短い（たとえば約１～２細胞径の短距離を照射し、かつ／または酸素化や再生の必要なく腫瘍細胞を不可逆的に損傷する（たとえば死滅させる）かもしれない）。

【0074】

本明細書に示されているように、これらの成分は同位体との安定な錯体を形成し、この錯体は、生体内などの穏やかな酸性条件で鉛の放射性同位体が結合体から分離するのを防ごうとする。本明細書に記載の実施例では、がんの標的画像化および治療のために²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、または⁶⁴Ｃｕを放射性同位体としてＤＯＴＡＭ、ＴＣＭＣ、およびＴＣＭＣ－一酸に結合させて用いている。他の放射性同位体としては、たとえば、鉄、コバルト、亜鉛、および密度が約３．５ｇ／ｃｍ³を超えるその他の金属が挙げられる。

【0075】

ＤＯＴＡＭ、ＴＣＭＣ、およびＴＣＭＣ－一酸に基づくがん標的化組成物はさらに、他の放射性同位体との安定な錯体を形成することによってその放射性同位体を選択的にがん細胞に送達し、正常細胞に細胞傷害効果を起こす可能性のある放射性同位体の分離を防いでもよい。それらの特性から、このような組成物は、標的化部分（オクトレオチン酸、オクトレオチド、またはその他のソマトスタチン類似体など）によって同位体がＳＳＴＲを発現するがん細胞へ選択的に送達される特異的ながん治療でＮＥＴ腫瘍の治療に用いられてもよい。オクトレオチン酸に基づく化合物は、たとえばγ線を放射する同位体を使用してＳＳＴＲ陽性のＮＥＴ患者の診断に用いられてもよく、かつ／またはβ線を放射する同位体（たとえば¹⁷⁷Ｌｕおよび⁹⁰Ｙ）を使用してＮＥＴ患者の治療に用いられてもよい。たとえば、Kwekkeboom, D.J. らのRadiolabeled Somatostatin analogue 177Lu-DOTA-tyr3 Octreotate in Patients with Endocrine Gastoentoeropancreatic Tumors（膵消化管内分泌腫瘍患者における放射標識付きソマトスタチン類似体１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｔｙｒ３オクトレオチン酸）, J Clin Oncol 23:2754-2762, (2005)；van Essen, M. Krenning EPらのPeptide Receptor Radionuclide Therapy With ¹⁷⁷Lu-Octreotate Foregut Carcinoid Tumors of Bronchial, Gastric and Thymic Origin（気管支、胃、胸腺を起源とする前腸のカルチノイド腫瘍の患者に対する¹⁷⁷Ｌｕ－オクトレオチン酸を用いるペプチド受容体放射性核種治療）、European Jnl. of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2007)を参照のこと。これらの文献の全内容は本明細書に援用される。式（Ｉ）の分子またはその医薬的に許容される塩を含む組成物では、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁸のうちの少なくとも１つは（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（－Ｒ²⁵）－Ｒ²⁶であり、それによって、たとえば特定の放射性同位体および標的化部分と共に用いられた場合に配位安定性および放射線化学的安定性の特性を高めることができる。

【0076】

放射性同位体は、たとえば間接的放射によりα線放射源を提供するために用いられてもよい。放射性同位体（たとえば²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕなど）をキレート剤（たとえばＤＯＴＡＭ、ＴＣＭＣなど）および標的化部分（たとえばオクトレオチン酸）と組み合わせてがん標的化組成物とし、組成物ががん細胞に迅速に取り込まれるようにしてもよい。患者の体内などの穏やかな酸性条件で放射性同位体が結合体から分離するのを避けるため、ＤＯＴＡＭおよびＴＣＭＣキレート剤を用いてもよい。

【0077】

標的がん治療は、特定のがん細胞で発現されている（または増加している）細胞表面受容体を認識してこれに結合する標的化部分と結合されたキレート剤に放射性同位体を結合して使用することを含んでいてもよい。このことは放射性同位体－キレート剤を特定のがん細胞に結合させることによって放射性同位体に放射性崩壊が起きたときにその特定のがん細胞の標的放射を起こすことができる。

【0078】

がん細胞の治療（たとえば画像化および／またはアポトーシス）は、放射体（たとえばα（アルファ）線、β（ベータ）線、γ（ガンマ）線、および／または陽電子を放射する放射性同位体など）を放射性同位体として使用することを含んでいてもよい。α線を放射する放射性同位体はＳＳＴＲ標的化部分（オクトレオチン酸またはその他のオクトレオチド誘導体など）を介して標的がん細胞（たとえば、ＮＥＴ）へ送達されてもよい。これらのα線を放射する放射性同位体は特定の目的をもっていてもよい、というのもそれらは他の放射性同位体（¹⁷⁷Ｌｕ、⁹⁰Ｙ、および／または他のβ線放射体）に比べてＬＥＴが高く、約１～約２個のがん細胞集団を追跡する約７０～約１００μｍの長い経路で高いエネルギーを蓄積できる。この高ＬＥＴの放射線は活発な細胞増殖または酸素化に依存しないかもしれないし、かつ／またはα粒子によって生じたデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の損傷は、β線を放射する放射性同位体によって生じるものよりも修復が難しいかもしれない。というのも、α線を放射する放射性同位体の方が高いＬＥＴを有するからである。

【0079】

α線を放射する放射性同位体は、強力でありさらにがん細胞の内部領域にほぼ限定されるＬＥＴを持っていてもよい。α線を放射する放射性同位体による放射はさらに、がん細胞に対してその生活環を待つ必要のない不可逆的な損傷（酸素化または再生など）を起こす能力を持っていてもよい。さらに、α線を放射する放射性同位体は、β線放射体治療に抵抗性をもつようになったがん細胞の死滅やアポトーシスを起こすことができる。

【0080】

α粒子を放射する放射性同位体は、たとえば、鉛の放射性同位体（²¹²Ｐｂ放射性同位体など）の崩壊時に生成されてもよい。²¹²Ｐｂはβ粒子を放射する放射性同位体で、半減期が約１０．６時間であり、その放射線放射特性は、α線を放射する放射性同位体の特性を有するα線放射体である崩壊生成物を含む。²¹²Ｐｂは崩壊して²¹²Ｂｉ（α線を放射する放射性同位体であり半減期が約６０分である）になる。²¹²Ｂｉは、α線放射によって崩壊して²⁰⁸Ｔｌ（半減期は約３分）になるか、β線放射によって崩壊して²¹²Ｐｏ（半減期は約０．３μ秒である）になる。²⁰⁸Ｔｌは、β線放射によって崩壊して²⁰⁸Ｐｂ（安定である）になる。²¹²Ｐｏは、α線放射によって崩壊して²⁰⁸Ｐｂになる。

【0081】

半減期が比較的長い放射性同位体（半減期が約１０．６時間である²¹²Ｐｂなど）を用いることによって、放射標識された組成物を放射性医薬品薬局で集中的に生産してその組成物を患者に投与する診療所へ輸送することができる。がん細胞内での²¹²Ｂｉによるα線放射による崩壊の発生を最大にすることによって、一度がん細胞に入ると最大のα線放射線損傷とがん細胞のアポトーシスおよび死滅をもたらすことができる。²¹²Ｂｉがα線放射した後、最終的な結果は安定な²⁰⁸Ｐｂである。

【0082】

本明細書に記載の実験データが示すとおり、オクトレオチド誘導体であるソマトスタチン受容体標的化部分に結合したＤＯＴＡＭまたはＴＣＭＣを用いてキレートされた特定の放射性同位体の組み合わせは、放射線化学的安定性の向上、がん細胞による結合や取り込みの改善、および／またはがん細胞内での高ＬＥＴ放射（その結果がん細胞のアポトーシスおよび／または標的体内分布につながる）などの治療特性を提供する。たとえば、放射標識されたオクトレオチン酸であるオクトレオチド結合体は、β線またはα線を放射する放射性同位体で放射標識されたキレート剤（たとえばＴＣＭＣ、ＤＯＴＡＭ）で修飾されたＳＳＴＲ標的化ペプチドからなっていてもよい。
（組成物）

【0083】

図１Ａおよび１Ｂは、がん患者のがん細胞を治療するためのがん標的化組成物１００および１００’の例の概略図である。図１Ａの例に示されているように、組成物１００は放射性同位体１０２と、キレート剤１０４と、標的化部分１０８とを含む。

【0084】

この放射性同位体（すなわち放射性原子またはイオン）１０２は、α線放射体、β線放射体、γ線放射体、陽電子放射体、および／またはその他の放射線放射体など、患者の体内で放射性崩壊を起こすことができる原子またはイオンであってもよい。放射性同位体１０２はたとえば、²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、²¹²Ｂｉ、および／またはその他の放射線放射体などの放射線放射体であってもよい。前記放射性同位体として用いてもよい放射線放射体の非限定的な例としては、⁶⁸Ｇａ、¹⁷⁷Ｌｕ、²¹³Ｂｉ、および⁹⁰Ｙが挙げられる。用いてもよい他の放射性同位体の例としては、²²⁵Ａｃ、²³¹Ａｍ、²⁴³Ａｍ、²¹¹Ａｔ、²¹⁷Ａｔ、²⁴⁷Ｂｋ、²⁴⁸Ｃｆ、²⁵⁰Ｃｆ、²⁵¹Ｃｆ、²⁴⁰Ｃｍ、²⁴³Ｃｍ、²⁴⁵Ｃｍ、¹⁵⁴Ｄｙ、²⁵²Ｅｓ、²⁵³Ｅｓ、²⁵⁵Ｅｓ、²⁵²Ｆｍ、²⁵³Ｆｍ、²²¹Ｆｒ、¹⁴⁸Ｇｄ、¹⁷⁴Ｈｆ、²⁵⁸Ｍｄ、¹⁴⁴Ｎｄ、²³⁷Ｎｐ、¹⁸⁶Ｏｓ、¹⁹⁰Ｐｔ、²³⁶Ｐｕ、²³⁸Ｐｕ、²¹³Ｐａ、²³¹Ｐａ、²²³Ｒａ、²²⁴Ｒａ、²¹⁹Ｒｎ、¹⁴⁶Ｓｍ、¹⁴⁷Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ、²²⁷Ｔｈ、²²⁹Ｔｈ、²³⁰Ｕ、および／または²³⁶Ｕを挙げることができる。可能性のある他の放射性核種としては、⁴⁵Ｔｉ、⁵⁹Ｆｅ、⁶⁰Ｃｕ、⁶¹Ｃｕ、⁶²Ｃｕ、⁶⁷Ｇａ、⁸⁹Ｓｒ、⁸⁶Ｙ、⁹⁴ｍＴｃ、⁹⁹ｍＴｃ、¹¹¹Ｉｎ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁶⁶Ｈｏ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、²¹¹Ａｔを挙げることができる。

【0085】

キレート剤［ＣＡ］１０４は放射性同位体１０２および標的化部分１０８に結合できる化学物質（たとえば有機化学物質）である。キレート剤１０４は環構造１１０と複数の末端基１１２を持つ。キレート剤１０４としては、たとえば、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）、ＴＣＭＣ（２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザ－１，４，７，１０－テトラ－（２－カルバモイルメチル）－シクロドデカン）、および／または他のキレート剤などのテトラアザ環１１０を挙げることができる。標的化部分１０８に結合すると、キレート剤１０４は、ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ、ＤＯＴＡＴＡＴＥ、ＴＣＭＣＴＡＴＥ、および／または他のキレート化合物などの化合物を形成してもよい。

【0086】

キレート剤１０４として使用できるキレート剤２０４ａ～ｈの化学構造例を図２Ａ１～２Ｂ４に示す。図２Ａ１～２Ａ４は、²¹²Ｐｂ、²⁰³Ｐｂ、および²¹²Ｂｉと共に使用できるキレート剤の例を示す。図２Ｂ１～２Ｂ４は、⁶⁴Ｃｕおよび⁶⁷Ｃｕと共に使用できるキレート剤の例を示す。

【0087】

再び図１Ａを参照すると、環構造１１０は、炭素原子で結合された複数の窒素原子（Ｎ）を含んでいる（たとえば、図１Ａの直線で結ばれた頂点で示されるアルカン類、アルケン類など）。環構造１１０はたとえば、４個の窒素原子を有するテトラアザ環であってもよい。図１Ａの例が示すように、末端基１１２のうちの１つは環構造１１０の窒素原子の各々と結合していてもよい。図１Ａに示されているように、末端基１１２のうちの少なくとも１つは標的化部分１０８で置き換えられていてもよい。末端基１１２の各々は、キレート化に用いられる１種以上の化学物質を含んでいてもよい。たとえば、末端基１１２は、がん標的化組成物１００に結合能を与えるアルカン類、アルケン類、酢酸、カルボキシルアミン、および／または他の化学物質を含んでいてもよい。

【0088】

標的化部分１０８は、患者の体内のがん細胞に結合するソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）標的化ペプチド（ソマトスタチン類似体）などの化学物質である。標的化部分１０８は、たとえば、オクトレオチン酸（Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ－ＯＨ、Ｃ₄₉Ｈ₆₄Ｎ₁₀Ｏ₁₁Ｓ₂）、オクトレオチド（Ｈ₂Ｎ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ－オ－ル、Ｃ₄₉Ｈ₆₆Ｎ₁₀Ｏ₁₀Ｓ₂）、他のオクトレオチン酸／オクトレオチド誘導体、および／または他のがん標的化化学物質などのペプチドであってもよい。

【0089】

標的化部分１０８は、共有結合１１４によってキレート剤１０４に結合されていてもよい。この共有結合は、実線の結合１１４が概略的に示すようにアミド基に結合されていてもよいし、点線の結合１１４’が概略的に示すようにテトラアザ環構造１１０のうち別の部分（炭素など）に結合されていてもよい。

【0090】

必要に応じて、リンカー［Ｌ］ｘ１１６もキレート剤１０４を標的化部分１０８に結合するために含まれていてもよい。リンカー１１６は、たとえば、アミノ酸、アルカン、アルキンなどの有機化合物であってもよい。リンカーは、アミノ酸、ペプチド類、アミノアルコール、ポリエチレングリコール、アルカン、アルケン、アルキン、アジド芳香族化合物、炭水化物、カルボン酸、エステル、リン酸基を含む有機化合物、およびスルホン酸塩の群から選択されてもよい。リンカー１１６は、キレート剤１０４と標的化部分１０８の間にたとえばイオン相互作用を避けるためにスペーサーを設けるよう定義されてもよい。

【0091】

図１Ｂは、がん標的化組成物１００'の別の構造例を示す。がん標的化組成物１００'は、さらに定義される様々な末端基を除いて図１Ａの組成物１００と似ていてもよい。放射性同位体１０２'（一般にＭと表される）は、図１Ａの放射性同位体１０２に似たα線、β⁺線、β^-線、γ線放射体および／または他の放射性同位体であってもよい。キレート剤１０４'は、図１Ａのキレート剤１０４と同様に複数の窒素原子が互いに結合された環構造１１０'であってもよい。

【0092】

この型では、末端基１１２と標的化部分１０８はいずれも環構造１１０’の各窒素原子と結合した酸素原子およびＲ²として示されている。図１Ｂの説明に示されているように、Ｒ²はＯＨ、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｎとポリエチレングリコールの組み合わせ、Ｌ₁、Ｎと図３Ａおよび３Ｂの官能基３０４ａ、ｂの組み合わせなど、可能性のある定義が複数あってもよい。

【0093】

図３Ａの官能基３０４ａは、ＯとＲ⁴の組み合わせを含むようさらに定義される。Ｒ⁴はＨ、直鎖（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキル、または分岐鎖（Ｃ₁～Ｃ₆）アルキルであってもよい。図３Ｂの官能基３０４ｂは、Ｃと二重結合したＯと、Ｎと一重結合したＲ₄を含むようさらに定義される。

【0094】

再び図１Ｂを参照すると、標的化部分１０８'はリンカー１１６’によって環構造１１０’と結合されているように示されている。説明に示されているように、リンカー１１６'はキレート剤に結合されたリンカー（［Ｌ］ｘ－［ＣＡ］）を包含するＲ²として示されている。キレート剤［ＣＡ］は、図１Ａ、２Ａ１～２Ｂ４のキレート剤１０４、２０４ａ～ｈ（または本明細書に記載のその他のキレート剤）に似ていてもよい。リンカー１１６'は、図１Ａのリンカー１１６（または本明細書に記載のその他のリンカー）に似ていてもよい。

【0095】

図４Ａに示されているように、リンカー１１６'は、標的化部分１１６'（ＣＯ₂Ｈとして図示）と環構造１１０'（Ｈ₂Ｎとして図示）の間に結合された酸素（Ｏ）などのリンカー［Ｌ］ｘ４１６ａであってもよい。図４Ｂに示されているように、リンカー１１６'は、標的化部分１１６'（ＣＯ₂Ｈとして図示）と環構造１１０'（Ｈ₂Ｎとして図示）の間に直接結合などのリンカー４１６ｂであってもよい。

【0096】

図１Ａ～４Ｂには、がん標的化組成物、標的化部分、キレート剤、および／または他の成分の具体的な構成が示されているが、様々な配置や組み合わせが設けられてもよい。たとえば、標的化部分はキレート剤に関して様々な位置にあってもよく、１個以上の様々な末端基が含まれていてもよい。その他の変形が施されてもよい。たとえば、上で本明細書に援用された米国特許／出願第２０１６／０１４３９２６号、第２０１４／０２２８５５１号、および第９４０８９２８号を参照のこと。

【0097】

図５Ａおよび５Ｂは、がん標的化組成物（たとえば１００、１００'）の化学構造例５００ａ、５００ｂを示す。化学構造５００ａ、ｂはそれぞれ、キレート剤［ＣＡ］５０４と標的化部分５０８ａ、ｂと、リンカー（［Ｌ］ｘ）５１６とを含んでいる。キレート剤５０４とリンカー５１６は、それぞれ図１Ａおよび１Ｂに関して説明したキレート剤１０４、１０４'およびリンカー１１６、１１６'（［Ｌ］ｘ－［ＣＡ］）に似ていてもよい。

【0098】

これらの型では、標的化部分５０８ａ、ｂはそれぞれ、ＴＯＣとＴＡＴＥを含んでいる。ＤＯＴＡＴＯＣ（すなわちエドトレオチド、ＳＭＴ４８７、ＤＯＴＡ０－Ｐｈｅ１－Ｔｙｒ３－オクトレオチドまたはＤＯＴＡ－Ｔｙｒ３－オクトレオチド）は、化学式Ｃ₆₅Ｈ₉₂Ｎ₁₄Ｏ₁₈Ｓ₂を有する。ＤＯＴＡＴＡＴＥ（すなわちＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ、ＤＯＴＡ－オクトレオチン酸またはＤＯＴＡ－（Ｔｙｒ³）－オクトレオチン酸）はキレート剤として作用し化学式Ｃ₆₅Ｈ₉₀Ｎ₁₄Ｏ₁₉Ｓ₂を有する酸ＤＯＴＡのアミドである。ＴＣＭＣＴＡＴＥ（本明細書でさらに説明する）は化学式Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザ－１，４，７，１０＝テトラ（２－カルバモイルメチル）シクロドデカンを有するキレート剤である。

【0099】

ＤＯＴＡＭＴＯＣ、ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ、およびＴＣＭＣＴＡＴＥは本明細書でさらに説明する方法で合成されてもよい。

【0100】

図６Ａ～６Ｃは、それぞれＤＯＴＡＴＡＴＥ、ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ、およびＴＣＭＣＴＡＴＥを含むがん標的化組成物（たとえば１００、１００'）のさらなる化学構造６００ａ～ｃを示す。これらのがん標的化組成物６００ａ～ｃはそれぞれＰｂ放射性同位体６０２、６０２'と、テトラアザ環６１０と、キレート剤６０４、６０４'、６０４’’と、末端基６１２、６１２'、６１２’’と、オクトレオチン酸標的化部分６０８とを含んでいる。

【0101】

図６ＡのＤＯＴＡＴＡＴＥがん標的化組成物６００ａでは、放射性同位体（Ｍ）６０２は²¹²Ｐｂであり、末端基６１２はメチレンカルボン酸である。キレート剤６０４は４個の窒素原子を有するテトラアザ環６１０を含んでいる。各窒素原子はエタン基に結合しテトラアザ環６１０を形成している。３個の末端基６１２はテトラアザ環６１０に結合している。末端基６１２の各々は、メチルカルボキシル基を含み、テトラアザ環の窒素原子の１つと結合している。テトラアザ環６１０の残りの窒素原子は、結合６１４によってオクトレオチン酸標的化部分６０８に結合されている。

【0102】

図６ＢのＤＯＴＡＭＴＡＴＥ型では、組成物６００ｂは、キレート剤６０４'がＤＯＴＡＭであり、末端基６１２が末端基６１２'、放射性同位体（Ｍ）６０２が放射性同位体６０２'に置き換えられている点を除いて図６Ａのものに似ている。末端基６１２'はアセトアミド基を含み、放射性同位体６０２'は²⁰³Ｐｂを含む。

【0103】

図６ＣのＴＣＭＣＴＡＴＥ型では、標的化部分６０８がイソチオシアナート基リンカー６１６に結合され、末端基６１２'が末端基６１２’’に置き換えられている点を除き、組成物６００ｃは図６Ｂのものに類似している。リンカー６１６は結合６１４’によってキレート剤６０４'に結合されている。この場合の末端基６１２’’はＨ₂Ｎである。

【0104】

図６Ａ～６Ｃはがん標的化組成物の具体例を示しているが、当然ながら、様々な放射性同位体、キレート剤、標的化部分、リンカー、および／または他の成分が含まれていてもよい。成分の例は、米国特許出願第２００９／００８７３７７号、２０１４／２２８５５１号、２０１２／００５２００８号、および２０１０／０３１６５６６号に記載されている。これらの全内容は本明細書に援用される。成分の組み合わせは、本明細書でさらに説明されるように、所望のがん標的化特性が得られるように選択されてもよい。たとえば、様々なキレート剤を鉛の放射性同位体と組み合わせて用いてもよい。ＴＣＭＣＴＡＴＥおよびＤＯＴＡＭＴＡＴＥはＤＯＴＡＴＡＴＥと似た分子量を持っていてもよいが、分子全体の電荷が²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの場合の（－１）から²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥと²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの場合の（＋２）に変わってもよい。別の例では、図６Ａ～６ＣのＤＯＴＡＴＡＴＥ、ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ、およびＴＣＭＣＴＡＴＥ組成物はオクトレオチン酸に結合された状態で図示されているが、標的化部分はがん細胞に結合できる任意のペプチドまたは他の標的化基であってもよい。

【実施例】

【0105】

（ペプチド合成）
本明細書に記載の実施例はペプチド合成を含んでもよい。たとえば、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）方法を用いる固相ペプチド合成によって環状ペプチドを合成してもよい。固相担体から切断した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および５ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝液（ＮＨ₄ＯＡｃ）に溶解した過酸化物によってジスルフィド結合が形成できる。最終生成物を液体クロマトグラフ－質量分析法（ＬＣ－ＭＳまたはＨＰＬＣ－ＭＳ）などの予備処理によって精製してもよい。使用できる合成の例はSchotteliusらのH.J. Wester Tetrahedron Letters vol. 44, pp. 2393-2396(2003)に記載されている。この文献の全内容は本明細書に援用される。

【0106】

１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７（２－カルバモイルメチル）－１０（モノ－Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル［ＤＯＴＡＭ－モノカルボン酸］を以下のように合成してもよい。
１．１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリス（ｔ－ブトキシカルボニル）をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウムを添加する。ベンジルブロモ酢酸を原液で添加し、この溶液を室温で撹拌する。４日後、固形物を濾別する。溶媒を４０℃で回転蒸発させて除去する。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾別する。回転蒸発によって濾液から溶媒を除去する。得られた固体を高真空で乾燥させ、生成物を得る。
２．工程１で分離した生成物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）原液に溶解し、この溶液を１日撹拌する。ＴＦＡを回転蒸発で除去し、得られた油状物を水に溶解し、クロロホルムで洗浄する。水層を水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝１１まで塩基性にする。生成物をクロロホルムで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶液を濾過する。溶媒を回転蒸発で除去する。残留物を高真空で乾燥させ、油状生成物を得る。
３．工程２で分離した生成物をエタノールに溶解し、ジイソプロピルエチルアミンを添加する。次いでエタノールに溶解した２－ブロモアセトアミドを添加し、溶液を４時間以上撹拌する。溶媒を３５℃で回転蒸発させて除去する。残留油状物をクロロホルムに溶解し、形成する固形物をすべて濾別し廃棄する。回転蒸発によって濾液から溶媒を除去し、残留物を高真空で２時間以上乾燥させる。残留物をアセトンに入れる。固形物が沈殿する。この固形物を濾別し、冷アセトンで洗浄する。固形物を高真空で乾燥させ、生成物を得る。
４．工程３で分離した生成物を、活性炭に担持させた１０％Ｐｄ（パラジウム）の存在下、水素圧力３０ｐｓｉ（２０７ｋＰａ）で水中で水素化する。溶液を濾過し、溶媒を回転蒸発で除去する。残留物をエタノールに入れ、激しく撹拌する。生成物が沈殿する。これを濾別し、高真空で乾燥させる。

【0107】

ＴＣＭＣＴＡＴＥを以下のように合成してもよい。ＴＡＴＥを固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により合成し、側鎖の保護基を外さずに樹脂から切断する。次いでＴＡＴＥをジイソプロピルエチルアミン（２倍モル過剰）と共にアセトニトリルに溶解する。ＴＣＭＣの溶液（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ社の製品Ｂ－１００５）を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応の進行を液体クロマトグラフ－質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）で監視する。反応完了後に溶液を真空濃縮する。トリフルオロ酢酸および遊離基捕捉剤の混合物で側鎖の保護基を外し、生成物をジエチルエーテルで沈殿させる。鎖状ペプチドを溶液中で環化し、粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰ／ＬＣ）で精製する。

【0108】

ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを以下のように合成してもよい。ＴＡＴＥをＳＰＰＳによって合成し、樹脂に結合したままのペプチドにＤＯＴＡＭ－モノカルボン酸（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ社の製品Ｂ－１７０）を結合させる。ペプチド結合体をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および遊離基捕捉剤の混合物で樹脂から切断し、生成物をジエチルエーテルで沈殿させる。鎖状ペプチドを溶液中で環化し、粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰ／ＬＣ）で精製する。

【0109】

ＤＯＴＡＭＴＯＣを以下のように合成してもよい。ＴＯＣをＳＰＰＳによって合成し、樹脂に結合したままのペプチドにＤＯＴＡＭ－モノカルボン酸（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ社の製品Ｂ－１７０）を結合させる。ペプチド結合体をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および遊離基捕捉剤の混合物で樹脂から切断し、生成物をジエチルエーテルで沈殿させる。鎖状ペプチドを溶液中で環化し、粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰ／ＬＣ）で精製する。

【0110】

ＴＣＭＣＴＯＣを以下のように合成してもよい。ＴＯＣを固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）によって合成し、側鎖の保護基を外さずに樹脂から切断する。次いでＴＯＣをジイソプロピルエチルアミン（２倍モル過剰）と共にアセトニトリルに溶解する。ＴＣＭＣの溶液（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ社の製品Ｂ－１００５）を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。反応の進行を液体クロマトグラフ－質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）で監視する。完了したら溶液を真空濃縮する。トリフルオロ酢酸および遊離基捕捉剤の混合物で側鎖の保護基を外し、生成物をジエチルエーテルで沈殿させる。鎖状ペプチドを溶液中で環化し、粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰ／ＬＣ）で精製する。図７Ａ～２０Ｅは、図６Ａ～６Ｃのがん標的化組成物６００ａ～ｃなどの様々な化合物を用いて得られた実験データを示す。これらの実験からわかるように、オクトレオチン酸標的化部分に結合したテトラアザ環でキレートした放射性同位体（たとえば鉛）を用いることでがん標的化組成物の治療効果を高めることができる。これらの実験結果から、²¹²Ｐｂを用いる標的がん治療のためのＤＯＴＡＭＴＡＴＥまたはＴＣＭＣＴＡＴＥオクトレオチン酸結合体の選択基準が得られた。
（実験１－キレート剤への放射性同位体の結合）

【0111】

図７Ａ～８Ｂは、図６Ｂおよび６Ｃの組成物について²⁰³Ｐｂ放射性同位体の安定性を実証する。図７Ａ～８Ｂのグラフに示されているように、²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよび²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥはいずれも高い放射線化学的収率で合成される。これらの組成物を、時間をかけいくつかの時点で試験したところ、室温のＰＢＳ緩衝液中での保持で高い化学的・放射線化学的安定性を示している。

【0112】

特に、図７Ａ～７Ｃは放射能検出器付き高速液体クロマトグラフィー（放射線ＨＰＬＣ）のクロマトグラム７００ａ～ｃを示す。これらのグラフ７００ａ～ｃはそれぞれ、ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを²⁰³Ｐｂで標識してから０時間後、１時間後、２４時間後に得た²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ（１５μＣｉ）（５５５ｋＢｑ）を示す。各グラフ７００ａ～ｃは、放射能検出器付きＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の保持時間（ｘ軸、分）に対する放射線強度（ｙ軸、ｍＶ（検出器で測定））である。

【0113】

これらのグラフはさらに、薬剤の放射線化学的収率および放射線化学的安定性を決定する後標識を示している。²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥは９９．９％以上の放射線化学的収率で合成される。７００ａ～ｃの３つのクロマトグラフすべてのピークは、²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの高い放射線化学的安定性を示している。特に、遊離²⁰³Ｐｂを示す第二のピークがないことから、これらのクロマトグラフは標識の少なくとも２４時間後までは放射線化学的収率が９８％以上であることを示す。これらのグラフからわかるように、²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥは試験期間の間は放射線化学的・化学的安定性を保っている。

【0114】

図８Ａおよび８Ｂは、それぞれ、ＴＣＭＣＴＡＴＥを²⁰³Ｐｂで標識してから０時間後、１８時間後に得た²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥ（５５５ｋＢｑまたは１５μＣｉ）の放射能検出器付きＨＰＬＣのクロマトグラム８００ａ、ｂを示す。これらのグラフからわかるように、²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥも試験時間の間は安定性を保っている。²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣ－ＴＡＴＥの放射線化学的収率および放射線化学的安定性を決定するため、後標識のデータも得る。²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥは９９．９％以上の放射線化学的収率で合成される。図８Ｂに示されるように、²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥは標識の１８時間後までは高い放射線化学的安定性（たとえば約９６％以上）を持っている。

【0115】

図７Ａ～８Ｂの実験は、ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよびＴＣＭＣＴＡＴＥの²⁰³Ｐｂに対する結合親和性が高いことを示す。これらの図はさらに、²⁰³Ｐｂ放射性同位体は一度結合すると少なくとも数時間は結合したままであることを示している。
（実験２－放射性同位体の取り込み）

【0116】

図９～１１は放射性同位体で標識したＤＯＴＡＭＴＡＴＥとＴＣＭＣＴＡＴＥのＳＳＴＲ標的化特性を実証する試験結果を示す。図９は、⁶⁴Ｃｕで標識したＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよびＴＣＭＣＴＡＴＥと比べた場合の²⁰³Ｐｂで標識したＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよびＴＣＭＣＴＡＴＥに関する取り込み試験を示す。図９は、様々なキレート剤（ｘ軸）について１ミリグラムあたりの初期線量の割合（％ＩＤ／ｍｇ）（ｙ軸）を示す棒グラフ９００である。特に、細胞取り込み試験は、２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＡＴＣＣ（登録商標）処方のＦ－１２Ｋ培地中、３７℃で１．５時間保温したＡＲ４２Ｊがん細胞株（１００，０００細胞／ウェル）における、²⁰³Ｐｂ標識した場合と⁶⁴Ｃｕ標識した場合のＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよびＴＣＭＣＴＡＴＥ（１０μｇの薬剤を３７ＭＢｑ（１ｍＣｉ）の同位体で標識；８８８ｋＢｑ（２４μＣｉ）／ウェル）を含む。本試験ではＤＯＴＡキレート剤（たとえば、標的化部分も放射性同位体もないＤＯＴＡ）を陰性対照とする。

【0117】

ＴＣＭＣＴＡＴＥおよびＤＯＴＡＭＴＡＴＥキレート剤は、²⁰³Ｐｂおよび⁶⁴Ｃｕ同位体のいずれについても安定なキレートを示している。グラフ９００は、²⁰³Ｐｂで標識した場合と⁶⁴Ｃｕで標識した場合のＴＣＭＣＴＡＴＥ結合体およびＤＯＴＡＭＴＡＴＥ結合体のいずれについても、ＡＲ４２Ｊがん細胞株（ＳＳＴＲを発現する）に特異的なＳＳＴＲ選択性を示す。ＡＲ４２Ｊ細胞株で、⁶⁴Ｃｕで標識した結合体は²⁰³Ｐｂで標識した結合体と類似の取り込み率と蓄積、および類似のＳＳＴＲ選択性を示している。生体外での²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよび²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥのＡＲ４２Ｊがん細胞株への蓄積は、それぞれ２１．４±２．２６％ＩＤ／ｍｇおよび３３．４１±０．４９％ＩＤ／ｍｇである。両方の結合体の蓄積と類似の傾向が⁶⁴Ｃｕで標識したこれらの類似体についても観察される（⁶⁴Ｃｕ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの蓄積が３３．４１±０．４９％ＩＤ／ｍｇであり⁶⁴Ｃｕ－ＴＣＭＣＴＡＴＥの蓄積が４１．５９±１．７９％ＩＤ／ｍｇであることなど）。このことから、放射標識したＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよびＴＣＭＣＴＡＴＥはＳＳＴＲを発現するがん細胞に選択的に蓄積することがわかる。

【0118】

図１０は²⁰³Ｐｂで標識したＤＯＴＡＭＴＡＴＥと標識のないＤＯＴＡＴＡＴＥ（放射性同位体のないＤＯＴＡＴＡＴＥ）の競合試験を示す。図１０は様々なキレート剤（ｘ軸）の細胞取り込み（％ＩＤ／ｍｇ）（ｙ軸）を示すグラフ１０００である。この図は、標識のないＤＯＴＡＴＡＴＥ（放射性同位体のないＤＯＴＡＴＡＴＥ）（５μｇ／ウェル）を、量を増やしながら²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥと共に加えることで実施した生体外での取り込みと競合試験を示す。いずれの組成物も、試験したがん細胞でＳＳＴＲ特異的な蓄積を示している。競合試験には、２０％ＦＢＳを含有するＡＴＣＣ処方のＦ－１２Ｋ培地中３７℃で２時間保温したＡＲ４２Ｊがん細胞株（１００，０００細胞／ウェル）で²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ（５μｇの薬剤を１７ＭＢｑ（０．４６ｍＣｉ）の²⁰³Ｐｂで標識；３７０ｋＢｑ（１０μＣｉ）／ウェル）と標識のないＤＯＴＡＴＡＴＥ（放射性同位体のないＤＯＴＡＴＡＴＥ）を用いる。競合試験は、標識のないＤＯＴＡＴＡＴＥの量を増やしながら（１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；５０μｇ／ｍｌ）²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＡＴＥと共に保温することで実施される。

【0119】

図１０は、２種類を共保温したときのＡＲ４２Ｊがん細胞への²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの取り込みとその競合（この場合、標識のないＤＯＴＡＴＡＴＥ）の量との反比例関係を示す。存在するＤＯＴＡＴＡＴＥの量を増やす（１０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ）と、²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの蓄積はそれぞれ、１４％、３６％、６５％減少する。このことは、ＤＯＴＡＭＴＡＴＥがＤＯＴＡＴＡＴＥと同じＳＳＴＲに結合していることを示す。

【0120】

図１１は、両方の組成物の用量を増やしたときの²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥと²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥの取り込みの比較を示す。これらの図は、ＳＳＴＲ陽性のＡＲ４２Ｊ膵臓がん細胞（ＡＲ４２Ｊ、ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１４９２（商標））で実施した細胞取り込み試験と標識のないＤＯＴＡＴＡＴＥの存在下で実施した競合試験における、放射標識したＴＣＭＣＴＡＴＥおよびＤＯＴＡＭＴＡＴＥのＳＳＴＲ標的化の特性を示している。図１１は、様々なキレート剤（ｘ軸）について、細胞１ｍｇあたりのバックグラウンド補正済みのカウント毎分（ＣＰＭ）（ｙ軸）のグラフ１１００を示す。この図は、ＡＲ４２Ｊがん細胞株（１００，０００細胞／ウェル）への²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥおよび²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの細胞取り込みを示す。ＡＲ４２Ｊがん細胞は、２０％ＦＢＳを含有するＡＴＣＣ（商標）処方のＦ－１２Ｋ培地中、３７℃で３時間保温される。

【0121】

ＴＣＭＣＴＡＴＥ（１０μｇ）を３７ＭＢｑ（１ｍＣｉ）、１５２ＭＢｑ（４．１ｍＣｉ）、または２３３ＭＢｑ（６．３ｍＣｉ）の²⁰³Ｐｂ放射性同位体で標識することで²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥを調製する。ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ（５μｇ）を５．１ＭＢｑ（０．１４ｍＣｉ）、２１．４ＭＢｑ（０．５８ｍＣｉ）、または２６．６ＭＢｑ（０．７２ｍＣｉ）の²⁰³Ｐｂ同位体で標識することで²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを調製する。これらの試験では、標的化部分のない²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣを陰性対照とする。

【0122】

²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥおよび²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥのＡＲ４２Ｊ細胞で細胞１ｍｇあたりのＣＰＭとして測定した蓄積の増加は、試験細胞に加えたオクトレオチン酸結合体の量の増加（ＴＣＭＣＴＡＴＥについては０．０１８μｇ、０．０２９μｇ、０．１２μｇ；ＤＯＴＡＭＴＡＴＥについては０．１０８μｇ、０．４５３μｇ）と相関性がある。棒グラフは細胞１ｍｇあたりのＣＰＭ値（バックグラウンド補正済み）を表す。線は試験に用いたペプチド結合体１ｍｇ毎の細胞１ｍｇあたりのＣＰＭ値を表す。線の傾きが類似していることからわかるように、²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥと²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥはいずれも濃度の増加につれた類似の挙動を持つ。

【0123】

図１１は、ＡＲ４２Ｊがん細胞株へのがん標的化組成物の蓄積と取り込み試験に用いたがん標的化組成物の量の間に直接の相関性があることを示唆している。ＡＲ４２Ｊがん細胞株において、²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥと²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの両者の取り込みはがん細胞に加える²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよび²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥの量が増えるにつれて増加している。これらの結果は、放射性同位体で標識したＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよびＴＣＭＣＴＡＴＥのＳＳＴＲ標的化の特性を示している。添加するペプチドの量を増やすにつれて受容体が飽和していること（ペプチド１ｍｇ毎の細胞１ｍｇあたりのＣＰＭが減少することによってわかる）によって特異性が実証されている。
（詳細）
（ＡＲ４２Ｊ異種移植片をもつ胸腺欠損マウスの体内分布試験）
方法：

【0124】

雌の胸腺欠損ヌードマウス（約２０ｇ）に、５０％ＲＰＭＩ培地および５０％マトリゲルに入れた２×１０⁶個のＡＲ４２Ｊ細胞を皮下注射する。およその腫瘍体積が３００ｍｍ³に達するまで腫瘍を成長させる。投与量（５μＣｉ）の²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で調製し、２００μｌをマウスに静脈注射で投与する。薬物を注射してから１時間後、４時間後、２４時間後の所定の時点で動物を屠殺する。各動物の組織を採取し、自動γ線計測器で各臓器の放射性物質の量を評価する。具体的には、臓器を採取し、秤量して１２×５５ｍｍのポリプロピレンチューブに移す。較正したＷｉｚａｒｄ２型γ線計測器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（コネチカット州シェルトン））にチューブを入れ、３分間計測する（２０４～２７４ｋｅＶ）。注射量の２０分の１からなる標準物質を各時点で計測する。バックグラウンドは自動的に計測値から引かれる。崩壊の補正にも標準物質を用いる。採取した各臓器について％ＩＤ／ｇを計算する。
結果と結論：

【0125】

腫瘍取り込みは薬物投与の１時間後に２０％を超え、４時間後から２４時間後まで一定であった。標的でない他の臓器では、注射の１時間後には薬物の蓄積は最大であるが投与の２４時間後までに有意に減少した。膵臓と腎臓は標的以外で取り込みが最大であった２つの臓器であるが、これらの臓器は注射の２４時間後までに蓄積の有意な減少を示した。この所見は、発明者らがこれまでに蓄積してきた毒性学データや効果のデータに基づけば懸念事項ではない。また、これらの臓器は、（ヒトの試験で有害作用にはなっていない）α線放射体に関する齧歯類を使った他の非臨床試験でも高い薬物取り込みを示している（Kratochwilらの文献、２０１４年；Norenbergらの文献、２００６年）。
（実験３－体内分布）

【0126】

図１２～１３は、患者におけるがん標的化組成物の体内分布試験を示す。図１２は腫瘍のないマウスに関する²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよび²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥの体内分布を示す。図１３は、腫瘍のないマウスに関する²⁰³Ｐｂ－酢酸塩、すなわちキレート剤も標的化部分も含まない放射性同位体の体内分布を示す。これらの図は、キレートされた放射性同位体の体内分布が腎臓に集中することを示しており、したがってこの放射性同位体がＤＯＴＡＭＴＡＴＥやＴＣＭＣＴＡＴＥにキレートされるとより安全になる可能性があることを示唆している。

【0127】

図１２は様々な臓器（ｘ軸）に関する体内分布（％ＩＤ／ｇ）（ｙ軸）を示す棒グラフ１２００である。腫瘍のないマウスに関する注射４時間後の²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥおよび²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布を示す。腫瘍のないマウス（ＣＤ－１マウス、雌、体重２０ｇ、４～５週齢）中の、²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥおよび²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布試験をがん標的化組成物の注射の４時間後に完了する。

【0128】

²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの場合も²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥの場合も、骨髄、肝臓、またはその他の臓器では、取り込みが見られないかわずかしか見られない。このことは、これらの特定のがん標的化組成物の放射線化学的安定性を示している。腎臓では薬剤の蓄積が増加しているが、他の臓器でのがん標的化組成物の貯留は２％ＩＤ／ｇ未満である（臓器１グラムあたりの初期線量の割合（％））。両組成物は薬物動態学的特性が類似しており、骨髄、肝臓、および肺では薬剤の取り込みが見られないかわずかしか見られないことからわかる高い放射線化学的安定性を持っている。特に、腎臓は²⁰³Ｐｂで標識したＴＣＭＣＴＡＴＥおよび²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの貯留がより高く、それぞれ２３．５３±１．５４％ＩＤ／ｇおよび９．７９±２．９％ＩＤ／ｇである。放射標識されたＤＯＴＡＴＡＴＥ類似体の高い腎貯留は、ペプチド受容体放射性核種治療（ＰＲＲＴ）で正の電荷をもつアミノ酸を同時投与することによって減少する。このことは、放射性同位体が体内でキレート剤－標的化部分にしっかりと結合したままであることと、がん標的化組成物が標的以外の細胞に結合しないことを示している。

【0129】

比較すると、図１３は、腫瘍のないマウスで注射４時間後に実施した²⁰³Ｐｂ－酢酸塩（キレート剤も標的化部分もない鉛の放射性同位体）の体内分布試験であることを除けば図１２のグラフに類似の棒グラフ１３００である。図１２のキレート化放射性同位体に比べて高い血液、腎臓、肝臓、および肺中に同位体の蓄積が観察される。²⁰³Ｐｂ－酢酸塩の体内分布試験は、注射の４時間後の骨髄、血液、および肝臓での同位体の貯留を示す。

【0130】

図１２と図１３を比較してわかるように、²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥと²⁰³Ｐｂ－ＴＣＭＣＴＡＴＥの臓器内分布（図１２）は、遊離の²⁰³Ｐｂ同位体の場合（図１３）に観察された分布とは異なる。このことは、ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよびＴＣＭＣＴＡＴＥにキレートされた鉛の同位体の生体内での安定性を示している。

【0131】

図１４および１５は、２種の異なるＡＲ４２Ｊ株の腫瘍をもつマウスの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布を示す。これらの図は、異なる株の被験マウスでは組成物の臓器内分布がいくらか異なることを示している。

【0132】

図１４は、様々な臓器（ｘ軸）での組成物の体内分布の結果（％ＩＤ／ｇ）（ｙ軸）を時間関数で示す棒グラフ１４００である。グラフは、腫瘍をもつマウス（ＡＲ４２Ｊ腫瘍モデル）で注射後の様々な時点（１時間後、４時間後、２４時間後）に得られた²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布の結果を示す（棒）。

【0133】

同様に、図１５は様々な臓器（ｘ軸）での組成物の体内分布の結果（％ＩＤ／ｇ）（ｙ軸）を示す棒グラフ１５００である。図１５は、注射の４時間後および２４時間後に実施したＡＲ４２ＪマウスのＣＢ１７－ＳＣＩＤ株における²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭ－ＴＡＴＥの体内分布の結果を示す（棒）。この実験は、図１５では腫瘍をもち重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）ももつマウスに組成物を投与している点を除き、図１４の実験と似ている。

【0134】

図１４および１５からわかるように、組成物²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭ－ＴＡＴＥはＳＳＴＲを発現している腫瘍に蓄積し、ＳＳＴＲの発現が多いと知られている正常な臓器（膵臓など）にも蓄積する。この組成物は膀胱および腎臓から排出されるため、これらの臓器に薬剤がより多く貯留する。図１４と図１５に示されているように、ＡＲ４２Ｊマウス株間で組成物の体内分布の差異はあるが、いずれの場合も経時的に腫瘍に組成物が蓄積かつ貯留されている。このことは、対象の株（重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）など）が違っても、ＳＳＴＲを発現している腫瘍に組成物が集中する可能性があることを示す。

【0135】

図１６は、腫瘍のない胸腺欠損ヌードマウスの経時的な²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布の結果を示す。図１６は様々な臓器（ｙ軸）での²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布の結果（％ＩＤ／ｇ）を示す棒グラフ１６００である。注射の４時間後、２４時間後、および４８時間後に体内分布データを取る。図１６は、²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥが初期には胸腺欠損ヌードマウスのＳＳＴＲを発現している臓器（膵臓、胃など）に蓄積することを示している。腎クリアランスによって組成物が除去されるため、腎臓や膀胱にも組成物の蓄積が観察される。これらの図からわかるように、組成物は腫瘍のないマウスで測定したすべての臓器から経時的に除去される。
（詳細）
胸腺欠損ヌードマウスにおける²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布

【0136】

発明者らのグループは動物とヒトの両方のモデルで²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥについて試験する。²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの代替物として²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを使用することは最近の探索的新薬臨床試験（ｅＩＮＤ）（１３０，９６０）の対象である。
方法：

【0137】

雌の胸腺欠損ヌードマウス（約２０ｇ）に単回用量の²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを注射する。具体的には、１０μＣｉの²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥをＰＢＳに希釈し、１００μｌをマウスに静脈注射で投与する。薬物を注射してから４時間後、２４時間後、４８時間後の所定の時点で動物を屠殺する。各動物の組織を採取し、自動γ線計測器で各臓器の放射性物質の量を評価する。具体的には、臓器を採取し、秤量してポリプロピレンチューブに移す。較正したＷｉｚａｒｄ２型γ線計測器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（コネチカット州シェルトン））にチューブを入れ、３分間計測する（２０４～２７４ｋｅＶ）。注射量の２０分の１からなる標準物質を各時点で計測する。バックグラウンドは自動的に計測値から引かれる。崩壊の補正にも標準物質を用いる。採取した各臓器について％ＩＤ／ｇを計算する。
結果と結論：

【0138】

図１６を参照すると、²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療した胸腺欠損ヌードマウスの臓器内取り込みは、この株のマウスで²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥに関して見られたもの（初期に膵臓および腎臓の薬物の取り込みが高いが経時的に減少し続ける）と類似している。このことは、²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよび²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥが同じペプチドと金属であることから予測されるとおり、体内での作用が類似していることを示している。

【0139】

図１７は、腫瘍のない雌雄のマウスの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭ－ＴＡＴＥの体内分布の比較である。図１７は様々な臓器（ｘ軸）での組成物の体内分布の結果（％ＩＤ／ｇ）（ｙ軸）を示す棒グラフ１７００である。注射の４時間後と２４時間後の両方で腫瘍のない雌雄のＣＤ－１マウスの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭ－ＴＡＴＥ体内分布試験を行う。雌雄のマウスはいずれも類似の体内分布パターンを持っており、化合物の分布が対象の性別に大きく左右されないことを示している。
（詳細）
（腫瘍のない雌雄のマウスの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布）

【0140】

多くの試験、特に優良試験所基準（ＧＬＰ）毒性試験のための雌マウスの選択基準として、雌雄のマウスでほとんど差異がないことを裏付けるため広範な文献調査を行う。また、ほとんどないものの差異が観察されるということは雌マウスの感受性がより高いことを示しており、雌マウスが２つの性別における最悪の事態の想定であり（Lipnickらの文献、１９９５年）、結果的により一般的に安全性評価に用いられる（ＯＥＣＤ、２０００年）ことが示唆されている。

【0141】

⁶⁸Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの陽電子放射断層撮影・コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）のいくつかの臨床試験では雌雄の患者間で放射性トレーサーの分布と臓器内貯留に差異は見られなかった。しかし、⁶⁸Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥのＰＥＴ／ＣＴの臨床試験に記載されている１６１名の患者のデータの最近の遡及評価から、いくつかの臓器で放射性トレーサーの蓄積に年齢や性別に関連する差異があることがわかった（Watts, Singh, Shukla, Sharma, & Mittal, 2014）。女性患者（ｎ＝３１）は脳下垂体、甲状腺、耳下腺、脾臓、腎臓で男性（ｎ＝３４）に比べて標準取込値（ＳＵＶ）が高い（ｐ＜０．０５）ことを示した。

【0142】

¹¹¹Ｉｎ－ＤＴＰＡ－オクトレオチドを注射した雌ラットの腎臓の放射活性は異なる局在化パターンを示した。雌ラットは、皮質に比べて髄質外層で高い取り込みを示した（Melisらの文献、２００７年）。

【0143】

放射線治療薬の腎貯留は腎毒性や腎不全につながる可能性がある。毒性試験に雌マウスを選択することによって、特に雌マウスでより高い薬剤貯留が予想される場合の腎機能に及ぼす²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの影響を確認できる。

【0144】

この特定の放射線治療薬²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの雌雄のマウスにおける類似性をよりよく説明するため、腫瘍のないＣＤ－１マウスで２つの所定の時点で体内分布を実施する。
方法：

【0145】

雌雄のＣＤ－１マウス（約２０ｇ）に単回用量の²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを注射する。具体的には、５μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥをＰＢＳに希釈し、１００μｌをマウスに静脈注射で投与する。薬物を注射してから４時間後および２４時間後の所定の時点で動物を屠殺する。各動物の組織を採取し、自動γ線計測器で各臓器の放射性物質の量を評価する。具体的には、臓器を採取し、秤量してポリプロピレンチューブに移す。較正したＷｉｚａｒｄ２型γ線計測器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（コネチカット州シェルトン））にチューブを入れ、３分間計測する（２０４～２７４ｋｅＶ）。注射量の２０分の１からなる標準物質を各時点で計測する。バックグラウンドは自動的に計測値から引かれる。崩壊の補正にも標準物質を用いる。採取した各臓器について％ＩＤ／ｇを計算する。
結果と結論：

【0146】

図１７ＡおよびＢを参照すると、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの雌雄のマウスの臓器内取り込みに有意な差はない。観察できる程度のわずかな差があるが、これは雄の方が質量が大きいことで説明できる。注射の４時間後および２４時間後の両方で、雌雄のマウスの薬物取り込みはすべての臓器で類似していた。この雌マウスでわずかに高い％ＩＤ／ｇ（したがって吸収される線量）により、毒性学的試験に雌マウスを用いることがさらに裏付けられる。
（実験４－効果）

【0147】

図１８、１９Ａ～Ｂ、および２０Ａ～２０Ｅは、ＡＲ４２Ｊ腫瘍マウスに関する様々な投与量の²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの治療効果を示す実験である。図１８は、ＡＲ４２Ｊ腫瘍マウスに組成物の用量を増やして投与した後の注射後の経時的な生存曲線のグラフ１８００を示す。グラフ１８００は、腫瘍をもつマウスの経時的な（週、ｘ軸）生存（生存している割合（％））（ｙ軸）を²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ用量の関数として示す。図１８は、１８５ｋＢｑ（５μＣｉ）、２×１８５ｋＢｑ（２×５μＣｉ）、３７０ｋＢｑ（１０μＣｉ）、２×３７０ｋＢｑ（２×１０μＣｉ）、または３×３７０ｋＢｑ（３×１０μＣｉ）の²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを注射したＡＲ４２Ｊマウスの生存曲線を示す。また、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）単独と放射標識のない非放射性ＤＯＴＡＭＴＡＴＥのいずれかを投与される２つのマウス対照群を用いる。各群の生存しているマウスの割合は時間の関数として決定される。グラフは、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの用量の増加はマウスの生存率の増加と相関性があることを示している。組成物を投与したすべてのマウス群は対照群に比べて生存率が高い。

【0148】

図１９Ａ～Ｂおよび２０Ａ～Ｅは、試験群の個々のマウスの腫瘍体積変化を時間と注射線量の関数として示す。図１９Ａ～２０Ｅは様々な投与量の²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを投与した後の各試験群の個々のマウスの経時的な（ｘ軸）腫瘍体積（ｍｍ³）の変化（ｙ軸）を示すグラフ１９００ａ～２０００ｅである。図１９Ａ～１９Ｂは、図１８の対照と同様に、陰性対照として使用されたＰＢＳおよび非放射性ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの場合をそれぞれ示すグラフ１９００ａ～１９００ｂである。

【0149】

図２０Ａ～２０Ｅは、それぞれ²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを１８５ｋＢｑで単回（５μＣｉ）（２０Ａ）、１８５ｋＢｑで２回（２回×５μＣｉ）（２０Ｂ）、３７０ｋＢｑで単回（１０μＣｉ）（２０Ｃ）、３７０ｋＢｑで２回（２回×１０μＣｉ）（２０Ｄ）、３７０ｋＢｑで３回（３回×１０μＣｉ）（２０Ｅ）注射した各ＡＲ４２Ｊ腫瘍マウスで確認した、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの線量の腫瘍体積に及ぼす影響のグラフ２０００ａ～ｅを示す。図１８のデータと同様、図２０Ａ～２０Ｅは²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの用量の増加は経時的な腫瘍体積の減少に相関性があることを示している。

【0150】

図１９Ａ～１９Ｂおよび２０Ａ～２０Ｅは、組成物はＳＳＴＲを発現している腫瘍の治療に有効である可能性があることを示している。これらの実験は、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの用量の増加は経時的な生存率の増加にも腫瘍体積の減少にも相関性があることを示している。

【0151】

ＡＲ４２Ｊ細胞の生体外での取り込み、ＤＯＴＡＴＡＴＥとの競合試験、ＤＯＴＡＴＡＴＥ、ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ、およびＴＣＭＣＴＡＴＥの類似の体内分布特性（類似の腎クリアランスなど）の結果に基づき、ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよびＴＣＭＣＴＡＴＥについてはがん標的化組成物の探索的臨床試験のさらなる調査を考慮してもよい。

【0152】

本明細書に記載の実験は特定の放射性同位体を用いるが、本開示は他の様々な放射性同位体を含む組成物への応用が意図されている。たとえば、α線を放射する放射性同位体のＬＥＴは、がん細胞または小さながん細胞クラスターに近いサイズの領域を照射する。このことは、標的がん細胞を超えて放射される過剰な放射線がほとんどないか全くない可能性があることを示している。それに比べて他の放射線放射は体内で長距離を移動し標的以外の細胞を損傷する可能性がある。

【0153】

また、本明細書のデータはキレート剤（ＤＯＴＡＭなど）の鉛放射性同位体を配位する能力を示しているため、放射性同位体の置き換えは重要ではないと考えてもよい。本明細書に記載のように、ＤＯＴＡＭおよびＴＣＭＣは、他のキレート剤（ＤＯＴＡなど）に比べて鉛放射性同位体の分離がほとんどないか、全く見られない。このことはさらに、これらのキレート剤による放射性同位体の配位の安定性からキレート剤の放射性同位体との結合を推定できることを示している。

【0154】

図２１は、がん治療キット２１００と、関連する製造法および／使用法の概略図である。キット２１００は、本明細書に記載の組成物（たとえば図５Ａ～６Ｃを参照のこと）などの、キレート剤１０４および標的化部分１０８（たとえばＤＯＴＡＭＴＡＴＥ、ＴＣＭＣＴＡＴＥなど）と放射性同位体１０２（たとえば²⁰³Ｐｂ、²¹²Ｐｂなど）とを含む組成物を含んでいる。組成物は、緩衝剤１１２４（たとえば酢酸アンモニウムなど）と混合されていてもよい。この混合物は、たとえば２５～５０μｇのがん標的化組成物と０．４Ｍの酢酸アンモニウムを含んでいてもよい。

【0155】

キットはまた、捕捉剤１１２６（たとえば、ジエチレントリアミノ五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＤＯＴＡなど）および／または酸化防止剤１１２８（たとえばアスコルビン酸、ゲンチジン酸、エタノール、ビタミンＣなど）を必要に応じて含んでいてもよい。必要に応じて様々な添加剤を様々な用途のために含まれていてもよい。図にも示されているように、組成物を単独で混合してもよいし、それ以外の成分と組み合わせて混合して患者に投与してもよい。

【0156】

この方法はまた、必要に応じて混合および／または加熱を含んでいてもよい。加熱の温度と時間はキットの成分に基づいて変化してもよい。たとえば、キレート剤がＤＯＴＡＭである場合、混合物を１５分かけて室温に加熱してもよい。別の例では、キレート剤がＤＯＴＡである場合、混合物を１５分かけて８５℃に加熱してもよい。

【0157】

キットは、たとえば放射性医薬品の調製に使用されてもよい。キットは、所定量の組成物を含む密封された小びんまたは袋、あるいは他の任意の種類の適切な容器を含んでいてもよい。キットの成分は、液状、凍結形態、乾燥形態、および／または凍結乾燥形態などの任意の適切な形態であってもよい。

【0158】

図２２はがん細胞の標的放射線治療方法２２００を示す流れ図である。この方法は、放射性同位体とキレート剤と、標的化部分とを含むがん標的化組成物を提供（たとえば混合）すること（２２３０）を含む。キレート剤は窒素環構造を含み、窒素環構造は、テトラアザシクロドデカン誘導体、トリアザシクロノナン誘導体、およびテトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン誘導体の群から選択される誘導体を含んでいる。標的化部分は、ソマトスタチン受容体標的化ペプチドを含んでいる。ソマトスタチン受容体標的化ペプチドはオクトレオチド誘導体を含んでいる。標的化部分はキレート剤によって放射性同位体にキレートされている。標的化組成物は、本明細書に記載のうちのいずれの組成物であってもよい。たとえば、図６Ｂおよび６Ｃを参照のこと。

【0159】

この方法はまた、がん細胞を持つ患者にがん標的化組成物を投与すること（２２３２）と、標的化部分をがん細胞に結合すること（２２３４）と、がん細胞内でがん標的化組成物を取り込むこと（２２３６）と、β粒子の放射を伴う放射性同位体の崩壊（２２３８）と、患者からがん標的化組成物を除去すること（２２４２）とを含む。崩壊２２３８は、β粒子の放射を伴う²¹²Ｐｂの²¹²Ｂｉへの崩壊と、α粒子の放射を伴う²¹²Ｂｉの²⁰⁸Ｔｉへの崩壊（崩壊はがん細胞内で起こる）、および／またはα粒子でがん細胞を死滅させること（２２４０）を含んでいてもよい。
（詳細）
（²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療したＡＲ４２Ｊ異種移植片を持つ胸腺欠損ヌードマウスに関する有効性試験）
方法：

【0160】

２００万（２×１０⁶）個のＡＲ４２Ｊ細胞を各マウスの右側腹部に皮下移植し、約３００ｍｍ³の腫瘍体積に達するまで腫瘍を成長させる。次に動物に５μＣｉまたは１０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ、非放射性ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ、またはＰＢＳを１００μｌ注射する。動物を毎日監視し、週に３回ノギスで測定して腫瘍体積を監視する。腫瘍体積が２０００ｍｍ³に達するか、他の所定の終了基準（２日間連続での１５％を超える体重減少、重篤な出血、腫瘍の壊死または潰瘍化、５日間にわたる被毛の汚れまたは毛づくろいをしないこと、３日間にわたる嗜眠、５日間にわたる脱力感／平衡の問題、猫背の現れ、下痢または低体温）に達したときにマウスを屠殺する。

【0161】

３週間後、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ（１０μＣｉ）群または²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ（５μＣｉ）群のうち残っている動物の３分の２に、２回目のそれぞれ１０μＣｉまたは５μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの注射を行う。これらのマウスの監視データおよび腫瘍体積データを上記のように集める。腫瘍体積が２０００ｍｍ³に達するか、上記の終了基準に達するまで動物を維持する。

【0162】

３週間後、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ（２×１０μＣｉ）群の残っている動物の半分に、３回目の１０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの注射を行う。これらのマウスの監視データおよび腫瘍体積データを上記のように集める。腫瘍体積が２０００ｍｍ³に達するか、上記の終了基準に達するまで動物を維持する。初回の注射の２９週後に試験を終了する。
結果と結論：

【0163】

非放射性ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを注射した動物は、生存期間中央値が注射から３．４週間であった。ＰＢＳで処置した動物は生存期間中央値がこれと類似の注射後わずか３．５週間であった。５μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを１回注射したマウスの生存期間中央値は６．３週間であるが、１０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを１回注射したマウスの生存期間中央値は、８．５週間であり、線量が高い方がより有効な効果を持つことがわかる。５μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを２回注射したマウスは生存期間中央値が７．１週間である。薬物１×１０μＣｉを投与した動物と２×５μＣｉを投与した動物とでは生存期間中央値は類似している。１０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを２回注射したマウスは生存期間中央値が１０．９週間であり、試験終了時にマウスの２０％は腫瘍を持っていなかった。３×１０μＣｉを投与したマウスは、生存期間中央値が１１．６週間であり、試験終了時（６か月）にこの群の動物の３３％は腫瘍を持っていなかった。このことは、１回の注射が有毒となるかもしれない（試験ＮＥＴ００１６を参照のこと）量で繰り返し注射することに、線量依存的な有効な効果があることを示唆している。カプラン・マイヤー生存曲線は、各注射群の生存期間の要約である。
ＳＳＴＲ発現細胞への²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの結合効率
方法：

【0164】

ペプチドのソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）への結合とＫ_dを、ＳＳＴＲ２を発現するＡＲ４２Ｊ細胞で、２５０，０００個の細胞を２４ウェルプレートのウェルで４８時間増殖させることにより評価する。ＡＲ４２Ｊ細胞の入ったウェルの濃度０．５ｎＭ～６４ｎＭの²¹²Ｐｂ‐ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを１０分間、３７°Ｃで保温する。各濃度について同じことを４回行う。次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、各ウェルの細胞の放射活性の有無を計測する。次いで結合曲線を作成し、Ｋ_dを計算する。
結果と結論：

【0165】

図２３を参照する。GraphPad Prismで一部位の全飽和結合曲線を作成し、１２．９ｎＭのＫ_dが得られている。これは他の研究者がＤＯＴＡＴＡＴＥについて観察してきたことと一致している（Ullrichら、２０１６年）。したがって、発明者らはＡＲ４２Ｊ細胞のＳＳＴＲ２受容体への²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの特異的結合を確認している。
（²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥがＳＳＴＲ発現細胞に及ぼす細胞傷害効果）
方法：

【0166】

３０，０００（３×１０⁴）個のＡＲ４２Ｊ細胞を９６ウェルプレートのウェルで２日間培養する。次いで²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの用量を０ｎＣｉ／ｍｌ～８００ｎＣｉ／ｍｌの範囲で増加しながら細胞を４時間保温する。各群８個のウェルを処理する。細胞をＰＢＳで洗浄して薬物を除去し、次いで新鮮な培地を導入する。細胞を３７℃で６日間保温する。次いで細胞を洗浄し二酢酸フルオレセインと共に３０分間保温し、４８５／５３５ｎｍで蛍光光度計で読み取る。未処理の細胞（対照）に基づく生細胞の割合を計算する。
結果と結論：

【0167】

図２４を参照すると、８００ｎＣｉ／ｍｌで完全な細胞死が起こる用量依存的な細胞傷害効果がわかる。１２．５ｎＣｉ／ｍｌ～２５ｎＣｉ／ｍｌでは５０％の生存率が観察される。このことは、ＡＲ４２Ｊ細胞のＳＳＴＲ２に特異性を示すペプチドによって標的化された細胞死滅を示唆している。ＤＯＴＡＭ単独で処理した細胞（陰性対照）は用量依存的な効果を示さず、未処理の対照の４７％～１５６％の範囲の生存率である（データは図示せず）。このことは、キレート単独は用量依存的に生存期間を短縮せず、ＳＳＴＲ２受容体に特異的ではないことを示唆している。したがって、ペプチドにはがん細胞の適切かつ有効な標的化と死滅が求められる。
（ＡＲ４２Ｊ腫瘍体積と薬物取り込みの相関性）
方法：

【0168】

試験ＮＥＴ００１の胸腺欠損ヌードマウスのＡＲ４２Ｊ腫瘍体積を薬物投与の日に電子ノギスで１／２×長さ×幅²を測定することにより計算する。図２５に示されているように、約３００ｍｍ³の腫瘍体積が理想的であるが、いくらかの変動があった。
結果と結論：

【0169】

図２６を参照すると、腫瘍の大きさには変動があるものの、腫瘍の大きさと１グラムあたりの注射用量の割合（％）の間には目に見える相関性はない。ある群で最小の腫瘍は、より大きな腫瘍に比べて高い％ＩＤ／ｇを持っていたが、別の群で最小の腫瘍は、同じ群のより大きな腫瘍に対して低い％ＩＤ／ｇを持っていた。このことは、腫瘍の大きさの変動性を腫瘍取り込みの変動性に変換できるわけではないことを示唆している。
（胸腺欠損ヌードマウスについて、比放射能が減少しても受容体の飽和は起こらない）
方法：

【0170】

雌の胸腺欠損ヌードマウス（約２０g）に、５０％ＲＰＭＩ培地および５０％マトリゲルに入れた２×１０⁶個のＡＲ４２Ｊ細胞を皮下注射する。およその腫瘍体積が３００ｍｍ³に達するまで腫瘍を成長させる。投与量（１０μＣｉ）の²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを３つの異なる比放射能でＰＢＳ中で調製し、２００μｌをマウスに静脈注射で投与する。薬物を注射してから２４時間後に動物を屠殺する。各動物の組織を採取し、自動γ線計測器で各臓器の放射性物質の量を評価する。具体的には、臓器を採取し、秤量してポリプロピレンチューブに移す。較正したＷｉｚａｒｄ２型γ線計測器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（コネチカット州シェルトン））にチューブを入れ、３分間計測する（２０４～２７４ｋｅＶ）。注射量の２０分の１からなる標準物質を各時点で計測する。バックグラウンドは自動的に計測値から引かれる。崩壊の補正にも標準物質を用いる。採取した各臓器について％ＩＤ／ｇを計算する。
結論と結果：

【0171】

図２７を参照する。体内分布試験で３つの比放射能を試験する。これまでほとんどの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ試験に１０μＣｉ／４．１ｎｇが用いられているが、比放射能の減少が腫瘍内取り込みに有意な影響を及ぼすようには見えない。このことは、これらの試験で主に用いられてきた比放射能の２５分の１未満の比放射能でも受容体の飽和は起こっていないことを示唆している。
（²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療したＡＲ４２Ｊ異種移植を持つ胸腺欠損ヌードマウスの２週間および３週間の治療周期の有効性試験）
方法：

【0172】

２００万（２×１０⁶）個のＡＲ４２Ｊ細胞を各マウスの右側腹部に皮下移植し、約２００～３００ｍｍ³の腫瘍体積に達するまで腫瘍を成長させる。次に動物に１０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥまたは生理食塩水を１００μｌ注射する。動物を毎日監視し、週に３回ノギスで測定して腫瘍体積を監視する。腫瘍体積が３０００ｍｍ³に達するか、他の所定の終了基準（２日間連続での１５％を超える体重減少、最初の体重から２０％の体重減少、重篤な出血、腫瘍の壊死または潰瘍化、５日間にわたる被毛の汚れまたは毛づくろいをしないこと、３日間にわたる嗜眠、５日間にわたる脱力感／平衡の問題、猫背の現れ、下痢または低体温）に達したときにマウスを屠殺する。

【0173】

２週間後または３週間後、動物に２回目の１０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの投与を行う。これらのマウスの監視データおよび腫瘍体積データを上記のように集める。腫瘍体積が３０００ｍｍ³に達するか、上記の終了基準に達するまで動物を維持する。

【0174】

２週間後または３週間後、動物に１０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを投与する。これらのマウスの監視データおよび腫瘍体積データを上記のように集める。腫瘍体積が３０００ｍｍ³に達するか、上記の終了基準に達するまで動物を維持する。試験は継続中である。
結果と結論：

【0175】

図２８Ａ～Ｃおよび２９を参照すると、生理食塩水を注射した動物は、生存期間中央値が生理食塩水の注射後２．３週間であった。²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを３回注射したマウスの生存期間中央値は細胞の注射後９．１週間であるが、１１．１週間後までにすべての動物が死亡している。２週間の間隔で²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを３回注射したマウスの生存期間中央値は１１．９週間であり、細胞注射の２１週間後に４５％の動物が生存している。このデータから、薬物治療のタイミングが腫瘍体積に及ぼす影響にとって重大な意味をもつことがわかる。腫瘍体積は管理できるが、周期の間隔が長すぎる場合には治療の効果はより低い。
（ＣＤ－１マウスに静脈（ＩＶ）注射した²¹²ＰＢ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの動物血中薬物動態）
方法：

【0176】

体内分布試験の一環としてＣＤ－１マウスに１０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを注射する。血液を、注射の１５分後、１時間後、および４時間後に採取する。７週齢（本試験のマウスの週齢）のＣＤ－１マウス１０匹の平均をとることで体重を決定し、この体重を用いて、LeeとBlaufox（１９８５年）による式で血液量を推定する。次に、各群５匹のマウスについてマウス血中の％ＩＤを計算する。
結果と結論：

【0177】

図３０および表１を参照すると、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの注射の１５分後、平均血中％ＩＤは６．７％であり、急速なクリアランスが示唆される。注射の１時間後、血中の％ＩＤはさらに１．８％まで減少する。注射の４時間後、血中の薬物のレベルは０．１％ＩＤでほとんど検出できない。データを以下の表に示し、時間に対するグラフを作成する。

【表1】

【0178】

²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの分布を腫瘍のないＣＤ－１マウスの１５分後から４８時間後の複数の時点の体内分布試験で評価する。
方法：

【0179】

雌のＣＤ－１マウス（約２０ｇ）に²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを単回注射する。具体的には、１０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥをＰＢＳに希釈し、１００μｌをマウスに静脈注射で投与する。薬物を注射してから１５分後、１時間後、４時間後、２４時間後、および４８時間後の所定の時点で動物を屠殺する。各動物の組織を採取し、自動γ線計測器で各臓器の放射性物質の量を評価する。具体的には、臓器を採取し、秤量してポリプロピレンチューブに移す。較正したＷｉｚａｒｄ２型γ線計測器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（コネチカット州シェルトン））にチューブを入れ、３分間計測する（２０４～２７４ｋｅＶ）。注射量の２０分の１からなる標準物質を各時点で計測する。バックグラウンドは自動的に計測値から引かれる。崩壊の補正にも標準物質を用いる。採取した各臓器について％ＩＤ／ｇを計算する。
結果と結論：

【0180】

図３１を参照すると、記載されている各時点について、腎臓以外のすべての臓器で、１ｇあたりの注射用量の割合（％）は１０％未満である。²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの最大の蓄積は腎臓で起こり、注射の１時間後に最大量が観察されている（約３０％注射用量／ｇ）。これは注射の２４時間後までに約１０％注射用量／ｇまで有意に減少し、４８時間後には減少を続けている。腎臓は薬物のクリアランスの第１の方法であるため、これは予想外の所見ではなく、他のデータ（主に、発明者らが得てきた毒性学的データや有効性のデータ）に基づけば懸念の原因ではない。
（腫瘍のないＣＤ－１マウスの²⁰³ＰＢ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥおよび²¹²ＰＢ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布）
方法：

【0181】

雌のＣＤ－１マウス（約２０ｇ）に²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥまたは²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを単回注射する。具体的には、１０μＣｉの²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥまたは²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを生理食塩水に希釈し、１００μｌをマウスに静脈注射で投与する。薬物を注射してから４時間後および２４時間後の所定の時点で動物を屠殺する。各動物の組織を採取し、自動γ線計測器で各臓器の放射性物質の量を評価する。具体的には、臓器を採取し、秤量して１２×５５ｍｍのポリプロピレンチューブに移す。較正したＷｉｚａｒｄ２型γ線計測器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（コネチカット州シェルトン））にチューブを入れ、３分間計測する（２０４～２７４ｋｅＶ）。注射量の２０分の１からなる標準物質を各時点で計測する。バックグラウンドは自動的に計測値から引かれる。崩壊の補正にも標準物質を用いる。採取した各臓器について％ＩＤ／ｇを計算する。「％ＩＤ」は注射量の割合（％）を意味する。
結果と結論：

【0182】

図３２を参照すると、²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療したＣＤ－１マウスの臓器内取り込みは、いずれの決定臓器でも²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療したマウスの臓器内取り込みと有意な差はない。このことから、これら２種の同位体は類似の薬物動態学的特性を持っていることが直接対照比較でさらに確認される。

【0183】

これらのデータや他のデータに基づき、ｅＩＮＤ（探索的新薬臨床試験）を実施してソマトスタチンを発現する神経内分泌がんの患者に関して²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの代替物としての²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの線量測定と体内分布を評価する。²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの分布と排泄特性は、市販のオクトレオチン酸薬物のＰＫ（薬物動態）特性と非常に類似しており、腎臓は線量制限臓器である。
（²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ累積排泄）
方法：

【0184】

雌のＣＤ－１マウスに１０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを静脈注射する。次いで、排泄物を採取しやすくするために動物を個々の代謝ケージに入れる。注射の１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、および２４時間後の所定の間隔で動物を代謝ケージから出し、新しい代謝ケージに入れる。次いでケージの漏斗をＰＢＳで洗い流し、各マウスから採取した１ｍｌを自動γ線計測器で計測する。便を採取し、別個の自動γ線計測チューブで分析する。
結果と結論：

【0185】

図３３を参照すると、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ試験の結果は、薬物が腎臓によって代謝され尿や便になっていることを示す。２４時間後の排泄物中の薬物の量は、同じくＣＤ－１マウスで実施した体内分布試験の２４時間後のデータから予想されるものと一致している。
（腎保護剤を含む²¹²ＰＢ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの体内分布）

【0186】

²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥが主要な薬物動態決定分子（酵素、薬物の輸送体、またはオーファン核内受容体など）と相互作用することは予想されないが、高用量の放射性核種治療に関して腎毒性は高線量の放射性核種治療について報告されている懸念事項である。薬物を正の電荷を持つアミノ酸と共に注入すると腎臓中の放射標識されたオクトレオチドの用量が２５％減少することがわかっている（Hammondら、１９９３年）。その結果、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥと様々な薬剤を用いて腎保護試験を実施し、治療中の腎臓の被ばくを最小にできるかを判断する。
方法：

【0187】

雌のＣＤ－１マウス（約２０ｇ）に²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを単回注射する。具体的には、５μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥをＰＢＳ（対照）、２．５％リシン－アルギニン混合物Ａｍｉｎｏｍｅｄｉｘ（６００ｍｇ／ｋｇのＬｙｓ－Ａｒｇ、１５ｍｇ／ｋｇのアミフォスチンをＰＢＳで２分の１に希釈）、または４．２％Ｃｌｉｎｉｓｏｌに希釈し、マウスに静脈注射で投与する。薬物を注射してから１時間後および４時間後の所定の時点で動物を屠殺する。各動物の組織を採取し、自動γ線計測器で各臓器の放射性物質の量を評価する。具体的には、臓器を採取し、秤量してポリプロピレンチューブに移す。較正したＷｉｚａｒｄ２型γ線計測器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（コネチカット州シェルトン））にチューブを入れ、３分間計測する（２０４～２７４ｋｅＶ）。注射量の２０分の１からなる標準物質を各時点で計測する。バックグラウンドは自動的に計測値から引かれる。崩壊の補正にも標準物質を用いる。採取した各臓器について％ＩＤ／ｇを計算する。
結果と結論：

【0188】

図３４Ａおよび３４Ｂを参照すると、２．５％リシン－アルギニンからなる腎保護剤は、特に注射の１時間後の²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの腎取り込みを減少させるのに最も有効である。２．５％Ｌｙｓ－Ａｒｇを投与した動物では、肝臓中の薬物の取り込みの減少も観察される。それ以外の薬剤は、腎保護剤なしの対照に比べて有意な差を示していない。このことは、正荷電したアミノ酸（２．５％Ｌｙｓ－Ａｒｇ）の併用が²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの腎取り込みを減少させるのに最も有効な方法であることを示唆している。
（胸腺欠損ヌードマウスに関する用量範囲設定試験（非ＧＬＰ））
方法：

【0189】

雌の胸腺欠損ヌードマウス（約２０ｇ）に、１０μＣｉ、２０μＣｉ、４０μＣｉ、または６０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを、あるいは対照のＰＢＳを単回静脈注射する。各群５匹の動物を割り当てる。動物の体重を週に３回測定し、終了基準（２日間連続での１５％の体重減少、５日間にわたり毛づくろいをしない、３日間にわたる嗜眠／脱力感、運動性の低下、背中を丸める、下痢、低体温）の兆候について毎日監視する。４週間後に試験を結論づける。
結果と結論：

【0190】

図３５および３６を参照すると、より活性の高い²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ用量では急性毒性が観察されている。６０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを投与した群の動物はすべて注射の７日後に死亡し、体重が有意に減少している。４０μＣｉ治療群の動物はすべて注射の８日後までに死亡し、死亡まで毎日体重が減少していた。対照群、１０μＣｉおよび２０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ治療群の動物の１００％は、４週間の試験の終了時まで生存し、体重が増加している。このことは、最大耐線量が２０μＣｉ～４０μＣｉであることを示唆している。これらのデータに基づき、ＧＬＰ毒性試験を最大４０μＣｉの線量で開始する。
（マウスに関する静脈注射（ＩＶ）および腹腔内注射（ＩＰ）による遊離の²¹²Ｐｂの毒性試験）

【0191】

本試験の目的は、Ｂａｌｂ／ｃマウスに静脈注射または腹腔内注射で投与した場合の生体内での遊離²¹²Ｐｂの急性・慢性毒性を評価することである。動物を７日目（急性）および９０日目（慢性）に屠殺し、試験物質によって起こる急性および遅発性の作用（放射標識キレートの分離の完全な失敗という「最悪の場合」に起こる放射性核種の影響など）を評価する。放射性核種の使用に静脈注射は予定されていないが、可能性のあるいかなる毒性についても強調し対象臓器を特定するため、静脈注射と腹腔内注射の両方の経路について試験する。
結果：

【0192】

２．５μＣｉ以上の線量レベルの試験物質のＩＶまたはＩＰ注射による単回投与は、骨髄毒性を示す急性（７日目までに）の顕著な血液指標値の減少を伴う。さらに、最大線量では放射線による腎毒性を意味する腎損傷と、おそらくいくらかの肝損傷がある。本試験の所見は、ＩＶとＩＰのいずれの投与経路の場合も、２．５μＣｉはマウス体内の遊離²¹²Ｐｂの無毒性量（ＮＯＡＥＬ）であり、死亡は２０μＣｉのＩＶ用量で、１５μＣｉのＩＰ用量で起こっていることを示している。

【0193】

ＩＶ経路でもＩＰ経路でも、２．５μＣｉ、５μＣｉ、７．５μＣｉ、１０μＣｉでは死亡は起こらない。しかし、１５μＣｉのＩＰ用量では１１日後、４０日後、９０日後に死亡が起こり（１０匹中３匹）、２０μＣｉのＩＶ用量では１６日後に死亡が起きている（５匹中２匹）。死亡はさらに、ＩＰ経路の場合は１０μＣｉのとき６９日後（５匹中１匹）、４０μＣｉのとき８日後、１１日後、および記録されていない日（４匹中３匹）、５０μＣｉのとき９日後（５匹中３匹）に起こっている。２０および３０μＣｉの用量でＩＶ投与した７日後に体重減少が観察されており、その変化は、ＩＶ投与量２．５μＣｉの場合と３０μＣｉの場合（Ｐ＜０．０１）、または７．５μＣｉの場合と３０μＣｉの場合（Ｐ＜０．０５）を比べると有意である）。９０日後までにはそれ以上減少しなかったが、３０μＣｉの場合の体重減少の有意性は後の時点も続いた（処置を受けていない対照に対しＰ＜０．０１）。両方の時点で、体重はＩＶ用量レベルと逆相関性がある。１０μＣｉ以上のＩＰ投与の７日後にもいくらかの体重減少が観察されるが、その効果は有意ではない。１５μＣｉのＩＰ投与では体重増加の弱まりが有意になっている（処置を受けていない対照に対しＰ＜０．０５）が９０日後までに体重の回復が見られる。

【0194】

用量に関連する血液指標値の減少はＩＶ群でもＩＰ群でも起こった。最小の用量レベル（２．５μＣｉ）で開始したＩＶ投与とＩＰ投与の７日後、用量に関連する白血球数および血小板数の平均値の低下がある。すべての群で９０日後に部分的に回復している。高線量の群で９０日後にいくらか増加したと見られる肝臓指標ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）とＡＳＴ（アスパラギン酸塩アミノトランスフェラーゼ）を除き、全体的に臨床化学レベルは正常範囲のままであった。腎臓指標値は正常範囲内である。

【0195】

本試験の対象臓器は骨髄、腎臓、および肝臓である。この試験の組織病理学的所見は、５μＣｉ以上の試験物質のＩＶおよびＩＰ投与はいずれも骨髄中の赤血球、骨髄球および巨核球系の予想される減少に関連しており、かつ対応する血液指標値の変化に関連することを示している。放射線によって誘発される腎症と一致して７日後と９０日後の両方で腎炎性変化もあり（Cohen＆Robbins、2003）、それは時間が経つと不可逆性腎不全やエリスロポエチン不足による貧血を引き起こす可能性がある。腎臓は実質的な修復能力を持っているが、放射線感受性臓器であり、放射線治療により不可逆性の腎毒性が起こる可能性がある。おそらく治療に関連していると考えられる肝臓の変化は、７日後と９０日後の両方で明らかであり、９０日後のＡＬＴおよびＡＳＴの増加（５０μＣｉ、ＩＰ）と関連している。
結論：

【0196】

２．５μＣｉ以上の用量レベルの²¹²ＰｂのＩＶまたはＩＰ注射による単回投与は、骨髄毒性を示す顕著な血液指標値の減少を伴う。さらに、最大用量では放射線による腎毒性を意味する腎損傷と、おそらくいくらかの肝損傷がある。本試験の所見は、ＩＶとＩＰのいずれの投与経路の場合も、２．５μＣｉは無毒性量（ＮＯＡＥＬ）であり、死亡は２０μＣｉのＩＶ用量で、１５、３０、４０、および５０μＣｉのＩＰ用量で起こり始めることを示している。

【0197】

ＩＶ経路でもＩＰ経路でも、２．５μＣｉ、５μＣｉ、７．５μＣｉ、１０μＣｉでは死亡は起こらない。しかし、１５μＣｉのＩＰ用量では１１日後、４０日後、９０日後に死亡が起こり（１０匹中３匹）、２０μＣｉのＩＶ用量では１６日後に死亡が起きている（５匹中２匹）。死亡はさらに、ＩＰ経路の場合は３０μＣｉのとき６９日後（５匹中１匹）、４０μＣｉのとき８日後、１１日後、および記録されていない日（４匹中３匹）、５０μＣｉのとき９日後（５匹中３匹）に起こっている。血液学的検査用の採血に用いられたマウスのうち、ＩＶ注射群のすべてのマウスは９０日間の試験期間中、生存している。ＩＰ注射群では、死亡は３０μＣｉのとき６９日後（５匹中１匹）、４０μＣｉのとき１０日後および１６日後（５匹中２匹）、５０μＣｉのとき７日後、１０日後、１６日後（それぞれ、５匹中３匹、１匹、１匹）に起こっている。２０および３０μＣｉの用量でＩＶ投与した７日後に体重減少が観察されており、その変化は、ＩＶ投与量２．５μＣｉの場合と３０μＣｉの場合（Ｐ＜０．０１）、または７．５μＣｉの場合と３０μＣｉの場合（Ｐ＜０．０５）を比べると有意である）。９０日後までにはそれ以上減少しなかったが、３０μＣｉの場合の体重減少の有意性は後の時点も続いた（処置を受けていない対照に対しＰ＜０．０１）。両方の時点で、体重はＩＶ用量レベルと逆相関性がある。１０μＣｉ以上のＩＰ投与の７日後にもいくらかの体重減少が観察されるが、その効果は有意ではない。１５μＣｉのＩＰ投与では体重増加の弱まりが有意になっているが（処置を受けていない対照に対しＰ＜０．０５）９０日後までに体重の回復が見られる。

【0198】

用量に関連する顕著な血液指標値の減少はＩＶ群でもＩＰ群でも起こった。最小の用量レベル（２．５μＣｉ）でも、ＩＶ投与またはＩＰ投与の７日後、用量に関連する白血球数および血小板数の平均値の低下が観察される。群の中で（動物間で）値の変動は見られるが、すべての群で９０日後に部分的に回復している。最大用量の群で９０日後に増加したと見られる肝臓指標ＡＬＴとＡＳＴを除き、全体的に臨床化学レベルは正常範囲のままである。腎臓指標値は正常範囲内である。本試験の対象臓器は骨髄、腎臓、おそらく肝臓である。この試験の組織病理学的所見は、５μＣｉ以上の²¹²ＰｂのＩＶおよびＩＰ投与はいずれも骨髄中の赤血球、骨髄球および巨核球系の予想される減少に関連しており、かつ対応する血液指標値の変化に関連することを示している。放射線によって誘発される腎症と一致して７日後と９０日後の両方で腎炎性変化もあり（Cohen＆Robbins、2003）、それは時間が経つと不可逆性腎不全やエリスロポエチン不足による貧血を引き起こす可能性がある。腎臓は実質的な修復能力を持っているが、放射線感受性臓器であり、放射線治療と共に不可逆性の腎毒性が起こる可能性がある。おそらく治療に関連していると考えられる肝臓の変化は、７日後と９０日後の両方で明らかであり、９０日後のＡＬＴおよびＡＳＴの増加（５０μＣｉ、ＩＰ）と関連している。膀胱、肺、腸、およびリンパ系で特に慎重な試験を実施し、これらのその他の臓器では治療に関連する所見は検出されていない。鉛（元素）の毒性によると考えられる変化はない。
（反復投与毒性）
方法：

【0199】

腫瘍のない雌のＣＤ－１マウスに４０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを１回、２０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを２回、または１５μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを３回、注射する。複数回の治療を受ける動物については、投与の間隔を３週間とする。動物の体重を週に３回測定し、終了基準（２日間にわたる１５％の体重減少または最初の体重から２０％の減少、５日間にわたり毛づくろいをしない、３日間にわたる嗜眠／脱力感、運動性の低下、背中を丸める、下痢、低体温）の兆候について毎日監視する。血液学的分析用の血液を週に１回採取する。
結果と結論：

【0200】

単回投与と分割の場合を比較するため、非ＧＬＰ反復投与試験で急性毒性の兆候について試験する（後述）。本試験は胸腺欠損ヌードマウスで行われた観察に基づき設計されている。胸腺欠損ヌードマウスには４０μＣｉの線量は深刻な有毒性を持ち、８日後には動物の１００％が終了基準に達し、４０μＣｉを２回に分けて２０μＣｉ注射として３週間空けて投与しても同じ毒性特性が得られるが、３週間空けた３回の１５μＣｉ注射は有意または不可逆的な毒性の兆候を示さない。この所見は、高線量群の生き残った動物の血液毒性が１ヶ月以内に回復可能であるというＧＬＰの知見と関連している。腎臓や肝臓の毒性は累積するため、単回投与による治療と、同じ累積線量になる複数回投与による治療は類似しているはずである（Barendsen、１９６４年）。３週間空けて放射性物質を分割投与することは、単回注射と比較すると非常に類似した毒性特性を持っていた。これらの結果に基づき、腫瘍のないＣＤ－１マウスでこれら３つの投与計画を比較する新しい試験を行う。

【0201】

²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの分割投与と単回投与を比べる毒性試験を腫瘍のないＣＤ－１マウスで実施する（図３７）。動物に単回用量の薬物または３週間ごとに２～３周期の薬物を与える。１回×４０μＣｉ群の動物のほぼ４０％が注射の９日後に死亡したが、生存していた動物は残りの試験の間生き残ることができる。２回×２０μＣｉ群の動物の５０％が試験の４週間以内、２回目の投与を受けてから１週間以内に死亡した。最初の２回の注射で生き残った動物は、試験終了まで生き残ることができる。３回・１５μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを投与した動物群では死亡しない。治療を受けた動物はすべて、処置しなかった対照と同じ比率で体重が増加するわけではなく、体重が減少して回復する各治療の後を除き、試験中ずっと類似の体重を維持しているようである。血液毒性が最初に述べた２つの群の死亡原因だと思われる。初期の毒性から回復できる動物は生き残ることができる。これは、薬物注射後の１×４０μＣｉ群および２×２０μＣｉ群の白血球数が少ないことから明らかである（図３８）。３×１５μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ投与を受けた動物でもＷＢＣ数は減少するが、各投与後に回復できる。本試験は、薬物の分割投与が同じ累積線量を可能にしながらも回復できる血液学的作用を伴うため最適であると示唆している。
（ＣＤ－１マウスの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣの体内分布試験）
方法：

【0202】

注射時に必要な活性に基づき²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣを調製する。チューブに１０μＣｉの²¹²Ｐｂあたり４．１ｎｇのペプチドを添加する。混合物を振盪しながら５０℃で１０分間保温する。ＩＴＬＣ（即時薄層クロマトグラフィー）でキレート化が＞９５％であることを確認する。１００μｌの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣを各マウスの尾に静脈注射する。自動γ線計測器を用いて各臓器と対照のチューブの計測値を決定する。
結果：

【0203】

腫瘍のない雌のＣＤ－１マウスで１０μＣｉの２１２Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣを用いて３０分後および４時間後の体内分布試験を実施する。データ（図４０）は、腎臓で観察された最大の蓄積に関する急速な薬物クリアランスを示しており、薬物注射の３０分後には１９％ＩＤ／ｇ、４時間後には２２％ＩＤ／ｇが観察されている。このデータは、オクトレオチド誘導体および他の同位体で観察されたものと一致している（１、２）。この薬物は、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣを注射してから４時間後までに他のすべての臓器でほぼ検出できなくなる。ＤＯＴＡＴＯＣおよび²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣについてＨＰＬＣを実施する。システム適合性試験は、ＤＯＴＡＴＯＣの保持時間が５．３５７分（図４１）であり、Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣの保持時間が５．５４分（図示せず）であることを示している。²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣをＨＰＬＣに供し、画分を１５秒間隔で合計１０分間採取する。画分を自動γ線計測器で定量し、放射性測定のプロットをＨＰＬＣクロマトグラムに重ね合わせる。放射性測定の最大値は６．５分で観察される。このことは、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣが非放射性Ｐｂ－ＤＯＴＡＴＯＣで観察された保持時間の１５％以内であることを示唆している。
（ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）と²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで２週間・３週間の治療周期で治療した場合のＡＲ４２Ｊ異種移植片を持つ胸腺欠損ヌードマウスに関する併用治療効果試験）
方法：

【0204】

胸腺欠損ヌードマウスにＡＲ４２Ｊ腫瘍を与え、腫瘍が約３００ｍｍ³に達するまで成長させる。治療群のマウスに、１００μｌのＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）（１５ｍｇ／ｋｇ）を週に１回、合計９回注射する。１０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを２週間または３週間の間隔で合計３回の治療で投与する。ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）治療の後２４時間以内に²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを投与する。ペプチド４．１ｎｇあたり１０μＣｉを使用し、累積注射線量は３０μＣｉである。動物を毎日監視し、週に３回ノギスで測定し、体重を測定する。終了基準を満たすと動物を屠殺する。
結果：

【表2】

【0205】

図４２および４３を参照すると、細胞注入後、ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）を単独で注射した動物の生存期間中央値は２．４週間であったのに対し、生理食塩水単独投与群の生存期間中央値は３．１週間であった。３週間の間隔で²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥのみを３回注射したマウスの生存期間中央値は９．１４週間であるのに対し、ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）との併用治療の結果、より長い１１．１週間という生存期間中央値が得られ、２０％のマウスは細胞注入の２１週間後も生存している。このことは、ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）放射線増感剤の添加によって３週間の²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ治療周期では生存期間中央値が１８％改善することを示唆している。

【0206】

興味深いことに、²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの注射の間隔を短縮することによって、より高い効果が観察される。２週間の間隔で３×１０μＣｉの²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを投与した治療群は生存期間中央値が１１．９週間であり、動物の４６％が細胞注入の２１週間後でも残っていた。マウスを２週間の間隔で放射線増感剤ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）と²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥで治療したときに最大の効果が観察される。動物の８５％が細胞注入の２１週間後に生存しており、腫瘍はすべて２００ｍｍ³の定量限界を下回っていた。
（ソマトスタチンを発現する神経内分泌腫瘍の患者に関する²⁰³ＰＢ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの線量測定と体内分布）
方法：

【0207】

ヒトでは初の非盲検の²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ単回投与、線量測定、および体内分布試験に合計６名の患者が登録されている。

【0208】

すべての患者（女性１名、男性５名）に平均線量４．９４（４．６６～５．２６）ｍＣｉの²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭ－ＴＡＴＥを与え、注射の１時間後、４時間後、２４時間後、および４８時間後にＳＰＥＣＴ－ＣＴ走査を行う。全６名の患者の民族はコーカサス人種である。

【0209】

²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ画像化から得た薬物動態学的データを用いて、²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ画像化による吸収線量を計算する。次に、このデータを外挿して将来の標的α粒子治療（ＴＡＴ）のために²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの投与後の組織吸収線量の予測値を計算する。

【0210】

²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭ－ＴＡＴＥの線量測定から得た測定値データによれば、²¹²Ｂｉおよび²¹²Ｐｏのα粒子放射に関して生物学的効果比（ＲＢＥ）を３とした場合、腎臓と肝臓は²¹²Ｐｂについて最大吸収線量（それぞれ、平均で１９ｍＧｙ／ＭＢｑ、１７ｍＧｙ／ＭＢｑ）を受ける。外部照射療法の経験は、全腎臓体積に対する１８～２３Ｇｙの照射は５年間で５％の腎損傷リスクをもたらすことを示唆している。肝臓は２７～３０Ｇｙに耐えることができる（１日２回に分割、１回あたり１．５Ｇｙ）。脾臓は最大吸収線量を受けるが、それは生命維持に関わる臓器ではないため、線量制限臓器ではない。この投与された活性では、骨髄、肺、心臓壁、骨形成細胞および脾臓への線量はそれぞれ１．６Ｇｙ、２．５Ｇｙ、３．７Ｇｙ、０．５Ｇｙ、３１Ｇｙだと考えられる。毒性限度が十分に確立されていない脾臓を除き、これらの線量はすべてこれらの臓器の毒性限度を下回っている。
（⁶⁸ＧＡ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの陽電子放射断層撮影・コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）走査と²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥの単一光子放射断層撮影・Ｘ線断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）走査の比較）

【0211】

これらの２つの画像診断方式に関する報告を、６名の登録患者に関する他の試験の結果を知らない２名の核医学の医師が独立して読む。⁶⁸Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ走査によって総数で１７７個の６名の患者の病変が検出されるのに対し、１０９個の病変が²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥによって検出できる。これらの２つの方式で検出された病変の間には非常に密接な相関（相関係数０．８９）がある。臓器ごとの発見された病変の総数は、内臓病変（４２対３８）と結節病変（１２対１３）では同程度であるが、骨格病変（１２３対５８）では一致しない。⁶⁸Ｇａを用いるＰＥＴ／ＣＴ走査は、²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥ（合計３４）と比べて、中軸骨格（椎骨、胸郭、骨盤）領域（合計９５）の骨格病変の検出により感受性が高い。
結果：

【0212】

⁶⁸Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥのＰＥＴ／ＣＴと²⁰³Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥのＳＰＥＣＴ／ＣＴとの間に統計的に有意な差は観察されず、それにより、⁶⁸Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥを²⁰³Ｐｂ－ＳＰＥＣＴ／ＣＴの代わりに使用して²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡＭＴＡＴＥを用いる標的α線治療（ＴＡＴ）を受ける患者の適格性を評価できることが示される。

【0213】

線量測定分析に基づき、腎臓に対する理論上の最大吸収線量は２３Ｇｙと推定され、これは²¹²Ｐｂ－ＤＯＴＡ－ＭＴＡＴＥの累積線量３２．７ｍＣｉに相当する（合計３周期に対して治療周期あたり１０．９ｍＣｉ）。

【0214】

本明細書の方法は任意の順序で実施されてもよく、必要に応じて繰り返されてもよい。

【0215】

実施態様は様々な実装例および実施例を参照して説明されているが、当然ながら、これらの実施形態は例示的なものであり、本発明の対象の範囲はそれらに限定されるものではない。多くの変形、修正、追加および改良が可能である。たとえば、本明細書に記載の技術の一部または全体の様々な組み合わせを実施してもよい。

【0216】

本明細書に単一の例として記載されている構成要素、操作、または構造について、複数の例を提供してもよい。一般に、例示的な構成において別々の構成要素として提示された構造および機能を、組み合わせた構造または構成要素として実施してもよい。同様に、単一の構成要素として提示された構造および機能を別々の構成要素として実施してもよい。これらやその他の変形、修正、追加、および改良は本発明の対象の範囲内となり得る。

【0217】

本明細書および添付の図面が、本明細書の特許請求の範囲にない任意のさらなる対象を開示する限り、本発明は公共に捧げられるものではなく、このような追加の発明について１件以上の出願を提出し特許請求する権利は守られている。なお、本明細書では非常に狭い特許請求の範囲が提示される場合があるが、本発明の範囲は請求項によって提示される範囲よりもはるかに広い。本出願の優先権の利益を主張する出願でより広い特許請求の範囲が提出される可能性がある。

【図1A】

【図1B】

【図2A1】

【図2A2】

【図2A3】

【図2A4】

【図2B1】

【図2B2】

【図2B3】

【図2B4】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図17A】

【図17B】

【図18】

【図19A】

【図19B】

【図20A】

【図20B】

【図20C】

【図20D】

【図20E】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28A】

【図28B】

【図28C】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34A】

【図34B】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42A】

【図42B】

【図42C】

【図42D】

【図42E】

【図42F】

【図43】