特許 7084918 ＵＳＰ３０の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-06-07

(45)【発行日】2022-06-15

(54)【発明の名称】ＵＳＰ３０の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/407 20060101AFI20220608BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20220608BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20220608BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20220608BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20220608BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20220608BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20220608BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20220608BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220608BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20220608BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220608BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20220608BHJP

【ＦＩ】

A61K31/407

C07D498/04 112Q

C07D417/12 CSP

C07D401/12

C07D403/12

A61K31/5383

C07D487/04 137

A61K31/427

A61K31/4439

A61K31/4184

A61P35/00

A61P43/00 105

A61P25/00

A61P35/02

A61P43/00

A61P27/02

A61P3/10

A61P9/00

A61P3/00

A61P25/18

A61P25/28

A61P21/00

A61P25/16

A61P21/02

A61P25/14

A61P9/10

C07D471/04 102

【請求項の数】 21

(21)【出願番号】P 2019517227

(86)(22)【出願日】2017-10-02

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-11-14

(86)【国際出願番号】 GB2017052949

(87)【国際公開番号】W WO2018060742

(87)【国際公開日】2018-04-05

【審査請求日】2020-10-01

(31)【優先権主張番号】1616627.4

(32)【優先日】2016-09-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】517299582

【氏名又は名称】ミッション セラピューティクス リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】マーティン リー ストックリー

(72)【発明者】

【氏名】マーク イアン ケンプ

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュー マディン

【審査官】伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／０６１２４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／００４２７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／０６５２２６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／０４６５３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１４／０４１１１１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／０５４５５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００９／１２９３７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第０１／０７７０７３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ミトコンドリア機能不全又は癌に関する障害又は状態の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物であって、式中、
Ｒ^aは、水素、シアノ及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d及びＲ^eは、各々独立して、水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、
Ｒ^f及びＲ^gは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル及びＣ₁～Ｃ₃アルコキシから選択され、
Ｒ¹は、水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、あるいはＲ¹は、Ｒ^gと結合して、構造（ＩＡ）を形成し、

【化2】

ｎは、０又は１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^h）及びＣ（Ｒⁱ）（Ｒ^j）から選択され、
ｘ位及びｙ位は、非置換であってもよいし、又は各々、Ｃ₁～Ｃ₃アルキルによって独立して置換されてもよく、
Ｒ^hは、水素、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、及び３～６員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
Ｒⁱ及びＲ^jは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、及び３～６員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
ＸがＯ又はＮ（Ｒ^h）である場合、Ｒ^fはフルオロ又はＣ₁～Ｃ₃アルコキシではなく、
Ｒ²は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、ここでＲ²は、非置換であるか、又は１～４個の同じでも若しくは異なってもよいＱ^1a及びＱ^1b－Ｒ³から選択される基で置換されており、
Ｑ^1aは、ハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシから選択され、
Ｑ^1bは、共有結合であり、
Ｒ³は、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む、５～６員の単環式ヘテロアリールから選択され、
ここでＲ³は、非置換であってもよいし、又は各々、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ₃及びＯＣＦ₃から独立して選択される１～３個の置換基で置換されてもよく、
前記ミトコンドリア機能不全に関する障害又は状態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血症、脳卒中、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、α－シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の変異に関連するパーキンソン病、及びパーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病から選択される神経変性疾患；多発性硬化症；ミトコンドリア脳症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群；レーベル遺伝性視神経症；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神疾患；統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症；ムコリピドーシスＩＩ；ムコリピドーシスＩＩＩ；ムコリピドーシスＩＶ；ＧＭＩ－ガングリオシドーシス；神経セロイドリポフスチン症；アルパーズ病；バース症候群；ベータ酸化欠損；カルニチン－アシル－カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群：コエンザイムＱ１０欠損症：複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群；ＣＰＴ Ｉ欠損症；ＣＰＴ ＩＩ欠損症；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；リー病又は症候群；致死性小児心筋症；ルフト病；中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；ミオクローヌスてんかん症候群・赤色ぼろ線維症候群；ミトコンドリア細胞変性；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；中／短鎖３－ヒドロキシアシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存性の低下から選択され、そして
前記癌が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍、組織器官の癌、血液細胞の癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、大腸癌、非小細胞肺癌、アポトーシス経路が調節不全である癌、及びＢＣＬ－２ファミリーのタンパク質が変異している又は過剰発現若しくは過少発現している癌から選択される、医薬組成物。

【請求項2】

Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒⁱ及びＲ^jは、各々独立して、水素及びメチルから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒⁱ及びＲ^jは、各々、水素である、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

Ｒ¹は、水素及びメチルから選択される、請求項１～３の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

式中、Ｒ¹は、Ｒ^gと結合して、構造（ＩＡ）を形成し、
ｎは、０又は１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^h）及びＣ（Ｒⁱ）（Ｒ^j）から選択され、
ｘ位及びｙ位は、非置換であってもよいし、又は各々、メチルによって独立して置換されてもよく、
Ｒ^hは、水素、メチル及びアセチルから選択され、
Ｒⁱ及びＲ^jは、各々独立して、水素及びメチルから選択される、
請求項１～３の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

Ｘは、Ｏ及びＣＨ₂から選択され、
ｘ位及びｙ位は、非置換である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

Ｒ²は、ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルから選択され、Ｒ²は、非置換であるか、又は１～２個の同じでも若しくは異なってもよいＱ^1a及びＱ^1b－Ｒ³から選択される基で置換された、請求項１～６の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

Ｒ³は、非置換であるか、又はシアノで置換された、請求項１～７の何れか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

１－フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（６－フェニルピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（４－フェニルピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（５－フェニルピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（６－フェニルピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（４－フェニルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（３ａＳ，６ａＳ）－１－（５－フェニルチアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（５－フェニルチアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＲ）－４－（５－フェニルチアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
１－（５－フェニルチアゾール－２－イル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル、
３－（（５－フェニルチアゾール－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニトリル、
３－（メチル（５－フェニルチアゾール－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニトリル、
３－（メチル（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニトリル、
（３ａＲ，６ａＲ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル、
２－（（３ａＲ，６ａＲ）－５－シアノヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル、
（３ａＲ，６ａＲ）－１－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（メチル（６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニトリル、
ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（２’－シアノ－［３，４’－ビピリジン］－６－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＳ，７ａＲ）－４－（６－（２－シアノピリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（６－（２－シアノピリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（５－（３－シアノフェニル）ピリジン－６－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（５－（３－シアノフェニル）ピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（５－（３－シアノフェニル）ピラジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（４－シアノ－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
及び
ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（６－シアノ－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
から選択される化合物、それらの互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項10】

（ＩＡ）の化合物：

【化3】

、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｘ、ｎ、ｘ、ｙ及びＲ²は、請求項１～８の何れか一項に規定される通りである）。

【請求項11】

Ｒ²は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員の単環式又は９～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され、
Ｒ²は、非置換であるか、又は
（ｉ）ハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシ、並びに
（ｉｉ）フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む、５～６員の単環式ヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ ₃ 及びＯＣＦ ₃ から選択される基で置換される）
から選択される基で置換された、請求項１０に記載の式（ＩＡ）の化合物。

【請求項12】

Ｒ²は、非置換であるか、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員の単環式若しくは９～１０員の二環式ヘテロアリール環で置換された、請求項１１に記載の式（ＩＡ）の化合物。

【請求項13】

Ｒ²は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びフェニルから選択され、Ｒ²は、非置換であるか、又はフルオロ、シアノ、メトキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、フェニル、ピリジニル、シアノフェニル及びシアノピリジニルから選択される１個の基によって置換された、請求項１１又は１２に記載の式（ＩＡ）の化合物。

【請求項14】

（ＩＩＡ）（ｉ）、（ＩＩＢ）（ｉ）及び（ＩＩＣ）（ｉ）から選択される請求項１０～１３の何れか一項に記載の式（ＩＡ）の化合物：

【化4】

【化5】

【化6】

、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項15】

（ＩＢ）の化合物：

【化7】

、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、及びＲ²は、請求項１～８の何れか一項に規定される通りであり、Ｒ¹は、水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択される）。

【請求項16】

Ｒ²は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員の単環式又は９～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され、非置換であるか、又は
（ｉ）ハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシ、並びに
（ｉｉ）フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む、５～６員の単環式ヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ ₃ 及びＯＣＦ ₃ から選択される基で置換される）
から選択される基で置換された、請求項１５に記載の式（ＩＢ）の化合物。

【請求項17】

Ｒ²は、非置換であるか、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員の単環式若しくは９～１０員の二環式ヘテロアリール環で置換された、請求項１６に記載の式（ＩＢ）の化合物。

【請求項18】

Ｒ²は、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル及びチアゾリルから選択され、Ｒ²は、非置換であるか、又はフルオロ、シアノ、メトキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、フェニル、ピリジニル、シアノフェニル及びシアノピリジニルから選択される１個の基によって置換されている、請求項１７に記載の式（ＩＢ）の化合物。

【請求項19】

（ＩＢ）（ｉ）である請求項１５～１８の何れか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物：

【化8】

、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項20】

医薬として使用するための請求項９～１９の何れか一項に記載の化合物。

【請求項21】

請求項９～１９の何れか一項に記載の化合物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とともに含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、脱ユビキチン化酵素、特にユビキチンＣ末端加水分解酵素３０又はユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ＵＳＰ３０）の阻害剤としての活性を有する置換シアノピロリジン類、その使用、その調製方法、及び該阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、癌及びミトコンドリア機能不全を伴う状態を含む様々な治療分野において有用性を有する。

【背景技術】

【0002】

ユビキチンは、細胞におけるタンパク質機能の調節に重要な７６個のアミノ酸からなる小さなタンパク質である。ユビキチン化及び脱ユビキチン化は、ユビキチンが共有結合され又は脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）によって標的タンパク質から切断される、酵素媒介プロセスであり、そのうちの約９５種のＤＵＢはヒト細胞中に存在し、配列相同性に基づいてサブファミリーに分けられる。ＵＳＰファミリーは、そのＤＵＢ活性にとって重要なＣｙｓ及びＨｉｓ残基を含む共通のＣｙｓ及びＨｉｓボックスによって特徴付けられる。ユビキチン化及び脱ユビキチン化プロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、ＤＮＡ転写及びＤＮＡ修復の調節を含む、多くの細胞機能の調節に関与している。したがって、ユビキチンシステムは、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、ＣＮＳ障害及び発癌を含む多くの病状の病因に関与している。

【0003】

ユビキチンは、ミトコンドリア動態のマスターレギュレーターである。ミトコンドリアは動的オルガネラであり、その生合成、融合及び分裂事象は、ミトフシンなどの多くの重要な因子のユビキチン化を介する翻訳後調節によって調節される。パーキン（ｐａｒｋｉｎ）などのユビキチンリガーゼが多くのミトコンドリアタンパク質をユビキチン化することは既知であるが、最近まで、脱ユビキチン化酵素はあまり理解されていなかった。ＵＳＰ３０は、ミトコンドリア外膜に見出される５１７個のアミノ酸タンパク質である(Nakamura et al., Mol Biol 19:1903-11,2008)。それはミトコンドリアアドレッシングシグナル（ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ シグナル）を有する唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多くのミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することが示されている。ＵＳＰ３０がパーキン媒介性のマイトファジーを妨害すること、及びＵＳＰ３０活性の低下によってマイトファジーにおけるパーキン媒介性の欠陥が救済され得ることが実証されている。

【0004】

ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリア含量の減少（マイトファジー又はミトコンドリア生物発生）として、ミトコンドリア活性及び酸化的リン酸化の減少として、さらには活性酸素種（ＲＯＳ）の生成の調節として定義することができる。したがって、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症）、癌、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神疾患（例えば、統合失調症）及び変形性関節症を含むがこれらに限定されない、非常に多くの老化及び病理におけるミトコンドリア機能不全において役割を有する。

【0005】

例えば、パーキンソン病は、世界中で約１０００万人が罹患しており（パーキンソン病財団）、黒質のドーパミン作動性ニューロンが喪失することを特徴としている。ＰＤの根底にある正確なメカニズムは不明であるが、ミトコンドリア機能不全は、ＰＤにおけるドーパミン作動性ニューロン感受性の重要な決定因子としてますます認識されており、家族性及び散発性疾患の両方並びに毒素誘発性パーキンソニズムの特徴である。パーキンは、早期発症ＰＤと関係があるとされる多くのタンパク質のうちの１つである。ほとんどのＰＤ症例はα－シヌクレインの欠陥と関連しているが、パーキンソン症例の１０％は特定の遺伝子欠陥と関連しており、そのうちの１つはユビキチンＥ３リガーゼパーキンにある。パーキン及びプロテインキナーゼＰＴＥＮ誘導性推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）は、損傷したミトコンドリアのミトコンドリア膜タンパク質をユビキチン化するように共同して働き、マイトファジーをもたらす。マイトファジーの調節不全は酸化ストレスの増加をもたらし、これはＰＤの特徴として説明されている。したがって、ＵＳＰ３０の阻害は、ＰＤの治療のための潜在的な戦略となり得る。例えば、活性低下を引き起こすパーキン変異を有するＰＤ患者は、ＵＳＰ３０の阻害によって治療的に補償され得る。

【0006】

ＵＳＰ３０の枯渇は、ミトコンドリアのマイトファジークリアランス（ｍｉｔｏｐｈａｇｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）を促進し、またパーキン誘導性の細胞死を促進することも報告されている。ＵＳＰ３０はまた、パーキンの過剰発現とは独立してＢＡＸ／ＢＡＫ依存性アポトーシスを調節することが示されている。ＵＳＰ３０の枯渇は、パーキン過剰発現を必要とせずに、ＡＢＴ－７３７などのＢＨ－３模倣物に対して癌細胞を感作する。このようにＵＳＰ３０について抗アポトーシスの役割が実証されており、したがってＵＳＰ３０は抗癌治療のための潜在的な標的である。

【0007】

ユビキチン－プロテアソームシステムは、多発性骨髄腫の治療のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））の認可後、癌治療のための標的として関心を集めている。ボルテゾミブによる長期治療は、それに伴う毒性及び薬剤耐性によって制限される。しかしながら、ＤＵＢなど、プロテアソーム上流におけるユビキチン－プロテアソーム経路の特定の態様を標的とする治療戦略は、より良好に許容されると予測される(Bedford et al.,Nature Rev 10:29-46,2011)。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

したがって、ＵＳＰ３０の阻害の必要が示される症状の治療のために、ＵＳＰ３０の阻害剤である化合物が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0009】

一連のシアノ置換複素環は、ＰＣＴ出願の国際公開第２０１６／０４６５３０号パンフレット、国際公開第２０１６／１５６８１６号パンフレット、国際公開第２０１７／００９６５０号パンフレット、国際公開第２０１７／０９３７１８号パンフレット、国際公開第２０１７／１０３６１４号パンフレット及び国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１７／０５０８３０号明細書において脱ユビキチン化酵素阻害剤として開示されている。Falgueyret et al.,J.Med.Chem.2001,44,94-104及びＰＣＴ出願の国際公開第０１／７７０７３号パンフレットは、骨粗鬆症及び他の骨再吸収関連状態の治療において潜在的な有用性を有する、カテプシンＫ及びＬの阻害剤としてのシアノピロリジンに言及している。ＰＣＴ出願の国際公開第２０１５／１７９１９０号パンフレットは、潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療において潜在的な有用性を有する、Ｎ－アシルエタノールアミン加水分解酸アミダーゼ阻害剤について言及している。ＰＣＴ出願の国際公開第２０１３／０３０２１８号パンフレットは、癌、神経変性疾患、炎症性疾患及びウイルス感染症の治療における潜在的な有用性を有する、ユビキチン特異的プロテアーゼ、例えば、ＵＳＰ７の阻害剤としてのキナゾリン－４－オン化合物に言及している。ＰＣＴ出願の国際公開第２０１４／０６８５２７号パンフレット、国際公開第２０１４／１８８１７３号パンフレット、国際公開第２０１５／０１７５０２号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１２４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９２３７号パンフレット及び国際公開第２０１６／１９２０７４号パンフレットは、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌などの疾患の治療において潜在的な有用性を有する、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤に関する。ＰＣＴ出願の国際公開第２００９／０２６１９７号パンフレット、国際公開第２００９／１２９３６５号パンフレット、国際公開第２００９／１２９３７０号パンフレット及び国際公開第２００９／１２９３７１号パンフレットは、ＣＯＰＤの治療において潜在的な有用性を有するカテプシンＣの阻害剤としてのシアノピロリジンに言及している。米国特許出願公開第２００８／０３００２６８号明細書は、チロシンキナーゼ受容体ＰＤＧＦＲの阻害剤としての多環芳香族化合物に言及している。

【0010】

第１の態様によれば、本発明は、ＵＳＰ３０の阻害が哺乳動物において有益な効果を生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物：

【0011】

【化1】

【0012】

、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ^aは、水素、シアノ及び任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、あるいはＲ^aは、Ｒ^g又はＲ^bと結合して、任意選択的に置換されたＣ₃～Ｃ₄シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d及びＲ^eは、各々独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル及び１個以上のスピロ環基から選択され、Ｒ^bはＲ^cと結合して、若しくはＲ^dはＲ^eと結合して、又はＲ^bはＲ^aと結合して、任意選択的に置換されたＣ₃～Ｃ₄シクロアルキルを形成し、あるいはＲ^eはＲ^fと結合して、任意選択的に置換されたＣ₃～Ｃ₄シクロアルキルを形成し、
Ｒ^f及びＲ^gは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルコキシ及びスピロ環基から選択され、Ｒ^f及びＲ^gは結合して又はＲ^fはＲ^eと結合して、任意選択的に置換されたＣ₃～Ｃ₄シクロアルキルを形成し、あるいはＲ^gはＲ^aと結合して、任意選択的に置換されたＣ₃～Ｃ₄シクロアルキルを形成し、
Ｒ¹は、水素及び任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、あるいはＲ¹はＲ^gと結合して、構造（ＩＡ）を形成し、

【0013】

【化2】

【0014】

ｎは、０又は１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^h）及びＣ（Ｒⁱ）（Ｒ^j）から選択され、
ｘ位及びｙ位は、任意選択的に置換されてもよく、
Ｒ^hは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル、及び任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環から選択され、
Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル、及び任意選択的に置換された３～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
Ｒⁱ及びＲ^jは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルコキシ、及び任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環から選択され、
ＸがＯ又はＮ（Ｒ^h）の場合、Ｒ^fはフルオロ又は任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルコキシではなく、
Ｒ²は、非置換であってもよいし又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ¹（Ｒ³）_m基で置換されてもよい、５～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｑ¹は、Ｑ^1a又はＱ^1bから選択され、
Ｑ^1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ₀～Ｃ₃－アルキレン－ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷、ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、及び任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニルから選択され、
Ｑ^1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ⁹、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン－ＮＲ⁶－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン－ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷、ＳＯ₂ＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＳＯ₂、ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキレン、及び任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニレンから選択され、
Ｒ³は、３～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキルから選択され、
Ｒ⁹は、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキレンであり、
Ｒ³は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ¹⁰、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニル、任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｓ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹－Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＲ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、及びＱ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹－Ｑ^2b－Ｒ¹³から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｑ^2a及びＱ^2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキレン、及び任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニレンから選択され、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキルから選択され、
Ｒ¹³は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール、及び任意選択的に置換されたシクロアルキルから選択される。

【0015】

以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲の両方を含むこの文書全体を通して使用されている用語に対するものである。本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）への言及は、その任意の準一般的な実施形態、例えば、式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ及びＩＩＤを含む、式（Ｉ）への言及を含む。

【0016】

特に別段の定めがない限り、置換された、という用語は、１個以上の定義された基によって置換されていることを意味する。基が２個以上の選択肢から選択してもよい場合、選択される基は同じでも又は異なってもよい。この用語は、２個以上の置換基が２個以上の可能な置換基から選択される場合、それらの置換基は同じでも又は異なってもよいことを独立して意味する。

【0017】

特に別段の定めがない限り、対応する二価基を含む、アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は、直鎖状又は分枝状でもよく、１～６個の炭素原子、典型的には１～４個の炭素原子を含んでもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｎ－ブトキシが含まれる。

【0018】

「Ｃ_x～Ｃ_yアルキル」とは、直鎖状又は分枝状でもよい、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルは、１～６個の炭素原子を含み、Ｃ-₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅及びＣ₆を含む。「分枝状」とは、少なくとも１個の炭素分岐点が基の中に存在することを意味する。例えば、ｔｅｒｔ－ブチル及びイソプロピルは両方とも分枝基である。Ｃ₁～Ｃ₆アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ－ヘキシルが含まれる。Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒ’、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｑ^1aの定義内及びＲ³の置換基の定義内のＣ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₄アルキル及びＣ₁～Ｃ₃アルキルは、非置換であってもよいし、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。したがって、置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキルの例には、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＯＨ及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨが含まれる。

【0019】

「Ｃ_x～Ｃ_yアルキレン」基又は部分は、直鎖状又は分枝状であってもよく、上記で定義したＣ_x~Ｃ_yアルキルから１個少ない水素原子を有する二価炭化水素基をいう。Ｃ₁～Ｃ₆アルキレンは、酸素などの介在するヘテロ原子を含んでもよく、したがってアルキレンオキシ基を含む。本明細書で使用されるアルキレンオキシはまた、酸素原子（例えば、単一の酸素原子）がアルキレン鎖内に位置している実施形態に及ぶ（例えば、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＯＣＨ₂）。Ｃ₁～Ｃ₆アルキレン基の例には、メチレン、メチレンオキシ、エチレン、エチレンオキシ、ｎ－プロピレン、ｎ－プロピレンオキシ、ｎ－ブチレン、ｎ－ブチレンオキシ、メチルメチレン及びジメチルメチレンが含まれる。特に明記しない限り、Ｒ⁹、Ｑ^1b、Ｑ^2a、及びＱ^2bの定義内のＣ₁～Ｃ₆アルキレン、Ｃ₁～Ｃ₄アルキレン及びＣ₁～Ｃ₃アルキレンは、非置換であってもよいし、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。

【0020】

「Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖基を意味し、Ｃ₂～Ｃ₄アルケニルを含む。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、１－ヘキセニル、２－メチル－１－プロペニル、１，２－ブタジエニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル及び１－ヘキサジエニルが含まれる。特に明記しない限り、Ｑ^1aの定義内及びＲ³の置換基の定義内のＣ₂～Ｃ₆アルケニルは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。

【0021】

「Ｃ₂～Ｃ₆アルケニレン」とは、上記で定義したＣ₂～Ｃ₆アルケニルから１個少ない水素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を指す。Ｃ₂～Ｃ₆アルケニレンの例には、エテニレン、プロペニレン及びブテニレンが含まれる。特に明記しない限り、Ｑ^1b、Ｑ^2a、Ｑ^2bの置換基の定義内のＣ₂～Ｃ₆アルケニレン及びＣ₂～Ｃ₄アルケニレンは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。

【0022】

「Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル」とは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を含有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例には、エチニル、プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル及び１－ヘキシニルが含まれる。別段の定めがない限り、Ｒ³の置換基の定義内のＣ₂～Ｃ₆アルキニルは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。

【0023】

「Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ」とは、上記のＣ_x～Ｃ_yアルキルの定義に従ったＯ－Ｃ_x～Ｃ_yアルキル基を有する基又は基の一部を指す。Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシは１～６個の炭素原子を含み、Ｃ-₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅及びＣ₆を含む。Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが含まれる。本明細書で使用されるアルコキシはまた、酸素原子（例えば単一の酸素原子）がアルキル鎖内に位置している実施形態にわたって及ぶ（例えば、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃又はＣＨ₂ＯＣＨ₃）。したがって、アルコキシは炭素を介して分子の残部に結合することができ（例えば、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）、あるいはアルコキシは酸素を介して分子の残部に結合することができる（例えば、ＯＣ_1~6アルキル）。一例において、アルコキシは酸素を介して分子の残部と結合するが、アルコキシ基はさらなる酸素原子を含む（例えば、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）。別段の定めがない限り、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｑ^1aの定義内及びＲ³の置換基の定義内のＣ₁～Ｃ₆アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃アルコキシは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。したがって、置換されたＣ₁～Ｃ₆アルコキシの例には、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ_3及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃が含まれる。

【0024】

ハロという用語は、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード、特に、クロロ又はフルオロを指す。ハロアルキル及びハロアルコキシ基は、１個以上のハロ置換基を含むことができる。例は、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシである。「オキソ」との用語は、＝Ｏを意味する。「ニトロ」との用語は、ＮＯ₂を意味し、ＳＦ₅（ニトロの既知の模倣物）を含む。

【0025】

本明細書に開示され、かつＲ^a、Ｒ^b、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ’、Ｒ²、Ｒ³及びＲ¹³の定義内のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール環は、単環式又は二環式であってもよい。二環系には、架橋、縮合及びスピロ環系が含まれる。特に、二環系は縮合環系である。置換基が存在する場合は、炭素原子、又はヘテロアリール及び複素環系の場合にはヘテロ原子であり得る任意の好適な環原子に結合し得る。

【0026】

「シクロアルキル」とは、全ての環原子が炭素であり、示された数の環原子を有する、単環式飽和又は部分不飽和非芳香族環を指す。例えば、Ｃ₃～Ｃ₁₀シクロアルキルは、３～１０個の炭素原子を含有する単環式又は二環式炭化水素環を指す。Ｃ₃～Ｃ₁₀シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びデカヒドロナフタレニルである。二環式シクロアルキル基には、ビシクロヘプタン及びビシクロオクタンなどの架橋環系が含まれる。別段の定めがない限り、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒ’、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ³、Ｒ¹³の定義内のシクロアルキルは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。

【0027】

「アリール」基／部分とは、少なくとも１個の芳香族基を含み、５～１０個の炭素原子の環員を有する、任意の単環式又は二環式炭化水素基を指す。アリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。二環は、両方の環が芳香族である縮合芳香族環、例えばナフタレニルであり得る。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチル、より好ましくはフェニルである。別段の定めがない限り、Ｒ^h、Ｒ’、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ²、Ｒ³及びＲ¹³の定義内のアリールは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。

【0028】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個から５個以下のヘテロ原子、特に１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、多不飽和、単環式又は二環式の５～１０員の芳香族部分を意味し、当業者に既知の安定な組合せでは、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロアリール環の窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される。ヘテロアリール環は、単一の芳香族環又は縮合した二環であることができ、該二環系は芳香族であることができ、又は縮合環の一方が芳香族であり、他方が少なくとも部分的に飽和である。環の一方が芳香族であり、他方が少なくとも部分的に飽和である縮合環の例には、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。そのような場合、シアノピロリジンコアに関して、二環が基の置換基である該基への二環の結合、例えばシアノピロリジンコアに直接結合しているアミンへの二環の結合は、二環の芳香族環を介する。特定の例において、二環式ヘテロアリールは、縮合環系全体が芳香族であるものである。二環式ヘテロアリールは、縮合環のいずれかにおいて少なくとも１個のヘテロ原子を有することができる。例えば、部分飽和環に縮合した芳香族環を有する二環は、芳香族環又は部分飽和環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよい。二環が基の置換基である該基への二環の結合は、ヘテロ原子を含有する環又は炭素のみを含有する環のいずれかを介することができる。ヘテロアリールが基の置換基である該基へのヘテロアリールの結合点は、炭素原子又はヘテロ原子（例えば、窒素）を介することができる。Ｒ²がヘテロアリール環である場合、シアノピロリジンコアに結合しているアミド窒素への結合は芳香族環を介し、該芳香族環はさらなる芳香族環又は部分飽和環に縮合していてもよい。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル，イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。別段の定めがない限り、Ｒ^h、Ｒ’、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ²、Ｒ³及びＲ¹³の定義内のヘテロアリールは、非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。

【0029】

環の記載において本明細書で使用される「ヘテロシクリル」又は「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」とは、特に明記しない限り、単環式飽和若しくは部分不飽和非芳香族環又は二環式飽和若しくは部分不飽和環であって、該二環系は、例えば、３～１０員又は５～１０員の非芳香族の単環若しくは二環であり、環の少なくとも１員から５員以下、特に１、２又は３員がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であるものを意味し、当業者に既知の安定な組合せでは、残りの環原子は炭素原子である。複素環の窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される。本明細書で使用される場合、複素環は、二環を形成するために別の環系への縮合環であってもよく、すなわち、複素環炭素のうちの１又は２個はさらなる環系と共通する。ヘテロシクリルが二環である場合には、第２の環は芳香族、例えば、縮合フェニル、ピリジニル、ピラゾリル又は同種のものであることができる。二環式ヘテロシクリルは、縮合環のいずれかにおいて少なくとも１個のヘテロ原子を有することができる。例えば、部分飽和環に縮合された芳香族環を有する二環は、芳香族環又は部分飽和環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含有することができる。二環が基の置換基である該基への二環の結合は、ヘテロ原子を含有する環又は炭素のみを含有する環のいずれかを介することができる。ヘテロシクリルが基の置換基である該基へのヘテロシクリルの結合点は、炭素原子又はヘテロ原子（例えば、窒素）を介することができる。ピロリジンコアに関して、二環が基の置換基である該基への二環の結合は、非芳香族環からである。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル，ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４－ジヒドロピラニル、３，６－ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ－キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。別段の定めがない限り、Ｒ^h、Ｒ’、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ³及びＲ¹³の定義内のヘテロシクリルは、非置換であってもよいし、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されてもよい。

【0030】

任意の基に適用される「任意選択的に置換された」とは、該基が、所望する場合、１個以上の同じでも又は異なってもよい置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されてもよいことを意味する。

【0031】

Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒ’、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｑ^1aの定義内及びＲ³の置換基の定義内の「置換された」及び「任意選択的に置換された」Ｃ₁～Ｃ₆アルキル（Ｃ₁～Ｃ₄アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、及びＣ₁～Ｃ₂アルキルを含む）、及びＣ₁～Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁～Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁～Ｃ-₃アルコキシ、及びＣ₁～Ｃ₂アルコキシを含む）、及びＣ₂～Ｃ₆アルケニル（Ｃ₂～Ｃ₄アルケニルを含む）、及びＣ₂～Ｃ₆アルキニル（Ｃ₂～Ｃ₄アルキニルを含む）、並びにＲ⁹、Ｑ^1b、Ｑ^2a及びＱ^2bの定義内の「置換された」及び「任意選択的に置換された」Ｃ₁～Ｃ₆アルキレン（Ｃ₁～Ｃ₃アルキレンを含む）及びＣ₂～Ｃ₆アルケニレンの好適な置換基の例には、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロ、特に、ハロ（好ましくは、フルオロ若しくはクロロ）、ヒドロキシル及びシアノが含まれる。

【0032】

Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ^h、Ｒ’、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ²、Ｒ³及びＲ¹³の定義内の「置換された」及び「任意選択的に置換された」環、すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール環の好適な置換基の例には、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル若しくはＣ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ若しくはＣ₁～Ｃ₃アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ₃～Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ_1~Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ_2~Ｃ₆アルケニルアミノ、ジ－Ｃ₁～Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ₁～Ｃ₃アシルアミノ、ジ－Ｃ₁～Ｃ₃アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、モノ－Ｃ_1~Ｃ₃カルバモイル、ジ－Ｃ_1~Ｃ₃カルバモイル又はヒドロカルビル部分がそれ自体、ハロ、特にフルオロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ及びニトロによって置換された上記のうちのいずれかが含まれる。ヒドロキシ及びアルコキシなどの酸素原子を含有する基において、酸素原子を硫黄で置き換えて、チオ（ＳＨ）及びチオ－アルキル（Ｓ－アルキル）などの基にすることができる。したがって、任意選択的な置換基は、Ｓ－メチルなどの基を含む。チオ－アルキル基では、硫黄原子をさらに酸化してスルホキシド又はスルホンにすることができ、したがって、任意選択的な置換基には、Ｓ（Ｏ）－アルキル及びＳ（Ｏ）₂－アルキルなどの基が含まれる。

【0033】

「置換された」及び「任意選択的に置換された」環の好適な置換基の例には、特に、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールが含まれ、ここで、アルキル又はアルコキシは、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）の置換基で任意選択的に置換される。特に、本明細書に開示される「置換された」及び「任意選択的に置換された」環の好適な置換基には、フルオロ、クロロ、オキソ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシが含まれ、ここで、アルキル又はアルコキシは、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）の置換基、特に１個以上のフルオロで任意選択的に置換される。

【0034】

したがって、置換基には、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｔ－Ｂｕ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｃ（ＣＨ₃）₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、シクロプロピル、フェニルが含まれる。アリール基の場合、置換は、アリール環中の隣接する炭素原子由来の環形態、例えば、Ｏ－ＣＨ₂－Ｏなどの環状アセタールであってもよい。

【0035】

本発明において使用するための式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態を以下に定義する。

【0036】

Ｒ^aは、水素を表すことができる。Ｒ^aは、シアノを表すことができる。Ｒ^aは、Ｃ₁～Ｃ₃アルキルを表すことができる。Ｒ^aは、Ｃ₁～Ｃ₂アルキル（例えば、メチル又はエチル）を表すことができる。Ｒ^aは、メチル又は置換メチルを表すことができる。一実施形態において、Ｒ^aが水素以外である場合、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、並びにＲ^h又は存在する場合はＲⁱ及びＲ^jは、各々、水素を表す。Ｒ^aの定義内のアルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。特に、アルキルは、フルオロで任意選択的に置換される。

【0037】

Ｒ^bは、水素を表すことができる。Ｒ^bは、Ｃ₁～Ｃ₃アルキルを表すことができる。Ｒ^bは、Ｃ₁～Ｃ₂アルキル（例えば、メチル又はエチル）を表すことができる。Ｒ^bは、メチル又は置換メチルを表すことができる。Ｒ^bがＣ₁～Ｃ₃アルキルを表す場合、Ｒ^a、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、並びにＲ^h又は存在する場合はＲⁱ及びＲ^jは、各々、水素を表す。Ｒ^bの定義内のアルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。特に、アルキルは、フルオロで任意選択的に置換される。

【0038】

一実施形態において、Ｒ^bが水素以外である場合、Ｒ^cは水素である。Ｒ^b及びＲ^cの一方が水素であるように、Ｒ^cが水素以外であるとき、Ｒ^bは水素であることができる。

【0039】

別の実施形態において、Ｒ^b及びＲ^cは、各々、メチルを表すことができる。

【0040】

Ｒ^dは、水素を表すことができる。Ｒ^dは、Ｃ₁～Ｃ₃アルキルを表すことができる。Ｒ^dは、Ｃ₁～Ｃ₂アルキル（例えば、メチル又はエチル）を表すことができる。Ｒ^dは、メチル又は置換メチルを表すことができる。Ｒ^dがＣ₁～Ｃ₃アルキルを表す場合、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、並びにＲ^h又は存在する場合はＲⁱ及びＲ^jは、各々、水素を表す。Ｒ^dの定義内のアルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。特に、アルキルは、フルオロで任意選択的に置換される。

【0041】

一実施形態において、Ｒ^dが水素以外である場合、Ｒ^eは水素である。Ｒ^d及びＲ^eの一方が水素であるように、Ｒ^eが水素以外であるとき、Ｒ^dは水素であることができる。

【0042】

別の実施形態において、Ｒ^d及びＲ^eは、各々、メチルを表すことができる。

【0043】

Ｒ^fは、水素を表すことができる。Ｒ^fは、シアノを表すことができる。Ｒ^fは、Ｃ₁～Ｃ₃アルキルを表すことができる。Ｒ^fは、Ｃ₁～Ｃ₂アルキル（例えば、メチル又はエチル）を表すことができる。Ｒ^fは、メチル又は置換メチルを表すことができる。Ｒ^g及びＲ¹が一緒になって構造（ＩＡ）を形成し、ＸがＣ（Ｒⁱ）（Ｒ^j）である場合、Ｒ^fは、フルオロを表すことができる。Ｒ^g及びＲ¹が一緒になって構造（ＩＡ）を形成し、ＸがＣ（Ｒⁱ）（Ｒ^j）である場合、Ｒ^fは、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）を表すことができる。Ｒ^fが水素以外である場合、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^g、並びにＲ^h又は存在する場合はＲⁱ及びＲ^jは、各々、水素を表す。Ｒ^fの定義内のアルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。特に、アルキルは、フルオロで任意選択的に置換される。

【0044】

一実施形態において、Ｒ^fが水素以外である場合、Ｒ^gは水素である。Ｒ^g及びＲ^fの一方が水素であるように、Ｒ^gが水素以外であるとき、Ｒ^fは水素であることができる。

【0045】

別の実施形態において、Ｒ^f及びＲ^gは、各々、フルオロを表すことができる。あるいは、Ｒ^f及びＲ^gは、各々、メチルを表すことができる。

【0046】

一実施形態において、Ｒ¹は、水素及び任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択される。

【0047】

別の実施形態において、Ｒ¹は、Ｒ^gと結合して、構造（ＩＡ）を形成する。

【0048】

【化3】

【0049】

ｘ位における置換基は、シアノ、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル、又は任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリール環から選択することができる。ｙ位における置換基は、ハロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルコキシ、又は任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリール環から選択することができ、但し、ＸがＯ又はＮ（Ｒ^h）である場合、ｙ位はハロ又は任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルコキシで置換することはできない。あるいは、ｘ位及びｙ位は、任意選択的に置換されてもよい３～６員の縮合ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を一緒になって形成するように置換されてもよい。

【0050】

ｘ位及び／又はｙ位における任意選択的なアルキル及びアルコキシ置換基は、非置換であってもよいし、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。３～６員の環は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル若しくはＣ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ若しくはＣ₁～Ｃ₃アルコキシから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。

【0051】

一実施形態において、構造（ＩＡ）は、ｘ位及びｙ位において非置換である。

【0052】

ＸがＮ（Ｒ^h）を表す場合、Ｒ^hは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル又は任意選択的に置換された３～６員の環を表す。３～６員の環は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環であってもよい。Ｒ^hは、水素を表すことができる。Ｒ^hは、Ｃ（Ｏ）Ｒ’を表すことができる。Ｒ^hは、Ｃ₁～Ｃ₃アルキルを表すことができる。Ｒ^hは、Ｃ₁～Ｃ₂アルキル（例えば、メチル又はエチル）を表すことができる。Ｒ^hは、メチル又は置換メチルを表すことができる。Ｒ^hは、３～６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表すことができる。Ｒ^hが水素以外である場合、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^gは、各々、水素を表すことができる。特に、Ｒ^hは、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、又は５若しくは６員のアリール若しくはヘテロアリール環を表すことができる。Ｒ^hの定義内のアルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。

【0053】

Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル、又は任意選択的に置換された３～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル若しくはシクロアルキル環を表す。Ｒ’は、Ｃ₁～Ｃ₃アルキルを表すことができる。Ｒ’は、Ｃ₁～Ｃ₂アルキル（例えば、メチル又はエチル）を表すことができる。Ｒ’は、３～６員のヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環を表すことができる。ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環は、非置換であってもよいし、又は置換されてもよい。Ｒ’の定義内のアルキルは、非置換であってもよいし、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。

【0054】

ＸがＣ（Ｒⁱ）（Ｒ^j）を表す場合、Ｒⁱ及びＲ^jは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルコキシ又は任意選択的に置換された３～６員の環を表す。Ｒⁱは、水素を表すことができる。Ｒⁱは、フルオロを表すことができる。Ｒⁱは、シアノを表すことができる。Ｒⁱは、Ｃ₁～Ｃ₃アルキルを表すことができる。Ｒⁱは、Ｃ₁～Ｃ₂アルキル（例えば、メチル又はエチル）を表すことができる。Ｒⁱは、メチル又は置換メチルを表すことができる。Ｒⁱは、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシを表すことができる。Ｒⁱは、Ｃ₁～Ｃ₂アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）を表すことができる。Ｒⁱは、メトキシ又は置換メトキシを表すことができる。Ｒⁱは、３～６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表すことができる。Ｒⁱ及びＲ^jの定義内のアルキル及びアルコキシは、非置換であってもよいし、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。

【0055】

一実施形態において、Ｒⁱが水素以外である場合、Ｒ^jは水素である。Ｒⁱ及びＲ^jの一方が水素であるように、Ｒ^jが水素以外であるとき、Ｒⁱは水素であることができる。

【0056】

あるいは、Ｒ^b及びＲ^cは一緒になって、スピロ環を形成してもよい。さらに又はあるいは、Ｒ^d及びＲ^eは一緒になって、スピロ環を形成してもよい。さらに又はあるいは、Ｒ^f及びＲ^gは一緒になって、スピロ環を形成してもよい。そのような場合、好ましくは、Ｒ^b／Ｒ^c、Ｒ^d／Ｒ^e及びＲ^f／Ｒ^gのうちの１つのみがスピロ環を形成し、残りの基は、各々、水素を表すことができる。スピロ環は、３、４、５又は６個の炭素環原子、特に３又は４個の炭素環原子を含むことができる。スピロ環は、シアノピロリジンコアと１個の環原子を共有する。スピロ環式環は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル若しくはＣ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ若しくはＣ₁～Ｃ₃アルコキシから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。

【0057】

シアノピロリジンコアの炭素環原子に結合した隣接するＲ基は一緒になって、任意に置換されたＣ₃～Ｃ₄シクロアルキル環を形成してもよい。例えば、Ｒ^aはＲ^b又はＲ^gと一緒になり、Ｒ^eはＲ^fと一緒になる。そのような場合、好ましくは１個のシクロアルキル基が存在し、残りのＲ基は、各々、水素を表す。Ｃ₃～Ｃ₄シクロアルキル環は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル若しくはＣ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ若しくはＣ₁～Ｃ₃アルコキシから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。

【0058】

Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^g、又はＲ^h若しくは存在する場合はＲⁱ及びＲ^jのうちの１個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。

【0059】

Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^g、又はＲ^h若しくは存在する場合はＲⁱ及びＲ^jのうちの２個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。

【0060】

Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^g、又はＲ^h若しくは存在する場合はＲⁱ及びＲ^jのうちの３個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。

【0061】

Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^g、又はＲ^h若しくは存在する場合はＲⁱ及びＲ^jのうちの４個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。

【0062】

Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^g、又はＲ^h若しくは存在する場合はＲⁱ及びＲ^jのうちの５個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。

【0063】

Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^g、又はＲ^h若しくは存在する場合はＲⁱ及びＲ^jのうちの６個は水素以外であってもよく、残りは、各々、水素である。

【0064】

Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^g、又はＲ^h若しくは存在する場合はＲⁱ及びＲ^jのうちの１、２、３、４、５又は６個は水素以外であり、他のＲ基は上記の定義に従う基を表す。特に、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^g、又はＲ^h若しくは存在する場合はＲⁱ及びＲ^jのうちの１、２、３又は４個は水素以外であり、残りは、各々、水素を表す。より特定的には、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^g又はＲ^h若しくは存在する場合はＲⁱ及びＲ^jのうちの１又は２個は水素以外であり、残りは、各々、水素を表す。

【0065】

一実施形態において、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、及びＲ^g又はＲ^h若しくは存在する場合はＲⁱ及びＲ^jは、各々、水素を表す。

【0066】

別の実施形態において、Ｒ¹はＲ^gと結合して構造（ＩＡ）を形成し、ここで、５又は６員環は任意選択的にさらに置換されてもよい。そのような場合、化合物は、式（ＩＩ）：

【0067】

【化4】

【0068】

、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩であることができ、式中、
ｎは、０又は１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^h）、Ｃ（Ｒⁱ）（Ｒ^j）から選択され、
Ｒ^aは、水素、シアノ、及び任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、あるいはＲ^aはＲ^g又はＲ^bと結合して、任意選択的に置換されたＣ₃～Ｃ₄シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d及びＲ^eは、各々独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル、及び１個以上のスピロ環基から選択され、Ｒ^bはＲ^cと結合して、若しくはＲ^dはＲ^eと結合して又はＲ^bはＲ^aと結合して、任意選択的に置換されたＣ₃～Ｃ₄シクロアルキルを形成し、あるいはＲ^eはＲ^fと結合して、任意選択的に置換されたＣ₃～Ｃ₄シクロアルキルを形成し、
Ｒ^fは、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルコキシから選択され、
ＸがＯ又はＮ（Ｒ^h）である場合、Ｒ^fはフルオロ又は任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルコキシではなく、
Ｒ^hは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル、及び任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環から選択され、
Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル、及び任意選択的に置換された３～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
Ｒⁱ及びＲ^jは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルコキシ、及び任意選択的に置換された３～６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環から選択され、
Ｒ²は、非置換であってもよいし又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ¹（Ｒ³）_m基で置換されてもよい、５～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール若しくはアリール環である。

【0069】

ｎが１であり、ＸがＣ（Ｒⁱ）（Ｒ^j）を表す場合、化合物は、式（ＩＩＡ）：

【0070】

【化5】

【0071】

、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩であることができ、式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒⁱ、Ｒ^j及びＲ²は本明細書で定義する通りである。

【0072】

ｎが１であり、ＸがＯを表す場合、化合物は、式（ＩＩＢ）：

【0073】

【化6】

【0074】

、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩であることができ、式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ²は本明細書で定義する通りである。

【0075】

ｎが０であり、Ｘが存在しない場合、化合物は、式（ＩＩＣ）：

【0076】

【化7】

【0077】

、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩であることができ、式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ²は本明細書で定義する通りである。

【0078】

ｎが１であり、ＸがＮ（Ｒ^h）を表す場合、化合物は、式（ＩＩＤ）：

【0079】

【化8】

【0080】

、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩であることができ、式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^h、及びＲ²は本明細書で定義する通りである。

【0081】

Ｒ²は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のＱ¹（Ｒ³）_m、特に、１又は２個のＱ¹（Ｒ³）_mで置換された５～１０員のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を表すことができる。

【0082】

特に、Ｒ²は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のＱ¹（Ｒ³）_mで置換された５又は６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を表すことができる。

【0083】

あるいは、Ｒ²は、１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のＱ¹（Ｒ³）_mで置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を表すことができる。

【0084】

ある種の場合において、Ｒ²は、Ｑ¹（Ｒ³）_m部分で任意選択的に置換された５若しくは６員の単環式ヘテロアリール又はアリール環を表すことができ、ここで、ｍは１であり、あるいはＲ²は、Ｑ¹（Ｒ³）_m部分で任意選択的に置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロアリール又はアリール環を表し、ここで、ｍは０である。Ｑ¹及びＲ³は本明細書で定義する通りである。

【0085】

ある種の場合において、Ｒ²は、１個のみのＱ¹（Ｒ³）_m部分で任意選択的に置換された５若しくは６員の単環式ヘテロアリール又はアリール環を表すことができ、ここで、ｍは１であり、あるいはＲ²は、１個のみのＱ¹（Ｒ³）_m部分で任意選択的に置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロアリール又はアリール環を表し、ここで、ｍは０である。Ｑ¹及びＲ³は本明細書で定義する通りである。

【0086】

Ｒ²は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）のヘテロ原子を含んでもよい。特に、Ｒ²は、少なくとも１個の窒素原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、好ましくは１又は２個の窒素ヘテロ原子を含む。

【0087】

Ｒ²は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４－ジヒドロピラニル、３，６－ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ－キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択することができる。

【0088】

特に、Ｒ²は、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びベンゾイミダゾリルから選択され、任意選択的に置換されてもよい。

【0089】

Ｒ²の例は、以下に示すものを含む。

【0090】

【表1】

【0091】

式中、

【0092】

【化9】

【0093】

は、シアノピロリジンに結合している窒素への結合点を表し、Ｒ²は本明細書に定義される通りに置換されてもよい。

【0094】

一実施形態において、Ｒ¹がＲ^gと結合している場合、Ｒ²はピラゾロピリジニル又はピリミドピリミジニルであることはできない。

【0095】

Ｒ²は、１個以上のＱ¹（Ｒ³）_mで置換されてもよく、Ｑ¹（Ｒ³）_mの各出現は同じでも又は異なってもよく、ここで、
ｍは、０又は１であり、
Ｑ¹は、Ｑ^1a又はＱ^1bを表し（すなわち、ｍが０である場合にはＱ¹はＱ^1aであり、ｍが０である場合にはＱ¹はＱ^1bである）、
Ｑ^1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ₀～Ｃ₃-アルキレン－ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷、ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニルから選択され、
Ｑ^1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ⁹、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ₀～Ｃ₃－アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀～Ｃ₃－アルキレン－ＮＲ⁶－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀～Ｃ₃－アルキレン－ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷、ＳＯ₂ＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＳＯ₂、ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキレン、又は任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニレンから選択され、
Ｒ³は、任意選択的に置換された３～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環を表し、
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキルを表し、
Ｒ⁹は、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキレンを表し、
但し、Ｒ¹が水素又は任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキルである場合、Ｒ²はＣ（Ｏ）ＮＨ₂で置換されていない。

【0096】

Ｒ²は、１、２、３又は４個のＱ¹（Ｒ³）_mで任意選択的に置換されてもよい。例えば、Ｒ²は、１、２又は３個のＱ¹（Ｒ³）_mで置換されてもよい。特に、Ｒ²は、１又は２個のＱ¹（Ｒ³）_mで置換される。Ｑ¹（Ｒ³）_mの各出現は、同じでも又は異なってもよい。より特定的には、Ｒ²は、１個のＱ¹（Ｒ³）_mで置換される。Ｑ¹、Ｒ³及びｎは本明細書に定義される通りである。

【0097】

特に、Ｑ^1aは、オキソ、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ⁶（例えば、チオール）、ＮＲ⁶Ｒ⁷（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ₀～Ｃ₃－アルキレン－ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷（例えば、Ｎ-アセチル）、ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁶（例えば、アセチル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶（例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル）、ＳＯ₂Ｒ⁶（例えば、メチルスルホニル）、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（例えば、ジメチルアミノスルホニル）、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₄アルキル（例えば、プロピル、イソブチル又はｔｅｒｔ-ブチル）、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₂アルキル（例えば、メチル、エチル又はＣＦ₃）、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ又はＯＣＦ₃）及び任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニルから選択することができる。アルキル、アルコキシ、アルケニルは、非置換であってもよいし、又はＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。

【0098】

より特定的には、Ｑ^1aは、ハロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₃アルキル又は任意選択的に置換されたＣ₁-～Ｃ₃アルコキシから選択することができる。さらにより特定的には、Ｑ^1aは、ハロ、シアノ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃及びＯＣＦ₃から選択することができる。

【0099】

Ｑ^1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ⁹、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ₀～Ｃ₃－アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀～Ｃ₃－アルキレン－ＮＲ⁶－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀～Ｃ₃アルキレンＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷、ＳＯ₂ＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＳＯ₂、ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキレン、又は任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニレンから選択することができ、但し、Ｒ¹が窒素含有ヘテロアリール環である場合、Ｑ^1bはＮＨではない。アルキレン又はアルケニレンは、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ，ハロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ及びニトロから選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されてもよい。

【0100】

特に、Ｑ^1bは共有結合である。

【0101】

Ｒ³は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３－ジヒドロフラニル、２，５-ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４－ジヒドロピラニル、３，６-ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ－キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択することができる。

【0102】

Ｒ³は、任意選択的に置換された５又は６員のヘテロシクリル、シクロアルキル又はアリール環を表すことができる。

【0103】

あるいは、Ｒ³は、任意選択的に置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表すことができる。

【0104】

特に、Ｒ³は、置換又は非置換フェニル及びピリジニルから選択される。

【0105】

本明細書に記載のすべての場合において、Ｒ³は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ¹⁰、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニル、任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｓ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹－Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＲ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³及びＱ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹－Ｑ^2b－Ｒ¹³から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換されてもよく、
Ｑ^2a及びＱ^2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキレン、又は任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニレンを表し、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキルを表し、
Ｒ¹³は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたシクロアルキルを表す。

【0106】

特に、Ｒ¹³は、非置換であってもよいし又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシル、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル若しくはＣ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ若しくはＣ₁～Ｃ₃アルコキシから選択される置換基で置換されてもよい、Ｃ₃～Ｃ₄シクロアルキル環を表し、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロで任意選択的に置換されてもよい。

【0107】

Ｒ³は、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ¹⁰、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニル、任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＣＯＲ¹⁰、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＣＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹及びＱ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３又は４個）、特に１又は２個の置換基で置換されてもよく、
Ｑ^2aは、共有結合、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキレン、又は任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニレンを表し、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキルを表す。

【0108】

Ｒ³は、非置換であってもよいし、一置換又は二置換であってもよい。

【0109】

ある種の場合において、Ｒ³は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４-ジヒドロピラニル、３，６－ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ－キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される３～１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表し、これらは、非置換であるか、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ¹⁰、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニル、任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｓ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹－Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＲ¹⁰、Ｑ^2a-ＣＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³及びＱ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹－Ｑ^2b－Ｒ¹³から選択される１個以上（例えば、１、２又は３個）の置換基で置換されるかのいずれかであり、
Ｑ^2a及びＱ^2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニレンを表し、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキルを表し、
Ｒ¹³は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたシクロアルキルを表す。

【0110】

Ｒ³は、フェニル又はピリジニルを表すことができ、該環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ¹⁰、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニル、任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｓ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹－Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＲ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯ-Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³及びＱ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、－Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹－Ｑ^2b－Ｒ¹³から選択される１個以上、特に１又は２個の置換基で置換され、
Ｑ^2a及びＱ^2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニレンを表し、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキルを表し、
Ｒ¹³は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたシクロアルキルを表す。

【0111】

Ｒ³は、フェニル又はピリジニルを表すことができ、ここで、フェニル環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ¹⁰、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキル、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニル、任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＣＯＲ¹⁰、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＣＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹及びＱ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²から選択される１個以上、特に１又は２個の置換基で置換され、
Ｑ^2aは、共有結合、任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキレン又は任意選択的に置換されたＣ₂～Ｃ₆アルケニレンを表し、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ₁～Ｃ₆アルキルを表す。

【0112】

好ましい実施形態によれば、本発明は、ＵＳＰ３０の阻害が哺乳動物において有益な効果を生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物：

【0113】

【化10】

【0114】

、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ^aは、水素、シアノ、及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d及びＲ^eは、各々独立して、水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、
Ｒ^f及びＲ^gは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル及びＣ₁～Ｃ₃アルコキシから選択され、
Ｒ¹は、水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、又はＲ¹は、Ｒ^gと結合して、構造（ＩＡ）を形成し、

【0115】

【化11】

【0116】

ｎは、０又は１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^h）及びＣ（Ｒⁱ）（Ｒ^j）から選択され、
ｘ位及びｙ位は、非置換であってもよいし、又は各々、Ｃ₁～Ｃ₃アルキルで独立して置換されてもよく、
Ｒ^hは、水素、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、及び３～６員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
Ｒⁱ及びＲ^jは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、及び３～６員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
ＸがＯ又はＮ（Ｒ^h）である場合、Ｒ^fはフルオロ又はＣ₁～Ｃ₃アルコキシではなく、
Ｒ²は、非置換であってもよいし又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ¹（Ｒ³）_m基で置換されてもよい、５～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｑ¹は、Ｑ^1a又はＱ^1bから選択され、
Ｑ^1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ₀～Ｃ₃－アルキレン－ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷、ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ及びＣ₂～Ｃ₆アルケニルから選択され、
Ｑ^1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ⁹、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン－ＮＲ⁶－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン－ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷、ＳＯ₂ＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＳＯ₂、ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ₁～Ｃ₆アルキレン及びＣ₂～Ｃ₆アルケニレンから選択され、
Ｒ³は、３～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立して、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルから選択され、
Ｒ⁹は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキレンであり、
Ｒ³は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ¹⁰、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｓ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹－Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＲ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、及びＱ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹－Ｑ^2b－Ｒ¹³から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｑ^2a及びＱ^2bは、各々独立して、共有結合、Ｃ₁～Ｃ₆アルキレン及びＣ₂～Ｃ₆アルケニレンから選択され、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立して、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルから選択され、
Ｒ¹³は、３～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環である。

【0117】

本発明のより好ましい実施形態において、置換基が本発明の第１の態様及びその好ましい実施形態に関して定義した通りである、ＵＳＰ３０の阻害が哺乳動物において有益な効果を生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、該置換基は、好ましくは以下のように選択することができる。

【0118】

一実施形態において、Ｒ¹は、水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択される。

【0119】

好ましくは、Ｒ^aは、水素、シアノ、メチル及びエチルから選択される。より好ましくは、Ｒ^aは、水素及びメチルから選択される。

【0120】

好ましくは、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e及びＲ^gは、各々独立して、水素、メチル、及びエチルから選択される。より好ましくは、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e及びＲ^gは、各々独立して、水素及びメチルから選択される。

【0121】

好ましくは、Ｒ^fは、水素、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される。より好ましくは、Ｒ^fは、水素及びメチルから選択される。

【0122】

特に好ましい実施形態において、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^gは、各々独立して、水素及びメチルから選択される。最も好ましくは、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^gは、各々、水素である。

【0123】

好ましくは、Ｒ¹は、水素及びメチルから選択される。

【0124】

別の実施形態において、Ｒ¹はＲ^gと結合して、構造（ＩＡ）を形成する。

【0125】

好ましくは、ｘ位及びｙ位は、非置換であるか、又は各々、シアノ、メチル、又はエチルによって独立して置換されてもよい。より好ましくは、ｘ位及びｙ位は、非置換であるか、又は各々、メチルによって独立して置換されてもよい。最も好ましくは、ｘ位及びｙ位は非置換である。

【0126】

ＸがＮ（Ｒ^h）である場合、好ましくは、Ｒ^hは、水素、メチル及びアセチルから選択される。より好ましくは、Ｒ^hは、水素及びメチルから選択される。

【0127】

ＸがＣ（Ｒⁱ）（Ｒ^j）である場合、好ましくは、Ｒⁱ及びＲ^jは、各々独立して、水素及びメチルから選択される。より好ましくは、Ｒⁱ及びＲ^jは、各々、水素である。

【0128】

特に好ましい実施形態において、Ｒ¹はＲ^gと結合して構造（ＩＡ）を形成し、ＸはＯ及びＣＨ₂から選択され、ｘ位及びｙ位は非置換である。

【0129】

Ｒ¹が水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、Ｒ¹がＲ^gと結合して構造（ＩＡ）を形成する実施形態及びその好ましい実施形態において、好ましくは、Ｒ²は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、Ｒ²は、非置換であるか、又は１～４個、好ましくは１若しくは２個の同じでも若しくは異なってもよいＱ¹（Ｒ³）_m基で置換され、最も好ましくは、Ｒ²は、非置換であるか、又は１個のＱ¹（Ｒ³）_m基で置換される。

【0130】

より好ましくは、Ｒ²は、フェニル、ナフチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４－ジヒドロピラニル、３，６－ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ－キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択され、Ｒ²は、非置換であるか、又は１～４個、好ましくは１又は２個の同じでも若しくは異なってもよいＱ¹（Ｒ³）_m基で置換され、最も好ましくは、Ｒ²は非置換であるか、又は１個のＱ¹（Ｒ³）_m基で置換される。

【0131】

さらにより好ましくは、Ｒ²は、ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルから選択され、Ｒ²は、非置換であるか、又は１～４個、好ましくは１又は２個の同じでも若しくは異なってもよいＱ¹（Ｒ³）_m基で置換され、最も好ましくは、Ｒ²は、非置換であるか、又は１個のＱ¹（Ｒ³）_m基で置換される。

【0132】

Ｒ²の実施形態及び好ましい実施形態において、Ｑ¹（Ｒ³）_m基は、好ましくは以下の通りに選択される。

【0133】

ｍが０である場合、Ｑ¹はＱ^1aであり、該Ｑ^1aは、好ましくはハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｃ₁～Ｃ₆アルキル）₂、ＣＯ（Ｃ₁～Ｃ₆アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₆アルキル）、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、及びＣ₁～Ｃ₆ハロアルコキシから選択される。より好ましくは、Ｑ¹は、ハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシから選択される。より好ましくは、Ｑ¹は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ₃及びＯＣＦ₃から選択される。最も好ましくは、Ｑ¹は、フルオロ、シアノ、メトキシ、ＣＦ₃及びＯＣＦ₃から選択される。

【0134】

ｍが１である場合、Ｑ¹はＱ^1bであり、該Ｑ^1bは、好ましくは共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁～Ｃ₆アルキル）及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁～Ｃ₆アルキル）から選択される。より好ましくは、Ｑ¹は、共有結合及び酸素原子から選択される。最も好ましくは、Ｑ¹は共有結合である。

【0135】

好ましくは、Ｒ³は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、Ｒ³は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｎ（Ｃ₁～Ｃ₆アルキル）₂、ＣＯ（Ｃ₁～Ｃ₆アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁～Ｃ₆アルキル）、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₆ハロアルコキシから各々独立して選択される１～４個、好ましくは１～３個、最も好ましくは１又は２個の置換基で置換される。より好ましくは、Ｒ³は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシから各々独立して選択される１～４個、好ましくは１～３個、最も好ましくは１又は２個の置換基で置換される。さらにより好ましくは、Ｒ³は、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ₃、及びＯＣＦ₃から各々独立して選択される１～４個、好ましくは１～３個、最も好ましくは１又は２個の置換基で置換される。最も好ましくは、Ｒ³は、非置換であるか、又はシアノで置換される。

【0136】

好ましくは、Ｒ³のアリール環はフェニルであり、ヘテロアリール環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む、５～６員の単環式ヘテロアリールである。より好ましくは、ヘテロアリール環は、６員であり、１～２個の窒素原子を含む。最も好ましくは、Ｒ³の環は、フェニル及びピリジニルから選択される。

【0137】

より好ましい実施形態において、Ｒ²は、非置換であるか、又はフルオロ、シアノ、メトキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、フェニル、ピリジニル、シアノフェニル及びシアノピリジニルから選択される１個のＱ¹（Ｒ³）_m基によって置換される。

【0138】

第２の態様によれば、本発明は、（ＩＡ）である式（Ｉ）の化合物：

【0139】

【化12】

【0140】

、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ^aは、水素、シアノ及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d及びＲ^eは、各々独立して、水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、
Ｒ^fは、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル及びＣ₁～Ｃ₃アルコキシから選択され、
ｎは、０又は１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^h）及びＣ（Ｒⁱ）（Ｒ^j）から選択され、
ｘ位及びｙ位は、非置換であってもよいし、又は各々、Ｃ₁～Ｃ₃アルキルによって独立して置換されてもよく、
Ｒ^hは、水素、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、及び３～６員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
Ｒⁱ及びＲ^jは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ、及び３～６員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
ＸがＯ又はＮ（Ｒ^h）である場合、Ｒ^fはフルオロ又はＣ₁～Ｃ₃アルコキシではなく、
Ｒ²は、非置換であってもよいし又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ¹（Ｒ³）_m基で置換されてもよい、５～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｑ¹は、Ｑ^1a又はＱ^1bから選択され、
Ｑ^1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ₀～Ｃ₃－アルキレン－ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷、ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ及びＣ₂～Ｃ₆アルケニルから選択され、
Ｑ^1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ⁹、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン－ＮＲ⁶－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン－ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷、ＳＯ₂ＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＳＯ₂、ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ₁～Ｃ₆アルキレン及びＣ₂～Ｃ₆アルケニレンから選択され、
Ｒ³は、３～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立して、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルから選択され、
Ｒ⁹は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキレンであり、
Ｒ³は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ¹⁰、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂-Ｃ₆アルキニル、Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｓ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹－Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＲ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a-ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、及びＱ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹－Ｑ^2b－Ｒ¹³から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｑ^2a及びＱ^2bは、各々独立して、共有結合、Ｃ₁～Ｃ₆アルキレン及びＣ₂～Ｃ₆アルケニレンから選択され、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立して、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルから選択され、
Ｒ¹³は、３～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環である。

【0141】

本発明の第２の態様の式（ＩＡ）の化合物の置換基Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｘ、ｎ、ｘ、ｙ及びＲ²の好ましい実施形態は、本発明の第１の態様及びその好ましい実施形態に関して本明細書で定義される通りである。

【0142】

式（ＩＡ）の化合物の好ましい一実施形態において、
Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e及びＲ^fは、各々、水素であり、
ｘ位及びｙ位は、非置換であり、
Ｒ²は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員の単環式又は９～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され、Ｒ²は、非置換であるか、又は
（ｉ）（ｍが０である）ハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシ、並びに
（ｉｉ）（ｍが１である）フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシから選択される基で置換される、
から各々独立して選択される１～４個のＱ¹（Ｒ³）_m基、好ましくは１又は２個のＱ¹（Ｒ³）_m基、最も好ましくは１個のＱ¹（Ｒ³）_m基で置換される。

【0143】

式（ＩＡ）の化合物のより好ましい実施形態において、
Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e及びＲ^fは、各々、水素であり、
ｘ位及びｙ位は、非置換であり、
Ｒ²は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員の単環式又は９～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ²は、非置換であるか、又は
（ｉ）（ｍが０である）ハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシ、並びに
（ｉｉ）（ｍが１である）フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員の単環式ヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシから選択される基で置換される）
から各々独立して選択される１～４個のＱ¹（Ｒ³）_m基、好ましくは１又は２個のＱ¹（Ｒ³）_m基、最も好ましくは１個のＱ¹（Ｒ³）_m基で置換される。

【0144】

式（ＩＡ）の化合物のより好ましい実施形態において、
Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e及びＲ^fは、各々、水素であり、
ｘ位及びｙ位は、非置換であり、
Ｒ²は、ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及び任意選択的にフェニルから選択され、Ｒ²は、非置換であり、
（ｉ）（ｍが０である）ハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシ、並びに
（ｉｉ）（ｍが１である）フェニル及びピリジニル（ここで、フェニル又はピリジニル環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシから選択される基で置換される）
から各々独立して選択される１～４個のＱ¹（Ｒ³）_m基、好ましくは１又は２個のＱ¹（Ｒ³）_m基、最も好ましくは１個のＱ¹（Ｒ³）_m基で置換される。

【0145】

式（ＩＡ）の化合物のより好ましい実施形態において、
Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e及びＲ^fは、各々、水素であり、
ｘ位及びｙ位は、非置換であり、
Ｒ²は、ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及び任意選択的にフェニルから選択され、Ｒ²は、非置換であるか、又はフルオロ、シアノ、メトキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、フェニル、ピリジニル、シアノフェニル及びシアノピリジニルから選択される１個のＱ¹（Ｒ³）_m基によって置換される。

【0146】

式（ＩＡ）の化合物の好ましい一実施形態は、（ＩＩＡ）（ｉ）：

【0147】

【化13】

【0148】

式中、Ｒ²は、本発明の第１及び第２の態様並びにそれらの好ましい実施形態に関して本明細書で定義される通りであり、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩である。

【0149】

（ＩＡ）の化合物の別の好ましい実施形態式は、（ＩＩＢ）（ｉ）：

【0150】

【化14】

【0151】

式中、Ｒ²は、本発明の第１及び第２の態様並びにそれらの好ましい実施形態に関して本明細書で定義される通りであり、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩である。

【0152】

（ＩＡ）の化合物の別の好ましい実施形態式は、（ＩＩＣ）（ｉ）：

【0153】

【化15】

【0154】

式中、Ｒ²は、本発明の第１及び第２の態様並びにそれらの好ましい実施形態に関して本明細書で定義される通りであり、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩である。

【0155】

第３の態様によれば、本発明は、（ＩＢ）である式（Ｉ）の化合物：

【0156】

【化16】

【0157】

、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ^aは、水素、シアノ及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d及びＲ^eは、各々独立して、水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、
Ｒ^f及びＲ^gは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル及びＣ₁～Ｃ₃アルコキシから選択され、
Ｒ¹は、水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、
Ｒ²は、非置換であってもよいし又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ¹（Ｒ³）_m基で置換されてもよい、５～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｑ¹は、Ｑ^1a又はＱ^1bから選択され、
Ｑ^1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ₀～Ｃ₃－アルキレン－ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷、ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁷、ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ及びＣ₂～Ｃ₆アルケニルから選択され、
Ｑ^1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ⁹、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン－ＮＲ⁶－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン－ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）－Ｃ₀～Ｃ₃アルキレン、ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷、ＳＯ₂ＮＲ⁶、ＮＲ⁶ＳＯ₂、ＮＲ⁶ＳＯ₂ＮＲ⁷、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、Ｃ₁～Ｃ₆アルキレン及びＣ₂～Ｃ₆アルケニレンから選択され、
Ｒ³は、３～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立して、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルから選択され、
Ｒ⁹は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキレンであり、
Ｒ³は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ¹⁰、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、Ｃ₁～Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂～Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂～Ｃ₆アルキニル、Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－Ｓ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹－Ｑ^2a－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＲ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＣＯ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＣＯＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＣＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ^2a－ＣＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＳＯ₂ＮＲ¹⁰－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂－Ｑ^2b－Ｒ¹³、Ｑ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、及びＱ^2a－ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹－Ｑ^2b－Ｒ¹³から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｑ^2a及びＱ^2bは、各々独立して、共有結合、Ｃ₁～Ｃ₆アルキレン及びＣ₂～Ｃ₆アルケニレンから選択され、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立して、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルから選択され、
Ｒ¹³は、３～１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環である。

【0158】

本発明の第２の態様の式（ＩＢ）の化合物の置換基Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ¹及びＲ²の好ましい実施形態は、本発明の第１の態様及びその好ましい実施形態に関して本明細書で定義される通りである。

【0159】

式（ＩＢ）の化合物の好ましい一実施形態において、
Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^gは、各々、水素であり、
Ｒ¹は、水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、好ましくは水素及びメチルから選択され、
Ｒ²は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員の単環式又は９～１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され、Ｒ²は、非置換であり、
（ｉ）（ｍが０である）ハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシ、並びに
（ｉｉ）（ｍが１である）フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員の単環式ヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシから選択される基で置換される）
から各々独立して選択される１～４個のＱ¹（Ｒ³）_m基、好ましくは１又は２個のＱ¹（Ｒ³）_m基、最も好ましくは１個のＱ¹（Ｒ³）_m基で置換される。

【0160】

式（ＩＢ）の化合物の好ましい実施形態において、
Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^gは、各々、水素であり、
Ｒ¹は、水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、好ましくは水素及びメチルから選択され、
Ｒ²は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員の単環式又は９～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ²は、非置換であるか、又は
（ｉ）（ｍが０である）ハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシ、並びに
（ｉｉ）（ｍが１である）フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員の単環式ヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシから選択される基で置換される）
から各々独立して選択される１～４個のＱ¹（Ｒ³）_m基、好ましくは１又は２個のＱ¹（Ｒ³）_m基、最も好ましくは１個のＱ¹（Ｒ³）_m基で置換される。

【0161】

式（ＩＢ）の化合物のより好ましい実施形態において、
Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^gは、各々、水素であり、
Ｒ¹は、水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、好ましくは水素及びメチルから選択され、
Ｒ²は、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル及びチアゾリルから選択され、Ｒ²は、非置換であるか、又は
（ｉ）（ｍが０である）ハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシ、並びに
（ｉｉ）（ｍが１である）フェニル及びピリジニル（ここで、フェニル又はピリジニル環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル、Ｃ₁～Ｃ₃ハロアルキル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコキシ及びＣ₁～Ｃ₃ハロアルコキシから選択される基で置換される）
から各々独立して選択される１～４個のＱ¹（Ｒ³）_m基、好ましくは１又は２個のＱ¹（Ｒ³）_m基、最も好ましくは１個のＱ¹（Ｒ³）_m基で置換される。

【0162】

式（ＩＢ）の化合物のより好ましい実施形態において、
Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^gは、各々、水素であり、
Ｒ¹は、水素及びＣ₁～Ｃ₃アルキルから選択され、好ましくは水素及びメチルから選択され、
Ｒ²は、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、及びチアゾリルから選択され、Ｒ²は、非置換であるか、又はフルオロ、シアノ、メトキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、フェニル、ピリジニル、シアノフェニル及びシアノピリジニルから選択される１Ｑ¹（Ｒ³）_m基によって置換される。

【0163】

式（ＩＢ）の化合物の好ましい一実施形態は、（ＩＢ）（ｉ）：

【0164】

【化17】

【0165】

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、本発明の第１及び第３の態様並びにそれらの好ましい実施形態に関して本明細書で定義される通りである。）、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩である。

【0166】

本発明のすべての態様による式（Ｉ）の好ましい化合物は、
１－フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（６－フェニルピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（４－フェニルピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（５－フェニルピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（６－フェニルピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（４－フェニルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（３ａＳ，６ａＳ）－１－（５－フェニルチアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（５－フェニルチアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＲ）－４－（５－フェニルチアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
１－（５－フェニルチアゾール－２－イル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジンｅ－６－カルボニトリル、
３－（（５－フェニルチアゾール－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニトリル、
３－（メチル（５－フェニルチアゾール－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニトリル、
３－（メチル（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニトリル、
（３ａＲ，６ａＲ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル、
２－（（３ａＲ，６ａＲ）－５－シアノヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル、
（３ａＲ，６ａＲ）－１－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（メチル（６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニトリル、
ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（２’－シアノ－［３，４’－ビピリジン］－６－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（２’－シアノ－［３，４’－ビピリジン］－６－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＳ，７ａＲ）－４－（６－（２－シアノピリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）－４－（６－（２－シアノピリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（５－（３－シアノフェニル）ピリジン－６－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（５－（３－シアノフェニル）ピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（５－（３－シアノフェニル）ピラジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（４－シアノ－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、及び
ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（２－シアノ－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル、
それらの互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される。

【0167】

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩及び塩基塩（二塩を含む）を含む。

【0168】

好適な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される。

【0169】

例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ－及びＬ－乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パーム酸塩（ｐａｌｍａｔｅ）、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ－及びＬ－酒石酸塩及びトシル酸塩が含まれる。

【0170】

好適な塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩が含まれる。

【0171】

好適な塩についての概説については、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)を参照されたい。

【0172】

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物と所望の酸又は塩基の溶液とを一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿し、濾過により回収することができ、又は溶媒を蒸発させることにより回収することができる。

【0173】

本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されてもよい水和物及び溶媒和物、例えば、Ｄ₂Ｏ、アセトン－ｄ₆、ＤＭＳＯ－ｄ₆が含まれる。

【0174】

包摂化合物、薬物－ホスト包接錯体はまた、本発明の範囲内であり、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物及びホストは非化学量論量で存在する。そのような錯体の概説についてはJ.Pharm Sci,64(8),1269-1288 by Haleblian(August 1975)を参照のこと。

【0175】

以下、式（Ｉ）の化合物についての全ての言及は、式（Ｉ）の化合物の塩、並びに式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物及び包摂化合物への言及を含む。

【0176】

本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の全ての多形体を包む。

【0177】

式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」はまた、本発明の範囲内である。したがって、薬理活性をそれ自体はほとんど又は全く持たない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内又は体表面に投与されて代謝されると、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物を生じることができる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。

【0178】

本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば“Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier,1985)に記載される「プロ部分」として当業者に知られるある種の部分で置き換えることによって作製することができる。

【0179】

ある種の式（Ｉ）の化合物はそれ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することができる。

【0180】

窒素原子を含有する式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体はまた、対応するＮ－オキシドを形成することができ、そのような化合物はまた本発明の範囲内である。

【0181】

１個以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の光学異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、シス／トランス（又はＺ／Ｅ）幾何異性体が可能であり、化合物が例えばケト又はオキシム基を含む場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。したがって、単一の化合物が２種以上の異性を示し得る。

【0182】

２種以上の異性を示す化合物を含む、式の化合物の全ての光学異性体、幾何異性体及び互変異性体、並びにそれらの１つ以上の混合物が本発明の範囲内に含まれる。

【0183】

シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば分別結晶法及びクロマトグラフィーによって分離することができる。

【0184】

個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を好適な光学活性化合物、例えばアルコール、又は式（Ｉ）の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合は１－フェニルエチルアミン又は酒石酸などの塩基若しくは酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離し、ジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、イソプロパノールの０～５０体積％、典型的には２～２０体積％、及びアルキルアミンの０～５体積％、典型的には０．１％ジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を有する不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶出液を濃縮することにより、濃縮混合物が得られる。本発明は、ラセミ体及びそのラセミ混合物（コングロメレート）を含む式（Ｉ）の化合物のすべての結晶形を含む。立体異性体のコングロメレートは、当業者に既知の従来の技術によって分離することができる（例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E.L. Eliel and S.H. Wilen (Wiley, New York,1994)を参照のこと）。

【0185】

本発明のさらなる態様によれば、式（ＩＩＩ）のアミンを臭化シアンと反応させて、式（Ｉ）のＮ－ＣＮ化合物を形成する工程を含む、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法を提供する：

【0186】

【化18】

【0187】

式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ¹及びＲ²は、本明細書で定義される通りである。

【0188】

本発明のさらなる態様によれば、式（ＩＩＩ）の化合物、ここで、式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g、Ｒ¹及びＲ²は、本明細書に定義される通りであり、及びその個々の異性体を提供する。

【0189】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての薬学的に許容される同位体バリエーションを含む。同位体バリエーションは、少なくとも１個の原子が同じ原子番号を有するが天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられるバリエーションとして定義される。

【0190】

本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例には、²Ｈ及び³Ｈなどの水素の同位体、¹³Ｃ及び¹⁴Ｃなどの炭素の同位体、¹⁵Ｎなどの窒素の同位体、¹⁷Ｏ及び¹⁸Ｏなどの酸素の同位体、³²Ｐなどのリンの同位体、³⁵Ｓなどの硫黄の同位体、¹⁸Ｆなどのフルオロの同位体及び³⁶ＣＩなどのクロロの同位体が含まれる。

【0191】

同位体は、放射性でも又は非放射性でもよい。一実施形態において、化合物は、放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかしながら、別の実施形態において、化合物は１つ以上の放射性同位体を含有してもよい。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断の関係で有用であり得る。

【0192】

ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位元素、すなわち³Ｈ及び¹⁴Ｃは、その組み込みの容易さ及び迅速な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。より重い同位体、すなわち²Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は投与量要件の低減からもたらされるある種の治療上の利点を与えることがあり、したがっていくつかの状況では好ましいものとなり得る。¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏ及び¹³Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知の従来の技術によって、又はこれまで使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた付随する実施例及び調製例に記載されているものと同様の方法によって調製することができる。

【0193】

式（Ｉ）の化合物は結晶形態又は非晶質形態で存在することができ、結晶形態のいくつかは多形体として存在することができ、これらは本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、赤外線スペクトル、ラマンスペクトル、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び固体核磁気共鳴を含むがこれらに限定されない、多くの従来の分析技術を使用して特徴付けし、区別することができる。

【0194】

したがって、さらなる実施形態において、本発明は、任意の記載された実施形態による結晶形態の化合物を提供する。化合物は、５０％～１００％の結晶性、より特定的には少なくとも５０％の結晶性、若しくは少なくとも６０％の結晶性、若しくは少なくとも７０％の結晶性、若しくは少なくとも８０％の結晶性、若しくは少なくとも９０％の結晶性、若しくは少なくとも９５％の結晶性、若しくは少なくとも９８％結晶、若しくは少なくとも９９％の結晶性、若しくは少なくとも９９．５％の結晶性、又は少なくとも９９．９％の結晶性、例えば１００％の結晶性であってもよい。あるいは、化合物は非晶質形態であってもよい。

【0195】

本明細書に記載される本発明は、そのように調製されたいずれかの開示化合物の全ての結晶形態、溶媒和物及び水和物に関する。本明細書に開示されたいずれかの化合物がカルボン酸塩又はアミノ基などの酸性又は塩基性中心を有する限りにおいて、該化合物のすべての塩形態が本明細書に含まれる。薬学的用途の場合、塩は薬学的に許容される塩であると解すべきである。

【0196】

本発明は、化合物及びその塩の任意の溶媒和物に関する。好ましい溶媒和物は、無毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と称する）の分子が本発明化合物の固体状態構造（例えば結晶構造）に取り込まれることによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール及びブタノールなど）及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含む溶媒又は溶媒混合物とともに、本発明の化合物を再結晶することによって調製することができる。任意の所与の例において溶媒和物が形成されたか否かは、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶学などの周知の標準的な技術を用いて、化合物の結晶を分析にかけることによって決定することができる。

【0197】

溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であることができる。特定の溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には半水和物、一水和物及び二水和物が含まれる。溶媒和物及びその製造及び特徴付けのために使用される方法のより詳細な考察については、Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3を参照のこと。

【0198】

本発明の化合物は、インビボで代謝され得る。式（Ｉ）の化合物の代謝産物はまた、本発明の範囲内である。「代謝産物」という用語は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物において、本発明による化合物のいずれかから得られるすべての分子を指す。この用語は、生理学的条件下で任意のそのような細胞又は生物に存在する任意の分子とは異なる分子に関することが好ましい。

【0199】

本明細書で定義される治療は、唯一の療法として適用してもよいし、又は本発明の化合物に添加して、従来の手術又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、小分子治療薬又は抗体ベースの治療薬を含む、癌に関連する状態の治療のための既存の治療剤と組み合わせて使用してもよい。

【0200】

さらなる態様によれば、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む、医薬組成物を提供する。

【0201】

本発明の医薬組成物は、任意の薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルと組み合わせた、本発明の化合物のいずれかを含む。薬学的に許容される担体の例は当業者に知られており、投与様式及び剤形の性質に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤が含まれるが、これらに限定されない。組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、ロゼンジ剤、坐剤、シロップ剤、並びに懸濁剤及び液剤を含む液体製剤の形態であり得る。本発明の文脈における「医薬組成物」という用語は、活性剤を含み、さらに１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与方法及び剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤から選択される成分をさらに含有することができる。

【0202】

式（Ｉ）の化合物は、脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ３０の阻害剤である。

【0203】

さらなる態様によれば、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に定義する式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。

【0204】

さらなる態様によれば、本発明は、哺乳動物においてＵＳＰ３０の阻害により有益な効果が生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態の治療方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

【0205】

さらなる態様によれば、本発明は、ＵＳＰ３０の阻害により有益な効果が生ずることが既知である又は示され得る障害又は状態を治療するための医薬の調製における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩の医薬としての使用を提供する。

【0206】

「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療）（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、予防を含み、一時的又は恒久的のいずれかで症状を改善し、軽減し、症状の原因を排除するため、又は指定された障害又は状態の発症（ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）を予防若しくは遅らせるための手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及び非ヒト動物の治療に有用である。

【0207】

化合物の用量は、障害の症状の発生を防ぐため、又は患者が罹患している障害のいくつかの症状を治療するために有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」又は「有効用量」とは、所望の薬理学的又は治療的効果を生じさせ、したがって障害の有効な予防又は治療をもたらすのに充分な量を意味する。障害の予防は、医学的に有意な程度まで障害の症状の発症を遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、障害に関連する症状の減弱又は障害の症状再発の改善によって明らかになる。

【0208】

ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態及び癌から選択される。

【0209】

本発明のすべての態様の好ましい一実施形態において、ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態である。

【0210】

ミトコンドリア機能不全は、赤血球を除く身体のあらゆる細胞に存在する特殊な区画であるミトコンドリアの欠陥に起因する。ミトコンドリアが機能しなくなると、細胞内で生成されるエネルギーが次第に少なくなり、その後に細胞傷害又は細胞死さえ起こる。この過程が身体全体にわたって繰り返されると、このことが起こっている対象の生命はひどく損なわれる。ミトコンドリア疾患は、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、並びに内分泌系及び呼吸器系など、エネルギーを非常に必要とする臓器に最も頻繁に現れる。

【0211】

ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、マイトファジー欠陥を伴う状態、ミトコンドリアＤＮＡの突然変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位の欠陥を伴う状態、ミトコンドリア生合成、ミトコンドリア形状又はモルフォロジーの欠陥を伴う状態及びリソソーム蓄積欠陥を伴う状態から選択され得る。

【0212】

特に、ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、神経変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｙｏｐａｔｈｙ；ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ；ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓ； ｓｔｒｏｋｅ－ｌｉｋｅ ｅｐｉｓｏｄｅｓ）（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；癌（例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍又は組織器官の他の癌、及びリンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌、多発性骨髄腫、大腸癌、並びに非小細胞肺癌）；神経性薄弱・運動失調・網膜色素変性症・母性遺伝性リー症候群（ＮＡＲＰ－ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神疾患、例えば、統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）；ムコリピドーシスＩＩ（ＭＬ ＩＩ）；ムコリピドーシスＩＩＩ（ＭＬ ＩＩＩ）；ムコリピドーシスＩＶ（ＭＬ ＩＶ）；ＧＭＩ－ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ１）；アルパーズ病；バース症候群；ベータ酸化欠損；カルニチン－アシル－カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群：コエンザイムＱ１０欠損症：複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ Ｉ欠損症；ＣＰＴ ＩＩ欠損症；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）；リー病又は症候群；致死性小児心筋症（ｌｅｔｈａｌ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸尿症ＩＩ型：中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ；ミオクローヌスてんかん症候群・赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞変性（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃｙｔｏｐａｔｈｙ）；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症（ｍｙｏｎｅｕｒｏｇａｓｔｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；中／短鎖３－ヒドロキシアシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損症；極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存性の低下から選択することができる。

【0213】

ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、ＣＮＳ障害、例えば、神経変性疾患であり得る。

【0214】

神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症が含まれるが、これらに限定されない。

【0215】

特に、本発明の化合物は、α－シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の変異に関連するＰＤ、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病（ＡＲ－ＪＰ）を含むがこれらに限定されない、パーキンソン病の治療に有用であり得る。

【0216】

本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療に使用される場合、１つ以上の追加の剤と組み合わせることができる。該化合物は、レボドパ、ドーパミン作動薬、モノアミノオキシゲナーゼ（ＭＡＯ）Ｂ阻害薬、カテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、抗コリン薬、リルゾール、アマンタジン、コリンエステラーゼ阻害薬、メマンチン、テトラベナジン、抗精神病薬、ジアゼパム、クロナゼパム、抗鬱薬及び抗てんかん薬から選択される１つ以上の追加の剤と組み合わせることができる。

【0217】

本発明のすべての態様の別の好ましい実施形態において、ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は癌である。癌は、ミトコンドリア機能不全に関連している可能性がある。好ましい癌には、例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍又は他の組織器官の癌、並びに血液細胞の癌、例えばリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、大腸癌及び非小細胞肺癌が含まれる。

【0218】

特に、本発明の化合物は、アポトーシス経路が調節不全である、より特定的には、ＢＣＬ－２ファミリーのタンパク質が変異している又は過剰発現若しくは過少発現している癌の治療に有用であり得る。

【0219】

「治療」への言及は、治癒、緩和及び予防を含み、一時的又は恒久的のいずれかで症状を改善し、軽減し、症状の原因を排除するため、又は指定された障害又は状態の発症を予防若しくは遅らせるための手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及び他の哺乳動物の治療に有用である。

【0220】

本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、単独で又は１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。該化合物は、追加の抗腫瘍治療剤、例えば、化学療法薬又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わせることができる。一実施形態において、追加の抗腫瘍治療薬はＢＨ－３模倣薬である。さらなる実施形態において、ＢＨ－３模倣薬は、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－２６３及びオバトクラックスのうちの１つ以上から選択することができるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、追加の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、オラパリブ、マイトマイシンＣ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（ＩＲ）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、５－フルオロピリミジン、ゲムシタビン及びドキソルビシンから選択することができるが、これらに限定されない。

【0221】

本発明の医薬組成物は、経口、非経口、局所、吸入、鼻腔内、直腸内、膣内、眼内及び耳内（ａｎｄｉａｌ）などの任意の好適に有効な方法で投与することができる。本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物及びその調製方法は当業者には容易に明らかになるであろう。そのような組成物及びその調製方法は、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)に見出すことができる。

【0222】

経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを伴ってもよく、又は化合物が口から直接血流に入る口腔内又は舌下投与を用いてもよい。

【0223】

経口投与に好適な製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体又は粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填を含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子及びナノ粒子剤（ｍｕｌｔｉ－ａｎｄ ｎａｎｏ－ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）、ゲル剤、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、オビュール剤（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレー剤並びに液体製剤が含まれる。

【0224】

液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤の充填剤として用いることができ、典型的には担体、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適な油、並びに１つ以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成によって調製することができる。

【0225】

本発明の化合物はまた、Expert Opinion in Therapeutic Patents,11 (6),981-986 by Liang and Chen (2001)に記載されているものなどの速溶解性及び速崩壊性剤形に使用できる。

【0226】

典型的な錠剤は、製剤化学者に既知の標準的な方法を用いて、例えば直接圧縮、造粒（乾式、湿式又は溶融）、溶融凝固又は押出しによって調製することができる。錠剤製剤は、１つ以上の層を含んでもよく、コーティングされていても又はコーティングされていなくてもよい。

【0227】

経口投与に好適な賦形剤の例には、担体、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール及びクエン酸ナトリウム、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びゼラチン、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ケイ酸塩、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、酸化防止剤、風味剤、並びに着色剤などが含まれる。

【0228】

経口投与のための固体製剤は、即時放出及び／又は調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。高エネルギー分散液、浸透性コーティング粒子などの好適な調節放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line,25 (2),1-14 (2001)に見出される。他の調節放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号明細書に記載されている。

【0229】

非経口投与
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中又は内臓中に直接投与することができる。非経口投与に好適な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器及び注入技術を含む。

【0230】

非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３～９にする）などの賦形剤を含有することができる水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、又は発熱物質不含の滅菌水などの好適なビヒクルと組み合わせて使用するための乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。

【0231】

例えば滅菌条件下での凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。

【0232】

非経口液剤の調製に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、好適な処理加工、例えば高エネルギー噴霧乾燥分散液の使用（国際公開第０１／４７４９５号パンフレットを参照のこと）により、及び／又は溶解度向上剤の使用などの適切な製剤化技術の使用により増加させることができる。

【0233】

非経口投与用の製剤は、即時放出及び／又は調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。

【0234】

本発明の医薬組成物はまた、血液脳関門をバイパスするための当技術分野において既知の組成物及び方法を含み、又は脳に直接注入することができる。注入に好適な領域には、大脳皮質、小脳、中脳、脳幹、視床下部、脊髄及び心室組織、並びに頚動脈小体及び副腎髄質を含むＰＮＳ領域が含まれる。

【0235】

投与量
化合物の有効用量の大きさは、当然ながら、治療される状態の重症度の性質及び投与経路によって異なるであろう。適切な投与量の選択は、医師の職務範囲内である。１日用量の範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ～約１００ｍｇであり、概して、１回用量あたり体重１ｋｇあたり約１０μｇ～３０ｍｇであり得る。該用量を１日に１～３回与えることができる。

【0236】

例えば、経口投与は、５～５００ｍｇなどの５ｍｇ～１０００ｍｇの１日の総用量を必要とし得るが、静脈内投与は、体重あたり０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１～１ｍｇ／ｋｇなどの体重あたり０．０１～３０ｍｇ／ｋｇのみを必要とし得る。１日の総用量は、単回投与又は分割投与で投与することができる。

【0237】

当業者はまた、ある種の状態の治療において、本発明の化合物を「必要に応じて」（すなわち必要に際し又は所望に応じて）単回用量として摂取することができることを理解するであろう。

【0238】

全ての化合物を液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）若しくは¹Ｈ ＮＭＲ又はその両方によって特徴付けした。

【0239】

合成スキーム
略記：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＩＮＡＰ （２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ｄ 二重項（ＮＭＲシグナル）
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｍ 多重項（ＮＭＲシグナル）
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＰＥ 石油エーテル
ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間
ｓ 一重項（ＮＭＲシグナル）
ｔ 三重項（ＮＭＲシグナル）
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

【0240】

分析方法：

【0241】

【表2】

【0242】

【表3】

【0243】

【表4】

【0244】

【表5】

【0245】

【表6】

【0246】

【表7】

【0247】

【表8】

【0248】

【表9】

【0249】

【表10】

【0250】

【表11】

【0251】

一般的方法Ａ

【0252】

【化19】

【0253】

一般的方法Ｂ

【0254】

【化20】

【0255】

Ｘ＝Ｏ又はＣＨ₂；ｎ＝０又は１；Ｈａｌ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ

【0256】

一般的方法Ｃ

【0257】

【化21】

【0258】

一般的方法Ｄ

【0259】

【化22】

【0260】

Ｘ＝Ｎ又はＣＨ

【0261】

実施例１ １－フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル
（一般的方法Ａに従って調製）

【0262】

【化23】

【0263】

工程ａ．ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１－フェニルオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール（ＣＡＳ番号１２８７５８－０５－４；０．０５０ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．５２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。臭化シアン（０．０２８ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル（０．０４０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．０５１分、ＭＳ：ＥＳ＋２１３．９９；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．１６－７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．６３－６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．５２－６．５４（ｍ、２Ｈ）、４．１０－４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６３－３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４７－３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３０－３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．００－３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８１－１．９９（ｍ、１Ｈ）。

【0264】

実施例２ ｃｉｓ－４－（６－フェニルピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル
（一般的方法Ｂに従って調製）

【0265】

【化24】

【0266】

工程ａ．トルエン（１ｍｌ）中のｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ番号１３８０２７－０２－８；０．２ｍｍｏｌ）、３－クロロ－６－フェニルピリダジン（０．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（０．６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．２当量）及びＢＩＮＡＰ（０．０６当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フェニルピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレートを得た。ＭＳ：ＥＳ＋３８３．４。

【0267】

工程ｂ．ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中のｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－フェニルピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレートの溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣であるｃｉｓ－４－（６－フェニルピリダジン－３－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジンを次の工程で使用した。ＭＳ：ＥＳ＋２８３．３。

【0268】

工程ｃ．ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のｃｉｓ－４－（６－フェニルピリダジン－３－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジンの溶液に、臭化シアン（０．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水中０．０７８％ＣＨ₃ＣＯ₂ＮＨ₄、Ｂ：ＭｅＣＮ）により精製し、ｃｉｓ－４－（６－フェニルピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル（１４．５１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、２．０８３分、ＭＳ：ＥＳ＋３０８．１。

【0269】

表１中の化合物は、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ番号１３８０２７－０２－８）を使用して、実施例２によって例示される一般的方法Ｂに従って合成した。

【0270】

【化25】

【0271】

【表12】

【0272】

実施例８ ｃｉｓ－１－（５－フェニルチアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル
（工程ｂ～ｄは一般的方法Ｂに従う）

【0273】

【化26】

【0274】

工程ａ．ＨＣｌ（４０ｍｌ）及びＡｃＯＨ（４０ｍｌ）中の５－フェニルチアゾール－２－アミン（５．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水（１０ｍｌ）中のＮａＮＯ₂（２．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃でゆっくり添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、ＣｕＣｌ₂（７．６ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～４０：１）により精製して、２－クロロ－５－フェニルチアゾール（３．０ｇ、純度９９．０％）を黄色結晶として得た。

【0275】

工程ｂ．トルエン（３ｍｌ）中のｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ番号１８０９７５－５１－３；０．４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－フェニルチアゾール（０．４８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．０５当量）及びＰＰｈ₃（０．０５当量）を窒素下、室温で添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－フェニルチアゾール－２－イル）ヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレートを得た。ＭＳ：ＥＳ＋３７２．５。

【0276】

工程ｃ．ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中のｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－フェニルチアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレートの溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣であるｃｉｓ－２－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－５－フェニルチアゾールを次の工程に直接使用した。ＭＳ：ＥＳ＋２７２．３。

【0277】

工程ｄ．ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のｃｉｓ－２－（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－５－フェニルチアゾールの溶液に、臭化シアン（０．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水中０．０７８％ＣＨ₃ＣＯ₂ＮＨ₄、Ｂ：ＭｅＣＮ）によって精製し、ｃｉｓ－１－（５－フェニルチアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル（２０．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｇ、１１．２０６、ＭＳ：ＥＳ＋２９６．８。

【0278】

実施例９ ｃｉｓ－４－（５－フェニルチアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル

【0279】

【化27】

【0280】

工程ｂのｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ番号１３８０２７－０２－８／中間体１）を使用し、実施例８について記載したものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｈ、１３．６５９、ＭＳ：ＥＳ＋３１２．９；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．４９－７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３５－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２４－７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．１９－４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０６－４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７４－３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．５０－３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．３９－３．４６（ｍ、１Ｈ）。

【0281】

実施例１０ ｔｒａｎｓ－４－（５－フェニルチアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル

【0282】

【化28】

【0283】

工程ｂのｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ番号１３８０２６－９３－４）を使用し、実施例８について記載したものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、１５．０７７、ＭＳ：ＥＳ＋３１２．８；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．５０－７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３６－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９５－３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８２－３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６９－３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３７－３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２１－３．２５（ｍ、１Ｈ）。

【0284】

実施例１１ １－（５－フェニルチアゾール－２－イル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル
（一般的方法Ｂに従って調製）

【0285】

【化29】

【0286】

工程ａ．トルエン（５ｍｌ）中の２－ブロモ－５－フェニルチアゾール（ＣＡＳ番号１３３３１１－５１－０；０．１５８ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルオクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（ＣＡＳ番号１８６２０３－８１－６；０．１５０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１２０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加した。得られた反応混合物を１５分間脱気し、次いでＰｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０３０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＣｙ－ＪｏｈｎＰｈｏｓ（０．０１１ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－フェニルチアゾール－２－イル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．１６３ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．７６６分、ＭＳ：ＥＳ＋３８６．３８．

【0287】

工程ｂ～ｃ．実施例８の工程ｃ～ｄについて記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．９２６分、ＭＳ：ＥＳ＋３１０．９３；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３４－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２０－７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５８－３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．４２－３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０１－３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．２８－２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．７７－１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３５－１．５６（ｍ、２Ｈ）。

【0288】

実施例１２ ３－（（５－フェニルチアゾール－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニトリル

【0289】

【化30】

【0290】

実施例１１について記載したものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．９４４分、ＭＳ：ＥＳ＋２７１．３３；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４４－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３３－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１９－７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．２７－４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４５－３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３１－３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９２－１．９８（ｍ、１Ｈ）。

【0291】

実施例１３ ３－（メチル（５－フェニルチアゾール－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニトリル

【0292】

【化31】

【0293】

実施例１１について記載したものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、４．１４９分、ＭＳ：ＥＳ＋２８５．１８；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３４－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２０－７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．８９（ｍ、１Ｈ）、３．５５－３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．１０－２．１７（ｍ、２Ｈ）。

【0294】

実施例１４ ３－（メチル（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニトリル

【0295】

【化32】

【0296】

実施例１１について記載したものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．２６５分、ＭＳ：ＥＳ＋２７９．３３；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２８－７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８－５．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４２－３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３４－３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．０１－２．０８（ｍ、２Ｈ）。

【0297】

実施例１５ （３ａＲ，６ａＲ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル
（一般的方法Ｃに従って調製）

【0298】

【化33】

【0299】

工程ａ．ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１，２－ジアミン（ＣＡＳ番号６５８－８９－９；０．４５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、尿素（０．２８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を１５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、褐色の沈殿物を真空濾過により回収し、減圧下で乾燥して、５－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１１８分、ＭＳ：ＥＳ＋２１９。

【0300】

工程ｂ．ＰＯＣｌ₃（２ｍｌ）中の５－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を１３０℃で２時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（１０ｍｌ）をゆっくり添加しることにより中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル：ヘキサン（９：１）の混合物で洗浄し、減圧下で乾燥して、２－クロロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９６９分、ＭＳ：ＥＳ＋２３７．１８；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．６３（ｓ １Ｈ）、７．５６－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２３－７．２５（ｍ、１Ｈ）。

【0301】

工程ｃ．ＮＭＰ（２ｍｌ）中の（３ａＲ，６ａＲ）－ヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＣＡＳ番号３７０８８２－３９－６；０．１９４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２－クロロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加し、次いで１６０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＲ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６１６分、ＭＳ：ＥＳ＋４１３．３７。

【0302】

工程ｄ．ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＲ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１６ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍｌ）でさらに洗浄して、２－（（３ａＲ，６ａＲ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールＴＦＡ塩（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７６６分、ＭＳ：ＥＳ＋３１３．２。

【0303】

工程ｅ．ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２－（（３ａＲ，６ａＲ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールＴＦＡ塩（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。臭化シアン（０．０５ｇ、０．４８ｇ）を反応混合物に添加し、室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（３ａＲ，６ａＲ）－１－（６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．９０４分、ＭＳ：ＥＳ＋３３８、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．５４－１１．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８４－６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３３－３．６５（ｍ、５Ｈ）、３．３１－３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０５－３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１２－２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．９２（ｍ、１Ｈ）。

【0304】

実施例１６ ２－（（３ａＲ，６ａＲ）－５－シアノヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル
（一般的方法Ｃに従って調製）

【0305】

【化34】

【0306】

工程ａ．トルエン（５ｍｌ）中の３，４－ジアミノベンゾニトリル（ＣＡＳ番号１７６２６－４０－３；０．４００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（０．６３３ｇ、３．９０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を１２５℃で２時間加熱した。得られた反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液を使用して塩基性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニトリル（０．２１１ｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｆ、４．０６６分、ＭＳ：ＥＳ－１５８．００；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．１９（ｓ、１Ｈ）、１１．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0307】

工程ｂ－ｅ．実施例１５について記載したものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物を合成して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、２．３６３分、ＭＳ：ＥＳ＋２７９．５３；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．８１－１１．８３（ｍ、１Ｈ）、７．５５－７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３０－７．３４（ｍ、２Ｈ）、４．４３－４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５４－３．６９（ｍ、５Ｈ）、３．２８－３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０５－３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１０－２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．９５（ｍ、１Ｈ）。

【0308】

実施例１７ （３ａＲ，６ａＲ）－１－（６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル
（一般的方法Ｃに従って調製）

【0309】

【化35】

【0310】

実施例１６に記載されているものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、２．４９４分、ＭＳ：ＥＳ＋２８４．５３；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．０７－１１．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０２－７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．７４－６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．４８－６．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３３－４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５１－３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．２８－３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０２－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０９－２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．９０（ｍ、１Ｈ）。

【0311】

実施例１８ （Ｒ）－３－（メチル（６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニトリル

【0312】

【化36】

【0313】

工程Ｃの（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ番号１９９３３６－８３－９）を使用し、実施例１６に記載されているものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．８５５分、ＭＳ：ＥＳ＋３０９．９９；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．７０－１１．７５（ｍ、１Ｈ）、７．２２－７．４７（ｍ、３Ｈ）、５．０１－５．２（ｍ、１Ｈ）、３．５９－３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．０６－２．１４（ｍ、２Ｈ）。

【0314】

中間体１ ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート

【0315】

【化37】

【0316】

工程ａ．エチレングリコール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（ＣＡＳ番号７３２８６－７０－１；１０．００ｇ、５９．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１０．８４ｇ、６０．９５ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で数回に分けて添加し、１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１１．７４ｇ、３７．９９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７０４分、ＭＳ：ＥＳ＋２５４．１、２５６．１（Ｍ－５６）。

【0317】

工程ｂ．トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１１．７４ｇ、３７．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６．３４ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１３９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トルエン（２０ｍＬ）中の塩化ｐ－トルエンスルホニル（８．６９ｇ、４５．５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物をゆっくり室温に温め、１６時間撹拌した。得られた反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（２－（トシルオキシ）エトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３．４３ｇ、２９．０１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．３６７分、ＭＳ：ＥＳ＋４６４．２、４６６．１．

【0318】

工程ｃ．ＮＭＰ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（２－（トシルオキシ）エトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３．４３ｇ、２９．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－１－フェニルエタン－１－アミン（ＣＡＳ番号３８８６－６９－９；１０．５２ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を１４０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をさらに水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（６．８０ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｋ、２６．７５３、２７．０１９分、ＭＳ：ＥＳ＋３３３．２。

【0319】

工程ｄ．ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（６．７０ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＰａｒｒオートクレーブ内に入れ、該撹拌溶液に１０％（ｗ／ｗ）パラジウム炭素（５０％水湿潤品、２．６８ｇ）を室温で添加し、得られた混合物を２５０ｐｓｉの水素下、室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５～７％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（２．７８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３６９分、ＭＳ：ＥＳ＋２２９．１９。

【0320】

実施例１９ ｃｉｓ－４－（２’－シアノ－［３，４’－ビピリジン］－６－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル（鏡像異性体１）、及び
実施例２０ ｃｉｓ－４－（２’－シアノ－［３，４’－ビピリジン］－６－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル（鏡像異性体２）

【0321】

【化38】

【0322】

工程ａ．乾燥トルエン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１、０．６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－ヨードピリジン（ＣＡＳ番号２２３４６３－１３－６；０．９７１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３７９ｇ、３．９４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０４８ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０９１ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で順次添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（０．８８０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．３２４分、ＭＳ：ＥＳ＋３２８．０７、３３０．０７（Ｍ－５６）。

【0323】

工程ｂ．ＤＭＦ－水（５：１．５、６．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（０．２３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリル（ＣＡＳ番号７４１７０９－６２－６；０．２０７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ₃（０．１５１ｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を通して窒素を１５分間パージすることによって反応混合物を脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０４４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２’－シアノ－［３，４’－ビピリジン］－６－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０６９分、ＭＳ：ＥＳ＋３５２．２２（Ｍ－５６）。

【0324】

工程ｃ及びｄ．実施例１５の工程ｄ及びｅについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物をラセミ体として合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．４４１分、ＭＳ：ＥＳ＋３３３．３；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ及びＪ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ及びＪ２＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８－４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０４－３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７５－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１７－３．１０（ｍ、１Ｈ）。

【0325】

ラセミ混合物を、ＵＶ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、３２６ラムダマックス（ｌａｍｂｄａ ｍａｘ）Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ２５０×２１．０ｍｍ、５ミクロン、カラム流量８０．０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ１００ｂａｒとした、分取キラルＳＦＣで分離した。移動相（Ａ）液体二酸化炭素；（Ｂ）０．１％ジエチルアミン／ＩＰＡ、１６分間にわたる３０％（Ａ）を用いたアイソクラティック溶出。

【0326】

第１の溶出異性体を実施例１９とした；ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．４４３分、ＭＳ：ＥＳ＋３３３．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ及びＪ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ及びＪ２＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８－４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０６－４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７６－３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６５－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１８－３．１２（ｍ、１Ｈ）；Ｃｈｉｒａｌ ＳＦＣ：６．９６分、カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、溶出液：液体二酸化炭素／ＩＰＡ中０．１％ジエチルアミン。

【0327】

第２の溶出異性体を実施例２０とした；ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．４２７分、ＭＳ：ＥＳ＋３３３．３５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ及びＪ２＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７－８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８－４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０２－３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ１＝３．６Ｈｚ及びＪ２＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１５－３．０５（ｍ、１Ｈ）；Ｃｈｉｒａｌ ＳＦＣ：７．７２分、カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、溶出液：液体二酸化炭素／ＩＰＡ中０．１％ジエチルアミン。

【0328】

実施例２１ ｃｉｓ－４－（６－（２－シアノピリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル（鏡像異性体１）、及び
実施例２２ ｃｉｓ－４－（６－（２－シアノピリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル（鏡像異性体２）

【0329】

【化39】

【0330】

工程ａ．ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－６－ヨードピリダジン（０．８００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１、０．７５８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＩ（１．１０４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（１．３７７ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を室温で順次添加し、得られた反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を氷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヨードピリダジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（０．３４０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６０５分、ＭＳ：ＥＳ＋４３３．４５。

【0331】

工程ｂ～ｄ．実施例１９／２０の工程ｂ～ｄについて記載されたものと同様の手順を使用して、上記中間体から表題化合物をラセミ体として合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．９４５分、ＭＳ：ＥＳ＋３３４．０；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１８－４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．７６－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４９－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２９－３．２３（ｍ、２Ｈ）。

【0332】

ラセミ混合物を、ＵＶ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ、３１２ラムダマックス（ｌａｍｂｄａ ｍａｘ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２５０×２１．０ｍｍ、５ミクロン、カラム流量１８．０ｍｌ／分とした、分取キラルＨＰＬＣにより分離した。移動相（Ａ）０．１％ジエチルアミン／ヘキサン；（Ｂ）０．１％ジエチルアミン／ＩＰＡ、４０分間にわたる５０％（Ａ）を用いたアイソクラティック溶出。

【0333】

第１の溶出異性体を実施例２１とした；ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．９６６分、ＭＳ：ＥＳ＋３３４．２；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ８．８６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１８－４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．７６－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４９－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２９－３．２２（ｍ、２Ｈ）；ＣｈｉｒａｌＨＰＬＣ：１３．９７分、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、溶出液：ヘキサン中０．１％ジエチルアミン／ＩＰＡ中０．１％ジエチルアミン。

【0334】

第２の溶出異性体を実施例２２とした；ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．９６５分、ＭＳ：ＥＳ＋３３４．２；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６－５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．１８－４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．７６－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４９－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２９－３．２２（ｍ、２Ｈ）；Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ：１７．５分、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、溶出液：ヘキサン中０．１％ジエチルアミン／ＩＰＡ中０．１％ジエチルアミン。

【0335】

実施例２３ ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（５－（３－シアノフェニル）ピリジン－６－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル

【0336】

【化40】

【0337】

実施例１９／２０について記載されたものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｈを３０°Ｃで実施した、１０．７３１分、ＭＳ：ＥＳ＋３３２．０；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）。

【0338】

実施例２４ ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（５－（３－シアノフェニル）ピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル

【0339】

【化41】

【0340】

実施例１９／２０について記載されたものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｉを３０°Ｃで実施した、１３．０７０分、ＭＳ：ＥＳ＋３３３．０；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：８．５７（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）。

【0341】

実施例２５ ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（５－（３－シアノフェニル）ピラジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル

【0342】

【化42】

【0343】

実施例１９／２０について記載されたものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｉを３０°Ｃで実施した、１２．７５１分、ＭＳ：ＥＳ＋３３２．９；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ） ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）。

【0344】

実施例２６ ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（４－シアノ－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル

【0345】

【化43】

【0346】

工程ａ．トルエン（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体１、１．１２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－ヨード－ピリジン（１．８１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（８９．８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７０ｍｇ、２９４μｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（７０７ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ₂で３回パージし、次いで混合物をＮ₂雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。ＴＬＣにより、中間体１が完全に消費され、１つの新しいスポット（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．７１）が形成されたことが示された。ＴＬＣによれば、反応物は純粋（ｃｌｅａｎ）であった。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）により精製して、ラセミ体であるｔｅｒｔ－ブチル（４ａＳ，７ａＲ）－４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（１．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率７９．５％）を黄色の固形物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：８．１５－８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．５３－７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．４７－６．４４（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．００－３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６５－３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．１４－３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。

【0347】

工程ｂ．ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４ａＳ，７ａＲ）－４－（５－ブロモピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９２５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（５３．３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５３６ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ₂で３回パージし、次いで混合物をＮ₂雰囲気下、１００℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示され、所望のＭＳを有する１つの主ピーク（ＭＳ＝３５０）が検出された。粗生成物（７００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率８９．０％）をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0348】

工程ｃ．ジオキサン（１５ｍＬ）中の上記中間体（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモピリジン－４－カルボニトリル（２５４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１２９ｍｇ、１１１μｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）中のＣｓ₂ＣＯ₃（１．３６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ₂で３回パージし、次いで混合物をＮ₂雰囲気下、１０５℃で２０時間攪拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配）により精製して、所望の中間体（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を白色の固形物として得た。

【0349】

工程ｄ．ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の上記中間体（６５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得て、これを凍結乾燥して粗生成物（２００ｍｇ、７３６μｍｏｌ、収率９８．９％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。

【0350】

工程ｅ．ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の上記粗中間体（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ₃（４０９ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（１２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２０時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＮＨ₄条件）により精製した。表題化合物を黄色の固形物として得た（８０．０ｍｇ、収率２４．６％）。ＬＣＭＳ：方法Ｈを３０℃で実施した、８．７０１分、ＭＳ：ＥＳ＋３３３．０；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：８．８３（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）。

【0351】

実施例２７ ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＳ）－４－（２－シアノ－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボニトリル

【0352】

【化44】

【0353】

実施例２６に記載されているものと同様の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｊ、７．１８２分、ＭＳ：ＥＳ＋３３３．０；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）。

【0354】

本発明の化合物の生物活性
略記：
ＴＡＭＲＡ カルボキシテトラメチルローダミン
ＰＣＲ ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｔｒｉｓ ２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール
ＮＰ－４０ ＮｏｎｉｄｅｔＰ－４０、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＰＮＳ 末梢神経系
ＢＨ３ Ｂｃｌ－２相同性ドメイン３
ＰＴＥＮ ホスファターゼ及びテンシンホモログ

【0355】

インビトロＵＳＰ３０阻害アッセイ
ＵＳＰ３０生化学反応速度論アッセイ。黒色の３８４ウェルプレート（ｓｍａｌｌ ｖｏｌｕｍｅ、Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７６）において、２１μＬの最終反応体積で、二つ組で反応を行った。ＵＳＰ３０ＣＤ（５７－５１７、＃６４－００５７－０５０ Ｕｂｉｑｕｉｇｅｎｔ）を反応緩衝液（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、５ｍＭ β－メルカプトエタノール）中で０、０．００５、０．０１、０．０５、０．１及び０．５μｌ／ウェルの当量に希釈した。緩衝液を、至適温度、ｐＨ、還元剤、塩、インキュベーション時間及び洗浄剤について最適化した。イソペプチド結合を介してユビキチンに結合した５０ｎＭのＴＡＭＲＡ標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することにより、反応を開始した。反応物を室温でインキュベートし、２分間毎に１２０分間読み取った。読み取りはＰｈｅｒａｓｔａｒ Ｐｌｕｓ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で行った。λ励起光５４０ｎｍ；λ蛍光５９０ｎｍ。

【0356】

ＵＳＰ３０生化学ＩＣ５０アッセイ
希釈プレートを、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６５１２０１）において、５０％ＤＭＳＯ中、最終濃度の２１倍（１００μＭの最終濃度に対して２１００μＭ）で調製した。典型的な８点希釈系列は、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３μＭ最終であろう。黒色の３８４ウェルプレート（ｓｍａｌｌ ｖｏｌｕｍｅ、Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７６）において、２１μＬの最終反応体積で、二つ組で反応を行った。１μｌの５０％ＤＭＳＯ又は希釈化合物のいずれかをプレートに添加した。ＵＳＰ３０を反応緩衝液（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、５ｍＭβ－メルカプトエタノール）中で０．０５μｌ／ウェルの当量に希釈し、１０μＬの希釈ＵＳＰ３０を化合物に添加した。酵素及び化合物を３０分間室温でインキュベートした。イソペプチド結合を介してユビキチンに結合した５０ｎＭのＴＡＭＲＡ標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することにより、反応を開始した。基質添加直後及び室温で２時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読み取りはＰｈｅｒａｓｔａｒ Ｐｌｕｓ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で行った。λ励起光５４０ｎｍ；λ蛍光５９０ｎｍ。

【0357】

ＵＳＰ３０生化学ＩＣ５０アッセイにおける例示化合物の活性
範囲：
０．００１＜Ａ^*＜０．０１μＭ、
０．０１Ａ＜０．１μＭ、
０．１＜Ｂ＜１μＭ、
１＜Ｃ＜１０μＭ、
１０＜Ｄ＜３０μＭ

【0358】

【表13】