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▶ レセプトス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-06-10
(45)【発行日】2022-06-20
(54)【発明の名称】狼瘡を処置するための化合物および方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4245 20060101AFI20220613BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220613BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4245
A61P37/06
【請求項の数】
3
(21)【出願番号】P 2019517027
(86)(22)【出願日】2017-09-28
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-10-17
(86)【国際出願番号】 US2017054053
(87)【国際公開番号】W WO2018064356
(87)【国際公開日】2018-04-05
【審査請求日】2020-07-28
(31)【優先権主張番号】62/401,762
(32)【優先日】2016-09-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】521440389
【氏名又は名称】レセプトス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー
【氏名又は名称原語表記】Ｒｅｃｅｐｔｏｓ ＬＬＣ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(72)【発明者】
【氏名】スコット， フィオナ ロレイン
(72)【発明者】
【氏名】メドース， クリステン アール． テイラー
(72)【発明者】
【氏名】ピーチ， ロバート
【審査官】高橋 樹理
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１５／０６６５１５（ＷＯ，Ａ３）
【文献】British Journal of Pharmacology，2016年06月，Vol.173，p.1778-1792
【文献】F1000Prime Reports，2014年，Vol.6:109，p.1-7
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の構造：【化1】
【請求項2】
前記化合物が、ラセミ混合物の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記化合物が、単離された光学異性体の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
背景
技術分野
全身性エリテマトーデスの処置のためのスフィンゴシン－１－リン酸受容体サブタイプ１（Ｓ１Ｐ１）のモジュレーター、ならびにそれに関連する組成物および方法が提供される。
技術分野
全身性エリテマトーデスの処置のためのスフィンゴシン－１－リン酸受容体サブタイプ１（Ｓ１Ｐ１）のモジュレーター、ならびにそれに関連する組成物および方法が提供される。
【背景技術】
【0002】
関連技術の説明
全身性エリテマトーデス（以下、「ＳＬＥ」または「狼瘡」）は、健常「自己」組織が抗原性であると誤認される慢性自己免疫疾患である。ＳＬＥは、最も重度には、「フレア」として公知の顕著な炎症の周期的発作（これは、関節痛、関節腫脹、胸痛、発熱、口内炎、リンパ節腫大、疲労、および／または顔に最も多く出現する緋色皮膚発疹として現れ得る）で現れる。ＳＬＥの病因の指標としては、腎臓、皮膚、脳、心臓および肺における免疫複合体の沈着が挙げられ、それらの組織において炎症を引き起こす。腎臓が最も頻繁に罹患し、ヒトＳＬＥ患者は、典型的には、糸球体腎炎を発症する。ＳＬＥの他の徴候としては、抗二本鎖ＤＮＡ ＩｇＧ自己抗体の存在（ＳＬＥにおけるこれらの自己抗体の病因的役割は、あったとしても、依然として調査対象である（Ｉｓｅｎｂｅｒｇら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ４６：１０５２－１０５６，２００７）を参照のこと）、ならびにＳＬＥ患者の特定のサブ集団では、インターフェロン－アルファ（ＩＦＮα）シグネチャーおよびインターフェロン応答遺伝子発現の増加（例えば、Ｙｕｎｇら、Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｈｐｒｏｌ． １１：１９１２－２７，２０１０；Ｎｉｅｗｏｌｄら、Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｅｐｕｂ ２０１０：９４８３６４を参照のこと）が挙げられる。
全身性エリテマトーデス（以下、「ＳＬＥ」または「狼瘡」）は、健常「自己」組織が抗原性であると誤認される慢性自己免疫疾患である。ＳＬＥは、最も重度には、「フレア」として公知の顕著な炎症の周期的発作（これは、関節痛、関節腫脹、胸痛、発熱、口内炎、リンパ節腫大、疲労、および／または顔に最も多く出現する緋色皮膚発疹として現れ得る）で現れる。ＳＬＥの病因の指標としては、腎臓、皮膚、脳、心臓および肺における免疫複合体の沈着が挙げられ、それらの組織において炎症を引き起こす。腎臓が最も頻繁に罹患し、ヒトＳＬＥ患者は、典型的には、糸球体腎炎を発症する。ＳＬＥの他の徴候としては、抗二本鎖ＤＮＡ ＩｇＧ自己抗体の存在（ＳＬＥにおけるこれらの自己抗体の病因的役割は、あったとしても、依然として調査対象である（Ｉｓｅｎｂｅｒｇら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ４６：１０５２－１０５６，２００７）を参照のこと）、ならびにＳＬＥ患者の特定のサブ集団では、インターフェロン－アルファ（ＩＦＮα）シグネチャーおよびインターフェロン応答遺伝子発現の増加（例えば、Ｙｕｎｇら、Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｈｐｒｏｌ． １１：１９１２－２７，２０１０；Ｎｉｅｗｏｌｄら、Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｅｐｕｂ ２０１０：９４８３６４を参照のこと）が挙げられる。
【0003】
関連症候の多くはまた、関節リウマチなどの他の疾患の指標であるので、ＳＬＥは、診断の成功を免れることが多い。また、患者サブ集団は、ＩＦＮαなどのマーカーの発現の変動を示し、このようなマーカーの活性および発現は、１人の患者内の静止期と「再燃」期との間でさらに変動し得る。様々なリスク因子が同定されているが、ＳＬＥ罹患者の全体像はさらに複雑であり、疾患の根本原因は依然として不明である。現在のところ、治療法は存在せず、ＳＬＥの管理は、様々な医療および個人医療専門家による支援を必要とすることが多い複雑な長期的努力である。
【0004】
現在の処置としては、ＮＳＡＩＤ、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシクロロキニンおよびコルチコステロイドが挙げられる。しかしながら、現在のＳＬＥ治療は、これらの薬物の１つまたはそれよりも多くの長期使用を伴うことが多く、有効性の程度が様々であり得、重度の副作用を伴い得る。したがって、当技術分野では、ＳＬＥのための新たな処置モダリティの重大な必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【文献】Ｉｓｅｎｂｅｒｇら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ４６：１０５２－１０５６，２００７
【文献】Ｙｕｎｇら、Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｈｐｒｏｌ． １１：１９１２－２７，２０１０
【文献】Ｎｉｅｗｏｌｄら、Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｅｐｕｂ ２０１０：９４８３６４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
簡単な概要
本開示は、Ｓ１Ｐ１モジュレーターを使用して全身性エリテマトーデス（以下、「ＳＬＥ」または「狼瘡」とも称する）を処置する方法、ならびにその発現がＳＬＥに関連する遺伝子の発現レベルを減少させる方法、ならびにＳＬＥの診断および／または処置のための関連キットを対象とする。
本開示は、Ｓ１Ｐ１モジュレーターを使用して全身性エリテマトーデス（以下、「ＳＬＥ」または「狼瘡」とも称する）を処置する方法、ならびにその発現がＳＬＥに関連する遺伝子の発現レベルを減少させる方法、ならびにＳＬＥの診断および／または処置のための関連キットを対象とする。
【0007】
一態様では、ＳＬＥの処置を必要とする被験体におけるＳＬＥを処置するための方法であって、式Ｉ－ＲまたはＩ－Ｓの構造：
（式中、
Ｘは、－ＮＲ’Ｒ’’または－ＯＲ’’’であり、Ｙは、－ＣＮ、－Ｃｌまたは－ＣＦ３であり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｒ１または－ＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ’’は、Ｈ、－ＳＯ２－Ｒ３、１個もしくはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキル、またはＲ４で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたはフェニルであり；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたは－ＣＯ－Ｒ１であり；
またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個または１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５または６員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２、ｎ－ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）および－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）から独立して選択される置換基で場合により一置換または複数置換されており；
Ｒ１は出現ごとに、Ｃ１－４アルキルまたはＨであり；
Ｒ２は出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｆ、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－ＳＯ２－Ｒ１、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＳＯ２－Ｒ１、ＣＯＯＲ１、－ＯＣＯ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＣＯＲ１、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシおよびＲ４で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニルまたはフェニルであり；
Ｒ３は出現ごとに、Ｒ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または１個もしくはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は出現ごとに、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ１、－ＮＨＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ５は出現ごとに、Ｃ１－４アルキルもしくはＨであるか、またはあるいは２個のＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５もしくは６員飽和複素環式環を形成し得、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１で場合により置換されており；ならびに
ｍは出現ごとに、０、１、２または３である）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。
【化1】
Ｘは、－ＮＲ’Ｒ’’または－ＯＲ’’’であり、Ｙは、－ＣＮ、－Ｃｌまたは－ＣＦ３であり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｒ１または－ＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ’’は、Ｈ、－ＳＯ２－Ｒ３、１個もしくはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキル、またはＲ４で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたはフェニルであり；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたは－ＣＯ－Ｒ１であり；
またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個または１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５または６員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２、ｎ－ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）および－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）から独立して選択される置換基で場合により一置換または複数置換されており；
Ｒ１は出現ごとに、Ｃ１－４アルキルまたはＨであり；
Ｒ２は出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｆ、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－ＳＯ２－Ｒ１、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＳＯ２－Ｒ１、ＣＯＯＲ１、－ＯＣＯ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＣＯＲ１、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシおよびＲ４で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニルまたはフェニルであり；
Ｒ３は出現ごとに、Ｒ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または１個もしくはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は出現ごとに、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ１、－ＮＨＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ５は出現ごとに、Ｃ１－４アルキルもしくはＨであるか、またはあるいは２個のＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５もしくは６員飽和複素環式環を形成し得、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１で場合により置換されており；ならびに
ｍは出現ごとに、０、１、２または３である）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。
【0008】
別の態様では、全身性エリテマトーデスを有するかまたは有すると疑われる被験体におけるＳＬＥに関連する遺伝子（例えば、免疫反応遺伝子、線維症関連遺伝子またはＳＬＥに関連する別の遺伝子）の発現レベルをモジュレートする（例えば、増加または減少させる）ための方法であって、式Ｉ－ＲまたはＩ－Ｓ：
（式中、
Ｘは、－ＮＲ’Ｒ’’または－ＯＲ’’’であり、Ｙは、－ＣＮ、－Ｃｌまたは－ＣＦ３であり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｒ１または－ＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ’’は、Ｈ、－ＳＯ２－Ｒ３、１個もしくはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキル、またはＲ４で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたはフェニルであり；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたは－ＣＯ－Ｒ１であり；
またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個または１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５または６員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２、ｎ－ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、および－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）から独立して選択される置換基で場合により一置換または複数置換されており；
Ｒ１は出現ごとに、Ｃ１－４アルキルまたはＨであり；
Ｒ２は出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｆ、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－ＳＯ２－Ｒ１、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＳＯ２－Ｒ１、ＣＯＯＲ１、－ＯＣＯ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＣＯＲ１、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシおよびＲ４で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニルまたはフェニルであり；
Ｒ３は出現ごとに、Ｒ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または１個もしくはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は出現ごとに、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ１、－ＮＨＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ５は出現ごとに、Ｃ１－４アルキルもしくはＨであるか、またはあるいは２個のＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５もしくは６員飽和複素環式環を形成し得、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１で場合により置換されており；ならびに
ｍは出現ごとに、０、１、２または３である）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。
【化2】
Ｘは、－ＮＲ’Ｒ’’または－ＯＲ’’’であり、Ｙは、－ＣＮ、－Ｃｌまたは－ＣＦ３であり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｒ１または－ＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ’’は、Ｈ、－ＳＯ２－Ｒ３、１個もしくはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキル、またはＲ４で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたはフェニルであり；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたは－ＣＯ－Ｒ１であり；
またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個または１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５または６員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２、ｎ－ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、および－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）から独立して選択される置換基で場合により一置換または複数置換されており；
Ｒ１は出現ごとに、Ｃ１－４アルキルまたはＨであり；
Ｒ２は出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｆ、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－ＳＯ２－Ｒ１、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＳＯ２－Ｒ１、ＣＯＯＲ１、－ＯＣＯ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＣＯＲ１、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシおよびＲ４で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニルまたはフェニルであり；
Ｒ３は出現ごとに、Ｒ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または１個もしくはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は出現ごとに、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ１、－ＮＨＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ５は出現ごとに、Ｃ１－４アルキルもしくはＨであるか、またはあるいは２個のＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５もしくは６員飽和複素環式環を形成し得、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１で場合により置換されており；ならびに
ｍは出現ごとに、０、１、２または３である）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。
【0009】
様々な実施形態では、遺伝子は、ＩＬ－１０、ＩＬ－１β、ＣＣＬ５、ＴＮＦＳＦ１３ｂ／ＢＡＦＦ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＴＧＦβ２、ＬＣＮ２／Ｌｉｐｏｃａｌｉｎ２、ＴＡＧＬＮ／Ｔｒａｎｓｇｅｌｉｎ、Ｔｉｍｐ１、ＬＯＸＬ１またはＣＤ８８ａ／Ｇｉｒｄｉｎである。
【0010】
様々な実施形態では、開示される方法において使用される化合物は、式ＩＩ－ＲもしくはＩＩ－Ｓの構造：
（式中、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｒ１または－ＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ’’は、Ｈ、－（ＣＲａＲｂ）ｎ－Ｒ２または－ＳＯ２－Ｒ３であり；
またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個または１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５または６員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、ｎ－ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯ－Ｎ（（Ｒ１Ｒ１）で場合により一置換または複数置換されており；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ出現ごとに、Ｈ、ヒドロキシルまたはメチルであり；
または同じ炭素に結合しているＲａおよびＲｂは、オキソであり；
Ｒ１は出現ごとに、Ｃ１－３アルキルまたはＨであり；
Ｒ２は出現ごとに、Ｈ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｆ、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＳＯ２－Ｒ１、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯＯＲ１、－ＯＣＯ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはＲ４で場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は出現ごとに、－（ＣＲａＲｂ）ｐ－Ｒ２またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は出現ごとに、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ１または－ＮＨＣＯ－Ｒ１であり；
ｎは出現ごとに、１、２または３であり；
ｍは出現ごとに、０、１、２または３であり；ならびに
ｐは出現ごとに、０、１、２または３である）またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物を有する。
【化3】
【化4】
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｒ１または－ＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ’’は、Ｈ、－（ＣＲａＲｂ）ｎ－Ｒ２または－ＳＯ２－Ｒ３であり；
またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個または１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５または６員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、ｎ－ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯ－Ｎ（（Ｒ１Ｒ１）で場合により一置換または複数置換されており；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ出現ごとに、Ｈ、ヒドロキシルまたはメチルであり；
または同じ炭素に結合しているＲａおよびＲｂは、オキソであり；
Ｒ１は出現ごとに、Ｃ１－３アルキルまたはＨであり；
Ｒ２は出現ごとに、Ｈ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｆ、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＳＯ２－Ｒ１、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯＯＲ１、－ＯＣＯ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはＲ４で場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は出現ごとに、－（ＣＲａＲｂ）ｐ－Ｒ２またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は出現ごとに、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ１または－ＮＨＣＯ－Ｒ１であり；
ｎは出現ごとに、１、２または３であり；
ｍは出現ごとに、０、１、２または３であり；ならびに
ｐは出現ごとに、０、１、２または３である）またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物を有する。
【0011】
より具体的な実施形態では、開示される方法において使用するための化合物は、以下の表１に記載されている化合物のうちの１つまたは複数である。
【0012】
様々な実施形態では、薬学的に許容され得る塩は塩酸塩であり、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
【0013】
様々な実施形態では、化合物は、ラセミ混合物の形態である。
【0014】
様々な実施形態では、化合物は、単離された光学異性体の形態である。
【0015】
様々な実施形態では、単離された光学異性体は、その対応する光学異性体と比べて少なくとも約９０重量％純粋である。
【0016】
様々な実施形態では、単離された光学異性体は、その対応する光学異性体と比べて少なくとも約９９重量％純粋である。
【0017】
別の態様では、本開示は、被験体における全身性エリテマトーデスの処置において使用するためのキットであって、前記被験体への投与のために本明細書に記載される１つまたはそれよりも多くの化合物の有効量と、場合により、前記全身性エリテマトーデスを処置するために前記化合物を前記被験体に投与するための説明書とを含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】図１Ａは、このＳＬＥマウスモデルにおける本開示のＳ１Ｐ１モジュレーター（「化合物１４８」と称される）の効果を調査する２２週間の研究の間のＮＺＢＷＦ１マウスにおける平均タンパク尿スコアを示す。２０週目に毎週測定を開始し、ビヒクル対照ＰＯ ＱＤ（黒色の丸）；５０ｍｇ／ｋｇシクロホスファミドＩＰ １×／週（白色の四角形））；０．３ｍｇ／ｋｇ化合物１４８ ＰＯ ＱＤ（白色の「正」三角形）；１．０ｍｇ／ｋｇ化合物１４８ ＰＯ ＱＤ（白色の「逆」三角形）；または３．０ｍｇ／ｋｇ化合物１４８ ＰＯ ＱＤ（白色の菱形）をマウスに投与した。図１Ｂは、図１Ａに示されている平均スコアからの曲線下面積（ＡＵＣ）スコアを示す。
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【図34】図３４Ａ～図３８Ｂは図８Ｂに関し、処置マウスにおけるいくつかの脾細胞の絶対細胞数を示す：ＣＤ１９＋Ｂ細胞（図３４Ａ）；辺縁帯Ｂ細胞（図３４Ｂ）；胚中心Ｂ細胞（図３５Ａ）；濾胞性Ｂ細胞（図３５Ｂ）；形質細胞（図３６）；ＣＤ４＋Ｔ細胞（図３７Ａ）；ＣＤ８＋Ｔ細胞（図３７Ｂ）；活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞（図３８Ａ）；ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞（図３８Ｂ）。
【図35】図３４Ａ～図３８Ｂは図８Ｂに関し、処置マウスにおけるいくつかの脾細胞の絶対細胞数を示す：ＣＤ１９＋Ｂ細胞（図３４Ａ）；辺縁帯Ｂ細胞（図３４Ｂ）；胚中心Ｂ細胞（図３５Ａ）；濾胞性Ｂ細胞（図３５Ｂ）；形質細胞（図３６）；ＣＤ４＋Ｔ細胞（図３７Ａ）；ＣＤ８＋Ｔ細胞（図３７Ｂ）；活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞（図３８Ａ）；ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞（図３８Ｂ）。
【図36】図３４Ａ～図３８Ｂは図８Ｂに関し、処置マウスにおけるいくつかの脾細胞の絶対細胞数を示す：ＣＤ１９＋Ｂ細胞（図３４Ａ）；辺縁帯Ｂ細胞（図３４Ｂ）；胚中心Ｂ細胞（図３５Ａ）；濾胞性Ｂ細胞（図３５Ｂ）；形質細胞（図３６）；ＣＤ４＋Ｔ細胞（図３７Ａ）；ＣＤ８＋Ｔ細胞（図３７Ｂ）；活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞（図３８Ａ）；ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞（図３８Ｂ）。
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【発明を実施するための形態】
【0042】
開示の詳細な説明
本開示は、スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体サブタイプ１（Ｓ１Ｐ１）のモジュレーターとして作用するように適合された特定の複素環式化合物がＳＬＥの処置において有効であるという認識を端緒とする。その構造を以下に示されているスフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）は、細胞内シグナル伝達を含む広範囲の生物学的活性を有するリン脂質である。
本開示は、スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体サブタイプ１（Ｓ１Ｐ１）のモジュレーターとして作用するように適合された特定の複素環式化合物がＳＬＥの処置において有効であるという認識を端緒とする。その構造を以下に示されているスフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）は、細胞内シグナル伝達を含む広範囲の生物学的活性を有するリン脂質である。
【化5】
【0043】
例えば、Ｓ１Ｐは、表皮細胞などの細胞増殖をモジュレートする。Ｓ１Ｐの生物活性は、複数の受容体サブタイプによって媒介される。受容体サブタイプ１および３（それぞれＳ１Ｐ１およびＳ１Ｐ３）は両方とも内皮細胞において発現され、肺およびリンパ内皮機能において役割を果たす。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト刺激は、受容体分解によってモジュレートされる。リガンド刺激は、受容体リン酸化、内在化、ポリユビキチン化および分解を誘導する。オキサジアゾールおよびオキサゾールは、スフィンゴシン－１－リン酸受容体リガンドとしての使用について記載されている（例えば、国際公開第２００６／１３１３３６号、国際公開第２００８／０３７４７６号および国際公開第２００８／０７４８２１号を参照のこと）。Ｓ１Ｐ１活性をモジュレートするために有効な他の化合物は、米国特許第８，４８１，５７３号、米国特許第８，７９６，３１８号および米国特許第８，３６２，０４８号に開示されている。
【0044】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特に文脈上明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。
【0045】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する」、「から構成される」という用語は非限定的な用語であり、さらなる要素または構成要素の存在を排除しない。請求項の要素では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する」または「から構成される」という形態の使用は、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）、有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）または構成される要素が何であれ、その文言を含有する項の主題によって包含される唯一の要素では必ずしもないことを意味する。
【0046】
本明細書で使用される場合、「被験体」（処置の被験体など）は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物の例としては、ヒト；非ヒト霊長類、例えば類人猿およびサル；ウシ；ウマ；ヒツジ；およびヤギが挙げられる。非哺乳動物の例としては、魚類および鳥類が挙げられる。「被験体」および「患者」は、本明細書では互換的に使用される。
【0047】
本明細書で使用される場合、「Ｓ１Ｐ１」という用語は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体のサブタイプ１を指し、他のスフィンゴシン－１－リン酸受容体サブタイプは、対応する方法で称され、例えば、スフィンゴシン－１－リン酸受容体サブタイプ３は、「Ｓ１Ｐ３」と称される。
【0048】
当技術分野で周知の「受容体」は、生物中のリガンドまたは単一ネイティブリガンドの構造クラスに特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子実体であり、この結合により、受容体は、結合シグナルを別の種類の生物学的作用に変換する（例えば、結合事象の発生を細胞にシグナル伝達し、これにより、細胞は、いくつかの方法でその機能を変化させる）。変換の例は、生細胞の細胞質中の「Ｇタンパク質」の活性の変化を引き起こすリガンドの受容体結合である。天然に存在するまたは天然に存在しない任意の分子であって、受容体に結合し、シグナル変換のためにそれを活性化する分子は、「アゴニスト」または「アクチベーター」と称される。天然に存在するまたは天然に存在しない任意の分子であって、受容体に結合するが、シグナル変換の発生を引き起こさず、アゴニストの結合およびその結果として起こるシグナル変換を遮断し得る分子は、「アンタゴニスト」と称される。
【0049】
「Ｓ１Ｐ１化合物」または「Ｓ１Ｐ１アゴニスト」または「Ｓ１Ｐ１アクチベーター」または「Ｓ１Ｐ１阻害剤」または「Ｓ１Ｐ１アンタゴニスト」は、これらの用語が本明細書で使用される場合、いくつかの方法でＳ１Ｐ受容体サブタイプ１と相互作用する化合物を指す。それらは、アゴニストもしくはアクチベーターであり得るか、またはそれらは、アンタゴニストもしくは阻害剤であり得る。本開示の「Ｓ１Ｐ１化合物」は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーのサブタイプ１に対する作用に選択的であり得る；例えば、本開示の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの他のサブタイプよりも低濃度で、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーのサブタイプ１に作用し得る；より具体的には、本開示の「Ｓ１Ｐ１化合物」は、サブタイプ３または「Ｓ１Ｐ３」受容体に対するその作用と比較して、サブタイプ１受容体に選択的に作用し得る。
【0050】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特に指示がない限り、示されている範囲、値または構造の±２０％を意味する。
【0051】
「実質的に」は、この用語が本明細書で使用される場合、完全にまたはほぼ完全にを意味する；例えば、成分を「実質的に含まない」組成物は、前記成分を全く有しないか、もしくは微量の存在によって前記組成物のいかなる関連機能特性も影響を受けないような微量を含有するか、または「実質的に純粋な」化合物は、存在する不純物が無視可能なほどに微量であるに過ぎないことである。
【0052】
実質的にエナンチオマー的に純粋は、他方のエナンチオマーに対する一方のエナンチオマーのエナンチオ濃縮レベルが少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％であることを意味する。
【0053】
「処置する」または「処置」は、本明細書の意味では、障害もしくは疾患に関連する症候の緩和、またはこれらの症候のさらなる進行もしくは悪化の阻害、または疾患もしくは障害の予防もしくは予防法を指す。
【0054】
「有効量」という表現は、サブタイプ１のスフィンゴシン－１－リン酸受容体により媒介される障害または体調不調を患っている被験体への治療の提供において本開示の化合物の使用を説明するために使用される場合、アゴニストまたはアンタゴニストとして、個体の組織中のＳ１Ｐ１受容体に結合するために有効な本開示の化合物の量を指し、Ｓ１Ｐ１は障害に関与し、このような結合は、有益な治療効果を被験体にもたらすために十分な程度で起こる。同様に、本明細書で使用される場合、本開示の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、障害もしくは症状に関連する症候を全体的もしくは部分的に緩和し、またはこれらの症候のさらなる進行もしくは悪化を停止もしくは遅延し、または障害もしくは症状を予防しもしくはその予防法を提供する化合物の量を指す。特に、「治療有効量」は、必要な投与量および期間において、スフィンゴシン－１－リン酸受容体サブタイプ１（Ｓ１Ｐ１）活性のアゴニストとして作用することによって、所望の治療結果を達成するために有効な量を指す。治療有効量はまた、本開示の化合物の任意の毒性または有害効果を治療的に有益な効果が上回るものでもある。例えば、Ｓ１Ｐ１の活性化により媒介される体調不調の処置との関連において、本開示のＳ１Ｐ１モジュレーターの治療有効量は、体調不調を制御し、体調不調の進行を和らげ、または体調不調の症候を軽減するために十分な量である。そのように処置され得る体調不調の例としては、例えば、ＳＬＥが挙げられる。
【0055】
特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態が意図される。本開示において使用される化合物は、任意の濃縮度で、説明から明白な任意のまたはすべての不斉原子において、濃縮または分割された光学異性体を含み得る。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように合成され得、これらはすべて、本開示の特定の実施形態の範囲内である。
【0056】
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％純粋、特により好ましくは少なくとも９８重量％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９重量％純粋である。
【0057】
一般に、「置換されている」は、その中に含まれる水素原子に対する１つまたはそれよりも多くの結合が、非水素原子、例えば限定されないが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボン酸塩およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリール硫化物基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基における硫黄原子；アミン、ヒドロキシアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ－オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基における窒素原子；様々な他の基における他のヘテロ原子に対する１つまたはそれよりも多くの結合で置き換えられている本明細書で定義される有機基を指す。置換炭素（または他の）原子に結合され得る置換基の非限定的な例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）Ｏ－２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０－２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’が挙げられ、Ｒ’は、水素または炭素系部分であり得、炭素系部分は、それ自体がさらに置換されていてもよい。
【0058】
置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルならびに他の置換されている基としては、水素原子に対する１つまたはそれよりも多くの結合が、炭素原子に対する、またはヘテロ原子、例えば限定されないが、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、アミド、イミド、ウレタン、および尿素基における酸素；ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルにおける窒素に対する１つまたはそれよりも多くの結合（二重または三重結合を含む）で置き換えられている基も挙げられる。置換されている基の置換基は、それら自体がさらに置換されていてもよい本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニル基によりさらに置換されていてもよい。例えば、Ｃ１－４アルキル基はアミドで置換されていてもよく、アミドは、さらに置換されていてもよい別のＣ１－４アルキル基でさらに置換されていてもよい。
【0059】
置換されているアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換されている環基としては、水素原子に対する結合が、炭素原子に対する結合で置き換えられている環および縮合環系も挙げられる。したがって、置換されているアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はまた、それら自体がさらに置換されていてもよい本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニル基で置換されていてもよい。
【0060】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素と共有結合を形成することができる非炭素および非水素原子を指し、他の点で限定されない。典型的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳである。硫黄（Ｓ）が言及される場合、特に酸化状態の指定がない限り、硫黄は、それが見られる酸化状態のいずれかであり得るので、スルホキシド（Ｒ－Ｓ（Ｏ）－Ｒ’）およびスルホン（Ｒ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ’）を含むと理解される；したがって、「スルホン」という用語は、硫黄のスルホン形態のみを包含する；「スルフィド」という用語は、硫黄のスルフィド（Ｒ－Ｓ－Ｒ’）形態のみを包含する。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子」または「［可変部分］がＯ、Ｓ・・・」などの語句が使用される場合、それらは、硫黄のスルフィド、スルホキシドおよびスルホン酸化状態のすべてを包含すると理解される。
【0061】
アルキル基としては、１～約２０個の炭素原子（Ｃ１－２０アルキル）、典型的には１～１２個の炭素（Ｃ１－１２アルキル）、またはいくつかの実施形態では、１～８個の炭素原子（Ｃ１－８アルキル）、またはいくつかの実施形態では、１～４個の炭素原子（Ｃ１－４アルキル）、またはいくつかの実施形態では、１～３個の炭素原子（Ｃ１－３アルキル）を有する直鎖および分枝状アルキル基およびシクロアルキル基が挙げられる。直鎖アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチル基が挙げられる。分枝状アルキル基の例としては、限定されないが、イソプロピル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２－ジメチルプロピル基が挙げられる。代表的な置換アルキル基は、上に列挙されている基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基のいずれかで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよい。「ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル」基は、末端ヒドロキシ基で置換されているＣ１－４アルキルを表す。
【0062】
シクロアルキル基は、環構造を形成するアルキル基であり、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は３～８個の環メンバーを有するのに対して、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３～５、３～６または３～７の範囲である。シクロアルキル基としてはさらに、多環式シクロアルキル基、例えば限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基ならびに縮合環、例えば限定されないが、デカリニルが挙げられる。シクロアルキル基としては、上記で定義される直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されている環も挙げられる。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換または複数置換されているもの、例えば限定されないが、２，２－、２，３－、２，４－、２，５－もしくは２，６－二置換シクロヘキシル基、または一置換、二置換もしくは三置換ノルボルニルもしくはシクロヘプチル基であり得、これらは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で置換されていてもよい。
【0063】
「炭素環式」および「炭素環」という用語は、環の原子が炭素である環構造を表す。いくつかの実施形態では、炭素環は３～８個の環メンバーを有するのに対して、他の実施形態では、環炭素原子の数は、４個、５個、６個または７個である。特に具体的な反対の指示がない限り、炭素環式環は、Ｎ個ほどの置換基で置換されていてもよく、Ｎは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基を有する炭素環式環のサイズである。
【0064】
シクロアルキルアルキルとも表記される（シクロアルキル）アルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義されるシクロアルキル基に対する結合で置き換えられている上記で定義されるアルキル基である。
【0065】
アルケニル基は、２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いて、上記で定義される直鎖および分枝鎖ならびに環状アルキル基を含む。したがって、アルケニル基は、２～約２０個の炭素原子、典型的には２～１２個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では２～８個の炭素原子を有する。例としては、限定されないが、とりわけ、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエニルが挙げられる。
【0066】
「シクロアルケニル」という用語は、単独でまたは組み合わせで、少なくとも１つの二重結合が環構造に存在する環状アルケニル基を表す。シクロアルケニル基は、２個の隣接炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基を含む。したがって、例えば、シクロアルケニル基としては、限定されないが、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニル基が挙げられる。
【0067】
（シクロアルケニル）アルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義されるシクロアルケニル基に対する結合で置き換えられている上記で定義されるアルキル基である。
【0068】
アルキニル基は、２個の炭素原子間に少なくとも１つの三重結合が存在することを除いて、直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。したがって、アルキニル基は、２～約２０個の炭素原子、典型的には２～約１２個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では２～約８個の炭素原子を有する。例としては、限定されないが、とりわけ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）およびＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。
【0069】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基としては、限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に６～１４個の炭素を含有する。「アリール基」という語句は、縮合環、例えば縮合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）を含有する基を含み、環原子の１つに結合されている他の基（限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む）を有する置換アリール基も含む。代表的な置換アリール基は、一置換または複数置換されているもの、例えば限定されないが、２－、３－、４－、５－または６－置換フェニルまたはナフチル基であり得、これらは、限定されないが、上に列挙されているものを含む基で置換されていてもよい。
【0070】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義されるアリール基に対する結合で置き換えられている上記で定義されるアルキル基である。代表的なアラルキル基としては、ベンジルおよびフェニルエチル基ならびに縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば４－エチル－インダニルが挙げられる。アリール部分またはアルキル部分またはその両方は、限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む他の基で場合により置換されている。アラルケニル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義されるアリール基に対する結合で置き換えられている上記で定義されるアルケニル基である。
【0071】
ヘテロシクリル基は、環メンバーの１個または複数がヘテロ原子、例えば限定されないが、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰである３個またはそれよりも多くの環メンバーを含有する芳香族および非芳香環化合物（複素環式環）を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３～２０個の環メンバーを含むのに対して、他のこのような基は、３～１５個の環メンバーを有する。少なくとも１つの環はヘテロ原子を含有するが、多環系のすべての環がヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環およびベンゾジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は両方とも、本明細書の意味内のヘテロシクリル基である。Ｃ２－ヘテロシクリルと表記されるヘテロシクリル基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。同様に、Ｃ４－ヘテロシクリルは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数の合計は、環原子の総数に等しい。飽和複素環式環は、不飽和炭素原子を含有しない複素環式環を指す。
【0072】
「ヘテロシクリル基」という語句は、縮合芳香族および非芳香族基を有するものを含む縮合環種を含む。この語句はまた、ヘテロ原子を含有する多環式環系、例えば限定されないが、キヌクリジルを含み、環メンバーの１つに結合されている置換基（限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む）を有するヘテロシクリル基も含む。本明細書で定義されるヘテロシクリル基は、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、ヘテロアリール基または部分もしくは完全飽和環式基であり得る。ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が挙げられる。ヘテロシクリル基は置換されていてもよい。代表的な置換ヘテロシクリル基は、限定されないが、一置換または複数置換されているもの、例えば限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、およびアルコキシ基を含む上に列挙されているものなどの置換基で一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、六置換またはそれを超えて置換されている少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環であり得る。
【0073】
ヘテロアリール基は、環メンバーの１個または複数がヘテロ原子、例えば限定されないが、Ｎ、ＯおよびＳである５個またはそれよりも多くの環メンバーを含有する芳香環化合物である。Ｃ２－ヘテロアリールと表記されるヘテロアリール基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。同様に、Ｃ４－ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などであり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数の合計は、環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が挙げられる。「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」という用語は、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリルおよび２，３－ジヒドロインドリルを含む、必ずしもすべての環ではなく少なくとも１つの環が芳香族であるものなどの縮合環化合物を含む。この用語はまた、環メンバーの１つに結合されている他の基（限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む）を有するヘテロアリール基を含む。代表的な置換ヘテロアリール基は、上に列挙されているものなどの基で１回またはそれより多くの回数置換されていてもよい。
【0074】
アリール基およびヘテロアリール基のさらなる例としては、限定されないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル）、Ｎ－ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ－ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ－ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１－アントラセニル、２－アントラセニル、３－アントラセニル）、チオフェニル（２－チエニル、３－チエニル）、フリル（２－フリル、３－フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２－ピロリル）、ピラゾリル（３－ピラゾリル）、イミダゾリル（１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾル－１－イル、１，２，３－トリアゾル－２－イル、１，２，３－トリアゾル－４－イル、１，２，４－トリアゾル－３－イル）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル）、キノリル（２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、６－キノリル、７－キノリル、８－キノリル）、イソキノリル（１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、６－イソキノリル、７－イソキノリル、８－イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル、４－ベンゾ［ｂ］フラニル、５－ベンゾ［ｂ］フラニル、６－ベンゾ［ｂ］フラニル、７－ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル（２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル）、３－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル）、４－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル）、５－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル）、６－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル）、７－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］フラニル））、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７－ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、インドリル（１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、インダゾール（１－インダゾール、３－インダゾール、４－インダゾール、５－インダゾール、６－インダゾール、７－インダゾール）、ベンゾイミダゾリル（１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル、６－ベンゾイミダゾリル、７－ベンゾイミダゾリル、８－ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１－ベンゾオキサゾリル、２－ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１－ベンゾチアゾリル、２－ベンゾチアゾリル、４－ベンゾチアゾリル、５－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル、７－ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１－カルバゾリル、２－カルバゾリル、３－カルバゾリル、４－カルバゾリル）、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－１－イル、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－２－イル、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－３－イル、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－４－イル、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－イル）、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－１－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－２－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－３－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－４－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－イル）などが挙げられる。
【0075】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義されるヘテロシクリル基に対する結合で置き換えられている上記で定義されるアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、限定されないが、フラン－２－イルメチル、フラン－３－イルメチル、ピリジン－２－イルメチル（α－ピコリル）、ピリジン－３－イルメチル（β－ピコリル）、ピリジン－４－イルメチル（γ－ピコリル）、テトラヒドロフラン－２－イルエチル、およびインドール－２－イルプロピルが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル部分、アルキル部分またはその両方において置換されていてもよい。
【0076】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義されるヘテロアリール基に対する結合で置き換えられている上記で定義されるアルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部分またはその両方において置換されていてもよい。
【0077】
「環系」は、この用語が本明細書で使用される場合、１つ、２つ、３つまたはそれよりも多くの環を含む部分であって、非環基または他の環系またはその両方で置換されていてもよく、完全飽和、部分不飽和、完全不飽和または芳香族であり得、環系が単一の環よりも多くの環を含む場合、環が縮合、架橋またはスピロ環であり得る部分を意味する。
【0078】
「アミン」という用語は、例えば、各基が独立してＨまたは非Ｈ、例えばアルキル、アリールなどであり得る式Ｎ（基）３を有する第一級、第二級および第三級アミンを含む。アミンとしては、限定されないが、ＲＮＨ２、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；Ｒ２ＮＨ（各Ｒは独立して選択される）、例えばジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなど；およびＲ３Ｎ（各Ｒは独立して選択される）、例えばトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどが挙げられる。「アミン」という用語はまた、本明細書で使用される場合、アンモニウムイオンを含む。
【0079】
「アミノ」基は、形態－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、－ＮＲ３＋（各Ｒは独立して選択される）および各々のプロトン化形態の置換基である。したがって、アミノ基で置換されている任意の化合物は、アミンとみなされ得る。
【0080】
「アンモニウム」イオンは、非置換アンモニウムイオンＮＨ４
＋を含むが、特に指定がない限り、それはまた、アミンの任意のプロトン化または第４級化形態を含む。したがって、トリメチルアンモニウム塩酸塩および塩化テトラメチルアンモニウムは両方とも、本明細書の意味内では、アンモニウムイオンおよびアミンである。
【0081】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、それぞれＣ－およびＮ－アミド基、すなわち－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’基、および－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’基を含む。Ｃ－アミドのＲ’およびＲ’’は一緒に結合して、窒素原子を有する複素環式環を形成し得る。したがって、アミド基としては、限定されないが、カルバモイル基（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が挙げられる。「カルボキシアミド」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２の基（Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールなどであり得る）である。
【0082】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【0083】
「塩」は、当技術分野で周知のように、対イオンと組み合わせて、イオン形態の有機化合物、例えばカルボン酸、スルホン酸、またはアミンを含む。例えば、陰イオン形態の酸は、陽イオン、例えば金属陽イオン、例えばナトリウム、カリウムなど；アンモニウムイオン、例えばＮＨ４
＋または様々なアミン（テトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラメチルアンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩、例えばトロメタミン塩を含む）の陽イオン、または他の陽イオン、例えばトリメチルスルホニウムなどと塩を形成し得る。「薬学的に許容され得る」または「薬理学的に許容され得る」塩は、ヒト消費について承認されているイオンから形成された塩であり、一般に、非毒性のもの、例えば塩化物塩またはナトリウム塩である。「両性イオン」は内部塩であり、例えば、少なくとも２つのイオン性基であって、一方が陰イオンを形成し、他方が陽イオンを形成する少なくとも２つのイオン性基（これらは互いにバランスするように働く）を有する分子中で形成され得る。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、両性イオン形態で存在し得る。「両性イオン」は、本明細書の意味内では塩である。本開示の化合物は、塩の形態をとり得る。「塩」という用語は、本開示の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に許容され得る塩」であり得る。「薬学的に許容され得る塩」という用語は、医薬用途における有用性を付与する範囲内で毒性プロファイルを有する塩を指す。それにもかかわらず、薬学的に許容され得ない塩は、本開示の実施における有用性、例えば本開示の化合物の合成、精製または製剤化のプロセスにおける有用性を有する特性、例えば高結晶性を有し得る。
【0084】
適切な薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、環式脂肪族、芳香族、環付き脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスから選択され得、例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β－ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に許容され得ない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【0085】
本開示の化合物の適切な薬学的に許容され得る塩基付加塩としては、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属の塩を含む金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容され得る塩基付加塩としては、例えば、塩基性アミンから作製された有機塩、例えばＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）およびプロカインなども挙げられる。薬学的に許容され得ない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容され得ない塩は、一般に、医薬として有用ではないが、このような塩は、例えば、再結晶化による精製において例えば化合物の合成における中間体として有用であり得る。これらの塩はすべて、従来の手段によって、対応する化合物から、例えば、適切な酸または塩基を化合物と反応させることによって調製され得る。「薬学的に許容され得る塩」という用語は、非毒性無機または有機酸および／または塩基付加塩を指す。例えば、Ｇｏｕｌｄら、Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ（１９８６）， Ｉｎｔ Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ３３， ２０１－２１７（これは、参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【0086】
本開示の潜在的な塩の非限定的な例としては、限定されないが、塩酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、経皮酸塩、イセチオン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、乳酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、ピドル酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、安息香酸塩、４－アセトアミド安息香酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリコール酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ベシル酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、シクラミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エジシル酸塩、ゲンチジン酸塩、ガラクタル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、ヒプル酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ナプシル酸塩、ナパジシル酸塩、オキサル酸塩、オレイン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【0087】
「水和物」は、水分子を有する組成物として存在する化合物である。組成物は、化学量論量で水を含み得るか（例えば、一水和物または二水和物）、または無作為量で水を含み得る。この用語が本明細書で使用される場合、「水和物」は、固体形態を指す（すなわち、この用語が本明細書で使用される場合、水溶液中の化合物は、水和されていてもよいが、水和物ではない）。
【0088】
本開示の化合物の「ホモログ」は、化合物の１個またはそれよりも多くの原子が、当該原子の同位体で置き換えられている化合物である。例えば、ホモログは、化合物の１個またはそれよりも多くの水素原子の代わりに重水素を有する化合物、例えば、式Ｉ－ＲおよびＩ－Ｓのイソプロポキシ部分のメチル基が完全にまたは部分的に重水素化されている本開示の化合物（例えば、（Ｄ３Ｃ）２ＣＨＯ－）を含む。本開示のホモログの形成において作製され得る同位体置換基としては、非放射性（安定）原子、例えば重水素および炭素１３ならびに放射性（不安定）原子、例えば三重水素、炭素１４、ヨウ素１２３、ヨウ素１２５などが挙げられる。
【0089】
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が水を置き換えることを除いて、類似組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、「アルコラート」（これもやはり、化学量論的または非化学量論的であり得る）を形成し得る。この用語が本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、固体形態を指す（すなわち、この用語が本明細書で使用される場合、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和されていてもよいが、溶媒和物ではない）。
【0090】
様々な実施形態では、開示される方法において使用するための化合物は、式Ｉ－ＲまたはＩ－Ｓの構造：
（式中、
Ｘは、－ＮＲ’Ｒ’’または－ＯＲ’’’であり、Ｙは、－ＣＮ、－Ｃｌまたは－ＣＦ３であり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｒ１または－ＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ’’は、Ｈ、－ＳＯ２－Ｒ３、１個もしくはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキル、またはＲ４で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたはフェニルであり；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたは－ＣＯ－Ｒ１であり；
またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個または１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５または６員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２、ｎ－ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）および－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）から独立して選択される置換基で場合により一置換または複数置換されており；
Ｒ１は出現ごとに、Ｃ１－４アルキルまたはＨであり；
Ｒ２は出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｆ、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－ＳＯ２－Ｒ１、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ５Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ１）－ＳＯ２－Ｒ１、ＣＯＯＲ１、－ＯＣＯ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＣＯＲ１、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシおよびＲ４で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニルまたはフェニルであり；
Ｒ３は出現ごとに、Ｒ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または１個もしくはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は出現ごとに、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ１、－ＮＨＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ５は出現ごとに、Ｃ１－４アルキルもしくはＨであるか、またはあるいは２個のＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５もしくは６員飽和複素環式環を形成し得、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１で場合により置換されており；ならびに
ｍは出現ごとに、０、１、２または３である）を有するか、またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物である。
【化6】
Ｘは、－ＮＲ’Ｒ’’または－ＯＲ’’’であり、Ｙは、－ＣＮ、－Ｃｌまたは－ＣＦ３であり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｒ１または－ＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ’’は、Ｈ、－ＳＯ２－Ｒ３、１個もしくはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキル、またはＲ４で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたはフェニルであり；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたは－ＣＯ－Ｒ１であり；
またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個または１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５または６員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２、ｎ－ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）および－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）から独立して選択される置換基で場合により一置換または複数置換されており；
Ｒ１は出現ごとに、Ｃ１－４アルキルまたはＨであり；
Ｒ２は出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｆ、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－ＳＯ２－Ｒ１、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ５Ｒ５１）、－Ｎ（Ｒ１）－ＳＯ２－Ｒ１、ＣＯＯＲ１、－ＯＣＯ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ１）－ＣＯＲ１、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシおよびＲ４で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニルまたはフェニルであり；
Ｒ３は出現ごとに、Ｒ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または１個もしくはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は出現ごとに、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ１、－ＮＨＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ５は出現ごとに、Ｃ１－４アルキルもしくはＨであるか、またはあるいは２個のＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５もしくは６員飽和複素環式環を形成し得、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１で場合により置換されており；ならびに
ｍは出現ごとに、０、１、２または３である）を有するか、またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物である。
【0091】
より具体的な実施形態では、化合物は、構造式ＩＩ－ＲまたはＩＩ－Ｓ：
（式中、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｒ１または－ＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ’’は、Ｈ、－（ＣＲａＲｂ）ｎ－Ｒ２または－ＳＯ２－Ｒ３であり；
またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個または１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５または６員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、ｎ－ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯ－Ｎ（（Ｒ１Ｒ１）で場合により一置換または複数置換されており；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ出現ごとに、Ｈ、ヒドロキシルまたはメチルであり；
または同じ炭素に結合しているＲａおよびＲｂは、オキソであり；
Ｒ１は出現ごとに、Ｃ１－３アルキルまたはＨであり；
Ｒ２は出現ごとに、Ｈ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｆ、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１），－ＳＯ２－Ｒ１、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯＯＲ１、－ＯＣＯ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたはＲ４で場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は出現ごとに、－（ＣＲａＲｂ）ｐ－Ｒ２またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は出現ごとに、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ１または－ＮＨＣＯ－Ｒ１であり；
ｎは出現ごとに、１、２または３であり；
ｍは出現ごとに、０、１、２または３であり；ならびに
ｐは出現ごとに、０、１、２または３である）を有するか、またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物である。
【化7】
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ｎ－ヒドロキシＣ１－４アルキル、－ＳＯ２－Ｒ１または－ＣＯ－Ｒ１であり；
Ｒ’’は、Ｈ、－（ＣＲａＲｂ）ｎ－Ｒ２または－ＳＯ２－Ｒ３であり；
またはＲ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０個または１個のさらなるヘテロ原子を含有する４、５または６員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、ＯまたはＮであり、ここで、このような複素環は、－ＯＨ、－ＮＨ２、ｎ－ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯ－Ｎ（（Ｒ１Ｒ１）で場合により一置換または複数置換されており；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ出現ごとに、Ｈ、ヒドロキシルまたはメチルであり；
または同じ炭素に結合しているＲａおよびＲｂは、オキソであり；
Ｒ１は出現ごとに、Ｃ１－３アルキルまたはＨであり；
Ｒ２は出現ごとに、Ｈ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｆ、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１），－ＳＯ２－Ｒ１、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯＯＲ１、－ＯＣＯ－Ｒ１、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたはＲ４で場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は出現ごとに、－（ＣＲａＲｂ）ｐ－Ｒ２またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は出現ごとに、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ１Ｒ１）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ１または－ＮＨＣＯ－Ｒ１であり；
ｎは出現ごとに、１、２または３であり；
ｍは出現ごとに、０、１、２または３であり；ならびに
ｐは出現ごとに、０、１、２または３である）を有するか、またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物である。
【0092】
様々な実施形態では、本開示は、ＹがＣｌである化合物を提供し、他の実施形態では、本開示は、ＹがＣＦ３である化合物を提供し、他の実施形態では、本開示は、ＹがＣＮである化合物を提供する。
【0093】
様々な実施形態では、本開示は、Ｘが－ＮＲ’Ｒ’’である化合物を提供し、他の実施形態では、本開示は、Ｘが－ＯＲ’’’である化合物を提供する。
【0094】
様々な実施形態では、本開示は、Ｘが－ＯＲ’’’である化合物を提供する。
【0095】
様々な実施形態では、本開示は、Ｘが－ＯＨである化合物を提供し、他の実施形態では、本開示は、Ｘが－ＯＣＯ－Ｒ１である化合物を提供する。
【0096】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ１がＣ１－３アルキルである化合物を提供する；他の実施形態では、本開示は、Ｒ’がＨである化合物を提供する。
【0097】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ’が－ＣＯＲ１である化合物を提供する；他の実施形態では、本開示は、Ｒ’がＳＯ２－Ｒ１である化合物を提供する。様々な実施形態では、本開示は、Ｒ’’がＨである化合物を提供する。
【0098】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ’’が－ＳＯ２－Ｒ３である化合物を提供する；他の実施形態では、本開示は、Ｒ’’がＣ１－４アルキルであり、Ｃ１－４アルキルが、Ｒ２によって定義される１個またはそれよりも多くの置換基で場合により置換されている化合物を提供する。
【0099】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ’’が、－（ＣＲａＲｂ）ｎ－Ｒ２であり、各Ｒａおよび各Ｒｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルのいずれかであり得るか、またはＲａおよびＲｂが同じ炭素に結合している場合、それらは一緒になってオキソを形成し得る（すなわち、それらが結合している炭素と共にカルボニル部分を形成する）である化合物を提供する。様々なこのような実施形態では、ｎは、０、１、２または３であり得、様々な実施形態では、ｎは、２である。様々なこのような実施形態では、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）または－ＣＯＯＨであり得る。
【0100】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ３が、１個またはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキルである化合物を提供する。
【0101】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ２がＯＨである化合物を提供する；他の実施形態では、本開示は、Ｒ２がＣ１－３アルコキシである化合物を提供する。
【0102】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ３が（ＣＨ２）２－ＯＲ１である化合物を提供する。
【0103】
様々な実施形態では、本開示は、ＹがＣＮであり、Ｘが－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ３である化合物を提供する。様々な実施形態では、本開示は、Ｒ３が－Ｃ２Ｈ５－Ｎ（（Ｒ５Ｒ５）または－ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）である化合物を提供する。様々な実施形態では、本開示は、ＹがＣＮであり、Ｘが－ＮＨ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）である化合物を提供する。
【0104】
様々な実施形態では、Ｘは－ＮＨ２であり、様々なこのような実施形態では、ＹはＣＮである。
【0105】
様々な実施形態では、本開示は、ＹがＣｌである化合物を提供し、他の実施形態では、本開示は、ＹがＣＦ３である化合物を提供し、他の実施形態では、本開示は、ＹがＣＮである化合物を提供する。
【0106】
様々な実施形態では、本開示は、Ｘが－ＮＲ’Ｒ’’である化合物を提供し、他の実施形態では、本開示は、Ｘが－ＯＲ’’’である化合物を提供する。
【0107】
様々な実施形態では、本開示は、Ｘが－ＯＲ’’’である化合物を提供する。
【0108】
様々な実施形態では、本開示は、Ｘが－ＯＨである化合物を提供し、他の実施形態では、本開示は、Ｘが－ＯＣＯ－Ｒ１である化合物を提供する。
【0109】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ１がＣ１－３アルキルである化合物を提供する；他の実施形態では、本開示は、Ｒ’がＨである化合物を提供する。
【0110】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ’が－ＣＯＲ１である化合物を提供する；他の実施形態では、本開示は、Ｒ’がＳＯ２－Ｒ１である化合物を提供する。様々な実施形態では、本開示は、Ｒ’’がＨである化合物を提供する。
【0111】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ’’が－ＳＯ２－Ｒ３である化合物を提供する；他の実施形態では、本開示は、Ｒ’’がＣ１－４アルキルであり、Ｃ１－４アルキルが、Ｒ２によって定義される１個またはそれよりも多くの置換基で場合により置換されている化合物を提供する。
【0112】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ’’が、－（ＣＲａＲｂ）ｎ－Ｒ２であり、各Ｒａおよび各Ｒｂは独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルのいずれかであり得るか、またはＲａおよびＲｂが同じ炭素に結合している場合、それらは一緒になってオキソを形成し得る（すなわち、それらが結合している炭素と共にカルボニル部分を形成する）である化合物を提供する。様々なこのような実施形態では、ｎは、０、１、２または３であり得、様々な実施形態では、ｎは、２である。様々なこのような実施形態では、Ｒ２は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）または－ＣＯＯＨであり得る。
【0113】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ３が、１個またはそれよりも多くのＲ２で場合により置換されているＣ１－４アルキルである化合物を提供する。
【0114】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ２がＯＨである化合物を提供する；他の実施形態では、本開示は、Ｒ２がＣ１－３アルコキシである化合物を提供する。
【0115】
様々な実施形態では、本開示は、Ｒ３が（ＣＨ２）２－ＯＲ１である化合物を提供する。
【0116】
様々な実施形態では、本開示は、ＹがＣＮであり、Ｘが－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ３である化合物を提供する。様々な実施形態では、本開示は、Ｒ３が－Ｃ２Ｈ５－Ｎ（（Ｒ５Ｒ５）または－ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）である化合物を提供する。様々な実施形態では、本開示は、ＹがＣＮであり、Ｘが－ＮＨ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ５Ｒ５）である化合物を提供する。
【0117】
様々な実施形態では、Ｘは－ＮＨ２であり、様々なこのような実施形態では、ＹはＣＮである。
【0118】
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の表１に列挙されている１つもしくは複数の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物である。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【表1-12】
【表1-13】
【表1-14】
【表1-15】
【表1-16】
【表1-17】
【表1-18】
【0119】
別の態様では、本開示は、全身性エリテマトーデスを有するかまたは有すると疑われる被験体における免疫反応もしくは線維症に関連するかまたは全身性エリテマトーデスに別様に関連する遺伝子の発現レベルをモジュレートするための方法であって、本明細書に開示される化合物の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。様々な実施形態では、遺伝子の発現レベルのモジュレートは、遺伝子の発現レベルの増加をもたらす。様々な実施形態では、遺伝子の発現レベルのモジュレートは、遺伝子の発現レベルの減少をもたらす。様々な実施形態では、化合物は、表１から選択される。様々な実施形態では、化合物は、化合物１４８である。免疫反応もしくは線維症に関連するかまたは全身性エリテマトーデスに別様に関連する遺伝子は、当業者に公知である。この態様の様々な実施形態では、遺伝子は、ＩＬ－１０、ＩＬ－１β、ＣＣＬ５、ＴＮＦＳＦ１３ｂ／ＢＡＦＦ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＴＧＦβ２、ＬＣＮ２／Ｌｉｐｏｃａｌｉｎ２、ＴＡＧＬＮ／Ｔｒａｎｓｇｅｌｉｎ、Ｔｉｍｐ１、ＬＯＸＬ１またはＣＤ８８ａ／Ｇｉｒｄｉｎである。
【0120】
遺伝子発現を決定するためのアッセイは当技術分野で周知であり、例えば、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、ＤＮＡマイクロアレイおよびノーザンブロットが挙げられる。例えば、目的の１つまたは複数の遺伝子に特異的なプライマーを使用したＲＴ－ＰＣＲは、Ｑｉａｇｅｎ ＯｎｅＳｔｅｐ ＲＴ－ＰＣＲキット（登録商標）を使用して実施され得る。免疫反応、炎症、線維症およびＳＬＥの他の徴候に関連する遺伝子は公知であるか、または当業者によって容易に同定されるであろう。ＲＴ－ＰＣＲを実施して目的の遺伝子の発現レベルを決定するためのプライマーは、例えば、Ｅｎｓｅｍｂｌ、ＯＭＩＭ、ＵｎｉＰｒｏｔおよび他の公的に利用可能なゲノムデータベースで利用可能な遺伝子配列に基づくルーチンなプライマー設計技術を使用して生成され得る。
【0121】
さらに別の態様では、本開示は、ＳＬＥの処置において使用するためのキットを提供する。様々な実施形態では、キットは、本開示の化合物と、ＳＬＥを処置するために前記化合物をそれを必要とする被験体に投与するための説明書とを含む。様々な実施形態では、化合物は、表１から選択される。様々な実施形態では、化合物は、化合物１４８である。
【0122】
上記のように、ＳＬＥは、経時的に被験体ごとに強度が変動し得るこの疾患の古典的な症候が関節リウマチなどの他の症状にも関連するので、診断を免れることが多い。したがって、さらなる態様では、本開示は、ＳＬＥを含む自己免疫疾患のための診断キットであって、ＳＬＥに関連するバイオマーカーのパネルを含む診断キットを提供する。バイオマーカーは、例えば、遺伝子（ｍＲＮＡ）および／またはタンパク質発現の産物であり得る。遺伝子発現を決定するためのアッセイは当技術分野で周知であり、例えば、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）、ＤＮＡマイクロアレイ、およびおよびキャピラリー電気泳動（ＣＥ）または臨床送達のための次世代シーケンスのいずれかと組み合わせた化学連結依存的プローブ増幅（ＣＬＰＡ）が挙げられる。したがって、様々な実施形態では、診断キットは、目的のＲＮＡ分子の逆転写に適切なＲＴ－ＰＣＲプライマーと、逆転写から生じるｃＤＮＡを増幅するために適切なプライマーと、キャピラリー電気泳動試薬および条件と、場合により他のＲＴ－ＰＣＲ試薬とを含む。様々な実施形態では、診断キットは、被験体サンプル、例えば被験体から得られた血清からＲＮＡを抽出するためのＲＮＡ抽出試薬および材料をさらに含む。
【0123】
様々な実施形態では、診断キットは、インターフェロン誘導性（ＩＦＩ）遺伝子のｍＲＮＡ産物を特異的に増幅するための１セットまたはそれよりも多くのセットのＲＴ－ＰＣＲプライマーを含む。様々な実施形態では、ＩＦＩ遺伝子は、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ３３Ｌ、ＲＳＡＤ２、ＥＰＳＴＩ１、ＳＰＡＴＳ２ＬおよびＥＩＦ２ＡＫ２からなる群より選択される。キットは、１つまたはそれよりも多くの構成的発現（対照）遺伝子に特異的なＲＴ－ＰＣＲプライマーをさらに含み得る。様々な実施形態では、１つまたはそれよりも多くの対照遺伝子は、１８Ｓ、ＡＣＴＢおよびＧＡＰＤＨからなる群より選択される。様々な実施形態では、キットは、（ａ）サンプル中の１つまたはそれよりも多くのＩＦＩ遺伝子および１つまたはそれよりも多くの対照遺伝子の発現レベルを比較し、（ｂ）比較に基づいて、被験体から得られたサンプルが、対照と比べてＩＦＩ遺伝子発現の臨床関連増加を示す（この場合、被験体は、ＳＬＥを有するかまたは有するリスクが高いと診断される）かを決定することをコンピュータに行わせることができるプログラムを格納する非一時的コンピュータ可読媒体をさらに含む。
【0124】
タンパク質発現を決定するためのアッセイは当技術分野で周知であり、例えば、ウエスタンブロッティング、２－Ｄゲル電気泳動およびイムノアッセイが挙げられる。したがって、様々な実施形態では、診断キットは、インターフェロン誘導性タンパク質、例えば上記のようにＩＦＩ遺伝子の発現によって産生されるタンパク質産物に対する特異的親和性を有する１つまたはそれよりも多くの抗体を含む。様々な実施形態では、診断キットは、対照タンパク質、例えば上記のように対照遺伝子の発現によって産生されるタンパク質産物に対する特異的親和性を有する１つまたはそれよりも多くの抗体をさらに含む。様々な実施形態では、キットは、（ａ）サンプル中の１つまたはそれよりも多くのＩＦＩタンパク質および１つまたはそれよりも多くの対照タンパク質の発現レベルを比較し、（ｂ）比較に基づいて、被験体から得られたサンプルが、対照と比べてＩＦＩタンパク質発現の臨床関連増加を示す（この場合、被験体は、ＳＬＥを有するかまたは有するリスクが高いと診断される）かを決定することをコンピュータに行わせることができるプログラムを格納する非一時的コンピュータ可読媒体をさらに含む。
【実施例】
【0125】
本開示の方法およびキットにおいて使用するための化合物は、本明細書ならびに米国特許第８，４８１，５７３号、米国特許第８，３６２，０４８号および米国特許第８，７９６，３１８号（これらは、その全体が参照により組み込まれる）に記載されているバイオアッセイにおいて合成および評価され得る。本開示の方法において使用するための例示的な化合物（表１の化合物１４８）は、以下の実施例１に記載されている技術を使用して合成され得る。化合物を使用してＳＬＥを処置するための方法は、実施例２～１３に例示されている。
【0126】
実施例１
化合物１４８の合成
一般的な合成方法
ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ３）、ジュウテリオメタノール（ＣＤ３ＯＤ）またはジメチルスルホキシド－Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液において、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）を得た。Ｍｅｓｔｒｅｃ ５．３．０および６．０．１を使用して、ＮＭＲスペクトルを処理した。括弧内の１３Ｃ ＮＭＲのピークは、同じ炭素の２つの回転異性体のものである。移動相Ａとして０．１％のギ酸を有する水、および移動相Ｂとして０．１％のギ酸を有するアセトニトリルを使用した、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＯＤＳ－Ａ、１００Ａ、５μ（５０×４．６ｍｍ）カラムを備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００／６１１０ ＨＰＬＣシステムを使用して、質量スペクトル（ＬＣＭＳ）を得た。勾配は、２．５分間にわたり移動相Ｂで２０～１００％であり、次いで、１００％で２．５分間維持した。流量は、１ｍＬ／分であった。より疎水性の化合物では、方法１と表記される以下の勾配を使用した：０．５分間でわたり４０～９５％、９５％で８．５分間維持し、次いで、２分間で４０％に戻し、流量は１ｍＬ／分である。方法２を使用して、純度について、最終的化合物を検査した：１分間にわたり５％、９分間にわたり５～９５％、次いで、９５％で５分間維持し、流量は１ｍＬ／分である。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍカラム、５μｍの粒径で分離したピークの積分によって、エナンチオマー過剰率を決定した。１ｍＬ／分の流量および定組成移動相。特に指示がない限り、提供されるキラルデータは、この方法を使用する。あるいは、キラル方法１と表記される以下の条件下で、キラル分離を実施した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍカラム、５μｍの粒径。１ｍＬ／分の流量および定組成移動相。キラル方法２：０．７５ｍＬ／分の流量で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－３、２５０×４．６ｍｍカラム、３μｍの粒径。これらの手法で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、窒素（Ｎ２）雰囲気下に保持したＡｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌボトルからのものであった。すべての反応物を磁気撹拌し、温度は外部反応温度である。Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）シリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを備えるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆフラッシュ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を使用して、カラムクロマトグラフィーを行った。移動相Ａとして０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する水、および移動相Ｂとして０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを使用して、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ／ＰｒｅｐＳｔａｒシステムで、分取ＨＰＬＣ精製を行った。勾配は、１２分間にわたり移動相Ｂで１０～８０％、８０％で２分間維持し、次いで、２分間で１０％に戻し、流量は２２ｍＬ／分の流量であった。これと同様の他の方法を使用し得る。Ｖａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｒフラクションコレクタを使用して画分を収集し、ＳｐｅｅｄＶａｃ Ｐｌｕｓ真空ポンプを使用して蒸発させた。塩になり得る中心を有する化合物は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩であると推測された。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波容器を備えるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置を使用して、マイクロ波加熱を行った。以下の略語が使用される：酢酸エチル（ＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）。Ｎｏｒｉｔは活性炭である。
化合物１４８の合成
一般的な合成方法
ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ３）、ジュウテリオメタノール（ＣＤ３ＯＤ）またはジメチルスルホキシド－Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液において、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）を得た。Ｍｅｓｔｒｅｃ ５．３．０および６．０．１を使用して、ＮＭＲスペクトルを処理した。括弧内の１３Ｃ ＮＭＲのピークは、同じ炭素の２つの回転異性体のものである。移動相Ａとして０．１％のギ酸を有する水、および移動相Ｂとして０．１％のギ酸を有するアセトニトリルを使用した、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＯＤＳ－Ａ、１００Ａ、５μ（５０×４．６ｍｍ）カラムを備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００／６１１０ ＨＰＬＣシステムを使用して、質量スペクトル（ＬＣＭＳ）を得た。勾配は、２．５分間にわたり移動相Ｂで２０～１００％であり、次いで、１００％で２．５分間維持した。流量は、１ｍＬ／分であった。より疎水性の化合物では、方法１と表記される以下の勾配を使用した：０．５分間でわたり４０～９５％、９５％で８．５分間維持し、次いで、２分間で４０％に戻し、流量は１ｍＬ／分である。方法２を使用して、純度について、最終的化合物を検査した：１分間にわたり５％、９分間にわたり５～９５％、次いで、９５％で５分間維持し、流量は１ｍＬ／分である。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍカラム、５μｍの粒径で分離したピークの積分によって、エナンチオマー過剰率を決定した。１ｍＬ／分の流量および定組成移動相。特に指示がない限り、提供されるキラルデータは、この方法を使用する。あるいは、キラル方法１と表記される以下の条件下で、キラル分離を実施した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍカラム、５μｍの粒径。１ｍＬ／分の流量および定組成移動相。キラル方法２：０．７５ｍＬ／分の流量で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－３、２５０×４．６ｍｍカラム、３μｍの粒径。これらの手法で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、窒素（Ｎ２）雰囲気下に保持したＡｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌボトルからのものであった。すべての反応物を磁気撹拌し、温度は外部反応温度である。Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）シリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを備えるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆフラッシュ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を使用して、カラムクロマトグラフィーを行った。移動相Ａとして０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する水、および移動相Ｂとして０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを使用して、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ／ＰｒｅｐＳｔａｒシステムで、分取ＨＰＬＣ精製を行った。勾配は、１２分間にわたり移動相Ｂで１０～８０％、８０％で２分間維持し、次いで、２分間で１０％に戻し、流量は２２ｍＬ／分の流量であった。これと同様の他の方法を使用し得る。Ｖａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｒフラクションコレクタを使用して画分を収集し、ＳｐｅｅｄＶａｃ Ｐｌｕｓ真空ポンプを使用して蒸発させた。塩になり得る中心を有する化合物は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩であると推測された。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波容器を備えるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置を使用して、マイクロ波加熱を行った。以下の略語が使用される：酢酸エチル（ＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）。Ｎｏｒｉｔは活性炭である。
【0127】
１．１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル（ＩＮＴ－１）
４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（１００．０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を含む１５０ｍＬの１－メチル－２－ピロリジン（ＮＭＰ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（１１１．８ｇ、０．９５ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（２．７５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で脱気し、反応混合物を９５℃で７時間加熱した。冷却したら、反応混合物を氷水（３．５Ｌ）に注いだ。化合物および無機Ｚｎ塩が沈殿した。固体を収集し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）と水との間で分配した。有機層をろ過してＺｎ塩を除去し、ろ液を濃縮し、ＥｔＯＨおよびＭｅＯＨの４：１混合物（４００ｍＬ）から結晶化させて、４５．５ｇ（６０％）の１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリルＩＮＴ－１を淡黄色固体として得た。Ｃ１０Ｈ７ＮＯのＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：１５７．２；実測値１５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．６７分． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），３．４０－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．６１（ｍ，２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２０４．７０，１５７．９０，１３８．３８，１３７．８８，１２８．４４，１２８．２８，１１６．３１，１１１．７０，３６．０１，２５．４９．
【化8】
【0128】
２．（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル（ＩＮＴ－２）
内部温度計および添加漏斗を備える３つ口フラスコに、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン溶液を含むトルエン（３．０ｍＬ）およびボラン－ジメチルスルフィド（３００μＬ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。ボラン－ジメチルスルフィド（６．０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した後、反応物を－２０℃に冷却した。反応を－２０±５℃に維持しながら、１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリルＩＮＴ－１（４．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２５ｍＬ）を、添加漏斗によって２０分間かけて滴下により添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下によって添加することによってクエンチした。水素発生が停止した後、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、大気圧で加熱することによって除去した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を２回で添加し、２回加熱することによって除去した。すべての溶媒を蒸発させて固体を得、これをＥＡ（９ｍＬ）およびヘキサン（２２ｍＬ）から再結晶化した。化合物をろ過し、５：１ヘキサン／ＥＡ（３０ｍＬ）で洗浄して、３．７３ｇ（７８％）の（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリルＩＮＴ－２を白色粉末として得た。Ｃ１０Ｈ９ＮＯのＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：１５９．１；実測値１６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３９分． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．７，７．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）．キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリルをヘキサン中２０％ＩＰＡで溶出した：＞９９．９％ｅｅ、ｔＲ＝７．４２分．（Ｓ）－（－）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジンと同様の方法を使用して、（Ｒ）－エナンチオマーを得た。（Ｒ）－エナンチオマーのｔＲ＝６．７９分．
【化9】
【0129】
３．（＋／－）１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル
１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル（１．２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（触媒）を含むＥｔＯＨの撹拌懸濁液に、ＮａＢＨ４（２３７．２ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をクロマトグラフィー（５０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１．０２ｇ（８２．３％）の１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリルを白色固体として得た。Ｃ１０Ｈ９ＮＯのＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値；１５９．１８；実測値１６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．３９分．
【化10】
【0130】
４．（Ｓ）－Ｎ，１－ジヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキシイミドアミド（ＩＮＴ－３）
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．８７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．３２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に、（Ｓ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリルＩＮＴ－２（１．５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、溶液を加熱還流した。１６時間後、反応物を冷却し、ろ過して固体を除去した。ＥｔＯＨを除去し、化合物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１．７４ｇ（９０％）の（Ｓ）－Ｎ，１－ジヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキシイミドアミドＩＮＴ－３を白色泡状物として得た。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：１９２．１；実測値：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝０．５６分． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），３．１７－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．０，７．０，４．４，１Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，１Ｈ）．（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリルと同様の方法で、（Ｒ）－Ｎ，１－ジヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキシイミドアミドを作製する。
【化11】
【0131】
５．インダノールの調製
安息香酸（１当量）を含むＤＭＦ（０．１５Ｍ）に、ＨＯＢｔ（１．５当量）およびＥＤＣ（１．５当量）を添加した。酸が完全に活性化されるまで、反応物を室温で２～１６時間撹拌した。（Ｒ）－または（Ｓ）－Ｎ，１－ジヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキシイミドアミドを一度に添加し、前環化中間体が完全に形成されるまで、反応物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を１８時間かけて８５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、混合物を放置した。得られた沈殿物をろ過した。この物質をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製するかまたは再結晶化して、５－（３－（１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－ベンゼンを白色固体として得た。
安息香酸（１当量）を含むＤＭＦ（０．１５Ｍ）に、ＨＯＢｔ（１．５当量）およびＥＤＣ（１．５当量）を添加した。酸が完全に活性化されるまで、反応物を室温で２～１６時間撹拌した。（Ｒ）－または（Ｓ）－Ｎ，１－ジヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボキシイミドアミドを一度に添加し、前環化中間体が完全に形成されるまで、反応物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を１８時間かけて８５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、混合物を放置した。得られた沈殿物をろ過した。この物質をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製するかまたは再結晶化して、５－（３－（１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－ベンゼンを白色固体として得た。
【0132】
６．インダノールからのインダンアミンの調製
ラセミ５－（３－（１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル（１当量）を含むＤＣＭ（０．１４Ｍ）を含有するフラスコに、ＳＯＣｌ２（２当量）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、高真空下に２時間置いた。得られた粗塩化物をＤＭＡ（０．０２Ｍ）に溶解した。アミン（３当量）、ＤＩＥＡ（３当量）およびいくつかの場合ではＮａＢｒ（３当量）を添加し、得られた反応物を５５～６０℃で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーによって精製した。アミンがエーテルを含有する場合、物質をＮａＯＨで酸にさらに加水分解し得る。Ｂｏｃ基で保護されたジアミンを、ＴＦＡを使用して脱保護し得る。
ラセミ５－（３－（１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル（１当量）を含むＤＣＭ（０．１４Ｍ）を含有するフラスコに、ＳＯＣｌ２（２当量）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、高真空下に２時間置いた。得られた粗塩化物をＤＭＡ（０．０２Ｍ）に溶解した。アミン（３当量）、ＤＩＥＡ（３当量）およびいくつかの場合ではＮａＢｒ（３当量）を添加し、得られた反応物を５５～６０℃で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーによって精製した。アミンがエーテルを含有する場合、物質をＮａＯＨで酸にさらに加水分解し得る。Ｂｏｃ基で保護されたジアミンを、ＴＦＡを使用して脱保護し得る。
【0133】
７．（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ＩＮＴ－４）
１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリルＩＮＴ－１（４２．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３６．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）を含むトルエン（５３０ｍＬ）に、チタンテトラエトキシド（８４．１ｍＬ、９２．５ｇ、０．４０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下、６０℃で１２時間加熱した。粗（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩＮＴ－４を次の実験で直接使用した。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２ＯＳのＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：２６０．３；実測値２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝３．１９分．
【化12】
【0134】
８．（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ＩＮＴ－５）
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩＮＴ－４の粗懸濁液を含有するフラスコに、ＴＨＦ（１．０Ｌ）をＮ２下で添加し、反応混合物を－７８℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４０．９ｇ、１．０８ｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ添加した。（添加中、内部温度は上昇しなかった）。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、浴を３０分間で半分にし、次いで、１時間かけて０℃に加温した。０℃の反応混合物を氷浴に入れ、ブライン（１００ｍＬ）、続いて飽和酒石酸カリウムナトリウム（４２０ｍＬ）でクエンチし、Ｔｉ塩を沈殿させた。反応混合物をＥＡ（１．５Ｌ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。有機層をデカントし、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインで連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＭｇＳＯ４のパッドでろ過した。ろ液を濃縮して、５２．９ｇの粗（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩＮＴ－５を褐色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２ＯＳのＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：２６２．３；実測値２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．９９分． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．８，３．９，１Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝２２．４，６．９，１Ｈ），２．７０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２０（ｍ，９Ｈ）．
【化13】
【0135】
９．（Ｒ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－４－カルボニトリル（ＩＮＴ－６）
粗（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドＩＮＴ－５（５２．９ｇ、０．２０ｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に、４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサン（１５２．０ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）を添加し、得られた黄色懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。粗反応混合物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で希釈し、ろ過して、いくらかのＴｉ副生成物を除去した。ろ液を濃縮し、得られた固体をアセトニトリル（５００ｍＬ）で還流した。得られた白色固体を収集して、１３．０ｇ（３工程で３１％）の（Ｒ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－４－カルボニトリルＩＮＴ－６のＨＣｌ塩を得た。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２のＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：１５８．２；実測値１４２．０［Ｍ－ＮＨ２］＋、ｔＲ＝０．８４分． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６１（ｓ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．７，５．２，１Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．６，６．３，１Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，１Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １４８．０９，１４１．１５，１３２．４８，１３０．３２，１２７．８９，１１７．２７，１０８．０５，５４．３６，３９．０８，２９．６４．１Ｎ ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭで抽出することによって、遊離塩基を調製し得る。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２のＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：１５８．２；実測値１４２．０［Ｍ－ＮＨ２］＋、ｔＲ＝０．８３分． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，９．８，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．７，３．２，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝１６．９，８．５，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．１，７．３，３．２，１Ｈ），１．７０（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８，８．８，８．０，１Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １５０．１６，１４６．６７，１３０．１９，１２８．７４，１２７．３８，１１７．７７，１０７．４２，５６．８６，３８．８６，２９．１４．キラルＨＰＬＣ：ヘキサン中５％ＥｔＯＨ＋０．０５％ＴＥＡを使用して、（Ｒ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－４－カルボニトリルを溶出した：９５％ｅｅ、ｔＲ＝２３．０２分．（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを使用して同様の方法で、（Ｓ）－エナンチオマーＩＮＴ－７を調製した。（Ｓ）－エナンチオマーのｔＲ＝２０．１７分．
【化14】
【0136】
１０．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメート（ＩＮＴ－８）
（Ｒ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－４－カルボニトリルＨＣｌ ＩＮＴ－６（１１．６ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）に、ＴＥＡ（１２．０ｍＬ、１３１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液に、Ｂｏｃ無水物（１４．３ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。さらなるＤＣＭを添加して２５０ｍＬの総容量とし、ノーリット（４．５ｇ）を添加した。生成物を１５分間還流し、熱い混合物をセライト／シリカのパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、ＥＡ（５０ｍＬ）およびヘキサン（１５０ｍＬ）から再結晶化して、１２．９３ｇ（８４％）の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメートＩＮＴ－８を灰白色固体として得た。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：２５８．３；実測値２８１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝３．４５分．Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２について決定した元素分析；Ｃ計算値＝６９．７４％；実測値＝６９．９８％． Ｈ計算値＝７．０２％；実測値＝７．１４％． Ｎ計算値＝１０．８４％；実測値＝１０．８９％． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，３．８，１Ｈ），５．３６－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．９，３．３，１Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝２５．４，８．４，１Ｈ），２．８２－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，８．６，１Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，９Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １５５．５２，１４６．６８，１４６．３２，１３０．８９，１２８．７０，１２７．６３，１１７．５１，１０７．７６，７７．９８，５５．０９，３１．８８，２９．１１，２８．１９．キラルＨＰＬＣ：ヘキサン中２．５％ＥｔＯＨを使用して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメートを溶出した：＞９９．９％ｅｅ、ｔＲ＝１９．３６分．（Ｓ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－４－カルボニトリルＨＣｌを使用して同様の方法で、（Ｓ）－エナンチオマーＩＮＴ－９を調製した。（Ｓ）－エナンチオマーのｔＲ＝２８．９８分．
【化15】
【0137】
１１．インダンアミドオキシムの合成
（Ｒ）－または（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメート（１当量）を含むＥｔＯＨ（０．５６Ｍ）に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３当量）およびＴＥＡ（３当量）を添加し、反応混合物を８５℃で１～２時間加熱した。溶媒を除去し、水とＤＣＭとの間で分配することによって、有機可溶性アミドオキシムを単離した。水溶性アミドオキシムをクロマトグラフィーにかけるか、または環化で直接使用した。アルコール溶媒から再結晶化することによって、純粋なアミドオキシムを得ることができる。
（Ｒ）－または（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメート（１当量）を含むＥｔＯＨ（０．５６Ｍ）に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３当量）およびＴＥＡ（３当量）を添加し、反応混合物を８５℃で１～２時間加熱した。溶媒を除去し、水とＤＣＭとの間で分配することによって、有機可溶性アミドオキシムを単離した。水溶性アミドオキシムをクロマトグラフィーにかけるか、または環化で直接使用した。アルコール溶媒から再結晶化することによって、純粋なアミドオキシムを得ることができる。
【0138】
Ｂ．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメート（ＩＮＴ－１０）
【化16】
【0139】
Ｃ．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメートＩＮＴ－８（１５．０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１２．１ｇ、１７４．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．６ｍＬ、１７４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、得られた白色固体を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、イソプロパノール（５０ｍＬ）から再結晶化して、１４．４ｇ（８５％）の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメートＩＮＴ－１０を白色結晶固体として得た。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：２９１．４；実測値２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．０４分． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１２（ｍ，３Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．７，２．６，１Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，８．４，１Ｈ），２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６，３．６，１Ｈ），１．７５（ｄｑ，Ｊ＝１２．３，９．０，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【0140】
１２．インダンオキサジアゾールアミンへの環化
適切な酸（１当量）、ＨＯＢｔ（１．３当量）およびＥＤＣ（１．３当量）を含むＤＭＦ（酸中０．０８Ｍ）の溶液をＮ２雰囲気下、室温で撹拌した。ＨＯＢｔ－酸錯体が完全に形成された後（１～３時間）、（Ｒ）－または（Ｓ）－アミドオキシム（１．１当量）を混合物に添加した。カップリング中間体が完全に形成された後（約０．５～２時間）、環化が完了するまで（８～１２時間）、混合物を７５～９５℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製するかまたは直接用いた。オキサジアゾールをＨＣｌ（ジオキサン中５Ｎ、５当量）によって５０～６０℃で０．５～６時間処理した。反応混合物を抽出（ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３）し得たか、または得られたＨＣｌ塩を濃縮し、Ｅｔ２Ｏに懸濁し、収集し得た。アルコール溶媒からの再結晶によって、またはクロマトグラフィーによって、純粋なインダンアミンを得ることができる。
適切な酸（１当量）、ＨＯＢｔ（１．３当量）およびＥＤＣ（１．３当量）を含むＤＭＦ（酸中０．０８Ｍ）の溶液をＮ２雰囲気下、室温で撹拌した。ＨＯＢｔ－酸錯体が完全に形成された後（１～３時間）、（Ｒ）－または（Ｓ）－アミドオキシム（１．１当量）を混合物に添加した。カップリング中間体が完全に形成された後（約０．５～２時間）、環化が完了するまで（８～１２時間）、混合物を７５～９５℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製するかまたは直接用いた。オキサジアゾールをＨＣｌ（ジオキサン中５Ｎ、５当量）によって５０～６０℃で０．５～６時間処理した。反応混合物を抽出（ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３）し得たか、または得られたＨＣｌ塩を濃縮し、Ｅｔ２Ｏに懸濁し、収集し得た。アルコール溶媒からの再結晶によって、またはクロマトグラフィーによって、純粋なインダンアミンを得ることができる。
【0141】
１３．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－４０イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメート（ＩＮＴ－１２）
上記工程１２に記載されている環化手順を使用して調製した。３－シアノ－４－イソプロポキシ安息香酸（７．７４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（６．０２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８．５３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＨＯＢｔ－酸錯体が完全に形成されるまで、反応物を２時間撹拌した。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメートＩＮＴ－１０（１０．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加し、ＩＮＴ－１１、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（３－シアノ－４－イソプロポキシベンゾイルオキシ）カルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメートが形成されるまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡとＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＩＮＴ－１１（１６．３ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に再溶解し、混合物を１２時間かけて９５℃に加熱した。反応物をＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１２．８ｇ（８１％）の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメートＩＮＴ－１２を淡褐色固体として得、さらに精製せずに次の工程で使用した。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４のＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：４６０．５；実測値４８３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝４．２５分． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．８０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．９，３．５，１Ｈ），３．２７－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝１６．７，８．５，１Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，１５Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７３．００，１６８．８２，１６２．７０，１５５．６８，１４５．３１，１４２．９６，１３４．０５，１３３．８３，１２８．２５，１２７．２１，１２６．７９，１２３．０９，１１６．７８，１１５．２４，１１３．５２，１０３．８７，７９．５２，７２．７０，５５．７２，３３．８６，３１．４７，２８．３９，２１．７０．キラルＨＰＬＣ：ヘキサン中２０％ｉ－ＰｒＯＨを使用して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメートを溶出した：＞９９．９％ｅｅ、ｔＲ＝１３．３３分．上記工程１１および１２に記載されている手順を使用し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメートを使用して同様の方法で、（Ｓ）－エナンチオマーＩＮＴ－１３を調製した（（Ｓ）－エナンチオマーのｔＲ＝１６．３１分）．
【化17】
【0142】
１４．（Ｒ）－５－（３－（１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシ－ベンゾニトリルヒドロクロリドおよび（Ｓ）－５－（３－（１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシ－ベンゾニトリル
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメート（１２．８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２００ｍＬ）に、４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサン（６９ｍＬ）を添加した。溶液を１時間かけて５５℃に加熱し、生成物を沈殿させた。ジオキサンを除去し、得られた固体をエーテルに懸濁し、収集した。この物質をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）から再結晶化して、８．１１ｇ（８１％）の（Ｒ）－５－（３－（１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリルをＨＣｌ塩として得た。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２のＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：３６０．４；実測値３８３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．４９分．Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｃｌ＊０．５Ｈ２Ｏについて決定した元素分析およびＮＭＲスペクトル；Ｃ計算値＝６２．１４％；実測値＝６２．２５％． Ｈ計算値＝５．４６％；実測値＝５．３０％． Ｎ計算値＝１３．８０％；実測値＝１３．８４％． Ｃｌ計算値＝８．７３％；実測値＝８．３４％． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７１（ｓ，３Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），４．９７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．７，５．３，１Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．６，６．４，１Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３，３．２，１Ｈ），２．２２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７３．２８，１６７．９８，１６２．５３，１４３．６９，１４１．２９，１３４．５９，１３３．８０，１２８．９３，１２８．１１，１２７．５５，１２２．７２，１１５．８７，１１５．２４，１１４．９１，１０２．４６，７２．５４，５４．３８，３１．５１，２９．９１，２１．４７．遊離塩基のキラルＨＰＬＣ：ヘキサン中１５％ｉ－ＰｒＯＨ＋０．３％ＤＥＡを使用して、（Ｒ）－５－（３－（１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリルを溶出した：＞９９．９％ｅｅ、ｔＲ＝３０．８０分．（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメートと同様の方法で、（Ｓ）－５－（３－（１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシ－ベンゾニトリル（化合物１４８）を調製した：＞９９．９％ｅｅ、（Ｓ）－エナンチオマーのｔＲ＝２８．５８分．
【化18】
【0143】
実施例２
マウスモデルにおけるＳＬＥの処置
当技術分野で認められているＳＬＥのマウスモデルにおいて、有効性について化合物１４８を試験した：ＮＺＢ×ＮＺＷ Ｆ１（「ＮＺＢＷＦ１」）マウスは、ＳＬＥによく似た自己免疫疾患を発症する。これらのマウスは、２０週齢後から、高レベルの抗ｄｓＤＮＡ抗体（ＳＬＥの指標）を自発的に産生する。これらのマウスは、糸球体基底膜における免疫複合体沈着によって媒介される溶血性貧血、タンパク尿および進行性糸球体腎炎を発症する。
マウスモデルにおけるＳＬＥの処置
当技術分野で認められているＳＬＥのマウスモデルにおいて、有効性について化合物１４８を試験した：ＮＺＢ×ＮＺＷ Ｆ１（「ＮＺＢＷＦ１」）マウスは、ＳＬＥによく似た自己免疫疾患を発症する。これらのマウスは、２０週齢後から、高レベルの抗ｄｓＤＮＡ抗体（ＳＬＥの指標）を自発的に産生する。これらのマウスは、糸球体基底膜における免疫複合体沈着によって媒介される溶血性貧血、タンパク尿および進行性糸球体腎炎を発症する。
【0144】
６つ群のＮＺＢＷＦ１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ｓｔｏｃｋ ＃ １００００８）を研究で使用し、研究開始前７週間にわたって研究施設に順化させた。２０週齢時に、タンパク尿（尿中に存在する過剰な血清タンパク質）および体重の毎週測定を開始した。２３週齢時に、群間で平均体重および平均タンパク尿測定を達成するために、マウスを群にバランスよく割り当てた。処置開始時に、１０匹のマウスからなる１つの「ナイーブ」群を安楽死させ、分析のための組織源として使用した。２３週齢時に、処置を開始した。
【0145】
２３週齢時から、シクロホスファミド（陽性対照、２０匹のマウス；徐々に導入して毒性を軽減（腹腔内（ＩＰ）、週１回、２３週目１０ｍｇ／ｋｇ、２４週目２０ｍｇ／ｋｇ；２５週目から終了まで５０ｍｇ／ｋｇ））、ビヒクル（陰性対照、２０匹のマウス）または化合物１４８（２０匹のマウスの３つの群）を５つの処置群に投与し、２０週間にわたって観察した。化合物１４８を投与した３つの群には、それぞれ０．３、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇを１日１回（ＱＤ）経口（ＰＯ）投与した（投与量当たり２０匹のマウス）。４２週時に、生存動物を屠殺した。図１Ａを参照のこと。シクロホスファミドによる処置は体重を増加させたが、ビヒクルおよび化合物１４８処置マウスは、同様の体重を有しており、全体的な体重減少が最小であった。図３４を参照のこと。以下の実施例に開示されているように、疾患発症を評価した。
【0146】
実施例３
タンパク尿スコアの減少
高レベルのタンパク尿は、ＳＬＥの強力な指標である。図１Ａに示されているように、２０週時から、検尿棒（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｈｅｍｓｔｒｉｐ ２ＧＰ，ｃａｔ．ｎｏ．１１８９５３９７１６０、製造業者のプロトコールによる）を使用して、タンパク尿を毎週測定した。０～４のスコア（０＝タンパク質なし；１＝微量のタンパク質（＜３０ｍｇ／ｄＬ）；２＝３０～１００ｍｇ／ｄＬ；３＝１００～５００ｍｇ／ｄＬ；４＝＞５００ｍｇ／ｄＬ）としてタンパク尿を表した。研究の間にわたる平均タンパク尿スコアは、図１Ｂに示されている。予想通り、ビヒクルで処置したマウスは、処置開始時にナイーブ群と比較してタンパク尿を発症した。化合物１４８を投与したマウスは、ビヒクルマウスと比較して用量依存的に低いタンパク尿スコアを示し、３．０ｍｇ／ｋｇ化合物１４８を投与した群およびシクロホスファミドを投与した群は両方とも、ビヒクルと比べて有意な改善を示した（ｐ＜０．０５；ダネット比較による一元ＡＮＯＶＡ）。３．０ｍｇ／ｋｇ化合物１４８による処置は、シクロホスファミドと同様の有効性を示した。
タンパク尿スコアの減少
高レベルのタンパク尿は、ＳＬＥの強力な指標である。図１Ａに示されているように、２０週時から、検尿棒（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｈｅｍｓｔｒｉｐ ２ＧＰ，ｃａｔ．ｎｏ．１１８９５３９７１６０、製造業者のプロトコールによる）を使用して、タンパク尿を毎週測定した。０～４のスコア（０＝タンパク質なし；１＝微量のタンパク質（＜３０ｍｇ／ｄＬ）；２＝３０～１００ｍｇ／ｄＬ；３＝１００～５００ｍｇ／ｄＬ；４＝＞５００ｍｇ／ｄＬ）としてタンパク尿を表した。研究の間にわたる平均タンパク尿スコアは、図１Ｂに示されている。予想通り、ビヒクルで処置したマウスは、処置開始時にナイーブ群と比較してタンパク尿を発症した。化合物１４８を投与したマウスは、ビヒクルマウスと比較して用量依存的に低いタンパク尿スコアを示し、３．０ｍｇ／ｋｇ化合物１４８を投与した群およびシクロホスファミドを投与した群は両方とも、ビヒクルと比べて有意な改善を示した（ｐ＜０．０５；ダネット比較による一元ＡＮＯＶＡ）。３．０ｍｇ／ｋｇ化合物１４８による処置は、シクロホスファミドと同様の有効性を示した。
【0147】
実施例４
末梢リンパ球数および血清ＢＵＮレベルの減少
フローサイトメトリーを使用して２３、３１および３６．５週時に採取した全血から、リンパ球数を測定した。ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ１９＋Ｂ細胞について、細胞をゲーティングした。図２Ａ～２Ｃに示されているように、３つの用量の化合物１４８はすべて、ビヒクルと比べて、全リンパ球数を有意に（＞９０％）減少させた（ｐ＜０．０５；両側スチューデントＴ検定）。化合物１４８では、シクロホスファミドと比べて、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の有意な減少が観察された。終了時に、血清血中尿素窒素（ＢＵＮ）も測定して、腎臓機能を評価した。図３に示されているように、ビヒクル処置マウスでは、予想血清レベル（正常ＢＵＮ範囲＝８～３３ｍｇ／ｄｌ）と比べて、血清ＢＵＮは上昇し、すべての他の処置群では減少した。３ｍｇ／ｋｇ化合物１４８またはシクロホスファミドによる処置では、血清ＢＵＮの有意な減少が観察された（ｐ＜０．０５、ダネット比較による一元ＡＮＯＶＡ）。
末梢リンパ球数および血清ＢＵＮレベルの減少
フローサイトメトリーを使用して２３、３１および３６．５週時に採取した全血から、リンパ球数を測定した。ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ１９＋Ｂ細胞について、細胞をゲーティングした。図２Ａ～２Ｃに示されているように、３つの用量の化合物１４８はすべて、ビヒクルと比べて、全リンパ球数を有意に（＞９０％）減少させた（ｐ＜０．０５；両側スチューデントＴ検定）。化合物１４８では、シクロホスファミドと比べて、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の有意な減少が観察された。終了時に、血清血中尿素窒素（ＢＵＮ）も測定して、腎臓機能を評価した。図３に示されているように、ビヒクル処置マウスでは、予想血清レベル（正常ＢＵＮ範囲＝８～３３ｍｇ／ｄｌ）と比べて、血清ＢＵＮは上昇し、すべての他の処置群では減少した。３ｍｇ／ｋｇ化合物１４８またはシクロホスファミドによる処置では、血清ＢＵＮの有意な減少が観察された（ｐ＜０．０５、ダネット比較による一元ＡＮＯＶＡ）。
【0148】
実施例５
腎臓重量、三次リンパ組織および腎炎病変の減少
ＳＬＥでは、三次リンパ組織（ＴＬＴ）として公知の炎症性浸潤が、他の組織の中でも特に腎臓および脾臓に蓄積する。疾患進行の間接的な尺度として、４２週時の終了後に左右の腎臓を計量した（図４Ａ～４Ｂ）。３．０ｍｇ／ｋｇ化合物１４８またはシクロホスファミドによる処置は、ビヒクルと比べて、腎臓重量を有意に減少させたが（ｐ＜０．０５；ダネット比較による一元ＡＮＯＶＡ）、これは、これらのマウスでは、疾患進行が有意に遅延したことを示している。
腎臓重量、三次リンパ組織および腎炎病変の減少
ＳＬＥでは、三次リンパ組織（ＴＬＴ）として公知の炎症性浸潤が、他の組織の中でも特に腎臓および脾臓に蓄積する。疾患進行の間接的な尺度として、４２週時の終了後に左右の腎臓を計量した（図４Ａ～４Ｂ）。３．０ｍｇ／ｋｇ化合物１４８またはシクロホスファミドによる処置は、ビヒクルと比べて、腎臓重量を有意に減少させたが（ｐ＜０．０５；ダネット比較による一元ＡＮＯＶＡ）、これは、これらのマウスでは、疾患進行が有意に遅延したことを示している。
【0149】
疾患進行を直接的にアッセイするために、左腎組織学を観察し、Ｈ＆Ｅ（浸潤ＰＭＮ、リンパ球およびＴＬＴについて染色する前に、４％ＰＦＡで左腎を固定）またはＰＡＳ（糸球体グリコーゲンおよび糖タンパク質の分析用）を使用して、切片を染色した。好中球は観察されなかった。切片ごとに凝集体の数を計数した。図５に示されているように、シクロホスファミドよりも程度は低いが、化合物１４８は、ビヒクルと比べて、ＴＬＴスコアを有意に減少させた（ｐ＜０．０５；ダネット比較による一元ＡＮＯＶＡ）。１．０ｍｇ／ｋｇまたは３．０ｍｇ／ｋｇ化合物１４８を投与したマウスは、ナイーブマウスと同様のＴＬＴスコアを有していたが、これは、これらのマウスの腎臓では、炎症性浸潤が少ないことを裏付けている。
【0150】
腎臓病変は、ＳＬＥ進行の別の指標である。試験マウス由来の腎臓スライドをＨ＆ＥおよびＰＡＳで染色して、間質浸潤、尿細管萎縮および間質性線維症（総称して、「尿細管および間質病変」）、メサンギウム拡大、毛細管内および毛細管外増殖、糸球体沈着（総称して、「糸球体病変」）を評価した。４段階評価：０＝非存在、１＝軽度、２＝中等度および３＝重度を使用して、各病変サブタイプをスコア化した。各グレードの発生率に７つの各病変のグレード値を掛け、次いで、群のスコアを加算することによって、平均スコアを計算した。したがって、グレード３の病変の３匹の動物の発生率は、９のスコアに等しい。次いで、群でスコア化した動物の数でスコアを割った。
【0151】
乱数を各動物に割り当て、次いで、乱数を含む仮ラベルをスライドに添付することによって、すべてのスライドを盲検的にスコア化した。Ｇｒａｈａｍ ＳｔａｒＴｏｘソフトウェア、バージョン３．１．０を使用して、スコアを記録した。ＳｔａｒＴｏｘソフトウェアは、スライドの読み取り中に使用するための群または動物番号情報を伴わずに、画面表示を乱数のみに制限する設定を有する。１．０ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇ化合物１４８による処置は、糸球体病変の重症度の用量依存的な減少をもたらしたが、０．３ｍｇ／ｋｇで処置した動物は、ビヒクル対照のものと同様の糸球体病変スコアを有していた（データは示さず）。未処置動物の最小スコア０．２は、糸球体の正常細胞性の生物学的変動に起因していた。化合物１４８による処置は、尿細管および間質病変の用量依存的な減少をもたらし（ｐ＜０．０５、ダネット比較による一元ＡＮＯＶＡ）、シクロホスファミドによる処置と統計的差異がなかった。各群のマウスの複合組織学的スコア（糸球体病変スコア＋尿細管および間質病変スコア）は、図６に示されている。図６に示されているように、化合物１４８による処置は、ビヒクルと比較して、３つの処置群すべてについて、複合腎臓病変スコアの用量依存的な減少を示した。
【0152】
実施例６
脾臓重量および脾細胞数の減少
脾臓における炎症性浸潤に対する化合物１４８の効果を決定するために、４２週時に、脾臓を計量した。図８Ａに示されているように、すべての化合物１４８処置群において、ビヒクルと比べて、脾臓重量は有意に低かったが、これは、この臓器における炎症性浸潤がより少ないことを示している（ダネット比較による一元ＡＮＯＶＡ）。次いで、脾細胞懸濁液を調製した。ＲＢＣを溶解し、脾細胞を計数した。図８Ｂに示されているように、すべての化合物１４８処置群において、ビヒクルと比べて、総脾細胞数も減少していた。
脾臓重量および脾細胞数の減少
脾臓における炎症性浸潤に対する化合物１４８の効果を決定するために、４２週時に、脾臓を計量した。図８Ａに示されているように、すべての化合物１４８処置群において、ビヒクルと比べて、脾臓重量は有意に低かったが、これは、この臓器における炎症性浸潤がより少ないことを示している（ダネット比較による一元ＡＮＯＶＡ）。次いで、脾細胞懸濁液を調製した。ＲＢＣを溶解し、脾細胞を計数した。図８Ｂに示されているように、すべての化合物１４８処置群において、ビヒクルと比べて、総脾細胞数も減少していた。
【0153】
脾細胞サブタイプの細胞数は図３４Ａ～３８Ｂに示されており、３．０ｍｇ／ｋｇ化合物１４８による処置が、ＣＤ１９＋Ｂ細胞集団の６７％の減少（図３４Ａ；シクロホスファミドによる９２％の減少との比較；生の数値は示さず）；辺縁帯（「ＭＺ」）Ｂ細胞集団の６１％の減少（図３４Ｂ；シクロホスファミドによる７４％の減少との比較；生の数値は示さず）；胚中心（「ＧＣ」）Ｂ細胞集団処置の５１％の減少（図３５Ａ；シクロホスファミドによる９９％の減少との比較；生の数値は示さず）；濾胞性（「ＦＯ」）Ｂ細胞の７９％の減少（図３５Ｂ；シクロホスファミドによる９６％の減少との比較；生の数値は示さず）；形質細胞集団の３０％の減少（図３６；シクロホスファミドによる１８％の減少との比較；生の数値は示さず）；ＣＤ４＋Ｔ細胞集団の７５％の減少（図３７Ａ；シクロホスファミドによる８４％の減少との比較；生の数値は示さず）；ＣＤ８＋Ｔ細胞集団の６２％の減少（図３７Ｂ；シクロホスファミドによる４６％の減少との比較；生の数値は示さず）；活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞集団の７５％の減少（図３８Ａ；シクロホスファミドによる９３％の減少との比較；生の数値は示さず）；およびナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞の驚異的な８１％の減少（図３８Ｂ；シクロホスファミドによる４７％の減少との比較；生の数値は示さず）をもたらしたことを実証している。
【0154】
実施例７
脾臓ｐＤＣ細胞数の減少
形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）は、狼瘡に関連する１型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）に対する炎症促進性反応を増幅するＩＦＮＡＲ１（インターフェロンアルファ受容体１）を発現する。ＩＦＮＡＲ活性は、ｐＤＣにおけるシグナル強度および持続期間ならびに炎症反応におけるＴおよびＢ細胞のその後の活性化の重要なモジュレーターであると考えられる。終了時に、ｐＤＣ数を測定した。図９に示されているように、３．０ｍｇ／ｋｇ化合物１４８を投与したマウスでは、ビヒクルと比べて、ｐＤＣ数はほぼ用量依存的に減少していた。注目すべきことに、これは、ビヒクルと比べた６２％の減少に相当していたのに対して、シクロホスファミドによる処置は、ビヒクルと比べた４７％の減少をもたらした（生のスコアは示さず）。
脾臓ｐＤＣ細胞数の減少
形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）は、狼瘡に関連する１型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）に対する炎症促進性反応を増幅するＩＦＮＡＲ１（インターフェロンアルファ受容体１）を発現する。ＩＦＮＡＲ活性は、ｐＤＣにおけるシグナル強度および持続期間ならびに炎症反応におけるＴおよびＢ細胞のその後の活性化の重要なモジュレーターであると考えられる。終了時に、ｐＤＣ数を測定した。図９に示されているように、３．０ｍｇ／ｋｇ化合物１４８を投与したマウスでは、ビヒクルと比べて、ｐＤＣ数はほぼ用量依存的に減少していた。注目すべきことに、これは、ビヒクルと比べた６２％の減少に相当していたのに対して、シクロホスファミドによる処置は、ビヒクルと比べた４７％の減少をもたらした（生のスコアは示さず）。
【0155】
実施例８
抗ｄｓＤＮＡ抗体力価の減少
ほとんどの（すべてではないが）患者集団において（Ｉｓｅｎｂｅｒｇら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ４６：１０５２－１０５６，２００７を参照のこと）、血清抗ｄｓＤＮＡ抗体力価は、ＳＬＥ状態の指標として使用される（例えば、Ｋａｖａｎａｕｇｈら、’’Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｔｉｎｕｃｌｅａｒ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｓｔ ａｎｄ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｎｕｃｌｅａｒ Ａｎｔｉｇｅｎｓ’’，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ＆Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１２４：１，７１－８１（２０００）を参照のこと）。２３、３１、３６．５および４２週時に、力価を測定した。製造業者のプロトコールにしたがって抗ｄｓＤＮＡ ＥＬＩＳＡキット（Ｓｈｉｂａｙａｇｉ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，ｃａｔ．ｎｏ．ＲＳＨＡＫＲＤＤ０６１）を使用して、ＥＬＩＳＡを実施した。光学密度（ＯＤ）および任意単位／ｍＬとして、結果を表した。既知の高濃度の抗ｄｓＤＮＡ抗体を用いた以前の研究で使用したマウス由来の血清のプールから、ＥＬＩＳＡ標準曲線を作成した。標準曲線において使用した最高濃度は、そのプール血清の１：１００であった。試験のために、すべての試験サンプルを１０００倍希釈した。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｌｉｓａａｎａｌｙｓｉｓ．ｃｏｍを使用して、データを分析した。図７に示されているように、３つの投与量の化合物１４８はすべて、２９週目の抗体力価の減少をもたらしたが、シクロホスファミドを投与したマウスとは異なり、この減少は、研究の間にわたって持続しなかった。
抗ｄｓＤＮＡ抗体力価の減少
ほとんどの（すべてではないが）患者集団において（Ｉｓｅｎｂｅｒｇら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ４６：１０５２－１０５６，２００７を参照のこと）、血清抗ｄｓＤＮＡ抗体力価は、ＳＬＥ状態の指標として使用される（例えば、Ｋａｖａｎａｕｇｈら、’’Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｔｉｎｕｃｌｅａｒ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｓｔ ａｎｄ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｎｕｃｌｅａｒ Ａｎｔｉｇｅｎｓ’’，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ＆Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１２４：１，７１－８１（２０００）を参照のこと）。２３、３１、３６．５および４２週時に、力価を測定した。製造業者のプロトコールにしたがって抗ｄｓＤＮＡ ＥＬＩＳＡキット（Ｓｈｉｂａｙａｇｉ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，ｃａｔ．ｎｏ．ＲＳＨＡＫＲＤＤ０６１）を使用して、ＥＬＩＳＡを実施した。光学密度（ＯＤ）および任意単位／ｍＬとして、結果を表した。既知の高濃度の抗ｄｓＤＮＡ抗体を用いた以前の研究で使用したマウス由来の血清のプールから、ＥＬＩＳＡ標準曲線を作成した。標準曲線において使用した最高濃度は、そのプール血清の１：１００であった。試験のために、すべての試験サンプルを１０００倍希釈した。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｌｉｓａａｎａｌｙｓｉｓ．ｃｏｍを使用して、データを分析した。図７に示されているように、３つの投与量の化合物１４８はすべて、２９週目の抗体力価の減少をもたらしたが、シクロホスファミドを投与したマウスとは異なり、この減少は、研究の間にわたって持続しなかった。
【0156】
しかしながら、他のイムノモジュレーターは、ＳＬＥマウスモデルにおける血清抗ｄｓＤＮＡ抗体力価に対して同様の限定的効果を示した（Ａｌｐｅｒｏｖｉｃｈら、Ｌｕｐｕｓ １６（１）：１８－２４（２００７）、ＮＺＢＷＦ１マウスにおけるフィンゴリモドの試験を参照のこと；Ａｎｄｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ３９４（３）：８０４－８１０（２０１０）、ＢＸＳＢマウスにおけるフィンゴリモドの試験も参照のこと）。
【0157】
実施例９
炎症および免疫遺伝子の発現の減少
上記で説明されているように、ＳＬＥは、抗原としての健常「自己」組織の異常認識を特徴とする。生じる免疫反応は、炎症を特徴とする。ＳＬＥ状態を測定するために、終了時または２３週目（ナイーブ）に収集してＲＮＡｌａｔｅｒに保存した腎臓由来の一連の炎症および免疫反応遺伝子について、ｍＲＮＡレベルを測定した（ｎ＝５）。ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙを使用して、ｍＲＮＡを定量した。３ｍｐｋ ＰＯ化合物１４８で処置したマウスは、対照と比べて、ＩＬ－１０（図１０Ａ）、ＩＬ－１β（図１０Ｂ）、ＣＣＬ５（図１１Ａ）、ＴＮＦＳＦ１３ｂ／ＢＡＦＦ（図１１Ｂ）、ＣＸＣＬ９（図１２Ａ）およびＣＸＣＬ１０（図１２Ｂ）のレベルの減少を示した。これらのデータは、化合物１４８による処置が、いくつかの炎症および免疫反応遺伝子の発現を減少させたことを示している。
炎症および免疫遺伝子の発現の減少
上記で説明されているように、ＳＬＥは、抗原としての健常「自己」組織の異常認識を特徴とする。生じる免疫反応は、炎症を特徴とする。ＳＬＥ状態を測定するために、終了時または２３週目（ナイーブ）に収集してＲＮＡｌａｔｅｒに保存した腎臓由来の一連の炎症および免疫反応遺伝子について、ｍＲＮＡレベルを測定した（ｎ＝５）。ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙを使用して、ｍＲＮＡを定量した。３ｍｐｋ ＰＯ化合物１４８で処置したマウスは、対照と比べて、ＩＬ－１０（図１０Ａ）、ＩＬ－１β（図１０Ｂ）、ＣＣＬ５（図１１Ａ）、ＴＮＦＳＦ１３ｂ／ＢＡＦＦ（図１１Ｂ）、ＣＸＣＬ９（図１２Ａ）およびＣＸＣＬ１０（図１２Ｂ）のレベルの減少を示した。これらのデータは、化合物１４８による処置が、いくつかの炎症および免疫反応遺伝子の発現を減少させたことを示している。
【0158】
実施例１０
線維症遺伝子の発現の減少
ＳＬＥ関連炎症は、線維性瘢痕をもたらし得る。一連の線維化促進遺伝子について、ｍＲＮＡレベルを測定した。３ｍｐｋ ＰＯ化合物１４８を投与したマウスは、対照と比べて、ＴＧＦβ２（図１３Ａ）、Ｌｉｐｏｃａｌｉｎ２（図１３Ｂ）、Ｔｒａｎｓｇｅｌｉｎ（図１４Ａ）、ＴＩＭＰ１（図１４Ｂ）、ＬＯＸＬ１（図１５）およびＣｄｃｄ８８ａ／Ｇｉｒｄｉｎ（図１６Ｂ）のレベルの減少を示した。ＭＭＰ１０、ＩＬ－２、ＩＬ－６およびＴＮＦの発現シグナルも測定したが、ＬＬＯＱ未満であった（データは示さず）。対照的に、ＩＦＧＢＰ２レベルは、化合物１４８の投与後にいくらか増加するように思われた（図１６Ａ）。これらのデータは、化合物１４８による処置が、いくつかの線維化促進遺伝子の発現を減少させたことを示している。
線維症遺伝子の発現の減少
ＳＬＥ関連炎症は、線維性瘢痕をもたらし得る。一連の線維化促進遺伝子について、ｍＲＮＡレベルを測定した。３ｍｐｋ ＰＯ化合物１４８を投与したマウスは、対照と比べて、ＴＧＦβ２（図１３Ａ）、Ｌｉｐｏｃａｌｉｎ２（図１３Ｂ）、Ｔｒａｎｓｇｅｌｉｎ（図１４Ａ）、ＴＩＭＰ１（図１４Ｂ）、ＬＯＸＬ１（図１５）およびＣｄｃｄ８８ａ／Ｇｉｒｄｉｎ（図１６Ｂ）のレベルの減少を示した。ＭＭＰ１０、ＩＬ－２、ＩＬ－６およびＴＮＦの発現シグナルも測定したが、ＬＬＯＱ未満であった（データは示さず）。対照的に、ＩＦＧＢＰ２レベルは、化合物１４８の投与後にいくらか増加するように思われた（図１６Ａ）。これらのデータは、化合物１４８による処置が、いくつかの線維化促進遺伝子の発現を減少させたことを示している。
【0159】
実施例１１
ＩＦＮαおよびＩＦＮＡＲの発現の減少
上記のように、ＩＦＮＡＲ１（インターフェロンアルファ受容体１）およびそのリガンドＩＦＮαは、ヒトにおける狼瘡関連自己免疫反応の重要なモジュレーターである。２３、２９、３６および４２週時に、ＥＬＩＳＡ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ｋｉｔ）によって、血清ＩＦＮαを測定した（図１７）。アッセイ感度は、７．４８ｐｇ／ｍｌであった（点線）。化合物１４８を投与した処置群はすべて、処置の間にわたってビヒクルと比較して低い血清ＩＦＮαレベルを示した。しかしながら、ＮＺＢＷＦ１モデルは弱いＩＦＮαシグネチャーを有するという報告と一致して、複数時点におけるいくつかのサンプルは、アッセイ感度未満であった（データは示さず）。化合物１４８がＩＦＮＡＲ１発現に影響を与えるかを決定するために、終了時に、ｐＤＣ細胞において、表面発現およびＭＦＩ発現のパーセントを測定した（それぞれ図１８Ａおよび１８Ｂ）。５カ月間の処置後、いずれの測定についても、群間の差異はほとんどなかった。
ＩＦＮαおよびＩＦＮＡＲの発現の減少
上記のように、ＩＦＮＡＲ１（インターフェロンアルファ受容体１）およびそのリガンドＩＦＮαは、ヒトにおける狼瘡関連自己免疫反応の重要なモジュレーターである。２３、２９、３６および４２週時に、ＥＬＩＳＡ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ｋｉｔ）によって、血清ＩＦＮαを測定した（図１７）。アッセイ感度は、７．４８ｐｇ／ｍｌであった（点線）。化合物１４８を投与した処置群はすべて、処置の間にわたってビヒクルと比較して低い血清ＩＦＮαレベルを示した。しかしながら、ＮＺＢＷＦ１モデルは弱いＩＦＮαシグネチャーを有するという報告と一致して、複数時点におけるいくつかのサンプルは、アッセイ感度未満であった（データは示さず）。化合物１４８がＩＦＮＡＲ１発現に影響を与えるかを決定するために、終了時に、ｐＤＣ細胞において、表面発現およびＭＦＩ発現のパーセントを測定した（それぞれ図１８Ａおよび１８Ｂ）。５カ月間の処置後、いずれの測定についても、群間の差異はほとんどなかった。
【0160】
実施例１２
１型インターフェロンシグナル伝達に対して応答性の遺伝子の発現
１型インターフェロンシグナル伝達によってアップレギュレートされることが報告されているいくつかの遺伝子についても、発現プロファイルを決定した（図１９Ａ～３２）。３ｍｐｋ ＰＯ化合物１４８による処置は、いくつかのＩＦＮ誘導性遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルをわずかに減少させ、他の遺伝子の発現を増加させたが、これらの変化の大部分は、統計的有意性に達しなかった。全体として、化合物１４８による処置は、ＩＦＮ誘導性遺伝子の発現レベルに対して有意な効果を有しなかった。しかしながら、これらのデータは、このマウスモデルが低い内因性ＩＦＮα発現を有することを示す報告と一致している（例えば、Ｍａｔｈｉａｎら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７４：５，２４９９－２５０９（２００５）を参照のこと（ＩＦＮαのアデノウイルス媒介性導入は、ＮＺＢＷＦ１マウスにおいて早期致死狼瘡を誘発する））。したがって、ＩＦＮαは、このマウスモデルにおいて疾患推進因子である可能性が低い。
１型インターフェロンシグナル伝達に対して応答性の遺伝子の発現
１型インターフェロンシグナル伝達によってアップレギュレートされることが報告されているいくつかの遺伝子についても、発現プロファイルを決定した（図１９Ａ～３２）。３ｍｐｋ ＰＯ化合物１４８による処置は、いくつかのＩＦＮ誘導性遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルをわずかに減少させ、他の遺伝子の発現を増加させたが、これらの変化の大部分は、統計的有意性に達しなかった。全体として、化合物１４８による処置は、ＩＦＮ誘導性遺伝子の発現レベルに対して有意な効果を有しなかった。しかしながら、これらのデータは、このマウスモデルが低い内因性ＩＦＮα発現を有することを示す報告と一致している（例えば、Ｍａｔｈｉａｎら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７４：５，２４９９－２５０９（２００５）を参照のこと（ＩＦＮαのアデノウイルス媒介性導入は、ＮＺＢＷＦ１マウスにおいて早期致死狼瘡を誘発する））。したがって、ＩＦＮαは、このマウスモデルにおいて疾患推進因子である可能性が低い。
【0161】
実施例１３
化合物５の合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－カルバメート（ＩＮＴ－１４）
Ｎ２下の炎乾燥フラスコに、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルカルバメートＩＮＴ－８（８．３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（２４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（３．８ｇ、油中６０％、１６０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で２．７５時間撹拌した後、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１６．９ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に氷浴を除去し、反応混合物を室温に加温した。１．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を０℃で徐々に添加することによって、反応混合物をクエンチした。ガス発生が終了したら、反応物をＥＡで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１０．７６ｇ（８０％）の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメートＩＮＴ－１４を無色油状物として得た。Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ３ＳｉのＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：４１６．６；実測値３１７．２［Ｍ－Ｂｏｃ］＋および４３９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝４．０４分（方法１）． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，０．５ Ｈ），５．１９（ｓ，０．５ Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．８，２６．６，２２．９，１．５ Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，９．４，２．２，２Ｈ），２．９３（ｍ，１．５ Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝２４．５，１４．５，１Ｈ），１．５６－１．３７（ｂｓ，４．５Ｈ），１．２２（ｂｓ，４．５Ｈ），０．８７－０．７４（ｍ，９Ｈ），－０．０４（ｄｄ，Ｊ＝２６．６，８．２，６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５５．０３，１４６．５５，１４５．５４，１３１．１６，１３０．７６，［１２８．１１，１２７．０３］，１１７．５８，１０９．２０，７９．８８，［６３．９３，６１．８８］，［６１．４４，６０．３４］，［４９．７３，４６．７６］，３０．３０，２９．７０，２８．４４，２８．１２，［２５．８７，２５．６２］，－５．４３．ＩＮＴ－９を使用して同様の方法で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメートＩＮＴ－１５を調製する。
化合物５の合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－カルバメート（ＩＮＴ－１４）
【化19】
【0162】
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート（ＩＮＴ－１６）
一般手順３を使用して調製した。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメートＩＮＴ－１４（１２．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ヒドロキシルアミン－ＨＣｌ（６．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．４ｍＬ、９．７ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、次いで、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１１．８ｇの（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメートＩＮＴ－１６を白色泡状固体として得、これを精製せずに次の実験で使用した。Ｃ２３Ｈ３９Ｎ３Ｏ４ＳｉのＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：４４９．７；実測値３５０．２［Ｍ－Ｂｏｃ］＋および４７２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝１．７９分（方法１）． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，０．５ Ｈ），５．１９（ｓ，０．５ Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｂｓ，４．５Ｈ），１．２８（ｂｓ，４．５Ｈ）， １．１６－１．０４（ｍ，１Ｈ）， ０．９０－０．７１（ｍ，９Ｈ），０．０８－－０．１４（ｍ，６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７０．９９，［１５６．２０，１５５．６２］，１５２．３８，［１４４．５３，１４３．５７］，［１４１．８２，１４１．２１］，１２９．６１，１２６．７８，［１２６．５９，１２６．２５］，［１２５．０２，１２４．７７］，［７９．９１，７９．６８］，６４．０４，６１．８８，［６１．５７，６１．２３］，［４６．０３，４５．７６］，３０．７６，３０．２１，［２８．５３，２８．２８］，２５．９５，［２５．６６，２５．２９］，２５．１３，［１８．２８，１７．９４］，３．７２，－５．３４．ＩＮＴ－１５を使用して同様の方法で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメートＩＮＴ－１７を調製する。
【化20】
【0163】
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメートおよび（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメート
一般手順４を使用して調製した。３－シアノ－４－イソプロポキシ安息香酸（４．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（５．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメートＩＮＴ－１６（１１．８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－（Ｎ－（３－シアノ－４－イソプロポキシベンゾイルオキシ）カルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメートＩＮＴ－１８への完全な変換が示された。次いで、反応混合物を１２時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈した。すべての固体が溶解するまで、ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡで抽出し、有機層を水およびブラインで連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメートＩＮＴ－１９と、ＴＢＳ保護基を有しない対応する物質（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ－２０との１５．３ｇの混合物を得た。混合物は褐色油状物であり、これをさらに精製せずに直接使用し得るか、またはクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製し得る。ＩＮＴ－１９：Ｃ３４Ｈ４６Ｎ４Ｏ５ＳｉのＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：６１８．８；実測値５１９．２［Ｍ－Ｂｏｃ］＋および６４１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝７．３０分（方法１）． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．４６－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），５．８５（ｓ，０．５Ｈ），５．３７（ｓ，０．５Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１，１Ｈ），３．９２－３．３２（ｍ，３．５ Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，０．５ Ｈ），２．６２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，４．５Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．１，６Ｈ），１．３３－１．２７（ｍ，４．５Ｈ），０．９４－０．７７（ｍ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝２０．９，６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １７３．０２，１６９．００，１６２．７５，［１５６．２２，１５５．５２］，［１４５．１８，１４４．１２］，［１４３．３９，１４２．７６］，１３４．１６，１３３．８９，１２８．２０，［１２８．０１，１２７．８５］，［１２７．０４，１２６．９０］，１２６．４３，１２３．３１，１１６．９３，１１５．３０，１１３．５５，１０３．９６，［７９．９５，７９．６８］，７２．７３，６７．６１，６３．４２，［６１．９１，６１．７７］，６０．９９， ４６．１１，３１．７８，［３０．４７，２９．８７］，［２８．５５，２８．２６］，２５．９３，２１．７５，１８．３０，０．００，－５．３７．ＩＮＴ－２０：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ５のＬＣＭＳ－ＥＳＩ計算値：５０４．６；実測値５２７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ＝２．６５分（方法１）． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，９．５，３．２，２Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，８．６，３Ｈ），２．５４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔｄ，Ｊ＝１７．６，８．８，１Ｈ），１．５０－１．２４（ｍ，１５Ｈ）．同様の方法で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメートＩＮＴ－２１および（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ－２２を作製した。
【化21】
【0164】
（Ｒ）－５－（３－（１－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメートＩＮＴ－１９および（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ－２０（１３．９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（７０ｍＬ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサン（６８．８ｇ、２７５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、１時間かけて５０℃に加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ）を添加した。沈殿物をろ過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、１０．５ｇの灰白色固体を得た。ＨＣｌ塩をＭｅＯＨ（１６５ｍＬ）から再結晶化して、５．９８ｇ（全収率５６％）の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメート）の（Ｒ）－５－（３－（１－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル２を白色固体として得た。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３のＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：４０４．５；実測値４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．４４分． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２５（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），４．９９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，９．１，５．０，１Ｈ），３．１５－２．８５（ｍ，Ｊ＝２４．２，２Ｈ），２．５３（ｄｔｄ，Ｊ＝９．０，５．５，５．３，３．６，１Ｈ），２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．９，４．６，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １７３．２５，１６７．８６，１６２．４７，１４４．５６，１３９．１３，１３４．５３，１３３．７７，１２９．３０，１２８．９３，１２７．４５，１２２．８３，１１５．７９，１１５．１５，１１４．８４，１０２．４０，７２．４６，６１．０４，５６．５１，４６．３８，３１．５３，２７．７４，２１．３７．Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｃｌの元素分析：Ｃ計算値＝６２．６５％；実測値＝６２．７３％；Ｈ計算値＝５．７１％；実測値＝５．６０％；Ｎ計算値＝１２．７１％；実測値＝１２．６４％；Ｃｌ計算値＝８．０４％；実測値＝８．１６％． 遊離塩基のキラルＨＰＬＣ：ヘキサン中１０％ｉ－ＰｒＯＨ＋０．３％ＤＥＡを使用して、（Ｒ）－５－（３－（１－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシ－ベンゾ－ニトリルを溶出した。＞９９．９％ｅｅ、ｔＲ＝３７．７２分．（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）カルバメートＩＮＴ－２１および（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－４－イソプロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）（２－ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ－２２から同様の方法で、（Ｓ）－５－（３－（１－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル（化合物５）を得た：＞９９．９％ｅｅ、（Ｓ）－エナンチオマーのｔＲ＝３５．８６分．
【化22】
【0165】
実施例１４
マウスモデルにおけるＳＬＥの処置
実施例２のように、化合物１４８と同じＳＬＥのＮＺＢ×ＮＺＷ Ｆ１（「ＮＺＢＷＦ１」）マウスモデルにおいて、有効性について化合物５を試験した。６つの群のＮＺＢＷＦ１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ｓｔｏｃｋ ＃ １００００８）を研究で使用し、研究開始前６週間にわたって研究施設に順化させた。２０週齢時に、タンパク尿（尿中に存在する過剰な血清タンパク質）および体重の毎週測定を開始した。２２週齢時に、群間で平均体重および平均タンパク尿測定を達成するために、マウスを群にバランスよく割り当てた。処置開始時に、１０匹のマウスからなる１つの「ナイーブ」群を安楽死させ、分析のための組織源として使用した。２２週齢時に、処置を開始した。
マウスモデルにおけるＳＬＥの処置
実施例２のように、化合物１４８と同じＳＬＥのＮＺＢ×ＮＺＷ Ｆ１（「ＮＺＢＷＦ１」）マウスモデルにおいて、有効性について化合物５を試験した。６つの群のＮＺＢＷＦ１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ｓｔｏｃｋ ＃ １００００８）を研究で使用し、研究開始前６週間にわたって研究施設に順化させた。２０週齢時に、タンパク尿（尿中に存在する過剰な血清タンパク質）および体重の毎週測定を開始した。２２週齢時に、群間で平均体重および平均タンパク尿測定を達成するために、マウスを群にバランスよく割り当てた。処置開始時に、１０匹のマウスからなる１つの「ナイーブ」群を安楽死させ、分析のための組織源として使用した。２２週齢時に、処置を開始した。
【0166】
２２週齢時から、シクロホスファミド（陽性対照、２０匹のマウス；徐々に導入して毒性を軽減（腹腔内（ＩＰ）、週１回、２２および２３週目１０ｍｇ／ｋｇ、ならびに２４週目から研究終了まで５０ｍｇ／ｋｇ））、ビヒクル（陰性対照、２０匹のマウス）または化合物５（２０匹のマウスの３つの群）を５つの処置群に投与し、２０週間にわたって観察した。化合物５を投与した３つの群には、それぞれ０．３、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇを１日１回（ＱＤ）経口（ＰＯ）投与した（投与量当たり２０匹のマウス）。４２週時に、生存動物を屠殺した。シクロホスファミドによる処置は体重を増加させたが、ビヒクルおよび化合物５処置マウスは、同様の体重を有しており、全体的な体重減少が最小であった。図３９を参照のこと。シクロホスファミドによる処置および化合物５による処置は両方とも、ビヒクル処置動物と比較して、生存を改善した（ログランク：０．３ｍｇ／ｋｇ：ｐ＝０．０２２９。１．０ｍｇ／ｋｇ：ｐ＝０．０３０８。３．０ｍｇ／ｋｇ：ｐ＝０．０２０１。シクロホスファミド：ｐ＝０．００１７）。図４０Ａ～Ｃを参照のこと。以下の実施例に開示されているように、疾患発症を評価した。
【0167】
実施例１５
タンパク尿スコアの減少
実施例３に示されているように、２０週時から、検尿棒（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｈｅｍｓｔｒｉｐ ２ＧＰ，ｃａｔ．ｎｏ．１１８９５３９７１６０、製造業者のプロトコールによる）を使用して、タンパク尿を毎週測定した。０～４のスコア（０＝タンパク質なし；１＝微量のタンパク質（＜３０ｍｇ／ｄＬ）；２＝３０～１００ｍｇ／ｄＬ；３＝１００～５００ｍｇ／ｄＬ；４＝＞５００ｍｇ／ｄＬ）としてタンパク尿を表した。研究の間にわたる平均タンパク尿スコアは、図４１Ａに示されている。予想通り、ビヒクルで処置したマウスは、処置開始時にナイーブ群と比較してタンパク尿を発症した。化合物５を投与したマウスは、ビヒクルマウスと比較して用量依存的に低いタンパク尿スコアを示し、３．０ｍｇ／ｋｇ化合物５を投与した群およびシクロホスファミドを投与した群は両方とも、ビヒクルと比べて有意な改善を示した。図４１Ｂを参照のこと。（このおよびその後の実験では、１群当たりのマウスの数は約２０匹であり、ダネット比較による一元ＡＮＯＶＡによって、統計を決定した。）
タンパク尿スコアの減少
実施例３に示されているように、２０週時から、検尿棒（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｈｅｍｓｔｒｉｐ ２ＧＰ，ｃａｔ．ｎｏ．１１８９５３９７１６０、製造業者のプロトコールによる）を使用して、タンパク尿を毎週測定した。０～４のスコア（０＝タンパク質なし；１＝微量のタンパク質（＜３０ｍｇ／ｄＬ）；２＝３０～１００ｍｇ／ｄＬ；３＝１００～５００ｍｇ／ｄＬ；４＝＞５００ｍｇ／ｄＬ）としてタンパク尿を表した。研究の間にわたる平均タンパク尿スコアは、図４１Ａに示されている。予想通り、ビヒクルで処置したマウスは、処置開始時にナイーブ群と比較してタンパク尿を発症した。化合物５を投与したマウスは、ビヒクルマウスと比較して用量依存的に低いタンパク尿スコアを示し、３．０ｍｇ／ｋｇ化合物５を投与した群およびシクロホスファミドを投与した群は両方とも、ビヒクルと比べて有意な改善を示した。図４１Ｂを参照のこと。（このおよびその後の実験では、１群当たりのマウスの数は約２０匹であり、ダネット比較による一元ＡＮＯＶＡによって、統計を決定した。）
【0168】
実施例１６
血清ＢＵＮレベル
実施例４のように、血清血中尿素窒素（ＢＵＮ）を測定して、腎臓機能を評価した。図４２に示されているように、ビヒクル処置マウスでは、予想血清レベル（正常ＢＵＮ範囲＝８～３３ｍｇ／ｄｌ）と比べて、血清ＢＵＮは上昇し、すべての他の処置群では減少した。すべての用量の化合物５またはシクロホスファミドによる処置では、血清ＢＵＮの有意な減少が観察された。
血清ＢＵＮレベル
実施例４のように、血清血中尿素窒素（ＢＵＮ）を測定して、腎臓機能を評価した。図４２に示されているように、ビヒクル処置マウスでは、予想血清レベル（正常ＢＵＮ範囲＝８～３３ｍｇ／ｄｌ）と比べて、血清ＢＵＮは上昇し、すべての他の処置群では減少した。すべての用量の化合物５またはシクロホスファミドによる処置では、血清ＢＵＮの有意な減少が観察された。
【0169】
実施例１７
腎臓重量、三次リンパ組織および腎炎病変の減少
実施例５のように、４２週時の終了後に左右の腎臓を計量した（図４３）。１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物５またはシクロホスファミドによる処置は、ビヒクルと比べて、腎臓重量を有意に減少させたが、これは、これらのマウスでは、疾患進行が有意に遅延したことを示している。１．０ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇ化合物５による処置は、糸球体病変の重症度の用量依存的な減少をもたらしたが、０．３ｍｇ／ｋｇで処置した動物は、ビヒクル対照のものよりも低い（しかし有意ではない）糸球体病変スコアを有していた（図４４Ａ）。未処置動物の最小スコアは、糸球体の正常細胞性の生物学的変動に起因していた。化合物５による処置は、尿細管および間質病変の用量依存的な減少をもたらし、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇでは、この効果は有意であった。３．０ｍｇ／ｋｇ用量は、シクロホスファミドによる処置と統計的差異がなかった（図４４Ｂ）。
腎臓重量、三次リンパ組織および腎炎病変の減少
実施例５のように、４２週時の終了後に左右の腎臓を計量した（図４３）。１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物５またはシクロホスファミドによる処置は、ビヒクルと比べて、腎臓重量を有意に減少させたが、これは、これらのマウスでは、疾患進行が有意に遅延したことを示している。１．０ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇ化合物５による処置は、糸球体病変の重症度の用量依存的な減少をもたらしたが、０．３ｍｇ／ｋｇで処置した動物は、ビヒクル対照のものよりも低い（しかし有意ではない）糸球体病変スコアを有していた（図４４Ａ）。未処置動物の最小スコアは、糸球体の正常細胞性の生物学的変動に起因していた。化合物５による処置は、尿細管および間質病変の用量依存的な減少をもたらし、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇでは、この効果は有意であった。３．０ｍｇ／ｋｇ用量は、シクロホスファミドによる処置と統計的差異がなかった（図４４Ｂ）。
【0170】
実施例１８
脾臓重量および脾細胞数の減少
脾臓における炎症性浸潤に対する化合物５の効果を決定するために、４２週時に、脾臓を計量した。図４５に示されているように、いずれの用量の化合物５でも、ビヒクルと比べて、脾臓重量はより低かったが有意ではなかった。３ｍｇ／ｋｇ用量の化合物５はより低い傾向があったが、これは、この臓器における炎症性浸潤がより少ないことを示している。３つの用量すべてについて、脾細胞懸濁液を調製した。ＲＢＣを溶解し、脾細胞を計数した。表２に示されているように、化合物５で処置したすべて群において、ビヒクルと比べて、総脾細胞数は減少していた。
脾臓重量および脾細胞数の減少
脾臓における炎症性浸潤に対する化合物５の効果を決定するために、４２週時に、脾臓を計量した。図４５に示されているように、いずれの用量の化合物５でも、ビヒクルと比べて、脾臓重量はより低かったが有意ではなかった。３ｍｇ／ｋｇ用量の化合物５はより低い傾向があったが、これは、この臓器における炎症性浸潤がより少ないことを示している。３つの用量すべてについて、脾細胞懸濁液を調製した。ＲＢＣを溶解し、脾細胞を計数した。表２に示されているように、化合物５で処置したすべて群において、ビヒクルと比べて、総脾細胞数は減少していた。
【表2】
【0171】
脾細胞サブタイプの細胞数も表２に示されており、特に、３．０ｍｇ／ｋｇ化合物５による処置が、有意な細胞サブタイプ減少：ＣＤ１９＋Ｂ細胞集団の７４％の減少（シクロホスファミドによる９１％の減少との比較）；辺縁帯（「ＭＺ」）Ｂ細胞集団の５４％の減少（シクロホスファミドによる５７％の減少との比較）；辺縁帯前駆体Ｂ細胞集団の８５％の減少（シクロホスファミドによる７８％の減少との比較）；胚中心（「ＧＣ」）Ｂ細胞集団処置の６４％の減少（シクロホスファミドによる９９％の減少との比較）；濾胞性（「ＦＯ」）Ｂ細胞の７２％の減少（シクロホスファミドによる９３％の減少との比較）；形質細胞集団の７０％の減少（シクロホスファミドによる９０％の減少との比較）；ＣＤ４＋Ｔ細胞集団の８１％の減少（シクロホスファミドによる７７％の減少との比較）；ＣＤ８＋Ｔ細胞集団の７５％の減少（シクロホスファミドによる４８％の減少との比較）；活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞集団の８０％の減少（シクロホスファミドによる８９％の減少との比較）；ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞の驚異的な８８％の減少（シクロホスファミドによる４５％の減少との比較）；ｐＤＣ数の６８％の減少（シクロホスファミドによる６４％の減少との比較）；ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｃｈｉ単球の２８％の減少（シクロホスファミドによる２５％の減少との比較）；Ｔｆｈ細胞の６８％の減少（シクロホスファミドによる９７％の減少との比較）；およびＴｒｅｇ細胞の８１％の減少（シクロホスファミドによる８０％の減少との比較）をもたらしたことを実証している。
【0172】
実施例１９
抗ｄｓＤＮＡ抗体力価の減少
実施例８のように、２２、３０、３６および４２週時に、血清抗ｄｓＤＮＡ抗体力価を測定した。抗ｄｓＤＮＡ ＥＬＩＳＡキットを使用して、ＥＬＩＳＡを実施した。図４６に示されているように、３ｍｇ／ｋｇ投与量の化合物５は、４２週目の抗体力価の減少をもたらしたが、シクロホスファミドを投与したマウスのものよりも少なかった。
抗ｄｓＤＮＡ抗体力価の減少
実施例８のように、２２、３０、３６および４２週時に、血清抗ｄｓＤＮＡ抗体力価を測定した。抗ｄｓＤＮＡ ＥＬＩＳＡキットを使用して、ＥＬＩＳＡを実施した。図４６に示されているように、３ｍｇ／ｋｇ投与量の化合物５は、４２週目の抗体力価の減少をもたらしたが、シクロホスファミドを投与したマウスのものよりも少なかった。
【0173】
実施例２０
ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＳ１Ｐ１Ｒ発現
Ｓ１Ｐ１Ｒは、ＴおよびＢリンパ球上で発現され、化合物５によるモジュレーションの標的である。化合物５による受容体のアゴニスト作用の後、受容体は内在化および分解される。化合物のインビボ投与後にＴ細胞において内在化が起こっているかを決定するために、Ｓ１Ｐ１Ｒの細胞表面発現について、ナイーブおよび活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の両方を調べた。終了時に脾臓を摘出し、脾細胞を単離し、抗体染色およびフローサイトメトリーによって、免疫細胞集団について分析した。活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ４４＋ＣＤ６２Ｌ－）およびナイーブＴ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ４４－ＣＤ６２Ｌ＋）の両方において、Ｓ１Ｐ１Ｒ発現を測定した。図４７Ａおよび４７Ｂに示されているように、化合物５で処置したマウスでは、活性化およびナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞の両方において、Ｓ１Ｐ１Ｒ発現が用量依存的に減少していた。
ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＳ１Ｐ１Ｒ発現
Ｓ１Ｐ１Ｒは、ＴおよびＢリンパ球上で発現され、化合物５によるモジュレーションの標的である。化合物５による受容体のアゴニスト作用の後、受容体は内在化および分解される。化合物のインビボ投与後にＴ細胞において内在化が起こっているかを決定するために、Ｓ１Ｐ１Ｒの細胞表面発現について、ナイーブおよび活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の両方を調べた。終了時に脾臓を摘出し、脾細胞を単離し、抗体染色およびフローサイトメトリーによって、免疫細胞集団について分析した。活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ４４＋ＣＤ６２Ｌ－）およびナイーブＴ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ４４－ＣＤ６２Ｌ＋）の両方において、Ｓ１Ｐ１Ｒ発現を測定した。図４７Ａおよび４７Ｂに示されているように、化合物５で処置したマウスでは、活性化およびナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞の両方において、Ｓ１Ｐ１Ｒ発現が用量依存的に減少していた。
【0174】
本出願が優先権を主張する２０１６年９月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／４０１，７６２号は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0175】
上記様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供し得る。本明細書で参照されおよび／または出願データシートに列挙されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。必要に応じて、様々な特許、出願および刊行物の概念を用いてさらに別の実施形態を提供するために、実施形態の態様を改変し得る。上記詳細な説明を考慮して、これらのおよび他の変更を実施形態に行い得る。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を本明細書および特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に限定するように解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲が権利を有する全範囲の均等物と併せて、すべての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】