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特許7085998抗レトロウイルス薬及び薬物動態学的エンハンサーを含む医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-06-09
(45)【発行日】2022-06-17
(54)【発明の名称】抗レトロウイルス薬及び薬物動態学的エンハンサーを含む医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/635 20060101AFI20220610BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20220610BHJP
A61K 31/683 20060101ALI20220610BHJP
A61K 31/4525 20060101ALI20220610BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20220610BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20220610BHJP
【ＦＩ】
A61K31/635
A61K31/675
A61K31/683
A61K31/4525
A61P31/14
A61P31/20
【請求項の数】
13
(21)【出願番号】P 2018543111
(86)(22)【出願日】2017-02-01
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-02-21
(86)【国際出願番号】 IN2017050046
(87)【国際公開番号】W WO2017138022
(87)【国際公開日】2017-08-17
【審査請求日】2020-01-30
(31)【優先権主張番号】201621005051
(32)【優先日】2016-02-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(31)【優先権主張番号】201621032504
(32)【優先日】2016-09-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(31)【優先権主張番号】201621040945
(32)【優先日】2016-11-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(73)【特許権者】
【識別番号】511109180
【氏名又は名称】シプラ・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000659
【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】マルホトラ，ジーナ
(72)【発明者】
【氏名】ジョシ，カルパナ
(72)【発明者】
【氏名】ラウト，プリーティ
(72)【発明者】
【氏名】ゴサルカール，ジーヴァン
【審査官】小川 知宏
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２００３／０８４６６２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１５－５０５５６５（ＪＰ，Ａ）
【文献】International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences，2015年，Vol.7. Issue 10，pp.241-245
【文献】Drugs in R & D，2007年，Vol.8, No.6，pp.383-391
【文献】DRUG METABOLISM AND DISPOSITION，2002年，Vol.30, No.8，pp.924-930
【文献】Biol. Pharm. Bull.，2009年，Vol.32, No.9，pp.1588-1593
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００ － ３１／８０
Ａ６１Ｐ ３１／１２ － ３１／２２
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療有効量の少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、治療有効量の少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサーと、を含み、前記少なくとも１種の抗レトロウイルス薬が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、ダルナビル、又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、前記少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサーが、ピペリン、テトラヒドロピペリン、シス－トランスピペリン、トランス，シス－ピペリン、シス，シス－ピペリン、又はそれらの組合せを含む、経口用又は注射用医薬組成物。
【請求項2】
（ｉ）前記少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサーが、患者に投与される前記少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与頻度を低下させ、（ｉｉ）前記少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサーが、前記少なくとも１種の抗レトロウイルス薬のバイオアベイラビリティを約１０％～約７０％に増大させる、請求項１に記載の経口用又は注射用医薬組成物。
【請求項3】
前記少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、前記少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサーとの比が、重量で約１００：１から約１：１である、請求項１に記載の経口用又は注射用医薬組成物。
【請求項4】
前記組成物中の前記テノホビルジソプロキシルフマル酸塩が約１ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１に記載の経口用又は注射用医薬組成物。
【請求項5】
前記組成物中の前記テノホビルアラフェナミドフマル酸塩が約１ｍｇ～約２５ｍｇである、請求項１に記載の経口用又は注射用医薬組成物。
【請求項6】
前記組成物中の前記ダルナビルが約１ｍｇ～約８００ｍｇである、請求項１に記載の経口用又は注射用医薬組成物。
【請求項7】
前記組成物中の前記ピペリンが約０．５ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項１に記載の経口用又は注射用医薬組成物。
【請求項8】
治療有効量の少なくとも１種の抗レトロウイルス薬；治療有効量の少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサー；及び担体、希釈剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、増量剤、香味剤、又はそれらの任意の組合せを含む１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含み、前記少なくとも１種の抗レトロウイルス薬が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、ダルナビル、又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、前記少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサーが、ピペリン、テトラヒドロピペリン、シス－トランスピペリン、トランス，シス－ピペリン、シス，シス－ピペリン、又はそれらの組合せを含む、経口用又は注射用の医薬組成物。
【請求項9】
前記経口用組成物が、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、スプリンクル、カプセル剤、サシェ剤、粉末、ペレットの形態であり、前記注射用組成物が、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥粉末の形態、又はキットの形態である、請求項８に記載の経口用又は注射用の医薬組成物。
【請求項10】
前記経口用又は注射用医薬組成物が、レトロウイルスによって引き起こされる疾患の治療又は予防に使用される、請求項８に記載の経口用又は注射用医薬組成物。
【請求項11】
前記経口用又は注射用医薬組成物が、Ｂ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患の治療又は予防に使用される、請求項８に記載の経口用又は注射用医薬組成物。
【請求項12】
治療有効量の少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、治療有効量の少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサーとを、１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤と混合して医薬組成物を作製することを含み、前記少なくとも１種の抗レトロウイルス薬が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、ダルナビル、又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、前記少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサーが、ピペリン、テトラヒドロピペリン、シス－トランスピペリン、トランス，シス－ピペリン、シス，シス－ピペリン、又はそれらの組合せを含む、抗レトロウイルス薬のバイオアベイラビリティを向上させる医薬組成物を調製する方法。
【請求項13】
治療有効量の少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、治療有効量の少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサーと、を含み、前記少なくとも１種の抗レトロウイルス薬が、前記少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサーとは別の組成物であり、前記少なくとも１種の抗レトロウイルス薬が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、ダルナビル、又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、前記少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサーが、ピペリン、テトラヒドロピペリン、シス－トランスピペリン、トランス，シス－ピペリン、シス，シス－ピペリン、又はそれらの組合せを含む、レトロウイルス又はＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を治療するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、同時係属中のインド仮特許出願番号２０１６２１００５０５１（２０１６年２月１２日付け提出）、同時係属中のインド仮特許出願番号２０１６２１０３２５０４号（２０１６年９月２３日付け提出）、及び同時継続中のインド仮特許出願番号２０１６２１０４０９４５号（２０１６年１１月３０日付け提出）に基づく優先権を主張する。これらの出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、同時係属中のインド仮特許出願番号２０１６２１００５０５１（２０１６年２月１２日付け提出）、同時係属中のインド仮特許出願番号２０１６２１０３２５０４号（２０１６年９月２３日付け提出）、及び同時継続中のインド仮特許出願番号２０１６２１０４０９４５号（２０１６年１１月３０日付け提出）に基づく優先権を主張する。これらの出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本発明は、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、ウイルスによって引き起こされる疾患、具体的にはレトロウイルス又はＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患の防止、治療、又は予防のためのその製造方法及び前記組成物の使用を提供する。
【背景技術】
【0003】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすウイルスであるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、世界で最も重篤な健康懸念の１つとなっている。ＨＩＶは、レトロウイルスと呼ばれるウイルスのクラスに属している。レトロウイルスはＲＮＡ（リボ核酸）ウイルスであり、複製するには、ウイルスはそれらのＲＮＡのＤＮＡ（デオキシリボ核酸）コピーを作製しなければならない。ウイルスを複製させるのはＤＮＡ遺伝子である。全てのウイルスと同様に、ＨＩＶは細胞の内部でのみ複製し、細胞の機構が再生するのを制御する。しかしながら、ＨＩＶや他のレトロウイルスのみが、いったん細胞の内部に入ると、逆転写酵素と呼ばれる酵素を使ってそれらのＲＮＡをＤＮＡに変換し、これを宿主細胞の遺伝子に組み込むことができる。
【0004】
ＨＩＶは、ヒト免疫系の機能を維持するのに重要な白血球であるＣＤ４陽性（ＣＤ４）Ｔ細胞を破壊する。これらの細胞の破壊は、ＨＩＶに感染した人々を、他の感染症、疾患、及び他の合併症にかかりやすくする。「Ｔヘルパー細胞」と呼ばれることもあるこれらの細胞は、免疫応答において中心的な役割を果たし、免疫系の他の細胞がそれらの特別な機能を果たすことを知らせる。ＨＩＶがこれらの細胞を攻撃するにつれて、ウイルスに感染した人は感染症や疾患を克服する術がなくなっていき、最終的にはＡＩＤＳが発症する。
【0005】
健康で感染していない人は、通常、１立方ミリメートル（ｍｍ３）の血液あたり８００～１２００個のＣＤ４Ｔ細胞を有している。ＨＩＶは、身体の免疫系において極めて重要な役割を果たすヒトＴ－４リンパ球細胞に対して特別な親和性があると考えられている。ＨＩＶ感染白血球（ＷＢＣ）は、ＷＢＣ集団の減少を招く。結果的に、免疫系は様々な日和見疾患に対して機能不全や無効にされる。ＨＩＶ感染症が未治療である間、ヒトの血液中のこれらの細胞の数は次第に減少する。ＣＤ４Ｔ細胞数が２００／ｍｍ３を下回ると、ＨＩＶ疾患の最終段階であるＡＩＤＳの象徴である日和見感染症やがんに特にかかりやすくなる。ＡＩＤＳを病んでいる人々は、しばしば肺、腸管、脳、眼、及び他の臓器の感染の他に、身体を衰弱させる体重減少、下痢、神経症状、並びにカポジ肉腫及び特定のタイプのリンパ腫等の癌も患う。
【0006】
最初の症例は１９８１年に報告され、現在ＨＩＶに罹っている人々は今日では約３，６９０万人に上り、流行の初期から何千万人もの人々がエイズ関連を原因として亡くなっている。世界の全ての地域で新たな症例が報告されているが、約７０％がサハラ以南のアフリカで見られる。更に、ＵＮＡＩＤＳのファクトシート２０１６によると、２０１５年には、ＨＩＶに罹っている人々は３，６７０万人に上っていた。２０１５年１２月現在、ＨＩＶに罹っている１７００万人の人々が抗レトロウイルス療法を受けていた。２０１５年には、世界中でＡＩＤＳ関連を原因として１１０万人が死亡した。
【0007】
ＨＩＶは、ＡＩＤＳの原因物質であり、インドに限らず世界的にも大きな医療問題を引き起こしている。ＡＩＤＳは、身体の免疫系の漸進的破壊並びに中枢神経系及び末梢神経系の進行性悪化を引き起こす。１９８０年代初頭に最初に認識されて以来、ＡＩＤＳは急速に蔓延し、今では人口の比較的限られた区域内で多発している。徹底的な調査により、ヒト免疫不全ウイルス又はＨＩＶと一般に呼ばれる、原因物質であるヒトＴ－リンパ球向性レトロウイルス１１１（ＨＴＬＶ－１１１）が発見された。
【0008】
ＨＩＶ治療のために現在入手可能な抗レトロウイルス薬には、ジドブジン又はＡＺＴ（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン又はＤＤＩ（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、スタブジン又はＤ４Ｔ（Ｚｅｎｉｔｈ（登録商標））、ラミブジン又は３ＴＣ（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ザルシタビン又はＤＤＣ（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、アバカビル硫酸塩（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、コンビビル（登録商標）（３ＴＣ及びＡＺＴを含む）、トリジビル（登録商標）（アバカビル、３ＴＣ及びＡＺＴを含む）、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（アバカビル及びラミブジンを含む）；ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、Ｅｖｏｔａｚ（登録商標）（アタザナビル及びコビシスタットを含む）、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）（ロピナビル及びリトナビルを含む）、エンフュービルタイド（Ｔ－２０、Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビル及びエムトリシタビンを含む）、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、Ｐｒｅｚｃｏｂｉｘ（登録商標）（ダルナビル及びコビシスタットを含む）、ドルテグラビル（Ｔｉｖｉｃａｙ（登録商標））、Ｔｒｉｕｍｅｑ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジンを含む）、エルビテグラビル（Ｖｉｔｅｋｔａ（登録商標））、Ｇｅｎｖｏｙａ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、及びエムトリシタビンを含む）、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビンを含む）ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びリルピビリンを含む）、並びにＡｔｒｉｐｌａ（登録商標）（テノホビル、エムトリシタビン、及びエファビレンツの固定用量３剤併用薬を含む）が含まれる。
【0009】
ＨＩＶに罹患している人々の５～１０％がＢ型肝炎ウイルスにも感染している（しばしば共感染と呼ばれる）。ＨＩＶに罹患しいる人々は、Ｂ型肝炎を自然治癒する可能性は低い。ＨＩＶ及び肝炎の共感染を有する人々は、肝臓疾患がより速く進行し、そのうえＢ型肝炎治療に反応しない可能性がある。しかしながら、Ｂ型肝炎を有していることがＨＩＶ疾患を悪化させるわけでもなさそうである。Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界で最も一般的な慢性ウイルス感染である。推定２０億人の人々が感染しており、３億５０００万人以上がウイルスの慢性キャリアである。ＨＢＶは感染した血液又は精液と接触して伝染する。
【0010】
更に、ＡＩＤＳ（ＨＩＶ）とＢ型肝炎ウイルスとは、逆転写の共有、それらの祖先起源及び一般的な遺伝学的要素、並びにそれらの伝達様式の点で著しく類似している。大部分のＢ型肝炎変異体の複製能には厳しい制限があるが、どちらも超変異性であり、主に逆転写の誤りのためにｑｕａｓｉ－ｓｐｅｃｉｅｓ（準種）として存在する。それらはＢ型肝炎ウイルスにおけるインテグラーゼの欠如及び感染した宿主におけるそれらの病原性の点で異なる。ＨＩＶは主に宿主への致命的な損傷を制限しようとするウイルス調節制御要素による抗原変動、免疫回避、及び免疫機能の障害によって生き残る。Ｂ型肝炎ウイルスは主に感染肝細胞の細胞傷害性Ｔ細胞破壊を直接回避するｅ抗原／コア遺伝子の突然変異によって生存するか、又は細胞傷害性Ｔ細胞応答におけるアネルギーの誘発を介して間接的に感染細胞の破壊を制限する。
【0011】
更に、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、及びテノホビル等の抗レトロウイルス薬は、慢性ＨＢＶ感染の治療に承認されている。
【0012】
薬物動態学的ブースター又はエンハンサーは、抗レトロウイルス薬の有効性を高めるために使用される。薬物動態学的ブースター又はエンハンサーが抗レトロウイルス薬と同時投与されると、薬物動態学的エンハンサーは、抗レトロウイルス薬の分解を妨げ、抗レトロウイルス薬を体内に長時間且つ高濃度で残留させる。薬物動態学的ブースター又はエンハンサーは、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４酵素系の阻害を特異的に引き起こし、同時投与される抗レトロウイルス薬の血漿濃度の上昇をもたらす。プロテアーゼ阻害剤は、そのようなクラスの抗レトロウイルス薬であり、一般的に薬物耐性の高い遺伝的バリアを示し、ひいては薬物動態学的ブースター又はエンハンサーを同時投与する必要がある。ＨＩＶの治療に承認された全ての薬剤のうち、リトナビル及びコビシスタットは、薬物動態学的な「ブースター」又は「エンハンサー」と呼ばれている。リトナビルは薬物代謝酵素シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４を阻害するその能力のために使用される。低用量の投与でリトナビルはＣＹＰ３Ａ４によって広範に代謝されるプロテアーゼ阻害剤、例えばロピナビル及びアタザナビルの代謝を低下させ、従って薬物曝露を増強する。コビシスタットはＣＹＰ３Ａアイソザイムの強力な阻害剤であり、ＣＹＰ３Ａによって代謝される薬物、例えばプロテアーゼ阻害剤、即ち、アタザナビル及びダルナビルの血漿濃度を増大させる。
【0013】
リトナビル及びコビシスタットの他に、文献に報告されている多数の天然に存在する物質があり、特定の薬物の薬物動態学的活性を改善するために調査することができる。
【0014】
バイオエンハンサーとして作用する天然に存在するこれらの物質は、それらと混合される薬物のバイオアベイラビリティを促進し、且つ増大させる化学物質であり、薬物との相乗効果は示さない。これらのバイオエンハンサーの例には、ピペリン、ガーリック、キャラウェイ（Ｃａｒｕｍ ｃａｒｖｉ）、クミン（Ｃｕｍｉｎ ｃｙｍｉｎｕｍ）、リセルゴール、ナリンジン、ケルセチン、ニアジリジン、グリチルリチン、ステビア、ウシ尿、留出ジンジャー等が含まれる。
【0015】
これらの薬物動態学的「ブースター」又は「エンハンサー」は、抗ウイルス療法のコストを低減し、患者の錠剤数の負担を軽減し、且つ／又は治療量以下の抗ウイルス濃度のリスクを低減することができる（例えば、耐性の発生の他に、抗ウイルス療法に対する遵守の向上も）。
【0016】
しかしながら、この薬物動態の向上は、それ自体のリスクと関連している可能性がある。相互作用を引き起こす薬物（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｎｔ ｄｒｕｇ）、例えばブースター又はエンハンサーは、相互作用によって影響を受ける薬物（ｏｂｊｅｃｔ ｄｒｕｇ）の排除を阻害するだけでなく、それ自体の副作用を起こさない用量で投与しなければならないかもしれない。
【0017】
従って、通常は強力阻害剤であるエンハンサーは、意図せず他の薬物の排除を阻害し、望ましくない副作用を招く可能性がある。また、エンハンサーの用量が注意深く調節されないか、又は不十分若しくは過剰である場合、相互作用によって影響を受ける薬物の濃度の減少又は増大のいずれかを最終的に引き起こす可能性がある。従って、これらの側面を考慮すると、エンハンサーの適切な用量の選択が重要な役割を果たす。
【0018】
例えば、リトナビルは抗ウイルス活性を有しているが、胃腸障害、特に慢性下痢及び脂質異常症をはじめとする望ましくない副作用を引き起こす。次にコビシスタットは、リトナビルとほぼ同程度の効果を発揮するものの、抗ウイルス活性又はその他の問題のある副作用はいずれもなかった。
【0019】
コビシスタットはＣＹＰ３Ａ４の基質であり（ＣＹＰ２Ｄ６は代謝の小経路である）、それ自体の代謝を阻害する。更に、コビシスタットはＰ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）及びＣＹＰ２Ｄ６も阻害し、ひいてはコビシスタットと共に起こり得るいくつかの潜在的相互作用が存在する。
【0020】
さらに、ＨＩＶ治療中の患者は、他の非ＨＩＶ治療薬との相互作用の危険性が常にあり、コビシスタットは、制酸薬、ベンゾジアゼパム、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、勃起不全薬、吸入／注射用コルチコステロイド、スタチン、経口避妊薬プロゲスチン、リファンピン、及びマラビロックとの重要な薬物相互作用を示すことが知られている。
【0021】
現在使用されている薬物動態学的エンハンサー又はブースターは、意図せず他の薬物の排除を阻害し、望ましくない副作用を招く。また、ピペリン及び／又はその構造類似体、例えばテトラヒドロピペリン、シス，トランスピペリン、トランス，シス－ピペリン、シス，シス－ピペリン、及びトランス，トランス－ピペリンの使用が、そのような抗レトロウイルス薬のバイオアベイラビリティを向上させることは知られていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0022】
従って、そのような抗レトロウイルス薬の投与量、これらの薬物によって示される副作用を低減する他に、これの最適な濃度を維持する、薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、ＨＩＶの治療のためのそのような抗レトロウイルス薬との併用療法を提供する必要性が依然としてある。更に、天然に存在する薬物動態学的ブースター又はエンハンサーを使用した場合、同時に投与される他の非ＨＩＶ医薬品との相互作用が排除又は低減される。
【課題を解決するための手段】
【0023】
いくつかの実施形態では、本発明の目的は、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、を含む組成物を提供することである。
【0024】
いくつかの実施形態では、本発明の別の目的は、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、副作用が低減された少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、を含む組成物を提供することである。
【0025】
いくつかの実施形態では、本発明のさらに別の目的は、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、薬物相互作用が低減された少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、を含む組成物を提供することである。
【0026】
いくつかの実施形態では、本発明の別の目的は、１日１回又は２回投与について、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、を含む組成物を提供することである。
【0027】
いくつかの実施形態では、本発明の別の目的は、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、低減された用量の少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、を含む組成物を提供することである。
【0028】
いくつかの実施形態では、本発明の更に別の目的は、キットの形態の、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、を含む組成物を提供することである。
【0029】
いくつかの実施形態では、本発明の更に別の目的は、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、少なくとも１種の薬物動態学的なブースター又はエンハンサーと、を投与することを含む、ウイルスによって引き起こされる疾患、具体的にはレトロウイルスによって引き起こされる疾患、具体的には後天性免疫不全症候群又はＨＩＶ感染症を防止、治療又は予防する方法を提供することである。
【0030】
いくつかの実施形態では、本発明の更に別の目的は、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、を投与することを含む、ウイルスによって引き起こされる疾患、具体的にはＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を治療する方法を提供することである。
【0031】
いくつかの実施形態では、本発明の更に別の目的は、ウイルスによって引き起こされる疾患、具体的にはレトロウイルスによって引き起こされる疾患、具体的には後天性免疫不全症候群又はＨＩＶ感染症の治療又は予防のための、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、を含む医薬組成物の使用を提供することである。
【0032】
いくつかの実施形態では、本発明の更に別の目的は、ウイルス、具体的にはＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患の治療のための、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、を含む医薬組成物の使用を提供することである。
【0033】
本発明の１つの態様によれば、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤と、を含む医薬組成物が提供される。
【0034】
本発明の別の態様によれば、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、少なくとも１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤と、を含む医薬組成物を調製する方法が提供される。
【0035】
本発明の別の態様によれば、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、本発明による少なくとも１種の薬物動態学的なブースター又はエンハンサーと、を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ウイルスによって引き起こされる疾患、具体的にはレトロウイルスによって引き起こされる疾患、特にＡＩＤＳ又はＨＩＶ感染症を治療する方法が提供される。
【0036】
本発明の別の態様によれば、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、本発明による少なくとも１種の薬物動態学的なブースター又はエンハンサーと、を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｂ型肝炎ウイルスによって特異的に引き起こされるウイルスによって引き起こされる疾患を治療する方法が提供される。
【0037】
本発明の別の態様によれば、ウイルスにより引き起こされる疾患、具体的にはレトロウイルスにより引き起こされる疾患、特にＡＩＤＳ又はＨＩＶ感染症の治療のための薬剤の製造における、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、本発明による少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、を含む医薬組成物の使用が提供される。
【0038】
本発明の別の態様によれば、ウイルスによって引き起こされる疾患、具体的にはＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患の治療のための薬剤の製造における、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、本発明による少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーと、を含む医薬組成物の使用が提供される。
【0039】
いくつかの実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、治療有効量の少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサー又はそれらの誘導体と、を含む経口用又は注射用の医薬組成物が提供される。
【0040】
いくつかの実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の抗レトロウイルス薬；治療有効量の少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサー又はそれらの誘導体；及び担体、希釈剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、増量剤、香味剤
、又はそれらの任意の組合せを含む１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む経口用又は注射用の医薬組成物が提供される。
、又はそれらの任意の組合せを含む１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む経口用又は注射用の医薬組成物が提供される。
【0041】
いくつかの実施形態では、（ｉ）治療有効量の少なくとも１種の抗レトロウイルス薬又は抗ウイルス薬；（ｉｉ）治療有効量の少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサー又はそれらの誘導体；（ｉｉｉ）担体、希釈剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、増量剤、香味剤、又はそれらの任意の組合せを含む１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む医薬組成物を投与することを含む、レトロウイルス又はＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を、そのような治療を必要とする患者において治療する方法が提供される。
【0042】
いくつかの実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、治療有効量の少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサー又はそれらの誘導体とを、１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤と混合して医薬組成物を作製することを含む、抗レトロウイルス薬のバイオアベイラビリティを向上させる医薬組成物を作製する方法が提供される。
【0043】
いくつかの実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、治療有効量の少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサー又はそれらの誘導体とを含み、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬は、少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサー又はそれらの誘導体とは別の組成物である、レトロウイルス又はＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を治療するためのキットが提供される。
【0044】
いくつかの実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の抗レトロウイルス薬を準備することと、治療有効量の少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサー又はそれらの誘導体を準備することとを含む、経口用抗レトロウイルス薬のバイオアベイラビリティを向上させる方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0045】
【図1】テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ＴＡＦ）及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）の透過性を示す単方向アッセイの結果の棒グラフを示す図である。ＴＤＦ及びＴＡＦは、低～中程度の透過性の薬物であることが観察された。
【図2】ジゴキシン１０μＭ、ジゴキシン１０μＭ（Ａ－Ｂ）＋ピペリン１０μＭ、ＴＡＦ１００μＭ（ＶＲＤ－１０６３／１６／１８７）、ＴＡＦ１００μＭ（ＶＲＤ－１０６３／１６／１８７）＋ピペリン０．１μＭ、及びＴＡＦ１００μＭ（ＶＲＤ－１０６３／１６／１８７）＋ピペリン１０μＭの双方向アッセイの結果の棒グラフを示す図である。結果は、ＴＡＦの排出比（ｅｆｆｌｕｘ ｒａｔｉｏ）を減少させることにより、ＴＡＦ吸収がピペリンにより増大することを示した。
【図3】ジゴキシン１０μＭ、ドルテグラビル５μＭ、ドルテグラビル５μＭ＋ピペリン１μＭ、ドルテグラビル５μＭ＋ピペリン１０μＭ、ドルテグラビル５μＭ＋ベラパミル１μＭ、及びドルテグラビル５μＭ＋ベラパミル１０μＭの双方向アッセイの結果の棒グラフを示す図である。
【図4】ジゴキシン１０μＭ、ダルナビル４０μＭ、ダルナビル４０μＭ＋ピペリン１μＭ、ダルナビル４０μＭ＋ピペリン１０μＭ、ダルナビル４０μＭ＋コビシスタット１０μＭ、及びダルナビル４０μＭ＋コビシスタット１００μＭの双方向アッセイの結果の棒グラフを示す図である。結果は、ＴＡＦの排出比を減少させることにより、ダルナビルの吸収がピペリンにより増大することを示した。
【図5】ジゴキシン１０μＭ、ＴＤＦ２００μＭ、ＴＤＦ１００μＭ、ＴＤＦ１００μＭ＋ピペリン１０μＭ、及びＴＤＦ１００μＭ＋テトラヒドロピペリン１０μＭの双方向アッセイからの結果の棒グラフを示す図である。結果は、排出比を減少させることによりＴＤＦの吸収がピペリンにより増大し、排出比を減少させることによりＴＤＦの吸収がテトラヒドロピペリンにより増大し、且つＴＤＦの透過性に匹敵する改善がピペリン及びテトラヒドロピペリンの両方により見出されたことを示した。
【図6】異なる時点でのＴＤＦ３００ｍｇ及びＴＤＦ３００ｍｇ＋ピペリン２０ｍｇにおけるテノホビルの血漿濃度の棒グラフを示す図である。
【図7】異なる時点でのＴＤＦ３００ｍｇ及びＴＤＦ３００ｍｇ＋ピペリン２０ｍｇにおけるテノホビルの血漿濃度の棒グラフを示す図である。
【図8】ＴＤＦ３００ｍｇ、ＴＤＦ３００ｍｇ＋ピペリン２０ｍｇ及びＴＤＦ１５０ｍｇ＋ピペリン２０ｍｇにおけるテノホビルの時間依存性血漿濃度を示す図である。
【0046】
図は縮尺どおりに描写又は記録されていないことを理解されたい。更に、図中のオブジェクト間の関係は、縮尺どおりではない場合があり、実際にはサイズとは逆の関係にある場合がある。これらの図は、示される各オブジェクトの構造を理解し、明瞭にすることを意図しており、ひいては構造の特定の特徴を説明するために、いくつかの特徴を誇張して示している場合がある。
【発明を実施するための形態】
【0047】
詳細な説明
レトロウイルス又はＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患、特にＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症又はＢ型肝炎の治療のためには、最大量の薬物が作用部位に到達することが不可欠である。大抵の抗レトロウイルス薬は、低い溶解性及び／又は低い透過性を有しており、薬物のバイオアベイラビリティは大幅に低下する。
レトロウイルス又はＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患、特にＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症又はＢ型肝炎の治療のためには、最大量の薬物が作用部位に到達することが不可欠である。大抵の抗レトロウイルス薬は、低い溶解性及び／又は低い透過性を有しており、薬物のバイオアベイラビリティは大幅に低下する。
【0048】
本発明者らは、そのような抗レトロウイルス薬のバイオアベイラビリティの問題に対処する方法を見出した。特に、本発明者らは、薬物動態学的ブースター又はエンハンサーを使用することにより、これらの薬物のバイオアベイラビリティ特性を改善できることを見出した。
【0049】
抗ウイルス薬のバイオアベイラビリティの向上は、いくつかの参考文献に開示されている。Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｉｐｅｒｉｎｅ Ａｓ Ａ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ Ｅｎｈａｎｃｅｒ， ＵＭＥＳＨ Ｋ ＰＡＴＩＬ ｅｔ ａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１１； ４：１６－２３には、バイオアベイラビリティエンハンサーとしてピペリンが開示されている。
【0050】
国際公開第２００４０６７０１８号には、ジドブジンのバイオアベイラビリティを改善するために、バイオエンハンサーとしてキャラウェイ（Ｃａｒｕｍ ｃａｒｖｉ）の抽出物を単独で又はピペリン若しくはショウガ（Ｚｉｎｚｅｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）抽出物と組み合わせて使用することが開示されている。
【0051】
Ｎａｔｕｒａｌ Ｂｉｏｅｎｈａｎｃｅｒｓ：Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ，Ｄｅｅｐｔｈｉ Ｖ．Ｔａｔｉｒａｊｕ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｎｏｓｙ ａｎｄ Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１３；２（３）：５５－６０。この論文には、ピペリンとネビラピンとの組合せが開示されており、ピペリンがネビラピンのバイオアベイラビリティを向上させていた。
【0052】
Ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ｖｉｒａｌ ｄｒｕｇ ｕｓｉｎｇ ａｎ ｈｅｒｂａｌ ｂｉｏ－ｅｎｈａｎｃｅｒ，Ｍｏｈａｍｍａｄ Ａｓｉｆ（ガンパット大学に提出された論文）。この論文には、ピペリンとエファビレンツとの組合せが開示されており、ピペリンがエファビレンツのバイオアベイラビリティを向上させていた。
【0053】
Ｂｉｏｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｉｐｅｒｉｎｅ ａｎｄ ｇｉｎｇｅｒ ｏｌｅｏ ｒｅｓｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｔａｚａｎａｖｉｒ，Ｓｗａｔｉ Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ ７， Ｉｓｓｕｅ １０， ２０１５。この論文には、ピペリンとアタザナビルとの組合せが開示されており、ピペリンがアタザナビルのバイオアベイラビリティを向上させていた。
【0054】
国際公開第０３０８４４６２号には、インジナビル、サキナビル、アンプレナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、及びピペリン等の抗レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤を単一の医薬組成物中に含有する医薬組成物の製造方法が開示されている。
【0055】
いくつかの実施形態では、本発明による抗レトロウイルス薬には、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、モノクローナル抗体、糖タンパク質阻害剤、及びそれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【0056】
１つの実施形態では、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）には、ラミブジン、アバカビル、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ロブカビル、エンテカビル、アプリシタビン、センサブジン、ザルシタビン、デキセルブシタビン、アロブジン、エファビレンツ、アムドキソビル、エルブシタビン、フェスチナビル、ラシビル、レルシビリン、リルピビリン、エトラビリン、スタンピジン、ドラビリン、ダピビリンが含まれるが、これらに限定されない。
【0057】
いくつかの実施形態では、好ましくは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）は、アバカビル、ジダノシンである。好ましくは、１日２回投与について、アバカビルの用量は、約３ｍｇ～約３００ｍｇの範囲であり、ジダノシンの用量は、約２ｍｇ～約２００ｍｇの範囲である。
【0058】
別の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ラシナビル、パリナビル、チルプラナビル（ｔｉｒｐｒａｎａｖｉｒ）、ホスアンプレナビル、ダルナビル、又はチプラナビルを含むが、これらに限定されない。好ましくは、プロテアーゼ阻害剤は、チルプラナビル、ダルナビルである。好ましくは、１日２回投与について、チプラナビルの用量は、約５ｍｇ～約５００ｍｇの範囲であり、ダルナビルの用量は、約１ｍｇ～約８００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、１日２回投与について、ダルナビルの用量は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約３０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３５ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約１００ｍｇ～約３００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、１日１回又は２回投与について、ダルナビルの用量は、約１ｍｇ、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０～約８００ｍｇの範囲である。各用量は、本明細書に記載されるように、１以上の単位剤形であり得る。
【0059】
別の実施形態では、インテグラーゼ阻害剤には、ドルテグラビル、エルビテグラビル、ラルテグラビル、ビクテグラビル、カボテグラビルが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、インテグラーゼ阻害剤は、エルビテグラビル、ドルテグラビル、ラルテグラビルである。好ましくは、１日１回投与について、ドルテグラビルの用量は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲であり、エルビテグラビルの用量は、約１ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲であり、１日１回投与について、ラルテグラビルの用量は、約４ｍｇ～約４００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、１日２回投与について、ドルテグラビルの用量は、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約４５ｍｇ、約３０ｍｇ～約５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、又は約３５ｍｇ～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日１回又は２回投与について、ドルテグラビルの用量は、約１ｍｇ、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９～約５０ｍｇの範囲である。各用量は、本明細書に記載されるように、１以上の単位剤形であり得る。
【0060】
別の実施形態では、融合阻害剤には、マラビロク、エンフュービルタイド、グリフィスシン、アプラビロク、ビクリビロク、プレリキサホル、ホステムサビル、アルブビルチドが含まれるが、これらに限定されない。
【0061】
別の実施形態では、ＣＣＲ５阻害剤には、アプラピロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロクが含まれるが、これらに限定されない。
【0062】
別の実施形態では、モノクローナル抗体には、イバリズマブが含まれるが、これに限定されない。
【0063】
別の実施形態では、糖タンパク質阻害剤には、シフビルチドが含まれるが、これに限定されない。
【0064】
別の実施形態では、ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤には、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びアデホビルが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩である。いくつかの実施形態では、１日２回投与について、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩の用量は、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約２．５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、又は約５ｍｇ～約１５ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、１日１回又は１日２回投与について、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩の用量は、約１ｍｇ、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４～約２５ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、１日２回投与について、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の用量は、約１ｍｇ～約３００ｍｇ、約１ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、又は約１２０ｍｇ～約１８０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、１日１回又は１日２回投与について、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の用量は、約１ｍｇ、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０～約３００ｍｇの範囲である。各用量は、本明細書に記載されるように、１以上の単位剤形であり得る。
【0065】
「抗レトロウイルス薬」及び「薬物動態学的ブースター又はエンハンサー」という用語は、広義には、「抗レトロウイルス薬」それ自体及び「薬物動態学的ブースター又はエンハンサー」それ自体だけでなく、その薬学的に許容される誘導体を含めて使用される。薬学的に許容される適切な誘導体には、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される水和物、薬学的に許容される無水物、薬学的に許容されるエナンチオマー、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される異性体、薬学的に許容される多形体、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される互変異性体、薬学的に許容される複合体等が含まれる。
【0066】
「薬物動態学的ブースター又はエンハンサー」という用語は、アルカロイドである。いくつかの実施形態では、薬物動態学的ブースター又はエンハンサーは、ピペリン、テトラヒドロピペリン、シス－ピペリン、トランス－ピペリン、シス－トランスピペリン、トランス，シス－ピペリン、シス，シス－ピペリン、トランス，トランス－ピペリン、又はそれらの組合せを含む。より好ましくは、薬物動態学的ブースター又はエンハンサーは、ピペリン又はテトラヒドロピペリン及びその類似体又は誘導体である。いくつかの実施形態では、薬物動態学的ブースター又はエンハンサーは、抗レトロウイルス薬の血漿濃度を、薬物動態学的ブースター又はエンハンサーが使用されないときと比べて１０％、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％以上増大させる。
【0067】
「注射用」という用語は、医薬組成物の投与様式である。医薬組成物は、様々な手法で投与することができる。ヒトにおいて、医薬組成物は、非経口経路によって投与することができる。例えば、医薬組成物は、静脈内（例えば、静脈内注射）、皮下、皮内、又は筋肉内注射によって投与することができる。静脈内投与は、当業者に理解されるように、医薬組成物を適切な医薬担体（賦形剤）又は医薬品添加剤に混合することによって達成することができる。非経口投与に適した製剤は、好適には、患者の血液と等張性であるように製剤化され得る医薬組成物の滅菌水性調製物を含む。
【0068】
「治療有効量」又は「有効量」という用語は、投与されると、医薬組成物がウイルス又は疾患の阻害をもたらすようなものである。患者に投与される投与量は、薬物の投与される薬物動態学的特性、投与経路、患者の状態及び特徴（性別、年齢、体重、健康状態、大きさ等）、並びに症状の程度、併用療法、治療の頻度及び所望の効果をはじめとする様々な要因に依存して、単回投与又は複数回投与であり得る。
【0069】
疾患、ウイルス、又は症状の「治療」又はそれらを「治療する」という用語は、疾患、ウイルス、又は症状の徴候又は病徴を緩和するために、１種以上の薬物を患者に投与することを含むプロトコルを実行することを指す。緩和は、疾患、ウイルス、又は症状の徴候又は病徴が出現する前の他に、それらの出現後に起こり得る。従って、「治療する」又は「治療」には、疾患、ウイルス、又は症状を低減すること、予防すること又はそれらの予防が含まれる。更に、「治療する」又は「治療」は、徴候又は病徴の完全な緩和を必要とせず、治癒を必要とせず、具体的には、患者に僅かな影響しか及ぼさないプロトコルを含む。
【0070】
黒コショウ（Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ Ｌ．）及び長コショウ（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ Ｌ．）の果実は、いずれもアーユルヴェーダ及びユナニ（インド伝統）医学体系の重要な薬草であり、その治療薬は一般的にハーブの混合物で構成されている。黒コショウの薬用の適用性が広いことは知られており、白内障の治療におけるその使用を含めて文書化されている。
【0071】
ピペリンは、薬物動態学的ブースター又はエンハンサーであり得る。ピペリンは、黒コショウ（Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ Ｌ．；Ｐｉｐｅｒａｃｅａｅ）の果実に見出される主要なアルカロイドであり、メラノサイトの複製を刺激し、メラノサイト樹状突起の形成を誘発する。ピペリンは、病変部周囲の濾胞性メラノサイトへの刺激効果により白斑パッチの再増殖を引き起こすことが予想される。
【0072】
ピペリンは、化学的に（１－２Ｅ、４Ｅ－ピペリノイル－ピペリジン）として知られており、下記に示すように構造的に表される：
【0073】
【化1】
【0074】
ピペリンは、胃腸管への血液供給を増大させること、塩酸分泌を減少させていくつかの薬物の分解を防止すること、消化管の乳化含量を増大させること、栄養素を腸管細胞に能動及び受動輸送することに関与するγ－グルタミルトランスペプチダーゼのような酵素を増大させることにより薬物及び栄養素の迅速な吸収を促進することによって、薬物バイオアベイラビリティを向上させることができる。
【0075】
ピペリンは、薬物のバイオトランスフォーメーションに関与する酵素を阻害し、ひいてはそれらの不活性化及び排除を防止することによって薬物のバイオアベイラビリティを増大させることができる。それはまた、細胞から物質を除去し、グルクロン酸の腸内生成を減少させることができ、その結果、より多くの物質が活性形態で体内に入ることを可能にする「ポンプ」タンパク質であるｐ－糖タンパク質を阻害する。
【0076】
ピペリンは、他のコショウ（Ｐｉｐｅｒ）種、即ち、Ｐ．ａｃｕｔｉｓｌｅｇｉｎｕｍ、ａｌｂｕｍ、ａｒｇｙｒｏｐｈｙｌｕｍ、ａｔｔｅｎｕａｔｕｍ、ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ、ｂｅｔｌｅ、ｃａｌｌｏｓｕｍ、ｃｈａｂａ、ｃｕｂｅｂａ、ｇｕｉｎｅｅｎｓｅ、ｈａｎｃｅｉ、ｋｈａｓｉａｎａ、ｌｏｎｇｕｍ、ｍａｃｒｏｐｏｄｕｍ、ｎｅｐａｌｅｎｓｅ、ｎｏｖａｅ ｈｏｌｌａｎｄｉａｅ、ｐｅｅｐｕｌｏｉｄｅｓ、ｒｅｔｒｏｋａｃｔｕｒｎ、及びｓｙｌｖａｔｉｃｕｍにおいて発生することも報告されている。
【0077】
テトラヒドロピペリンは、ピペリンの構造類似体である。２位及び４位の２つの二重結合は飽和してテトラヒドロ類似体が得られる。テトラヒドロピペリンは、化学的に５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－ピペリジン－１－イルペンタン－１－オンとして知られており、下記に示すように構造的に表される：
【0078】
【化2】
【0079】
テトラヒドロピペリンは、ピペリンのように黒コショウに天然に存在する（黒コショウ含オレオレジン中で約０．７％）。テトラヒドロピペリンは、予め黒コショウオレオレジンから抽出されたピペリンから合成することができる。
【0080】
テトラヒドロピペリンの「類似体又は誘導体」という用語は、広義には、アルキルテトラヒドロピペリン類、例えば、メチルテトラヒドロピペリン又はエチルテトラヒドロピペリン、ジアルキルテトラヒドロピペリン、例えば、ジメチルテトラヒドロピペリン又はジエチルテトラヒドロピペリン、アルコキシル化テトラヒドロピペリン、例えば、メトキシテトラヒドロピペリン、ヒドロキシル化テトラヒドロピペリン、例えば、１－［（５，３－ベンゾジオキシル－５－イル）－１－ヒドロキシ－２，４－ペンタジエニル］－ピペリン、１－［（５，３－ベンゾジオキシル－５－イル）－１－メトキシ－２，４－ペンタジエニル］－ピペリン、ハロゲン化テトラヒドロピペリン、例えば、１－［（５，３－ベンゾジオキシル－５－イル）－１－オキソ－４－ハロ－２－ペンテニル］－ピペリン及び１－［（５，３－ベンゾジオキシル－５－イル）－１－オキソ－２－ハロ－４－ペンテニル］－ピペリン、ジヒドロピペリン、アルキルジヒドロピペリン、例えば、メチルジヒドロピペリン又はエチルジヒドロピペリン、ジアルキルジヒドロピペリン、例えば、ジメチルジヒドロピペリン又はジエチルジヒドロピペリン、アルコキシル化ジヒドロピペリン、例えば、メトキシジヒドロピペリン、及びハロゲン化ジヒドロピペリン、並びにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される水和物、薬学的に許容される無水物、薬学的に許容されるエナンチオマー、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される異性体、薬学的に許容される多形体、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される互変異性体、薬学的に許容される複合体等を含めて使用される。
【0081】
いくつかの実施形態では、好ましくは、ピペリンの用量は、約０．５ｍｇ～約４００ｍｇの範囲であり、テトラヒドロピペリンの用量は、約０．５ｍｇ～約４００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、ピペリン及び／又はテトラヒドロピペリンの用量は、約０．５ｍｇ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０～約４００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と少なくとも１種の薬物動態学的ブースター又はエンハンサーとの比は、重量比で約１００：１～約１：１である。
【0082】
好ましくは、医薬組成物は、剤形、例えば、錠剤、カプセル剤（粉末、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸薬、マイクロペレット、小型錠剤単位、複数回投与ペレットシステム（ＭＵＰＳ）、崩壊錠、分散錠、顆粒、及びマイクロスフェア、マルチパーティクルが充填されたもの）、サッシェ剤（粉末、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸薬、マイクロペレット、小型錠剤単位、複数回投与ペレットシステム（ＭＵＰＳ）、崩壊錠、分散錠、顆粒、及びマイクロスフェア、マルチパーティクルが充填されたもの）、再構成用粉末、経皮パッチ及びスプリンクルをはじめとする剤形、しかしながら、放出制御製剤、凍結乾燥製剤、凍結乾燥粉末、徐放性製剤、遅延性放出製剤、持続性放出製剤、拍動性放出製剤、二重放出製剤等の他の剤形で提供され得るが、これらに限定されない。液体、液体注射用、又は半固体剤形（液体、懸濁液、溶液、分散液、軟膏、クリーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、スプレー、パッチ、スポットオン）、注射剤、非経口剤、局所剤、吸入剤、バッカル剤、点鼻剤等も、本発明の範囲内で想定することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物はシロップを介して投与される。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液に活性化合物を添加することによって製造することができ、これに任意の補助成分を添加することもできる。そのような補助成分には、着香料、適切な保存剤、糖の結晶化を遅延させる薬剤、及び多価アルコール、例えばグリセロール又はソルビトール等の他の成分の溶解性を高める薬剤が含まれ得る。
【0083】
いくつかの実施形態では、錠剤のような単位剤形は、圧縮又は成形によって、任意に１種以上の補助成分と共に製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、又は分散剤と任意に混合された粉末又は顆粒等の自由流動性の形態の活性化合物を用いて、適切な機械で圧縮することによって調製することができる。適切な担体を含む成形錠剤は、適切な機械で成形することによって作製することができる。
【0084】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、ピペリン又はテトラヒドロピペリンとを含む。これらの活性成分は、同時、別々、又は連続投与のために製剤化される。活性成分が連続して投与される場合、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬又はピペリン／テトラヒドロピペリンのいずれかを最初に投与してよい。投与が同時に行われる場合、活性成分は、同じ又は異なる医薬組成物のいずれかで投与され得る。例えば、一方の活性成分が一次治療として使用され、他方の活性成分がその一次治療を補助するために使用される補助療法も本発明の実施形態である。
【0085】
従って、レトロウイルス又はＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患、特にＡＩＤＳ若しくはＨＩＶ感染症、又はＢ型肝炎の治療のための同時、別々、又は連続使用のための組合せ剤として、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬と、ピペリン又はテトラヒドロピペリンとを含む製品が提供される。
【0086】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、特に後天性免疫不全症候群又はＨＩＶ感染症を治療するために、テノホビルジジプロキシルフマル酸塩とピペリンとを含む。
【0087】
好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、テノホビルジプロキシルフマル酸塩とピペリンとを、約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１～約１：１の重量比で含む。
【0088】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、特にＡＩＤＳ又はＨＩＶ感染症の治療のために、テノホビルアファフェナミドフマル酸塩とピペリンとを含む。
【0089】
好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩とピペリンとを、約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１～約１：１の重量比で含む。
【0090】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、特に後天性免疫不全症候群又はＨＩＶ感染症を治療するために、ドルテグラビルとピペリンとを含む。
【0091】
好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、ドルテグラビルとピペリンとを、約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１～約１：１の重量比で含む。
【0092】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、特に後天性免疫不全症候群又はＨＩＶ感染症を治療するために、ダルナビルとピペリンとを含む。
【0093】
好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、ダルナビルとピペリンとを、約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１～約１：１の重量比で含む。
【0094】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、Ｂ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患の治療のために、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とピペリンとを含む。
【0095】
好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とピペリンとを、約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１～約１：１の重量比で含む。
【0096】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、Ｂ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患の治療のために、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩とピペリンとを含む。
【0097】
好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩とピペリンとを、約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１～約１：１の重量比で含む。
【0098】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、特に後天性免疫不全症候群又はＨＩＶ感染症を治療するために、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とテトラヒドロピペリンとを含む。
【0099】
好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とテトラヒドロピペリンとを、約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１～約１：１の重量比で含む。
【0100】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、特に後天性免疫不全症候群又はＨＩＶ感染症を治療するために、テノホビルジソアラフェナミドフマル酸塩とテトラヒドロピペリンとを含む。
【0101】
好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩とテトラヒドロピペリンとを、約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１～約１：１の重量比で含む。
【0102】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、特に後天性免疫不全症候群又はＨＩＶ感染症を治療するために、ドルテグラビルとテトラヒドロピペリンとを含む。
【0103】
好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、ドルテグラビルとテトラヒドロピペリンとを、約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１～約１：１の重量比で含む。
【0104】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、特に後天性免疫不全症候群又はＨＩＶ感染症を治療するために、ダルナビルとテトラヒドロピペリンとを含む。
【0105】
好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、ダルナビルとテトラヒドロピペリンとを、約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１～約１：１の重量比で含む。
【0106】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、Ｂ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を治療するために、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とテトラヒドロピペリンとを含む。
【0107】
好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とテトラヒドロピペリンとを、約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１～約１：１の重量比で含む。
【0108】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、Ｂ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を治療するために、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩とテトラヒドロピペリンとを含む。
【0109】
好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩とテトラヒドロピペリンとを、約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１～約１：１の重量比で含む。
【0110】
いくつかの実施形態では、薬物動態ブースター若しくはエンハンサー又はそれらの誘導体を抗レトロウイルス薬と共に医薬組成物中に投与すると、患者に投与される少なくとも１種の抗レトロウイルス薬の投与頻度が低下される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサー又はそれらの誘導体は、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬のバイオアベイラビリティを約１０％～約１００％、約１０％～約７０％、約１０％～約５０％、約１０％～約３０％、又は約１０％～約２０％増大させる。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の薬物動態学的ブースター若しくはエンハンサー又はそれらの誘導体は、少なくとも１種の抗レトロウイルス薬のバイオアベイラビリティを約１０％、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％増大させる。
【0111】
本発明者らはまた、抗レトロウイルス薬のバイオアベイラビリティ特性がナノサイジングによって改善され得ることも見出した。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ナノメートル（ｎｍ）～約５０ｎｍのサイズを有するナノ粒子を介して投与される。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０ｎｍのサイズを有する。
【0112】
いくつかの実施形態では、適切な医薬品添加剤は、本発明による剤形を製剤化するために使用することができ、例えば、表面安定剤若しくは界面活性剤、粘度調整剤、例えば遅延性放出ポリマーといったポリマー、安定剤、崩壊剤若しくは超崩壊剤、希釈剤、可塑剤、結合剤、流動促進剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、固化防止剤、乳白剤、抗微生物剤、消泡剤、乳化剤、緩衝材、着色剤、担体、充填剤、付着防止剤、溶剤、矯味剤、保存剤、酸化防止剤、テクスチャーエンハンサー、チャネリング剤、コーティング剤、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【0113】
いくつかの実施形態では、医薬組成物が単位剤形で提供される場合、上記のように、単位投剤はコーティングされていなくてもコーティングされていてもよい。
【0114】
本出願のこれらの態様及び他の態様は、以下の実施例を考慮して更に理解されるであろう。これらの実施例は、本出願の特定の実施形態を説明することを意図しているが、特許請求の範囲によって規定されるその範囲に限定することを意図するものではない。
【実施例】
【0115】
実施例１
【表1】
【0116】
プロセス：
１）テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、エムトリシタビン、ピペリン、ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを適切なブレンダーで乾式混合した。
２）工程（１）で得られたブレンドをステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、圧密化して乾式造粒した。
３）工程（３）で得られた顆粒、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを混合してブレンドを形成した。
４）工程（３）で得られたブレンドを圧縮して錠剤を形成し、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆した。
１）テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、エムトリシタビン、ピペリン、ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを適切なブレンダーで乾式混合した。
２）工程（１）で得られたブレンドをステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、圧密化して乾式造粒した。
３）工程（３）で得られた顆粒、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを混合してブレンドを形成した。
４）工程（３）で得られたブレンドを圧縮して錠剤を形成し、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆した。
【0117】
実施例２
【表2】
【0118】
プロセス：
１）テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、ピペリン、ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを適切なブレンダーで乾燥混合した。
２）工程（１）で得られたブレンドをステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、圧縮して錠剤を形成し、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆した。
１）テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、ピペリン、ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを適切なブレンダーで乾燥混合した。
２）工程（１）で得られたブレンドをステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、圧縮して錠剤を形成し、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆した。
【0119】
実施例３
【表3】
【0120】
プロセス：
１）テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、エムトリシタビン、ピペリン、エルビテグラビル、ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、及び微結晶性セルロースを乾式混合してブレンドを得た。
２）工程（１）で得られたブレンドをステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、圧密化し、小型圧縮して錠剤を形成した。
１）テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、エムトリシタビン、ピペリン、エルビテグラビル、ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、及び微結晶性セルロースを乾式混合してブレンドを得た。
２）工程（１）で得られたブレンドをステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、圧密化し、小型圧縮して錠剤を形成した。
【0121】
実施例４
【表4】
【0122】
プロセス：
１）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エムトリシタビン、ピペリン、エルビテグラビル、ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、及び微結晶性セルロースを乾式混合してブレンドを得た。
２）工程（１）で得られたブレンドをステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、圧密化し、小型圧縮して錠剤を形成した。
１）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エムトリシタビン、ピペリン、エルビテグラビル、ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、及び微結晶性セルロースを乾式混合してブレンドを得た。
２）工程（１）で得られたブレンドをステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、圧密化し、小型圧縮して錠剤を形成した。
【0123】
実施例５
【表5】
【0124】
プロセス：
１）ドルテグラビルナトリウム、ピペリン、マンニトールを乾式混合し、ポビドンを水に溶解した。
２）工程（１）で得られた乾式混合物を造粒し、得られた顆粒を粉砕した。
３）工程（２）で得られた顆粒を、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、及びコロイド状二酸化ケイ素とブレンド化した。
４）工程（３）で得られたブレンドをフマル酸ステアリルナトリウムで潤滑化し、圧縮して被覆した。
１）ドルテグラビルナトリウム、ピペリン、マンニトールを乾式混合し、ポビドンを水に溶解した。
２）工程（１）で得られた乾式混合物を造粒し、得られた顆粒を粉砕した。
３）工程（２）で得られた顆粒を、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、及びコロイド状二酸化ケイ素とブレンド化した。
４）工程（３）で得られたブレンドをフマル酸ステアリルナトリウムで潤滑化し、圧縮して被覆した。
【0125】
実施例６
【表6】
【0126】
プロセス：
１）ダルナビル水和物、ピペリン、微結晶性セルロース、クロスポビドン、及びコロイド状二酸化ケイ素を篩にかけ、混合した。
２）工程（１）で得られた乾式混合物を造粒し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
３）工程（２）で得られた顆粒を圧縮し、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆した。
１）ダルナビル水和物、ピペリン、微結晶性セルロース、クロスポビドン、及びコロイド状二酸化ケイ素を篩にかけ、混合した。
２）工程（１）で得られた乾式混合物を造粒し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
３）工程（２）で得られた顆粒を圧縮し、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆した。
【0127】
実施例７
【表7】
【0128】
プロセス：
１）ダルナビル水和物、ピペリン、ポビドン、微結晶性セルロース、クロスポビドン、及びコロイド状二酸化ケイ素を篩にかけ、混合した。
２）工程（１）で得られた乾式混合物を造粒し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
３）工程（２）で得られた顆粒を圧縮し、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆した。
１）ダルナビル水和物、ピペリン、ポビドン、微結晶性セルロース、クロスポビドン、及びコロイド状二酸化ケイ素を篩にかけ、混合した。
２）工程（１）で得られた乾式混合物を造粒し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
３）工程（２）で得られた顆粒を圧縮し、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆した。
【0129】
実施例８
【表8】
【0130】
プロセス：
１）ダルナビルエタノール付加物、ピペリン、ポビドン、ケイ化微結晶性セルロース、クロスポビドン、及びコロイド状二酸化ケイ素を篩にかけ、混合した。
２）工程（１）で得られた乾式混合物を造粒し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
３）工程（２）で得られた顆粒を圧縮し、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆した。
１）ダルナビルエタノール付加物、ピペリン、ポビドン、ケイ化微結晶性セルロース、クロスポビドン、及びコロイド状二酸化ケイ素を篩にかけ、混合した。
２）工程（１）で得られた乾式混合物を造粒し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
３）工程（２）で得られた顆粒を圧縮し、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆した。
【0131】
実施例９
【表9】
【0132】
プロセス：
１）ダルナビルエタノール付加物、ピペリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスポビドン、及びコロイド状二酸化ケイ素を篩にかけ、混合した。
２）工程（１）で得られた乾式混合物を造粒し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
３）工程（２）で得られた顆粒を圧縮し、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆した。
１）ダルナビルエタノール付加物、ピペリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスポビドン、及びコロイド状二酸化ケイ素を篩にかけ、混合した。
２）工程（１）で得られた乾式混合物を造粒し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
３）工程（２）で得られた顆粒を圧縮し、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）で被覆した。
【0133】
実施例１０
【表10】
【0134】
プロセス：
１）ラミブジン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムをブレンド化し、顆粒体に圧縮した。
２）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ピペリン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムをブレンド化し、顆粒体に圧縮した。
３）微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを、工程（１）及び工程（２）で得られたブレンドと混合し、圧縮して、シールコーティング、次いでフィルムコーティングを有する錠剤を形成した。
１）ラミブジン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムをブレンド化し、顆粒体に圧縮した。
２）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ピペリン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムをブレンド化し、顆粒体に圧縮した。
３）微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを、工程（１）及び工程（２）で得られたブレンドと混合し、圧縮して、シールコーティング、次いでフィルムコーティングを有する錠剤を形成した。
【0135】
実施例１１
【表11】
【0136】
プロセス
１）エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ピペリン、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、顆粒体に圧縮した。
２）微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムをブレンドし、顆粒体に圧縮した。
３）ポリソルベート８０、ポビドン、及びラクトースを水に溶解した。
４）リルピビリンを、工程（３）で得られた溶液に添加してスラリーを形成した。
５）ラクトース一水和物及びクロスポビドンの乾式混合物を、工程（４）で得られたスラリーに添加した。
６）微結晶性セルロース、クロスポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを、工程（５）で得られた乾式ブレンドに添加した。
７）工程（１）で得られたブレンドを、工程（６）で得られたブレンドと共に圧縮して、フィルムコーティングを有する二層錠剤を形成した。
１）エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ピペリン、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、顆粒体に圧縮した。
２）微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムをブレンドし、顆粒体に圧縮した。
３）ポリソルベート８０、ポビドン、及びラクトースを水に溶解した。
４）リルピビリンを、工程（３）で得られた溶液に添加してスラリーを形成した。
５）ラクトース一水和物及びクロスポビドンの乾式混合物を、工程（４）で得られたスラリーに添加した。
６）微結晶性セルロース、クロスポビドン、及びステアリン酸マグネシウムを、工程（５）で得られた乾式ブレンドに添加した。
７）工程（１）で得られたブレンドを、工程（６）で得られたブレンドと共に圧縮して、フィルムコーティングを有する二層錠剤を形成した。
【0137】
実施例１２
【表12】
【0138】
プロセス：
１）エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ピペリン、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、ブレンド化して顆粒体を形成した。
２）微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、ブレンド化した。
３）工程（１）及び工程（２）で得られたブレンドを圧縮し、被覆してフィルムコーティングを有する錠剤を形成した。
１）エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ピペリン、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、ブレンド化して顆粒体を形成した。
２）微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、ブレンド化した。
３）工程（１）及び工程（２）で得られたブレンドを圧縮し、被覆してフィルムコーティングを有する錠剤を形成した。
【0139】
実施例１３
【表13】
【0140】
プロセス：
１）エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ピペリン、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、ブレンド化して顆粒を形成した。
２）微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを、工程（１）で得られたブレンドに添加し、更にブレンド化した。
３）エファビレンツ、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムをＳＬＳに添加し、次いでヒドロキシプロピルセルロースに添加して溶液を形成し、顆粒化した。
４）ラクトース一水和物及びステアリン酸マグネシウムをブレンド化し、圧縮して、フィルムコーティングを有する二層錠剤を形成した。
１）エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ピペリン、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、ブレンド化して顆粒を形成した。
２）微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを、工程（１）で得られたブレンドに添加し、更にブレンド化した。
３）エファビレンツ、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムをＳＬＳに添加し、次いでヒドロキシプロピルセルロースに添加して溶液を形成し、顆粒化した。
４）ラクトース一水和物及びステアリン酸マグネシウムをブレンド化し、圧縮して、フィルムコーティングを有する二層錠剤を形成した。
【0141】
実施例１４
【表14】
【0142】
プロセス：
１）ラミブジン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムをブレンド化して顆粒体を形成した。
２）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ピペリン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムをブレンド化して顆粒体を形成した。
３）微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを、工程（１）及び工程（２）で得られたブレンドと混合した。
４）エファビレンツ、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムをＳＬＳに添加し、次いでヒドロキシプロピルセルロースに添加して溶液を形成し、造粒した。
５）ラクトース一水和物及びステアリン酸マグネシウムをブレンド化し、圧縮して、シールコーティング、次いでフィルムコーティングを有する二層錠剤を形成した。
１）ラミブジン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムをブレンド化して顆粒体を形成した。
２）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ピペリン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムをブレンド化して顆粒体を形成した。
３）微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを、工程（１）及び工程（２）で得られたブレンドと混合した。
４）エファビレンツ、微結晶性セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムをＳＬＳに添加し、次いでヒドロキシプロピルセルロースに添加して溶液を形成し、造粒した。
５）ラクトース一水和物及びステアリン酸マグネシウムをブレンド化し、圧縮して、シールコーティング、次いでフィルムコーティングを有する二層錠剤を形成した。
【0143】
本発明をより完全に理解するために、以下の調製方法及び試験方法を記載する。これらの方法は、説明を目的としており、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【0144】
調製及び試験方法
Ｉ）材料
カフェイン（高透過性マーカー）、アテノロール（低透過性マーカー）、ジゴキシン（既知のＰ－ｇｐ基質）、ＴＤＦ（ＭＤ１４３１５３２）、ＴＡＦ（ＶＲＤ－１０６３／１６／１８７）、ＨＢＳＳ緩衝液、ＭＥＳ水和物、ＨＥＰＥＳ粉末、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、最小必須培地（ＭＥＭ）、ルシファーイエロー、ピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）
Ｉ）材料
カフェイン（高透過性マーカー）、アテノロール（低透過性マーカー）、ジゴキシン（既知のＰ－ｇｐ基質）、ＴＤＦ（ＭＤ１４３１５３２）、ＴＡＦ（ＶＲＤ－１０６３／１６／１８７）、ＨＢＳＳ緩衝液、ＭＥＳ水和物、ＨＥＰＥＳ粉末、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、最小必須培地（ＭＥＭ）、ルシファーイエロー、ピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）
【0145】
方法
１）Ｃａｃｏ－２細胞培養
１）Ｃａｃｏ－２細胞培養
【0146】
Ｃａｃｏ－２細胞を、１０％血清を含むＭＥＭ培地で培養し、７５０００細胞／ｍＬの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４ウェルトランスウェルプレートで２１日間培養した。上皮細胞抵抗測定器（ＴＥＥＲ）を用いて単層の完全性を断続的に（０～２１日目）調べた。細胞を薬物で以下のように処理した：
【0147】
２）単方向アッセイ（Ａ－Ｂ）
【0148】
ストック調製物：全ての薬物の１０ｍＭストックをＤＭＳＯ中で調製した。試験濃度は、プレート計画に従って１０ｍＭ ＭＥＳ水和物ｐＨ６．８を含有するＨＢＳＳ緩衝液中で更に調製した。また、ｐＨ７．４の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ緩衝液を調製した。
【0149】
研究計画
プレート設定
プレート設定
【表15】
【0150】
アッセイプロトコル
【0151】
４００μＬのサンプルを、１０ｍＭ ＭＥＳ水和物ｐＨ６．８と共に二重に調製したアピカル側（Ａ）へのプレート設定に従ってウェルに添加し、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４を含む８００μＬのＨＢＳＳを全ての基礎ウェル（Ｂ）に添加した。サンプルを基底側から６０、９０、及び１２０分で採取した。マスバランスサンプルをアピカル側から０及び１２０分で採取した。サンプルをＬＣＭＳ－ＭＳで分析した。
【0152】
４）ピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）の透過性に及ぼす効果を研究するための双方向アッセイ（Ａ－Ｂ及びＢ－Ａ）
プレート研究
プレート研究
【表16】
【0153】
アッセイプロトコル
【0154】
４００μＬのサンプルを、基底ウェル中の８００μＬのＨＢＳＳ ｐＨ７．４と共に二重にアピカル側へのプレート設定に従ってウェルに添加した。サンプルを基底側から６０、９０、及び１２０分で採取した。マスバランスサンプルをアピカル側から０及び１２０分で採取した。
【0155】
Ｂ－Ａについては、それぞれの希釈液８００μＬを、アピカルウェル中の４００μＬのＨＢＳＳ ｐＨ ７．４と共に二重に基底側に添加した。サンプルをアピカル側から６０、９０、及び１２０分で採取した。マスバランスサンプルを基底側から０及び１２０分で採取した。サンプルをＬＣＭＳ－ＭＳで分析した。
【0156】
実験の最後に、ルシファーイエローを用いて単層の完全性を調べ、１００μｇ／ｍＬのルシファーと共に細胞をインキュベートすることによってルシファーイエローの拒絶反応（％）を計算した。
【0157】
５）データ分析
【0158】
Ｐａｐｐは以下のように計算した：
１秒あたりの単位における見掛け透過率（Ｐａｐｐ）は、以下の式を用いて計算することができる。
シングルポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（Ｖ／（Ｔ＊Ａ））＊（Ｃ０／Ｃｔ）
マルチポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ａ＊Ｃ０）
％マスバランス＝１００－［ＣＲ１２０＊ＶＲ＋ＣＤ１２０＊ＶＤ／Ｃ０＊ＶＤ］
ルシファーイエローについて：
％Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ Ｐａｓｓａｇｅ＝［ＲＦＵ（ｔｅｓｔ）ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）／ＲＦＵ（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）－ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）］＊１００
１秒あたりの単位における見掛け透過率（Ｐａｐｐ）は、以下の式を用いて計算することができる。
シングルポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（Ｖ／（Ｔ＊Ａ））＊（Ｃ０／Ｃｔ）
マルチポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ａ＊Ｃ０）
％マスバランス＝１００－［ＣＲ１２０＊ＶＲ＋ＣＤ１２０＊ＶＤ／Ｃ０＊ＶＤ］
ルシファーイエローについて：
％Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ Ｐａｓｓａｇｅ＝［ＲＦＵ（ｔｅｓｔ）ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）／ＲＦＵ（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）－ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）］＊１００
【0159】
透過性分類：
【表17】
【0160】
【0161】
【0162】
結論
ＴＤＦ及びＴＡＦは、低～中程度に透過性の薬物であることが観察されている。更に、ＴＡＦの排出比を減少させることにより、ＴＡＦ吸収がピペリンにより増大する。上記のデータは、ＴＡＦが排出トランスポーターの基質であり、ひいてはバイオアベイラビリティが低いことを示している。このデータからわかるように、Ａ－Ｂ Ｐａｐｐは３４．４９ｎｍ／ｓであり、その排出比は５．１７であった。排出トランスポーターの既知の阻害剤であるピペリンを添加することによって、Ａ－Ｂ、Ｐａｐｐは２８２．６６ｎｍ／ｓより高く増大し、その一方で排出比は１．１８未満に減少した。従って、ピペリンの添加が透過性を改善することを示す。従って、ピペリンの使用は排出比を減少させ、その結果としてバイオアベイラビリティを増大させると結論付けることができる。
ＴＤＦ及びＴＡＦは、低～中程度に透過性の薬物であることが観察されている。更に、ＴＡＦの排出比を減少させることにより、ＴＡＦ吸収がピペリンにより増大する。上記のデータは、ＴＡＦが排出トランスポーターの基質であり、ひいてはバイオアベイラビリティが低いことを示している。このデータからわかるように、Ａ－Ｂ Ｐａｐｐは３４．４９ｎｍ／ｓであり、その排出比は５．１７であった。排出トランスポーターの既知の阻害剤であるピペリンを添加することによって、Ａ－Ｂ、Ｐａｐｐは２８２．６６ｎｍ／ｓより高く増大し、その一方で排出比は１．１８未満に減少した。従って、ピペリンの添加が透過性を改善することを示す。従って、ピペリンの使用は排出比を減少させ、その結果としてバイオアベイラビリティを増大させると結論付けることができる。
【0163】
ＩＩ）材料
ジゴキシン（既知のＰ－ｇｐ基質）、ドルテグラビル（ＫＫ１４０６２２９）、ＨＢＳＳ緩衝液、ＭＥＳ水和物、ＨＥＰＥＳ粉末、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、最小必須培地（ＭＥＭ）、ルシファーイエロー、ピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）、コビシスタット（Ｐ－ｇｐ阻害剤）
ジゴキシン（既知のＰ－ｇｐ基質）、ドルテグラビル（ＫＫ１４０６２２９）、ＨＢＳＳ緩衝液、ＭＥＳ水和物、ＨＥＰＥＳ粉末、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、最小必須培地（ＭＥＭ）、ルシファーイエロー、ピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）、コビシスタット（Ｐ－ｇｐ阻害剤）
【0164】
方法
１）Ｃａｃｏ－２細胞培養
１）Ｃａｃｏ－２細胞培養
【0165】
Ｃａｃｏ－２細胞を、１０％血清を含むＭＥＭ培地で培養し、７５０００細胞／ｍＬの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４ウェルトランスウェルプレートに２１日間培養した。上皮細胞抵抗測定器（ＴＥＥＲ）を用いて単層の完全性を断続的に（０～２１日目）調べた。細胞を薬物で以下のように処理した：
【0166】
２）ピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）の透過性に及ぼす効果を研究するための双方向アッセイ（Ａ－Ｂ及びＢ－Ａ）
プレート研究
プレート研究
【表20】
【0167】
アッセイプロトコル
４００μＬのサンプルを、基底ウェル中の８００μＬのＨＢＳＳ ｐＨ ７．４と共に二重にアピカル側（Ａ）へのプレート設定に従ってウェルに添加した。サンプルを基底側から６０、９０、及び１２０分で採取した。マスバランスサンプルをアピカル側から０及び１２０分で採取した。
４００μＬのサンプルを、基底ウェル中の８００μＬのＨＢＳＳ ｐＨ ７．４と共に二重にアピカル側（Ａ）へのプレート設定に従ってウェルに添加した。サンプルを基底側から６０、９０、及び１２０分で採取した。マスバランスサンプルをアピカル側から０及び１２０分で採取した。
【0168】
Ｂ－Ａについては、それぞれの希釈液８００μＬを、アピカルウェル中の４００μＬのＨＢＳＳ ｐＨ ７．４と共に二重に基底側に添加した。サンプルをアピカル側から６０、９０、及び１２０分で採取した。マスバランスサンプルを基底側から０及び１２０分で採取した。
【0169】
サンプルをＬＣＭＳ－ＭＳで分析した。実験の最後に、ルシファーイエローを用いて単層の完全性を調べ、１００μｇ／ｍＬのルシファーと共に細胞をインキュベートすることによってルシファーイエローの拒絶反応（％）を計算した。
【0170】
３）データ分析
【0171】
Ｐａｐｐは以下のように計算した：
１秒あたりの単位における見掛け透過率（Ｐａｐｐ）は、以下の式を用いて計算することができる。
シングルポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（Ｖ／（Ｔ＊Ａ））＊（Ｃ０／Ｃｔ）
マルチポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ａ＊Ｃ０）
％マスバランス＝１００－［ＣＲ１２０＊ＶＲ＋ＣＤ１２０＊ＶＤ／Ｃ０＊ＶＤ］
ルシファーイエローについて：
％Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ Ｐａｓｓａｇｅ＝［ＲＦＵ（ｔｅｓｔ）ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）／ ＲＦＵ（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）－ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）］＊１００
１秒あたりの単位における見掛け透過率（Ｐａｐｐ）は、以下の式を用いて計算することができる。
シングルポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（Ｖ／（Ｔ＊Ａ））＊（Ｃ０／Ｃｔ）
マルチポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ａ＊Ｃ０）
％マスバランス＝１００－［ＣＲ１２０＊ＶＲ＋ＣＤ１２０＊ＶＤ／Ｃ０＊ＶＤ］
ルシファーイエローについて：
％Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ Ｐａｓｓａｇｅ＝［ＲＦＵ（ｔｅｓｔ）ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）／ ＲＦＵ（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）－ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）］＊１００
【0172】
透過性分類：
【表21】
【0173】
【0174】
結論
ドルテグラビルは既知のＰ－ｇｐ基質である。ドルテグラビルは高透過性の薬物であり、ピペリンはｃａｃｏ－２単層を横切るドルテグラビルの透過性に影響を及ぼさない。従って、ピペリンの使用は排出比を減少させ、その結果としてバイオアベイラビリティを増大させると結論付けることができる。
ドルテグラビルは既知のＰ－ｇｐ基質である。ドルテグラビルは高透過性の薬物であり、ピペリンはｃａｃｏ－２単層を横切るドルテグラビルの透過性に影響を及ぼさない。従って、ピペリンの使用は排出比を減少させ、その結果としてバイオアベイラビリティを増大させると結論付けることができる。
【0175】
ＩＩＩ）材料
ジゴキシン（既知のＰ－ｇｐ基質）、ドルテグラビル（ＤＮ００１１２１５）、ＨＢＳＳ緩衝液、ＭＥＳ水和物、ＨＥＰＥＳ粉末、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、最小必須培地（ＭＥＭ）、ルシファーイエロー、ピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）、コビシスタット（Ｐ－ｇｐ阻害剤）
ジゴキシン（既知のＰ－ｇｐ基質）、ドルテグラビル（ＤＮ００１１２１５）、ＨＢＳＳ緩衝液、ＭＥＳ水和物、ＨＥＰＥＳ粉末、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、最小必須培地（ＭＥＭ）、ルシファーイエロー、ピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）、コビシスタット（Ｐ－ｇｐ阻害剤）
【0176】
方法
１）Ｃａｃｏ－２細胞培養
１）Ｃａｃｏ－２細胞培養
【0177】
Ｃａｃｏ－２細胞を、１０％血清を含むＭＥＭ培地で培養し、７５０００細胞／ｍＬの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４ウェルトランスウェルプレートに２１日間培養した。上皮細胞抵抗測定器（ＴＥＥＲ）を用いて単層の完全性を断続的に（０～２１日目）調べた。細胞を薬物で以下のように処理した：
【0178】
２）ピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）の透過性に及ぼす効果を研究するための双方向アッセイ（Ａ－Ｂ及びＢ－Ａ）
プレート研究
プレート研究
【表23】
【0179】
アッセイプロトコル
４００μＬのサンプルを、基底ウェル中の８００μＬのＨＢＳＳ ｐＨ７．４と共に二重にアピカル側へのプレート設定に従ってウェルに添加した。サンプルを基底側から６０、９０、及び１２０分で採取した。マスバランスサンプルをアピカル側から０及び１２０分で採取した。
４００μＬのサンプルを、基底ウェル中の８００μＬのＨＢＳＳ ｐＨ７．４と共に二重にアピカル側へのプレート設定に従ってウェルに添加した。サンプルを基底側から６０、９０、及び１２０分で採取した。マスバランスサンプルをアピカル側から０及び１２０分で採取した。
【0180】
Ｂ－Ａについては、それぞれの希釈液８００μＬを、アピカルウェル中の４００μＬのＨＢＳＳ ｐＨ ７．４と共に二重に基底側に添加した。サンプルをアピカル側から６０、９０、及び１２０分で採取した。マスバランスサンプルを基底側から０及び１２０分で採取した。
【0181】
サンプルをＬＣＭＳ－ＭＳで分析した。実験の最後に、ルシファーイエローを用いて単層の完全性を調べ、１００μｇ／ｍＬのルシファーと共に細胞をインキュベートすることによってルシファーイエローの拒絶反応（％）を計算した。
【0182】
３．）データ分析
【0183】
Ｐａｐｐは以下のように計算した：
１秒あたりの単位における見掛け透過率（Ｐａｐｐ）は、以下の式を用いて計算することができる。
シングルポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（Ｖ／（Ｔ＊Ａ））＊（Ｃ０／Ｃｔ）
マルチポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ａ＊Ｃ０）
％マスバランス＝１００－［ＣＲ１２０＊ＶＲ＋ＣＤ１２０＊ＶＤ／Ｃ０＊ＶＤ］
ルシファーイエローについて：
％Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ Ｐａｓｓａｇｅ＝［ＲＦＵ（ｔｅｓｔ）ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）／ ＲＦＵ（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）－ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）］＊１００
１秒あたりの単位における見掛け透過率（Ｐａｐｐ）は、以下の式を用いて計算することができる。
シングルポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（Ｖ／（Ｔ＊Ａ））＊（Ｃ０／Ｃｔ）
マルチポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ａ＊Ｃ０）
％マスバランス＝１００－［ＣＲ１２０＊ＶＲ＋ＣＤ１２０＊ＶＤ／Ｃ０＊ＶＤ］
ルシファーイエローについて：
％Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ Ｐａｓｓａｇｅ＝［ＲＦＵ（ｔｅｓｔ）ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）／ ＲＦＵ（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）－ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）］＊１００
【0184】
透過性分類：
【表24】
【0185】
【0186】
結論
ダルナビルは既知のＰ－ｇｐ基質である。ＴＡＦの排出比を減少させることにより、ダルナビルの吸収がピペリンにより増大する。従って、ピペリンの使用は排出比を減少させ、その結果としてバイオアベイラビリティを増大させると結論付けることができる。
ダルナビルは既知のＰ－ｇｐ基質である。ＴＡＦの排出比を減少させることにより、ダルナビルの吸収がピペリンにより増大する。従って、ピペリンの使用は排出比を減少させ、その結果としてバイオアベイラビリティを増大させると結論付けることができる。
【0187】
ＩＶ）材料
ジゴキシン（既知のＰ－ｇｐ基質）、ＴＤＦ、ＨＢＳＳ緩衝液、ＭＥＳ水和物、ＨＥＰＥＳ粉末、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、最小必須培地（ＭＥＭ）、ルシファーイエロー、ピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）、コビシスタット（Ｐ－ｇｐ阻害剤）、テトラヒドロピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）
ジゴキシン（既知のＰ－ｇｐ基質）、ＴＤＦ、ＨＢＳＳ緩衝液、ＭＥＳ水和物、ＨＥＰＥＳ粉末、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、最小必須培地（ＭＥＭ）、ルシファーイエロー、ピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）、コビシスタット（Ｐ－ｇｐ阻害剤）、テトラヒドロピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）
【0188】
方法
１）Ｃａｃｏ－２細胞培養
１）Ｃａｃｏ－２細胞培養
【0189】
Ｃａｃｏ－２細胞を、１０％血清を含むＭＥＭ培地で培養し、７５０００細胞／ｍＬの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４ウェルトランスウェルプレートに２１日間培養した。上皮細胞抵抗測定器（ＴＥＥＲ）を用いて単層の完全性を断続的に（０～２１日目）調べた。細胞を薬物で以下のように処理した：
【0190】
２）ピペリン（Ｐ－ｇｐ阻害剤）及びテトラヒドロピペリンの透過性に及ぼす効果を研究するための双方向アッセイ（Ａ－Ｂ及びＢ－Ａ）
プレート研究
プレート研究
【表26】
【0191】
アッセイプロトコル
４００μＬのサンプルを、基底ウェル中の８００μＬのＨＢＳＳ ｐＨ７．４と共に二重にアピカル側へのプレート設定に従ってウェルに添加した。サンプルを基底側から６０、９０、及び１２０分で採取した。マスバランスサンプルをアピカル側から０及び１２０分で採取した。
４００μＬのサンプルを、基底ウェル中の８００μＬのＨＢＳＳ ｐＨ７．４と共に二重にアピカル側へのプレート設定に従ってウェルに添加した。サンプルを基底側から６０、９０、及び１２０分で採取した。マスバランスサンプルをアピカル側から０及び１２０分で採取した。
【0192】
Ｂ－Ａについては、それぞれの希釈液８００μＬを、アピカルウェル中の４００μＬのＨＢＳＳ ｐＨ ７．４と共に二重に基底側に添加した。サンプルをアピカル側から６０、９０、及び１２０分で採取した。マスバランスサンプルを基底側から０及び１２０分で採取した。
【0193】
サンプルをＬＣＭＳ－ＭＳで分析した。実験の最後に、ルシファーイエローを用いて単層の完全性を調べ、１００μｇ／ｍＬのルシファーと共に細胞を培養することによってルシファーイエローの拒絶反応（％）を計算した。
【0194】
３．）データ分析
【0195】
Ｐａｐｐは以下のように計算した：
１秒あたりの単位における見掛け透過率（Ｐａｐｐ）は、以下の式を用いて計算することができる。
シングルポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（Ｖ／（Ｔ＊Ａ））＊（Ｃ０／Ｃｔ）
マルチポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ａ＊Ｃ０）
％マスバランス＝１００－［ＣＲ１２０＊ＶＲ＋ＣＤ１２０＊ＶＤ／Ｃ０＊ＶＤ］
ルシファーイエローについて：
％Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ Ｐａｓｓａｇｅ＝［ＲＦＵ（ｔｅｓｔ）ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）／ ＲＦＵ（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）－ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）］＊１００
１秒あたりの単位における見掛け透過率（Ｐａｐｐ）は、以下の式を用いて計算することができる。
シングルポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（Ｖ／（Ｔ＊Ａ））＊（Ｃ０／Ｃｔ）
マルチポイント法の場合：
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ａ＊Ｃ０）
％マスバランス＝１００－［ＣＲ１２０＊ＶＲ＋ＣＤ１２０＊ＶＤ／Ｃ０＊ＶＤ］
ルシファーイエローについて：
％Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ Ｐａｓｓａｇｅ＝［ＲＦＵ（ｔｅｓｔ）ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）／ ＲＦＵ（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）－ＲＦＵ（ｂｌａｎｋ）］＊１００
【0196】
透過性分類：
【表27】
【0197】
【0198】
結論
ＴＤＦは既知のＰ－ｇｐ基質である。排出比を減少させることにより、ＴＤＦの吸収がピペリンにより増大する。更に、排出比を減少させることにより、ＴＤＦの吸収がテトラヒドロピペリンにより増大する。ピペリン及びテトラヒドロピペリンの両方によって、ＴＤＦの透過性の同等の改善が見られた。従って、ピペリン及びテトラヒドロピペリンの使用は排出比を減少させ、その結果としてバイオアベイラビリティを増大させると結論付けることができる。
ＴＤＦは既知のＰ－ｇｐ基質である。排出比を減少させることにより、ＴＤＦの吸収がピペリンにより増大する。更に、排出比を減少させることにより、ＴＤＦの吸収がテトラヒドロピペリンにより増大する。ピペリン及びテトラヒドロピペリンの両方によって、ＴＤＦの透過性の同等の改善が見られた。従って、ピペリン及びテトラヒドロピペリンの使用は排出比を減少させ、その結果としてバイオアベイラビリティを増大させると結論付けることができる。
【0199】
動物研究
インビボラットＰＫ試験
インビボラットＰＫ試験
【0200】
この非ＧＬＰ研究の目的は、単回静脈内投与及び経口投与後の雄Ｗｉｓｔａｒラットの異なる群のＴＤＦ単独及びピペリンとの組合せにおける薬物動態を決定することであった。この研究は、インドの動物実験のコントロール及び監督を目的とする委員会（ＣＰＣＳＥＡ／ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｕｒｐｏｓｅ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｏｎ Ａｎｉｍａｌｓ）の要件に従って、動物実験倫理委員会（ＩＡＥＣ／Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の承認を得て実施した。
【0201】
研究デザイン
下記の表３０に示すように、各群の６匹の雄Ｗｉｓｔａｒラットを用いて研究を行った。
下記の表３０に示すように、各群の６匹の雄Ｗｉｓｔａｒラットを用いて研究を行った。
【表29】
【0202】
製剤の調製
溶液製剤を以下のように調製した：
溶液製剤を以下のように調製した：
【0203】
静脈内経路：
必要量の化合物Ｂ（ＴＤＦ）（２３．０３ｍｇ）を秤量し、これに賦形剤（生理食塩水）１０．９４ｍＬを添加し、ボルテックスし、２分間超音波処理して透明な製剤を作製した。
必要量の化合物Ｂ（ＴＤＦ）（２３．０３ｍｇ）を秤量し、これに賦形剤（生理食塩水）１０．９４ｍＬを添加し、ボルテックスし、２分間超音波処理して透明な製剤を作製した。
【0204】
経口経路あたり：
第２群について：化合物Ｂの必要量（７９．３７ｍｇ）を秤量し、これに賦形剤（Ｎａカルボキシメチルセルロース）９．４２ｍＬを添加し、ボルテックスし、２分間超音波処理して６．２ｍｇ／ｍＬ濃度の製剤を作製した。
第２群について：化合物Ｂの必要量（７９．３７ｍｇ）を秤量し、これに賦形剤（Ｎａカルボキシメチルセルロース）９．４２ｍＬを添加し、ボルテックスし、２分間超音波処理して６．２ｍｇ／ｍＬ濃度の製剤を作製した。
【0205】
第３群について：化合物Ｂの必要量（４６．１４ｍｇ）を秤量し、これに賦形剤（Ｎａカルボキシメチルセルロース）１０．９５ｍＬを添加し、ボルテックスし、２分間超音波処理して均一な製剤を作製した。
【0206】
第４群について：化合物Ｂの必要量（７９．５６ｍｇ）を秤量し、これに賦形剤（Ｎａカルボキシメチルセルロース）４．７２ｍＬを添加し、ボルテックスし、２分間超音波処理して透明な製剤を作製した。必要量の化合物Ｂ１（ピペリン）（１８．９５ｍｇ）を秤量し、これに２２．７１ｍＬのビヒクル（Ｎａカルボキシメチルセルロース）を添加し、ボルテックスし、２分間超音波処理して透明な製剤を作製した。各製剤の等容積（４．７２ｍＬ）の別々のバイアル中で混合して５ｍＬ／ｋｇとした。
【0207】
第５群について：化合物Ｂ（４７．２０ｍｇ）及び化合物Ｂ１（１８．９５ｍｇ）の必要量を秤量し、これに５．６１ｍＬの賦形剤（Ｎａカルボキシメチルセルロース）を添加し、ボルテックスし、２分間超音波処理して透明な製剤を作製した。各製剤の等容積（５．６１ｍＬ）を別々のバイアル中で混合して５ｍＬ／ｋｇとした。
【0208】
バイオ分析
ラット血漿サンプル中のＴＤＦ及びＰＭＰＡの定量のために、目的にかなったＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて生物分析を実施した。この方法の較正曲線（ＣＣ）は、二重ブランク及びゼロ標準サンプルと一緒に９つの非ゼロ較正標準からなっていた。
ラット血漿サンプル中のＴＤＦ及びＰＭＰＡの定量のために、目的にかなったＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて生物分析を実施した。この方法の較正曲線（ＣＣ）は、二重ブランク及びゼロ標準サンプルと一緒に９つの非ゼロ較正標準からなっていた。
【0209】
薬物動態学的分析
血漿薬物動態学的パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘソフトウェア（バージョン６．３）の非コンパートメント解析ツールを用いて計算し、各群の個々の動物から決定した。ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク血漿濃度を達成する時間（Ｔｍａｘ）、血漿濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ０－ｔ及びＡＵＣｉｎｆ）、ＡＵＣ Ｅｘｔｒａ（％）、消失半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、分布容積Ｖｄ（Ｌ／ｋｇ）、及び平均滞留時間（ＭＲＴ）を静脈内群から算出した。ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク血漿濃度を達成する時間（Ｔｍａｘ）、ＡＵＣ０－ｔ及びＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣ Ｅｘｔｒａ（％）、平均滞留時間（ＭＲＴ）及び絶対経口バイオアベイラビリティー（Ｆ）を経口群から計算した。
血漿薬物動態学的パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘソフトウェア（バージョン６．３）の非コンパートメント解析ツールを用いて計算し、各群の個々の動物から決定した。ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク血漿濃度を達成する時間（Ｔｍａｘ）、血漿濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣ０－ｔ及びＡＵＣｉｎｆ）、ＡＵＣ Ｅｘｔｒａ（％）、消失半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、分布容積Ｖｄ（Ｌ／ｋｇ）、及び平均滞留時間（ＭＲＴ）を静脈内群から算出した。ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク血漿濃度を達成する時間（Ｔｍａｘ）、ＡＵＣ０－ｔ及びＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣ Ｅｘｔｒａ（％）、平均滞留時間（ＭＲＴ）及び絶対経口バイオアベイラビリティー（Ｆ）を経口群から計算した。
【0210】
結果
雄ＷｉｓｔａｒラットにおけるＴＤＦの静脈内及び経口投与後のＰＭＰＡの血漿濃度－時間データ及び血漿薬物動態学的パラメータを表３１に示す。
雄ＷｉｓｔａｒラットにおけるＴＤＦの静脈内及び経口投与後のＰＭＰＡの血漿濃度－時間データ及び血漿薬物動態学的パラメータを表３１に示す。
【表30】
【0211】
【0212】
表３１：種々の組合せのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、及びＡＵＣ値
【表31】
【0213】
図８は、ＴＤＦ３００ｍｇ、ＴＤＦ３００ｍｇ＋ピペリン２０ｍｇ、及びＴＤＦ１５０ｍｇ＋ピペリン２０ｍｇについてのテノホビルの時間依存性血漿濃度を示す。
【0214】
結論
ラットＰＫ試験は、ＴＤＦをピペリンと組み合わせて投与すると、テノホビルのピーク血漿濃度が有意に増大することを明示している。この結果は、ＴＤＦ３００ｍｇ単独（３４．３９±６．０７）と比較してＴＤＦを１５０ｍｇでピペリン２０ｍｇ（５２．４８±１３．４８）と投与した場合、有意なバイオアベイラビリティ向上を示す。
ラットＰＫ試験は、ＴＤＦをピペリンと組み合わせて投与すると、テノホビルのピーク血漿濃度が有意に増大することを明示している。この結果は、ＴＤＦ３００ｍｇ単独（３４．３９±６．０７）と比較してＴＤＦを１５０ｍｇでピペリン２０ｍｇ（５２．４８±１３．４８）と投与した場合、有意なバイオアベイラビリティ向上を示す。
【0215】
添付の特許請求の範囲の組成物及び方法は、本明細書に記載される特定の組成物及び方法によって範囲が限定されるものではなく、特許請求の範囲のいくつかの態様の説明として意図され、機能的に等価である任意の組成物及び方法は、請求項の範囲内に含まれることが意図される。本明細書に示され記載されたものに加えて、組成物及び方法の様々な変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。更に、本明細書に開示さる特定の代表的な組成物及び方法工程のみが具体的に記載されているが、具体的に挙げられていないとしても、組成物及び方法工程の他の組合せも添付の特許請求の範囲内に含まれる。従って、工程、要素、成分、又は構成要素の組合せが、本明細書で明示的に言及されていてもいなくてもよいが、明示的に述べられていないとしても、工程、要素、成分、及び構成要素の他の組合せが含まれる。本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語及びその変形は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語及びその変形と同義的に用いられ、オープンで非限定的な用語である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、本明細書では様々な実施形態を説明するために使用されているが、本発明のより具体的な実施形態を提供するために、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の代わりに用いることができる。実施例において、又は特に明記されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件等を表す全ての数字は、最低でも理解されるべきであり、特許請求の範囲の均等論の適用を制限しようとするものではなく、有効数字及び通常の四捨五入手法に照らして解釈されるべきである。
【0216】
本開示に引用された全ての特許及び非特許刊行物は、それらの各特許及び各非特許刊行物が参照によりその全体が本明細書に組み込まれているかのように本明細書に組み込まれる。更に、本開示が特定の実施例及び実施形態を参照して説明されていたとしても、これらの実施例及び実施形態は、本開示の原理及び適用の単なる説明であることを理解されたい。従って、例示的な実施形態に対して多数の変更を行うことができ、以下の請求項によって定義される本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、他の構成が考案されてもよいことが理解されるべきである。
【0217】
本明細書の教示の精神又は範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された様々な実施形態に対して様々な変更及び変形を行うことができることは、当業者には明らかであろう。従って、様々な実施形態は、本教示の範囲内で様々な実施形態の他の変更及び変形を包含することが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
