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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-06-17
(45)【発行日】2022-06-27
(54)【発明の名称】オキシンドール化合物およびその医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/06 20060101AFI20220620BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20220620BHJP
A61K 31/423 20060101ALI20220620BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20220620BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20220620BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20220620BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20220620BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20220620BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20220620BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20220620BHJP
C07D 403/06 20060101ALI20220620BHJP
C07D 403/14 20060101ALI20220620BHJP
C07D 413/06 20060101ALI20220620BHJP
C07D 498/04 20060101ALI20220620BHJP
【ＦＩ】
C07D401/06 CSP
A61K31/4184
A61K31/423
A61K31/437
A61K31/4439
A61K31/497
A61K31/501
A61K31/506
A61P25/28
C07D401/14
C07D403/06
C07D403/14
C07D413/06
C07D498/04 105
【請求項の数】
1
(21)【出願番号】P 2020215002
(22)【出願日】2020-12-24
(62)【分割の表示】P 2019177319の分割
【原出願日】2016-04-28
(65)【公開番号】P2021059578
(43)【公開日】2021-04-15
【審査請求日】2020-12-24
(31)【優先権主張番号】62/155,019
(32)【優先日】2015-04-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】509011835
【氏名又は名称】エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント
(73)【特許権者】
【識別番号】517375749
【氏名又は名称】ユー． エス． デパートメント オブ ベテランズ アフェアーズ
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】クレイグ シー． ビーソン
(72)【発明者】
【氏名】クリストファー シー． リンジー
(72)【発明者】
【氏名】ベーベル ローラー
(72)【発明者】
【氏名】ユリ カール ピーターソン
【審査官】二星 陽帥
(56)【参考文献】
【文献】韓国登録特許第１０－１４３２４２７（ＫＲ，Ｂ１）
【文献】国際公開第２０１４／１６０１４３（ＷＯ，Ａ２）
【文献】特表２０１３－５２２３７６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５０３５２７（ＪＰ，Ａ）
【文献】NIU, R. et al.，Facile Synthesis of Azaarene-Substituted 3-Hydroxy-2-oxindoles via Bronsted Acid Catalyzed sp3 C-H Functionalization，Org. Lett.，2012年，Vol. 14，pp. 676-679
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４０１／０６ － ４９８／０４
Ａ６１Ｋ ３１／４１８４－ ３１／５０６
Ａ６１Ｐ ２５／２８
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下：【化1】
【化2】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の化合物
、それらの化合物を含む医薬組成物およびそれらの化合物を使用する方法を対象とする。
本明細書に開示される化合物および組成物は、カルシウムストレスおよび酸化ストレスに
よって媒介されるミトコンドリア機能の損傷から保護し、変性疾患および障害の治療に有
用である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化1】
本明細書に開示される化合物および組成物は、カルシウムストレスおよび酸化ストレスに
よって媒介されるミトコンドリア機能の損傷から保護し、変性疾患および障害の治療に有
用である。
【0002】
以下に引用されるまたは依拠する文献はすべて、参照により本明細書に明示的に組み込
まれる。
まれる。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
ミトコンドリアは、ほとんどの真核細胞に存在する細胞小器官である。これらの主要な
機能の１つは、酸化的リン酸化であり、それによって、ブドウ糖または脂肪酸などの燃料
の代謝に由来するエネルギーが、ＡＴＰに転換されるプロセスであり、ＡＴＰは次いで、
エネルギーを要する様々な生合成反応および他の代謝活性を駆動するために用いられる。
ミトコンドリアは、それら自体のゲノムを持ち、ヒト細胞中では、核ＤＮＡとは別に１６
，０００塩基対を有するＤＮＡの環を含む。各ミトコンドリアは、そのゲノムのコピーを
複数有することができ、個々の細胞は、何百ものミトコンドリアを有し得る。細胞エネル
ギーを供給する他、ミトコンドリアは、シグナル伝達、細胞分化、細胞死、ならびに細胞
周期および細胞増殖の制御などの、一連の他のプロセスにも関与する（McBrideら、Curr.
Biol.、２００６年、１６巻（１４号）：Ｒ５５１頁）。
ミトコンドリアは、ほとんどの真核細胞に存在する細胞小器官である。これらの主要な
機能の１つは、酸化的リン酸化であり、それによって、ブドウ糖または脂肪酸などの燃料
の代謝に由来するエネルギーが、ＡＴＰに転換されるプロセスであり、ＡＴＰは次いで、
エネルギーを要する様々な生合成反応および他の代謝活性を駆動するために用いられる。
ミトコンドリアは、それら自体のゲノムを持ち、ヒト細胞中では、核ＤＮＡとは別に１６
，０００塩基対を有するＤＮＡの環を含む。各ミトコンドリアは、そのゲノムのコピーを
複数有することができ、個々の細胞は、何百ものミトコンドリアを有し得る。細胞エネル
ギーを供給する他、ミトコンドリアは、シグナル伝達、細胞分化、細胞死、ならびに細胞
周期および細胞増殖の制御などの、一連の他のプロセスにも関与する（McBrideら、Curr.
Biol.、２００６年、１６巻（１４号）：Ｒ５５１頁）。
【0004】
ミトコンドリアが、ＡＴＰを産生するとき、これらは、活性酸素種（ＲＯＳ）を同時に
生成し、これは、細胞、ミトコンドリア、および身体の全体に循環し、より大きな損傷を
もたらす有害なフリーラジカルである。ＲＯＳの循環によって、活性窒素化合物の活性化
がもたらされ、これにより多くの変性疾患に関連するＤＮＡ中の遺伝子が誘発されるまた
は活性化される。各ミトコンドリアについてのＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）は、ミトコンドリア
自体の膜内で、保護されないままの状態にある。細胞の核中のＤＮＡ（ｎＤＮＡ）と比較
して、ｍｔＤＮＡは、それが産生するフリーラジカルおよびＲＯＳによって容易に損傷さ
れる。自由に浮遊するｍｔＤＮＡは、ｎＤＮＡと関連する保護手段を欠いており、したが
って、複数の突然変異を受ける。保護手段を欠いていることから、ｍｔＤＮＡへの突然変
異がｎＤＮＡへの突然変異よりも１０倍から２０倍高い頻度で起こることが予想されてい
る。
生成し、これは、細胞、ミトコンドリア、および身体の全体に循環し、より大きな損傷を
もたらす有害なフリーラジカルである。ＲＯＳの循環によって、活性窒素化合物の活性化
がもたらされ、これにより多くの変性疾患に関連するＤＮＡ中の遺伝子が誘発されるまた
は活性化される。各ミトコンドリアについてのＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）は、ミトコンドリア
自体の膜内で、保護されないままの状態にある。細胞の核中のＤＮＡ（ｎＤＮＡ）と比較
して、ｍｔＤＮＡは、それが産生するフリーラジカルおよびＲＯＳによって容易に損傷さ
れる。自由に浮遊するｍｔＤＮＡは、ｎＤＮＡと関連する保護手段を欠いており、したが
って、複数の突然変異を受ける。保護手段を欠いていることから、ｍｔＤＮＡへの突然変
異がｎＤＮＡへの突然変異よりも１０倍から２０倍高い頻度で起こることが予想されてい
る。
【0005】
ミトコンドリア損傷および／または機能障害は、様々な疾患状態に寄与する。一部の疾
患は、ミトコンドリアゲノムにおける突然変異または欠失によるものである。ミトコンド
リアは、それらの宿主細胞よりも速いターンオーバー速度で分裂し、増殖し、これらの複
製は、核ゲノムの制御下にある。閾となる割合の、細胞中のミトコンドリアに欠陥がある
場合、および閾となる割合の、組織内のかかる細胞が、欠陥があるミトコンドリアを有す
る場合、組織または臓器機能障害の症状が起こり得る。実際に、任意の組織が影響される
恐れがあり、異なる組織が関与する程度に応じて、幅広い症状が存在し得る。
患は、ミトコンドリアゲノムにおける突然変異または欠失によるものである。ミトコンド
リアは、それらの宿主細胞よりも速いターンオーバー速度で分裂し、増殖し、これらの複
製は、核ゲノムの制御下にある。閾となる割合の、細胞中のミトコンドリアに欠陥がある
場合、および閾となる割合の、組織内のかかる細胞が、欠陥があるミトコンドリアを有す
る場合、組織または臓器機能障害の症状が起こり得る。実際に、任意の組織が影響される
恐れがあり、異なる組織が関与する程度に応じて、幅広い症状が存在し得る。
【0006】
受精卵は、正常なミトコンドリアおよび遺伝子的に欠陥があるミトコンドリアの両方を
含有し得る。この卵子の分裂中における、異なる組織への欠陥があるミトコンドリアの分
離は、確率過程であり、所与の組織または細胞内の欠陥があるミトコンドリア対正常ミト
コンドリアの比も、確率過程である（細胞内のミトコンドリアのターンオーバーにおいて
、欠陥があるミトコンドリアゲノムについての正または負の選択があり得るが）。したが
って、様々な異なる病理的表現型は、ミトコンドリアＤＮＡ中のある特定の点突然変異か
ら現れ得る。逆に、類似の表現型は、ミトコンドリアＤＮＡ内の異なる遺伝子に影響を及
ぼす突然変異または欠失から現れ得る。先天性ミトコンドリア病における臨床症状は、し
ばしば、脳、筋肉、視神経、および心筋のような、高いエネルギーが要求される分裂終了
組織において発現するが、一部で、発生中のミトコンドリアの分離に応じておよび経時的
なミトコンドリアのターンオーバーの動力学に応じて、内分泌腺、肝臓、胃腸管、腎臓、
および造血組織を含む、他の組織もやはり関与する。
含有し得る。この卵子の分裂中における、異なる組織への欠陥があるミトコンドリアの分
離は、確率過程であり、所与の組織または細胞内の欠陥があるミトコンドリア対正常ミト
コンドリアの比も、確率過程である（細胞内のミトコンドリアのターンオーバーにおいて
、欠陥があるミトコンドリアゲノムについての正または負の選択があり得るが）。したが
って、様々な異なる病理的表現型は、ミトコンドリアＤＮＡ中のある特定の点突然変異か
ら現れ得る。逆に、類似の表現型は、ミトコンドリアＤＮＡ内の異なる遺伝子に影響を及
ぼす突然変異または欠失から現れ得る。先天性ミトコンドリア病における臨床症状は、し
ばしば、脳、筋肉、視神経、および心筋のような、高いエネルギーが要求される分裂終了
組織において発現するが、一部で、発生中のミトコンドリアの分離に応じておよび経時的
なミトコンドリアのターンオーバーの動力学に応じて、内分泌腺、肝臓、胃腸管、腎臓、
および造血組織を含む、他の組織もやはり関与する。
【0007】
遺伝する、欠陥があるミトコンドリアを伴う先天性障害の他に、後天性ミトコンドリア
損傷および／または機能障害は、疾患、特に、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハン
チントン病などの老化に伴う神経変性障害に寄与する。ミトコンドリアＤＮＡ中の体細胞
突然変異の出現率は、年齢と共に指数関数的に上がり；呼吸鎖活性の減弱は、高齢者にお
いて広く見出される。ミトコンドリア機能障害はまた、興奮毒性のニューロン損傷、例え
ば、発作または虚血を伴うものなどにも関与している。
損傷および／または機能障害は、疾患、特に、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハン
チントン病などの老化に伴う神経変性障害に寄与する。ミトコンドリアＤＮＡ中の体細胞
突然変異の出現率は、年齢と共に指数関数的に上がり；呼吸鎖活性の減弱は、高齢者にお
いて広く見出される。ミトコンドリア機能障害はまた、興奮毒性のニューロン損傷、例え
ば、発作または虚血を伴うものなどにも関与している。
【0008】
ミトコンドリア損傷および／または機能障害に関与する病因を伴う他の疾患には、統合
失調症、双極性障害、認知症、てんかん、脳卒中、循環器疾患、網膜変性疾患（例えば、
加齢黄斑変性、シュタルガルト病、緑内障、網膜色素変性、および視神経変性）、ならび
に真性糖尿病が含まれる。これらの表面上無関係の状態をつなぐと考えられる共通の糸は
、酸化ストレスを引き起こす細胞損傷である。酸化ストレスは、活性酸素の産生と、反応
性中間体を容易に解毒するかまたは生じた損傷を容易に修復する生体系の能力との間の不
均衡によって引き起こされる。生命のすべての形態は、これらの細胞内の還元的環境を維
持する。この還元的環境は、代謝エネルギーの一定の供給の元で、還元された状態を維持
する酵素によって保持される。この正常なレドックス状態が撹乱されると、タンパク質、
脂質、およびＤＮＡを含む、細胞のすべての構成成分を損傷する過酸化物およびフリーラ
ジカルの産生を通して、毒性作用が引き起こされ得る。
失調症、双極性障害、認知症、てんかん、脳卒中、循環器疾患、網膜変性疾患（例えば、
加齢黄斑変性、シュタルガルト病、緑内障、網膜色素変性、および視神経変性）、ならび
に真性糖尿病が含まれる。これらの表面上無関係の状態をつなぐと考えられる共通の糸は
、酸化ストレスを引き起こす細胞損傷である。酸化ストレスは、活性酸素の産生と、反応
性中間体を容易に解毒するかまたは生じた損傷を容易に修復する生体系の能力との間の不
均衡によって引き起こされる。生命のすべての形態は、これらの細胞内の還元的環境を維
持する。この還元的環境は、代謝エネルギーの一定の供給の元で、還元された状態を維持
する酵素によって保持される。この正常なレドックス状態が撹乱されると、タンパク質、
脂質、およびＤＮＡを含む、細胞のすべての構成成分を損傷する過酸化物およびフリーラ
ジカルの産生を通して、毒性作用が引き起こされ得る。
【0009】
ミトコンドリア損傷および／または機能障害は、変性疾患に特に寄与する。変性疾患は
、患部組織または臓器の機能もしくは構造が、経時的に進行性に変質する疾患である。変
性疾患のいくつかの例は、網膜変性疾患、例えば、加齢黄斑変性、シュタルガルト病、緑
内障、網膜色素変性、および視神経変性；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、例えば、ルー
・ゲーリック病；アルツハイマー病；パーキンソン病；多系統萎縮症；ニーマン・ピック
病；アテローム性動脈硬化症；進行性核上性麻痺；がん；テイ・サックス病；糖尿病；心
疾患；円錐角膜；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；前立腺炎；変形性関節症；骨粗鬆症；関節リ
ウマチ；およびハンチントン病である。
、患部組織または臓器の機能もしくは構造が、経時的に進行性に変質する疾患である。変
性疾患のいくつかの例は、網膜変性疾患、例えば、加齢黄斑変性、シュタルガルト病、緑
内障、網膜色素変性、および視神経変性；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、例えば、ルー
・ゲーリック病；アルツハイマー病；パーキンソン病；多系統萎縮症；ニーマン・ピック
病；アテローム性動脈硬化症；進行性核上性麻痺；がん；テイ・サックス病；糖尿病；心
疾患；円錐角膜；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；前立腺炎；変形性関節症；骨粗鬆症；関節リ
ウマチ；およびハンチントン病である。
【0010】
ミトコンドリア損傷および／または機能障害が関与する変性疾患の治療は、現在まで、
ミトコンドリアの呼吸鎖の特定のエレメントによって使用されるビタミンおよび補因子の
投与を要する。コエンザイムＱ（ユビキノン）、ニコチン酸アミド、リボフラビン、カル
ニチン、ビオチン、およびリポ酸は、一時的な恩恵がある患者において、特に、これらの
補因子のうちの１つの原発性欠損症から直接生じる障害において使用される。しかしなが
ら、単発的な事例において有用であっても、かかる代謝性補因子またはビタミンのうちで
、ミトコンドリア損傷および／または機能障害が関与する変性疾患を治療することにおけ
る診療において一般的な効用を有すると示されたものはない。
ミトコンドリアの呼吸鎖の特定のエレメントによって使用されるビタミンおよび補因子の
投与を要する。コエンザイムＱ（ユビキノン）、ニコチン酸アミド、リボフラビン、カル
ニチン、ビオチン、およびリポ酸は、一時的な恩恵がある患者において、特に、これらの
補因子のうちの１つの原発性欠損症から直接生じる障害において使用される。しかしなが
ら、単発的な事例において有用であっても、かかる代謝性補因子またはビタミンのうちで
、ミトコンドリア損傷および／または機能障害が関与する変性疾患を治療することにおけ
る診療において一般的な効用を有すると示されたものはない。
【0011】
したがって、ミトコンドリア損傷および／または機能障害を伴う上記障害もしくは状態
に罹患したまたは感受性である対象の治療のための新しい薬物療法の必要性が存在する。
特に、現在利用可能であるものよりも改善された１つまたは複数の特性（安全性プロファ
イル、効力または物理特性など）を有する新しい薬物の必要性が存在する。
に罹患したまたは感受性である対象の治療のための新しい薬物療法の必要性が存在する。
特に、現在利用可能であるものよりも改善された１つまたは複数の特性（安全性プロファ
イル、効力または物理特性など）を有する新しい薬物の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0012】
【文献】McBrideら、Curr.Biol.、２００６年、１６巻（１４号）：Ｒ５５１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0013】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、－ＣＦ３またはピペリジンで任意選択で置換されている、分枝または非分枝の
低級アルキルであり；
Ｒ４は、（ｉ）アルコキシ、ヒドロキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ
ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）－低級アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ
Ｈ、－ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２もしくは－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で独立に、任意選択
で一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル；
（ｉｉ）メチル－１Ｈ－インダゾリル、
（ｉｉｉ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、
（ｉｖ）ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、
（ｖ）ベンゾイル－１Ｈ－インドリル、
（ｖｉ）ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、
（ｖｉｉ）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルまたは
（ｖｉｉｉ）１つもしくは複数の環炭素がＮによって置き換えられている６員のヘテロ
アリール基
であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、－ＣＨ２－ピリダジニル、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６である
か、または存在せず；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）－ピリジニル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ
２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－１，３－ジオキソラン－４－
イル）メチル、－ＳＯ２－フェニルメチルまたは－Ｃ（Ｏ）－フェニルであり；
記号
は、単結合もしくは二重結合を示す］または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化2】
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、－ＣＦ３またはピペリジンで任意選択で置換されている、分枝または非分枝の
低級アルキルであり；
Ｒ４は、（ｉ）アルコキシ、ヒドロキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ
ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）－低級アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ
Ｈ、－ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２もしくは－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で独立に、任意選択
で一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル；
（ｉｉ）メチル－１Ｈ－インダゾリル、
（ｉｉｉ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、
（ｉｖ）ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、
（ｖ）ベンゾイル－１Ｈ－インドリル、
（ｖｉ）ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、
（ｖｉｉ）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルまたは
（ｖｉｉｉ）１つもしくは複数の環炭素がＮによって置き換えられている６員のヘテロ
アリール基
であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、－ＣＨ２－ピリダジニル、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６である
か、または存在せず；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）－ピリジニル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ
２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－１，３－ジオキソラン－４－
イル）メチル、－ＳＯ２－フェニルメチルまたは－Ｃ（Ｏ）－フェニルであり；
記号
【化3】
【0014】
本発明はまた、上記化合物を含有する医薬組成物ならびに変性疾患および障害を治療す
る方法を対象とする。
る方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【0015】
発明の詳細な説明
本明細書において用いられる専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためであり
、限定することを意図しているものではないということを理解されたい。さらに、本明細
書に記載したものと類似のまたは同等の任意の方法、デバイスおよび材料を、本発明の実
行または試験において使用することができるが、ある特定の方法、デバイスおよび材料を
ここで記載する。
本明細書において用いられる専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためであり
、限定することを意図しているものではないということを理解されたい。さらに、本明細
書に記載したものと類似のまたは同等の任意の方法、デバイスおよび材料を、本発明の実
行または試験において使用することができるが、ある特定の方法、デバイスおよび材料を
ここで記載する。
【0016】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて
、１から２０個の炭素原子、一実施形態では、１から１６個の炭素原子、別の実施形態で
は、１から１０個の炭素原子の分枝鎖または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味す
る。
、１から２０個の炭素原子、一実施形態では、１から１６個の炭素原子、別の実施形態で
は、１から１０個の炭素原子の分枝鎖または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味す
る。
【0017】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」とは、単独でまたは他の基と組み合わ
せて、オレフィン性結合を有する直鎖または分枝の炭化水素残基を意味する。
せて、オレフィン性結合を有する直鎖または分枝の炭化水素残基を意味する。
【0018】
用語「シクロアルキル」とは、３から１０個の、一実施形態では、３から６個の炭素原
子の一価のモノまたはポリ炭素環式基を意味する。本用語は、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル
、インダニルなどの基によってさらに例示される。一実施形態では、「シクロアルキル」
部分は、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で任意選択で置換することができる。別段
特に示されない限り、各置換基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、
ヒドロキシルまたは酸素であり得る。シクロアルキル部分の例には、それらだけに限らな
いが、任意選択で置換されているシクロプロピル、任意選択で置換されているシクロブチ
ル、任意選択で置換されているシクロペンチル、任意選択で置換されているシクロペンテ
ニル、任意選択で置換されているシクロヘキシル、任意選択で置換されているシクロヘキ
シレン、任意選択で置換されているシクロヘプチルなどまたは本明細書において特に例示
されるものが含まれる。
子の一価のモノまたはポリ炭素環式基を意味する。本用語は、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル
、インダニルなどの基によってさらに例示される。一実施形態では、「シクロアルキル」
部分は、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で任意選択で置換することができる。別段
特に示されない限り、各置換基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、
ヒドロキシルまたは酸素であり得る。シクロアルキル部分の例には、それらだけに限らな
いが、任意選択で置換されているシクロプロピル、任意選択で置換されているシクロブチ
ル、任意選択で置換されているシクロペンチル、任意選択で置換されているシクロペンテ
ニル、任意選択で置換されているシクロヘキシル、任意選択で置換されているシクロヘキ
シレン、任意選択で置換されているシクロヘプチルなどまたは本明細書において特に例示
されるものが含まれる。
【0019】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素環原子のうちの１、２または３個が、Ｎ、Ｏま
たはＳなどのヘテロ原子により置き換えられている、単環もしくは多環式のアルキル環を
意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、それらだけに限らないが、モルホリニル、
チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル
、テトラヒドロフラニル、１，３－ジオキサニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル
基は、置換されなくても置換されてもよく、結合は、これらの炭素フレームを通して、ま
たは適切な場合、これらのヘテロ原子を通してのものであり得る。
たはＳなどのヘテロ原子により置き換えられている、単環もしくは多環式のアルキル環を
意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、それらだけに限らないが、モルホリニル、
チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル
、テトラヒドロフラニル、１，３－ジオキサニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル
基は、置換されなくても置換されてもよく、結合は、これらの炭素フレームを通して、ま
たは適切な場合、これらのヘテロ原子を通してのものであり得る。
【0020】
用語「低級アルキル」とは、単独でまたは他の基と組み合わせて、１から９個の炭素原
子、別の実施形態では、１から６個の炭素原子、さらなる実施形態では、１から４個の炭
素原子の分枝鎖または直鎖のアルキル基を意味する。本用語は、例えば、メチル、エチル
、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ
－ペンチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、２－エチルブチルなどの基によってさら
に例示される。
子、別の実施形態では、１から６個の炭素原子、さらなる実施形態では、１から４個の炭
素原子の分枝鎖または直鎖のアルキル基を意味する。本用語は、例えば、メチル、エチル
、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ
－ペンチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、２－エチルブチルなどの基によってさら
に例示される。
【0021】
用語「アリール」とは、少なくとも１つの芳香族環を有する６から１２個の炭素原子の
芳香族のモノもしくはポリ炭素環式基を意味する。かかる基の例には、それらだけに限ら
ないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、１，２－ジヒ
ドロナフタレン、インダニル、１Ｈ－インデニルなどが含まれる。
芳香族のモノもしくはポリ炭素環式基を意味する。かかる基の例には、それらだけに限ら
ないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、１，２－ジヒ
ドロナフタレン、インダニル、１Ｈ－インデニルなどが含まれる。
【0022】
アルキル、低級アルキルおよびアリール基は、置換されても置換されなくてもよい。置
換されている場合、一般的に例えば、存在する１から４個の置換基がある。これらの置換
基は、これらが結合されているアルキル、低級アルキルまたはアリール基と共に環を任意
選択で形成することができる。置換基は、例えば、炭素含有基、例えば、アルキル、アリ
ール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジ
ル）など；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル（例えば、トリフ
ルオロメチル）など；酸素含有基、例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロ
キシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、
アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、別の実施形態では、例
えば、メトキシおよびエトキシなど）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、
ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニ
ル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル（arycarbonylalkyl））
、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えば、エステル（例え
ば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ
、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ－ま
たはジ－アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ－またはジ－アル
キルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、
アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキ
シ、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキ
シ（arylminocarbonloxy））および尿素（例えば、モノ－もしくはジ－アルキルアミノカ
ルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）など；窒素含有基、例えば、ア
ミン（例えば、アミノ、モノ－またはジ－アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ－また
はジ－アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル
）、ニトロなど；硫黄含有基、例えば、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびス
ルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
チオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール
チオ、アリールスルフィニル（arysulfinyl）、アリールスルホニル（arysulfonyl）、ア
リールチオアルキル（arythioalkyl）、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホ
ニルアルキル）など；ならびに１個または複数のヘテロ原子を含有する複素環式基（例え
ば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニ
ル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、
テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピ
ペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベン
ゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、イ
ンダゾリル、インドリニル、７－アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソク
マリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（naphthridinyl）、シンノリ
ニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニ
ル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）を含むことができ
る。
換されている場合、一般的に例えば、存在する１から４個の置換基がある。これらの置換
基は、これらが結合されているアルキル、低級アルキルまたはアリール基と共に環を任意
選択で形成することができる。置換基は、例えば、炭素含有基、例えば、アルキル、アリ
ール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジ
ル）など；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル（例えば、トリフ
ルオロメチル）など；酸素含有基、例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロ
キシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、
アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、別の実施形態では、例
えば、メトキシおよびエトキシなど）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、
ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニ
ル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル（arycarbonylalkyl））
、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えば、エステル（例え
ば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ
、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ－ま
たはジ－アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ－またはジ－アル
キルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、
アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキ
シ、モノ－またはジ－アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキ
シ（arylminocarbonloxy））および尿素（例えば、モノ－もしくはジ－アルキルアミノカ
ルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）など；窒素含有基、例えば、ア
ミン（例えば、アミノ、モノ－またはジ－アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ－また
はジ－アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル
）、ニトロなど；硫黄含有基、例えば、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびス
ルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
チオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール
チオ、アリールスルフィニル（arysulfinyl）、アリールスルホニル（arysulfonyl）、ア
リールチオアルキル（arythioalkyl）、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホ
ニルアルキル）など；ならびに１個または複数のヘテロ原子を含有する複素環式基（例え
ば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニ
ル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、
テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピ
ペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベン
ゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、イ
ンダゾリル、インドリニル、７－アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソク
マリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（naphthridinyl）、シンノリ
ニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニ
ル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）を含むことができ
る。
【0023】
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、または３
個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである、少なくとも１つの芳香族環を有す
る、５から１２個の原子の芳香族単環もしくは多環式基を意味する。ヘテロアリール基の
１個または２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えることができる。
個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである、少なくとも１つの芳香族環を有す
る、５から１２個の原子の芳香族単環もしくは多環式基を意味する。ヘテロアリール基の
１個または２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えることができる。
【0024】
前述のヘテロアリール基は、１つ、２つ、または３つの置換基で独立に、置換すること
ができる。置換基は、例えば：炭素含有基、例えば、アルキル、アリール、アリールアル
キル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）など；ハロゲン
原子およびハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など
；酸素含有基、例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリ
ール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、ア
ルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデ
ヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリール
カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば
、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えば、エステル（例えば、アルコキ
シカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカ
ルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ－またはジ－アル
キルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノカ
ルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカ
ルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ－ま
たはジ－アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）など、お
よび尿素（例えば、モノ－もしくはジ－アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリール
アミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えば、アミン（例えば、アミノ、モノ－また
はジ－アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノアルキル）、
アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロなど；硫黄含有基、例え
ば、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、ア
ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニ
ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリ
ールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスル
ホニルアルキル）など；ならびに１個または複数のヘテロ原子を含有する複素環式基（例
えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジ
ニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル
、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベ
ンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、
インダゾリル、インドリニル、７－アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソ
クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、
イソクロマニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル（benzothiazoyl）およびカルボリニ
ル）を含むことができる。
ができる。置換基は、例えば：炭素含有基、例えば、アルキル、アリール、アリールアル
キル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）など；ハロゲン
原子およびハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）など
；酸素含有基、例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリ
ール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、ア
ルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデ
ヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリール
カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば
、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えば、エステル（例えば、アルコキ
シカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカ
ルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ－またはジ－アル
キルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノカ
ルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカ
ルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ－ま
たはジ－アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）など、お
よび尿素（例えば、モノ－もしくはジ－アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリール
アミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えば、アミン（例えば、アミノ、モノ－また
はジ－アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ－またはジ－アルキルアミノアルキル）、
アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロなど；硫黄含有基、例え
ば、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、ア
ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニ
ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリ
ールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスル
ホニルアルキル）など；ならびに１個または複数のヘテロ原子を含有する複素環式基（例
えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジ
ニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル
、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベ
ンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、
インダゾリル、インドリニル、７－アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソ
クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、
イソクロマニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル（benzothiazoyl）およびカルボリニ
ル）を含むことができる。
【0025】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル－Ｏ－を意味し；「ア
ルコイル（alkoyl）は、アルキル－ＣＯ－を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキ
シ含有置換基は、例えば、１つまたは複数のアルキル基によって置換することができる。
ルコイル（alkoyl）は、アルキル－ＣＯ－を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキ
シ含有置換基は、例えば、１つまたは複数のアルキル基によって置換することができる。
【0026】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
基を意味し、別の実施形態では、フッ素、塩素または臭素基を意味し、さらなる実施形態
では、臭素または塩素基を意味する。
基を意味し、別の実施形態では、フッ素、塩素または臭素基を意味し、さらなる実施形態
では、臭素または塩素基を意味する。
【0027】
式Ｉの化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な
鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性
体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体またはジアステレオ異性
体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性な形態は、例えば、不斉合
成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液によるクロマトグラフィー
）による、ラセミ体の分割により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを
包含する。
鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性
体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体またはジアステレオ異性
体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性な形態は、例えば、不斉合
成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液によるクロマトグラフィー
）による、ラセミ体の分割により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを
包含する。
【0028】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、式（Ｉ）の化合物の
任意の薬学的に許容される塩を意味する。塩は、無機酸および有機酸ならびに無機塩基お
よび有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸および塩基から調製することができ
る。かかる酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン
酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタ
ミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、
コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが含まれる。代表的な
実施形態には、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタンスル
ホン酸が含まれる。許容される塩基塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウ
ム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）塩およびアルミニウム
塩が含まれる。
任意の薬学的に許容される塩を意味する。塩は、無機酸および有機酸ならびに無機塩基お
よび有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸および塩基から調製することができ
る。かかる酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン
酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタ
ミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、
コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが含まれる。代表的な
実施形態には、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタンスル
ホン酸が含まれる。許容される塩基塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウ
ム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）塩およびアルミニウム
塩が含まれる。
【0029】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、－ＣＦ３またはピペリジンで任意選択で置換されている、分枝または非分枝の
低級アルキルであり；
Ｒ４は、（ｉ）アルコキシ、ヒドロキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ
ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）－低級アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ
Ｈ、－ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２もしくは－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で独立に、任意選択
で一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル；
（ｉｉ）メチル－１Ｈ－インダゾリル、
（ｉｉｉ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、
（ｉｖ）ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、
（ｖ）ベンゾイル－１Ｈ－インドリル、
（ｖｉ）ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、
（ｖｉｉ）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルまたは
（ｖｉｉｉ）１つもしくは複数の環炭素がＮによって置き換えられている６員のヘテロ
アリール基
であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、－ＣＨ２－ピリダジニル、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６である
か、または存在せず；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）－ピリジニル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ
２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－１，３－ジオキソラン－４－
イル）メチル、－ＳＯ２－フェニルメチルまたは－Ｃ（Ｏ）－フェニルであり；
記号
は、単結合もしくは二重結合を示す］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【化4】
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、－ＣＦ３またはピペリジンで任意選択で置換されている、分枝または非分枝の
低級アルキルであり；
Ｒ４は、（ｉ）アルコキシ、ヒドロキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ
ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）－低級アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ
Ｈ、－ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２もしくは－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で独立に、任意選択
で一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル；
（ｉｉ）メチル－１Ｈ－インダゾリル、
（ｉｉｉ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、
（ｉｖ）ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、
（ｖ）ベンゾイル－１Ｈ－インドリル、
（ｖｉ）ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、
（ｖｉｉ）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルまたは
（ｖｉｉｉ）１つもしくは複数の環炭素がＮによって置き換えられている６員のヘテロ
アリール基
であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、－ＣＨ２－ピリダジニル、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６である
か、または存在せず；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）－ピリジニル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ
２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－１，３－ジオキソラン－４－
イル）メチル、－ＳＯ２－フェニルメチルまたは－Ｃ（Ｏ）－フェニルであり；
記号
【化5】
【0030】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１が水素である、式Ｉの化合物が提供される。
【0031】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１が低級アルキルまたはハロゲンである、式Ｉの化合物
が提供される。
が提供される。
【0032】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１がメチルまたは塩素である、式Ｉの化合物が提供され
る。
る。
【0033】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物が提供される。
【0034】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３が非置換低級アルキルである、式Ｉの化合物が提供さ
れる。
れる。
【0035】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３が、メチル、エチル、ペンチル、ブチル、イソブチル
、イソペンチルまたはメチルペンチルである、式Ｉの化合物が提供される。
、イソペンチルまたはメチルペンチルである、式Ｉの化合物が提供される。
【0036】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３が、トリフルオロエチルである、式Ｉの化合物が提供
される。
される。
【0037】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４が非置換フェニルである、式Ｉの化合物が提供される
。
。
【0038】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４が、アルコキシまたはヒドロキシで独立に、一置換、
二置換もしくは三置換されているフェニルである、式Ｉの化合物が提供される。
二置換もしくは三置換されているフェニルである、式Ｉの化合物が提供される。
【0039】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４が、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）－低級アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
で独立に、二置換されているフェニルである、式Ｉの化合物が提供される。
－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）－低級アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
で独立に、二置換されているフェニルである、式Ｉの化合物が提供される。
【0040】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４が、メチル－１Ｈ－インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１
，３］ジオキソリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾイル－１Ｈ－インドリル、ベン
ゾ［ｄ］オキサゾリルまたはオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルである、式Ｉの化合物
が提供される。
，３］ジオキソリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾイル－１Ｈ－インドリル、ベン
ゾ［ｄ］オキサゾリルまたはオキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルである、式Ｉの化合物
が提供される。
【0041】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４が、１つまたは複数の環炭素がＮにより置き換えられ
ている６員のヘテロアリール基である、式Ｉの化合物が提供される。
ている６員のヘテロアリール基である、式Ｉの化合物が提供される。
【0042】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたは
ピリジニルである、式Ｉの化合物が提供される。
ピリジニルである、式Ｉの化合物が提供される。
【0043】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５が、水素またはヒドロキシである、式Ｉの化合物が提
供される。
供される。
【0044】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５が、－ＯＲ６または－ＮＨＲ６である、式Ｉの化合物
が提供される。
が提供される。
【0045】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６が、－Ｃ（Ｏ）－ピリジニルまたは－Ｃ（Ｏ）－フェ
ニルである、式Ｉの化合物が提供される。
ニルである、式Ｉの化合物が提供される。
【0046】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ
３）２または－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルである、式Ｉの
化合物が提供される。
３）２または－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルである、式Ｉの
化合物が提供される。
【0047】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６が、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２である、式Ｉの
化合物が提供される。
化合物が提供される。
【0048】
本発明の別の実施形態では、上記化合物が
３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（３，４
，５－トリメトキシベンジル）インドリン－２－オン；
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルイソニコチネート；
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテート；
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニル２－メトキシアセテート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルイソニコチネート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルピコリネート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルジエチルホスフェート；
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニル２－メトキシアセテート；
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニルブチレート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルジメチルカルバメート；
（１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒド
ロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソインドリン－３－イル）カーボネート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カ
ルバモイル）オキシ）－３－メトキシベンジル）－２－オキソインドリン－３－イルベン
ゾエート；
２－（（５－クロロ－１－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－６－メ
トキシフェニルジメチルカルバメート；
３－ヒドロキシ－１，５－ジメチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
ル）メチル）インドリン－２－オン；
１－ブチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）－２－オキ
ソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－２－オキ
ソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－エチル－３－ヒド
ロキシ－５－メチルインドリン－２－オン；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－ブチル－３－ヒド
ロキシインドリン－２－オン；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－３－ヒドロキシ－１－
イソブチルインドリン－２－オン；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソペンチル－２
－オキソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソブチル－５－
メチル－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソペンチル－５
－メチル－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）－５－クロロ－１－エチ
ル－３－ヒドロキシインドリン－２－オン、
１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシベンジル）－５－メチル－２－
オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート；
３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－１－プ
ロピルインドリン－３－イルジメチルカルバメート；
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）－５－クロロ－１－メチ
ル－２－オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート；
５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン；
５－メチル－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチレン）インドリン－２－オン
；
５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（ピラジン－２－イルメチル）インドリ
ン－２－オン；
１－エチル－５－メチル－３－（ピラジン－２－イルメチレン）インドリン－２－オン；
１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチレン）インドリン－２－オン；
１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オン；
１，５－ジメチル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オン；
Ｎ－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）イ
ンドリン－３－イル）ニコチンアミド；
１－メチル－３－（ピリダジン－３－イルメチレン）インドリン－２－オン；
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチレン）－５－クロロ－１－エ
チルインドリン－２－オン；
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－プロピル－３－（ピラジン－２－イルメチル）インド
リン－２－オン；
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（ピリジン－４－イルメチル）インドリ
ン－２－オン；
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－プロピル－３－（ピリダジン－４－イルメチル）イン
ドリン－２－オン；
３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（ピリジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン
；
（Ｅ）－３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチレン）－５－クロロ
－１－メチルインドリン－２－オン；
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１－メチル－２
－オキソインドリン－３－イル）ニコチンアミド；
１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オ
ン；
１－エチル－５－メチル－３，３－ビス（ピリダジン－４－イルメチル）インドリン－２
－オン；
１－プロピル－３，３－ビス（ピリダジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン；
１－エチル－３－ヒドロキシ－５－メチル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インド
リン－２－オン；
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－５－クロロ－１
－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）イソニコチンアミド；
３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルメチレン）－５－クロロ－１－メチルインド
リン－２－オン；
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－５－クロロ－２
－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）ベンズアミド；
１－メチル－３－（オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イルメチレン）インドリン
－２－オン；
５－クロロ－２－オキソ－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－３－（ピリジ
ン－２－イルメチル）インドリン－３－イルジメチルカルバメート；
Ｎ－（３－（（３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１－プロピル
インドリン－３－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（５－クロロ－１－エチル－２－オキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）インド
リン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド；
３－（１－エチル－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
メチル）－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
１，１－ジメチル－３－（３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル
）－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素；
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－２－オキソ－１
－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－１
－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－２
－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（１，５－ジメチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンジル）イン
ドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（１－エチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンジル）インドリン
－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－エチル－
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－メチル－
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－
１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－５－メチル－
２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；または
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニルジメチルスルファメート
である、式Ｉの化合物が提供される。
３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（３，４
，５－トリメトキシベンジル）インドリン－２－オン；
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルイソニコチネート；
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテート；
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニル２－メトキシアセテート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルイソニコチネート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルピコリネート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルジエチルホスフェート；
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニル２－メトキシアセテート；
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニルブチレート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルジメチルカルバメート；
（１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒド
ロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソインドリン－３－イル）カーボネート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カ
ルバモイル）オキシ）－３－メトキシベンジル）－２－オキソインドリン－３－イルベン
ゾエート；
２－（（５－クロロ－１－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－６－メ
トキシフェニルジメチルカルバメート；
３－ヒドロキシ－１，５－ジメチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
ル）メチル）インドリン－２－オン；
１－ブチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）－２－オキ
ソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－２－オキ
ソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－エチル－３－ヒド
ロキシ－５－メチルインドリン－２－オン；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－ブチル－３－ヒド
ロキシインドリン－２－オン；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－３－ヒドロキシ－１－
イソブチルインドリン－２－オン；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソペンチル－２
－オキソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソブチル－５－
メチル－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソペンチル－５
－メチル－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）－５－クロロ－１－エチ
ル－３－ヒドロキシインドリン－２－オン、
１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシベンジル）－５－メチル－２－
オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート；
３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－１－プ
ロピルインドリン－３－イルジメチルカルバメート；
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）－５－クロロ－１－メチ
ル－２－オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート；
５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン；
５－メチル－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチレン）インドリン－２－オン
；
５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（ピラジン－２－イルメチル）インドリ
ン－２－オン；
１－エチル－５－メチル－３－（ピラジン－２－イルメチレン）インドリン－２－オン；
１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチレン）インドリン－２－オン；
１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オン；
１，５－ジメチル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オン；
Ｎ－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）イ
ンドリン－３－イル）ニコチンアミド；
１－メチル－３－（ピリダジン－３－イルメチレン）インドリン－２－オン；
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチレン）－５－クロロ－１－エ
チルインドリン－２－オン；
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－プロピル－３－（ピラジン－２－イルメチル）インド
リン－２－オン；
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（ピリジン－４－イルメチル）インドリ
ン－２－オン；
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－プロピル－３－（ピリダジン－４－イルメチル）イン
ドリン－２－オン；
３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（ピリジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン
；
（Ｅ）－３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチレン）－５－クロロ
－１－メチルインドリン－２－オン；
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１－メチル－２
－オキソインドリン－３－イル）ニコチンアミド；
１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オ
ン；
１－エチル－５－メチル－３，３－ビス（ピリダジン－４－イルメチル）インドリン－２
－オン；
１－プロピル－３，３－ビス（ピリダジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン；
１－エチル－３－ヒドロキシ－５－メチル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インド
リン－２－オン；
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－５－クロロ－１
－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）イソニコチンアミド；
３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルメチレン）－５－クロロ－１－メチルインド
リン－２－オン；
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－５－クロロ－２
－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）ベンズアミド；
１－メチル－３－（オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イルメチレン）インドリン
－２－オン；
５－クロロ－２－オキソ－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－３－（ピリジ
ン－２－イルメチル）インドリン－３－イルジメチルカルバメート；
Ｎ－（３－（（３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１－プロピル
インドリン－３－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（５－クロロ－１－エチル－２－オキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）インド
リン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド；
３－（１－エチル－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
メチル）－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
１，１－ジメチル－３－（３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル
）－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素；
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－２－オキソ－１
－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－１
－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－２
－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（１，５－ジメチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンジル）イン
ドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（１－エチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンジル）インドリン
－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－エチル－
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－メチル－
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－
１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－５－メチル－
２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；または
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニルジメチルスルファメート
である、式Ｉの化合物が提供される。
【0049】
本発明の別の実施形態では、治療有効量の式Ｉによる化合物、または薬学的に許容され
るその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
るその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【0050】
本発明の別の実施形態では、治療有効量の式Ｉによる化合物または薬学的に許容される
その塩および薬学的に許容される担体を、変性疾患または障害の治療を必要とする患者に
投与するステップを含む、変性疾患または障害を治療するための方法が提供される。さら
なる実施形態では、変性疾患または障害は、網膜色素変性である。
その塩および薬学的に許容される担体を、変性疾患または障害の治療を必要とする患者に
投与するステップを含む、変性疾患または障害を治療するための方法が提供される。さら
なる実施形態では、変性疾患または障害は、網膜色素変性である。
【0051】
本発明の別の実施形態では、治療有効量の式Ｉによる化合物または薬学的に許容される
その塩および薬学的に許容される担体を、網膜変性疾患の治療を必要とする患者に投与す
るステップを含む、網膜変性疾患を治療する方法が提供される。
その塩および薬学的に許容される担体を、網膜変性疾患の治療を必要とする患者に投与す
るステップを含む、網膜変性疾患を治療する方法が提供される。
【0052】
本発明の別の実施形態では、カルシウム誘発もしくはオキシダント誘発ミトコンドリア
損傷の予防またはそれに感受性である細胞中のミトコンドリアの呼吸能の喪失を予防する
ための方法であって、カルシウム誘発もしくはオキシダント誘発ミトコンドリア損傷また
はミトコンドリアの呼吸能の喪失が、開放型コンフィグレーションをとるｃＧＭＰ依存性
陽イオンチャネルの数を増加させＣａ２＋を細胞に流入させる過量のｃＧＭＰを含み、前
記方法が、細胞を、有効量の式Ｉによる化合物または薬学的に許容されるその塩と接触さ
せるステップを含む、方法が提供される。
損傷の予防またはそれに感受性である細胞中のミトコンドリアの呼吸能の喪失を予防する
ための方法であって、カルシウム誘発もしくはオキシダント誘発ミトコンドリア損傷また
はミトコンドリアの呼吸能の喪失が、開放型コンフィグレーションをとるｃＧＭＰ依存性
陽イオンチャネルの数を増加させＣａ２＋を細胞に流入させる過量のｃＧＭＰを含み、前
記方法が、細胞を、有効量の式Ｉによる化合物または薬学的に許容されるその塩と接触さ
せるステップを含む、方法が提供される。
【0053】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１種または本発明の
化合物もしくは薬学的に許容されるその塩のうちのいずれかの組合せ物は、当技術分野で
公知の通常のおよび許容される方法のうちいずれかによって、単独でまたは組み合わせて
投与される。したがって、本化合物または組成物は、例えば、眼科的に、経口で（例えば
、頬側口腔）、舌下に、非経口で（例えば、筋肉内に、静脈内に、または皮下に）、直腸
に（例えば、坐剤または洗液により）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション
）または吸入により（例えば、エアロゾルにより）、および錠剤または懸濁液を含む、固
体、液体または気体用量の形態で、投与することができる。投与は、連続治療による単一
の単位剤形でまたは単回投与治療において、適宜行うことができる。治療用組成物はまた
、パモ酸などの親油性塩と併せた、油エマルションもしくは分散液の形態、または皮下も
しくは筋肉内投与のための生分解性徐放組成物の形態であり得る。
化合物もしくは薬学的に許容されるその塩のうちのいずれかの組合せ物は、当技術分野で
公知の通常のおよび許容される方法のうちいずれかによって、単独でまたは組み合わせて
投与される。したがって、本化合物または組成物は、例えば、眼科的に、経口で（例えば
、頬側口腔）、舌下に、非経口で（例えば、筋肉内に、静脈内に、または皮下に）、直腸
に（例えば、坐剤または洗液により）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション
）または吸入により（例えば、エアロゾルにより）、および錠剤または懸濁液を含む、固
体、液体または気体用量の形態で、投与することができる。投与は、連続治療による単一
の単位剤形でまたは単回投与治療において、適宜行うことができる。治療用組成物はまた
、パモ酸などの親油性塩と併せた、油エマルションもしくは分散液の形態、または皮下も
しくは筋肉内投与のための生分解性徐放組成物の形態であり得る。
【0054】
本明細書中の組成物の調製のための有用な医薬用担体は、固体、液体または気体であり
得る。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティ
ングまたは他の保護配合物（例えば、イオン交換樹脂への結合または脂質－タンパク質小
胞での包装）、徐放配合物、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルなどの形態を取る
ことができる。担体は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油
、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む、様々な油から選択することができる。水、食塩水
、水性ブドウ糖、およびグリコールは、特に（血液と等張の場合）注射剤用の、代表的な
液体担体である。例えば、静脈内投与用の配合物は、有効成分（単数または複数）の無菌
の水溶液を含み、これは、固体有効成分（単数または複数）を水に溶解して、水溶液を生
成し、そしてこの溶液を無菌にすることにより調製される。適当な医薬品添加剤には、デ
ンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉
、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモ
ノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、
水、エタノールなどが含まれる。本組成物は、従来の医薬品添加物、例えば、保存剤、安
定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝液などを施すことができ
る。適当な医薬用担体およびこれらの配合物は、E. W. MartinによるRemington's Pha
rmaceutical Sciencesに記載されている。いずれの場合も、かかる組成物は、レシピエ
ントへの適切な投与のために適切な剤形を調製するために、有効量の活性化合物を適当な
担体と共に含有する。
得る。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティ
ングまたは他の保護配合物（例えば、イオン交換樹脂への結合または脂質－タンパク質小
胞での包装）、徐放配合物、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルなどの形態を取る
ことができる。担体は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油
、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む、様々な油から選択することができる。水、食塩水
、水性ブドウ糖、およびグリコールは、特に（血液と等張の場合）注射剤用の、代表的な
液体担体である。例えば、静脈内投与用の配合物は、有効成分（単数または複数）の無菌
の水溶液を含み、これは、固体有効成分（単数または複数）を水に溶解して、水溶液を生
成し、そしてこの溶液を無菌にすることにより調製される。適当な医薬品添加剤には、デ
ンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉
、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモ
ノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、
水、エタノールなどが含まれる。本組成物は、従来の医薬品添加物、例えば、保存剤、安
定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝液などを施すことができ
る。適当な医薬用担体およびこれらの配合物は、E. W. MartinによるRemington's Pha
rmaceutical Sciencesに記載されている。いずれの場合も、かかる組成物は、レシピエ
ントへの適切な投与のために適切な剤形を調製するために、有効量の活性化合物を適当な
担体と共に含有する。
【0055】
本発明の化合物の用量は、多数の因子、例えば、投与の方式、対象の年齢および体重、
ならびに治療しようとする対象の状態などに依存し、最終的に、担当医または獣医師によ
って決定される。担当医または獣医師によって決定される活性化合物のこのような量は、
本明細書で、および特許請求の範囲において、「治療有効量」と言われる。例えば、本発
明の化合物の用量は、典型的には、１日当たり約１から約１０００ｍｇの範囲内である。
一実施形態では、治療有効量は、１日当たり約１ｍｇから約５００ｍｇの量となる。
ならびに治療しようとする対象の状態などに依存し、最終的に、担当医または獣医師によ
って決定される。担当医または獣医師によって決定される活性化合物のこのような量は、
本明細書で、および特許請求の範囲において、「治療有効量」と言われる。例えば、本発
明の化合物の用量は、典型的には、１日当たり約１から約１０００ｍｇの範囲内である。
一実施形態では、治療有効量は、１日当たり約１ｍｇから約５００ｍｇの量となる。
【0056】
本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化されて、ｉｎ ｖｉｖｏ
で転換され親化合物に戻ることが可能である誘導体を生成することができることが理解さ
れる。ｉｎ ｖｉｖｏで一般式Ｉの親化合物を生成することが可能である、生理的に許容
されるおよび代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
で転換され親化合物に戻ることが可能である誘導体を生成することができることが理解さ
れる。ｉｎ ｖｉｖｏで一般式Ｉの親化合物を生成することが可能である、生理的に許容
されるおよび代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【0057】
本発明の化合物は、市販の出発物質で開始し、一般的な合成技法および当業者に公知の
手順を利用して調製することができる。化学薬品は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ａｒｇ
ｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＶＷＲ社およびＬａｎｃａｓｔｅｒ社などの
企業から購入することができる。クロマトグラフィー供給材料および装置は、例えば、Ａ
ｎａＬｏｇｉｘ，Ｉｎｃ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｗｉｓ．；Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ、Ｃ
ｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖａ．；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓａｌｅｓ ａｎｄ
Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｏｍｐｔｏｎ Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．；Ｔｅｌｅｄｙ
ｎｅ Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒ．；ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、
Ｂｒｉｄｇｅｐｏｒｔ、Ｎ．Ｊ．；Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、Ｃａ
ｌｉｆ．、およびＭｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｉｎｓｔ
ｒｕｍｅｎｔ Ｎｅｗａｒｋ、Ｄｅｌ．Ｂｉｏｔａｇｅなどの企業から購入することがで
き、ＩＳＣＯおよびＡｎａｌｏｇｉｘカラムは、標準のクロマトグラフィーに使用される
事前包装されたシリカゲルカラムである。
手順を利用して調製することができる。化学薬品は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ａｒｇ
ｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＶＷＲ社およびＬａｎｃａｓｔｅｒ社などの
企業から購入することができる。クロマトグラフィー供給材料および装置は、例えば、Ａ
ｎａＬｏｇｉｘ，Ｉｎｃ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｗｉｓ．；Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ、Ｃ
ｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖａ．；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓａｌｅｓ ａｎｄ
Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｏｍｐｔｏｎ Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．；Ｔｅｌｅｄｙ
ｎｅ Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒ．；ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、
Ｂｒｉｄｇｅｐｏｒｔ、Ｎ．Ｊ．；Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、Ｃａ
ｌｉｆ．、およびＭｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｉｎｓｔ
ｒｕｍｅｎｔ Ｎｅｗａｒｋ、Ｄｅｌ．Ｂｉｏｔａｇｅなどの企業から購入することがで
き、ＩＳＣＯおよびＡｎａｌｏｇｉｘカラムは、標準のクロマトグラフィーに使用される
事前包装されたシリカゲルカラムである。
【0058】
式Ｉの化合物は、以下のスキーム：
スキーム１
に従って調製することができる。
スキーム１
【化6】
【0059】
スキーム１に示される通り、式（Ｉ）の化合物は、触媒量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化
カリウム、またはこの変換を容易にすることができる任意の無機塩の存在下で、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩
基性条件下で、Ｒ１およびＲ２の置換パターン［Ｒ１およびＲ２は、例えば、水素、アル
キル、メチル、エチル、クロロ－、ブロモ－、ヨード、または任意のアルキルもしくはハ
ロゲン化物であり得、一般の民間供給業者（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ｖ
ＷＲ社、Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社など）から購入すること
ができる］を有する出発イサチン（ｉ）を、Ｒ３－Ｘと反応させることにより作製するこ
とができる。Ｒ３は、例えば、アルキル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル
、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、イソヘキシル、３－アジドプロピル、ペン
タ－４－イン－１－イル、３－モルホリノプロピル（Sun, Connie L.；Li, Xiaoyuan
；Zhu, YanのＰＣＴ国際公開（２００９年）、ＷＯ２００９１３９８３４ Ａ１ ２０
０９１１１９を参照のこと）、ピペリジン－１－イル）エチル、フェネチル、または炭化
水素鎖の任意の他の一般の組成として定義することができる。この反応は、（市販品から
購入した）無水アセトニトリルまたは無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で行うことが
できる。Ｒ３がペンタ－４－イン－１－イルである、中間体ｉｉの場合では、別の反応を
行って、必要な脱離基Ｘを調製することができる。これは、ジクロロメタンなどの溶媒中
で、塩基性条件下（例えば、トリエチルアミン）で、市販の塩化トシルを使用して、市販
のペンタ－４－イン－１－オールを、ペンタ－４－イン－１－イル４－メチルベンゼンス
ルホネートに転換することにより行うことができる。式Ｉの化合物は、アミン塩基、例え
ば、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジ－イソプロピルアミン、プロリン、またはその
任意の置換などの存在下で、任意のケトンと中間体ｉｉを反応させることにより作製する
ことができる。Ｒ４は、例えば、水素、アリール、フェニル、インドリン、２－ピリジニ
ル、２－ピリジル、６－メトキシピリジン－２－イル、２，６－ジメトキシピリジン－３
－イル、６－エチニルピリジン－２－イル、またはその中で任意の他の芳香族誘導体であ
り得る。Ｒ５は、例えば、ヒドロキシル、アミン、水素、ベンゾエート、メチルカーボネ
ートまたはｔｅｒｔ－ブチルカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバメート、または窒素
が単独でアルキル化されるかもしくは二重にアルキル化されるカルバメート、または窒素
が単独でアルキル化されるかもしくは二重にアルキル化されるスルファメートであり得る
。これは、Allu, Sureshら、Tetrahedron Letters（２０１１年）、５２巻（３２号）
、４０８０～４０８３頁；Pandeya, S.ら、Acta Ciencia Indica、Chemistry（２００
７年）、３３巻（４号）、５４９～５６１頁；Macaev, F.Z.ら、Chemistry of Hetero
cyclic Compounds（New York、NY、United States）（２００７年）、４３巻（３号）
、２９８～３０５頁；ならびにLopez-Alvarado、PilarおよびAvendano、Carmen Synthes
is（２００２年）、（１巻）、１０４～１１０頁で概説されたプロトコールと類似のやり
方で作製される。Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）－ピリジニル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－１，３－ジオ
キソラン－４－イル）メチルおよび－Ｃ（Ｏ）－フェニルを定義されることができる。
スキーム２
カリウム、またはこの変換を容易にすることができる任意の無機塩の存在下で、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩
基性条件下で、Ｒ１およびＲ２の置換パターン［Ｒ１およびＲ２は、例えば、水素、アル
キル、メチル、エチル、クロロ－、ブロモ－、ヨード、または任意のアルキルもしくはハ
ロゲン化物であり得、一般の民間供給業者（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ｖ
ＷＲ社、Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社など）から購入すること
ができる］を有する出発イサチン（ｉ）を、Ｒ３－Ｘと反応させることにより作製するこ
とができる。Ｒ３は、例えば、アルキル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル
、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、イソヘキシル、３－アジドプロピル、ペン
タ－４－イン－１－イル、３－モルホリノプロピル（Sun, Connie L.；Li, Xiaoyuan
；Zhu, YanのＰＣＴ国際公開（２００９年）、ＷＯ２００９１３９８３４ Ａ１ ２０
０９１１１９を参照のこと）、ピペリジン－１－イル）エチル、フェネチル、または炭化
水素鎖の任意の他の一般の組成として定義することができる。この反応は、（市販品から
購入した）無水アセトニトリルまたは無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で行うことが
できる。Ｒ３がペンタ－４－イン－１－イルである、中間体ｉｉの場合では、別の反応を
行って、必要な脱離基Ｘを調製することができる。これは、ジクロロメタンなどの溶媒中
で、塩基性条件下（例えば、トリエチルアミン）で、市販の塩化トシルを使用して、市販
のペンタ－４－イン－１－オールを、ペンタ－４－イン－１－イル４－メチルベンゼンス
ルホネートに転換することにより行うことができる。式Ｉの化合物は、アミン塩基、例え
ば、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジ－イソプロピルアミン、プロリン、またはその
任意の置換などの存在下で、任意のケトンと中間体ｉｉを反応させることにより作製する
ことができる。Ｒ４は、例えば、水素、アリール、フェニル、インドリン、２－ピリジニ
ル、２－ピリジル、６－メトキシピリジン－２－イル、２，６－ジメトキシピリジン－３
－イル、６－エチニルピリジン－２－イル、またはその中で任意の他の芳香族誘導体であ
り得る。Ｒ５は、例えば、ヒドロキシル、アミン、水素、ベンゾエート、メチルカーボネ
ートまたはｔｅｒｔ－ブチルカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバメート、または窒素
が単独でアルキル化されるかもしくは二重にアルキル化されるカルバメート、または窒素
が単独でアルキル化されるかもしくは二重にアルキル化されるスルファメートであり得る
。これは、Allu, Sureshら、Tetrahedron Letters（２０１１年）、５２巻（３２号）
、４０８０～４０８３頁；Pandeya, S.ら、Acta Ciencia Indica、Chemistry（２００
７年）、３３巻（４号）、５４９～５６１頁；Macaev, F.Z.ら、Chemistry of Hetero
cyclic Compounds（New York、NY、United States）（２００７年）、４３巻（３号）
、２９８～３０５頁；ならびにLopez-Alvarado、PilarおよびAvendano、Carmen Synthes
is（２００２年）、（１巻）、１０４～１１０頁で概説されたプロトコールと類似のやり
方で作製される。Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）－ピリジニル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－１，３－ジオ
キソラン－４－イル）メチルおよび－Ｃ（Ｏ）－フェニルを定義されることができる。
スキーム２
【化7】
【0060】
スキーム２に示される通り、式ＩＩの化合物は、触媒量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カ
リウム、またはこの変換を容易にすることができる任意の無機塩の存在下で、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基
性条件下で、例えば、水素、アルキル、メチル、エチル、クロロ－、ブロモ－、ヨード、
または任意の他のアルキルもしくはハロゲン化物であり得、一般の民間供給業者から購入
することができるＲ１およびＲ２の置換パターンを有する出発イサチン（ｉ）を、Ｒ３－
Ｘと反応させることにより、作製することができる。この反応は、無水アセトニトリルま
たは無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で行うことができる。Ｒ３は、アルキル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、
イソヘキシル、３－アジドプロピル、ペンタ－４－イン－１－イル、３－モルホリノプロ
ピル（Sun, Connie L.；Li, Xiaoyuan；Zhu, YanのＰＣＴ国際公開（２００９年）、
ＷＯ２００９１３９８３４ Ａ１ ２００９１１１９を参照のこと）、ピペリジン－１－
イル）エチル、フェネチル、または炭化水素鎖の任意の他の一般の組成として定義するこ
とができる。中間体ｉｉについてペンタ－４－イン－１－イルの場合では、別の反応を行
って、必要な脱離基Ｘを調製することができる。これは、ジクロロメタンなどの溶媒中で
、塩基性条件下（例えば、トリエチルアミン）で市販の塩化トシルを使用して、一般に市
販のペンタ－４－イン－１－オールを、ペンタ－４－イン－１－イル４－メチルベンゼン
スルホネートに転換することにより行うことができる。中間体ｉｉｉは、一般の還元剤（
例えば、ＮａＢＨ４、ＢＨ３、ＤＩＢＡＬ）を使用して中間体ｉｉを還元し、その後それ
を保護することにより作製することができ、Ｒ６は、メチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブ
チル、フェニル、メチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルアミン、または任意の他の
エーテル、ポリ置換アミン、アルキルまたはアリール基として定義することができる。こ
の保護は、（４オングストローム分子ふるいの下で貯蔵されたＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ社から購入した）無水ジクロロメタンまたは（一般の供給業者から購入した）
無水ＴＨＦのような溶媒中で、塩基性条件（例えば、ＮＥｔ３ ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ）
下で行うことができる。式ＩＩの化合物は、中間体ｉｉｉを中間体ｖと反応させることに
より作製することができる。中間体ｖは、中間体ｉｖから作製することができる。中間体
ｉｖは、市販のベンズアルデヒド主鎖上での変種であり得、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、
水素、メチルエーテル、アルキルエーテル、またはその中の誘導体であり得る。中間体ｉ
ｖのフェノールのモチーフの保護は、ギ酸塩をもたらすことができる、塩基性条件（例え
ば、ＮａＨ、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡ）下で行うことができ、Ｒ６は、市販品に
由来するアルキル、メチル、イソプロピル、フェニル、ｔ－ブチル、オキシ－メチル、ま
たはオキシ－ｔｅｒｔブチルであり得る。Ｙは、例えば、塩化物、臭化物、またはｔｅｒ
ｔブチルカーボネートなどであり得る。中間体ｉｖを生成するためのアルデヒドの還元は
、ＮａＢＨ４、ＤＩＢＡＬ、ＢＨ３または任意の他の一般の還元剤など一般の還元試薬（
regent）を使用して行うことができる。反応は、ＴＨＦ／水混合物において行われて、中
間体ｖを生成し得る。化合物ＩＩの式は、中間体ｉｉｉを、強塩基（例えば、ＬｉＨＭＤ
Ｓ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ）と反応させ、その後、中間体ｖに曝露させることにより行うこ
とができる。この反応は、ＴＨＦ、トルエン、およびＤＭＦなどの溶媒中で行うことがで
きる。
スキーム３
リウム、またはこの変換を容易にすることができる任意の無機塩の存在下で、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基
性条件下で、例えば、水素、アルキル、メチル、エチル、クロロ－、ブロモ－、ヨード、
または任意の他のアルキルもしくはハロゲン化物であり得、一般の民間供給業者から購入
することができるＲ１およびＲ２の置換パターンを有する出発イサチン（ｉ）を、Ｒ３－
Ｘと反応させることにより、作製することができる。この反応は、無水アセトニトリルま
たは無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で行うことができる。Ｒ３は、アルキル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、
イソヘキシル、３－アジドプロピル、ペンタ－４－イン－１－イル、３－モルホリノプロ
ピル（Sun, Connie L.；Li, Xiaoyuan；Zhu, YanのＰＣＴ国際公開（２００９年）、
ＷＯ２００９１３９８３４ Ａ１ ２００９１１１９を参照のこと）、ピペリジン－１－
イル）エチル、フェネチル、または炭化水素鎖の任意の他の一般の組成として定義するこ
とができる。中間体ｉｉについてペンタ－４－イン－１－イルの場合では、別の反応を行
って、必要な脱離基Ｘを調製することができる。これは、ジクロロメタンなどの溶媒中で
、塩基性条件下（例えば、トリエチルアミン）で市販の塩化トシルを使用して、一般に市
販のペンタ－４－イン－１－オールを、ペンタ－４－イン－１－イル４－メチルベンゼン
スルホネートに転換することにより行うことができる。中間体ｉｉｉは、一般の還元剤（
例えば、ＮａＢＨ４、ＢＨ３、ＤＩＢＡＬ）を使用して中間体ｉｉを還元し、その後それ
を保護することにより作製することができ、Ｒ６は、メチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブ
チル、フェニル、メチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルアミン、または任意の他の
エーテル、ポリ置換アミン、アルキルまたはアリール基として定義することができる。こ
の保護は、（４オングストローム分子ふるいの下で貯蔵されたＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ社から購入した）無水ジクロロメタンまたは（一般の供給業者から購入した）
無水ＴＨＦのような溶媒中で、塩基性条件（例えば、ＮＥｔ３ ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ）
下で行うことができる。式ＩＩの化合物は、中間体ｉｉｉを中間体ｖと反応させることに
より作製することができる。中間体ｖは、中間体ｉｖから作製することができる。中間体
ｉｖは、市販のベンズアルデヒド主鎖上での変種であり得、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、
水素、メチルエーテル、アルキルエーテル、またはその中の誘導体であり得る。中間体ｉ
ｖのフェノールのモチーフの保護は、ギ酸塩をもたらすことができる、塩基性条件（例え
ば、ＮａＨ、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡ）下で行うことができ、Ｒ６は、市販品に
由来するアルキル、メチル、イソプロピル、フェニル、ｔ－ブチル、オキシ－メチル、ま
たはオキシ－ｔｅｒｔブチルであり得る。Ｙは、例えば、塩化物、臭化物、またはｔｅｒ
ｔブチルカーボネートなどであり得る。中間体ｉｖを生成するためのアルデヒドの還元は
、ＮａＢＨ４、ＤＩＢＡＬ、ＢＨ３または任意の他の一般の還元剤など一般の還元試薬（
regent）を使用して行うことができる。反応は、ＴＨＦ／水混合物において行われて、中
間体ｖを生成し得る。化合物ＩＩの式は、中間体ｉｉｉを、強塩基（例えば、ＬｉＨＭＤ
Ｓ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ）と反応させ、その後、中間体ｖに曝露させることにより行うこ
とができる。この反応は、ＴＨＦ、トルエン、およびＤＭＦなどの溶媒中で行うことがで
きる。
スキーム３
【化8】
【0061】
スキーム３によれば、式ＩＩＩの化合物は、以下の方式で、すなわち、触媒量のヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウム、またはこの変換を容易にすることができる任意の無機塩の
存在下で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウムなどの塩基性条件下で、例えば、水素、アルキル、メチル、エチル、クロロ－
、ブロモ－、ヨード、または任意の他のアルキルもしくはハロゲン化物であり得、一般の
民間供給業者から購入することができるＲ１およびＲ２の置換パターンを有する出発イサ
チン（ｉ）を、Ｒ３－Ｘと反応させることにおいて、作製することができる。この反応は
、無水アセトニトリルまたは無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で行うことができる。
Ｒ３は、アルキル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペ
ンチル、イソペンチル、イソヘキシル、３－アジドプロピル、ペンタ－４－イン－１－イ
ル、３－モルホリノプロピル（Sun, Connie L.；Li, Xiaoyuan；Zhu, YanのＰＣＴ国
際公開（２００９年）、ＷＯ ２００９１３９８３４ Ａ１ ２００９１１１９を参照の
こと）、ピペリジン－１－イル）エチル、フェネチル、または炭化水素鎖の任意の他の一
般の組成と定義することができる。中間体ｉｉについてペンタ－４－イン－１－イルの場
合では、別の反応を行って、必要な脱離基Ｘを調製することができる。これは、ジクロロ
メタンなどの溶媒中で、塩基性条件下（例えば、トリエチルアミン）で、市販の塩化トシ
ルを使用して、一般に市販のペンタ－４－イン－１－オールを、ペンタ－４－イン－１－
イル４－メチルベンゼンスルホネートに転換することにより行うことができる。中間体ｉ
ｉｉは、一般の還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＢＨ３、ＤＩＢＡＬ）を使用して中間体ｉ
ｉを還元し、その後それを保護することにより作製することができ、Ｒ６は、メチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フェニル、メチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルア
ミン、または任意の他のエーテル、ポリ置換アミン、アルキルもしくはアリール基と定義
することができる。この反応は、（４オングストローム分子ふるいの下で貯蔵されたＦｉ
ｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入した）無水ジクロロメタンなどの溶媒中で、
塩基性条件（例えば、ＮＥｔ３ ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ）下で、行うことができる。次い
で、中間体ｉｉｉは、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基と反応させ、市販の（例えば、Ｆｉｓｈｅ
ｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社またはＡｌｄｒｉｃｈ社製の）ベンジル系ハロゲン化物（be
nzylic halide）（例えば、２－メトキシルベンジルクロリド、３－メトキシベンジルク
ロリド、４－メトキシベンジルクロリド、３，４，５－トリメトキシベンジルクロリド、
３，５ジメトキシベンジルブロミド）と合わせて、最終化合物ＩＩＩを形成することがで
きる。場合によっては、３，４ジメトキシベンジルブロミドを使用することができる。こ
うした例の場合、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入した市販の３，４ジメ
トキシベンジルアルコールの、対応するベンジルブロミドへの転換は、無水ジクロロメタ
ンなどの溶媒中でＰＢｒ３を使用して行うことができる。
ナトリウム、ヨウ化カリウム、またはこの変換を容易にすることができる任意の無機塩の
存在下で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウムなどの塩基性条件下で、例えば、水素、アルキル、メチル、エチル、クロロ－
、ブロモ－、ヨード、または任意の他のアルキルもしくはハロゲン化物であり得、一般の
民間供給業者から購入することができるＲ１およびＲ２の置換パターンを有する出発イサ
チン（ｉ）を、Ｒ３－Ｘと反応させることにおいて、作製することができる。この反応は
、無水アセトニトリルまたは無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で行うことができる。
Ｒ３は、アルキル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペ
ンチル、イソペンチル、イソヘキシル、３－アジドプロピル、ペンタ－４－イン－１－イ
ル、３－モルホリノプロピル（Sun, Connie L.；Li, Xiaoyuan；Zhu, YanのＰＣＴ国
際公開（２００９年）、ＷＯ ２００９１３９８３４ Ａ１ ２００９１１１９を参照の
こと）、ピペリジン－１－イル）エチル、フェネチル、または炭化水素鎖の任意の他の一
般の組成と定義することができる。中間体ｉｉについてペンタ－４－イン－１－イルの場
合では、別の反応を行って、必要な脱離基Ｘを調製することができる。これは、ジクロロ
メタンなどの溶媒中で、塩基性条件下（例えば、トリエチルアミン）で、市販の塩化トシ
ルを使用して、一般に市販のペンタ－４－イン－１－オールを、ペンタ－４－イン－１－
イル４－メチルベンゼンスルホネートに転換することにより行うことができる。中間体ｉ
ｉｉは、一般の還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＢＨ３、ＤＩＢＡＬ）を使用して中間体ｉ
ｉを還元し、その後それを保護することにより作製することができ、Ｒ６は、メチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フェニル、メチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルア
ミン、または任意の他のエーテル、ポリ置換アミン、アルキルもしくはアリール基と定義
することができる。この反応は、（４オングストローム分子ふるいの下で貯蔵されたＦｉ
ｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入した）無水ジクロロメタンなどの溶媒中で、
塩基性条件（例えば、ＮＥｔ３ ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ）下で、行うことができる。次い
で、中間体ｉｉｉは、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基と反応させ、市販の（例えば、Ｆｉｓｈｅ
ｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社またはＡｌｄｒｉｃｈ社製の）ベンジル系ハロゲン化物（be
nzylic halide）（例えば、２－メトキシルベンジルクロリド、３－メトキシベンジルク
ロリド、４－メトキシベンジルクロリド、３，４，５－トリメトキシベンジルクロリド、
３，５ジメトキシベンジルブロミド）と合わせて、最終化合物ＩＩＩを形成することがで
きる。場合によっては、３，４ジメトキシベンジルブロミドを使用することができる。こ
うした例の場合、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入した市販の３，４ジメ
トキシベンジルアルコールの、対応するベンジルブロミドへの転換は、無水ジクロロメタ
ンなどの溶媒中でＰＢｒ３を使用して行うことができる。
【0062】
式ＩＶの化合物は、中間体ｉｉｉを、任意の市販のベンジル系ハロゲン化物と反応させ
ることにより作製することができる。中間体ｉｉｉは、一般の還元剤（例えば、ＮａＢＨ
４、ＢＨ３、ＤＩＢＡＬ）を使用して中間体ｉｉを還元し、その後それを保護することに
より作製することができ、Ｒ６は、例えば、メチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フ
ェニル、メチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルアミン、または任意の他のエーテル
、ポリ置換アミン、アルキルまたはアリール基であり得る。この反応は、（４オングスト
ローム分子ふるいの下で貯蔵されたＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入した
）無水ジクロロメタンのような溶媒中で、塩基性条件下（例えば、ＮＥｔ３ ＤＩＰＥＡ
、ＤＭＡＰ）で、行うことができる。次いで、中間体ｉｉｉは、ＬｉＨＭＤＳのような塩
基と反応させ、市販の（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社またはＡｌｄｒｉｃｈ社
製の）ベンジル系ハロゲン化物（例えば、２－メトキシルベンジルクロリド、３－メトキ
シベンジルクロリド、４－メトキシベンジルクロリド、３，４，５－トリメトキシベンジ
ルクロリド、３，５ジメトキシベンジルブロミド）と合わせて、最終化合物ＩＩＩ［Ｒ７
、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、メチルエーテル、ハロゲン化物、または任意の複
数のもしくはその中の誘導体として定義することができる］を形成することができる。場
合によっては、３，４ジメトキシベンジルブロミドを使用することができる。こうした例
の場合、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入した市販の３，４ジメトキシベ
ンジルアルコールの、対応するベンジルブロミドへの転換は、ＰＢｒ３を使用して行うこ
とができる。このタイプの変換はまた、（一般の供給源から一般に利用可能な）無水ジク
ロロメタンなどの溶媒中でトリフェニルホスフィンの任意の四ハロゲン化炭素（carbonte
trahalide）を使用して、達成させることもできる。
ることにより作製することができる。中間体ｉｉｉは、一般の還元剤（例えば、ＮａＢＨ
４、ＢＨ３、ＤＩＢＡＬ）を使用して中間体ｉｉを還元し、その後それを保護することに
より作製することができ、Ｒ６は、例えば、メチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フ
ェニル、メチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルアミン、または任意の他のエーテル
、ポリ置換アミン、アルキルまたはアリール基であり得る。この反応は、（４オングスト
ローム分子ふるいの下で貯蔵されたＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入した
）無水ジクロロメタンのような溶媒中で、塩基性条件下（例えば、ＮＥｔ３ ＤＩＰＥＡ
、ＤＭＡＰ）で、行うことができる。次いで、中間体ｉｉｉは、ＬｉＨＭＤＳのような塩
基と反応させ、市販の（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社またはＡｌｄｒｉｃｈ社
製の）ベンジル系ハロゲン化物（例えば、２－メトキシルベンジルクロリド、３－メトキ
シベンジルクロリド、４－メトキシベンジルクロリド、３，４，５－トリメトキシベンジ
ルクロリド、３，５ジメトキシベンジルブロミド）と合わせて、最終化合物ＩＩＩ［Ｒ７
、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、メチルエーテル、ハロゲン化物、または任意の複
数のもしくはその中の誘導体として定義することができる］を形成することができる。場
合によっては、３，４ジメトキシベンジルブロミドを使用することができる。こうした例
の場合、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入した市販の３，４ジメトキシベ
ンジルアルコールの、対応するベンジルブロミドへの転換は、ＰＢｒ３を使用して行うこ
とができる。このタイプの変換はまた、（一般の供給源から一般に利用可能な）無水ジク
ロロメタンなどの溶媒中でトリフェニルホスフィンの任意の四ハロゲン化炭素（carbonte
trahalide）を使用して、達成させることもできる。
【0063】
式ＩＶの化合物はまた、塩基性条件下で式ＩＩＩの化合物の反応によって作製すること
もできる。この反応は、メタノール、水を含むメタノール、エタノール、水を含むエタノ
ール、または水のような溶媒中で、塩基性条件下（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）で行うことができる。この反応は、マイクロ波
または他の従来の加熱または還流の使用によって加速させることができる。これは、Ｒ５
置換を有する式ＩＶの化合物を形成することができる。
もできる。この反応は、メタノール、水を含むメタノール、エタノール、水を含むエタノ
ール、または水のような溶媒中で、塩基性条件下（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）で行うことができる。この反応は、マイクロ波
または他の従来の加熱または還流の使用によって加速させることができる。これは、Ｒ５
置換を有する式ＩＶの化合物を形成することができる。
【0064】
式ＩＶの化合物はまた、ＴＨＦのような一般の無水溶媒を使用して、化合物ＩＩＩを、
一般の還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）、または有機金属（アルキルグリニャールまたはア
ルキルリチウム）に曝露することにより、作製することもできる。
一般の還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）、または有機金属（アルキルグリニャールまたはア
ルキルリチウム）に曝露することにより、作製することもできる。
【0065】
式ＩＶの化合物はまた、中間体ｖｉを使用することでグリニャールまたは任意の他の有
機金属試薬を形成することにより作製することもできる。中間体ｖｉは、市販のベンジル
系ハロゲン化物（例えば、２－メトキシルベンジルクロリド、３－メトキシベンジルクロ
リド、４－メトキシベンジルクロリド、３，４，５－トリメトキシベンジルクロリド、３
，５ジメトキシベンジルブロミド）から作製することができる。Ｍは、最終化合物ＩＩＩ
［Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、メチルエーテル、ハロゲン化物、または任
意の複数のもしくはその中の誘導体として定義することができる］を形成するための、リ
チウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、ナトリウムまたは
任意の他の金属試薬であり得る。場合によっては、３，４ジメトキシベンジルブロミドを
使用することができる。こうした例の場合、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から
購入した市販の３，４ジメトキシベンジルアルコールの、対応するベンジルブロミドへの
転換は、ＰＢｒ３を使用して行うことができる。
スキーム４
機金属試薬を形成することにより作製することもできる。中間体ｖｉは、市販のベンジル
系ハロゲン化物（例えば、２－メトキシルベンジルクロリド、３－メトキシベンジルクロ
リド、４－メトキシベンジルクロリド、３，４，５－トリメトキシベンジルクロリド、３
，５ジメトキシベンジルブロミド）から作製することができる。Ｍは、最終化合物ＩＩＩ
［Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、メチルエーテル、ハロゲン化物、または任
意の複数のもしくはその中の誘導体として定義することができる］を形成するための、リ
チウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、ナトリウムまたは
任意の他の金属試薬であり得る。場合によっては、３，４ジメトキシベンジルブロミドを
使用することができる。こうした例の場合、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から
購入した市販の３，４ジメトキシベンジルアルコールの、対応するベンジルブロミドへの
転換は、ＰＢｒ３を使用して行うことができる。
スキーム４
【化9】
【0066】
スキーム４に見られる通り、式Ｖの化合物は、触媒量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム、またはこの変換を容易にすることができる任意の無機塩の存在下で、炭酸カリウム
、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基性
条件下で、例えば、水素、アルキル、メチル、エチル、クロロ－、ブロモ－、ヨード、ま
たは任意の他のアルキルもしくはハロゲン化物であり得、一般の民間供給業者から購入す
ることができるＲ１およびＲ２の置換パターンを有する出発イサチン（ｉ）を、Ｒ３－Ｘ
と反応させることにより作製することができる。この反応は、無水アセトニトリルまたは
無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で行うことができる。Ｒ３は、例えば、アルキル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチ
ル、イソヘキシル、３－アジドプロピル、ペンタ－４－イン－１－イル、３－モルホリノ
プロピル（Sun, Connie L.；Li, Xiaoyuan；Zhu, YanのＰＣＴ国際公開（２００９年
）、ＷＯ ２００９１３９８３４ Ａ１ ２００９１１１９を参照のこと）、ピペリジン
－１－イル）エチル、フェネチル、または炭化水素鎖の任意の他の一般の組成であり得る
。中間体ｉｉについてペンタ－４－イン－１－イルの場合では、別の反応を行って、必要
な脱離基Ｘを調製することができる。これは、ジクロロメタンなどの溶媒中で、塩基性条
件下（例えば、トリエチルアミン）で、市販の塩化トシルを使用して、一般に市販のペン
タ－４－イン－１－オールを、ペンタ－４－イン－１－イル４－メチルベンゼンスルホネ
ートに転換することにより行うことができる。中間体ｉｉｉは、一般の還元剤（例えば、
ＮａＢＨ４、ＢＨ３、ＤＩＢＡＬ）を使用して中間体ｉｉを還元し、その後それを保護す
ることにより作製することができ、Ｒ６は、メチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フ
ェニル、メチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルアミン、または任意の他のエーテル
、ポリ置換アミン、アルキルまたはアリール基として定義することができる。この反応は
、（４オングストローム分子ふるいの下で貯蔵されたＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃ社から購入した）無水ジクロロメタンのような溶媒中で、塩基性条件下（例えば、ＮＥ
ｔ３ ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ）で、行うことができる。中間体ｖｉｉは、トリエチルアミ
ンおよびＮ，Ｎ－ジメチルアミンピリジンの存在下で、市販の（１Ｈ－インドール－３－
イル）メタノールを、塩化ベンゾイルと反応させて、生成物を生成することにより作製す
ることができ、Ｒ１１は、水素でも、対応するベンズアミド（ＰｈＣＯ）でもよい。この
反応は、無水ジクロロメタンなどの溶媒中で行うことができる。次いで、中間体ｉｉｉを
、ＬｉＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳのような塩基を用いて、中間体ｖｉｉと反応させて、式
Ｖの化合物を形成することができる。この反応は、トルエンおよびＤＭＦのような溶媒中
で行うことができる。
ウム、またはこの変換を容易にすることができる任意の無機塩の存在下で、炭酸カリウム
、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基性
条件下で、例えば、水素、アルキル、メチル、エチル、クロロ－、ブロモ－、ヨード、ま
たは任意の他のアルキルもしくはハロゲン化物であり得、一般の民間供給業者から購入す
ることができるＲ１およびＲ２の置換パターンを有する出発イサチン（ｉ）を、Ｒ３－Ｘ
と反応させることにより作製することができる。この反応は、無水アセトニトリルまたは
無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で行うことができる。Ｒ３は、例えば、アルキル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチ
ル、イソヘキシル、３－アジドプロピル、ペンタ－４－イン－１－イル、３－モルホリノ
プロピル（Sun, Connie L.；Li, Xiaoyuan；Zhu, YanのＰＣＴ国際公開（２００９年
）、ＷＯ ２００９１３９８３４ Ａ１ ２００９１１１９を参照のこと）、ピペリジン
－１－イル）エチル、フェネチル、または炭化水素鎖の任意の他の一般の組成であり得る
。中間体ｉｉについてペンタ－４－イン－１－イルの場合では、別の反応を行って、必要
な脱離基Ｘを調製することができる。これは、ジクロロメタンなどの溶媒中で、塩基性条
件下（例えば、トリエチルアミン）で、市販の塩化トシルを使用して、一般に市販のペン
タ－４－イン－１－オールを、ペンタ－４－イン－１－イル４－メチルベンゼンスルホネ
ートに転換することにより行うことができる。中間体ｉｉｉは、一般の還元剤（例えば、
ＮａＢＨ４、ＢＨ３、ＤＩＢＡＬ）を使用して中間体ｉｉを還元し、その後それを保護す
ることにより作製することができ、Ｒ６は、メチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フ
ェニル、メチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルアミン、または任意の他のエーテル
、ポリ置換アミン、アルキルまたはアリール基として定義することができる。この反応は
、（４オングストローム分子ふるいの下で貯蔵されたＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃ社から購入した）無水ジクロロメタンのような溶媒中で、塩基性条件下（例えば、ＮＥ
ｔ３ ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ）で、行うことができる。中間体ｖｉｉは、トリエチルアミ
ンおよびＮ，Ｎ－ジメチルアミンピリジンの存在下で、市販の（１Ｈ－インドール－３－
イル）メタノールを、塩化ベンゾイルと反応させて、生成物を生成することにより作製す
ることができ、Ｒ１１は、水素でも、対応するベンズアミド（ＰｈＣＯ）でもよい。この
反応は、無水ジクロロメタンなどの溶媒中で行うことができる。次いで、中間体ｉｉｉを
、ＬｉＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳのような塩基を用いて、中間体ｖｉｉと反応させて、式
Ｖの化合物を形成することができる。この反応は、トルエンおよびＤＭＦのような溶媒中
で行うことができる。
【0067】
本発明は、ここで、以下の実施例にさらに記載され、これは、例示的なものとして意図
されているに過ぎず、本発明の範囲を限定しない。
されているに過ぎず、本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【0068】
Ｉ．ある特定の中間体の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジメトキシフェニル）カーボネ
ート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ヒドロキシメチル）－４，５－ジメトキシフェニル）カーボネ
ート
【化10】
【0069】
フラスコに１．５ｍｍｏｌの粗フェノールを入れ、ＤＭＡＰ（０．０１８グラム、０．
１５ｍｍｏｌ）および３．０ｍＬのＴＨＦを添加した。室温で撹拌しながら、二炭酸ジ－
ｔｅｒｔ－ブチル（０．３２７グラム、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。完了したら、反応
物を濃縮し、シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（
ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．３１６グ
ラム、トリメトキシベンズアルデヒドから収率７５％）。
１５ｍｍｏｌ）および３．０ｍＬのＴＨＦを添加した。室温で撹拌しながら、二炭酸ジ－
ｔｅｒｔ－ブチル（０．３２７グラム、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。完了したら、反応
物を濃縮し、シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（
ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．３１６グ
ラム、トリメトキシベンズアルデヒドから収率７５％）。
【0070】
アルデヒド（０．３２６グラム、１．１２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、５．０ｍＬ
のＴＨＦを添加した。撹拌溶液を０℃に冷却した。別個のフラスコ内で、ＮａＢＨ４（０
．０４６６グラム、１．２３ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬの水に溶かした。次いで、ＮａＢＨ
４溶液をアルデヒドに添加した。３０秒後、反応を１．０Ｍ ＨＣｌでクエンチした。有
機物質を、酢酸エチルを使用して抽出した。水層を塩析し、酢酸エチルで２回洗浄した。
合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。完了したら、反応物を
濃縮し、シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキ
サン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．１９グラム、
収率５４％）。1H-NMR (CDCl3) δ 6.97 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.54 (s ,
2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.75 (BS, OH), 1.57 (s, 9H).
のＴＨＦを添加した。撹拌溶液を０℃に冷却した。別個のフラスコ内で、ＮａＢＨ４（０
．０４６６グラム、１．２３ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬの水に溶かした。次いで、ＮａＢＨ
４溶液をアルデヒドに添加した。３０秒後、反応を１．０Ｍ ＨＣｌでクエンチした。有
機物質を、酢酸エチルを使用して抽出した。水層を塩析し、酢酸エチルで２回洗浄した。
合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。完了したら、反応物を
濃縮し、シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキ
サン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．１９グラム、
収率５４％）。1H-NMR (CDCl3) δ 6.97 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.54 (s ,
2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.75 (BS, OH), 1.57 (s, 9H).
【0071】
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジメトキシフェニル）カーボネ
ート
これは、公知の脱メチル化プロトコールを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ヒドロ
キシメチル）－４，５－ジメトキシフェニル）カーボネートと同様の方式で調製した。1H
-NMR (CDCl3) δ 7.11 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (s
, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.60 (BS, OH), 1.57 (s, 9H).
ート
【化11】
キシメチル）－４，５－ジメトキシフェニル）カーボネートと同様の方式で調製した。1H
-NMR (CDCl3) δ 7.11 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (s
, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.60 (BS, OH), 1.57 (s, 9H).
【0072】
１－エチル－５－メチル－２－オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート
きれいなフラスコに、５－メチル－１－エチルインドリン－２，３－ジオン（５．０グ
ラム、２６．４ｍｍｏｌ）および９９．０ｍＬのＴＨＦを添加した。ＮａＢＨ４（１．１
グラム、２９．１ｍｍｏｌ）を入れた別個のフラスコ内に、３３．０ｍＬのＨ２Ｏを添加
した。次いで、ＮａＢＨ４溶液を、５－メチル－１－エチルインドリン－２，３－ジオン
溶液に室温で添加した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。およそ２分ですべての出発
物質が消費されたら、反応を、１．０Ｍ ＨＣｌを使用してクエンチした。溶液を塩析し
、酢酸エチルで抽出した。次いで、水層を酢酸エチルで２回洗浄し、有機物質を合わせた
。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、これをさらに精製す
ることなく次のステップに使用した。
【化12】
ラム、２６．４ｍｍｏｌ）および９９．０ｍＬのＴＨＦを添加した。ＮａＢＨ４（１．１
グラム、２９．１ｍｍｏｌ）を入れた別個のフラスコ内に、３３．０ｍＬのＨ２Ｏを添加
した。次いで、ＮａＢＨ４溶液を、５－メチル－１－エチルインドリン－２，３－ジオン
溶液に室温で添加した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。およそ２分ですべての出発
物質が消費されたら、反応を、１．０Ｍ ＨＣｌを使用してクエンチした。溶液を塩析し
、酢酸エチルで抽出した。次いで、水層を酢酸エチルで２回洗浄し、有機物質を合わせた
。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、これをさらに精製す
ることなく次のステップに使用した。
【0073】
還元した５－メチル－１－エチルインドリン－２，３－ジオン（２６．４ｍｍｏｌ）を
入れたフラスコに、ＤＭＡＰ（０．３２５９グラム、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。こ
れを無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に溶かした。室温で撹拌しながら、トリエチルアミ
ン（５．５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）、続いてジメチルカルバモイルクロリド（２．４ｍ
Ｌ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、
反応物を水で希釈した。有機物質を、ジクロロメタンを使用して抽出した。水層をジクロ
ロメタンで２回洗浄した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓ
ｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（２
ステップにわたって３．３グラム、４８％）。化学式、Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の質量計算
値、２６２．１３、実測値２６３．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＣＩ／ＥＳＩ）
入れたフラスコに、ＤＭＡＰ（０．３２５９グラム、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。こ
れを無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に溶かした。室温で撹拌しながら、トリエチルアミ
ン（５．５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）、続いてジメチルカルバモイルクロリド（２．４ｍ
Ｌ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、
反応物を水で希釈した。有機物質を、ジクロロメタンを使用して抽出した。水層をジクロ
ロメタンで２回洗浄した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓ
ｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（２
ステップにわたって３．３グラム、４８％）。化学式、Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の質量計算
値、２６２．１３、実測値２６３．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＣＩ／ＥＳＩ）
【0074】
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジメトキシフェニル）カーボネ
ート
粗製の２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシベンズアルデヒド（４．５５グラム、２５
．５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＤＭＡＰ（０．３１１グラム、２．５５ｍｍｏｌ）
を添加した。これを２５．０ｍＬのＴＨＦに溶かした。室温で撹拌しながら、二炭酸ジｔ
ｅｒｔブチルの溶液（２６．０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した
。反応をＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、溶媒を、ロータリーエバポレーター
を使用して除去した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ
Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。
ート
【化13】
．５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＤＭＡＰ（０．３１１グラム、２．５５ｍｍｏｌ）
を添加した。これを２５．０ｍＬのＴＨＦに溶かした。室温で撹拌しながら、二炭酸ジｔ
ｅｒｔブチルの溶液（２６．０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した
。反応をＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、溶媒を、ロータリーエバポレーター
を使用して除去した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ
Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。
【0075】
ｔｅｒｔ－ブチル（６－ホルミル－２，３－ジメトキシフェニル）カーボネート（１．
１０グラム、３．９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、１０．０ｍＬのＴＨＦを添加した。
有機溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．１６３グラム、４．３ｍｍｏｌ）を入れた
別個のものの中に、３．０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。次いで、ＮａＢＨ４溶液を、ｔｅｒ
ｔ－ブチル（６－ホルミル－２，３－ジメトキシフェニル）カーボネート溶液に０℃で添
加した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。およそ３０秒ですべての出発物質が消費さ
れたら、反応を、１．０Ｍ ＨＣｌを使用してクエンチした。溶液を塩析し、酢酸エチル
で抽出した。次いで、水層を酢酸エチルで２回洗浄し、有機物質を合わせた。有機溶液を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望
の化合物を得た。（０．６１グラム、収率５５％）。化学式：Ｃ１４Ｈ２０Ｏ６の質量計
算値、２８４．１３、実測値。
１０グラム、３．９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、１０．０ｍＬのＴＨＦを添加した。
有機溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．１６３グラム、４．３ｍｍｏｌ）を入れた
別個のものの中に、３．０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。次いで、ＮａＢＨ４溶液を、ｔｅｒ
ｔ－ブチル（６－ホルミル－２，３－ジメトキシフェニル）カーボネート溶液に０℃で添
加した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。およそ３０秒ですべての出発物質が消費さ
れたら、反応を、１．０Ｍ ＨＣｌを使用してクエンチした。溶液を塩析し、酢酸エチル
で抽出した。次いで、水層を酢酸エチルで２回洗浄し、有機物質を合わせた。有機溶液を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望
の化合物を得た。（０．６１グラム、収率５５％）。化学式：Ｃ１４Ｈ２０Ｏ６の質量計
算値、２８４．１３、実測値。
【0076】
２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イルジメチルカルバメート
この中間体は、１－エチル－５－メチル－２－オキソインドリン－３－イルジメチルカ
ルバメートと同様の方法を使用して作製した。化学式：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３、２６２．
１３；実測値２６３．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【化14】
ルバメートと同様の方法を使用して作製した。化学式：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３、２６２．
１３；実測値２６３．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0077】
５－クロロ－１－メチル－２－オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート
この中間体は、１－エチル－５－メチル－２－オキソインドリン－３－イルジメチルカ
ルバメートと同様の方法を使用して作製した。化学式：Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３の質量
計算値、２６８．０６、実測値２６９．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【化15】
ルバメートと同様の方法を使用して作製した。化学式：Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３の質量
計算値、２６８．０６、実測値２６９．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0078】
（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イリデン）ニコチンアミド
アルゴン下で冷却したオーブン乾燥フラスコに、５－クロロ－１－プロピルインドリン
－２，３－ジオン（０．５０グラム、２．２４ｍｍｏｌ）およびニコチンアミド（０．３
４３グラム、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。これを４．５ｍＬのジクロロメタンに溶か
した。室温で撹拌しながら、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．７３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を
添加した。反応物を不活性雰囲気下室温で終夜撹拌した。翌日、溶液をセライト担体上に
濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（０
．１％ＮＥｔ３含有ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得
た（０．５０８グラム、収率６９％）。化学式：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値
、３２７．０８、実測値、３２８．２（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【化16】
－２，３－ジオン（０．５０グラム、２．２４ｍｍｏｌ）およびニコチンアミド（０．３
４３グラム、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。これを４．５ｍＬのジクロロメタンに溶か
した。室温で撹拌しながら、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．７３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を
添加した。反応物を不活性雰囲気下室温で終夜撹拌した。翌日、溶液をセライト担体上に
濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（０
．１％ＮＥｔ３含有ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得
た（０．５０８グラム、収率６９％）。化学式：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値
、３２７．０８、実測値、３２８．２（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0079】
Ｎ－（１－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）ニコチンアミド
この化合物は、Ｎ－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イリデ
ン）ニコチンアミドと同様の方法を使用して作製することができる。（１．３６グラム、
収率８３％）。化学式：Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の質量計算値、２６５．０９、実測値２６
６．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【化17】
ン）ニコチンアミドと同様の方法を使用して作製することができる。（１．３６グラム、
収率８３％）。化学式：Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の質量計算値、２６５．０９、実測値２６
６．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0080】
Ｎ－（１－エチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）イソニコチンアミド
この化合物は、Ｎ－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イリデ
ン）ニコチンアミドと同様の方法を使用して作製することができる。（０．３３グラム、
収率２３％）。化学式：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の質量計算値、２７９．１０、実測値２８
０．２（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【化18】
ン）ニコチンアミドと同様の方法を使用して作製することができる。（０．３３グラム、
収率２３％）。化学式：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の質量計算値、２７９．１０、実測値２８
０．２（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0081】
Ｎ－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イリデン）ベンズアミド
この化合物は、Ｎ－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イリデ
ン）ニコチンアミドと同様の方法を使用して作製することができる。（０．５６７６、収
率３９％）。化学式：Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２の質量計算値、３２６．０８、実測値３
２７．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【化19】
ン）ニコチンアミドと同様の方法を使用して作製することができる。（０．５６７６、収
率３９％）。化学式：Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２の質量計算値、３２６．０８、実測値３
２７．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0082】
Ｎ－（２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イリデン）ベンズアミド
この化合物は、Ｎ－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イリデ
ン）ニコチンアミドと同様の方法を使用して作製することができる。（０．７８８９グラ
ム、収率５１％）。化学式：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の質量計算値、２９２．１２、実測値
２９３．２（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【化20】
ン）ニコチンアミドと同様の方法を使用して作製することができる。（０．７８８９グラ
ム、収率５１％）。化学式：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の質量計算値、２９２．１２、実測値
２９３．２（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0083】
Ｎ－（５－クロロ－１－エチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）－４－メチルベ
ンゼンスルホンアミド
アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥バイアルに、５－クロロ－１－エ
チルインドリン－２，３－ジオン（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１４１６０
１４３）およびパラ－トルエンスルホンアミド（４９１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加
した。次いで、ＴＨＦ（４．８ｍＬ）を添加した。室温で撹拌しながら、チタンテトライ
ソプロポキシド（７８０μＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を終夜撹拌し
た。反応物をセライト上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ
シリカ担体（０．１％トリエチルアミン含有ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用すること
により精製を行った。所望の物質を収率４４％（３８１ｍｇ）で単離した。化学式：Ｃ１
７Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの質量計算値３６２．０５、実測値、３６３．０。（ＭＭ：ＥＳ
Ｉ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
ンゼンスルホンアミド
【化21】
チルインドリン－２，３－ジオン（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１４１６０
１４３）およびパラ－トルエンスルホンアミド（４９１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加
した。次いで、ＴＨＦ（４．８ｍＬ）を添加した。室温で撹拌しながら、チタンテトライ
ソプロポキシド（７８０μＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を終夜撹拌し
た。反応物をセライト上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ
シリカ担体（０．１％トリエチルアミン含有ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用すること
により精製を行った。所望の物質を収率４４％（３８１ｍｇ）で単離した。化学式：Ｃ１
７Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの質量計算値３６２．０５、実測値、３６３．０。（ＭＭ：ＥＳ
Ｉ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0084】
３－（１－エチル－５－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル
尿素
アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、１－エチル－５
－メチルインドリン－２，３－ジオン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１４１６
０１４３）および１，１－ジメチル尿素（１．１１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。室温で撹拌しながら、チタンテトライソプロポキシド（
３．５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。粗反応混合物を精製
することなく次のステップに持ち込んだ。化学式：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の質量計算値２
５９．１３、実測値、２６０．１。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
尿素
【化22】
－メチルインドリン－２，３－ジオン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１４１６
０１４３）および１，１－ジメチル尿素（１．１１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。室温で撹拌しながら、チタンテトライソプロポキシド（
３．５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。粗反応混合物を精製
することなく次のステップに持ち込んだ。化学式：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の質量計算値２
５９．１３、実測値、２６０．１。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0085】
３－（１－エチル－５－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）－１，１－ジ
メチル尿素の粗反応混合物を０℃まで冷却した。撹拌しながら、メタノール（６０ｍＬ）
中の水素化ホウ素ナトリウム（４３７ｍｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添
加した。反応物を、出発物質が消費されるまで撹拌した。反応を０℃にて１．０Ｍ ＨＣ
ｌ（４６ｍＬ）でクエンチした。反応物を、２つの層が見えるまで濃縮した。混合物を塩
析し、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルおよびアセトニトリルで洗浄した。合わ
せた有機物質をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリル
フラッシュ）を使用して精製を行って、所望の物質を収率３２％（８７７ｍｇ）で得た。
化学式：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の質量計算値２６１．１５、実測値、２６２．１。（ＭＭ
：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
メチル尿素の粗反応混合物を０℃まで冷却した。撹拌しながら、メタノール（６０ｍＬ）
中の水素化ホウ素ナトリウム（４３７ｍｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添
加した。反応物を、出発物質が消費されるまで撹拌した。反応を０℃にて１．０Ｍ ＨＣ
ｌ（４６ｍＬ）でクエンチした。反応物を、２つの層が見えるまで濃縮した。混合物を塩
析し、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルおよびアセトニトリルで洗浄した。合わ
せた有機物質をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリル
フラッシュ）を使用して精製を行って、所望の物質を収率３２％（８７７ｍｇ）で得た。
化学式：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の質量計算値２６１．１５、実測値、２６２．１。（ＭＭ
：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0086】
４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール
この化合物は、ＵＳ９０１８２１０における公知の手順を使用して調製した。
【化23】
【0087】
１，１－ジメチル－３－（２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素
１，１－ジメチル－３－（２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イリデン）尿素
は、１－プロピルインドリン－２，３－ジオン（ＵＳ９０７９８５３）および１，１－ジ
メチル尿素を出発物質として使用して、３－（１－エチル－５－メチル－２－オキソイン
ドリン－３－イリデン）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作製した。化学式：Ｃ１
４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の質量計算値２６１．１５、実測値、２６２．１。（ＭＭ：ＥＳＩ＋Ａ
ＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【化24】
は、１－プロピルインドリン－２，３－ジオン（ＵＳ９０７９８５３）および１，１－ジ
メチル尿素を出発物質として使用して、３－（１－エチル－５－メチル－２－オキソイン
ドリン－３－イリデン）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作製した。化学式：Ｃ１
４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の質量計算値２６１．１５、実測値、２６２．１。（ＭＭ：ＥＳＩ＋Ａ
ＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0088】
４－（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
これは、ＵＳ８０２２０６２における公知の手順を使用して作製した。
【化25】
【0089】
５－クロロ－１－メチルインドリン－２，３－ジオン
５－クロロ－１－メチルインドリン－２，３－ジオンは、５－クロロ－１－エチルイン
ドリン－２，３－ジオンと同様の様式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍ
ｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製を行って、所望
の化合物を赤色固体として収率９１％で得た。
【化26】
ドリン－２，３－ジオンと同様の様式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍ
ｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製を行って、所望
の化合物を赤色固体として収率９１％で得た。
【0090】
３－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル
尿素
３－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）－１，１－ジ
メチル尿素は、５－クロロ－１－メチルインドリン－２，３－ジオン（Damgaard, Maria
；Al-Khawaja, Anas；Vogensen, Stine B.；Jurik, Andreas；Sijm, Maarten；Lie,
Maria E. K.；Baek, Mathias I.；Rosenthal, Emil；Jensen, Anders A.；Ecke
r, Gerhard F.ら、ACS Chemical Neuroscience（２０１５年）、６巻（９号）、１５
９１～１５９９頁）および１，１－ジメチル尿素を出発物質として使用して、３－（１－
エチル－５－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）－１，１－ジメチル尿素と
同様の方式で作製した。粗反応物質を精製することなく次のステップに持ち込んだ。Ｔｅ
ｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配
、続いてアセトニトリルフラッシュ）を使用して精製を行って、所望の物質を収率４８％
で得た。化学式：Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値２６７．０８、実測値、２６８
．１。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
尿素
【化27】
メチル尿素は、５－クロロ－１－メチルインドリン－２，３－ジオン（Damgaard, Maria
；Al-Khawaja, Anas；Vogensen, Stine B.；Jurik, Andreas；Sijm, Maarten；Lie,
Maria E. K.；Baek, Mathias I.；Rosenthal, Emil；Jensen, Anders A.；Ecke
r, Gerhard F.ら、ACS Chemical Neuroscience（２０１５年）、６巻（９号）、１５
９１～１５９９頁）および１，１－ジメチル尿素を出発物質として使用して、３－（１－
エチル－５－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）－１，１－ジメチル尿素と
同様の方式で作製した。粗反応物質を精製することなく次のステップに持ち込んだ。Ｔｅ
ｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配
、続いてアセトニトリルフラッシュ）を使用して精製を行って、所望の物質を収率４８％
で得た。化学式：Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値２６７．０８、実測値、２６８
．１。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0091】
３－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチ
ル尿素
３－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イリデン）－１，１－
ジメチル尿素は、５－クロロ－１－プロピルインドリン－２，３－ジオンおよび１，１－
ジメチル尿素を出発物質として使用して、３－（１－エチル－５－メチル－２－オキソイ
ンドリン－３－イリデン）－１，１－ジメチル尿素と同様の方式で作製した。Ｔｅｌｅｄ
ｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続い
てアセトニトリルフラッシュ）を使用して精製を行って、所望の物質を収率３０％で得た
。化学式：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値２９５．１１、実測値、２９６．１。
（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
ル尿素
【化28】
ジメチル尿素は、５－クロロ－１－プロピルインドリン－２，３－ジオンおよび１，１－
ジメチル尿素を出発物質として使用して、３－（１－エチル－５－メチル－２－オキソイ
ンドリン－３－イリデン）－１，１－ジメチル尿素と同様の方式で作製した。Ｔｅｌｅｄ
ｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続い
てアセトニトリルフラッシュ）を使用して精製を行って、所望の物質を収率３０％で得た
。化学式：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値２９５．１１、実測値、２９６．１。
（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0092】
３－（１，５－ジメチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
３－（１，５－ジメチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）－１，１－ジメチル
尿素は、１，５－ジメチルインドリン－２，３－ジオン（Boechat, Nubia；Kover, W.
Bruce；Bongertz, Vera；Bastos, Monica M.；Romeiro, Nelilma C.；Azevedo,
Maria L. G.；Wollinger, Wagner Medicinal Chemistry（２００７年）、３巻（６
号）、５３３～５４２頁）および１，１－ジメチル尿素を出発物質として使用して、３－
（１－エチル－５－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）－１，１－ジメチル
尿素と同様の方式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリ
カ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）を使用して精製
を行って、所望の物質を収率５７％で得た。化学式：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の質量計算値
２４７．１３、実測値、２４８．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【化29】
尿素は、１，５－ジメチルインドリン－２，３－ジオン（Boechat, Nubia；Kover, W.
Bruce；Bongertz, Vera；Bastos, Monica M.；Romeiro, Nelilma C.；Azevedo,
Maria L. G.；Wollinger, Wagner Medicinal Chemistry（２００７年）、３巻（６
号）、５３３～５４２頁）および１，１－ジメチル尿素を出発物質として使用して、３－
（１－エチル－５－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）－１，１－ジメチル
尿素と同様の方式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリ
カ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）を使用して精製
を行って、所望の物質を収率５７％で得た。化学式：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の質量計算値
２４７．１３、実測値、２４８．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0093】
３－（１－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
３－（１－エチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）－１，１－ジメチル尿素は
、１－エチルインドリン－２，３－ジオンｉおよび１，１－ジメチル尿素を出発物質とし
て使用して、３－（１－エチル－５－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）－
１，１－ジメチル尿素と同様の方式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂ
ｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ
）を使用して精製を行って、所望の物質を収率５２％で得た。化学式：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３
Ｏ２の質量計算値２４７．１３、実測値、２４８．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋
１）。
【化30】
、１－エチルインドリン－２，３－ジオンｉおよび１，１－ジメチル尿素を出発物質とし
て使用して、３－（１－エチル－５－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）－
１，１－ジメチル尿素と同様の方式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂ
ｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ
）を使用して精製を行って、所望の物質を収率５２％で得た。化学式：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３
Ｏ２の質量計算値２４７．１３、実測値、２４８．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋
１）。
【0094】
（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチルベンゾエート
この化合物は、ＵＳ９０７９８５３において既に記載されている手順を使用して作製し
た。
【化31】
た。
【0095】
１，１－ジメチル－３－（１－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）尿素
１，１－ジメチル－３－（１－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）尿素は
、１－メチルインドリン－２，３－ジオン（Cao, Shu-Hua；Zhang, Xiu-Chun；Wei, Y
in；Shi, Min European Journal of Organic Chemistry（２０１１年）、（１４号
）、２６６８～２６７２頁、Ｓ２６６８／１～Ｓ２６６８／６５）および１，１－ジメチ
ル尿素を出発物質として使用して、３－（１－エチル－５－メチル－２－オキソインドリ
ン－３－イリデン）－１，１－ジメチル尿素と同様の方式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ
ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセ
トニトリルフラッシュ）を使用して精製を行って、所望の物質を収率５５％で得た。化学
式：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の質量計算値２３３．１２、実測値、２３４．１。（ＭＭ：Ｅ
ＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【化32】
、１－メチルインドリン－２，３－ジオン（Cao, Shu-Hua；Zhang, Xiu-Chun；Wei, Y
in；Shi, Min European Journal of Organic Chemistry（２０１１年）、（１４号
）、２６６８～２６７２頁、Ｓ２６６８／１～Ｓ２６６８／６５）および１，１－ジメチ
ル尿素を出発物質として使用して、３－（１－エチル－５－メチル－２－オキソインドリ
ン－３－イリデン）－１，１－ジメチル尿素と同様の方式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ
ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセ
トニトリルフラッシュ）を使用して精製を行って、所望の物質を収率５５％で得た。化学
式：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の質量計算値２３３．１２、実測値、２３４．１。（ＭＭ：Ｅ
ＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0096】
１，１－ジメチル－３－（５－メチル－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル
）尿素
１，１－ジメチル－３－（５－メチル－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イ
リデン）尿素は、５－メチル－１－プロピルインドリン－２，３－ジオンおよび１，１－
ジメチル尿素を出発物質として使用して、３－（１－エチル－５－メチル－２－オキソイ
ンドリン－３－イリデン）－１，１－ジメチル尿素と同様の方式で作製した。Ｔｅｌｅｄ
ｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続い
てアセトニトリルフラッシュ）を使用して精製を行って、所望の物質を収率３７％で得た
。化学式：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の質量計算値２７５．１６、実測値、２７６．２。（Ｍ
Ｍ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
）尿素
【化33】
リデン）尿素は、５－メチル－１－プロピルインドリン－２，３－ジオンおよび１，１－
ジメチル尿素を出発物質として使用して、３－（１－エチル－５－メチル－２－オキソイ
ンドリン－３－イリデン）－１，１－ジメチル尿素と同様の方式で作製した。Ｔｅｌｅｄ
ｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続い
てアセトニトリルフラッシュ）を使用して精製を行って、所望の物質を収率３７％で得た
。化学式：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の質量計算値２７５．１６、実測値、２７６．２。（Ｍ
Ｍ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0097】
ＩＩ．本発明のある特定の実施形態の調製
（実施例１）
３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（３，
４，５－トリメトキシベンジル）インドリン－２－オン
不活性雰囲気下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反
応バイアルに、５－メチル－イサチン（０．２９グラム、１．８ｍｍｏｌ）およびＫ２Ｃ
Ｏ３（０．２４９グラム、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１８ｍＬの無
水ＤＭＦに溶かした。室温で５分間撹拌した後、２，２，２－トリフルオロ－１－ヨード
－エタン（０．３５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、バイアルをＢｉｏｔａ
ｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波に入れ、Ｌｏｗの設定で１５０℃に８時間加熱した
。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、セライトのプラグに通し
て濾過した。セライトプラグを、フィルターを通り抜ける色が無くなるまでジクロロメタ
ンの数回の洗浄ですすいだ。次いで、溶液を濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ
ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製し
て、所望の化合物を得た。（０．４３８グラム、収率５７％）。
（実施例１）
３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（３，
４，５－トリメトキシベンジル）インドリン－２－オン
【化34】
応バイアルに、５－メチル－イサチン（０．２９グラム、１．８ｍｍｏｌ）およびＫ２Ｃ
Ｏ３（０．２４９グラム、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１８ｍＬの無
水ＤＭＦに溶かした。室温で５分間撹拌した後、２，２，２－トリフルオロ－１－ヨード
－エタン（０．３５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、バイアルをＢｉｏｔａ
ｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波に入れ、Ｌｏｗの設定で１５０℃に８時間加熱した
。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、セライトのプラグに通し
て濾過した。セライトプラグを、フィルターを通り抜ける色が無くなるまでジクロロメタ
ンの数回の洗浄ですすいだ。次いで、溶液を濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ
ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製し
て、所望の化合物を得た。（０．４３８グラム、収率５７％）。
【0098】
イサチン（０．４９８グラム、２．０５ｍｍｏｌ）を入れたきれいなフラスコに、７．
７ｍＬのＴＨＦを添加した。別個のフラスコ内で、ＮａＢＨ４（０．０８５グラム、２．
２５ｍｍｏｌ）を２．６ｍＬのＨ２Ｏに溶かした。ＮａＢＨ４溶液をイサチン溶液に室温
で添加した。およそ１分後、反応を１．０Ｍ ＨＣｌの添加でクエンチした。有機物質を
酢酸エチルで抽出した。水層を塩析し、酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機物質を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをさらに精製することなく次のステッ
プに使用した。
７ｍＬのＴＨＦを添加した。別個のフラスコ内で、ＮａＢＨ４（０．０８５グラム、２．
２５ｍｍｏｌ）を２．６ｍＬのＨ２Ｏに溶かした。ＮａＢＨ４溶液をイサチン溶液に室温
で添加した。およそ１分後、反応を１．０Ｍ ＨＣｌの添加でクエンチした。有機物質を
酢酸エチルで抽出した。水層を塩析し、酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機物質を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをさらに精製することなく次のステッ
プに使用した。
【0099】
オキシンドール（oxindole）（２．０５ｍｍｏｌ）を入れたきれいなフラスコに、ＤＭ
ＡＰ（０．０２５グラム、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をジクロロメタン（２
１ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、
続いて塩化ベンゾイル（０．２６ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。およそ３
０分で反応が完了したら、水を添加し、有機物質を除去した。水層をジクロロメタンで洗
浄した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮
した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサ
ン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．２１１グラム、
収率３０％）。
ＡＰ（０．０２５グラム、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をジクロロメタン（２
１ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、
続いて塩化ベンゾイル（０．２６ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。およそ３
０分で反応が完了したら、水を添加し、有機物質を除去した。水層をジクロロメタンで洗
浄した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮
した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサ
ン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．２１１グラム、
収率３０％）。
【0100】
不活性雰囲気下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥フラスコに、ベンゾエート（
０．０７グラム、０．１９ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を添加した。室温で撹拌しな
がら、ＬｉＨＭＤＳの溶液（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。およそ１０分
間撹拌した後、３，４，５－トリメトキシ－ベンジルクロリドの溶液（０．０６１グラム
、０．２８ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．５Ｍ）を添加した。溶液を、反応が完了するまで室温
で撹拌し続けた。反応を１．０Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルを使用して抽出した
。水層を塩析し、酢酸エチル、続いてアセトニトリルで洗浄した。次いで、合わせた有機
溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉ
ＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して
、所望の化合物を得た。（０．０３３４グラム、収率３４％）。
０．０７グラム、０．１９ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を添加した。室温で撹拌しな
がら、ＬｉＨＭＤＳの溶液（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。およそ１０分
間撹拌した後、３，４，５－トリメトキシ－ベンジルクロリドの溶液（０．０６１グラム
、０．２８ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．５Ｍ）を添加した。溶液を、反応が完了するまで室温
で撹拌し続けた。反応を１．０Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルを使用して抽出した
。水層を塩析し、酢酸エチル、続いてアセトニトリルで洗浄した。次いで、合わせた有機
溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉ
ＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して
、所望の化合物を得た。（０．０３３４グラム、収率３４％）。
【0101】
きれいなフラスコに、ベンゾエート（０．０３３４グラム、０．０６４ｍｍｏｌ）、０
．３５ｍＬのメタノールおよび０．３５ｍＬのＨ２Ｏを添加した。ＫＯＨの溶液（１２９
ｕＬ、Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ）を添加し、溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイ
クロ波中Ｌｏｗの設定を使用して１４０℃で１時間加熱した。室温に冷却したら、溶液を
、１５ｕＬの氷酢酸を使用して酸性化した。次いで、溶媒を、ロトエバポレーターを使用
して除去した。Ｃ１８担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ
（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製を行って、所望のアルコー
ルを得た。０．００４グラムを収集し、収率１５％。1H NMR (CD3OD) δ 7.29 (m,
1H), 7.14 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.06 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.14
(m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.56 (m, 6H), 3.23 (m, 1H), 3.13 (m, 1H),
2.38 (m, 3H).化学式：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ５の質量計算値、４２５．１５、実測
値４６１．３（Ｍ＋２Ｎａ）。
．３５ｍＬのメタノールおよび０．３５ｍＬのＨ２Ｏを添加した。ＫＯＨの溶液（１２９
ｕＬ、Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ）を添加し、溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイ
クロ波中Ｌｏｗの設定を使用して１４０℃で１時間加熱した。室温に冷却したら、溶液を
、１５ｕＬの氷酢酸を使用して酸性化した。次いで、溶媒を、ロトエバポレーターを使用
して除去した。Ｃ１８担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ
（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製を行って、所望のアルコー
ルを得た。０．００４グラムを収集し、収率１５％。1H NMR (CD3OD) δ 7.29 (m,
1H), 7.14 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.06 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.14
(m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.56 (m, 6H), 3.23 (m, 1H), 3.13 (m, 1H),
2.38 (m, 3H).化学式：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ５の質量計算値、４２５．１５、実測
値４６１．３（Ｍ＋２Ｎａ）。
【0102】
（実施例２）
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルイソニコチネート
３－（２－ヒドロキシ－４－メトキシベンジル）－５－メチル－１－（４－メチルペン
チル）－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート（０．２０グラム、０．４１ｍｍ
ｏｌ）を入れたｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルに、２．０ｍＬのメタノールおよび２
．０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。室温で撹拌しながら、ＫＯＨ（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏ
ｌ、Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ）を添加した。次いで、バイアルを密封し、６０℃に終夜加熱した
。翌日、溶液を、１．０Ｍ ＨＣｌを使用して酸性化し、溶液をおよそ半分の容量にまで
濃縮した。次いで、混合物を、酢酸エチルを使用して抽出した。次いで、水層を塩析し、
酢酸エチルで洗浄した。次いで、合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘ
キサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．１５３グラ
ム、収率９７％）。
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルイソニコチネート
【化35】
チル）－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート（０．２０グラム、０．４１ｍｍ
ｏｌ）を入れたｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルに、２．０ｍＬのメタノールおよび２
．０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。室温で撹拌しながら、ＫＯＨ（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏ
ｌ、Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ）を添加した。次いで、バイアルを密封し、６０℃に終夜加熱した
。翌日、溶液を、１．０Ｍ ＨＣｌを使用して酸性化し、溶液をおよそ半分の容量にまで
濃縮した。次いで、混合物を、酢酸エチルを使用して抽出した。次いで、水層を塩析し、
酢酸エチルで洗浄した。次いで、合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘ
キサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．１５３グラ
ム、収率９７％）。
【0103】
アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えた火炎乾燥フラスコに、ニコチン酸（０．０２グ
ラム、０．１５ｍｍｏｌ、無水ジクロロメタン中０．２Ｍ）を添加した。室温で撹拌しな
がら、塩化オキサリル（１４．０ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、続いて１．０ｕＬのＤＭＦ
を添加した。溶液を室温でおよそ４５分間撹拌した。１．３ｍＬの無水ジクロロメタン中
のジオール（０．０３グラム、０．０７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５６ｕＬ）お
よびＤＭＡＰ（０．００１７グラム）の溶液を添加した。完了したら、反応物を、メタノ
ールを使用して中和し、溶液を濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃ
ｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）、続いてＣ１８担体（０．１％ギ酸含
有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．０６グラ
ム、収率１６％）。1H NMR (CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.85 (m, 2H), 8.39
(d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (m, 2H),
6.61 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.21 (d, 1
H), 3.07 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.43 (m, 3H), 1.09 (m, 2H), 0.82 (
dd, 6H).Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ５の質量計算値４８８．２３、実測値、４８９．２。（Ｅ
ＳＩ、Ｍ＋１）。
ラム、０．１５ｍｍｏｌ、無水ジクロロメタン中０．２Ｍ）を添加した。室温で撹拌しな
がら、塩化オキサリル（１４．０ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、続いて１．０ｕＬのＤＭＦ
を添加した。溶液を室温でおよそ４５分間撹拌した。１．３ｍＬの無水ジクロロメタン中
のジオール（０．０３グラム、０．０７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５６ｕＬ）お
よびＤＭＡＰ（０．００１７グラム）の溶液を添加した。完了したら、反応物を、メタノ
ールを使用して中和し、溶液を濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃ
ｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）、続いてＣ１８担体（０．１％ギ酸含
有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．０６グラ
ム、収率１６％）。1H NMR (CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.85 (m, 2H), 8.39
(d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (m, 2H),
6.61 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.21 (d, 1
H), 3.07 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.43 (m, 3H), 1.09 (m, 2H), 0.82 (
dd, 6H).Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ５の質量計算値４８８．２３、実測値、４８９．２。（Ｅ
ＳＩ、Ｍ＋１）。
【0104】
（実施例３）
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテート
３－（２－ヒドロキシ－４－メトキシベンジル）－５－メチル－１－（４－メチルペン
チル）－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート（０．２００グラム、０．４１ｍ
ｍｏｌ）を入れたＢｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルに、２．０５ｍＬのメタノールおよ
び２．０５ｍＬの水を添加した。これに続いて０．８ｍＬの２．０Ｍ ＫＯＨを添加した
。次いで、バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中Ｌｏｗ
の設定で１４０℃にて加熱した。完了したら、反応物を氷酢酸で酸性化した。次いで、溶
媒を除去した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキ
サン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．１３３グラム
、収率８５％）。
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテート
【化36】
チル）－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート（０．２００グラム、０．４１ｍ
ｍｏｌ）を入れたＢｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルに、２．０５ｍＬのメタノールおよ
び２．０５ｍＬの水を添加した。これに続いて０．８ｍＬの２．０Ｍ ＫＯＨを添加した
。次いで、バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中Ｌｏｗ
の設定で１４０℃にて加熱した。完了したら、反応物を氷酢酸で酸性化した。次いで、溶
媒を除去した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキ
サン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．１３３グラム
、収率８５％）。
【0105】
ジオール（０２０グラム、０．５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＤＭＡＰ（０．００
１グラム、０．００８ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬの無水ジクロロメタンを添加した。室
温で撹拌しながら、トリエチルアミン（１１ｕＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）、続いて塩化ア
セチル（３．３ｕＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳにより追跡した
。完了したら、反応をメタノールでクエンチし、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎ
ｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）、続いてＣ１
８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、所望の化合物
を得た。（０．００６グラム、収率２７％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.06 (d, 1H),
7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.58 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (m,
1H), 3.41 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24
(s, 3H), 1.85 (BS, OH), 1.48 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 0.85 (dd, 6H)
.Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ５の質量計算値４２５．２２、実測値、４４８．２。（ＥＳＩ、Ｍ＋
Ｎａ）。
１グラム、０．００８ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬの無水ジクロロメタンを添加した。室
温で撹拌しながら、トリエチルアミン（１１ｕＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）、続いて塩化ア
セチル（３．３ｕＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳにより追跡した
。完了したら、反応をメタノールでクエンチし、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎ
ｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）、続いてＣ１
８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、所望の化合物
を得た。（０．００６グラム、収率２７％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.06 (d, 1H),
7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.58 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (m,
1H), 3.41 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24
(s, 3H), 1.85 (BS, OH), 1.48 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 0.85 (dd, 6H)
.Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ５の質量計算値４２５．２２、実測値、４４８．２。（ＥＳＩ、Ｍ＋
Ｎａ）。
【0106】
（実施例４）
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニル２－メトキシアセテート
この化合物は、２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－
２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテートと同様の
様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 7.06 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (
d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.
61 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.00 (d, 1H)
, 2.03 (s, 3H), 1.59 (bs, OH), 1.47 (m, 3H), 1.15 (m, 2H), 0.86 (d
d, 6H).化学式：Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ６の質量計算値４５５．６、実測値、４７８．２（Ｅ
ＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニル２－メトキシアセテート
【化37】
２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテートと同様の
様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 7.06 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (
d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.
61 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.00 (d, 1H)
, 2.03 (s, 3H), 1.59 (bs, OH), 1.47 (m, 3H), 1.15 (m, 2H), 0.86 (d
d, 6H).化学式：Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ６の質量計算値４５５．６、実測値、４７８．２（Ｅ
ＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
【0107】
（実施例５）
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルイソニコチネート
この化合物は、２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－
２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルイソニコチネートと
同様の様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.
24 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 5.65 (BS, O
H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.67 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 1.21 (
t, 3H).化学式：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５の質量計算値４５２．１１、実測値、４５３
．１（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルイソニコチネート
【化38】
２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルイソニコチネートと
同様の様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.
24 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 5.65 (BS, O
H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.67 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 1.21 (
t, 3H).化学式：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５の質量計算値４５２．１１、実測値、４５３
．１（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。
【0108】
（実施例６）
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルピコリネート
この化合物は、２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－
２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルイソニコチネートと
同様の様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H),
7.84 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (m,
3H), 6.66 (d, 1H),6.04 (BS, OH), 3.84 (s, 3H), 3.80 (d, 1H), 3.73
(m, 2H), 3.29 (d, 1H), 1.20 (t, 3H).化学式：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５の
質量計算値４５２．１１、実測値、４７５．１。（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルピコリネート
【化39】
２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルイソニコチネートと
同様の様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H),
7.84 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (m,
3H), 6.66 (d, 1H),6.04 (BS, OH), 3.84 (s, 3H), 3.80 (d, 1H), 3.73
(m, 2H), 3.29 (d, 1H), 1.20 (t, 3H).化学式：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５の
質量計算値４５２．１１、実測値、４７５．１。（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
【0109】
（実施例７）
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルジエチルホスフェート
この化合物は、２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－
２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテートと同様の
様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 7.22 (dd ,1H), 7.15 (s, 1H), 6.68 (
m, 3H), 6.59 (d, 1H), 5.53 (OH), 4.16 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.81
(s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 1
.30 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 1.10 (t, 3H).化学式：Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮＯ７Ｐ
の質量計算値４８３．１２、実測値、５０６．１（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルジエチルホスフェート
【化40】
２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテートと同様の
様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 7.22 (dd ,1H), 7.15 (s, 1H), 6.68 (
m, 3H), 6.59 (d, 1H), 5.53 (OH), 4.16 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.81
(s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 1
.30 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 1.10 (t, 3H).化学式：Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮＯ７Ｐ
の質量計算値４８３．１２、実測値、５０６．１（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
【0110】
（実施例８）
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニル２－メトキシアセテート
この化合物は、２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－
２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテートと同様の
様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (
dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.34 (s, 2H),
3.76 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.25 (d, 1H), 3.05 (m,
1H), 1.95 (bs, OH), 1.09 (m, 3H).化学式：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ６の質量計
算値４１９．１１、実測値、４４２．１。（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニル２－メトキシアセテート
【化41】
２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテートと同様の
様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (
dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.34 (s, 2H),
3.76 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.25 (d, 1H), 3.05 (m,
1H), 1.95 (bs, OH), 1.09 (m, 3H).化学式：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ６の質量計
算値４１９．１１、実測値、４４２．１。（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
【0111】
（実施例９）
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニルブチレート
この化合物は、２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－
２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテートと同様の
様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (
m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3
.55 (m, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.58 (t, 2H), 1.79 (m, 2H
), 1.56 (BS, OH), 1.11( t, 3H), 1.07 (t, 3H).化学式：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ
Ｏ５の質量計算値４１７．８９、実測値、４４０．１（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニルブチレート
【化42】
２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテートと同様の
様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (
m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3
.55 (m, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.58 (t, 2H), 1.79 (m, 2H
), 1.56 (BS, OH), 1.11( t, 3H), 1.07 (t, 3H).化学式：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ
Ｏ５の質量計算値４１７．８９、実測値、４４０．１（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
【0112】
（実施例１０）
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルジメチルカルバメート
撹拌子を備えたきれいなフラスコに、５－クロロ－エチルイサチン（２９．５グラム、
１４０ｍｍｏｌ）を添加した。これを５００ｍＬのＴＨＦに溶かした。ＮａＢＨ４の溶液
（２００ｍＬのＨ２Ｏ中５．８２７グラム、１５４ｍｍｏｌ）を、添加した。１分後、反
応を２．０Ｍ ＨＣｌ（およそ５００ｍＬ）でクエンチした。溶液を塩析した。有機層を
分離した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。次いで、粗物質をさらに精製することなく次のステップにおいて
使用した。
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルジメチルカルバメート
【化43】
１４０ｍｍｏｌ）を添加した。これを５００ｍＬのＴＨＦに溶かした。ＮａＢＨ４の溶液
（２００ｍＬのＨ２Ｏ中５．８２７グラム、１５４ｍｍｏｌ）を、添加した。１分後、反
応を２．０Ｍ ＨＣｌ（およそ５００ｍＬ）でクエンチした。溶液を塩析した。有機層を
分離した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。次いで、粗物質をさらに精製することなく次のステップにおいて
使用した。
【0113】
還元したイサチン（１．０グラム、４．７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＤＭＡＰ（
０．０５７グラム、０．４７ｍｍｏｌ）および２３ｍＬの無水ジクロロメタンを添加した
。室温で撹拌しながら、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、続いてＮ
，Ｎ－ジメチル－クロロカルバメート（０．４３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶
液を室温で終夜撹拌した。翌日、溶液を水でクエンチし、２つの層を分離した。水層をジ
クロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌ
ａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。
（０．７１６グラム、収率５４％）。
０．０５７グラム、０．４７ｍｍｏｌ）および２３ｍＬの無水ジクロロメタンを添加した
。室温で撹拌しながら、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、続いてＮ
，Ｎ－ジメチル－クロロカルバメート（０．４３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶
液を室温で終夜撹拌した。翌日、溶液を水でクエンチし、２つの層を分離した。水層をジ
クロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌ
ａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。
（０．７１６グラム、収率５４％）。
【0114】
アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えた火炎乾燥フラスコに、カルバメート（０．５２
６６グラム、１．８６ｍｍｏｌ、無水トルエン中０．５Ｍ）を添加した。室温で撹拌しな
がら、ＬｉＨＭＤＳ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。１
０分後、３－メトキシ－２－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート－１－ベンジル型アルコール
（3-methoxy-2-tert-butyl carbonate-1-benzylic alcohol）の溶液（０．２１５グラ
ム、０．８５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。反応が完了したら、混合物を、
１．０Ｍ ＨＣｌを使用して酸性化し、２つの層を分離した。次いで、水層を塩析し、酢
酸エチルで洗浄した。次いで、水層をアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）、続いてＣ１８担体（０．１
％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．
１５５グラム、収率４４％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (dd, 1H), 6.84 (s, 1
H), 6.71 (m, 3H), 6.62 (d, 1H), 5.51 (s, OH), 3.82 (s, 3H), 3.78 (
m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.
79 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).化学式：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ５の質量計算値４１８
．１３、実測値、４４１．１。（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
６６グラム、１．８６ｍｍｏｌ、無水トルエン中０．５Ｍ）を添加した。室温で撹拌しな
がら、ＬｉＨＭＤＳ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。１
０分後、３－メトキシ－２－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート－１－ベンジル型アルコール
（3-methoxy-2-tert-butyl carbonate-1-benzylic alcohol）の溶液（０．２１５グラ
ム、０．８５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。反応が完了したら、混合物を、
１．０Ｍ ＨＣｌを使用して酸性化し、２つの層を分離した。次いで、水層を塩析し、酢
酸エチルで洗浄した。次いで、水層をアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）、続いてＣ１８担体（０．１
％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．
１５５グラム、収率４４％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (dd, 1H), 6.84 (s, 1
H), 6.71 (m, 3H), 6.62 (d, 1H), 5.51 (s, OH), 3.82 (s, 3H), 3.78 (
m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.
79 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).化学式：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ５の質量計算値４１８
．１３、実測値、４４１．１。（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
【0115】
（実施例１１）
（１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒド
ロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソインドリン－３－イル）カーボネート
この化合物は、２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－６－メトキシフェニルモルホリン－４－カルボキシレートと
同様の様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6
.69 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 5.48 (BS, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.88 (d,
1H), 4.25 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.8 (m, 3H), 3.72
(m, 3H), 3.46 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 1.09 (t, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２
４ＣｌＮＯ８の質量計算値４７７．１２、実測値、３３０．０（ＥＳＩ、Ｍ－カーボネー
ト＋１）。
（１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒド
ロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソインドリン－３－イル）カーボネート
【化44】
リン－３－イル）メチル）－６－メトキシフェニルモルホリン－４－カルボキシレートと
同様の様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6
.69 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 5.48 (BS, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.88 (d,
1H), 4.25 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.8 (m, 3H), 3.72
(m, 3H), 3.46 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 1.09 (t, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２
４ＣｌＮＯ８の質量計算値４７７．１２、実測値、３３０．０（ＥＳＩ、Ｍ－カーボネー
ト＋１）。
【0116】
（実施例１２）
５－クロロ－１－エチル－３－（２－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カ
ルバモイル）オキシ）－３－メトキシベンジル）－２－オキソインドリン－３－イルベン
ゾエート
この化合物は、２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－６－メトキシフェニルモルホリン－４－カルボキシレートと
同様の様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.
45 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.80 (d, 1H
), 6.65 (m, 2H), 5.63 (bt, 1H), 3.82 - 3.46 (m, 12 H), 3.46 (m
3H), 3.38 (d, 1H), 1.09 (t, 3H).化学式：Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ８の質量計
算値５８２．１８、実測値、５８３．２。（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
５－クロロ－１－エチル－３－（２－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カ
ルバモイル）オキシ）－３－メトキシベンジル）－２－オキソインドリン－３－イルベン
ゾエート
【化45】
リン－３－イル）メチル）－６－メトキシフェニルモルホリン－４－カルボキシレートと
同様の様式で調製した：1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.
45 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.80 (d, 1H
), 6.65 (m, 2H), 5.63 (bt, 1H), 3.82 - 3.46 (m, 12 H), 3.46 (m
3H), 3.38 (d, 1H), 1.09 (t, 3H).化学式：Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ８の質量計
算値５８２．１８、実測値、５８３．２。（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ）。
【0117】
（実施例１３）
２－（（５－クロロ－１－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－６－メ
トキシフェニルジメチルカルバメート
撹拌子および空気対空気式冷却器を備えたオーブン乾燥フラスコに、５－クロロ－オキ
シンドール（８．３８グラム、５０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．６グラム、５５ｍ
ｍｏｌ）および５００ｍＬの無水アセトニトリルを添加した。室温で撹拌しながら、臭化
エチル（４．８ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１００℃に加熱し、７２時
間撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄ
ｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製
して、所望の化合物を得た。（３．１グラム、収率３２％）。
２－（（５－クロロ－１－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－６－メ
トキシフェニルジメチルカルバメート
【化46】
シンドール（８．３８グラム、５０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．６グラム、５５ｍ
ｍｏｌ）および５００ｍＬの無水アセトニトリルを添加した。室温で撹拌しながら、臭化
エチル（４．８ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１００℃に加熱し、７２時
間撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄ
ｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製
して、所望の化合物を得た。（３．１グラム、収率３２％）。
【0118】
撹拌子を備えたオーブン乾燥フラスコに、５－クロロ－Ｎ－エチル－オキシンドール（
０．７５グラム、３．８３ｍｍｏｌ、無水トルエン中０．５Ｍ）を添加した。室温で撹拌
しながら、ＬｉＨＭＤＳ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した
。室温でおよそ１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ヒドロキシメチル）－６
－メトキシフェニル）カーボネートの溶液（０．４６４グラム、１．８３ｍｍｏｌ、無水
ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。反応物を、出発物質が消費される（ＬＣＭＳによりモニ
ターした）まで撹拌し続けた。次いで、反応を、１．０Ｍ ＨＣｌを使用してクエンチし
、有機溶液を、酢酸エチルを使用して抽出した。水層を塩析し、酢酸エチル、続いてアセ
トニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した
。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エ
チル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．２３１グラム、収率３８％
）。
０．７５グラム、３．８３ｍｍｏｌ、無水トルエン中０．５Ｍ）を添加した。室温で撹拌
しながら、ＬｉＨＭＤＳ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した
。室温でおよそ１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ヒドロキシメチル）－６
－メトキシフェニル）カーボネートの溶液（０．４６４グラム、１．８３ｍｍｏｌ、無水
ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。反応物を、出発物質が消費される（ＬＣＭＳによりモニ
ターした）まで撹拌し続けた。次いで、反応を、１．０Ｍ ＨＣｌを使用してクエンチし
、有機溶液を、酢酸エチルを使用して抽出した。水層を塩析し、酢酸エチル、続いてアセ
トニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した
。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エ
チル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．２３１グラム、収率３８％
）。
【0119】
フェノール（０．１５９グラム、０．４８ｍｍｏｌ）を入れたきれいなフラスコに、Ｄ
ＭＡＰ（０．００１グラム）および４．０ｍＬの無水ジクロロメタンを添加した。室温で
撹拌しながら、トリエチルアミン（７９ｕＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジメ
チル－クロロカルバメート（４８ｕＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳ
によりモニターした。完了したら、反応物を水で希釈し、有機物質を抽出した。水層をク
ロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａ
ｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．０
５８グラム、収率３０％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H)
, 7.01 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (dd
, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.
72 (dd, 1H), 1.34 (t, 3H).化学式：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４の質量計算値、４
０２．１、実測値４０３．１（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。
ＭＡＰ（０．００１グラム）および４．０ｍＬの無水ジクロロメタンを添加した。室温で
撹拌しながら、トリエチルアミン（７９ｕＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジメ
チル－クロロカルバメート（４８ｕＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳ
によりモニターした。完了したら、反応物を水で希釈し、有機物質を抽出した。水層をク
ロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａ
ｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（０．０
５８グラム、収率３０％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H)
, 7.01 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (dd
, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.
72 (dd, 1H), 1.34 (t, 3H).化学式：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４の質量計算値、４
０２．１、実測値４０３．１（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。
【0120】
（実施例１４）
３－ヒドロキシ－１，５－ジメチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
ル）メチル）インドリン－２－オン
１５０℃のオーブン内で貯蔵し、撹拌子を備え付け、アルゴン下で冷却したマイクロ波
バイアルに、５－メチルイサチン（０．６４５グラム、４．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ
３（０．６０７グラム、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。これをＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に
溶かし、ヨウ化メチル（０．２７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液をＢ
ｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内ｌｏｗの設定で１００℃にて加熱した。次いで、溶液を
濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、濾過し、再度濃縮した。次いで、中間体をさらに精製
することなくその後のステップに使用した。
３－ヒドロキシ－１，５－ジメチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
ル）メチル）インドリン－２－オン
【化47】
バイアルに、５－メチルイサチン（０．６４５グラム、４．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ
３（０．６０７グラム、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。これをＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に
溶かし、ヨウ化メチル（０．２７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液をＢ
ｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内ｌｏｗの設定で１００℃にて加熱した。次いで、溶液を
濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、濾過し、再度濃縮した。次いで、中間体をさらに精製
することなくその後のステップに使用した。
【0121】
Ｎ－メチル－５－メチルイサチン（８．０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、６０ｍＬの
ＴＨＦを添加した。別個のフラスコ内で、ＮａＢＨ４（０．３４１グラム、８．８０ｍｍ
ｏｌ）を２０．０ｍＬのＨ２Ｏに溶かした。次いで、ＮａＢＨ４溶液をイサチンに添加し
た。およそ３０秒後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。有機物質を、ジクロ
ロメタンを使用して抽出した。水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機物質
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、中間体をさらに精製することな
くその後のステップに使用した。
ＴＨＦを添加した。別個のフラスコ内で、ＮａＢＨ４（０．３４１グラム、８．８０ｍｍ
ｏｌ）を２０．０ｍＬのＨ２Ｏに溶かした。次いで、ＮａＢＨ４溶液をイサチンに添加し
た。およそ３０秒後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。有機物質を、ジクロ
ロメタンを使用して抽出した。水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機物質
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、中間体をさらに精製することな
くその後のステップに使用した。
【0122】
Ｎ－メチル－５－メチル－３ヒドロキシ－オキシンドール（８．０ｍｍｏｌ）を入れた
フラスコに、ＤＭＡＰ（０．０９７グラム、０．８ｍｍｏｌ）、続いて８０ｍＬの無水ジ
クロロメタンを添加した。室温で撹拌しながら、トリエチルアミン（１．７０ｍＬ、１２
．０ｍｍｏｌ）、続いて塩化ベンゾイル（０．９７ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加した
。反応物を室温で撹拌し続けた。完了したら、反応物を水で希釈し、有機物質を抽出した
。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏ
ｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得
た。（１．２１５グラム、収率５４％）。
フラスコに、ＤＭＡＰ（０．０９７グラム、０．８ｍｍｏｌ）、続いて８０ｍＬの無水ジ
クロロメタンを添加した。室温で撹拌しながら、トリエチルアミン（１．７０ｍＬ、１２
．０ｍｍｏｌ）、続いて塩化ベンゾイル（０．９７ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加した
。反応物を室温で撹拌し続けた。完了したら、反応物を水で希釈し、有機物質を抽出した
。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏ
ｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得
た。（１．２１５グラム、収率５４％）。
【0123】
アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥フラスコに、ベンゾエート（０．
０７グラム、０．２５ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を添加した。室温で撹拌しながら
、ＬｉＨＭＤＳ（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。１０分
後、１Ｈ－インダゾール，４－（クロロメチル）－１－メチルの溶液（０．５ｍＬのＤＭ
Ｆ中０．０６７グラム、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を反応の完了まで室温で
撹拌し続けた。反応を１．０Ｍ ＨＣｌでクエンチし、有機物質を、酢酸エチルを使用し
て抽出した。水層を塩析し、酢酸エチル、続いてアセトニトリルで洗浄した。次いで、合
わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄ
ｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）、続いてＣ１８
担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、０．００３グラ
ムの所望の化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (BS, 1H), 7.22 (m, 2H),
7.00 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.02 (s,
3H), 3.59 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) 1.6
(BS, 1H).化学式：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の質量計算値３２１．１５、実測値、３２２．
２。（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。主生成物であるベンゾエートもこの様式で０．０１５グラム単
離した。合計収率、１４％。
０７グラム、０．２５ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を添加した。室温で撹拌しながら
、ＬｉＨＭＤＳ（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。１０分
後、１Ｈ－インダゾール，４－（クロロメチル）－１－メチルの溶液（０．５ｍＬのＤＭ
Ｆ中０．０６７グラム、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を反応の完了まで室温で
撹拌し続けた。反応を１．０Ｍ ＨＣｌでクエンチし、有機物質を、酢酸エチルを使用し
て抽出した。水層を塩析し、酢酸エチル、続いてアセトニトリルで洗浄した。次いで、合
わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄ
ｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）、続いてＣ１８
担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、０．００３グラ
ムの所望の化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (BS, 1H), 7.22 (m, 2H),
7.00 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.02 (s,
3H), 3.59 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) 1.6
(BS, 1H).化学式：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の質量計算値３２１．１５、実測値、３２２．
２。（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。主生成物であるベンゾエートもこの様式で０．０１５グラム単
離した。合計収率、１４％。
【0124】
（実施例１５）
１－ブチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）－２－オキ
ソインドリン－３－イルベンゾエート
この化合物は、３－ヒドロキシ－１，５－ジメチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）インドリン－２－オンと同様の様式で調製し
た。1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (m, 2H), 7.83 (BS, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.
43 (m, 2H), 7.22 (m, 3H),6.95 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.80 (d, 1H),
6.69 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.59 (d,
1H), 3.45 (m, 1H), 1.32 (m ,2H), 1.17 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).化学式
：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の質量計算値４５３．２１、実測値、４５４．２。（ＥＳＩ、Ｍ
＋１）。
（実施例１６）
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－２－オキ
ソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエート
アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥フラスコに、５－クロロ－２－オ
キソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエート（０．０６５グラム、０．２ｍｍ
ｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を添加した。室温で撹拌しながら、ＬｉＨＭＤＳ（０．３ｍ
Ｌ、０．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、１，
３－ベンゾジオキソール，４－（クロロメチル）の溶液（０．４５ｍＬの無水ＤＭＦ中０
．０５グラム、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、出発物質が消費されるまで撹拌
し続けた。次いで、反応を１．０Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層
を塩析し、酢酸エチル、続いてアセトニトリルで洗浄した。次いで、合わせた有機物質を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）、続いてＣ１８担体（０．１％ギ
酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、０．０３２グラムの所望の化合物
を得た。（収率３３％）。1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H),
7.46 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (m, 4H), 5.81 (d,
1H), 5.63 (d, 1H), 3.69 - 354 (m, 3H), 3.20 (d, 1H), 1.63 (m, 2H
), 0.93 (t, 3H).化学式：Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮＯ５の質量計算値４６３．９１、実測
値、３４２．１（ＥＳＩ、Ｍ－ＯＢｚ）。
１－ブチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）－２－オキ
ソインドリン－３－イルベンゾエート
【化48】
ゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）インドリン－２－オンと同様の様式で調製し
た。1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (m, 2H), 7.83 (BS, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.
43 (m, 2H), 7.22 (m, 3H),6.95 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.80 (d, 1H),
6.69 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.59 (d,
1H), 3.45 (m, 1H), 1.32 (m ,2H), 1.17 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).化学式
：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の質量計算値４５３．２１、実測値、４５４．２。（ＥＳＩ、Ｍ
＋１）。
（実施例１６）
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－２－オキ
ソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエート
【化49】
キソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエート（０．０６５グラム、０．２ｍｍ
ｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を添加した。室温で撹拌しながら、ＬｉＨＭＤＳ（０．３ｍ
Ｌ、０．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、１，
３－ベンゾジオキソール，４－（クロロメチル）の溶液（０．４５ｍＬの無水ＤＭＦ中０
．０５グラム、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、出発物質が消費されるまで撹拌
し続けた。次いで、反応を１．０Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層
を塩析し、酢酸エチル、続いてアセトニトリルで洗浄した。次いで、合わせた有機物質を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）、続いてＣ１８担体（０．１％ギ
酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、０．０３２グラムの所望の化合物
を得た。（収率３３％）。1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H),
7.46 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (m, 4H), 5.81 (d,
1H), 5.63 (d, 1H), 3.69 - 354 (m, 3H), 3.20 (d, 1H), 1.63 (m, 2H
), 0.93 (t, 3H).化学式：Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮＯ５の質量計算値４６３．９１、実測
値、３４２．１（ＥＳＩ、Ｍ－ＯＢｚ）。
【0125】
（実施例１７）
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－エチル－３－ヒド
ロキシ－５－メチルインドリン－２－オン
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－エチル－３－ヒド
ロキシ－５－メチルインドリン－２－オン
【化50】
【0126】
アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥フラスコに、５－メチル－２－オ
キソ－１－エチルインドリン－３－イルベンゾエート（０．０５グラム、０．１７ｍｍｏ
ｌ、トルエン中０．５Ｍ）を添加した。室温で撹拌しながら、ＬｉＨＭＤＳ（０．３ｍＬ
、０．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、１，３
－ベンゾジオキソール，４－（クロロメチル）の溶液（０．３ｍＬの無水ＤＭＦ中０．０
４３グラム、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、出発物質が消費されるまで撹拌
し続けた。次いで、反応を１．０Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層
を塩析し、酢酸エチル、続いてアセトニトリルで洗浄した。次いで、合わせた有機物質を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製を行った。（０．
０４４グラムを収集し、収率６０％）
キソ－１－エチルインドリン－３－イルベンゾエート（０．０５グラム、０．１７ｍｍｏ
ｌ、トルエン中０．５Ｍ）を添加した。室温で撹拌しながら、ＬｉＨＭＤＳ（０．３ｍＬ
、０．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、１，３
－ベンゾジオキソール，４－（クロロメチル）の溶液（０．３ｍＬの無水ＤＭＦ中０．０
４３グラム、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、出発物質が消費されるまで撹拌
し続けた。次いで、反応を１．０Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層
を塩析し、酢酸エチル、続いてアセトニトリルで洗浄した。次いで、合わせた有機物質を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）を使用して精製を行った。（０．
０４４グラムを収集し、収率６０％）
【0127】
ベンゾエート（０．０４４グラム、０．１ｍｍｏｌ）を入れたきれいなフラスコに、０
．５ｍＬのメタノールおよび０．５ｍＬの水を添加した。ＫＯＨ（０．２１ｍＬ、０．４
ｍｍｏｌ、水中２．０Ｍ）を添加し、次いで混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器
を使用してＬｏｗの設定で１４０℃に１時間加熱した。次いで、溶液を、氷酢酸を使用し
て酸性化し、溶媒を除去した。Ｃ１８担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆ
ｌａｓｈ（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、０．０１６
グラムの所望の化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.05 (m, 2H), 6.61 (m, 2H
), 6.60 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 3.72 (m
, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.6
(BS, 1H), 1.09 (t, 3H).化学式：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４の質量計算値３２５．３６
、実測値、３２６．１。（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。
．５ｍＬのメタノールおよび０．５ｍＬの水を添加した。ＫＯＨ（０．２１ｍＬ、０．４
ｍｍｏｌ、水中２．０Ｍ）を添加し、次いで混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器
を使用してＬｏｗの設定で１４０℃に１時間加熱した。次いで、溶液を、氷酢酸を使用し
て酸性化し、溶媒を除去した。Ｃ１８担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆ
ｌａｓｈ（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、０．０１６
グラムの所望の化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.05 (m, 2H), 6.61 (m, 2H
), 6.60 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 3.72 (m
, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.6
(BS, 1H), 1.09 (t, 3H).化学式：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４の質量計算値３２５．３６
、実測値、３２６．１。（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。
【0128】
（実施例１８）
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－ブチル－３－ヒド
ロキシインドリン－２－オン
この化合物は、３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－
エチル－３－ヒドロキシ－５－メチルインドリン－２－オンと同様の様式で作製した。1H
NMR (CDCl3) δ 7.24 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (m,
2H), 6.51 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.46
(m, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.9 (BS, 1H), 1.5 (m, 2H),
1.26 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).化学式：Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４の質量計算値３３９．１
５、実測値、３６３．２（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ＋１）。
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－ブチル－３－ヒド
ロキシインドリン－２－オン
【化51】
エチル－３－ヒドロキシ－５－メチルインドリン－２－オンと同様の様式で作製した。1H
NMR (CDCl3) δ 7.24 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (m,
2H), 6.51 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.46
(m, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.9 (BS, 1H), 1.5 (m, 2H),
1.26 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).化学式：Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４の質量計算値３３９．１
５、実測値、３６３．２（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｎａ＋１）。
【0129】
（実施例１９）
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－３－ヒドロキシ－１－
イソブチルインドリン－２－オン
この化合物は、３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－
エチル－３－ヒドロキシ－５－メチルインドリン－２－オンと同様の様式で作製した。1H
NMR (CDCl3) δ 7.23 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (m
,2H), 6.53 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.
37 (d, 1H), 3.27 (dd ,1H), 3.06 (d, 1H), 2.96 (BS, 1H), 2.03 (m, 1
H), 0.85 (dd, 6H).化学式：Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４の質量計算値３３９．１５、実測値
、３４０．１。（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－３－ヒドロキシ－１－
イソブチルインドリン－２－オン
【化52】
エチル－３－ヒドロキシ－５－メチルインドリン－２－オンと同様の様式で作製した。1H
NMR (CDCl3) δ 7.23 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (m
,2H), 6.53 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.
37 (d, 1H), 3.27 (dd ,1H), 3.06 (d, 1H), 2.96 (BS, 1H), 2.03 (m, 1
H), 0.85 (dd, 6H).化学式：Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４の質量計算値３３９．１５、実測値
、３４０．１。（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。
【0130】
（実施例２０）
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソペンチル－２
－オキソインドリン－３－イルベンゾエート
この化合物は、３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－
クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエートと同様の様式で作
製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H),
7.22 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.92 (dd ,1H), 6.76 - 6.66 (m, 4H),
5.77 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 3.75 (m ,1H)3.63 (m, 1H), 3.58 (d, 1H
), 2.21 (d, 1H), 1.62 (m, 1H)1.46 (m, 2H), 0.98 (dd, 6H).化学式：Ｃ２
８Ｈ２７ＮＯ５の質量計算値４５７．１９、実測値、３７７．２。（ＥＳＩ、Ｍ－ＯＢｚ
＋Ｈ２Ｏ）。
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソペンチル－２
－オキソインドリン－３－イルベンゾエート
【化53】
クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエートと同様の様式で作
製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H),
7.22 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.92 (dd ,1H), 6.76 - 6.66 (m, 4H),
5.77 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 3.75 (m ,1H)3.63 (m, 1H), 3.58 (d, 1H
), 2.21 (d, 1H), 1.62 (m, 1H)1.46 (m, 2H), 0.98 (dd, 6H).化学式：Ｃ２
８Ｈ２７ＮＯ５の質量計算値４５７．１９、実測値、３７７．２。（ＥＳＩ、Ｍ－ＯＢｚ
＋Ｈ２Ｏ）。
【0131】
（実施例２１）
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソブチル－５－
メチル－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート
この化合物は、３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－
クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエートと同様の様式で作
製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H),
7.04 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (m, 4H), 5.76 (d, 1H), 5.64 (d,
1H), 3.57 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.
22 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.93 (dd, 6H).化学式：Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ５の質量
計算値４５７．１９、実測値、３７７．３（ＥＳＩ、Ｍ－ＯＢｚ＋Ｈ２Ｏ）。
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソブチル－５－
メチル－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート
【化54】
クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエートと同様の様式で作
製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H),
7.04 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (m, 4H), 5.76 (d, 1H), 5.64 (d,
1H), 3.57 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.
22 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.93 (dd, 6H).化学式：Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ５の質量
計算値４５７．１９、実測値、３７７．３（ＥＳＩ、Ｍ－ＯＢｚ＋Ｈ２Ｏ）。
【0132】
（実施例２２）
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソペンチル－５
－メチル－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート
この化合物は、３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－
クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエートと同様の様式で作
製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H),
7.05 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 4H), 5.79 (d, 1H), 5
.62 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.20 (d, 1H
), 2.23 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 0.97 (dd, 6H).化学式：
Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ５の質量計算値４７１．２０、実測値、３９１．２。（ＥＳＩ、Ｍ－Ｏ
Ｂｚ＋Ｈ２Ｏ）。
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソペンチル－５
－メチル－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート
【化55】
クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエートと同様の様式で作
製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H),
7.05 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 4H), 5.79 (d, 1H), 5
.62 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.20 (d, 1H
), 2.23 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 0.97 (dd, 6H).化学式：
Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ５の質量計算値４７１．２０、実測値、３９１．２。（ＥＳＩ、Ｍ－Ｏ
Ｂｚ＋Ｈ２Ｏ）。
【0133】
（実施例２３）
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）－５－クロロ－１－エチ
ル－３－ヒドロキシインドリン－２－オン
これは、１Ｈ－ベンゾイミダゾール，７－（クロロメチル）を使用して、３－（ベンゾ
［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－エチル－３－ヒドロキシ－５－
メチルインドリン－２－オンと同様の方法で作製した。1H NMR (CD3OD) δ 8.33
(BS, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H),
6.72 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 0
.85 (t, 3H).化学式：Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値３４１．０９、実測値、
３４２．１。（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）－５－クロロ－１－エチ
ル－３－ヒドロキシインドリン－２－オン
【化56】
［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－エチル－３－ヒドロキシ－５－
メチルインドリン－２－オンと同様の方法で作製した。1H NMR (CD3OD) δ 8.33
(BS, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H),
6.72 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 0
.85 (t, 3H).化学式：Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値３４１．０９、実測値、
３４２．１。（ＥＳＩ、Ｍ＋１）。
【0134】
（実施例２４）
１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシベンジル）－５－メチル－２－
オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート
１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシベンジル）
－５－メチルインドリン－２－オン（０．０５グラム、０．１４ｍｍｏｌ）を入れたフラ
スコに、ＤＭＡＰ（０．００２グラム、０．０１４ｍｍｏｌ）および１．４ｍＬのジクロ
ロメタンを添加した。トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いて
ジメチルカルバモイルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物
を室温で撹拌した。３時間後、反応物をメタノールで希釈し、濃縮した。シリカ担体上Ｔ
ｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）
、続いてＣ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、
所望の化合物を得た。０．０１８グラム、収率３０％。1H-NMR (CDCl3) δ 6.99 (d,
1H), 6.72 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.84
- 3.63 (m, 7H), 3.61 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.04 (
s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２８
Ｎ２Ｏ６の質量計算値、４２８．１９、実測値３４０．１（Ｍ－Ｍｅ２ＮＣＯＯ、ＥＳＩ
）
１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシベンジル）－５－メチル－２－
オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート
【化57】
－５－メチルインドリン－２－オン（０．０５グラム、０．１４ｍｍｏｌ）を入れたフラ
スコに、ＤＭＡＰ（０．００２グラム、０．０１４ｍｍｏｌ）および１．４ｍＬのジクロ
ロメタンを添加した。トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いて
ジメチルカルバモイルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物
を室温で撹拌した。３時間後、反応物をメタノールで希釈し、濃縮した。シリカ担体上Ｔ
ｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）
、続いてＣ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、
所望の化合物を得た。０．０１８グラム、収率３０％。1H-NMR (CDCl3) δ 6.99 (d,
1H), 6.72 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.84
- 3.63 (m, 7H), 3.61 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.04 (
s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２８
Ｎ２Ｏ６の質量計算値、４２８．１９、実測値３４０．１（Ｍ－Ｍｅ２ＮＣＯＯ、ＥＳＩ
）
【0135】
（実施例２５）
３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－１－プ
ロピルインドリン－３－イルジメチルカルバメート
アルゴン下で冷却したオーブン乾燥フラスコに、２－オキソ－１－プロピルインドリン
－３－イルジメチルカルバメート（０．４ｍＬのトルエン中０．０５２グラム、０．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。ＬｉＨＭＤＳ（０．３ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。室温で１０分
間撹拌した後、０．３ｍＬのＤＭＦ中の（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル
）メチルベンゾエート（０．９２グラム、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を
ＬＣＭＳによりモニターした。すべての出発物質が消費されたら、反応を１．０Ｍ ＨＣ
ｌでクエンチし、塩析し、酢酸エチルを使用して抽出した。次いで、水溶液を酢酸エチル
で２回洗浄した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリ
カ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エ
チル勾配）、続いてＣ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して
精製して、所望の化合物を得た。（０．０２９グラム、収率３０％）。1H-NMR (CDCl3)
δ 8.34 (d, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 6H), 7.35 - 7.24 (3H), 7.11 (d,
1H), 6.97 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.59 (m, 1H) 3.40
(dd, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.20 (m, 2H),
0.65 (t, 3H).化学式：Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４の質量計算値、４９５．２２、実測値
、５１８．１（Ｍ＋Ｎａ、ＥＳＩ）。
３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－１－プ
ロピルインドリン－３－イルジメチルカルバメート
【化58】
－３－イルジメチルカルバメート（０．４ｍＬのトルエン中０．０５２グラム、０．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。ＬｉＨＭＤＳ（０．３ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。室温で１０分
間撹拌した後、０．３ｍＬのＤＭＦ中の（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル
）メチルベンゾエート（０．９２グラム、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を
ＬＣＭＳによりモニターした。すべての出発物質が消費されたら、反応を１．０Ｍ ＨＣ
ｌでクエンチし、塩析し、酢酸エチルを使用して抽出した。次いで、水溶液を酢酸エチル
で２回洗浄した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリ
カ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エ
チル勾配）、続いてＣ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して
精製して、所望の化合物を得た。（０．０２９グラム、収率３０％）。1H-NMR (CDCl3)
δ 8.34 (d, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 6H), 7.35 - 7.24 (3H), 7.11 (d,
1H), 6.97 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.59 (m, 1H) 3.40
(dd, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.20 (m, 2H),
0.65 (t, 3H).化学式：Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４の質量計算値、４９５．２２、実測値
、５１８．１（Ｍ＋Ｎａ、ＥＳＩ）。
【0136】
（実施例２６）
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）－５－クロロ－１－メチ
ル－２－オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート
この化合物は、５－クロロ－１－メチル－２－オキソインドリン－３－イルジメチルカ
ルバメートおよび公知の４－（クロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用
して、３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－
１－プロピルインドリン－３－イルジメチルカルバメートと同様の様式で作製した。（収
率２０％）。1H-NMR (CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.15 (m, 2H
), 7.04 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.43 (
d, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４
Ｏ３の質量計算値、３９８．１１、実測値３９９．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）
。
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）－５－クロロ－１－メチ
ル－２－オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート
【化59】
ルバメートおよび公知の４－（クロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用
して、３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－
１－プロピルインドリン－３－イルジメチルカルバメートと同様の様式で作製した。（収
率２０％）。1H-NMR (CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.15 (m, 2H
), 7.04 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.43 (
d, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４
Ｏ３の質量計算値、３９８．１１、実測値３９９．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）
。
【0137】
（実施例２７）
５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン
１５０℃のオーブン内で貯蔵し、アルゴン下で冷却したｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイ
アルに、５－クロロ－Ｎ－エチル－オキシンドール（０．１２５８グラム、０．６ｍｍｏ
ｌ、１，４ジオキサン（1,4doxane）中０．３Ｍ）を添加した。４－メチルピリミジン（
１６４ｕＬ、１．８ｍｍｏｌ）、続いて１６ｕＬのトリフルオロメタンスルホン酸を添加
した。次いで、容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒを使用して１２０℃
で１２時間加熱した。次いで、溶媒を除去した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣ
Ｏ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）、続いてＣ１８担体（０
．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（
０．０３４グラム、収率２０％）。1H-NMR (CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.63 (d,
1H), 7.22 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.84
- 3.69 (m, 2H) 3.50 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 1.25 (t, 3H).化学式：
Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの質量計算値、２８７．０８。実測値２８８．１（Ｍ＋１、ＭＭ
ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン
【化60】
アルに、５－クロロ－Ｎ－エチル－オキシンドール（０．１２５８グラム、０．６ｍｍｏ
ｌ、１，４ジオキサン（1,4doxane）中０．３Ｍ）を添加した。４－メチルピリミジン（
１６４ｕＬ、１．８ｍｍｏｌ）、続いて１６ｕＬのトリフルオロメタンスルホン酸を添加
した。次いで、容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒを使用して１２０℃
で１２時間加熱した。次いで、溶媒を除去した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣ
Ｏ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル勾配）、続いてＣ１８担体（０
．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。（
０．０３４グラム、収率２０％）。1H-NMR (CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.63 (d,
1H), 7.22 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.84
- 3.69 (m, 2H) 3.50 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 1.25 (t, 3H).化学式：
Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの質量計算値、２８７．０８。実測値２８８．１（Ｍ＋１、ＭＭ
ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0138】
（実施例２８）
５－メチル－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチレン）インドリン－２－オン
この化合物は、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インド
リン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、２０％。1H-NMR (CDCl3) δ 9.46 (
s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.
75 (d, 1H), 3.82 (q, 2H), 2.38 (s, 3H),1.29 (s, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ１
５Ｎ３Ｏの質量計算値、２６５．１２、実測値２６６．２（Ｍ＋１、ＡＰＩ）。
５－メチル－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチレン）インドリン－２－オン
【化61】
リン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、２０％。1H-NMR (CDCl3) δ 9.46 (
s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.
75 (d, 1H), 3.82 (q, 2H), 2.38 (s, 3H),1.29 (s, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ１
５Ｎ３Ｏの質量計算値、２６５．１２、実測値２６６．２（Ｍ＋１、ＡＰＩ）。
【0139】
（実施例２９）
５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（ピラジン－２－イルメチル）インドリ
ン－２－オン
この化合物は、５－クロロ－１－エチルインドリン－２，３－ジオンおよび２－メチル
ピラジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）イ
ンドリン－２－オンと同様の様式で作製した。（収率、２５％）。1H-NMR (CDCl3) δ
8.49 (dd, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.72 (d
, 1H), 3.66 (m, 2H) 3.30 (dd, 2H), 2.0 (bs, OH), 1.19 (t, 3H).化学
式：Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値３０３．０８、実測値３０４．１（Ｍ＋１、
ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（ピラジン－２－イルメチル）インドリ
ン－２－オン
【化62】
ピラジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）イ
ンドリン－２－オンと同様の様式で作製した。（収率、２５％）。1H-NMR (CDCl3) δ
8.49 (dd, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.72 (d
, 1H), 3.66 (m, 2H) 3.30 (dd, 2H), 2.0 (bs, OH), 1.19 (t, 3H).化学
式：Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値３０３．０８、実測値３０４．１（Ｍ＋１、
ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0140】
（実施例３０）
１－エチル－５－メチル－３－（ピラジン－２－イルメチレン）インドリン－２－オン
この化合物は、５－クロロ－１－エチルインドリン－２，３－ジオンおよび２－メチル
ピラジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）イ
ンドリン－２－オンと同様の様式で作製した。（収率、１０％）。1H-NMR (CDCl3) δ
8.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.71 (s,
1H), 7.16 (d, 1H), 6.75 (d, 1H) 3.83 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.30
(t, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏの質量計算値、２６５．１２、実測値２６６．
２（Ｍ＋１、ＥＳＩ）。
１－エチル－５－メチル－３－（ピラジン－２－イルメチレン）インドリン－２－オン
【化63】
ピラジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）イ
ンドリン－２－オンと同様の様式で作製した。（収率、１０％）。1H-NMR (CDCl3) δ
8.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.71 (s,
1H), 7.16 (d, 1H), 6.75 (d, 1H) 3.83 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.30
(t, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏの質量計算値、２６５．１２、実測値２６６．
２（Ｍ＋１、ＥＳＩ）。
【0141】
（実施例３１）
１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチレン）インドリン－２－オン
この化合物は、１－プロピルインドリン－２，３－ジオンおよび３－メチルピリダジン
を使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン
－２－オンと同様の様式で作製した。（収率、７％）。1H-NMR (CDCl3) δ 9.22 (m,
1H), 8.97 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.7
1 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H) 3.78 (t, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.02 (t, 3H)
.化学式：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ、２６５．１２、実測値２６６．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ）。
１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチレン）インドリン－２－オン
【化64】
を使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン
－２－オンと同様の様式で作製した。（収率、７％）。1H-NMR (CDCl3) δ 9.22 (m,
1H), 8.97 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.7
1 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H) 3.78 (t, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.02 (t, 3H)
.化学式：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ、２６５．１２、実測値２６６．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ）。
【0142】
（実施例３２）
１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オン
この化合物は、１－プロピルインドリン－２，３－ジオンおよび３－メチルピリダジン
を使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン
－２－オンと同様の様式で作製した。収率、１５％。1H-NMR (CDCl3) δ 9.09 (d,
1H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.8
0 (d, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.47 (dd, 1H), 1.70 (m, 2H)
, 1.0 (t, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏの質量計算値、２６７．１４、実測値２
６８．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オン
【化65】
を使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン
－２－オンと同様の様式で作製した。収率、１５％。1H-NMR (CDCl3) δ 9.09 (d,
1H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.8
0 (d, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.47 (dd, 1H), 1.70 (m, 2H)
, 1.0 (t, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏの質量計算値、２６７．１４、実測値２
６８．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0143】
（実施例３３）
１，５－ジメチル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オン
この化合物は、５－メチル－１－メチルインドリン－２，３－ジオンおよび３－メチル
ピリダジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）
インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、５％。1H-NMR (CDCl3) δ 9.1
2, (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, 1H)
, 4.14 (t, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.26 (s
, 3H).化学式：Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏの質量計算値
正確な質量：２５３．１２、実測値２５４．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ）。
１，５－ジメチル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オン
【化66】
ピリダジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）
インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、５％。1H-NMR (CDCl3) δ 9.1
2, (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, 1H)
, 4.14 (t, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.26 (s
, 3H).化学式：Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏの質量計算値
正確な質量：２５３．１２、実測値２５４．２（Ｍ＋１、ＥＳＩ）。
【0144】
（実施例３４）
Ｎ－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）イ
ンドリン－３－イル）ニコチンアミド
この化合物は、Ｎ－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イリデ
ン）ニコチンアミドおよび３－メチルピリダジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－
３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収
率、５％。1H-NMR (CDCl3) δ 9.5 (s, 1H), 9.25 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H),
8.74 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.28
- 7.23 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.58 (d,
1H), 1.16 (d, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).化学式：Ｃ２２Ｈ２０Ｃ
ｌＮ５Ｏ２の質量計算値、４２１．１３、実測値４２２．１（Ｍ＋１、ＡＰＩ）。
Ｎ－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）イ
ンドリン－３－イル）ニコチンアミド
【化67】
ン）ニコチンアミドおよび３－メチルピリダジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－
３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収
率、５％。1H-NMR (CDCl3) δ 9.5 (s, 1H), 9.25 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H),
8.74 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.28
- 7.23 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.58 (d,
1H), 1.16 (d, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).化学式：Ｃ２２Ｈ２０Ｃ
ｌＮ５Ｏ２の質量計算値、４２１．１３、実測値４２２．１（Ｍ＋１、ＡＰＩ）。
【0145】
（実施例３５）
１－メチル－３－（ピリダジン－３－イルメチレン）インドリン－２－オン
この化合物は、１－メチルインドリン－２，３－ジオンおよび３－メチルピリダジンを
使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－
２－オンと同様の様式で作製した。収率、５％。1H-NMR (CDCl3) δ 9.21 (dd, 1H)
, 8.97 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.37 (
dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.31 (s, 3H).化学式：Ｃ１４Ｈ１
１Ｎ３Ｏの質量計算値、２３７．０９、実測値２３８．１（Ｍ＋１、ＡＰＩ）。
１－メチル－３－（ピリダジン－３－イルメチレン）インドリン－２－オン
【化68】
使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－
２－オンと同様の様式で作製した。収率、５％。1H-NMR (CDCl3) δ 9.21 (dd, 1H)
, 8.97 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.37 (
dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.31 (s, 3H).化学式：Ｃ１４Ｈ１
１Ｎ３Ｏの質量計算値、２３７．０９、実測値２３８．１（Ｍ＋１、ＡＰＩ）。
【0146】
（実施例３６）
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチレン）－５－クロロ－１－エ
チルインドリン－２－オン
この化合物は、５－クロロ－１－エチルインドリン－２，３－ジオンおよび２－メチル
ベンゾイミダゾールを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イル
メチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、２０％。1H-NMR (CDCl3
) δ 7.81 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.34 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 3.92
(q, 2H), 1.37 (t, 3H).化学式：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの質量計算値、３２３．
０８、実測値３２４．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ）。
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチレン）－５－クロロ－１－エ
チルインドリン－２－オン
【化69】
ベンゾイミダゾールを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イル
メチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、２０％。1H-NMR (CDCl3
) δ 7.81 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.34 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 3.92
(q, 2H), 1.37 (t, 3H).化学式：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの質量計算値、３２３．
０８、実測値３２４．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ）。
【0147】
（実施例３７）
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－プロピル－３－（ピラジン－２－イルメチル）インド
リン－２－オン
この化合物は、５－クロロ－１－プロピルインドリン－２，３－ジオンおよび２－メチ
ルピラジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）
インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、５０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8
.38 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.50 (m, 3H
), 1.56 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値
、３１７．０９、実測値３１８．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－プロピル－３－（ピラジン－２－イルメチル）インド
リン－２－オン
【化70】
ルピラジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）
インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、５０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8
.38 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.50 (m, 3H
), 1.56 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値
、３１７．０９、実測値３１８．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0148】
（実施例３８）
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（ピリジン－４－イルメチル）インドリ
ン－２－オン
この化合物は、５－クロロ－１－メチルインドリン－２，３－ジオンおよび４－メチル
ピリジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）イ
ンドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、７０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.2
8 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.79 (d, 1H)
, 3.30 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.00 (s, 3H).化学式：Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ２
Ｏ２の質量計算値２８８．０７、実測値２８９．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（ピリジン－４－イルメチル）インドリ
ン－２－オン
【化71】
ピリジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）イ
ンドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、７０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.2
8 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.79 (d, 1H)
, 3.30 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.00 (s, 3H).化学式：Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ２
Ｏ２の質量計算値２８８．０７、実測値２８９．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0149】
（実施例３９）
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－プロピル－３－（ピリダジン－４－イルメチル）イン
ドリン－２－オン
この化合物は、５－クロロ－１－プロピルインドリン－２，３－ジオンおよび４－メチ
ルピリダジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル
）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、２０％。1H-NMR (CD3OD) δ
8.96 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 3.55 (
m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.23 (d, 1H), 1.45 (m, 2H), 0.
79 (t, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値、３１７．０９、実測値
３１８．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－プロピル－３－（ピリダジン－４－イルメチル）イン
ドリン－２－オン
【化72】
ルピリダジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル
）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、２０％。1H-NMR (CD3OD) δ
8.96 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 3.55 (
m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.23 (d, 1H), 1.45 (m, 2H), 0.
79 (t, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２の質量計算値、３１７．０９、実測値
３１８．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0150】
（実施例４０）
３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（ピリジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン
この化合物は、１－メチルインドリン－２，３－ジオンおよび４－メチルピリジンを使
用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２
－オンと同様の様式で作製した。収率、４０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.26 (d, 2H
), 7.28 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.81 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.21 (d
, 1H), 3.00 (s, 3H).化学式：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の質量計算値、２５４．１１、
実測値２５５．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（ピリジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン
【化73】
用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２
－オンと同様の様式で作製した。収率、４０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.26 (d, 2H
), 7.28 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.81 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.21 (d
, 1H), 3.00 (s, 3H).化学式：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の質量計算値、２５４．１１、
実測値２５５．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0151】
（実施例４１）
（Ｅ）－３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチレン）－５－クロロ
－１－メチルインドリン－２－オン
この化合物は、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インド
リン－２－オン ５－クロロ－１－メチルインドリン－２，３－ジオンおよび２－メチル
ベンゾイミダゾールと同様の様式で作製した。収率、２０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.9
9 (s,1H), 8.73 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H),
7.05 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.34 (s, 3H).化学式：Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ３
Ｏの質量計算値３０９．０７、実測値３１０．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
（Ｅ）－３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチレン）－５－クロロ
－１－メチルインドリン－２－オン
【化74】
リン－２－オン ５－クロロ－１－メチルインドリン－２，３－ジオンおよび２－メチル
ベンゾイミダゾールと同様の様式で作製した。収率、２０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.9
9 (s,1H), 8.73 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H),
7.05 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.34 (s, 3H).化学式：Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ３
Ｏの質量計算値３０９．０７、実測値３１０．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0152】
（実施例４２）
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１－メチル－２
－オキソインドリン－３－イル）ニコチンアミド
この化合物は、Ｎ－（１－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）ニコチンア
ミドおよび２－メチルベンゾイミダゾールを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（
ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、２
０％。1H-NMR (CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.71 (t, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7
.58 - 7.51 (m, 4H), 7.29 - 7.25 (m, 3H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.8
8 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.20 (s, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ
１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値３９７．１５、実測値３９８．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ）。
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１－メチル－２
－オキソインドリン－３－イル）ニコチンアミド
【化75】
ミドおよび２－メチルベンゾイミダゾールを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（
ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、２
０％。1H-NMR (CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.71 (t, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7
.58 - 7.51 (m, 4H), 7.29 - 7.25 (m, 3H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.8
8 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.20 (s, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ
１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値３９７．１５、実測値３９８．１（Ｍ＋１、ＥＳＩ）。
【0153】
（実施例４３）
１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オ
ン
この化合物は、１－エチルインドリン－２，３－ジオンおよび３－メチルピリダジンを
使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－
２－オンと同様の様式で作製した。収率、２２％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.94 (t, 1H
), 7.50 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.85
(d, 1H), 3.75 - 3. 59 (m, 2H), 3.56 (dd, 2H), 1.10 (t, 3H).化学式
：Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の質量計算値２６９．１２、実測値２７９．２（Ｍ＋１、ＭＭ
ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オ
ン
【化76】
使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－
２－オンと同様の様式で作製した。収率、２２％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.94 (t, 1H
), 7.50 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.85
(d, 1H), 3.75 - 3. 59 (m, 2H), 3.56 (dd, 2H), 1.10 (t, 3H).化学式
：Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の質量計算値２６９．１２、実測値２７９．２（Ｍ＋１、ＭＭ
ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0154】
（実施例４４）
１－エチル－５－メチル－３，３－ビス（ピリダジン－４－イルメチル）インドリン－２
－オン
この化合物は、５－メチル－１－エチルインドリン－２，３－ジオンおよび４－メチル
ピリダジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）
インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、４０％。1H-NMR (CDCl3) δ b
s (9.0, 4H), 7.42 ( s, 2H), 7.18 (bs, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.35 (d,
1H), 3.38 (d, 2H) 3.29 (d, 2H), 3.14 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.62
(t, 3H).化学式：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏの質量計算値３５９．１７、実測値３６０．１
（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
１－エチル－５－メチル－３，３－ビス（ピリダジン－４－イルメチル）インドリン－２
－オン
【化77】
ピリダジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）
インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、４０％。1H-NMR (CDCl3) δ b
s (9.0, 4H), 7.42 ( s, 2H), 7.18 (bs, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.35 (d,
1H), 3.38 (d, 2H) 3.29 (d, 2H), 3.14 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.62
(t, 3H).化学式：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏの質量計算値３５９．１７、実測値３６０．１
（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0155】
（実施例４５）
１－プロピル－３，３－ビス（ピリダジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン
この化合物は、１－プロピルインドリン－２，３－ジオンおよび４－メチルピリダジン
を使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン
－２－オンと同様の様式で作製した。収率、４０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.83 (dd,
2H), 8.66 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 6.63 (dd,
1H), 3.45 (dd, 4H), 3.25 (d, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.49 (t, 3H).化学式
：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏの質量計算値３５９．１７、実測値３６０．２（Ｍ＋１、ＭＭ Ａ
ＰＩ／ＥＳＩ）。
１－プロピル－３，３－ビス（ピリダジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン
【化78】
を使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン
－２－オンと同様の様式で作製した。収率、４０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.83 (dd,
2H), 8.66 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 6.63 (dd,
1H), 3.45 (dd, 4H), 3.25 (d, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.49 (t, 3H).化学式
：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏの質量計算値３５９．１７、実測値３６０．２（Ｍ＋１、ＭＭ Ａ
ＰＩ／ＥＳＩ）。
【0156】
（実施例４６）
１－エチル－３－ヒドロキシ－５－メチル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インド
リン－２－オン
この化合物は、５－メチル－１－エチルインドリン－２，３－ジオンおよび３－メチル
ピリダジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）
インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、３３％。1H-NMR (CD3OD) δ 8
.94 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (m,
1H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ
１７Ｎ３Ｏ２の質量計算値２８３．１３、実測値２８４．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／Ｅ
ＳＩ）。
１－エチル－３－ヒドロキシ－５－メチル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インド
リン－２－オン
【化79】
ピリダジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）
インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、３３％。1H-NMR (CD3OD) δ 8
.94 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (m,
1H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ
１７Ｎ３Ｏ２の質量計算値２８３．１３、実測値２８４．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／Ｅ
ＳＩ）。
【0157】
（実施例４７）
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－５－クロロ－１
－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）イソニコチンアミド
この化合物は、Ｎ－（５－クロロ－１－エチル－２－オキソインドリン－３－イリデン
）イソニコチンアミドおよび２－メチルベンゾイミダゾールを使用して、５－クロロ－１
－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作
製した。収率、１０％。1H-NMR (CDCl3) δ 8.73 (d, 2H), 7.85 (dd, 2H), 7.
47 (dd, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.85 (d, 1
H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.46 (d, 1H), 1.06 (t, 3H).化学式：Ｃ２４Ｈ
２０ＣｌＮ５Ｏ２の質量計算値４４５．１３、実測値４４６．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ
／ＥＳＩ）。
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－５－クロロ－１
－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）イソニコチンアミド
【化80】
）イソニコチンアミドおよび２－メチルベンゾイミダゾールを使用して、５－クロロ－１
－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作
製した。収率、１０％。1H-NMR (CDCl3) δ 8.73 (d, 2H), 7.85 (dd, 2H), 7.
47 (dd, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.85 (d, 1
H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.46 (d, 1H), 1.06 (t, 3H).化学式：Ｃ２４Ｈ
２０ＣｌＮ５Ｏ２の質量計算値４４５．１３、実測値４４６．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ
／ＥＳＩ）。
【0158】
（実施例４８）
３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルメチレン）－５－クロロ－１－メチルインド
リン－２－オン
この化合物は、５－クロロ－１－メチルインドリン－２，３－ジオンおよび２－メチル
ベンゾオキサゾールを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イル
メチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、３５％。1H-NMR (CD3OD
) δ 9.33 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 4H
), 7.01 (d, 1H), 3.28 (s, 3H).化学式：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２の質量計算値
、３１０．０５、実測値３１１．０（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルメチレン）－５－クロロ－１－メチルインド
リン－２－オン
【化81】
ベンゾオキサゾールを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イル
メチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、３５％。1H-NMR (CD3OD
) δ 9.33 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 4H
), 7.01 (d, 1H), 3.28 (s, 3H).化学式：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２の質量計算値
、３１０．０５、実測値３１１．０（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0159】
（実施例４９）
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－５－クロロ－２
－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、Ｎ－（１－エチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）ベンズアミ
ドおよび２－メチルベンゾイミダゾールを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピ
リミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、３５
％。1H-NMR (CD3OD) δ 7.89 (dd, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m,
5H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 3.69 - 3.58
(m, 3H), 3.40 (d, 1H), 1.56 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).化学式：Ｃ２６Ｈ２
３ＣｌＮ４Ｏ２の質量計算値、４５８．１５、実測値４５９．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ
／ＥＳＩ）。
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－５－クロロ－２
－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）ベンズアミド
【化82】
ドおよび２－メチルベンゾイミダゾールを使用して、５－クロロ－１－エチル－３－（ピ
リミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、３５
％。1H-NMR (CD3OD) δ 7.89 (dd, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m,
5H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 3.69 - 3.58
(m, 3H), 3.40 (d, 1H), 1.56 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).化学式：Ｃ２６Ｈ２
３ＣｌＮ４Ｏ２の質量計算値、４５８．１５、実測値４５９．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ
／ＥＳＩ）。
【0160】
（実施例５０）
１－メチル－３－（オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イルメチレン）インドリン
－２－オン
この化合物は、１－メチルインドリン－２，３－ジオンおよび２－メチルオキサゾロ［
４，５－ｂ］ピリジンを使用して、１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）イ
ンドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、１５％。1H-NMR (CD3OD) δ 9.3
2 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.51 (m, 2H)
, 7.19 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H) 3.30 (s, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ２
の質量計算値、２７７．０９、実測値２７８．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
１－メチル－３－（オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イルメチレン）インドリン
－２－オン
【化83】
４，５－ｂ］ピリジンを使用して、１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）イ
ンドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率、１５％。1H-NMR (CD3OD) δ 9.3
2 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.51 (m, 2H)
, 7.19 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H) 3.30 (s, 3H).化学式：Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ２
の質量計算値、２７７．０９、実測値２７８．１（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0161】
（実施例５１）
５－クロロ－２－オキソ－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－３－（ピリジ
ン－２－イルメチル）インドリン－３－イルジメチルカルバメート
アルゴン下で冷却したオーブン乾燥フラスコに、５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－（
２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－３－（ピリジン－２－イルメチル）インドリン
－２－オン（０．０２５グラム、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００３グラ
ム、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。これを０．６５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶か
した。室温で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルクロリド（０．０２４ｍＬ、
０．２６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を
添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応物をメタノールで希釈し、次いで濃
縮した。Ｃ１８担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（０．
１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。６．
０ｍｇ、収率２０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.35 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.3
5 (dd, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.46 (m, 1H)
, 3.86 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 7H), 3.10 (s, 3H),
2.83 (s, 3H), 1.87 (bs, 2H), 1.80 (bs, 2H), 1.67 (bs, 2H).化学式：Ｃ
２４Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３の質量計算値、４５６．１９、実測値４５７．２（Ｍ＋１、ＭＭ
ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
５－クロロ－２－オキソ－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－３－（ピリジ
ン－２－イルメチル）インドリン－３－イルジメチルカルバメート
【化84】
２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－３－（ピリジン－２－イルメチル）インドリン
－２－オン（０．０２５グラム、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００３グラ
ム、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。これを０．６５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶か
した。室温で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルクロリド（０．０２４ｍＬ、
０．２６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を
添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応物をメタノールで希釈し、次いで濃
縮した。Ｃ１８担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（０．
１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製して、所望の化合物を得た。６．
０ｍｇ、収率２０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.35 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.3
5 (dd, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.46 (m, 1H)
, 3.86 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 7H), 3.10 (s, 3H),
2.83 (s, 3H), 1.87 (bs, 2H), 1.80 (bs, 2H), 1.67 (bs, 2H).化学式：Ｃ
２４Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３の質量計算値、４５６．１９、実測値４５７．２（Ｍ＋１、ＭＭ
ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0162】
（実施例５２）
Ｎ－（３－（（３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１－プロピル
インドリン－３－イル）ベンズアミド
この化合物は、Ｎ－（１－プロピル－２－オキソインドリン－３－イリデン）ベンズア
ミドおよび３－メトキシ－２－メチルピリジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３
－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率
、１０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.25 (m, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.55 (dd, 1H
), 7.47 (dd, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.83
(dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.31 (d, 1H),
3.23 (d, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).化学式：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３の
質量計算値、４１５．１９、実測値４１６．２（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
Ｎ－（３－（（３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１－プロピル
インドリン－３－イル）ベンズアミド
【化85】
ミドおよび３－メトキシ－２－メチルピリジンを使用して、５－クロロ－１－エチル－３
－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オンと同様の様式で作製した。収率
、１０％。1H-NMR (CD3OD) δ 8.25 (m, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.55 (dd, 1H
), 7.47 (dd, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.83
(dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.31 (d, 1H),
3.23 (d, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).化学式：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３の
質量計算値、４１５．１９、実測値４１６．２（Ｍ＋１、ＭＭ ＡＰＩ／ＥＳＩ）。
【0163】
（実施例５３）
Ｎ－（５－クロロ－１－エチル－２－オキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）インド
リン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド
アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥バイアルに、Ｎ－（５－クロロ－
１－エチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）－４－メチルベンゼンスルホンアミ
ド（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中０．３Ｍ）を添加した。室温で
撹拌しながら、２－ピコリン（４２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタン
スルホン酸（３．７μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ
マイクロ波反応器を使用して通常設定で１２０℃に１２時間加熱した。粗反応混合物を濃
縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／
酢酸エチル勾配）、続いてＣ１８担体を使用する逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸
含有水／アセトニトリル勾配）を使用することにより精製を行って、所望の生成物を収率
２５％（２４ｍｇ）で得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.70-8.63 (m, 2H), 7.69 (t,
1H), 7.35 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (d, 1H),
5.77 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.26 (d, 1H), 2.94 (d,
1H), 2.36 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの質量
計算値４５５．１１、実測値、４５６．１。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
Ｎ－（５－クロロ－１－エチル－２－オキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）インド
リン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド
【化86】
１－エチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）－４－メチルベンゼンスルホンアミ
ド（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中０．３Ｍ）を添加した。室温で
撹拌しながら、２－ピコリン（４２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタン
スルホン酸（３．７μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ
マイクロ波反応器を使用して通常設定で１２０℃に１２時間加熱した。粗反応混合物を濃
縮した。シリカ担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン／
酢酸エチル勾配）、続いてＣ１８担体を使用する逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸
含有水／アセトニトリル勾配）を使用することにより精製を行って、所望の生成物を収率
２５％（２４ｍｇ）で得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.70-8.63 (m, 2H), 7.69 (t,
1H), 7.35 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (d, 1H),
5.77 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.26 (d, 1H), 2.94 (d,
1H), 2.36 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの質量
計算値４５５．１１、実測値、４５６．１。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0164】
（実施例５４）
３－（１－エチル－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
メチル）－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥バイアルに、３－（１－エチル－
５－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素（５０ｍｇ、０
．１９ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ溶液）を添加した。室温で撹拌しながら、ＬｉＨＭ
ＤＳ（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。室温で１
５分間撹拌した後、４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（４５ｍｇ
、０．２５ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）を添加した。反応物を、出発物質が消費さ
れるまで撹拌し続けた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、アセトニトリルで抽出
した。水層を塩析し、アセトニトリルで洗浄した。次いで、合わせた有機物質をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｃ１８担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍ
ｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）により精製を行って、最終
物質を収率６９％（５３ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.27
(d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H),
6.39 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.19 (m,
1H), 2.91 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 0.50 (t, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ
５Ｏ２の質量計算値４０５．２２、実測値、４０６．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ
＋１）。
３－（１－エチル－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
メチル）－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
【化87】
５－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素（５０ｍｇ、０
．１９ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ溶液）を添加した。室温で撹拌しながら、ＬｉＨＭ
ＤＳ（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。室温で１
５分間撹拌した後、４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（４５ｍｇ
、０．２５ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）を添加した。反応物を、出発物質が消費さ
れるまで撹拌し続けた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、アセトニトリルで抽出
した。水層を塩析し、アセトニトリルで洗浄した。次いで、合わせた有機物質をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｃ１８担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍ
ｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）により精製を行って、最終
物質を収率６９％（５３ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.27
(d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H),
6.39 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.19 (m,
1H), 2.91 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 0.50 (t, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ
５Ｏ２の質量計算値４０５．２２、実測値、４０６．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ
＋１）。
【0165】
（実施例５５）
１，１－ジメチル－３－（３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル
）－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素
１，１－ジメチル－３－（３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチ
ル）－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素は、１，１－ジメチル－３
－（２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素および４－（クロロメチル）
－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを使用して、３－（１－エチル－５－メチル－３－（
（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソインドリン－３－
イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）、続い
てその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／
酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）を使用して精製を行って、所望の化
合物を収率４５％（３５ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.38
(d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.52 (d, 1H),
6.44 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.09 (m,
1H), 2.91 (s, 6H), 0.92 (m, 2H), 0.49 (t, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ
５Ｏ２の質量計算値４０５．２２、実測値、４０６．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ
＋１）。
１，１－ジメチル－３－（３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル
）－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素
【化88】
ル）－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素は、１，１－ジメチル－３
－（２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素および４－（クロロメチル）
－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを使用して、３－（１－エチル－５－メチル－３－（
（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソインドリン－３－
イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）、続い
てその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／
酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）を使用して精製を行って、所望の化
合物を収率４５％（３５ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.38
(d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.52 (d, 1H),
6.44 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.09 (m,
1H), 2.91 (s, 6H), 0.92 (m, 2H), 0.49 (t, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ
５Ｏ２の質量計算値４０５．２２、実測値、４０６．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ
＋１）。
【0166】
（実施例５６）
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－２－オキソ－１
－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥バイアルに、１，１－ジメチル－
３－（２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素（５０ｍｇ、０．１９１ｍ
ｍｏｌ、トルエン中０．３Ｍ溶液）を添加した。室温で撹拌しながら、ＬｉＨＭＤＳ（０
．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。１５分間撹拌した
後、４－（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（０．８３ｍＬ、０．２
５ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．３Ｍ溶液）を添加した。反応物を、出発物質が消費されるまで
撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、アセトニトリルで抽出した。水層を
塩析し、アセトニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサ
ン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）を使用することにより精製を行
って、所望の化合物を収率５１％（３８ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.12, (
m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.26 (dd, 1H), 5
.78 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.02 (d, 1H
), 2.98 (d, 1H), 2.96 (s, 6H), 1.49 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).化学式：Ｃ
２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の質量計算値３９５．１８、実測値、３９６．３。（ＭＭ：ＥＳＩ＋
ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－２－オキソ－１
－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
【化89】
３－（２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素（５０ｍｇ、０．１９１ｍ
ｍｏｌ、トルエン中０．３Ｍ溶液）を添加した。室温で撹拌しながら、ＬｉＨＭＤＳ（０
．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。１５分間撹拌した
後、４－（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（０．８３ｍＬ、０．２
５ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．３Ｍ溶液）を添加した。反応物を、出発物質が消費されるまで
撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、アセトニトリルで抽出した。水層を
塩析し、アセトニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサ
ン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）を使用することにより精製を行
って、所望の化合物を収率５１％（３８ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.12, (
m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.26 (dd, 1H), 5
.78 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.02 (d, 1H
), 2.98 (d, 1H), 2.96 (s, 6H), 1.49 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).化学式：Ｃ
２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の質量計算値３９５．１８、実測値、３９６．３。（ＭＭ：ＥＳＩ＋
ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0167】
（実施例５７）
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－１
－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－
１－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素は、３－（５－
クロロ－１－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素および
４－（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを使用して、３－（３－（ベ
ンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－２－オキソ－１－プロピルイン
ドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ
ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセ
トニトリルフラッシュ）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌ
ａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製を行っ
て、所望の化合物を収率５９％（３５ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.16 (dd,
1H), 7.12 (d, 1H), 6.60 (m, 3H), 6.35 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.4
7 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.95 (d, 1H), 2.89 (s, 6H).
化学式：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の質量計算値４０１．１１、実測値、４０２．１。（
ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－１
－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
【化90】
１－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素は、３－（５－
クロロ－１－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素および
４－（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを使用して、３－（３－（ベ
ンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－２－オキソ－１－プロピルイン
ドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ
ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセ
トニトリルフラッシュ）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌ
ａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用して精製を行っ
て、所望の化合物を収率５９％（３５ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.16 (dd,
1H), 7.12 (d, 1H), 6.60 (m, 3H), 6.35 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.4
7 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.95 (d, 1H), 2.89 (s, 6H).
化学式：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の質量計算値４０１．１１、実測値、４０２．１。（
ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0168】
（実施例５８）
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－２
－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－
２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素は、３－（５
－クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素お
よび４－（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを使用して、３－（３－
（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－２－オキソ－１－プロピル
インドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙ
ｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いて
アセトニトリルフラッシュ）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉ
ｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用することに
より精製を行って、所望の化合物を収率４５％（２３ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD)
δ 7.16 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.59 (m, 2H), 6.33 (dd, 1H), 5.82 (
d, 1H), 5.48 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.
00 (d, 1H), 2.89 (s, 6H), 1.47 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).化学式：Ｃ２２Ｈ
２４ＣｌＮ３Ｏ４の質量計算値４２９．１５、実測値、４３０．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋Ａ
ＰＣＩ、Ｍ＋１）。
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－２
－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
【化91】
２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素は、３－（５
－クロロ－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素お
よび４－（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを使用して、３－（３－
（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－２－オキソ－１－プロピル
インドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙ
ｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いて
アセトニトリルフラッシュ）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉ
ｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用することに
より精製を行って、所望の化合物を収率４５％（２３ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD)
δ 7.16 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.59 (m, 2H), 6.33 (dd, 1H), 5.82 (
d, 1H), 5.48 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.
00 (d, 1H), 2.89 (s, 6H), 1.47 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).化学式：Ｃ２２Ｈ
２４ＣｌＮ３Ｏ４の質量計算値４２９．１５、実測値、４３０．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋Ａ
ＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0169】
（実施例５９）
３－（１，５－ジメチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンジル）イン
ドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥バイアルに、３－（１，５－ジメ
チル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素（５０ｍｇ、０．２０
ｍｍｏｌ、トルエン中０．３Ｍ溶液）を添加した。室温で撹拌しながら、ＬｉＨＭＤＳ（
０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。１５分間撹拌し
た後、５－（クロロメチル）－１，２，３－トリメトキシベンゼン（５７ｍｇ、０．２６
ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．３Ｍ溶液）を添加した。反応物を、出発物質が消費されるまで撹
拌した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、アセトニトリルで抽出した。水層を
塩析し、アセトニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサ
ン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙ
ｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニト
リル勾配）を使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率４３％（３７ｍｇ）
で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H),
5.97 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 6H), 3.17 (d, 1H), 3.09 (d,
1H), 2.90 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ
３Ｏ５の質量計算値４２７．２１、実測値、４２８．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ
＋１）。
３－（１，５－ジメチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンジル）イン
ドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
【化92】
チル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素（５０ｍｇ、０．２０
ｍｍｏｌ、トルエン中０．３Ｍ溶液）を添加した。室温で撹拌しながら、ＬｉＨＭＤＳ（
０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。１５分間撹拌し
た後、５－（クロロメチル）－１，２，３－トリメトキシベンゼン（５７ｍｇ、０．２６
ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．３Ｍ溶液）を添加した。反応物を、出発物質が消費されるまで撹
拌した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、アセトニトリルで抽出した。水層を
塩析し、アセトニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサ
ン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙ
ｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニト
リル勾配）を使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率４３％（３７ｍｇ）
で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H),
5.97 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 6H), 3.17 (d, 1H), 3.09 (d,
1H), 2.90 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ
３Ｏ５の質量計算値４２７．２１、実測値、４２８．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ
＋１）。
【0170】
（実施例６０）
３－（１－エチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンジル）インドリン
－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
３－（１－エチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンジル）インドリ
ン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素は、３－（１－エチル－２－オキソインドリン－
３－イル）－１，１－ジメチル尿素および５－（クロロメチル）－１，２，３－トリメト
キシベンゼンを使用して、３－（１，５－ジメチル－２－オキソ－３－（３，４，５－ト
リメトキシベンジル）インドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作
製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢
酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ
ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾
配）を使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率３５％（３０ｍｇ）で得た
。1H NMR (CD3OD) δ 7.38 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.70
(d, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58 (s, 6H),
3.31 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.90 (s, 6H), 0.76 (t,
3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ５の質量計算値４２７．２１、実測値、４２８．２。
（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
３－（１－エチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンジル）インドリン
－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
【化93】
ン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素は、３－（１－エチル－２－オキソインドリン－
３－イル）－１，１－ジメチル尿素および５－（クロロメチル）－１，２，３－トリメト
キシベンゼンを使用して、３－（１，５－ジメチル－２－オキソ－３－（３，４，５－ト
リメトキシベンジル）インドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作
製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢
酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ
ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾
配）を使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率３５％（３０ｍｇ）で得た
。1H NMR (CD3OD) δ 7.38 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.70
(d, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58 (s, 6H),
3.31 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.90 (s, 6H), 0.76 (t,
3H).化学式：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ５の質量計算値４２７．２１、実測値、４２８．２。
（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0171】
（実施例６１）
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－エチル－
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
アルゴン下で冷却した、撹拌子を備えたオーブン乾燥バイアルに、３－（１－エチル－
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏ
ｌ、トルエン中０．５Ｍ溶液）を添加した。室温で撹拌しながら、ＬｉＨＭＤＳ（０．３
０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。１５分間撹拌した後、
（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチルベンゾエート（９３ｍｇ、０．
２６ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）を添加した。反応物を、出発物質が消費されるま
で撹拌した。反応を３０μＬの氷酢酸でクエンチし、水で希釈し、アセトニトリルで抽出
した。水層を塩析し、アセトニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ
担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）、続いてその後に
Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水
／アセトニトリル勾配）を使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率３７％
（３５ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.23 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.52
(m, 3H), 7.28(m, 6H), 7.06 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 3
.47 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 0.41 (t, 3H).化学式：Ｃ２９
Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の質量計算値４８０．２２、実測値、４８１．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰ
ＣＩ、Ｍ＋１）。
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－エチル－
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
【化94】
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏ
ｌ、トルエン中０．５Ｍ溶液）を添加した。室温で撹拌しながら、ＬｉＨＭＤＳ（０．３
０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。１５分間撹拌した後、
（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチルベンゾエート（９３ｍｇ、０．
２６ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）を添加した。反応物を、出発物質が消費されるま
で撹拌した。反応を３０μＬの氷酢酸でクエンチし、水で希釈し、アセトニトリルで抽出
した。水層を塩析し、アセトニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ
担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）、続いてその後に
Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水
／アセトニトリル勾配）を使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率３７％
（３５ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.23 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.52
(m, 3H), 7.28(m, 6H), 7.06 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 3
.47 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 0.41 (t, 3H).化学式：Ｃ２９
Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の質量計算値４８０．２２、実測値、４８１．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰ
ＣＩ、Ｍ＋１）。
【0172】
（実施例６２）
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－メチル－
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－メチル
－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素は、１，１－ジメチル－３
－（１－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）尿素および（１－ベンゾイル－１Ｈ
－インドール－３－イル）メチルベンゾエートを出発物質として使用して、３－（３－（
（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－エチル－２－オキソイ
ンドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎ
ｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてア
セトニトリルフラッシュ）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆ
ｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用することによ
り精製を行って、所望の化合物を収率３５％（３４ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ
8.23 (d, 1H), (t, 1H), (m, 3H), (d, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.06 (t,
1H), 6.70 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.29 (d, 1H), 2.89
(s, 6H), 2.74 (s, 3H).化学式：Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の質量計算値４６６．２０、
実測値、４６７．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－メチル－
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
【化95】
－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素は、１，１－ジメチル－３
－（１－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）尿素および（１－ベンゾイル－１Ｈ
－インドール－３－イル）メチルベンゾエートを出発物質として使用して、３－（３－（
（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－エチル－２－オキソイ
ンドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎ
ｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてア
セトニトリルフラッシュ）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆ
ｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用することによ
り精製を行って、所望の化合物を収率３５％（３４ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ
8.23 (d, 1H), (t, 1H), (m, 3H), (d, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.06 (t,
1H), 6.70 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.29 (d, 1H), 2.89
(s, 6H), 2.74 (s, 3H).化学式：Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の質量計算値４６６．２０、
実測値、４６７．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0173】
（実施例６３）
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－
１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ
－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素は、１，１－ジメチル－
３－（２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素および（１－ベンゾイル－
１Ｈ－インドール－３－イル）メチルベンゾエートを出発物質として使用して、３－（３
－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－エチル－２－オキ
ソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作製した。
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－
１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
【化96】
－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素は、１，１－ジメチル－
３－（２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素および（１－ベンゾイル－
１Ｈ－インドール－３－イル）メチルベンゾエートを出発物質として使用して、３－（３
－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－エチル－２－オキ
ソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様式で作製した。
【0174】
Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチ
ル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣ
Ｏ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を
使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率２２％（２１ｍｇ）で得た。1H
NMR (CD3OD) δ 8.24 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.25 (m,
6H), 7.06 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.43
(m, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 0.90 (m, 1H), 0
.77 (m, 1H), 0.46 (t, 3H).化学式：Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の質量計算値４９４．
２３、実測値、４９５．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
ル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣ
Ｏ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を
使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率２２％（２１ｍｇ）で得た。1H
NMR (CD3OD) δ 8.24 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.25 (m,
6H), 7.06 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.43
(m, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 0.90 (m, 1H), 0
.77 (m, 1H), 0.46 (t, 3H).化学式：Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の質量計算値４９４．
２３、実測値、４９５．２。（ＭＭ：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0175】
（実施例６４）
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－５－メチル－
２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－５－メチル
－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素は、１，１
－ジメチル－３－（５－メチル－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素
および（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチルベンゾエートを出発物質
として使用して、３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル
）－１－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様
式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．
１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフ
ラッシュ）を使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率２５％（４５ｍｇ）
で得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.52 (m, 3H),
7.27 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.20 (s,
1H), 3.43 (d, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.88
(s, 6H), 2.27 (s, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.71 (m, 1H), 0.43 (t, 3H).
化学式：Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３の質量計算値５０８．２５、実測値、５０９．３。（ＭＭ
：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－５－メチル－
２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素
【化97】
－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素は、１，１
－ジメチル－３－（５－メチル－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素
および（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチルベンゾエートを出発物質
として使用して、３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル
）－１－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素と同様の様
式で作製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃ１８担体（０．
１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）、続いてその後にＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ
ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカ担体（ヘキサン／酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフ
ラッシュ）を使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率２５％（４５ｍｇ）
で得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.52 (m, 3H),
7.27 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.20 (s,
1H), 3.43 (d, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.88
(s, 6H), 2.27 (s, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.71 (m, 1H), 0.43 (t, 3H).
化学式：Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３の質量計算値５０８．２５、実測値、５０９．３。（ＭＭ
：ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ、Ｍ＋１）。
【0176】
（実施例６５）
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニルジメチルスルファメート
５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベン
ジル）インドリン－２－オン（０．０２７グラム、０．０７８ｍｍｏｌ）を入れたきれい
な丸底フラスコに、ＤＭＡＰ（０．００３グラム、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、１．０
ｍＬのジクロロメタンに溶かした。室温で撹拌しながら、トリエチルアミン（０．０１６
ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルクロリド（N,N-dime
thylsulfamoyl choride）（０．００８３ｕＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応
物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、反応物をメタノールで希
釈し、濃縮した。Ｃ１８担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０
．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用することにより精製を行って、所望の化
合物を収率１５％（５．２ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.23 (m, 2H), 7.0
5 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.75 (s, 3
H), 3.67 (m, 2H), 3.47 (m,1H), 3.31 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 1.03 (s,
3H).化学式、Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ６Ｓの質量計算値、４５４．１０、実測値４５５
．１（ＭＭ；ＡＰＣＩ／ＥＳＩ、Ｍ＋１））。
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニルジメチルスルファメート
【化98】
ジル）インドリン－２－オン（０．０２７グラム、０．０７８ｍｍｏｌ）を入れたきれい
な丸底フラスコに、ＤＭＡＰ（０．００３グラム、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、１．０
ｍＬのジクロロメタンに溶かした。室温で撹拌しながら、トリエチルアミン（０．０１６
ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルクロリド（N,N-dime
thylsulfamoyl choride）（０．００８３ｕＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応
物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。完了したら、反応物をメタノールで希
釈し、濃縮した。Ｃ１８担体上Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０
．１％ギ酸含有水／アセトニトリル勾配）を使用することにより精製を行って、所望の化
合物を収率１５％（５．２ｍｇ）で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.23 (m, 2H), 7.0
5 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.75 (s, 3
H), 3.67 (m, 2H), 3.47 (m,1H), 3.31 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 1.03 (s,
3H).化学式、Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ６Ｓの質量計算値、４５４．１０、実測値４５５
．１（ＭＭ；ＡＰＣＩ／ＥＳＩ、Ｍ＋１））。
【0177】
本発明の化合物を、以下の様々な生物アッセイで試験した。これらのアッセイの結果か
ら、本発明の化合物によって、調節不全の生体エネルギー論が改善され、したがって、本
発明の化合物は、網膜損傷などの、変性疾患および障害の治療に有用であるということが
示された。
ら、本発明の化合物によって、調節不全の生体エネルギー論が改善され、したがって、本
発明の化合物は、網膜損傷などの、変性疾患および障害の治療に有用であるということが
示された。
【0178】
（実施例６６）
ＭＴＴアッセイ
化合物３－（４，５－ジメチルチアゾル－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリ
ウムブロミド（ＭＴＴ）は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性オキシドレダクターゼのいくつかのフ
ァミリーによって、青色ホルマザン色素に還元されるテトラゾリウムイオンである。実際
に、アッセイが、代謝能アッセイであるとしても、ＭＴＴからのホルマザン色素または他
の関連テトラゾリウム色素の形成は、生存率アッセイとして一般に使用される。死細胞が
、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈを産生することはできないのは事実であるが、死の苦しみにおける非常
に病的な細胞は、ストレスを克服しようと試みるため、極めて高レベルの代謝能を示すこ
とがあり、ＭＴＴおよび関連アッセイによって、生死の割合ではなく、細胞が還元等価物
を生成する能力について報告されたことは周知である（Sumantran ２０１１年）。以下
に示す通り、より特異的な生体エネルギーアッセイに関連するとき、ＭＴＴアッセイは、
有用な代謝アッセイであったことが判明した。
ＭＴＴアッセイ
化合物３－（４，５－ジメチルチアゾル－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリ
ウムブロミド（ＭＴＴ）は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性オキシドレダクターゼのいくつかのフ
ァミリーによって、青色ホルマザン色素に還元されるテトラゾリウムイオンである。実際
に、アッセイが、代謝能アッセイであるとしても、ＭＴＴからのホルマザン色素または他
の関連テトラゾリウム色素の形成は、生存率アッセイとして一般に使用される。死細胞が
、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈを産生することはできないのは事実であるが、死の苦しみにおける非常
に病的な細胞は、ストレスを克服しようと試みるため、極めて高レベルの代謝能を示すこ
とがあり、ＭＴＴおよび関連アッセイによって、生死の割合ではなく、細胞が還元等価物
を生成する能力について報告されたことは周知である（Sumantran ２０１１年）。以下
に示す通り、より特異的な生体エネルギーアッセイに関連するとき、ＭＴＴアッセイは、
有用な代謝アッセイであったことが判明した。
【0179】
このアッセイでは、６６１ＷまたはＣ６細胞を、１０％血清を補充したＤＭＥＭ中で維
持した。５％血清を補充したＤＭＥＭを使用して、９６ウェルプレートの各ウェルに、７
０，０００細胞／ｍＬの細胞１００μＬを播種した。次いで、細胞を４８時間放置して、
培養密度まで増殖させた。本発明の代表的な化合物を、培地２μＬ中で加え、次いで、カ
ルシウム－イオノフォアＡ２３１８７を最終濃度１μＭの場合１μＬ中に加え、２４時間
後、ＭＴＴ２μｇ／ｍＬの２０ｕＬを、各ウェルに加え、細胞を、さらに４時間インキュ
ベートし、その後、０．０１Ｍ ＨＣｌ水溶液中の１％ＳＤＳ１００μＬを、各ウェルに
加え、プレートを終夜インキュベートした。吸光度を、６４０ｎＭおよび５７０ｎＭで測
定した（バックグラウンド補正）。１μＭイオノフォアＡ２３１８７は、２４時間でＭＴ
Ｔシグナルにおいて約５０％の喪失をもたらした。保護を、ビヒクル対照に正規化された
治療群の吸光度の増加として算出した。
持した。５％血清を補充したＤＭＥＭを使用して、９６ウェルプレートの各ウェルに、７
０，０００細胞／ｍＬの細胞１００μＬを播種した。次いで、細胞を４８時間放置して、
培養密度まで増殖させた。本発明の代表的な化合物を、培地２μＬ中で加え、次いで、カ
ルシウム－イオノフォアＡ２３１８７を最終濃度１μＭの場合１μＬ中に加え、２４時間
後、ＭＴＴ２μｇ／ｍＬの２０ｕＬを、各ウェルに加え、細胞を、さらに４時間インキュ
ベートし、その後、０．０１Ｍ ＨＣｌ水溶液中の１％ＳＤＳ１００μＬを、各ウェルに
加え、プレートを終夜インキュベートした。吸光度を、６４０ｎＭおよび５７０ｎＭで測
定した（バックグラウンド補正）。１μＭイオノフォアＡ２３１８７は、２４時間でＭＴ
Ｔシグナルにおいて約５０％の喪失をもたらした。保護を、ビヒクル対照に正規化された
治療群の吸光度の増加として算出した。
【0180】
表１において示す通り、本発明の代表的な化合物は、低濃度で、代謝能のカルシウムに
よって媒介される喪失から有意に保護した。
a最大保護が観察される濃度
よって媒介される喪失から有意に保護した。
【表1-1】
【表1-2】
【0181】
（実施例６７）
網膜変性
ｉｎ ｖｉｔｒｏデータから、本発明の化合物によって、ミトコンドリアの代謝能の酸
化およびカルシウムによって誘発される喪失が軽減されることが実証された。化合物の活
性によって、網膜変性動物モデルにおける光受容細胞の喪失からこれを保護することが可
能であるはずであるということが推論された。したがって、酸化ストレスおよび／または
カルシウム過負荷から生じる、マウス網膜変性モデルを利用した。
網膜変性
ｉｎ ｖｉｔｒｏデータから、本発明の化合物によって、ミトコンドリアの代謝能の酸
化およびカルシウムによって誘発される喪失が軽減されることが実証された。化合物の活
性によって、網膜変性動物モデルにおける光受容細胞の喪失からこれを保護することが可
能であるはずであるということが推論された。したがって、酸化ストレスおよび／または
カルシウム過負荷から生じる、マウス網膜変性モデルを利用した。
【0182】
ＲＰのｒｄ１マウスモデル
ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるカルシウム過負荷の場合、ｒｄ１マウスを利用した（例えば
、Farberら、１９９５年）。ｒｄ１マウスの遺伝子型は、ホスホジエステラーゼ遺伝子の
β－サブユニットに突然変異を有する。この突然変異は、高レベルのｃＧＭＰをもたらし
、開放状態でｃＧＭＰ依存性チャネルの数を増加させ、細胞内カルシウムを、毒性レベル
および急速な杆体変性まで増加させる。遺伝欠損および網膜病理は、βＰＤＥ依存性ＲＰ
を伴う患者において観察されるものと非常に類似する。これらのマウスにおいて、杆体光
受容細胞変性は、出生後１０日目（Ｐ１０）に始まり、急速に進行した。２１日目までに
、光受容細胞の１列のみ残り、これは円錐細胞に対応する。この網膜は、臓器培養におけ
る網膜の発生および変性を複製することに適している（Ogilvieら、２００１年）。潜在
的な治療効力を試験するために、化合物を、培養開始の翌日（出生後１１日目に相当する
）から開始する培養培地に加え、４８時間毎に置き換えた。光受容細胞の変性に関して、
出生後２１日目に相当する時点で形態学的に、効果を評価した。対照ｒｄ１マウスにおい
て、約９０％を超える光受容細胞は、Ｐ２１までになくなる（平均網膜スコア：光受容細
胞２．３±０．２４列）。他方では、本発明の代表的な化合物で治療したマウス（点眼薬
１日１回）は、有意により多くの光受容細胞を保持する（表２）。
ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるカルシウム過負荷の場合、ｒｄ１マウスを利用した（例えば
、Farberら、１９９５年）。ｒｄ１マウスの遺伝子型は、ホスホジエステラーゼ遺伝子の
β－サブユニットに突然変異を有する。この突然変異は、高レベルのｃＧＭＰをもたらし
、開放状態でｃＧＭＰ依存性チャネルの数を増加させ、細胞内カルシウムを、毒性レベル
および急速な杆体変性まで増加させる。遺伝欠損および網膜病理は、βＰＤＥ依存性ＲＰ
を伴う患者において観察されるものと非常に類似する。これらのマウスにおいて、杆体光
受容細胞変性は、出生後１０日目（Ｐ１０）に始まり、急速に進行した。２１日目までに
、光受容細胞の１列のみ残り、これは円錐細胞に対応する。この網膜は、臓器培養におけ
る網膜の発生および変性を複製することに適している（Ogilvieら、２００１年）。潜在
的な治療効力を試験するために、化合物を、培養開始の翌日（出生後１１日目に相当する
）から開始する培養培地に加え、４８時間毎に置き換えた。光受容細胞の変性に関して、
出生後２１日目に相当する時点で形態学的に、効果を評価した。対照ｒｄ１マウスにおい
て、約９０％を超える光受容細胞は、Ｐ２１までになくなる（平均網膜スコア：光受容細
胞２．３±０．２４列）。他方では、本発明の代表的な化合物で治療したマウス（点眼薬
１日１回）は、有意により多くの光受容細胞を保持する（表２）。
【表2】
【0183】
ＲＰのｒｄ１０マウスモデル
カルシウム過負荷の場合、ｒｄ１０マウスを利用した（例えば、Phillipsら、２００８
年）。ｒｄ１０マウスの遺伝子型は、ホスホジエステラーゼ遺伝子のβ－サブユニットに
突然変異を有する。この突然変異によって、高レベルのｃＧＭＰをもたらし、開放状態で
ｃＧＭＰ依存性チャネルの数を増加させ、細胞内カルシウムを、毒性レベルおよび急速な
杆体変性まで増加させる。遺伝欠損および網膜病理は、βＰＤＥ依存性ＲＰを伴う患者に
おいて観察されるものと非常に類似する。これらのマウスにおいて、杆体光受容細胞変性
は、出生後１０日目（Ｐ１０）に始まり、急速に進行した。光に応答した網膜の機能とし
て測定する網膜電図の最大の応答は、３週齢で起こり、２月齢で検出不可能である。潜在
的な治療効力を試験するために、点眼薬を、０．９％食塩水中の０．１％Ｍｙｒｊに配合
し、開眼の日（出生後１４日目）に開始し１日１回適用し、光受容細胞の変性に関して、
出生後２５日目に形態学的に、これらの効果を評価した。対照ｒｄ１０マウスにおいて、
約７５％を超える光受容細胞は、Ｐ２５までになくなる（平均網膜スコア：光受容細胞２
．３±０．２４列）。他方では、本発明の代表的な化合物で治療したマウス（点眼薬１日
１回）は、有意により多くの光受容細胞を保持する（表３）。
カルシウム過負荷の場合、ｒｄ１０マウスを利用した（例えば、Phillipsら、２００８
年）。ｒｄ１０マウスの遺伝子型は、ホスホジエステラーゼ遺伝子のβ－サブユニットに
突然変異を有する。この突然変異によって、高レベルのｃＧＭＰをもたらし、開放状態で
ｃＧＭＰ依存性チャネルの数を増加させ、細胞内カルシウムを、毒性レベルおよび急速な
杆体変性まで増加させる。遺伝欠損および網膜病理は、βＰＤＥ依存性ＲＰを伴う患者に
おいて観察されるものと非常に類似する。これらのマウスにおいて、杆体光受容細胞変性
は、出生後１０日目（Ｐ１０）に始まり、急速に進行した。光に応答した網膜の機能とし
て測定する網膜電図の最大の応答は、３週齢で起こり、２月齢で検出不可能である。潜在
的な治療効力を試験するために、点眼薬を、０．９％食塩水中の０．１％Ｍｙｒｊに配合
し、開眼の日（出生後１４日目）に開始し１日１回適用し、光受容細胞の変性に関して、
出生後２５日目に形態学的に、これらの効果を評価した。対照ｒｄ１０マウスにおいて、
約７５％を超える光受容細胞は、Ｐ２５までになくなる（平均網膜スコア：光受容細胞２
．３±０．２４列）。他方では、本発明の代表的な化合物で治療したマウス（点眼薬１日
１回）は、有意により多くの光受容細胞を保持する（表３）。
【表3】
【0184】
（実施例６８）
光モデルアッセイ
光モデルアッセイは、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の一モデルとして一般に認められている
。環境因子としての光は、網膜が、長期間にわたって高い光レベルに曝露された場合、杆
体光受容細胞への毒性があることが示されており；酸化ストレスは、細胞死についての主
なトリガーとして示唆されてきた。特に、酸化損傷は、免疫組織化学により検出されてお
り、酸化およびチロシンリン酸化タンパク質の存在ならびにチオレドキシンおよびグルタ
チオンペルオキシダーゼなどの内因性抗オキシダントのアップレギュレーションが検出さ
れている。同様に、外因性抗オキシダントは、げっ歯類の網膜を光損傷から保護すること
が判明している。光受容細胞変性における酸化ストレスの関与についてのさらなる間接的
な証拠は、ジメチルチオ尿素などの抗オキシダントによる光損傷された網膜の治療、また
は抗オキシダントＤＨＡによるＮ－メチル－Ｎ－ニトロソ尿素（ＭＮＵ）曝露ラットの治
療により示されている。
光モデルアッセイ
光モデルアッセイは、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の一モデルとして一般に認められている
。環境因子としての光は、網膜が、長期間にわたって高い光レベルに曝露された場合、杆
体光受容細胞への毒性があることが示されており；酸化ストレスは、細胞死についての主
なトリガーとして示唆されてきた。特に、酸化損傷は、免疫組織化学により検出されてお
り、酸化およびチロシンリン酸化タンパク質の存在ならびにチオレドキシンおよびグルタ
チオンペルオキシダーゼなどの内因性抗オキシダントのアップレギュレーションが検出さ
れている。同様に、外因性抗オキシダントは、げっ歯類の網膜を光損傷から保護すること
が判明している。光受容細胞変性における酸化ストレスの関与についてのさらなる間接的
な証拠は、ジメチルチオ尿素などの抗オキシダントによる光損傷された網膜の治療、また
は抗オキシダントＤＨＡによるＮ－メチル－Ｎ－ニトロソ尿素（ＭＮＵ）曝露ラットの治
療により示されている。
【0185】
光モデルアッセイを使用して、本発明の化合物の治療可能性をさらに試験した。アルビ
ノ動物から得られた光受容細胞は、一定の光に非常に感受性があり、これらを保護するＲ
ＰＥ色素が欠如している。したがって、Ｂａｌｂ／ｃマウスを、７日間連続的に光に曝露
し、組織像によって測定した場合、光受容細胞を約５０％喪失していた。潜在的な治療効
力を試験するために、点眼薬を、０．９％食塩水中の０．１％Ｍｙｒｊに配合し、光曝露
期間中１日１回適用し、これらの効果を、ＣＬ曝露の発生の１０日後に、光受容細胞の光
誘発性変性について、形態学的におよび電気生理学的に評価した。対照ＢＡＬＢ／ｃマウ
スにおいて、一定の光によって、光受容細胞の約５０％が失われた（平均網膜スコア：光
受容細胞の４．３±０．２５列）。光源の位置に基づき、網膜の腹側半分は、背側半分よ
りも重度の影響を受ける（腹側は、典型的には、背側半分よりも約２列少ない）。興味深
いことに、いくつかの化合物は、これらの２つの半分に対して異なる効果があり、典型的
には、光によってより重度の影響を受ける方の、網膜の半分において、より大きな影響が
ある。本発明の代表的な化合物の最大の効果（点眼薬１日１回）を、表４において報告す
る。
ノ動物から得られた光受容細胞は、一定の光に非常に感受性があり、これらを保護するＲ
ＰＥ色素が欠如している。したがって、Ｂａｌｂ／ｃマウスを、７日間連続的に光に曝露
し、組織像によって測定した場合、光受容細胞を約５０％喪失していた。潜在的な治療効
力を試験するために、点眼薬を、０．９％食塩水中の０．１％Ｍｙｒｊに配合し、光曝露
期間中１日１回適用し、これらの効果を、ＣＬ曝露の発生の１０日後に、光受容細胞の光
誘発性変性について、形態学的におよび電気生理学的に評価した。対照ＢＡＬＢ／ｃマウ
スにおいて、一定の光によって、光受容細胞の約５０％が失われた（平均網膜スコア：光
受容細胞の４．３±０．２５列）。光源の位置に基づき、網膜の腹側半分は、背側半分よ
りも重度の影響を受ける（腹側は、典型的には、背側半分よりも約２列少ない）。興味深
いことに、いくつかの化合物は、これらの２つの半分に対して異なる効果があり、典型的
には、光によってより重度の影響を受ける方の、網膜の半分において、より大きな影響が
ある。本発明の代表的な化合物の最大の効果（点眼薬１日１回）を、表４において報告す
る。
【表4】
【0186】
上記の実施例において見られる通り、本発明の化合物は、細胞株中のミトコンドリア能
の酸化およびカルシウムによって媒介される喪失を軽減し、網膜変性のいくつかのモデル
において、細胞死から光受容細胞を保護する。
の酸化およびカルシウムによって媒介される喪失を軽減し、網膜変性のいくつかのモデル
において、細胞死から光受容細胞を保護する。
【0187】
参考文献
【数1-1】
【数1-2】
【数1-3】
【数1-4】
【数1-5】
【数1-6】
【数1-7】
【数1-8】
【数1-9】
【数1-10】
【数1-11】
【数1-12】
【数1-13】
【数1-14】
【数1-15】
【0188】
特定の実施形態の変形がなされてもなお、添付した特許請求の範囲内に収まり得るので
、本発明は、前述の本発明の特定の実施形態に限定されないということが理解されるべき
である。
、本発明は、前述の本発明の特定の実施形態に限定されないということが理解されるべき
である。
【0189】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、－ＣＦ３またはピペリジンで任意選択で置換されている、分枝または非分枝の
低級アルキルであり；
Ｒ４は、（ｉ）アルコキシ、ヒドロキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ
ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）－低級アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ
Ｈ、－ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２もしくは－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で独立に、任意選択
で一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル；
（ｉｉ）メチル－１Ｈ－インダゾリル、
（ｉｉｉ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、
（ｉｖ）ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、
（ｖ）ベンゾイル－１Ｈ－インドリル；
（ｖｉ）ベンゾ［ｄ］オキサゾリル
（ｖｉｉ）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルまたは
（ｖｉｉｉ）１つもしくは複数の環炭素がＮによって置き換えられている６員のヘテロ
アリール基
であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、－ＣＨ２－ピリダジニル、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６である
か、または存在せず；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）－ピリジニル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ
２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－１，３－ジオキソラン－４－
イル）メチル、－ＳＯ２－フェニルメチルまたは－Ｃ（Ｏ）－フェニルであり；
記号
は、単結合もしくは二重結合を示す］または薬学的に許容されるその塩。
（項２）
Ｒ１が、水素である、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｒ１が、低級アルキルまたはハロゲンである、上記項１に記載の化合物。
（項４）
Ｒ１が、メチルまたは塩素である、上記項１に記載の化合物。
（項５）
Ｒ２が、水素である、上記項１に記載の化合物。
（項６）
Ｒ３が、非置換低級アルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項７）
Ｒ３が、メチル、エチル、ペンチル、ブチル、イソブチル、イソペンチルまたはメチル
ペンチルである、上記項１に記載の化合物。
（項８）
Ｒ３が、トリフルオロエチルである、上記項１に記載の化合物。
（項９）
Ｒ４が、非置換フェニルである、上記項１に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ４が、アルコキシまたはヒドロキシで独立に、一置換、二置換もしくは三置換されて
いるフェニルである、上記項１に記載の化合物。
（項１１）
Ｒ４が、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３
、－ＯＣ（Ｏ）－低級アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－
ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で独立に、二置換されている
フェニルである、上記項１に記載の化合物。
（項１２）
Ｒ４が、メチル－１Ｈ－インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾ
［ｄ］イミダゾリル、ベンゾイル－１Ｈ－インドリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリルまたは
オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルである、上記項１に記載の化合物。
（項１３）
Ｒ４が、１つまたは複数の環炭素がＮによって置き換えられている６員のヘテロアリー
ル基である、上記項１に記載の化合物。
（項１４）
Ｒ４が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジニルである、上記項１
３に記載の化合物。
（項１５）
Ｒ５が、水素またはヒドロキシである、上記項１に記載の化合物。
（項１６）
Ｒ５が、－ＯＲ６または－ＮＨＲ６である、上記項１に記載の化合物。
（項１７）
Ｒ６が、－Ｃ（Ｏ）－ピリジニルまたは－Ｃ（Ｏ）－フェニルである、上記項１に記載
の化合物。
（項１８）
Ｒ６が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または－Ｃ（Ｏ）－Ｏ
－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルである、上記項１に記載の化合物。
（項１９）
Ｒ６が、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２である、上記項１に記載の化合物。
（項２０）
前記化合物が、
３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（３，４
，５－トリメトキシベンジル）インドリン－２－オン；
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルイソニコチネート；
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテート；
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニル２－メトキシアセテート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルイソニコチネート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルピコリネート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルジエチルホスフェート；
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニル２－メトキシアセテート；
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニルブチレート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルジメチルカルバメート；
（１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒド
ロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソインドリン－３－イル）カーボネート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カ
ルバモイル）オキシ）－３－メトキシベンジル）－２－オキソインドリン－３－イルベン
ゾエート；
２－（（５－クロロ－１－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－６－メ
トキシフェニルジメチルカルバメート；
３－ヒドロキシ－１，５－ジメチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
ル）メチル）インドリン－２－オン；
１－ブチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）－２－オキ
ソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－２－オキ
ソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－エチル－３－ヒド
ロキシ－５－メチルインドリン－２－オン；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－ブチル－３－ヒド
ロキシインドリン－２－オン；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－３－ヒドロキシ－１－
イソブチルインドリン－２－オン；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソペンチル－２
－オキソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソブチル－５－
メチル－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソペンチル－５
－メチル－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）－５－クロロ－１－エチ
ル－３－ヒドロキシインドリン－２－オン、
１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシベンジル）－５－メチル－２－
オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート；
３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－１－プ
ロピルインドリン－３－イルジメチルカルバメート；
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）－５－クロロ－１－メチ
ル－２－オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート；
５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン；
５－メチル－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチレン）インドリン－２－オン
；
５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（ピラジン－２－イルメチル）インドリ
ン－２－オン；
１－エチル－５－メチル－３－（ピラジン－２－イルメチレン）インドリン－２－オン；
１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチレン）インドリン－２－オン；
１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オン；
１，５－ジメチル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オン；
Ｎ－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）イ
ンドリン－３－イル）ニコチンアミド；
１－メチル－３－（ピリダジン－３－イルメチレン）インドリン－２－オン；
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチレン）－５－クロロ－１－エ
チルインドリン－２－オン；
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－プロピル－３－（ピラジン－２－イルメチル）インド
リン－２－オン；
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（ピリジン－４－イルメチル）インドリ
ン－２－オン；
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－プロピル－３－（ピリダジン－４－イルメチル）イン
ドリン－２－オン；
３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（ピリジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン
；
（Ｅ）－３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチレン）－５－クロロ
－１－メチルインドリン－２－オン；
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１－メチル－２
－オキソインドリン－３－イル）ニコチンアミド；
１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オ
ン；
１－エチル－５－メチル－３，３－ビス（ピリダジン－４－イルメチル）インドリン－２
－オン；
１－プロピル－３，３－ビス（ピリダジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン；
１－エチル－３－ヒドロキシ－５－メチル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インド
リン－２－オン；
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－５－クロロ－１
－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）イソニコチンアミド；
３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルメチレン）－５－クロロ－１－メチルインド
リン－２－オン；
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－５－クロロ－２
－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）ベンズアミド；
１－メチル－３－（オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イルメチレン）インドリン
－２－オン；
５－クロロ－２－オキソ－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－３－（ピリジ
ン－２－イルメチル）インドリン－３－イルジメチルカルバメート；
Ｎ－（３－（（３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１－プロピル
インドリン－３－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（５－クロロ－１－エチル－２－オキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）インド
リン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド；
３－（１－エチル－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
メチル）－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
１，１－ジメチル－３－（３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル
）－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素；
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－２－オキソ－１
－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－１
－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－２
－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（１，５－ジメチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンジル）イン
ドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（１－エチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンジル）インドリン
－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－エチル－
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－メチル－
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－
１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－５－メチル－
２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；または
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニルジメチルスルファメート
である、上記項１に記載の化合物。
（項２１）
治療有効量の上記項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学
的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項２２）
治療有効量の上記項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に
許容される担体を、変性疾患または障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含
む、変性疾患または障害を治療するための方法。
（項２３）
前記変性疾患または障害が、網膜色素変性である、上記項２２に記載の方法。
（項２４）
治療有効量の上記項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に
許容される担体を、網膜変性疾患の治療を必要とする患者に投与するステップを含む、網
膜変性疾患を治療する方法。
（項２５）
カルシウム誘発もしくはオキシダント誘発ミトコンドリア損傷の予防またはそれに感受
性である細胞中のミトコンドリアの呼吸能の喪失を予防する方法であって、前記カルシウ
ム誘発もしくはオキシダント誘発ミトコンドリア損傷またはミトコンドリアの呼吸能の喪
失が、開放型コンフィグレーションをとるｃＧＭＰ依存性陽イオンチャネルの数を増加さ
せＣａ２＋を細胞に流入させる過量のｃＧＭＰを含み、前記方法が、前記細胞を、有効量
の上記項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、方法。
（項１）
式（Ｉ）の化合物：
【化99】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、－ＣＦ３またはピペリジンで任意選択で置換されている、分枝または非分枝の
低級アルキルであり；
Ｒ４は、（ｉ）アルコキシ、ヒドロキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ
ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）－低級アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ
Ｈ、－ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２もしくは－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で独立に、任意選択
で一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル；
（ｉｉ）メチル－１Ｈ－インダゾリル、
（ｉｉｉ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、
（ｉｖ）ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、
（ｖ）ベンゾイル－１Ｈ－インドリル；
（ｖｉ）ベンゾ［ｄ］オキサゾリル
（ｖｉｉ）オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルまたは
（ｖｉｉｉ）１つもしくは複数の環炭素がＮによって置き換えられている６員のヘテロ
アリール基
であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、－ＣＨ２－ピリダジニル、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６である
か、または存在せず；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）－ピリジニル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ
２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－１，３－ジオキソラン－４－
イル）メチル、－ＳＯ２－フェニルメチルまたは－Ｃ（Ｏ）－フェニルであり；
記号
【化100】
は、単結合もしくは二重結合を示す］または薬学的に許容されるその塩。
（項２）
Ｒ１が、水素である、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｒ１が、低級アルキルまたはハロゲンである、上記項１に記載の化合物。
（項４）
Ｒ１が、メチルまたは塩素である、上記項１に記載の化合物。
（項５）
Ｒ２が、水素である、上記項１に記載の化合物。
（項６）
Ｒ３が、非置換低級アルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項７）
Ｒ３が、メチル、エチル、ペンチル、ブチル、イソブチル、イソペンチルまたはメチル
ペンチルである、上記項１に記載の化合物。
（項８）
Ｒ３が、トリフルオロエチルである、上記項１に記載の化合物。
（項９）
Ｒ４が、非置換フェニルである、上記項１に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ４が、アルコキシまたはヒドロキシで独立に、一置換、二置換もしくは三置換されて
いるフェニルである、上記項１に記載の化合物。
（項１１）
Ｒ４が、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３
、－ＯＣ（Ｏ）－低級アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－
ＯＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で独立に、二置換されている
フェニルである、上記項１に記載の化合物。
（項１２）
Ｒ４が、メチル－１Ｈ－インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾ
［ｄ］イミダゾリル、ベンゾイル－１Ｈ－インドリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリルまたは
オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルである、上記項１に記載の化合物。
（項１３）
Ｒ４が、１つまたは複数の環炭素がＮによって置き換えられている６員のヘテロアリー
ル基である、上記項１に記載の化合物。
（項１４）
Ｒ４が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジニルである、上記項１
３に記載の化合物。
（項１５）
Ｒ５が、水素またはヒドロキシである、上記項１に記載の化合物。
（項１６）
Ｒ５が、－ＯＲ６または－ＮＨＲ６である、上記項１に記載の化合物。
（項１７）
Ｒ６が、－Ｃ（Ｏ）－ピリジニルまたは－Ｃ（Ｏ）－フェニルである、上記項１に記載
の化合物。
（項１８）
Ｒ６が、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または－Ｃ（Ｏ）－Ｏ
－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルである、上記項１に記載の化合物。
（項１９）
Ｒ６が、－Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２である、上記項１に記載の化合物。
（項２０）
前記化合物が、
３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（３，４
，５－トリメトキシベンジル）インドリン－２－オン；
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルイソニコチネート；
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニルアセテート；
２－（（３－ヒドロキシ－５－メチル－１－（４－メチルペンチル）－２－オキソインド
リン－３－イル）メチル）－５－メトキシフェニル２－メトキシアセテート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルイソニコチネート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルピコリネート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルジエチルホスフェート；
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニル２－メトキシアセテート；
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニルブチレート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソ
インドリン－３－イルジメチルカルバメート；
（１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（５－クロロ－１－エチル－３－（２－ヒド
ロキシ－３－メトキシベンジル）－２－オキソインドリン－３－イル）カーボネート；
５－クロロ－１－エチル－３－（２－（（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カ
ルバモイル）オキシ）－３－メトキシベンジル）－２－オキソインドリン－３－イルベン
ゾエート；
２－（（５－クロロ－１－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）メチル）－６－メ
トキシフェニルジメチルカルバメート；
３－ヒドロキシ－１，５－ジメチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
ル）メチル）インドリン－２－オン；
１－ブチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）－２－オキ
ソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－２－オキ
ソ－１－プロピルインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－エチル－３－ヒド
ロキシ－５－メチルインドリン－２－オン；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－ブチル－３－ヒド
ロキシインドリン－２－オン；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－３－ヒドロキシ－１－
イソブチルインドリン－２－オン；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソペンチル－２
－オキソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソブチル－５－
メチル－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－イソペンチル－５
－メチル－２－オキソインドリン－３－イルベンゾエート；
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）－５－クロロ－１－エチ
ル－３－ヒドロキシインドリン－２－オン、
１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシベンジル）－５－メチル－２－
オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート；
３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－１－プ
ロピルインドリン－３－イルジメチルカルバメート；
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）－５－クロロ－１－メチ
ル－２－オキソインドリン－３－イルジメチルカルバメート；
５－クロロ－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン；
５－メチル－１－エチル－３－（ピリミジン－４－イルメチレン）インドリン－２－オン
；
５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（ピラジン－２－イルメチル）インドリ
ン－２－オン；
１－エチル－５－メチル－３－（ピラジン－２－イルメチレン）インドリン－２－オン；
１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチレン）インドリン－２－オン；
１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オン；
１，５－ジメチル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オン；
Ｎ－（５－クロロ－２－オキソ－１－プロピル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）イ
ンドリン－３－イル）ニコチンアミド；
１－メチル－３－（ピリダジン－３－イルメチレン）インドリン－２－オン；
３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチレン）－５－クロロ－１－エ
チルインドリン－２－オン；
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－プロピル－３－（ピラジン－２－イルメチル）インド
リン－２－オン；
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（ピリジン－４－イルメチル）インドリ
ン－２－オン；
５－クロロ－３－ヒドロキシ－１－プロピル－３－（ピリダジン－４－イルメチル）イン
ドリン－２－オン；
３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（ピリジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン
；
（Ｅ）－３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチレン）－５－クロロ
－１－メチルインドリン－２－オン；
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１－メチル－２
－オキソインドリン－３－イル）ニコチンアミド；
１－エチル－３－ヒドロキシ－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インドリン－２－オ
ン；
１－エチル－５－メチル－３，３－ビス（ピリダジン－４－イルメチル）インドリン－２
－オン；
１－プロピル－３，３－ビス（ピリダジン－４－イルメチル）インドリン－２－オン；
１－エチル－３－ヒドロキシ－５－メチル－３－（ピリダジン－３－イルメチル）インド
リン－２－オン；
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－５－クロロ－１
－エチル－２－オキソインドリン－３－イル）イソニコチンアミド；
３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルメチレン）－５－クロロ－１－メチルインド
リン－２－オン；
Ｎ－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－５－クロロ－２
－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）ベンズアミド；
１－メチル－３－（オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イルメチレン）インドリン
－２－オン；
５－クロロ－２－オキソ－１－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－３－（ピリジ
ン－２－イルメチル）インドリン－３－イルジメチルカルバメート；
Ｎ－（３－（（３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１－プロピル
インドリン－３－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（５－クロロ－１－エチル－２－オキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）インド
リン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド；
３－（１－エチル－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
メチル）－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
１，１－ジメチル－３－（３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル
）－２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）尿素；
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－２－オキソ－１
－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－１
－メチル－２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－５－クロロ－２
－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（１，５－ジメチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンジル）イン
ドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（１－エチル－２－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシベンジル）インドリン
－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－エチル－
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－メチル－
２－オキソインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－２－オキソ－
１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；
３－（３－（（１－ベンゾイル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－５－メチル－
２－オキソ－１－プロピルインドリン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素；または
２－（（５－クロロ－１－エチル－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）
メチル）－６－メトキシフェニルジメチルスルファメート
である、上記項１に記載の化合物。
（項２１）
治療有効量の上記項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学
的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項２２）
治療有効量の上記項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に
許容される担体を、変性疾患または障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含
む、変性疾患または障害を治療するための方法。
（項２３）
前記変性疾患または障害が、網膜色素変性である、上記項２２に記載の方法。
（項２４）
治療有効量の上記項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に
許容される担体を、網膜変性疾患の治療を必要とする患者に投与するステップを含む、網
膜変性疾患を治療する方法。
（項２５）
カルシウム誘発もしくはオキシダント誘発ミトコンドリア損傷の予防またはそれに感受
性である細胞中のミトコンドリアの呼吸能の喪失を予防する方法であって、前記カルシウ
ム誘発もしくはオキシダント誘発ミトコンドリア損傷またはミトコンドリアの呼吸能の喪
失が、開放型コンフィグレーションをとるｃＧＭＰ依存性陽イオンチャネルの数を増加さ
せＣａ２＋を細胞に流入させる過量のｃＧＭＰを含み、前記方法が、前記細胞を、有効量
の上記項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、方法。