(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-06-22
(45)【発行日】2022-06-30
(54)【発明の名称】マグネシウム含有オキシトシン製剤および使用の方法
(51)【国際特許分類】
A61K 38/095 20190101AFI20220623BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220623BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20220623BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20220623BHJP
A61M 11/00 20060101ALI20220623BHJP
A61M 15/08 20060101ALI20220623BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20220623BHJP
【ＦＩ】
A61K38/095 ZNA
A61K9/08
A61K9/12
A61K47/02
A61M11/00 A
A61M15/08
A61P25/22
【請求項の数】
17
(21)【出願番号】P 2018553235
(86)(22)【出願日】2017-04-12
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-05-30
(86)【国際出願番号】 US2017027265
(87)【国際公開番号】W WO2017180781
(87)【国際公開日】2017-10-19
【審査請求日】2020-04-10
(31)【優先権主張番号】62/321,654
(32)【優先日】2016-04-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】510227160
【氏名又は名称】トライジェミナ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】カーソン， ディーン
(72)【発明者】
【氏名】ヨーマンズ， デイビッド シー．
【審査官】菊池 美香
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２００４／０３０５２４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Endocrinology, 1997, Vol. 138, pp.2829-2834
【文献】European peptide Symposium, 2001, pp.925-926
【文献】Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1974, Vol.190, pp.77-87
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３８／０９５
Ａ６１Ｋ ９／０８
Ａ６１Ｋ ９／１２
Ａ６１Ｋ ４７／０２
Ａ６１Ｍ １１／００
Ａ６１Ｍ １５／０８
Ａ６１Ｐ ２５／２２
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
その必要性のある被験体において不安を処置するための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、有効用量のオキシトシンペプチドおよび有効用量のマグネシウムイオンを含み、ここで該オキシトシンペプチドの有効用量と該マグネシウムイオンの有効用量は、約１：１１００～約１：１４００のオキシトシンペプチド：マグネシウムイオンモル比を有し、該オキシトシンペプチドおよび該マグネシウムイオンは、頭蓋顔面粘膜投与に適した水性製剤中で投与され、該オキシトシンペプチドおよび該マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果をもたらすことを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項2】
前記オキシトシンペプチドは、前記マグネシウムイオンと同時に投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項3】
前記オキシトシンペプチドは、前記マグネシウムイオンの投与の前または後に投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項4】
前記オキシトシンペプチドは、鼻腔内投与を介して投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項5】
前記水性製剤は、鼻腔内投与を介して投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項6】
前記オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ～約２０００μｇである、請求項１～５のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項7】
前記マグネシウムイオンの有効用量は、約５０μｇ～約６８ｍｇである、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項8】
前記マグネシウムイオンは、塩化マグネシウムおよび／またはクエン酸マグネシウムを使用して提供される、請求項１～７のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項9】
前記組み合わせ物は、自閉症スペクトラム障害と関連する不安を処置するためのものである、請求項１～８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項10】
前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン（配列番号１）である、請求項１～９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項11】
前記水性製剤は、鼻腔内投与用のデバイスの中で投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項12】
前記鼻腔内投与用のデバイスは、鼻腔用ポンプ装置である、請求項１１に記載の組み合わせ物。
【請求項13】
前記鼻腔用ポンプ装置は、ポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備える、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項14】
前記ポンプアクチュエータは、約５０μＬという特定体積を送達するように計量する、請求項１３に記載の組み合わせ物。
【請求項15】
前記鼻腔用ポンプ装置は、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトルを備える、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項16】
前記鼻腔用ポンプ装置は、以下：（ｉ）逆流を防止するためのフィルター、
（ｉｉ）無金属流路、および
（ｉｉｉ）ガンマ線に対して安定なプラスチック材料
のうちの１つ以上を備える、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項17】
前記オキシトシンペプチドと前記マグネシウムイオンのモル比は、約１：１１００～約１：１２００の間である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年４月１２日に出願された米国仮特許出願番号第６２／３２１，６５４号に基づく優先権を主張しており、その開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
本出願は、２０１６年４月１２日に出願された米国仮特許出願番号第６２／３２１，６５４号に基づく優先権を主張しており、その開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【0002】
発明の分野
本発明は、自閉症スペクトラム障害、関連障害およびこのような障害の症状の処置のための、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む方法および組成物に関する。
本発明は、自閉症スペクトラム障害、関連障害およびこのような障害の症状の処置のための、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む方法および組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
（発明の背景）
オキシトシンは、哺乳動物の視床下部の室傍核および視索上核で主に産生される天然に存在する９アミノ酸の神経ペプチドである。オキシトシンは、分散した神経路を介して中枢神経系に放出され、下垂体後葉を介して末梢循環に放出される。合成オキシトシン（Ｐｉｔｏｃｉｎ（登録商標））の筋肉内注射または点滴静注は、子宮収縮を生じさせるかまたは改善して経腟分娩を促すために、および分娩後出血を管理するために、現在、米国において承認されている。鼻腔内オキシトシン（Ｓｙｎｔｏｃｉｎｏｎ（登録商標））は、射乳を刺激して母乳栄養を促すために１９６０年から１９９７年まで米国において承認されていた。Ｓｙｎｔｏｃｉｎｏｎ（登録商標）という鼻腔用スプレーは、製造者の要請で米国市場から撤退したが、鼻腔内オキシトシンは、今でもスイス、ポルトガルまたはブラジルなどの米国国外の国で販売されている。最近、自閉症スペクトラム障害の処置におけるオキシトシンペプチドの使用が実証された。ＷＯ２００４／０３０５２４Ａ２およびＷＯ２００８／０４２４５２Ａ１を参照のこと（これらの開示は、参照により本明細書中に援用される）。
自閉症スペクトラム障害は、ヒト集団においてますます有病率が高くなっており、代表的には、ある種の行動および特徴（例えば、コミュニケーションスキルおよび／もしくは社会的相互作用における機能障害、アイコンタクトの欠如、ならびに／または社会関係を形成および／もしくは維持できないこと）によって認識される。自閉症スペクトラム障害と診断された小児および成人は、上述の行動および特徴のうちの１またはこれより多くを種々の程度で示し得る。自閉症スペクトラム障害を有する個体でしばしば観察される症状は、社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用の持続的欠陥、社交不安、ならびに反復行動、興味および活動の限局である。自閉症スペクトラム障害を有する個体において観察される他の行動および特徴としてはまた、物理的接触の忌避、全般性不安、発声の単調さまたは声量の調節ができないこと、ピア関係を発展させることができないこと、楽しみおよび興味の共有の欠如、ならびに社会または情動的相互性の欠如が挙げられる。社会性およびコミュニケーションの欠陥を示す他の障害としては、社会不安障害、強迫性障害、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、および神経発達障害（自閉症スペクトラム障害において示されるものに類似の症状を示す、注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、またはウィリアムズ症候群が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられ得る。自閉症スペクトラム障害を有する人々は、コミュニケーションの欠陥（例えば、会話の中で不適切に応答すること、非言語的相互作用を読み違えること、または彼らの年齢にふさわしい友人関係を構築するのが困難であること）を有する傾向にある。さらに、自閉症スペクトラム障害を有する人々は、決まった手順に過度に依存し得るか、彼らの環境における変化に対して非常に不安を感じかつ敏感であり得るか、または不適切なこと（例えば、無常の木石（ｎａｎｉｍａｔｅ ｏｂｊｅｃｔs）および／または特定の話題の中での狭い興味）に激しく集中し得る。繰り返すと、自閉症スペクトラム障害を有する人々の症状は、幅広く変動しかつ連続的なものであり、ある個体は、軽度の症状を示し、他の個体は重篤な症状を有する。自閉症スペクトラム障害および関連障害を有する個体において、社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用における核となる欠陥、または反復行動、興味および活動の限局に利用可能な薬物治療は存在せず、このような処置は、未だに差し迫って必要である。
オキシトシンは、自閉症の核となる症状、特に、社会性およびコミュニケーションの欠陥ならびに関連した不安症状を改善することが示されてきた。ヒトでの臨床試験から、自閉症スペクトラム障害、関連障害およびこのような障害の症状の処置における鼻腔内オキシトシンの有効性が実証された。例えば、Ｙａｔａｗａｒａら， Ｍｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１５， １－９； Ｇｏｒｋａら， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１５， ４０（２）：２７８－２８６； Ａｎａｇｎｏｓｔｏｕら， Ｍｏｌ． Ａｕｔｉｓｍ ２０１２， ３（１）：１６； Ｇｕａｓｔｅｌｌａら， Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００９， ３４（６）：９１７－９２３を参照のこと。しかし、これらの治験は、自閉症スペクトラム障害および関連障害を有する人々がオキシトシンで処置しなければならないという応答には、幅広い変動性を示した。従って、自閉症スペクトラム障害および関連障害の処置においてより顕著な効果を提供し得るオキシトシンペプチド製剤の必要性が存在する。
オキシトシンは、哺乳動物の視床下部の室傍核および視索上核で主に産生される天然に存在する９アミノ酸の神経ペプチドである。オキシトシンは、分散した神経路を介して中枢神経系に放出され、下垂体後葉を介して末梢循環に放出される。合成オキシトシン（Ｐｉｔｏｃｉｎ（登録商標））の筋肉内注射または点滴静注は、子宮収縮を生じさせるかまたは改善して経腟分娩を促すために、および分娩後出血を管理するために、現在、米国において承認されている。鼻腔内オキシトシン（Ｓｙｎｔｏｃｉｎｏｎ（登録商標））は、射乳を刺激して母乳栄養を促すために１９６０年から１９９７年まで米国において承認されていた。Ｓｙｎｔｏｃｉｎｏｎ（登録商標）という鼻腔用スプレーは、製造者の要請で米国市場から撤退したが、鼻腔内オキシトシンは、今でもスイス、ポルトガルまたはブラジルなどの米国国外の国で販売されている。最近、自閉症スペクトラム障害の処置におけるオキシトシンペプチドの使用が実証された。ＷＯ２００４／０３０５２４Ａ２およびＷＯ２００８／０４２４５２Ａ１を参照のこと（これらの開示は、参照により本明細書中に援用される）。
自閉症スペクトラム障害は、ヒト集団においてますます有病率が高くなっており、代表的には、ある種の行動および特徴（例えば、コミュニケーションスキルおよび／もしくは社会的相互作用における機能障害、アイコンタクトの欠如、ならびに／または社会関係を形成および／もしくは維持できないこと）によって認識される。自閉症スペクトラム障害と診断された小児および成人は、上述の行動および特徴のうちの１またはこれより多くを種々の程度で示し得る。自閉症スペクトラム障害を有する個体でしばしば観察される症状は、社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用の持続的欠陥、社交不安、ならびに反復行動、興味および活動の限局である。自閉症スペクトラム障害を有する個体において観察される他の行動および特徴としてはまた、物理的接触の忌避、全般性不安、発声の単調さまたは声量の調節ができないこと、ピア関係を発展させることができないこと、楽しみおよび興味の共有の欠如、ならびに社会または情動的相互性の欠如が挙げられる。社会性およびコミュニケーションの欠陥を示す他の障害としては、社会不安障害、強迫性障害、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、および神経発達障害（自閉症スペクトラム障害において示されるものに類似の症状を示す、注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、またはウィリアムズ症候群が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられ得る。自閉症スペクトラム障害を有する人々は、コミュニケーションの欠陥（例えば、会話の中で不適切に応答すること、非言語的相互作用を読み違えること、または彼らの年齢にふさわしい友人関係を構築するのが困難であること）を有する傾向にある。さらに、自閉症スペクトラム障害を有する人々は、決まった手順に過度に依存し得るか、彼らの環境における変化に対して非常に不安を感じかつ敏感であり得るか、または不適切なこと（例えば、無常の木石（ｎａｎｉｍａｔｅ ｏｂｊｅｃｔs）および／または特定の話題の中での狭い興味）に激しく集中し得る。繰り返すと、自閉症スペクトラム障害を有する人々の症状は、幅広く変動しかつ連続的なものであり、ある個体は、軽度の症状を示し、他の個体は重篤な症状を有する。自閉症スペクトラム障害および関連障害を有する個体において、社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用における核となる欠陥、または反復行動、興味および活動の限局に利用可能な薬物治療は存在せず、このような処置は、未だに差し迫って必要である。
オキシトシンは、自閉症の核となる症状、特に、社会性およびコミュニケーションの欠陥ならびに関連した不安症状を改善することが示されてきた。ヒトでの臨床試験から、自閉症スペクトラム障害、関連障害およびこのような障害の症状の処置における鼻腔内オキシトシンの有効性が実証された。例えば、Ｙａｔａｗａｒａら， Ｍｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１５， １－９； Ｇｏｒｋａら， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１５， ４０（２）：２７８－２８６； Ａｎａｇｎｏｓｔｏｕら， Ｍｏｌ． Ａｕｔｉｓｍ ２０１２， ３（１）：１６； Ｇｕａｓｔｅｌｌａら， Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００９， ３４（６）：９１７－９２３を参照のこと。しかし、これらの治験は、自閉症スペクトラム障害および関連障害を有する人々がオキシトシンで処置しなければならないという応答には、幅広い変動性を示した。従って、自閉症スペクトラム障害および関連障害の処置においてより顕著な効果を提供し得るオキシトシンペプチド製剤の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【文献】国際公開第２００４／０３０５２４号
【文献】国際公開第２００８／０４２４５２号
【非特許文献】
【0005】
【文献】Ｙａｔａｗａｒａら， Ｍｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１５， １－９
【文献】Ｇｏｒｋａら， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１５， ４０（２）：２７８－２８６
【文献】Ａｎａｇｎｏｓｔｏｕら， Ｍｏｌ． Ａｕｔｉｓｍ ２０１２， ３（１）：１６
【文献】Ｇｕａｓｔｅｌｌａら， Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００９， ３４（６）：９１７－９２３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
発明の簡単な要旨
自閉症スペクトラム障害、関連障害およびこのような障害の症状の処置のための、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む方法および組成物が提供され、上記方法および組成物は、頭蓋顔面粘膜投与（例えば、鼻腔内投与）を介するオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの同時投与を含む。本明細書で記載される方法およびマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤は、オキシトシン単独と比較して、自閉症スペクトラム障害を処置するにあたって増強された有効性を提供する。
自閉症スペクトラム障害、関連障害およびこのような障害の症状の処置のための、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む方法および組成物が提供され、上記方法および組成物は、頭蓋顔面粘膜投与（例えば、鼻腔内投与）を介するオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの同時投与を含む。本明細書で記載される方法およびマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤は、オキシトシン単独と比較して、自閉症スペクトラム障害を処置するにあたって増強された有効性を提供する。
【0007】
１つの態様において、本発明は、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法を提供し、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、共に同時投与されてもよいし、連続的に同時投与されてもよい。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、同じ単位用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）で、または別個の単位用量もしくは製剤単位で、マグネシウムイオンと共に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、連続的に投与される。例えば、オキシトシンペプチドは、マグネシウムイオンの投与後にある時間が経過してから投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトである。
【0008】
オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、その必要性のある被験体に、同じ経路を介して投与されてもよいし、異なる経路を介して投与されてもよい。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、頭蓋顔面粘膜投与（例えば、経鼻、頬側、舌下または眼球投与）を介して投与される。一実施形態において、オキシトシンペプチドとマグネシウムイオンの両方が、同じ製剤として鼻腔内に投与される。
【0009】
いくつかの態様では、インターロイキン－６（ＩＬ－６）は、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安の処置のための本明細書で記載される方法に従って、被験体におけるオキシトシンペプチドの投与の潜在的有効性の生体マーカーとして；ならびに上記方法の適用に関して被験体を選択するために、使用される。いくつかの実施形態において、上記方法は、被験体においてＩＬ－６のレベルを測定する工程、ならびに上昇したＩＬ－６レベルを有する被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含する。
【0010】
１つの態様において、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法であって、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与が、相乗効果または増強された効果をもたらす方法はさらに、上記被験体に、有効用量のインターロイキン－６（ＩＬ－６）を投与する工程であって、ここでＩＬ－６の投与は、オキシトシンレセプター発現の上昇を誘導する工程をさらに包含する。
【0011】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ～約２０００μｇ、好ましくは、約８μｇ～約１０００μｇ、より好ましくは、約１５μｇ～約１２０μｇである。いくつかの実施形態において、投与される上記有効用量のマグネシウムイオンは、約５０μｇ～約６８ｍｇ、好ましくは約５０μｇ～約３４ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ～約３ｍｇである。いくつかの実施形態において、上記方法は、約５０μｇ～約６８ｍｇのマグネシウム、または約５０μｇ～約３４ｍｇのマグネシウム、または約１ｍｇ～約３ｍｇのマグネシウムを提供する量において、マグネシウム塩（例えば、クエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウム）を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記方法は、約５０μｇ～約６８ｍｇのマグネシウム、または約５０μｇ～約３４ｍｇのマグネシウム、または約１ｍｇ～約３ｍｇのマグネシウムを提供する量において、クエン酸マグネシウムまたは塩化マグネシウムを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、約０．１１％～約２．８％（好ましくは、約１．１％～約１．６％、例えば、約１．３６％）（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約０．５μｇ～約２０００μｇまたは約１５μｇ～約１２０μｇ（例えば、約６０μｇまたは約６６μｇ）のオキシトシンペプチドを含む。
【0012】
いくつかの実施形態において、本発明は、自閉症スペクトラム障害と関連する１またはこれより多くの症状を低減するための方法を提供する。上記方法によって処置可能な症状としては、オキシトシンペプチドによって処置可能な任意の社会性またはコミュニケーションの欠陥（例えば、アイコンタクトの欠陥、社交不安、全般性不安、複雑な場の空気（ｓｏｃｉａｌ ｃｕｅｓ）の決定の正確性、共感、および表出的な言語機能を含むコミュニケーション能力）が挙げられる。
【0013】
いくつかの実施形態において、本発明は、自閉症スペクトラム障害と関連する１またはこれより多くの症状を現す障害の処置のための方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記障害は、社会不安障害、強迫性障害、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、および神経発達障害（自閉症スペクトラム障害において示されるものに類似の症状を示す、注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、またはウィリアムズ症候群が挙げられるが、これらに限定されない）である。
【0014】
一実施形態において、本発明は、自閉症スペクトラム障害を処置するための方法を提供し、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを（例えば、鼻腔内に）投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。一実施形態において、本発明は、自閉症スペクトラム障害を処置するための方法を提供し、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの有効用量は、液体製剤において鼻腔内に投与され、投与される上記液体製剤の体積は、約５μＬ～約１０００μＬである。
【0015】
一実施形態において、本発明は、プラダー・ウィリー症候群を処置するための方法を提供し、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを（例えば、鼻腔内に）投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。一実施形態において、本発明は、プラダー・ウィリー症候群を処置するための方法を提供し、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、液体製剤において鼻腔内に投与され、投与される上記液体製剤の体積は、約５μＬ～約１０００μＬである。
【0016】
一実施形態において、社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを（例えば、鼻腔内に）投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。一実施形態において、本発明は、社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するための方法を提供し、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、液体製剤において鼻腔内に投与され、投与される上記液体製剤の体積は、約５μＬ～約１０００μＬである。
【0017】
一実施形態において、不安を処置するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを（例えば、鼻腔内に）投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。一実施形態において、本発明は、不安を処置するための方法を提供し、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、液体製剤において鼻腔内に投与され、投与される上記液体製剤の体積は、約５μＬ～約１０００μＬである。
【0018】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、上記オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ～約２０００μｇである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、上記マグネシウムイオンの有効用量は、約５０μｇ～約６８ｍｇである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの有効用量は、約１．１％～約１．６％（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ～約１２０μｇのオキシトシンペプチドを含む。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの有効用量は、約１．３６％ マグネシウムを含む水溶液において投与される約６６μｇのオキシトシンペプチドを含む。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、投与されるオキシトシンペプチドの用量と、投与されるマグネシウムイオンの用量との重量比は、約１：１～約１：１０００である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、投与されるオキシトシンペプチドの用量と投与されるマグネシウムイオンの用量とのモル比は、約１：４０～約１：４００００である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、投与される上記液体製剤の体積は、約５０μＬ～約２００μＬである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、上記液体製剤は、約５０μＬ／単位の１～４単位において計量式鼻腔用スプレーを使用して投与される（例えば、スプレーまたはパフ）。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、上記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン（配列番号１）である。
【0019】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、上記液体製剤は、鼻腔内投与用のデバイスの中に含まれる。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、上記鼻腔内投与用のデバイスは、鼻腔用ポンプ装置である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、上記鼻腔用ポンプ装置は、ポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備える。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、上記ポンプアクチュエータは、約５０μＬという特定体積を送達するように計量する。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、上記鼻腔用ポンプ装置は、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトルを備える。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、上記鼻腔用ポンプ装置は、以下：（ｉ）逆流を防止するためのフィルター、（ｉｉ）無金属流路、および（ｉｉｉ）ガンマ線に対して安定なプラスチック材料、のうちの１つ以上を備える。
【0020】
自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法において、その必要性のある被験体において使用するための本明細書で記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤がさらに提供される。自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安の処置のための医薬の製造における本明細書で記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤の使用もまた、提供される。
【0021】
鼻腔用ポンプ装置などの鼻腔内投与用のデバイスに含められた本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤および好適な包装材を含むキットも提供される。上記キットは、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安の処置のためにマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を、その必要性のある被験体において投与するための説明書をさらに含み得る。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで該オキシトシンペプチドおよび該マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす、方法。
（項目２）
前記オキシトシンペプチドは、前記マグネシウムイオンと同時に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記オキシトシンペプチドは、前記マグネシウムイオンの投与の前または後に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記オキシトシンペプチドは、頭蓋顔面粘膜投与を介して投与される、項目１～３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記オキシトシンペプチドは、鼻腔内投与を介して投与される、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンは、鼻腔内投与を介して投与される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ～約２０００μｇである、項目１～６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記マグネシウムイオンの有効用量は、約５０μｇ～約６８ｍｇである、項目１～７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記マグネシウムイオンは、塩化マグネシウムおよび／またはクエン酸マグネシウムを使用して提供される、項目１～８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約１．１％～約１．６％（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ～約１２０μｇの該オキシトシンペプチドを含む、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約１：４０～約１：４００００のオキシトシン：マグネシウムモル比を有する、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記方法は、自閉症スペクトラム障害を処置するためである、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記方法は、自閉症スペクトラム障害と関連する１またはこれより多くの症状を現す障害を処置するためである、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記障害は、社会不安障害、強迫性障害、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、神経発達障害、注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、またはウィリアムズ症候群である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記方法は、社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するためである、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記方法は、不安を処置するためである、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン（配列番号１）である、項目１～１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで該有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、液体製剤において鼻腔内に投与され、投与される該液体製剤の体積は、約５μＬ～約１０００μＬである、方法。
（項目１９）
前記オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ～約２０００μｇである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記マグネシウムイオンの有効用量は、約５０μｇ～約６８ｍｇである、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約１．１％～約１．６％（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ～約１２０μｇの該オキシトシンペプチドを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約１：４０～約１：４００００のオキシトシン：マグネシウムモル比を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
投与される前記液体製剤の体積は、約５０μＬ～約２００μＬである、項目２１または２２に記載の方法。
（項目２４）
前記液体製剤は、約５０μＬ／単位の１～４単位において計量式鼻腔用デバイスを使用して投与される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記方法は、自閉症スペクトラム障害を処置するためである、項目１８～２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記方法は、自閉症スペクトラム障害と関連する１またはこれより多くの症状を現す障害を処置するためである、項目１８～２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記障害は、社会不安障害、強迫性障害、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、神経発達障害、注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、またはウィリアムズ症候群である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記方法は、社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するためである、項目１８～２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記方法は、不安を処置するためである、項目１８～２４のいずれか１項に記載の方法
。
（項目３０）
前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン（配列番号１）である、項目１８～２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記液体製剤は、鼻腔内投与用のデバイスの中に含まれる、項目１８に記載の方法。
（項目３２）
前記鼻腔内投与用のデバイスは、鼻腔用ポンプ装置である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記鼻腔用ポンプ装置は、ポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備える、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記ポンプアクチュエータは、約５０μＬという特定体積を送達するように計量する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記鼻腔用ポンプ装置は、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトルを備える、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
前記鼻腔用ポンプ装置は、以下：
（ｉ）逆流を防止するためのフィルター、
（ｉｉ）無金属流路、および
（ｉｉｉ）ガンマ線に対して安定なプラスチック材料
のうちの１つ以上を備える、項目３２～３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む組成物であって、ここで該オキシトシンペプチドおよび該マグネシウムイオンは、不安の処置に使用されたときに相乗効果または増強された効果をもたらす量で存在する、組成物。
（項目３８）
前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン（配列番号１）である、項目３７に記載の組成物。
（項目３９）
前記組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの前記オキシトシンペプチドを含む液体製剤である、項目３７に記載の組成物。
（項目４０）
前記組成物は、約３ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムを提供する量で前記マグネシウムを含む液体製剤である、項目３７に記載の組成物。
（項目４１）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンは、約１：４０～約１：４００００のモル比を有する、項目３７に記載の組成物。
（項目４２）
前記モル比は、約１：４０～約１：８００である、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
前記モル比は、約１：８００～約１：４００００である、項目４１に記載の組成物。
（項目４４）
頭蓋顔面粘膜投与用のデバイスをさらに含む、項目３７～４３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４５）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンは、前記頭蓋顔面粘膜投与用のデバイスの中に含まれる、項目４４に記載の組成物。
（項目４６）
前記デバイスは、鼻腔内投与用である、項目４５に記載の組成物。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで該オキシトシンペプチドおよび該マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす、方法。
（項目２）
前記オキシトシンペプチドは、前記マグネシウムイオンと同時に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記オキシトシンペプチドは、前記マグネシウムイオンの投与の前または後に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記オキシトシンペプチドは、頭蓋顔面粘膜投与を介して投与される、項目１～３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記オキシトシンペプチドは、鼻腔内投与を介して投与される、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンは、鼻腔内投与を介して投与される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ～約２０００μｇである、項目１～６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記マグネシウムイオンの有効用量は、約５０μｇ～約６８ｍｇである、項目１～７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記マグネシウムイオンは、塩化マグネシウムおよび／またはクエン酸マグネシウムを使用して提供される、項目１～８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約１．１％～約１．６％（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ～約１２０μｇの該オキシトシンペプチドを含む、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約１：４０～約１：４００００のオキシトシン：マグネシウムモル比を有する、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記方法は、自閉症スペクトラム障害を処置するためである、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記方法は、自閉症スペクトラム障害と関連する１またはこれより多くの症状を現す障害を処置するためである、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記障害は、社会不安障害、強迫性障害、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、神経発達障害、注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、またはウィリアムズ症候群である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記方法は、社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するためである、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記方法は、不安を処置するためである、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン（配列番号１）である、項目１～１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで該有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、液体製剤において鼻腔内に投与され、投与される該液体製剤の体積は、約５μＬ～約１０００μＬである、方法。
（項目１９）
前記オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ～約２０００μｇである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記マグネシウムイオンの有効用量は、約５０μｇ～約６８ｍｇである、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約１．１％～約１．６％（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ～約１２０μｇの該オキシトシンペプチドを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約１：４０～約１：４００００のオキシトシン：マグネシウムモル比を有する、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
投与される前記液体製剤の体積は、約５０μＬ～約２００μＬである、項目２１または２２に記載の方法。
（項目２４）
前記液体製剤は、約５０μＬ／単位の１～４単位において計量式鼻腔用デバイスを使用して投与される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記方法は、自閉症スペクトラム障害を処置するためである、項目１８～２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記方法は、自閉症スペクトラム障害と関連する１またはこれより多くの症状を現す障害を処置するためである、項目１８～２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記障害は、社会不安障害、強迫性障害、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、神経発達障害、注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、またはウィリアムズ症候群である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記方法は、社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するためである、項目１８～２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記方法は、不安を処置するためである、項目１８～２４のいずれか１項に記載の方法
。
（項目３０）
前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン（配列番号１）である、項目１８～２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記液体製剤は、鼻腔内投与用のデバイスの中に含まれる、項目１８に記載の方法。
（項目３２）
前記鼻腔内投与用のデバイスは、鼻腔用ポンプ装置である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記鼻腔用ポンプ装置は、ポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備える、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記ポンプアクチュエータは、約５０μＬという特定体積を送達するように計量する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記鼻腔用ポンプ装置は、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトルを備える、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
前記鼻腔用ポンプ装置は、以下：
（ｉ）逆流を防止するためのフィルター、
（ｉｉ）無金属流路、および
（ｉｉｉ）ガンマ線に対して安定なプラスチック材料
のうちの１つ以上を備える、項目３２～３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む組成物であって、ここで該オキシトシンペプチドおよび該マグネシウムイオンは、不安の処置に使用されたときに相乗効果または増強された効果をもたらす量で存在する、組成物。
（項目３８）
前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン（配列番号１）である、項目３７に記載の組成物。
（項目３９）
前記組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの前記オキシトシンペプチドを含む液体製剤である、項目３７に記載の組成物。
（項目４０）
前記組成物は、約３ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムを提供する量で前記マグネシウムを含む液体製剤である、項目３７に記載の組成物。
（項目４１）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンは、約１：４０～約１：４００００のモル比を有する、項目３７に記載の組成物。
（項目４２）
前記モル比は、約１：４０～約１：８００である、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
前記モル比は、約１：８００～約１：４００００である、項目４１に記載の組成物。
（項目４４）
頭蓋顔面粘膜投与用のデバイスをさらに含む、項目３７～４３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４５）
前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンは、前記頭蓋顔面粘膜投与用のデバイスの中に含まれる、項目４４に記載の組成物。
（項目４６）
前記デバイスは、鼻腔内投与用である、項目４５に記載の組成物。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【0023】
【0024】
【発明を実施するための形態】
【0025】
発明の詳細な説明
本発明は、とりわけ、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を、必要性のある被験体において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオン、または本明細書で記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤の頭蓋顔面投与（例えば、鼻腔内投与）によって処置するための方法を提供する。オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、オキシトシンペプチド単独の投与と比較して、相乗効果または増強された効果をもたらす有効用量で投与される。
本発明は、とりわけ、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を、必要性のある被験体において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオン、または本明細書で記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤の頭蓋顔面投与（例えば、鼻腔内投与）によって処置するための方法を提供する。オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、オキシトシンペプチド単独の投与と比較して、相乗効果または増強された効果をもたらす有効用量で投与される。
【0026】
（定義）
本明細書中で使用されるとき、「オキシトシンペプチド」とは、天然のオキシトシンに関連する生物学的活性を有する物質のことを指す。オキシトシンペプチドは、天然に存在する内因性のペプチド、そのフラグメント、アナログまたは誘導体であり得る。オキシトシンペプチドは、非内因性のペプチド、そのフラグメント、アナログまたは誘導体でもあり得る。１つの態様において、オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシンである。他の態様において、オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシンのアナログまたは誘導体であり得る。
本明細書中で使用されるとき、「オキシトシンペプチド」とは、天然のオキシトシンに関連する生物学的活性を有する物質のことを指す。オキシトシンペプチドは、天然に存在する内因性のペプチド、そのフラグメント、アナログまたは誘導体であり得る。オキシトシンペプチドは、非内因性のペプチド、そのフラグメント、アナログまたは誘導体でもあり得る。１つの態様において、オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシンである。他の態様において、オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシンのアナログまたは誘導体であり得る。
【0027】
本明細書中で使用されるとき、「アナログ」または「誘導体」とは、天然に存在するオキシトシンに類似の任意のペプチドのことを指し、そのペプチド中の１つまたはそれを超えるアミノ酸が、置換、欠失または挿入されている。この用語は、１つまたはそれを超えるアミノ酸（例えば、１つ、２つまたは３つのアミノ酸）が例えば化学修飾によって改変された任意のペプチドのことも指す。一般に、この用語は、オキシトシン活性を示すが、所望であれば異なる効力または薬理学的プロファイルを有し得るすべてのペプチドを包含する。
【0028】
本明細書中で使用されるとき、別段特定されない限り、用語「処置」または「処置する」とは、有益なまたは所望の結果（例えば、臨床結果）を得るためのアプローチをいう。自閉症スペクトラム障害および関連障害に関しては、有益なまたは所望の結果としては、症状の軽減および／または症状の程度、例えば、社会性および／もしくはコミュニケーションの欠陥ならびに／または反復行動ならびに／または不安の減少が挙げられるが、これらに限定されない。社会性およびコミュニケーションの欠陥としては、コミュニケーションスキルおよび／もしくは社会的相互作用における機能障害、アイコンタクトの欠如、ならびに／または社会関係を形成および／もしくは維持できないことが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0029】
「協力作用」、「相乗作用」または「相乗効果」とは、一方が他方の作用を補完するかまたは増強することにより、所与の用量の２つまたはそれを超える化合物を個別に投与した場合のそれらの化合物の効果を合算することによって予測または予想され得る効果よりも高い効果をもたらすような様式での２つまたはそれを超える化合物の連合作用のことを指す。２つまたはそれを超える薬剤を併用して使用することによって、個々の薬剤の効果を合計することによって予想または予測される、等しい量におけるそれらのいずれかの個々の効果よりも大きな全体的な効果（例えば、社会性およびコミュニケーションの欠陥における改善ならびに／または不安の低減）をもたらすとき、「相乗効果」が達成されたとみなされる。２つまたはそれを超える薬剤を併用して使用することが、等しい量において単独で使用される個々の薬剤の投与後に起こるものより早い効果の開始および／またはより長く持続する効果をもたらすとき、同様に「相乗効果」が達成されたとみなされる。
【0030】
「頭蓋顔面粘膜投与」とは、鼻、鼻腔路、鼻腔の粘膜表面；歯肉（歯ぐき）を含む口腔の粘膜表面、口腔底、口唇、舌、舌下口腔表面（舌小帯および口腔底を含む）、ならびに眼の粘膜表面または眼の周辺の粘膜表面（結膜、涙腺、鼻涙管を含む）ならびに上眼瞼または下眼瞼および眼の粘膜への送達のことを指す。
【0031】
「鼻腔内投与」または「鼻腔内に投与される」とは、スプレー、液滴、粉末、ゲル、フィルム、吸入剤または他の手段による鼻、鼻腔路または鼻腔への送達のことを指す。
【0032】
「鼻腔の下の領域」とは、一般に、中鼻甲介および下鼻甲介が突出していて、三叉神経によって著しく神経支配される鼻腔の領域である鼻腔部分のことを指す。「鼻腔の上の領域」は、嗅覚の神経支配が位置している、上部３分の１および篩板領域によって定義される。
【0033】
「被験体」または「患者」とは、本明細書中で使用されるとき、哺乳動物のことを指し、ヒトが含まれるがこれに限定されない。哺乳動物としては、家畜（例えば、ウシ）、競技用動物、ペット（例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギおよびウマ）、霊長類、マウスおよびラットが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、被験体は、ヒトである。
【0034】
本明細書中で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段示されない限り、複数の指示対象を含むことに注意するべきである。さらに、本明細書中で使用されるとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」およびその同族言語は、それらの包括的な意味で使用され；つまり、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」およびその対応する同族言語と等価である。
【0035】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限の間に介在する各値およびその規定範囲内の他の任意の規定値または介在値が、本開示の範囲内に包含されると意図されている。例えば、１μｇ～８μｇという範囲が規定される場合、２μｇ、３μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇおよび７μｇ、ならびに１μｇまたはそれを超える値の範囲かつ８μｇまたはそれ未満の値の範囲も明示的に開示されると意図されている。１０～１４％という範囲が規定される場合、１０％、１１％、１２％、１３％および１４％も明示的に開示されると意図されている。さらに、ある規定範囲内の任意の規定値または介在値と他の任意の規定値または介在値との間の、その規定範囲内のより狭い各範囲が、本開示の範囲内に包含される。これらのより狭い範囲の上限および下限は、独立して、その範囲に含められてもよいし、その範囲から除外されてもよく、一方もしくは両方の限界がそのより狭い範囲に含められた各範囲またはいずれの限界もそのより狭い範囲に含められない各範囲も、その規定範囲の明確に除外される任意の限界に制約される本開示に包含される。規定範囲が、一方または両方の限界を含む場合、それらの含められる限界のいずれかまたは両方を除外した範囲も本開示に含められる。
【0036】
（オキシトシンペプチド）
オキシトシンは、単離および配列決定された最初のペプチドホルモンの１つであった。天然のオキシトシンは、１位と６位の間にジスルフィド架橋を形成する２つのシステイン残基を有する９アミノ酸の環状ペプチドホルモンである。ヒトオキシトシンのアミノ酸配列は、Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号１）である。
オキシトシンは、単離および配列決定された最初のペプチドホルモンの１つであった。天然のオキシトシンは、１位と６位の間にジスルフィド架橋を形成する２つのシステイン残基を有する９アミノ酸の環状ペプチドホルモンである。ヒトオキシトシンのアミノ酸配列は、Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号１）である。
【0037】
オキシトシンを生成するためのプロセスが報告されている。例えば、米国特許第２，９３８，８９１号および米国特許第３，０７６，７９７号を参照のこと。さらに、オキシトシンは、商業的に入手可能である。種々のペプチドアナログおよびペプチド誘導体が入手可能であり、その他のものは、本発明における使用のために企図され得、公知の方法に従って生成され得、生物学的活性について試験され得る。オキシトシンアナログとしては、４－トレオニン－１－ヒドロキシ－デアミノオキシトシン、４－セリン－８－イソロイシン－オキシトシン、９－デアミノオキシトシン、７－Ｄ－プロリン－オキシトシンおよびそのデアミノアナログ、（２，４－ジイソロイシン）－オキシトシン、デアミノオキシトシンアナログ、１－デアミノ－１－モノカルバ－Ｅ１２－Ｔｙｒ（ＯＭｅ）］－ＯＴ（ｄＣＯＭＯＴ）、４－トレオニン－７－グリシン－オキシトシン（ＴＧ－ＯＴ）、オキシプレシン（ｏｘｙｐｒｅｓｓｉｎ）、デアミノ－６－カルバ－オキシトキシン（ｄＣ６０）、Ｌ－３７１，２５７、ならびにＬ－３７４，９４３などのオルト－トリグルオロ－エトキシフェニルアセチルコアを含む関連するシリーズの化合物が挙げられ得るが、これらに限定されない。他の例示的なオキシトシンアナログとしては、４－トレオニン－１－ヒドロキシ－デアミノオキシトシン、９－デアミノオキシトシン、グリシンアミド残基の代わりにグリシン残基を含むオキシトシンのアナログ、（２，４－ジイソロイシン）－オキシトシン、ナトリウム利尿活性および利尿活性を有するオキシトシンのアナログ、デアミノオキシトシンアナログ；長時間作用型オキシトシンアナログ、１－デアミノ－１－モノカルバ－Ｅ１２－［Ｔｙｒ（ＯＭｅ）］－ＯＴ（ｄＣＯＭＯＴ）、カルベトシン、（１－ブタン酸－２－（Ｏ－メチル－Ｌ－チロシン）－１－カルバオキシトシン、デアミノ－１モノカルバ－（２－Ｏ－メチルチロシン）－オキシトシン［ｄ（ＣＯＭＯＴ）］）、［Ｔｈｒ４－Ｇｌｙ７］－オキシトシン（ＴＧ－ＯＴ）、オキシプレシン、Ｉｌｅ－コノプレッシン、デアミノ－６－カルバ－オキシトキシン（ｄＣ６０）、ｄ［Ｌｙｓ（８）（５／６Ｃ－フルオレセイン）］ＶＴ、ｄ［Ｔｈｒ（４），Ｌｙｓ（８）（５／６Ｃ－フルオレセイン）］ＶＴ、［ＨＯ（１）］［Ｌｙｓ（８）（５／６Ｃ－フルオレセイン）］ＶＴ、［ＨＯ（１）］［Ｔｈｒ（４），Ｌｙｓ（８）（５／６Ｃフルオレセイン）］ＶＴ、ｄ［Ｏｍ（８）（５／６Ｃ－フルオレセイン）］ＶＴ、ｄ［Ｔｈｒ（４），Ｏｍ（８）（５／６Ｃ－フルオレセイン）］ＶＴ、［ＨＯ（１）］［Ｏｍ（８）（５／６Ｃ－フルオレセイン）］ＶＴ、［ＨＯ（１）］［Ｔｈｒ（４），Ｏｍ（８）（５／６Ｃ－フルオレセイン）］ＶＴおよび１－デアミノ－オキシトシン（残基１と６の間のジスルフィド架橋がチオエーテルに置き換えられている）およびデサミノ－オキシトシンアナログ（ジスルフィド結合がジセレニド結合、ジテルリド結合、テルロセレノ（ｔｅｌｌｕｒｏｓｅｌｅｎｏ）結合、テルロスルフィド（ｔｅｌｌｕｒｏｓｕｌｆｉｄｅ）結合またはセレノスルフィド結合に置き換えられている）（例えば、参照により本明細書中に援用されるＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１１／１２０，０７１に記載されているオキシトシンのペプチドアナログ）が挙げられる。本発明において使用するためのペプチドは、天然に存在するペプチド配列内または天然のペプチド配列内のアミノ酸の部分的な置換、付加または欠失によって入手可能なペプチドであり得る。ペプチドは、例えば、カルボキシル末端のアミド化（－ＮＨ２）、そのペプチドにおけるＤアミノ酸の使用、小さな非ペプチジル部分の組み込み、ならびにアミノ酸自体の修飾（例えば、側鎖Ｒ基のアルキル化またはエステル化）によって化学的に改変され得る。そのようなアナログ、誘導体およびフラグメントは、天然のオキシトシンペプチドの所望の生物学的活性を実質的に保持するはずである。いくつかの実施形態において、オキシトシンアナログは、４－セリン－８－イソロイシン－オキシトシンまたは９－デアミノオキシトシンである。いくつかの実施形態において、オキシトシンアナログは、カルベトシンである。本開示は、他の公知のオキシトシンアナログ、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１２／０４２３７１およびＷｉｓｎｉｅｗｓｋｉら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１４，５７：５３０６－５３１７（これらの全内容が参照により本明細書中に援用される）に記載されているペプチド性オキシトシンレセプターアゴニストも包含する。いくつかの実施形態において、オキシトシンアナログは、Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１４，５７：５３０６－５３１７の中の表１～３に記載されている化合物番号１～６５から選択される化合物である。いくつかの実施形態において、オキシトシンアナログは、化合物番号３１（［２－ＴｈｉＭｅＧｌｙ７］ｄＯＴ）、化合物番号４７（カルバ－６－［Ｐｈｅ２，ＢｕＧｌｙ７］ｄＯＴ）、化合物番号５５（カルバ－６－［３－ＭｅＢｚｌＧｌｙ７］ｄＯＴ）および化合物番号５７（メロトシン（ｍｅｒｏｔｏｃｉｎ）とも称されるカルバ－１－［４－ＦＢｚｌＧｌｙ７］ｄＯＴ）からなる群より選択される。
【0038】
いくつかの実施形態において、オキシトシンまたはオキシトシンアナログは、異なる原子質量を有する同位体によって置き換えられた１つまたはそれを超える原子を有することによって同位体的に標識される。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素の同位体（例えば、２Ｈおよび３Ｈ）、炭素の同位体（例えば、１３Ｃおよび１４Ｃ）、窒素の同位体（例えば、１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、１８Ｏおよび１７Ｏ）、リンの同位体（例えば、３１Ｐおよび３２Ｐ）、フッ素の同位体（例えば、１８Ｆ）、塩素の同位体（例えば、３６Ｃｌ）および硫黄の同位体（例えば、３５Ｓ）が挙げられる。同位体的に標識された化合物は、従来の手法に従って、ある被験体または他の被験体に投与された後、検出されて、有用な診断的および／または治療的な管理データをもたらし得る。さらに、同位体的に標識された化合物は、その必要性のある、ある被験体または他の被験体に投与されて、治療的に有益な吸収、分布、代謝および／または排泄プロファイルをもたらし得る。オキシトシンペプチド、例えば、ヒトオキシトシンまたはそのアナログもしくは誘導体のすべての同位体バリエーションが、放射性であるか否かを問わず、企図される。
【0039】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。
【0040】
「国際単位」（ＩＵ、ＵＩまたはＩＥ）は、ビタミン、ホルモンおよびワクチンを定量するために使用される活性の国際的に受け入れられている単位である。国際単位は、複数の原料物質由来の調製物を標準化するために、規定の生物学的アッセイを用いて測定される活性の単位を与える物質の量を定義する。同様に、ＵＳＰ単位は、薬物製品の同一性、強度、品質、純度および稠度を保証するために、米国食品医薬品局と協力して米国薬局方が確立した規定の投与量単位である。一般に、ＵＳＰ単位は、協調を試みたことから国際単位と等しい。慣例により、オキシトシンの場合、１単位の活性は、通常、およそ２マイクログラムの合成オキシトシンペプチドに等しいと定義されているか；または１ｍｇが、５００単位に等しい（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）。ゆえに、本明細書中で使用されるとき、１「ＩＵ」または１「国際単位」のオキシトシンペプチドは、およそ２マイクログラムの合成ペプチドと同じ生物学的活性を有するかまたは同じレベルの生物学的作用（例えば、ラット子宮片の収縮反応）をもたらすオキシトシンペプチドの量である。活性がより弱いアナログであれば、同じレベルの生物学的作用を達成するためにより多くの物質を必要とするだろう。薬物の効力の測定は、当業者に周知であり、参照として合成オキシトシンを使用するインビトロアッセイまたはインビボアッセイのいずれかを含み得る。Ａｔｋｅ ａｎｄ Ｖｉｌｈａｒｄｔ Ａｃｔａ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １９８７：１１５（１）：１５５－６０；Ｅｎｇｓｔｒｏｍら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９８：３５５（２－３）：２０３－１０。
【0041】
（マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤）
有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを、その必要性のある被験体に投与する工程を包含する自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための本発明の方法において、上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンは、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物において投与され得る。１つの態様において、上記マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安の処置において使用されるとき、相乗効果または増強された効果をもたらす量においてオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む。
有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを、その必要性のある被験体に投与する工程を包含する自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための本発明の方法において、上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンは、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物において投与され得る。１つの態様において、上記マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安の処置において使用されるとき、相乗効果または増強された効果をもたらす量においてオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む。
【0042】
マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤におけるオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの相対的比率は、最適な相乗効果または増強された効果を達成する際に重要である。オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの最適な量は、具体的な障害または症状、所望の相乗効果または増強された効果のタイプ、および投与経路などの他の因子に依存し得る。例えば、マグネシウムの量は、効果をより早く発生させるために重要であり得る；オキシトシンの量は、効果より長く持続させるために重要であり得、オキシトシンとマグネシウムとの相対比は、社会的機能の最大の改善、社会性およびコミュニケーションの欠陥の低減、ならびに／または不安の減少を達成するために重要であり得る。
【0043】
いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬのオキシトシンペプチドを含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、液体製剤中のオキシトシンペプチドの量は、約（下限）０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬまたは２ｍｇ／ｍＬより多い。いくつかの実施形態において、液体製剤中のオキシトシンペプチドの量は、約（上限）１６ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、１．６ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬまたは０．１ｍｇ／ｍＬより少ない。すなわち、液体製剤中のオキシトシンペプチドの量は、下限が上限より小さい、約０．０１～１６ｍｇ／ｍＬの範囲の中のいずれかである。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．６ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１．２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１．６ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１．２ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのオキシトシンペプチドを含む。好ましい実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１５ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬまたは約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１．２ｍｇ／ｍＬのオキシトシンペプチドを含む。一実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。
【0044】
いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約５ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬのオキシトシンペプチドを含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、液体製剤中のオキシトシンペプチドの量は、約（下限）５ＩＵ／ｍＬ、２５ＩＵ／ｍＬ、５０ＩＵ／ｍＬ、７５ＩＵ／ｍＬ、１００ＩＵ／ｍＬ、１５０ＩＵ／ｍＬ、２００ＩＵ／ｍＬ、２５０ＩＵ／ｍＬ、５００ＩＵ／ｍＬ、７５０ＩＵ／ｍＬまたは１０００ＩＵ／ｍＬより多い。いくつかの実施形態において、液体製剤中のオキシトシンペプチドの量は、約（上限）８０００ＩＵ／ｍＬ、６０００ＩＵ／ｍＬ、５０００ＩＵ／ｍＬ、４０００ＩＵ／ｍＬ、３０００ＩＵ／ｍＬ、２０００ＩＵ／ｍＬ、１０００ＩＵ／ｍＬ、８００ＩＵ／ｍＬ、６００ＩＵ／ｍＬ、５００ＩＵ／ｍＬ、４００ＩＵ／ｍＬ、３００ＩＵ／ｍＬ、２００ＩＵ／ｍＬ、１５０ＩＵ／ｍＬ、１００ＩＵ／ｍＬまたは５０ＩＵ／ｍＬより少ない。すなわち、液体製剤中のオキシトシンペプチドの量は、下限が上限より小さい、約５～８０００ＩＵ／ｍＬの範囲の中のいずれかである。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約５００ＩＵ／ｍＬ～約６０００ＩＵ／ｍＬ、約２５ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ～約６０００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ～約４０００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ～約２０００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ～約１０００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ～約８００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ～約６００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ～約５００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ～約４００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ～約２００ＩＵ／ｍＬ、約５０ＩＵ／ｍＬ～約１５０ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約６０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約５０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約４０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約３０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約２０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約１０００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約８００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約６００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約５００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約４００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約３００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約２００ＩＵ／ｍＬ、約１００ＩＵ／ｍＬ～約１５０ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ～約６０００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ～約５０００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ～約４０００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ～約２０００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ～約１５００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ～約５００ＩＵ／ｍＬ、約１５０ＩＵ／ｍＬ～約２５０ＩＵ／ｍＬ、約２５０ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬ、約２５０ＩＵ／ｍＬ～約５０００ＩＵ／ｍＬ、約２５０ＩＵ／ｍＬ～約２５００ＩＵ／ｍＬ、約２５０ＩＵ／ｍＬ～約５００ＩＵ／ｍＬ、約５００ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬ、約５００ＩＵ／ｍＬ～約５０００ＩＵ／ｍＬ、または約５００ＩＵ／ｍＬ～約２５００ＩＵ／ｍＬのオキシトシンペプチドを含む。好ましい実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約５０ＩＵ／ｍＬ～約１０００ＩＵ／ｍＬ、約７５ＩＵ／ｍＬ～約７５０ＩＵ／ｍＬ、または約１００ＩＵ／ｍＬ～約６００ＩＵ／ｍＬのオキシトシンペプチドを含む。一実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。
【0045】
上記製剤中に存在するマグネシウムの量は、重量パーセント（ｗ／ｖ）（１００ｍＬの溶液あたりのマグネシウムまたはＭｇ２＋のグラム）、ｍｇ／ｍＬ（１ミリリットルの溶液あたりのマグネシウムまたはＭｇ２＋のミリグラム）またはモル濃度（１リットルの溶液あたりのマグネシウムもしくはＭｇ２＋のモルと定義される「Ｍ」；または１リットルの溶液あたりのマグネシウムもしくはＭｇ２＋のミリモルと定義される「ｍＭ」）でも表現され得る。
【0046】
いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムまたはマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約１１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬのマグネシウムまたはマグネシウムイオンを含む。いくつかの実施形態において、液体製剤中のマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量は、約（下限）１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬまたは１２ｍｇ／ｍＬより多い。いくつかの実施形態において、液体製剤中のマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量は、約（上限）３０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬより少ない。すなわち、液体製剤中のマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量は、下限が上限より小さい、約１～３０ｍｇ／ｍＬの範囲の中のいずれかである。いくつかの実施形態において、上記マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．１５ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、または約０．３３ｍｇ／ｍＬ）のオキシトシンペプチド、および約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ（または約３ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、もしくは約１３ｍｇ／ｍＬ、もしくは約１２ｍｇ／ｍＬ）のマグネシウムまたはＭｇ２＋を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、上記マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約５０ｍＭ～約１５００ｍＭのマグネシウムまたはマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、液体製剤中のマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量は、約（下限）５０ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭ、４００ｍＭ、４５０ｍＭ、５００ｍＭ、５５０ｍＭまたは６００ｍＭより多い。いくつかの実施形態において、液体製剤中のマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量は、約（上限）１５００ｍＭ、１２００ｍＭ、１０００ｍＭ、７５０ｍＭ、７００ｍＭ、６５０ｍＭ、６００ｍＭ、５５０ｍＭ、５００ｍＭ、４５０ｍＭ、４００ｍＭ、３５０ｍＭ、３００ｍＭまたは２５０ｍＭより少ない。すなわち、液体製剤中のマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量は、下限が上限より小さい、約５０～１５００ｍＭの範囲の中のいずれかである。いくつかの実施形態において、上記マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約５ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬ（好ましくは約５０ＩＵ／ｍＬ～約１０００ＩＵ／ｍＬ、より好ましくは約７５ＩＵ／ｍＬ～約７５０ＩＵ／ｍＬ、または約１５０ＩＵ／ｍＬ）のオキシトシンペプチド、および約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約１１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、または約１３ｍｇ／ｍＬ、または約１２ｍｇ／ｍＬ）のマグネシウムまたはＭｇ２＋を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、上記マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約５ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬ（好ましくは約５０ＩＵ／ｍＬ～約１０００ＩＵ／ｍＬ、より好ましくは約７５ＩＵ／ｍＬ～約７５０ＩＵ／ｍＬ、または約１５０ＩＵ／ｍＬ）のオキシトシンペプチド、および約５０ｍＭ～約１２００ｍＭ（または約１００ｍＭ～約１２００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１２００ｍＭ、約２００ｍＭ～約１２００ｍＭ、約３００ｍＭ～約１２００ｍＭ、約４００ｍＭ～約１２００ｍＭ、好ましくは約４００ｍＭ～約６００ｍＭ、または約５００ｍＭ）のマグネシウムまたはＭｇ２＋を含む液体製剤である。
【0047】
任意のマグネシウム塩（例えば、水溶性マグネシウム塩）は、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤中でマグネシウムイオンを提供するために使用され得る。上記マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤中で使用されるマグネシウム塩は、多くの因子（例えば、その製剤が投与されるときに送達され得る遊離マグネシウムイオンの量、液体製剤用の媒質におけるマグネシウム塩の溶解度、対イオンの酸性度／塩基性度、および／または塩の解離定数）に基づいて選択され得る。例えば、液体製剤では、マグネシウム塩は、オキシトシンペプチドとともに相乗効果または増強された効果をもたらすために必要とされる濃度においてマグネシウムイオンを送達するために液体媒質に十分に可溶性である必要がある。マグネシウム塩を選択する際、他の因子（例えば、製剤中の他の物質との適合性、および対イオンが製剤において他の機能を発揮する能力）も考慮され得る。例えば、クエン酸マグネシウムは、望ましい量のマグネシウムまたは望ましいマグネシウムイオン濃度を提供するのに十分、水溶液に可溶性であり；クエン酸塩は、薬学的に許容され得；クエン酸塩は、緩衝剤の一部であり得；クエン酸マグネシウムは、製剤にとって好ましい風味を付加し得る。マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤中のマグネシウムイオンは、１種またはそれを超えるマグネシウム塩を使用することによって提供され得る。マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤中のマグネシウム塩は、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を調製する際に最初に使用されたマグネシウム塩であってもよいし、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤の調製中にインサイチュで形成されてもよい。例えば、塩化マグネシウムが、製剤の調製において最初に使用され得；その製剤にクエン酸を添加する際に、クエン酸マグネシウムがインサイチュで形成され得る。そのような場合、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤中のマグネシウムイオンは、塩化マグネシウムとクエン酸マグネシウムとの両方によって提供される。
【0048】
いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、クエン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｍａｌｔａｔｅ）、マグネシウムタウレート、グルコン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウムおよびピロリン酸マグネシウムからなる群より選択される１種またはそれを超えるマグネシウム塩を含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムを提供する量でマグネシウム塩（例えば、クエン酸マグネシウムまたは塩化マグネシウム）を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）を提供する量でマグネシウム塩を含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムまたはマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）を提供する量で１種またはそれを超えるマグネシウム塩（例えば、クエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウム）を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、その組成物は、約１１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬのマグネシウムまたはマグネシウムイオンを提供する量で１種またはそれを超えるマグネシウム塩を含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ（または約３ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、約１１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬまたは約１３ｍｇ／ｍＬまたは約１２ｍｇ／ｍＬ）のマグネシウムまたはＭｇ２＋を提供する量で約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、約０．１５ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬまたは約０．３３ｍｇ／ｍＬ）のオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩（例えば、クエン酸マグネシウムまたは塩化マグネシウム）を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、約１１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬまたは約１３ｍｇ／ｍＬまたは約１２ｍｇ／ｍＬ）のマグネシウムまたはＭｇ２＋を提供する量で約５ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬ（好ましくは、約５０ＩＵ／ｍＬ～約１０００ＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、約７５ＩＵ／ｍＬ～約７５０ＩＵ／ｍＬまたは約１５０ＩＵ／ｍＬ）のオキシトシンペプチドおよび１種またはそれを超えるマグネシウム塩（例えば、クエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウム）を含む液体製剤である。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約５０ｍＭ～約１２００ｍＭ（または約１００ｍＭ～約１２００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約１２００ｍＭ、約２００ｍＭ～約１２００ｍＭ、約３００ｍＭ～約１２００ｍＭ、約４００ｍＭ～約１２００ｍＭ、好ましくは、約４００ｍＭ～約６００ｍＭまたは約５００ｍＭ）のマグネシウムまたはＭｇ２＋を提供する量で約５ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬ（好ましくは、約５０ＩＵ／ｍＬ～約１０００ＩＵ／ｍＬ、より好ましくは、約７５ＩＵ／ｍＬ～約７５０ＩＵ／ｍＬまたは約１５０ＩＵ／ｍＬ）のオキシトシンペプチドおよび１種または
それを超えるマグネシウム塩（例えば、クエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウム）を含む液体製剤である。
それを超えるマグネシウム塩（例えば、クエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウム）を含む液体製剤である。
【0049】
本明細書中で詳述されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物中のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの相対量は、重量比によって定義されてもよいし、モル比によって定義されてもよい。製剤または組成物中のオキシトシンペプチドの量とマグネシウムの量またはマグネシウムイオンの量との重量比は、「ＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比」と称される。例えば、約１：４０のＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比を有するマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物において、その製剤または組成物中に存在する各１ｍｇのオキシトシンペプチドに対して、その製剤または組成物中に存在するマグネシウムまたはマグネシウムイオンは、約４０ｍｇである。製剤または組成物中のオキシトシンペプチドの量とマグネシウムの量またはマグネシウムイオンの量とのモル比は、「ＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比」と称される。例えば、約１：１６００のＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比を有するマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物において、その製剤または組成物中に存在する各１μｍｏｌのオキシトシンペプチドに対して、その製剤または組成物中に存在するマグネシウムまたはマグネシウムイオンは、約１６００μｍｏｌである。
【0050】
いくつかの実施形態において、上記マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１：１～約１：１０００のＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比を有する。いくつかの実施形態において、上記製剤または組成物におけるＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比は、約（上限）１：１、１：２、１：５、１：１０、１：２０、１：３０、１：４０、１：４５、１：５０、１：６０、１：８０、１：１００または１：２００より小さい。いくつかの実施形態において、上記製剤または組成物におけるＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比は、約（下限）１：１０００、１：８００、１：５００、１：２５０、１：２００、１：１５０、１：１００、１：８０、１：６０、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０または１：５より大きい。すなわち、上記製剤または組成物におけるＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比は、上限が下限より大きい、約１：１～１：１０００の範囲の中のいずれかである。いくつかの実施形態において、その製剤または組成物は、約１：２～約１：２００のＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比を有する。いくつかの好ましい実施形態において、その製剤または組成物は、約１：３０、約１：３５、約１：４０、約１：４５、または約１：５０のＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比を有する。いくつかの実施形態において、その製剤または組成物は、約１：２～約１：１０００、約１：２～約１：８００、約１：２～約１：５００、約１：２～約１：２５０、約１：２～約１：１５０、約１：２～約１：１００、約１：２～約１：８０、約１：２～約１：６０、約１：２～約１：５０、約１：２～約１：４０、約１：２～約１：３０、約１：２～約１：２０、約１：２～約１：１０、約１：２～約１：５、約１：５～約１：１０００、約１：５～約１：８００、約１：５～約１：５００、約１：５～約１：２００、約１：５～約１：１００、約１：５～約１：８０、約１：５～約１：６０、約１：５～約１：５０、約１：５～約１：４０、約１：５～約１：３０、約１：５～約１：２０、約１：５～約１：１０、約１：１０～約１：１０００、約１：１０～約１：８００、約１：１０～約１：５００、約１：１０～約１：２００、約１：１０～約１：１００、約１：１０～約１：８０、約１：１０～約１：６０、約１：１０～約１：５０、約１：１０～約１：４０、約１：１０～約１：３０、約１：１０～約１：２０、約１：２０～約１：１０００、約１：２０～約１：８００、約１：２０～約１：５００、約１：２０～約１：２００、約１：２０～約１：１００、約１：２０～約１：８０、約１：２０～約１：７０、約１：２０～約１：６０、約１：２０～約１：５０、約１：２０～約１：４０、約１：２０～約１：３０、約１：３０～約１：１０００、約１：３０～約１：８００、約１：３０～約１：５００、約１：３０～約１：２００、約１：３０～約１：１００、約１：３０～約１：８０、約１：３０～約１：７０、約１：３０～約１：６０、約１：３０～約１：５０、約１：３０～約１：４０、約１：３５～約１：４５、約１：４０～約１：１０００、約１：４０～約１：８００、約１：４０～約１：５００、約１：４０～約１：２００、約１：４０～約１：１００、約１：４０～約１：８０、約１：４０～約１：７０、約１：４０～約１：６０、約１：４０～約１：５０、約１：５０～約１：１０００、約１：５０～約１：８００、約１：５０～約１：５００、約１：５０～約１：２００、約１：５０～約１：１００、約１：５０～約１：９０、約１：５０～約１：８０、約１：５０～約１：７０、約１：５０～約１：６０、約１：６０～約１：１０００、約１：６０～約１：８００、約１：６０～約１：５００、約１：６０～約１：２００、約１：６０～約１：１００、約１：６０～約１：９０、約１：６０～約１：８０、約１：６０～約１：７０、約１：８０～約１：１０００、約１：８０～約１：８００、約１：８０～約１：５００、約１：８０～約１：２００、約１：８０～約１：１００、約１：１００～約１：１０００、約１：１００～約１：８００、約１：１００～約１：５００、約１：１００～約１：２００、約１：２００～約１：１０００、約１：２００～約１：８００、約１：２００～約１：５００、または約１：５００～約１：１０００のＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比を有する。一実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンであり、かつ／またはそのマグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムである。
【0051】
いくつかの実施形態において、上記マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１：４０～約１：４０，０００のＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比を有する。いくつかの実施形態において、上記製剤または組成物におけるＯＴ／Ｍｇモル比は、約（上限）１：４０、１：８０、１：１００、１：１５０、１：１７５、１：２００、１：２５０、１：２８０、１：３００、１：４００、１：５００、１：５６０、１：８００、１：１０００、１：１１００、１：１２００、１：１６００、１：１７００、１：１８００、１：２０００、１：２４００、１：３２００、１：４０００または１：８０００より小さい。いくつかの実施形態において、上記製剤または組成物におけるＯＴ／Ｍｇモル比は、約（下限）１：４００００、１：３００００、１：２００００、１：１００００、１：７５００、１：５０００、１：４０００、１：３０００、１：２５００、１：２０００、１：１６００、１：１２００、１：１１００、１：１０００、１：８００、１：６００、１：４００または１：２００より大きい。すなわち、上記製剤または組成物におけるＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比は、上限が下限より大きい、約１：４０～１：４００００の範囲の中のいずれかである。いくつかの実施形態において、上記製剤または組成物は、約１：８０～約１：８０００のＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比を有する。いくつかの好ましい実施形態において、上記製剤または組成物は、約１：１７５、約１：２８０、約１：５６０、約１：１１００、約１：１２００、約１：１４００、約１：１６００、約１：１７００、約１：１８００、または約１：２０００のＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比を有する。いくつかの実施形態において、上記製剤または組成物は、約１：８０～約１：４００００、約１：８０～約１：３００００、約１：８０～約１：２００００、約１：８０～約１：１００００、約１：８０～約１：７５００、約１：８０～約１：５０００、約１：８０～約１：３０００、約１：８０～約１：２０００、約１：８０～約１：１６００、約１：８０～約１：１２００、約１：８０～約１：８００、約１：８０～約１：４００、約１：８０～約１：２００、約１：１７５～約１：４００００、約１：１７５～約１：３００００、約１：１７５～約１：２００００、約１：１７５～約１：１００００、約１：１７５～約１：５０００、約１：１７５～約１：３０００、約１：１７５～約１：２４００、約１：１７５～約１：２０００、約１：１７５～約１：１７００、約１：１７５～約１：１６００、約１：１７５～約１：１２００、約１：１７５～約１：１１００、約１：１７５～約１：８００、約１：１７５～約１：５６０、約１：１７５～約１：４００、約１：１７５～約１：２８０、約１：２００～約１：４００００、約１：２００～約１：３００００、約１：２００～約１：２００００、約１：２００～約１：１００００、約１：２００～約１：５０００、約１：２００～約１：３０００、約１：２００～約１：２４００、約１：２００～約１：２０００、約１：２００～約１：１６００、約１：２００～約１：１２００、約１：２００～約１：８００、約１：２００～約１：４００、約１：２８０～約１：４００００、約１：２８０～約１：３００００、約１：２８０～約１：２００００、約１：２８０～約１：１００００、約１：２８０～約１：５０００、約１：２８０～約１：３０００、約１：２８０～約１：２４００、約１：２８０～約１：２０００、約１：２８０～約１：１７００、約１：２８０～約１：１６００、約１：２８０～約１：１２００、約１：２８０～約１：１１００、約１：２８０～約１：８００、約１：２８０～約１：５６０、約１：２８０～約１：４００、約１：４００～約１：４００００、約１：４００～約１：３００００、約１：４００～約１：２００００、約１：４００～約１：８０００、約１：４００～約１：４０００、約１：４００～約１：３０００、約１：４００～約１：２４００、約１：４００～約１：２０００、約１：４００～約１：１６００、約１：４００～約１：１２００、約１：４００～約１：８００、約１：５６０～約１：４００００、約１：５６０～約１：３００００、約１：５６０～約１：２００００、約１：５６０～約１：８０００、約１：５６０～約１：４０００、約１：５６０～約１：３０００、約１：５６０～約１：２４００、約１：５６０～約１：２０００、約１：５６０～約１：１７００、約１：５６０～約１：１６００、約１：５６０～約１：１２００、約１：５６０～約１：１１００、約１：５６０～約１：８００、約１：８００～約１：４００００、約１：８００～約１：３００００、約１：８００～約１：２００００、約１：８００～約１：１００００、約１：８００～約１：５０００、約１：８００～約１：３０００、約１：８００～約１：２４００、約１：８００～約１：２０００、約１：８００～約１：１６００、約１：８００～約１：１２００、約１：１１００～約１：４００００、約１：１１００～約１：３００００、約１：１１００～約１：２００００、約１：１１００～約１：１００００、約１：１１００～約１：５０００、約１：１１００～約１：４０００、約１：１１００～約１：３０００、約１：１１００～約１：２４００、約１：１１００～約１：２０００、約１：１１００～約１：１７００、約１：１１００～約１：１６００、約１：１２００～約１：４００００、約１：１２００～約１：３００００、約１：１２００～約１：２００００、約１：１２００～約１：１００００、約１：１２００～約１：５０００、約１：１２００～約１：４０００、約１：１２００～約１：３０００、約１：１２００～約１：２４００、約１：１２００～約１：２０００、約１：１２００～約１：１６００、約１：１４００～約１：１８００、約１：１６００～約１：４００００、約１：１６００～約１：３００００、約１：１６００～約１：２００００、約１：１６００～約１：１００００、約１：１６００～約１：５０００、約１：１６００～約１：３０００、約１：１６００～約１：２４００、約１：１６００～約１：２０００、約１：１７００～約１：４００００、約１：１７００～約１：３００００、約１：１７００～約１：２００００、約１：１７００～約１：１００００、約１：１７００～約１：５０００、約１：１７００～約１：３０００、約１：１７００～約１：２４００、約１：１７００～約１：２０００、約１：２０００～約１：４００００、約１：２０００～約１：３００００、約１：２０００～約１：２００００、約１：２０００～約１：１００００、約１：２０００～約１：５０００、約１：２０００～約１：４０００、約１：２０００～約１：３０００、約１：２０００～約１：２４００、約１：２４００～約１：４００００、約１：２４００～約１：３００００、約１：２４００～約１：２００００、約１：２４００～約１：１００００、約１：２４００～約１：５０００、約１：２４００～約１：４０００、約１：２４００～約１：３０００、約１：３０００～約１：４００００、約１：３０００～約１：３００００、約１：３０００～約１：２００００、約１：３０００～約１：１００００、約１：３０００～約１：４０００、約１：４０００～約１：４００００、約１：４０００～約１：３００００、約１：４０００～約１：２００００、約１：４０００～約１：１００００、約１：８０００～約１：４００００、約１：８０００～約１：３００００、約１：８０００～約１：２００００、または約１：１００００～約１：４００００のＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比を有する。一実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。
【0052】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリア（ゆえに薬学的組成物を構成する）および必要に応じて他の成分（例えば、賦形剤、ビヒクル、乳化剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、ならびに／あるいは安定性、送達、吸収、半減期、有効性、薬物動態および／もしくは薬力学を高め得るか、有害な副作用を減少させ得るか、または薬学的使用に対して他の利点を提供し得る他の添加物）をさらに含む。例示的な賦形剤としては、可溶化剤、界面活性物質およびキレート剤が挙げられる。例えば、製剤は、メチル－β－シクロデキストリン（Ｍｅ－β－ＣＤ）、エデト酸二ナトリウム、アルギニン、ソルビトール、ＮａＣｌ、メチルパラベンナトリウム（ＭＰ）、プロピルパラベンナトリウム（ＰＰ）、クロロブタノール（ＣＢ）、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、エチルアルコール、ジデカノイルＬ－α－ホスファチジルコリン（ＤＤＰＣ）、ポリソルベート、ラクトース、シトレート、タルトレート、アセテートおよび／またはホスフェートを含み得る。
【0053】
液体キャリアとしては、特に（等張性のとき）溶液に対して水、食塩水、デキストロース水溶液およびグリコールが挙げられるが、これらに限定されない。そのキャリアは、石油、動物、植物または合成起源の油（例えば、落花生油、オリーブ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）をはじめとした様々な油からも選択され得る。好適な薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、滅菌化などの従来の薬学的プロセスに供され得、従来の薬学的添加物（例えば、保存剤、安定化剤、還元剤、抗酸化剤、キレート剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、ゲル化剤（ｊｅｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤など）を含み得る。液体キャリアは、体液に対して低張性であってもよいし、等張性であってもよく、３．５～８．５の範囲内のｐＨを有し得る。ペプチドおよび／またはタンパク質に基づく組成物、特に薬学的組成物の調製における添加物の使用は、当該分野で周知である。いくつかの実施形態において、組成物は、約２～約７のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、組成物は、約４～約７のｐＨを有する。好ましい実施形態において、製剤／組成物のｐＨは、約４．５である。
【0054】
いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、（Ａ）～（Ｋ）から選択される１つまたはそれを超える粘膜送達増強剤をさらに含み得る：（Ａ）可溶化剤；（Ｂ）電荷改変剤；（Ｃ）ｐＨ調整剤；（Ｄ）分解酵素阻害剤；（Ｅ）粘液溶解剤または粘液除去剤（ｍｕｃｕｓ ｃｌｅａｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；（Ｆ）線毛制止剤（ｃｉｌｉｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）；（Ｇ）膜透過増強剤；（Ｈ）上皮の接合部の生理機能の調節剤（例えば、一酸化窒素（ＮＯ）刺激物質、キトサンおよびキトサン誘導体）；（Ｉ）血管拡張剤；（Ｊ）選択的輸送増強剤；および（Ｋ）オキシトシンペプチドと効果的に組み合わされるか、会合されるか、含有されるか、被包されるか、または結合して、粘膜送達の増強のための活性な作用物質を安定化させる、安定化送達ビヒクル、キャリア、担体または複合体形成種。グループ（Ｇ）における膜透過増強剤は、（ｉ）界面活性物質、（ｉｉ）胆汁酸塩、（ｉｉｉ）リン脂質もしくは脂肪酸添加物、混合ミセル、リポソームまたはキャリア、（ｉｖ）アルコール、（ｖ）エナミン、（ｉｖ）ＮＯドナー化合物、（ｖｉｉ）長鎖両親媒性分子、（ｖｉｉｉ）小分子疎水性透過増強剤；（ｉｘ）ナトリウムまたはサリチル酸誘導体；（ｘ）アセト酢酸のグリセロールエステル、（ｘｉ）シクロデキストリンまたはベータ－シクロデキストリン誘導体、（ｘｉｉ）中鎖脂肪酸、（ｘｉｉｉ）キレート剤、（ｘｉｖ）アミノ酸またはその塩、（ｘｖ）Ｎ－アセチルアミノ酸またはその塩、（ｘｖｉ）選択された膜成分に対して分解性の酵素、（ｘｖｉｉ）脂肪酸合成の阻害剤、（ｘｖｉｉｉ）コレステロール合成の阻害剤；または（ｘｉｖ）（ｉ）～（ｘｖｉｉｉ）の膜透過増強剤の任意の組み合わせであり得る。本発明の様々な実施形態において、オキシトシンペプチドは、（Ａ）～（Ｋ）に列挙された粘膜送達増強剤の１、２、３、４つまたはそれを超えるものと組み合わされ得る。これらの粘膜送達増強剤は、単独でまたは共に、オキシトシンペプチドと混和され得るか、またはそうでなければ薬学的に許容され得る製剤化ビヒクルまたは送達ビヒクルにおいてそれらと組み合わされ得る。本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、それを哺乳動物被験体の粘膜表面（例えば、鼻腔の粘膜表面）に送達した後に、オキシトシンペプチドのバイオアベイラビリティを上昇させ得る。
【0055】
本明細書中で論じられるキャリアおよび添加物のリストは、決して完全ではなく、当業者は、医薬品において許可されている化学物質、ならびに局所製剤および非経口製剤において米国食品医薬品局が現在許可している化学物質、ならびに将来許可されるようになる化学物質のＧＲＡＳ（一般的に安全と認められるもの（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｇａｒｄｅｄ ａｓ ｓａｆｅ））リストからキャリアおよび賦形剤を選択することができる（Ｗａｎｇら（１９８０）Ｊ．Ｐａｒｅｎｔ．Ｄｒｕｇ Ａｓｓｎ．，３４：４５２－４６２；Ｗａｎｇら（１９８８）Ｊ．Ｐａｒｅｎｔ．Ｓｃｉ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．，４２：Ｓ４－Ｓ２６も参照のこと）。
【0056】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物（ここで、そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、自閉症スペクトラム障害の処置において使用されたとき相乗的な強化された作用をもたらす量で存在する）は、クロロブタノール、ベンザルコニウム、４－ヒドロキシ安息香酸メチル、４－ヒドロキシ安息香酸プロピル、酢酸、クエン酸、グリセロール、塩化ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、ソルビトールおよび水からなる群より選択される１つまたはそれを超える溶媒または賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、クロロブタノール、酢酸および水をさらに含む。
【0057】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、キトサン含有賦形剤（例えば、ＣｈｉＳｙｓ（登録商標）、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔＡｒｃｈｉＤｅｖＣｈｉＳｙｓ．ｈｔｍｌ）をさらに含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、約１％のキトサン含有賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、その優れた吸収増強能力のために、キトサングルタミン酸塩が経鼻送達に好ましいことがある。いくつかの実施形態において、キトサンコポリマーナノ粒子（例えば、キトサングルタミン酸塩および負に帯電したポリマー（例えば、トリポリリン酸五ナトリウム）を含むナノ粒子）が使用され得る。チオール化されたキトサン（例えば、２－イミノチオランで共有結合的に改変されたキトサン）は、インスリンおよび還元型グルタチオンを含む微小粒子において使用されており、本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物における賦形剤としても有用であり得る。
【0058】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、そのオキシトシンペプチド製剤が鼻腔においてゲルを形成するがゆえにオキシトシンペプチドの経鼻吸収を増強するように、１つまたはそれを超えるゲル化剤をさらに含む。本明細書中に記載される製剤および方法において有用なゲル化系には、任意の公知のゲル化系、例えば、化学的に反応性のペクチンベースのゲル化系（例えば、ＰｅｃＳｙｓ（商標），Ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓ Ｐｈａｒｍａ）および熱反応性ポリマーゲル化系（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７，ＢＡＳＦ）が含まれ得る。ＰｅｃＳｙｓ（商標）は、各液滴が鼻粘膜においてカルシウムイオンと接触するとゲル化する微細なミストとして送達される低粘度のペクチンベース水溶液である。他の低メトキシペクチンも、例えば、約１％濃度において、使用され得る。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７は、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマーを含む。ゲル化温度は、構成要素の比および最終的な製剤中に使用されるコポリマーの量に応じて変動する。ヒトの鼻腔におけるゲル化は、例えば、ビタミンＢ１２ゲルサプリメント（ＥｎｅｒＢ，Ｎａｔｕｒｅ’ｓ Ｂｏｕｎｔｙ，ＮＹ）ならびに１８％ｗｔ／ｖｏｌ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７および０．３％ｗｔ／ｖｏｌ Ｃａｒｂｏｐｏｌ（アニオン性生体接着性ポリマーＣ９３４Ｐ）を含むゲル化スマトリプタンにおいて使用される、およそ１８～２０％ｗｔ／ｖｏｌのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７について実証されている。モノマーの比および濃度は、鼻腔内の３４℃という標準的な温度付近である２５～３７℃でのゲル化を保証するように、意図されるオキシトシン製剤に対して調整され得る。ゲル化温度が、２５℃未満である場合、その製剤は、室温においてゲル化し得る；ゲル化温度が、３７℃より高い場合、その製剤は、鼻粘膜と接触しても完全にゲル化しないだろう。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、Ｃａｒｂｏｐｏｌなどの粘膜付着性物質をさらに含み得る。粘膜接着剤の添加、例えば、最大０．５％のＣａｒｂｏｐｏｌの添加によって、ゲル化温度がさらに低下し得る。
【0059】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含むマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート－８０）および１つまたはそれを超える緩衝剤、安定剤または等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）などの界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、噴射剤をさらに含む。鼻腔用スプレー溶液のｐＨは、必要に応じて約ｐＨ３．０～８．５であるが、所望であれば、ｐＨは、帯電した高分子種（例えば、治療的なタンパク質またはペプチド）を実質的に電離していない状態で送達するのを最適化するように調整される。使用される薬学的溶媒もまた、わずかに酸性の水性緩衝液（ｐＨ３～６）であり得る。これらの組成物において使用するのに適した緩衝剤は、上に記載されたとおりであるか、またはそうでなければ当該分野で公知のとおりである。化学安定性を高めるためまたは維持するために、保存剤、界面活性物質、分散剤またはガスをはじめとした他の構成要素を加えてもよい。好適な保存剤としては、フェノール、メチルパラベン、パラベン、ｍ－クレゾール、チオメルサール、塩化ベンザルコニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な界面活性物質としては、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、レシチン、ホスホチジルコリンならびに様々な長鎖ジグリセリドおよびリン脂質が挙げられるが、これらに限定されない。好適な分散剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などが挙げられるが、これに限定されない。好適なガスとしては、窒素、ヘリウム、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、二酸化炭素、空気などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な安定剤および等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）としては、糖および他のポリオール、アミノ酸ならびに有機塩および無機塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、クエン酸塩、コハク酸塩またはピロリン酸塩をさらに含む。
【0060】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む、上記マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、オキシトシンレセプター発現をアップレギュレートし得る薬剤（例えば、ＩＬ－６）をさらに含む。
【0061】
オキシトシンペプチドの粘膜送達をさらに増強するために、酵素阻害剤、特にプロテアーゼ阻害剤が、さらに上記製剤に含められ得る。プロテアーゼ阻害剤としては、アンチパイン、アルファメニン（ａｒｐｈａｍｅｎｉｎｅ）ＡおよびＢ、ベンズアミジンＨＣｌ、ＡＥＢＳＦ、ＣＡ－０７４、カルパイン阻害剤ＩおよびＩＩ、カルペプチン（ｃａｌｐｅｐｔｉｎ）、ペプスタチンＡ、アクチノニン、アマスタチン、ベスタチン、ボロロイシン（ｂｏｒｏｌｅｕｃｉｎｅ）、カプトプリル、クロロアセチル－ＨＯＬｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－ＮＨ２、ＤＡＰＴ、ジプロチン（ｄｉｐｒｏｔｉｎ）ＡおよびＢ、エベラクトン（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）ＡおよびＢ、ホロキシミチン（ｆｏｒｏｘｙｍｉｔｈｉｎｅ）、ロイペプチン、ホスホラミドン、アプロチニン、ピューロマイシン、ＢＢＩ、ダイズトリプシン阻害剤、フッ化フェニルメチルスルホニル、Ｅ－６４、キモスタチン、１，１０－フェナントロリン、ＥＤＴＡならびにＥＧＴＡが挙げられ得るが、これらに限定されない。バシトラシンなどの他の酵素阻害剤も上記製剤に含められてもよい。
【0062】
オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの粘膜表面内への送達もしくは粘膜表面を越える送達および／または吸収を増強するために、吸収増強剤が上記製剤に含められ得る。これらの増強剤は、組成物の放出または溶解度（例えば、製剤送達ビヒクルからの）、拡散速度、透過の能力およびタイミング、取り込み、滞留時間、安定性、有効な半減期、ピークまたは持続する濃度レベル、クリアランスならびに他の所望の粘膜送達特性（例えば、送達部位において計測されるとき）を高め得る。ゆえに、粘膜送達の増強は、種々の機構のいずれかによって、例えば、オキシトシンペプチドの拡散、輸送、持続性または安定性を高めること、膜流動性を高めること、カルシウムおよび細胞内または傍細胞の透過を制御する他のイオンの利用可能性または作用を調節すること、粘膜の構成要素（例えば、脂質）を可溶化すること、粘膜組織における非タンパク質およびタンパク質のスルフヒドリルレベルを変更すること、粘膜表面を越える水分流動を増加させること、上皮の接合部の生理機能を調節すること、粘膜上皮を覆っている粘液の粘度を低下させること、粘液線毛のクリアランス速度を低下させること、および他の機構によって生じ得る。
【0063】
粘膜吸収を増強する化合物としては、界面活性物質、胆汁酸塩、ジヒドロフシデート、生体接着剤／粘膜付着性物質、リン脂質添加物、混合ミセル、リポソームまたはキャリア、アルコール、エナミン、カチオン性ポリマー、ＮＯドナー化合物、長鎖両親媒性分子、小分子疎水性透過増強剤；ナトリウム誘導体またはサリチル酸誘導体、アセト酢酸のグリセロールエステル、シクロデキストリンまたはベータ－シクロデキストリン誘導体、中鎖脂肪酸、キレート剤、アミノ酸またはその塩、Ｎ－アセチルアミノ酸またはその塩、粘液溶解剤、選択された膜成分に特異的に標的化された酵素、脂肪酸合成の阻害剤およびコレステロール合成の阻害剤が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0064】
本明細書中に記載されるおよび／または企図されるすべてのペプチドが、当該分野で広く公知である自動または手動の固相合成技術を用いる化学合成によって調製され得る。それらのペプチドは、当該分野で公知の分子組換え法を用いても調製され得る。
【0065】
（送達系）
マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、頭蓋顔面粘膜投与（例えば、経鼻、頬側、舌下または眼球投与）に適合し得る。いくつかの実施形態において、組成物はさらに粘膜送達用のデバイスを構成し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、頬側および／または舌下の粘膜送達に適合しており、その組成物はさらに、頬側および／または舌下の粘膜投与用のデバイス（例えば、単位用量容器、ポンプスプレー、滴注器、スクイーズボトル、保存剤非含有エアレススプレー、ネブライザー、用量吸入器（ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒｓ）および加圧式用量吸入器）を構成し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、眼球送達に適合しており、その組成物はさらに、結膜投与用のデバイス（例えば、滴注器またはスクイーズボトル）を構成し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、鼻腔内投与に適合しており、その組成物はさらに、鼻腔内投与用のデバイス（例えば、滴注器、ポンプスプレー、スクイーズボトル、保存剤非含有エアレススプレーまたは鼻腔用ポンプ装置、例えば、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトルを備える鼻腔用ポンプ装置）を構成し得る。
マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、頭蓋顔面粘膜投与（例えば、経鼻、頬側、舌下または眼球投与）に適合し得る。いくつかの実施形態において、組成物はさらに粘膜送達用のデバイスを構成し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、頬側および／または舌下の粘膜送達に適合しており、その組成物はさらに、頬側および／または舌下の粘膜投与用のデバイス（例えば、単位用量容器、ポンプスプレー、滴注器、スクイーズボトル、保存剤非含有エアレススプレー、ネブライザー、用量吸入器（ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒｓ）および加圧式用量吸入器）を構成し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、眼球送達に適合しており、その組成物はさらに、結膜投与用のデバイス（例えば、滴注器またはスクイーズボトル）を構成し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、鼻腔内投与に適合しており、その組成物はさらに、鼻腔内投与用のデバイス（例えば、滴注器、ポンプスプレー、スクイーズボトル、保存剤非含有エアレススプレーまたは鼻腔用ポンプ装置、例えば、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトルを備える鼻腔用ポンプ装置）を構成し得る。
【0066】
鼻腔内薬物送達は、長年、研究開発のトピックであるが、物質を効果的に送達するキャリアシステムが考案されたのは、たった１０年以内のことである（Ｓａｙａｎｉ ａｎｄ Ｃｈｉｅｎ，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ １９９６，１３：８５－１８４）。鼻腔内送達は、比較的高いバイオアベイラビリティ、迅速な吸収動態および肝臓での初回通過効果の回避をはじめとしたいくつかの有益な特徴を有する。いくつかの態様では、鼻腔内投与によって、オキシトシンペプチドを鼻腔に送達するのが可能になり得、他の態様では、鼻腔内投与によって、鼻および／または脳の脳神経への標的化送達が可能になり得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、オキシトシンペプチドの鼻腔内投与は、嗅覚の神経系もしくは三叉神経系のいずれかまたは両方を標的化し得る。オキシトシンペプチドは、任意の適用可能な形態で鼻腔内に送達され得、その形態としては、液体製剤、固体製剤（例えば、乾燥粉末製剤）、ゲル製剤またはエマルジョン製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0067】
オキシトシンとマグネシウムイオンとの組み合わせが鼻腔内に投与される実施形態において、組成物は、分散剤および／または生理的に許容され得る希釈剤と組み合わされた液体エアロゾル製剤として調製され得る。あるいは、乾燥粉末エアロゾル製剤が企図され、その製剤は、微粉化された固体の形態の主題化合物、およびその乾燥粉末粒子の迅速な分散を可能にする分散剤を含み得る。液体エアロゾル製剤でも乾燥粉末エアロゾル製剤でも、その製剤は、エアロゾル化された用量が確実に鼻腔路の粘膜または肺に到達するために、小さな液体粒子または固体粒子にエアロゾル化される。用語「エアロゾル粒子」は、標的化された粘膜または肺胞膜への鼻（約１０ミクロンからの範囲内）または肺（約２～５ミクロンの範囲内）の分布にとって十分に小さな粒子直径の好適な液体粒子または固体粒子を説明するために本明細書中で使用される。他の考慮すべき事柄としては、送達デバイスの構造、製剤中のさらなる構成要素、および粒子の特性が挙げられる。薬物の経鼻投与または肺投与のこれらの態様は、当該分野で周知であり、製剤化の操作、エアロゾル化の手段および送達デバイスの構造は、当該分野の通常の技術レベルの範囲内である。
【0068】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法において有用であり、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンが自閉症スペクトラム障害の処置において使用されたときに相乗効果または増強された効果をもたらす量で存在するマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、鼻腔内送達用のデバイスを使用して投与される。そのデバイスは、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤の鼻腔内投与に適した任意のデバイスであってよい。いくつかの実施形態において、そのデバイスは、鼻腔内の特定の領域へのオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの送達に適している。いくつかの実施形態において、そのデバイスは、鼻腔の下部３分の２へのオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの送達に適している。いくつかの実施形態において、そのデバイスは、鼻腔の上部３分の１へのオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの送達に適している。いくつかの実施形態において、そのデバイスは、鼻腔路全体へのオキシトシンペプチドの送達に適している。
【0069】
いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、鼻腔用ポンプ装置である。いくつかの実施形態において、その鼻腔用ポンプ装置は、ポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備える。いくつかの実施形態において、そのポンプアクチュエータは、特定の液滴サイズ分布で特定体積（例えば、約５～約１０００μＬ、好ましくは、約５０～約１５０μＬ、より好ましくは、約５０μＬまたは約１００μＬ）を送達するように計量供給する。いくつかの実施形態において、その鼻腔用ポンプ装置は、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトル、例えば、Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａが販売するＥｑｕａｄｅｌポンプを備える。いくつかの実施形態において、経鼻投与用のデバイスは、閾値に達したら、ポンプにかかる圧力に関係なく機能する。いくつかの実施形態において、上記鼻腔内投与用のデバイスは、シリンジに付加され得る粘膜噴霧デバイス（例えば、ＬＭＡ（登録商標） ＭＡＤ ＮＡＳＡＬＴＭ）である。大型哺乳動物における投与の場合、その鼻腔用ポンプ装置は、より大きな体積（例えば、約１００μＬ～約６００μＬまたはそれを超える体積）を送達するように計量供給するポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備え得る。
【0070】
いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、複数用量の薬物製剤を送達するようにデザインされている。例えば、鼻腔用ポンプ装置は、ポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備え得、ここで、その貯蔵ボトルは、複数用量の液体製剤を保持し、ポンプアクチュエータは、貯蔵ボトルに保持された液体製剤の一部である特定体積を送達するように計量供給する。いくつかの実施形態において、ポンプアクチュエータは、１スプレーあたり約５０μＬの液体製剤を送達するように計量供給する。鼻腔用ポンプ装置は、貯蔵ボトル内への夾雑物（例えば、細菌）の進入を減少させるために、逆流を防止するためのフィルターを備え得る。いくつかの実施形態において、鼻腔用ポンプ装置は、液体製剤を送達するための無金属流路（例えば、プラスチック流路）を備える。いくつかの実施形態において、ポンプ装置は、ガンマ線（鼻腔用装置を滅菌するために使用される）に対して安定なプラスチック材料を使用している。いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスには、ポンプアクチュエータに微生物フィルターおよび自動ブロッキング機構を備える複数用量投与ポンプ、例えば、米国特許第５，９８８，４４９号に記載されているスプレーデバイスが備え付けられている。
【0071】
いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、呼気によって作動する（ｂｒｅａｔｈ－ａｃｔｕａｔｅｄ）鼻腔用送達デバイス（例えば、米国特許第７，７８４，４６０号および同第７，８５４，２２７号に記載されているデバイス）である。そのようなデバイスは、鼻腔内の標的部位深部への送達を改善し得る。いくつかの実施形態において、標準的な計量用量スプレーデバイスは、患者がマウスピース内に息を吹き込んでデバイスを作動させるハウジングに組み込まれている。いくつかの実施形態において、そのデバイスは、従来の機械的スプレーポンプ（例えば、Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａが販売するＥｑｕａｄｅｌポンプ）、チャージ可能なバネ（ｃｈａｒｇｅａｂｌｅ ｓｐｒｉｎｇ）および呼気作動機構を組み込んだ、円錐形の密封ノーズピースおよびマウスピースを備える。そのシステムは、単回用量または複数回用量の送達に使用され得る。そのような液体送達デバイスの一例は、ＯｐｔｉＮｏｓｅが販売するＯｐｔｉＭｉｓｔ（商標）デバイスである。使用する際には、このデバイスのノーズピースを鼻孔に挿入し、マウスピースに向かって息を吐く。これによって、軟口蓋が閉じ、鼻孔に圧力がかかり、鼻中隔の後ろに空気の流れをもたらす通路が開き、空気が他方の鼻孔から出ることができる（二方向の流れ）。そのデバイスは、呼気によって作動するので、小さな粒子は、肺に入ることができない。流速および粒径を改変することによって、特定の鼻領域の標的化が可能になる。
【0072】
いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物の単回投与にふさわしい単位用量の計量供給スプレーデバイスである。いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、オキシトシンペプチドの反復投与にふさわしい複数用量の計量供給スプレーポンプ装置である。
【0073】
滴径、プルーム体積（ｐｌｕｍｅ ｖｏｌｕｍｅ）および流速は、特定の鼻領域を標的化するために改変され得る。液体スプレーは、嗅上皮および／または気道上皮を標的化するために５～５０ミクロンの液滴サイズを提供し得る。より大きな液滴は、主に鼻咽頭に落ちて嚥下され、より小さな液滴は、肺組織を標的化する。滴径を特定するために空気力学的質量中央径（Ｍａｓｓ Ｍｅｄｉａｎ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ Ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ Ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）が使用される。荷電ペプチドをほぼ電離していない状態で送達するために、鼻腔用スプレーのｐＨが最適化される。鼻は、通常、約３～８のｐＨを有する溶液を許容する。鼻粘膜は、通常、飽和が起きるまでおよび液体が鼻の外にしたたり始めるまで、およそ１００μＬの体積を吸収し得る。ゆえに、プルーム体積は、最大１００μＬ（および１００μＬを含む）であり得る。大型哺乳動物において使用する場合、プルーム体積は、最大１５０μＬ（および１５０μＬを含む）またはそれを超える（例えば、６００μＬまたはそれを超える）体積であり得る。乳児および小児での使用の場合、または小動物（例えば、げっ歯類、ネコ）における獣医学的使用の場合、より小さなプルーム体積（５～５０μＬ）が使用され得る。
【0074】
いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、患者の服薬遵守を容易にするために人間工学的に設計される（例えば、側面の駆動トリガー機構を有するポンプ装置）。いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、ポンプ装置内に空気を進入させないがゆえに空気で運ばれる微生物による汚染を防ぐ閉鎖系として作動する計量供給スプレーポンプを備える。いくつかの実施形態において、鼻腔内送達用のデバイスは、フィルターとともに作動する計量供給スプレーポンプを備える。通過する空気は、ポンプ内にアセンブルされたフィルターを通って吸い込まれ、それによって、空気で運ばれる微生物がポンプ装置の外に維持される。いくつかの実施形態において、鼻腔用ポンプ装置を備える鼻腔内送達デバイスは、データの伝送および処置のモニタリングを容易にし得るマイクロ電子デバイスをさらに備え得る。
【0075】
いくつかの実施形態において、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物は、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含み、ここで、そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、本明細書中に記載される鼻腔内送達用のデバイスのうちのいずれか１つに含められ、そのオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの濃度は、デバイスと濃度の各組み合わせおよびすべての組み合わせが個別に記載されているかのように、本明細書中に記載される濃度範囲のいずれかの範囲内である。
【0076】
（方法）
用語「自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）」または「自閉症」とは、脳の発達の複雑な障害の群をいう。これらの障害は、種々の程度において、社会的相互作用、言語コミュニケーションおよび非言語コミュニケーションにおける困難、ならびに反復行動によって特徴づけられる。２０１３年５月に精神障害の診断・統計マニュアル第５版（ＤＳＭ－５）が刊行され、全ての自閉症（ａｕｔｉｓｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は、ＡＳＤという１つの包括的診断の中に統合された。以前は、それらは、別個のサブタイプ（自閉性障害、小児期崩壊性障害、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）およびアスペルガー症候群を含む）として認識されていた。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｕｔｉｓｍｓｐｅａｋｓ．ｏｒｇ／ｗｈａｔ－ａｕｔｉｓｍを参照のこと。当業者は、自閉症スペクトラム障害の症状は、多くの他の精神障害とかなり重なり合うことを認識する。自閉症スペクトラム障害に示されるものに類似の症状を示す障害の例としては、社会不安障害、強迫性障害、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、および神経発達障害（注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、およびウィリアムズ症候群が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）」または「自閉症」とは、脳の発達の複雑な障害の群をいう。これらの障害は、種々の程度において、社会的相互作用、言語コミュニケーションおよび非言語コミュニケーションにおける困難、ならびに反復行動によって特徴づけられる。２０１３年５月に精神障害の診断・統計マニュアル第５版（ＤＳＭ－５）が刊行され、全ての自閉症（ａｕｔｉｓｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は、ＡＳＤという１つの包括的診断の中に統合された。以前は、それらは、別個のサブタイプ（自閉性障害、小児期崩壊性障害、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）およびアスペルガー症候群を含む）として認識されていた。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｕｔｉｓｍｓｐｅａｋｓ．ｏｒｇ／ｗｈａｔ－ａｕｔｉｓｍを参照のこと。当業者は、自閉症スペクトラム障害の症状は、多くの他の精神障害とかなり重なり合うことを認識する。自閉症スペクトラム障害に示されるものに類似の症状を示す障害の例としては、社会不安障害、強迫性障害、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、および神経発達障害（注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、およびウィリアムズ症候群が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0077】
ＤＳＭ－５は、以下を含むＡＳＤの診断基準を提供する：（Ａ）以下の例示によって、現在または履歴として現れているような、複数の文脈にわたる社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用の持続的欠陥：（１）社会－情動的相互性の欠陥（例えば、異常な社会的アプローチおよび通常の会話のやりとりができないことから；興味、情動、または愛着の共有の低減まで；社会的相互作用を開始できないまたは社会的相互作用に応答できないことまでの範囲に及ぶ）；（２）社会的相互作用に用いられる非言語コミュニケーション的行動における欠陥（例えば、言語コミュニケーションおよび非言語コミュニケーションの不十分な統合から；アイコンタクトおよびボディーランゲージにおける異常性またはジェスチャーの理解および使用における欠陥まで；表情および非言語コミュニケーションの完全な欠如までの範囲に及ぶ）；ならびに（３）関係性を発展、維持および理解することにおける欠陥（例えば、種々の社会的文脈に合わせて行動を調節することが困難であることから；創造的な遊びを共有するまたは友人を作ることが困難であることまで；仲間への興味がないことまでの範囲に及ぶ）；ならびに（Ｂ）現在または履歴として、以下の例示のうちの少なくとも２つによって現れているような、行動、興味、または活動の反復パターンの限局：（１）常同運動もしくは反復運動、物体の使用、または話し方（例えば、単純な常同運動（ｍｏｔｏｒ ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ）、おもちゃを並べるまたは物体を裏返す、反響言語、特異な言葉遣い）；（２）同じことに対してこだわる、決まった手順に頑固に固執する、または儀式化したパターンもしくは言語・非言語行動（例えば、小さな変化での極端な苦痛、移行の困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｉｅｓ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ）、硬直した思考パターン、挨拶儀式、毎日同じ経路をとったり同じものを食べる必要がある）；（３）強度または興味の中心において異常な、非常に限局され固着した興味（例えば、珍しい物体に対する強い愛着または没頭、過度に限局されたまたは固執した興味）；ならびに（４）感覚入力に対する過敏さもしくは鈍感さ、または環境の感覚的側面における異常な興味（例えば、疼痛／温度に対して無関心のように見える、特定の音もしくは質感に対して敵対的に反応する（ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、物体を過度に臭うまたは触れる、光または動きを夢中になって見る）。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｕｔｉｓｍｓｐｅａｋｓ．ｏｒｇ／ｗｈａｔ－ａｕｔｉｓｍ／ｄｉａｇｎｏｓｉｓ／ｄｓｍ－５－ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ－ｃｒｉｔｅｒｉａを参照のこと。
【0078】
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、社会的相互作用の困難さ、コミュニケーションの難、および反復行動に引き込まれる傾向によって特徴づけられる。しかし、症状およびそれらの重篤度は、これら３つの核となる領域にわたって幅広く変動する。ＡＳＤは、知的障害、運動協調の困難、ならびに注意および物理的な健康上の問題（例えば、睡眠および消化管障害）と関連し得る。ＡＳＤは、不安およびうつ病を含む精神症状と関連し得る。例えば、Ｋｉｍら， Ａｕｔｉｓｍ ２０００， ４（２）：１１７－１３２を参照のこと。
【0079】
オキシトシンは、自閉症スペクトラム障害における不安ならびに社会性およびコミュニケーションの欠陥を含む多くの状態を処置することが公知であった。しかし、自閉症スペクトラム障害における社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するにあたって、オキシトシンの効果は、患者間で幅広く変動することが観察されてきた。オキシトシンに対するレセプター利用可能性およびレセプター親和性のバリエーションが、効果のバリエーションの原因であることは、考えられる。オキシトシンの市販の製剤（例えば、Ｓｙｎｔｏｃｉｎｏｎ（登録商標））を使用して、ＡＳＤを処置することにおける臨床努力は、有効性の欠如および耐容性が不十分であることによって損なわれている。現在利用可能なオキシトシン製剤の効力が低く、体積が高いことに起因して、鼻腔スプレーによって投与される場合に、吸収される薬物の量は、有効性に関して不十分である。本発明は、より強力な製剤およびより低い体積においてオキシトシンペプチドを投与するための方法を提供し、その結果、上記製剤の効果的な量が、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、または社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するための鼻腔デバイスを使用して送達され得る。
【0080】
１つの態様において、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記有効量は、鼻腔において容易に吸収される体積で鼻腔内投与を介して送達される。いくつかの実施形態において、鼻腔においてオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの容易な吸収を可能にする体積は、約５μＬ～約１０００μＬである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの量とマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量とのモル比は、約１：１７５、約１：２８０、約１：５６０、約１：１１００、約１：１７００、または約１：２０００（これらの比の間の任意の範囲を含む）である。
【0081】
１つの態様において、必要性のある被験体に、有効量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含する方法が提供され、ここで上記有効量は、約５μＬ～約１０００μＬという体積において鼻腔内投与を介して送達される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの量とマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量とのモル比は、約１：１７５、約１：２８０、約１：５６０、約１：１１００、約１：１７００、または約１：２０００（これらの比の間の任意の範囲を含む）である。いくつかの実施形態において、上記方法は、自閉症スペクトラム障害と関連する１またはこれより多くの症状を処置するためである。いくつかの実施形態において、上記方法は、自閉症スペクトラム障害と関連する１またはこれより多くの症状を現す障害を処置するためである。いくつかの実施形態において、上記方法は、社会性およびコミュニケーションの欠陥を低減するためである。いくつかの実施形態において、上記方法は、不安を処置または減少するためである。
【0082】
マグネシウムは、生命および健康の多くの局面に関与する（例えば、エネルギー生成、酸素取り込み、中枢神経系機能、電解質バランス、グルコース代謝および筋活動）。マグネシウムはまた、自閉症スペクトラム障害を有する小児において社会性およびコミュニケーションの欠陥を減少させるにあたって臨床上有効であると見出された。Ｍｏｕｓａｉｎ－Ｂｏｓｃら， Ｍａｇｎｅｓ． Ｒｅｓ． ２００６， １９（１）：５３－６２を参照のこと。本発明のオキシトシンおよびマグネシウムイオンの同時投与は、オキシトシン単独の投与に対して、社会的行動において相乗的または増強された改善および不安の減少を生じる。これらの効果の根底にある機構は不明であるが、Ｎ－メチル Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）神経伝達分子レセプターの非競合的遮断、またはアロステリックモジュレーターとしてのオキシトシンレセプター作用の親和性の増大のいずれか、または両方を含むようである。
【0083】
いくつかの態様では、自閉症スペクトラム障害を処置するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。いくつかの態様では、自閉症スペクトラム障害と関連する１またはこれより多くの症状を軽減または低減するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。いくつかの態様では、自閉症スペクトラム障害と関連する１またはこれより多くの症状を現す障害を処置するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、個別に投与されるオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の等しい用量の効果を合計するより大きな、その症状を軽減または低減することに対する全体的な効果をもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、等しい量で単独で使用される個々の薬剤の投与後に起こるものより早い効果の開始および／またはより長く持続する効果をもたらす用量で投与される。自閉症スペクトラム障害と関連する症状の例としては、社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用の持続的欠陥、社交不安、ならびに反復行動、興味および活動の限局が挙げられるが、これらに限定されない。自閉症スペクトラム障害を有する個体において観察される他の行動および特徴としてはまた、物理的接触の忌避、全般性不安、発声の単調さまたは声量の調節ができないこと、ピア関係を発展させることができないこと、楽しみおよび興味の共有の欠如、ならびに社会または情動的相互性の欠如が挙げられる。自閉症スペクトラム障害において示されるものに類似の症状を示す障害の例としては、社会不安障害、強迫性障害、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、および神経発達障害（注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、およびウィリアムズ症候群が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0084】
プラダー・ウィリー症候群は、身体の多くの部分に影響を及ぼし、第１５染色体の特定の領域にある遺伝子の機能の喪失によって引き起こされる複雑な遺伝的状態である。プラダー・ウィリー症候群を有する個体はしばしば、軽度から中程度の知的機能障害（ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）および学習困難を有し、多くは、行動的な問題を示し、これらとしては、感情の爆発、頑固さ、ごまかし行動（ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ）、および皮膚を引っ掻くことを含む強迫性行動が挙げられる。プラダー・ウィリー症候群を有する個体にしばしば観察される他の症状は、社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用の持続的欠陥、不安ならびに易怒性、ならびに睡眠の問題である。
【0085】
いくつかの態様では、プラダー・ウィリー症候群を処置するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、個別に投与されるオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の等しい用量の効果を合計するより大きな、全体的な効果をもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、等しい量において単独で使用される個々の薬剤の投与後に起こるものより早い効果の開始および／またはより長く持続する効果をもたらす用量で投与される。一実施形態において、本発明は、プラダー・ウィリー症候群を処置するための方法を提供し、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、液体製剤において鼻腔内に投与され、投与される液体製剤の体積は、約５μＬ～約１０００μＬである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの量とマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量とのモル比は、約１：１７５、約１：２８０、約１：５６０、約１：１１００、約１：１７００、または約１：２０００（これらの比の間の任意の範囲を含む）である。
【0086】
いくつかの態様では、プラダー・ウィリー症候群と関連する１またはこれより多くの症状を軽減または低減するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含する。プラダー・ウィリー症候群と関連する症状の例としては、社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用の持続的欠陥、不安および易怒性、ならびに睡眠の問題が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、個別に投与されるオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の等しい用量の効果を合計するより大きな、症状を軽減または低減することに対して全体的な効果をもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、等しい量において単独で使用される個々の薬剤の投与後に起こるものより早い効果の開始および／またはより長く持続する効果をもたらす用量で投与される。プラダー・ウィリー症候群と関連する症状の例としては、社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用の持続的欠陥、不安および易怒性、ならびに睡眠の問題が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明は、プラダー・ウィリー症候群を処置するための方法を提供し、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、液体製剤において鼻腔内に投与され、投与される液体製剤の体積は、約５μＬ～約１０００μＬである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの量とマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量とのモル比は、約１：１７５、約１：２８０、約１：５６０、約１：１１００、約１：１７００、または約１：２０００（これらの比の間の任意の範囲を含む）である。
【0087】
いくつかの態様では、プラダー・ウィリー症候群と関連する不安を処置するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、個別に投与されるオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の等しい用量の効果を合計するより大きな、不安を軽減または低減することに対して全体的な効果をもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、等しい量において単独で使用される個々の薬剤の投与後に起こるものより早い効果の開始および／またはより長く持続する効果をもたらす用量で投与される。一実施形態において、本発明は、プラダー・ウィリー症候群と関連する不安を処置するための方法を提供し、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、液体製剤において鼻腔内に投与され、投与される液体製剤の体積は、約５μＬ～約１０００μＬである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの量とマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量とのモル比は、約１：１７５、約１：２８０、約１：５６０、約１：１１００、約１：１７００、または約１：２０００（これらの比の間の任意の範囲を含む）である。
【0088】
１つの態様において、本発明は、社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するための方法を提供し、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。１つの態様において、本発明は、不安を処置するための方法を提供し、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、個別に投与されるオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の等しい用量の効果を合計するより大きな、社会性およびコミュニケーションの欠陥ならびに／または不安を低減することに対する全体的な効果をもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの量とマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量とのモル比は、約１：１７５、約１：２８０、約１：５６０、約１：１１００、約１：１７００、または約１：２０００（これらの比の間の任意の範囲を含む）である。いくつかの実施形態において、社会性およびコミュニケーションの欠陥は、コミュニケーションスキルおよび／または社会的相互作用における機能障害、アイコンタクトの欠如、ならびに／または社会関係を形成および／もしくは維持できないことである。
【0089】
いくつかの態様では、自閉症スペクトラム障害と関連する不安を処置するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、個別に投与されるオキシトシンペプチドおよびマグネシウム塩の等しい用量の効果を合計するより大きな、不安を軽減または低減することに対して全体的な効果をもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、等しい量において単独で使用される個々の薬剤の投与後に起こるものより早い効果の開始および／またはより長く持続する効果をもたらす用量で投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの量とマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量とのモル比は、約１：１７５、約１：２８０、約１：５６０、約１：１１００、約１：１７００、または約１：２０００（これらの比の間の任意の範囲を含む）である。
【0090】
オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、共に投与されてもよいし、連続的に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、同じ単位用量でマグネシウムイオンと同時に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、マグネシウムイオンと同時であるが別個の単位用量または製剤単位で投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、連続的に投与される。いくつかの実施形態において、マグネシウムイオンが第１の投与で被験体に投与され、次いで、オキシトシンペプチドが、第２の投与で被験体に投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、マグネシウムイオンの投与の約１０分後～約２時間後に投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、マグネシウムイオンの投与の約１０分後～約２時間後、約１０分後～約１時間後、約１０分後～約３０分後、約２０分後～約２時間後、約２０分後～約１時間後、約３０分後～約２時間後または約３０分後～約１時間後に投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、マグネシウムイオンの投与の約１０分後、約１５分後、約２０分後、約３０分後、約４５分後、約６０分後、約９０分後または約１２０分後に投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、マグネシウムイオンの投与の約１０分後、約１５分後、約２０分後または約３０分後に投与される。一実施形態において、オキシトシンペプチドがまず被験体に投与され、次いで、マグネシウムイオンが被験体に投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトである。
【0091】
インターロイキン－６（ＩＬ－６）は、種々の組織においてオキシトシンレセプター発現の上昇を誘導することが実証された（例えば、Ｙｏｕｎｇら， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １９９７； ９：８５９－６５）。従って、血清ＩＬ－６レベルは、例えば、マグネシウムが鼻に投与されたときに、オキシトシンの潜在的有効性の生体マーカーとして使用され得る。
【0092】
いくつかの態様では、ＩＬ－６は、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための本明細書に記載される方法に従って、被験体においてオキシトシンペプチドの投与の有効性の生体マーカーとして、および上記方法の適用のための被験体を選択するために使用される。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６は、オキシトシンペプチドの投与（例えば、マグネシウムイオンとの併用でのオキシトシンペプチドの鼻腔投与）のための被験体（例えば、ヒト）を選択するために使用される。
【0093】
いくつかの実施形態において、被験体は、高レベルのＩＬ－６を有する被験体に基づいて処置のために選択される。ＩＬ－６のレベルは、コントロールまたは参照と比較して高い可能性がある。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６のレベルは、適切な統計分析によって決定される場合に、コントロールまたは参照より有意に大きければ、コントロールまたは参照の比較して高い。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６のレベルは、コントロールまたは参照より少なくとも１標準偏差大きければ、コントロールまたは参照の比較して高い。いくつかの実施形態において、コントロールは、年齢を合わせたおよび性別を合わせた健康な被験体において決定される場合のＩＬ－６のレベルに関する値である。いくつかの実施形態において、参照は、ＩＬ－６のレベルに関する報告された値（例えば、年齢を合わせたおよび性別を合わせた健康な被験体におけるＩＬ－６関して報告された値）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６のレベルは、被験体に由来するサンプル（組織または液体サンプルのような）（全血、血清、血漿、涙液などが挙げられ、これらに限定されない）中のＩＬ－６のレベルとして決定される。サンプル中のＩＬ－６のレベルは、当該分野で公知の任意の方法によって（例えば、イムノアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡベースのアッセイによって）決定され得る。例えば、Ｙａｎｇ， Ｃ－Ｊ．，ら Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２８４： ２９０－２９６， ２０１５； Ｅｍａｎｕｅｌｅ， Ｅ．，ら Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｌｅｔｔｅｒｓ ４７１（３）： １６２－１６５， ２０１０； Ａｓｈｗｏｏｄ， Ｐ．，ら Ｂｒａｉｎ， ｂｅｈａｖｉｏｒ， ａｎｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２５（１）： ４０－４５， ２０１１；およびＭａｌｉｋ， Ｍ．，ら Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ２１６（１）： ８０－８５， ２０１１を参照のこと。
【0094】
いくつかの実施形態において、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法は、被験体においてＩＬ－６のレベル（例えば、ＩＬ－６の血清レベル）を測定する工程、ならびに高ＩＬ－６レベルを有する被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含する。
【0095】
１つの態様において、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法であって、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与が、相乗効果または増強された効果をもたらす方法は、上記被験体に、有効量のインターロイキン－６（ＩＬ－６）を投与する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、上記有効量のＩＬ－６は、上記被験体においてオキシトシンレセプター（ＯＴＲ）の発現の増大を生じる。
【0096】
いくつかの実施形態において、ＩＬ－６が被験体に投与される、本明細書に記載される方法のうちのいずれかによれば、上記オキシトシンペプチドおよびＩＬ－６は、同時に投与されてもよいし、連続的に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、その同じ単位用量においてＩＬ－６と同時に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、ＩＬ－６と同時に投与されるが、別個の単位用量または製剤において投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびＩＬ－６は、連続的に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６は、第１の投与において被験体に投与され、次いで、オキシトシンペプチドは、第２の投与において被験体に投与される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、ＩＬ－６の投与の約１分～約４時間後に投与される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、ＩＬ－６の投与の約１分～約４時間後、約１０分～約４時間後、約１０分～約３時間後、１０分～約２時間後、約１０分～約１時間後、約１０分～約３０分後、約２０分～約４時間後、約２０分～約３時間後、約２０分～約２時間後、約２０分～約１時間後、約３０分～約４時間後、約３０分～約３時間後、約３０分～約２時間後または約３０分～約１時間後に投与される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、ＩＬ－６の投与の約１分後、約１０分後、約１５分後、約２０分後、約３０分後、約４５分後、約６０分後、約９０分後、約１２０分後、約１５０分後、約１８０分後、約２１０分後、または約２４０分後に投与される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、ＩＬ－６の投与の約１０分後、約１５分後、約２０分後、または約３０分後に投与される。一実施形態において、オキシトシンペプチドは、被験体に最初に投与され、次いで、ＩＬ－６が被験体に投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、マグネシウムイオンは、オキシトシンペプチドおよび／もしくはＩＬ－６と同時に、オキシトシンペプチドおよびＩＬ－６のいずれかもしくは両方の前に、またはオキシトシンペプチドおよびＩＬ－６のいずれかもしくは両方の後に、投与される。
【0097】
オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、その必要性のある被験体に同じ経路を介して投与されてもよいし、異なる経路を介して投与されてもよい。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、頭蓋顔面粘膜投与（例えば、経鼻、頬側、舌下または眼球投与）を介して投与される。一実施形態において、オキシトシンペプチドとマグネシウムイオンの両方が、同じ製剤として鼻腔内に投与される。一実施形態において、オキシトシンペプチドは、頭蓋顔面粘膜を介して投与され、マグネシウムイオンは、全身的に、例えば、静脈内、筋肉内、経口的、皮下または髄腔内に投与される。
【0098】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、鼻腔内投与を介して投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、鼻腔内投与を介して投与される。オキシトシンペプチドおよび／またはマグネシウムイオンは、鼻腔内送達用の好適なデバイス（例えば、本明細書中に記載される経鼻送達デバイス）を用いて鼻腔内の粘膜組織に投与され得る。鼻腔内の好適な領域としては、鼻腔の下部３分の２もしくは上部３分の１または鼻腔全体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよび／またはマグネシウムイオンは、鼻腔の上部３分の１に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよび／またはマグネシウムイオンは、鼻腔の下部３分の２に投与される。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよび／またはマグネシウムイオンは、鼻腔の下部３分の２と上部３分の１の両方に達するように明確に投与される。いくつかの実施形態において、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状、または自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを鼻腔内に投与する工程を包含し、ここで該オキシトシンペプチドおよび該マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす、方法が提供される。いくつかの実施形態において、上記方法は、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法である。
【0099】
いくつかの実施形態において、ＩＬ－６が被験体に投与される、本明細書に記載される方法のうちのいずれかによれば、ＩＬ－６は、鼻腔内投与を介して投与される。ＩＬ－６は、鼻腔内送達に好適なデバイス（例えば、本明細書に記載される鼻腔送達デバイス）を使用して鼻腔内の粘膜組織に投与され得る。いくつかの実施形態において、ＩＬ－６は、全身に、例えば、静脈内に、筋肉内に、経口的に、皮下に、または髄腔内に投与される。
【0100】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ～約２０００μｇである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ～約１０００μｇ、約１μｇ～約１０００μｇまたは約１μｇ～約２０００μｇである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約４μｇ～約１０００μｇ、約８μｇ～約１０００μｇ、約８μｇ～約８００μｇ、約８μｇ～約５００μｇ、約８μｇ～約４００μｇ、約８μｇ～約３００μｇ、約８μｇ～約２００μｇ、約８μｇ～約１００μｇ、約８μｇ～約８０μｇ、約８μｇ～約５０μｇ、約１０μｇ～約１０００μｇ、約１０μｇ～約５００μｇ、約１０μｇ～約２００μｇ、約１０μｇ～約１００μｇ、約１６μｇ～約１０００μｇ、約１６μｇ～約８００μｇ、約１６μｇ～約５００μｇ、約１６μｇ～約４００μｇ、約１６μｇ～約２００μｇ、約１６μｇ～約１６０μｇ、約１６μｇ～約１２０μｇ、約１６μｇ～約８０μｇ、約２０μｇ～約１０００μｇ、約２０μｇ～約８００μｇ、約２０μｇ～約５００μｇ、約２０μｇ～約２００μｇ、約２０μｇ～約１００μｇ、約３０μｇ～約１０００μｇ、約３０μｇ～約５００μｇ、約３０μｇ～約３００μｇ、約３０μｇ～約１２０μｇ、約３０μｇ～約９０μｇ、約５０μｇ～約１０００μｇ、約５０μｇ～約５００μｇ、約５０μｇ～約２５０μｇ、約５０μｇ～約１００μｇ、または約５０μｇ～約８０μｇである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約８μｇ、約１６μｇ、約３２μｇ、約４８μｇ、約６４μｇ、約８０μｇ、約９６μｇ、約１２８μｇ、約２５６μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１２０μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約４００μｇ、約６００μｇ、約８００μｇまたは約１００μｇである。好ましい実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約８μｇ～約１２０μｇ、約１５μｇ～約１２０μｇ、約３０μｇ～約１２０μｇ、または約６６μｇである。
【0101】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．２５ＩＵ～約１０００ＩＵである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．２５ＩＵ～約５００ＩＵ、約０．５ＩＵ～約５００ＩＵまたは約０．５ＩＵ～約１０００ＩＵである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約２ＩＵ～約５００ＩＵ、約４ＩＵ～約５００ＩＵ、約４ＩＵ～約４００ＩＵ、約４ＩＵ～約２５０ＩＵ、約４ＩＵ～約２００ＩＵ、約４ＩＵ～約１５０ＩＵ、約４ＩＵ～約１００ＩＵ、約４ＩＵ～約５０ＩＵ、約４ＩＵ～約４０ＩＵ、約４ＩＵ～約２５ＩＵ、約５ＩＵ～約５００ＩＵ、約５ＩＵ～約２５０ＩＵ、約５ＩＵ～約１００ＩＵ、約５ＩＵ～約５０ＩＵ、約８ＩＵ～約５００ＩＵ、約８ＩＵ～約４００ＩＵ、約８ＩＵ～約２５０ＩＵ、約８ＩＵ～約２００ＩＵ、約８ＩＵ～約１００ＩＵ、約８ＩＵ～約８０ＩＵ、約８ＩＵ～約６０ＩＵ、約８ＩＵ～約４０ＩＵ、約１０ＩＵ～約５００ＩＵ、約１０ＩＵ～約４００ＩＵ、約１０ＩＵ～約２５０ＩＵ、約１０ＩＵ～約１００ＩＵ、約１０ＩＵ～約５０ＩＵ、約１５ＩＵ～約５００ＩＵ、約１５ＩＵ～約２５０ＩＵ、約１５ＩＵ～約１５０ＩＵ、約１５ＩＵ～約６０ＩＵ、約１５ＩＵ～約４５ＩＵ、約２５ＩＵ～約５００ＩＵ、約２５ＩＵ～約２５０ＩＵ、約２５ＩＵ～約１２５ＩＵ、約２５ＩＵ～約５０ＩＵ、または約２５ＩＵ～約４０ＩＵである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約４ＩＵ、約８ＩＵ、約１６ＩＵ、約２４ＩＵ、約３２ＩＵ、約４０ＩＵ、約４８ＩＵ、約６４ＩＵ、約１２８ＩＵ、約５ＩＵ、約１０ＩＵ、約１５ＩＵ、約２０ＩＵ、約２５ＩＵ、約３０ＩＵ、約３５ＩＵ、約４０ＩＵ、約４５ＩＵ、約５０ＩＵ、約６０ＩＵ、約７５ＩＵ、約１００ＩＵ、約２００ＩＵ、約３００ＩＵ、約４００ＩＵまたは約５０ＩＵである。好ましい実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約４ＩＵ～約６０ＩＵ、約７．５ＩＵ～約６０ＩＵ、約１５ＩＵ～約６０ＩＵ、または約３０ＩＵである。
【0102】
併用におけるオキシトシンの用量または量は、一実施形態において、自閉症スペクトラム障害または関連障害の症状の臨床的に計測可能な改善を提供するのに有効である。オキシトシンとマグネシウムイオンとの併用は、自閉症スペクトラム障害または関連障害を改善する相乗効果または増強された効果を提供する。いくつかの実施形態において、オキシトシンは、単剤として投与されるオキシトシンの用量に対して治療有効用量以下の用量で投与される。単剤としてのオキシトシンの用量は、投与経路に部分的に依存する。したがって、本明細書中に記載される併用療法におけるオキシトシンの用量も、投与経路に部分的に依存する。
【0103】
マグネシウムイオンの最適な投与量は、具体的な障害または症状、所望の相乗効果または増強された効果のタイプ、および投与経路などの他の因子に依存し得る。最適な用量は、投与されるマグネシウムイオンの全量、または投与される製剤中のマグネシウムイオンの濃度において、測定され得る。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウムイオンの有効用量は、約５０μｇ～約６８ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウムイオンの有効用量は、約５０μｇ～約３４ｍｇ、または約１ｍｇ～約３ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウムイオンの有効用量は、約１．３ｍｇ、または約２．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウムイオンの有効用量は、約１．２ｍｇ、または約２．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウムイオンの有効用量は、約５０μｇ～約１７ｍｇ、約５０μｇ～約８ｍｇ、約５０μｇ～約４ｍｇ、約５０μｇ～約２ｍｇ、約５０μｇ～約１ｍｇ、約５０μｇ～約５００μｇ、約１００μｇ～約６８ｍｇ、約１００μｇ～約３４ｍｇ、約１００μｇ～約１７ｍｇ、約１００μｇ～約８ｍｇ、約１００μｇ～約４ｍｇ、約１００μｇ～約２ｍｇ、約１００μｇ～約１ｍｇ、約１００μｇ～約５００μｇ、約２００μｇ～約６８ｍｇ、約２００μｇ～約３４ｍｇ、約２００μｇ～約１７ｍｇ、約２００μｇ～約８ｍｇ、約２００μｇ～約４ｍｇ、約２００μｇ～約２ｍｇ、約２００μｇ～約１ｍｇ、約２００μｇ～約５００μｇ、約５００μｇ～約６８ｍｇ、約５００μｇ～約３４ｍｇ、約５００μｇ～約１７ｍｇ、約５００μｇ～約８ｍｇ、約５００μｇ～約５ｍｇ、約５００μｇ～約４ｍｇ、約５００μｇ～約３ｍｇ、約５００μｇ～約２ｍｇ、約５００μｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約６８ｍｇ、約１ｍｇ～約３４ｍｇ、約１ｍｇ～約１７ｍｇ、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約１ｍｇ～約６ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約４ｍｇ、約１ｍｇ～約３ｍｇ、約１ｍｇ～約２ｍｇ、約１．５ｍｇ～約８ｍｇ、約１．５ｍｇ～約６ｍｇ、約１．５ｍｇ～約５ｍｇ、約１．５ｍｇ～約４ｍｇ、約１．５ｍｇ～約３ｍｇ、約１．５ｍｇ～約２ｍｇ、約１．３ｍｇ～約２．６ｍｇ、または約１．２ｍｇ～約２．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、マグネシウムイオンは、マグネシウム塩（例えば、クエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウム）を使用して提供される。
【0104】
いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩は、塩化マグネシウムを含み、有効用量のマグネシウム塩は、約０．４８ｍｇ～約６００ｍｇの塩化マグネシウム六水和物（ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ，ＭＷ２０３．３）である。いくつかの実施形態において、塩化マグネシウム六水和物の有効用量は、約０．４８ｍｇ～約３００ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約７５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、または約１２ｍｇ～約２４ｍｇである。いくつかの好ましい実施形態において、塩化マグネシウム六水和物の有効用量は、約６ｍｇ、約１２ｍｇ、約１８ｍｇ、約２４ｍｇまたは約３０ｍｇである。
【0105】
いくつかの実施形態において、投与されるマグネシウム塩は、クエン酸マグネシウムであり、マグネシウム塩の有効用量は、約０．４８ｍｇ～約６００ｍｇのクエン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態において、クエン酸マグネシウム（例えば、無水二塩基性クエン酸マグネシウム、分子量：２１４．４）の有効用量は、約０．４８ｍｇ～約３００ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約７５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、または約１２ｍｇ～約２４ｍｇである。いくつかの好ましい実施形態において、クエン酸マグネシウム（例えば、無水二塩基性クエン酸マグネシウム、分子量：２１４．４）の有効用量は、約６ｍｇ、約１２ｍｇ、約１８ｍｇ、約２４ｍｇまたは約３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、クエン酸マグネシウムの有効用量は、約０．４８ｍｇ～約１２ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約８ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２．５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約２ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約８ｍｇ、約４ｍｇ～約６ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約８ｍｇ、約５ｍｇ～約７ｍｇ、約５ｍｇ～約６ｍｇ、約６ｍｇ～約１０ｍｇ、約６ｍｇ～約８ｍｇ、または約６ｍｇ～約７ｍｇである。他のマグネシウム塩がクエン酸マグネシウムの代わりに使用される場合、そのマグネシウム塩の有効用量は、クエン酸マグネシウムによって提供されるものに等しいマグネシウムイオンの量を提供する。
【0106】
本明細書中に記載されるマグネシウムイオンの各投与量およびすべての投与量が、各組み合わせおよびすべての組み合わせが個別に述べられているかのように、本明細書中に記載されるオキシトシンペプチドの各投与量およびすべての投与量と組み合わされ得ると意図され、理解される。例えば、いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ～約２０００μｇであり、マグネシウムイオンの有効用量は、約５０μｇ～約６８ｍｇのマグネシウムである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約１５μｇ～約１２０μｇ（例えば、約６０μｇまたは約６６μｇ）であり、マグネシウムイオンの有効用量は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ（例えば、約１２ｍｇまたは約２４ｍｇ）のクエン酸マグネシウムによって提供されるマグネシウムイオンの量に等しい。
【0107】
いくつかの実施形態において、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを（例えば、鼻腔内投与によって）投与する工程を包含し、ここで投与されるオキシトシンペプチドの用量と投与されるマグネシウムイオンの用量との重量比は、約１：１～約１：１０００、好ましくは約１：２～約１：２００、より好ましくは約１：２０、約１：３０、約１：３５、約１：４０、約１：４５、約１：５０、約１：６０、またはマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物に関して本明細書で記載されるＯＴ／Ｍｇ（ｗ）比のうちのいずれかである。いくつかの実施形態において、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを（例えば、鼻腔内投与によって）投与する工程を包含し、ここで投与されるオキシトシンペプチドの用量と投与されるマグネシウムイオンの用量とのモル比は、約１：４０～約１：４００００、好ましくは約１：８０～約１：８０００、より好ましくは約１：１７５、約１：２８０、約１：５００、約１：５６０、約１：８００、約１：１０００、約１：１１００、約１：１２００、約１：１４００、約１：１６００、約１：１７００、約１：１８００、約１：２０００、約１：２４００、約１：３０００、またはマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物に関して本明細書で記載されるＯＴ／Ｍｇ（ｍ）比のうちのいずれかである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。この実施形態のうちのいくつかにおいて、マグネシウムイオンは、クエン酸マグネシウムおよび／または塩化マグネシウムによって提供される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、社会性およびコミュニケーションの欠陥は、コミュニケーションスキルおよび／もしくは社会的相互作用における機能障害、アイコンタクトの欠如、ならびに／または社会関係を形成および／もしくは維持できないことである。
【0108】
一実施形態において、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、約０．５μｇ～約２０００μｇ（例えば、約８μｇ～約３００μｇ、約１５μｇ～約１２０μｇまたは約６６μｇ）の用量のオキシトシンペプチドおよび約５０μｇ～約６８ｍｇ、約５０μｇ～約３４ｍｇ、約１ｍｇ～約３ｍｇ、約１．３ｍｇ、もしくは約２．６ｍｇの用量のマグネシウムまたはマグネシウムイオンを鼻腔内に投与する工程を包含する。一実施形態において、上記方法は、必要性のある被験体に、有効量の本明細書に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物を鼻腔内に投与する工程を包含する。一実施形態において、上記方法は、必要性のある被験体に、体積が約５μＬ～約１０００μＬの液体製剤において有効量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを鼻腔内に投与する工程を包含する。一実施形態において、その方法は、その必要性のある被験体の鼻腔内に、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬおよび約１６ｍｇ／ｍＬ）のオキシトシンおよび約１ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムまたはマグネシウムイオンを含む有効用量のマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤または組成物を投与する工程を含む。一実施形態において、その方法は、その必要性のある被験体の鼻腔内に、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬまたは約０．１５ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ）のオキシトシンおよび約１（重量）％～約２５（重量）％（例えば、約１％～約１５％または約１０％～約１４％）のクエン酸マグネシウムを含む有効用量のマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を投与する工程を含む。一実施形態において、その方法は、その必要性のある被験体の鼻腔内に、約５ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬ（例えば、約５０ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬまたは約７５ＩＵ／ｍＬ～約７５０ＩＵ／ｍＬ）のオキシトシンおよび約１（重量）％～約２５（重量）％（例えば、約１％～約１５％、約１０％～約１４％または約１２％）のクエン酸マグネシウムを含む有効用量のマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を投与する工程を含む。一実施形態において、その方法は、その必要性のある被験体の鼻腔内に、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬおよび約１６ｍｇ／ｍＬまたは約０．１５ｍｇ／ｍＬおよび約１．５ｍｇ／ｍＬ）のオキシトシンおよび約１（重量）％～約２５（重量）％（例えば、約１％～約１５％、約８％～約１２％または約１０％）の塩化マグネシウム六水和物を含む有効用量のマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を投与する工程を含む。一実施形態において、その方法は、その必要性のある被験体の鼻腔内に、約５ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬ（例えば、約５０ＩＵ／ｍＬ～約８０００ＩＵ／ｍＬまたは約７５ＩＵ／ｍＬ～約７５０ＩＵ／ｍＬ）のオキシトシンおよび約１（重量）％～約２５（重量）％（例えば、約１％～約１５％、約８％～約１２％または約１０％）の塩化マグネシウム六水和物を含む有効用量のマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を投与する工程を含む。
【0109】
いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの有効用量は、約０．１％～約２．８％（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約０．５μｇ（または０．２５ＩＵ）～約２０００μｇ（または１０００ＩＵ）のオキシトシンペプチドを含む。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの有効用量は、約０．１１％～約１．６５％（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約８μｇ（または４ＩＵ）～約１０００μｇ（または５００ＩＵ）のオキシトシンペプチドを含む。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの有効用量は、約１．１％～約１．６％（例えば、約１．２％または約１．３５％）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ（または７．５ＩＵ）～約１２０μｇ（または約６０ＩＵ）（例えば、約６０μｇまたは３０ＩＵ）のオキシトシンペプチドを含む。一実施形態において、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの有効用量は、約１．２％または約１．３５％のマグネシウムを含む水溶液において投与される約６０μｇ（または３０ＩＵ）のオキシトシンペプチドを含む。
【0110】
いくつかの実施形態において、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、液体製剤において鼻腔内に投与され、投与される液体製剤の体積は、約５μＬ～約１０００μＬである。いくつかの実施形態において、投与される体積は、約５μＬ～約５００μＬ、約５μＬ～約２５０μＬ、約５μＬ～約１００μＬ、約５μＬ～約５０μＬ、約１０μＬ～約１０００μＬ、約１０μＬ～約５００μＬ、約１０μＬ～約２５０μＬ、約１０μＬ～約１００μＬ、約２５μＬ～約１０００μＬ、約２５μＬ～約５００μＬ、約２５μＬ～約２５０μＬ、約２５μＬ～約１００μＬ、約５０μＬ～約１０００μＬ、約５０μＬ～約７５０μＬ、約５０μＬ～約５００μＬ、約５０μＬ～約４５０μＬ、約５０μＬ～約４００μＬ、約５０μＬ～約３５０μＬ、約５０μＬ～約３００μＬ、約５０μＬ～約２５０μＬ、約５０μＬ～約２００μＬ、約５０μＬ～約１５０μＬ、約１００μＬ～約５００μＬ、約１００μＬ～約４００μＬ、約１００μＬ～約３００μＬ、または約１００μＬ～約２００μＬである。いくつかの実施形態において、投与される体積は、約５０μＬ、約１００μＬ、約１５０μＬ、約２００μＬ、約２５０μＬ、約３００μＬ、約３５０μＬ、約４００μＬ、約４５０μＬ、または約５００μＬである。いくつかの実施形態において、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、本明細書で記載される鼻腔デバイスに含まれる液体製剤において鼻腔内に投与される。
【0111】
本明細書で記載されるオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンの組み合わせは、オキシトシンによって処置可能な任意の社会性およびコミュニケーションの欠陥（例えば、コミュニケーションスキルおよび／もしくは社会的相互作用における機能障害、アイコンタクトの欠如、ならびに／または社会関係を形成および／もしくは維持できないこと）の処置のために使用され得る。従って、社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで社会性およびコミュニケーションの欠陥は、コミュニケーションスキルおよび／もしくは社会的相互作用における機能障害、アイコンタクトの欠如、ならびに／または社会関係を形成および／もしくは維持できないことである。一実施形態において、上記方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを鼻腔内に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの量とマグネシウムまたはマグネシウムイオンの量とのモル比は、約１：１７５、約１：２８０、約１：５６０、約１：１１００、約１：１７００、または約１：２０００（これらの比の間の任意の範囲を含む）である。
【0112】
一実施形態において、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法が提供され、上記方法は、その必要性のある被験体（例えば、ヒトもしくは獣医学的患者）に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを鼻腔内に投与する工程を包含し、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドは、Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号１）からなるヒトオキシトシンである。いくつかの実施形態において、オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ（または０．２５ＩＵ）～約２０００μｇ（または１０００ＩＵ）、好ましくは、約８μｇ（または４ＩＵ）～約１０００μｇ（または５００ＩＵ）、より好ましくは、約１５μｇ（または７．５ＩＵ）～約１２０μｇ（または６０ＩＵ）である。いくつかの実施形態において、マグネシウムイオンの有効用量は、約５０μｇ～約６８ｍｇである。いくつかの実施形態において、マグネシウムイオンは、約５０μｇ～約６８ｍｇのマグネシウムを提供する量で投与されるマグネシウム塩（例えば、塩化マグネシウムおよび／またはクエン酸マグネシウム）を用いて提供される。いくつかの実施形態において、有効用量のマグネシウムイオンは、約０．４８ｍｇ～約６００ｍｇのクエン酸マグネシウムを用いることにより提供される。いくつかの実施形態において、有効用量のマグネシウムイオンは、約０．４２ｍｇ～約５４０ｍｇの塩化マグネシウム六水和物を用いることにより提供される。いくつかの実施形態において、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、約１．１％～約１．５４％（例えば、約１．２％または約１．３５％）（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ（または７．５ＩＵ）～約１２０μｇ（または６０ＩＵ）（例えば、約６０μｇまたは３０ＩＵ）のオキシトシンペプチドを含む。いくつかの実施形態において、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、約１０％～約１４％（例えば、約１２％）（ｗ／ｖ）のクエン酸マグネシウムを含む水溶液において投与される約１０μｇ～約１２０μｇ（例えば、約６６μｇ）のオキシトシンペプチドを含む。
【0113】
キット
本明細書で記載される方法のうちのいずれかを行うためのキットが、本明細書で提供される。キットは、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安の処置における使用のために提供される。いくつかの実施形態において、上記キットは、好適な包装材に入った、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンであって、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンは、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安の処置において使用されたときに相乗効果または増強された効果をもたらす量にあるオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオン、ならびに頭蓋顔面粘膜投与（例えば、鼻腔内投与）用のデバイスを含む。キットは、プロテアーゼ阻害剤および／または少なくとも１つの吸収促進剤をさらに含み得る。キットは、ＩＬ－６をさらに含み得る。他のキットは、本明細書中に記載される方法のいずれか１つを行うためにユーザーおよび／または医療提供者に情報を提供する指示書をさらに含み得る。キットは、被験体においてＩＬ－６レベルを測定するための試薬／ツール；ならびに必要に応じて鼻腔用オキシトシンおよびマグネシウムイオンの有効性を予測するための指示書をさらに含み得る。
本明細書で記載される方法のうちのいずれかを行うためのキットが、本明細書で提供される。キットは、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安の処置における使用のために提供される。いくつかの実施形態において、上記キットは、好適な包装材に入った、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンであって、ここで上記オキシトシンペプチドおよび上記マグネシウムイオンは、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安の処置において使用されたときに相乗効果または増強された効果をもたらす量にあるオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオン、ならびに頭蓋顔面粘膜投与（例えば、鼻腔内投与）用のデバイスを含む。キットは、プロテアーゼ阻害剤および／または少なくとも１つの吸収促進剤をさらに含み得る。キットは、ＩＬ－６をさらに含み得る。他のキットは、本明細書中に記載される方法のいずれか１つを行うためにユーザーおよび／または医療提供者に情報を提供する指示書をさらに含み得る。キットは、被験体においてＩＬ－６レベルを測定するための試薬／ツール；ならびに必要に応じて鼻腔用オキシトシンおよびマグネシウムイオンの有効性を予測するための指示書をさらに含み得る。
【0114】
頭蓋顔面粘膜投与用のデバイス（例えば、鼻腔用ポンプ装置などの鼻腔内投与用のデバイス）に含められた本明細書中に記載されるマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤および好適な包装材を含むキットも提供される。そのキットは、マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を必要とする被験体にマグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤を投与するための指示書をさらに含み得る。
【0115】
本発明を行うためのキットの使用に関する指示書には、通常、どのようにそのキットの内容物を使用して本発明の方法を行うかが記載されている。本発明のキットに供給される指示書は、代表的には、ラベル上の書面の指示書または添付文書（例えば、キットに含められる紙のシート）であるが、機械可読の指示書（例えば、磁気ディスクまたは光学式記憶ディスクに入った指示書）も許容され得る。
【実施例】
【0116】
本発明は、例証目的で提供され、限定するように意図されていない、以下の実施例を参照することによりさらに理解され得る。
【0117】
実施例１：マグネシウム含有オキシトシンペプチド製剤の例示的な調製
実施例１Ａ
高張性であり、ｐＨ４．５を目標とする薬物製品製剤は、オキシトシンＵＳＰ（１５０ＩＵ／ｍＬ）；塩化マグネシウムＵＳＰ（六水和物または無水塩として）；クエン酸ＵＳＰ（無水物または一水和物の形態として）；水酸化ナトリウムＮＦ；および滅菌注射用水ＵＳＰからなる。量的組成を表１に提供する。定量的組成を表１に提供する。製剤中のオキシトシン 対 マグネシウムイオンのモル比は、約１：１６７９である。すべての成分が、対応するモノグラフの公定書（ＵＳＰ／ＮＦ）の要件を満たす。
実施例１Ａ
高張性であり、ｐＨ４．５を目標とする薬物製品製剤は、オキシトシンＵＳＰ（１５０ＩＵ／ｍＬ）；塩化マグネシウムＵＳＰ（六水和物または無水塩として）；クエン酸ＵＳＰ（無水物または一水和物の形態として）；水酸化ナトリウムＮＦ；および滅菌注射用水ＵＳＰからなる。量的組成を表１に提供する。定量的組成を表１に提供する。製剤中のオキシトシン 対 マグネシウムイオンのモル比は、約１：１６７９である。すべての成分が、対応するモノグラフの公定書（ＵＳＰ／ＮＦ）の要件を満たす。
【表1】
【0118】
薬物製品は、成分を滅菌注射用水に溶解し、滅菌濾過し、保存剤フリーのポンプにおいてスナップ付きバイアルに充填することによって製造され、２００２年７月のＦＤＡの鼻腔用スプレー指針に概ね従って試験される。
【0119】
一例において、表１に提供された組成に従う１０Ｌバッチのマグネシウム含有オキシトシン製剤を以下のとおり調製した：製剤容器を、要求されるバッチ体積の約６０％まで水で満たした。外界温度で撹拌しながら、以下の順序で必要量の塩化ナトリウム、クエン酸および塩化マグネシウム六水和物を加えた。それらの材料は、容易に溶解した。加熱の必要は無く、静かに撹拌するだけでよかった。１Ｎ ＮａＯＨを加えることによって、溶液のｐＨを４．５に調整した（過剰滴定の場合、１０％ＨＣｌを用いてｐＨ４．５に逆滴定することができる）。必要量のオキシトシンを加え、溶解するまで撹拌した。そのバッチが最終的な重量／体積になるように水を加えた。溶液が均一になるまで撹拌した。
【0120】
実施例１Ｂ
等張性であり、ｐＨ４．５を目標とする、薬物製品製剤は、オキシトシンＵＳＰ（１５０ＩＵ／ｍＬ）；クエン酸マグネシウム、塩化ナトリウムＵＳＰ；酢酸ナトリウム三水和物ＵＳＰ；氷酢酸ＵＳＰ；および滅菌注射用水ＵＳＰからなる。量的組成を表２に提供する。製剤中のオキシトシン 対 マグネシウムイオンのモル比は、約１：１９９２である。ｐＨ４．５またはｐＨ４．５付近における最適な製剤安定性に基づいて４．５という目標ｐＨが選択される（Ｈａｗｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．２００９、２６：１６７９－１６８８）。すべての成分が、対応するモノグラフの公定書（ＵＳＰ／ＮＦ）の要件を満たす。
等張性であり、ｐＨ４．５を目標とする、薬物製品製剤は、オキシトシンＵＳＰ（１５０ＩＵ／ｍＬ）；クエン酸マグネシウム、塩化ナトリウムＵＳＰ；酢酸ナトリウム三水和物ＵＳＰ；氷酢酸ＵＳＰ；および滅菌注射用水ＵＳＰからなる。量的組成を表２に提供する。製剤中のオキシトシン 対 マグネシウムイオンのモル比は、約１：１９９２である。ｐＨ４．５またはｐＨ４．５付近における最適な製剤安定性に基づいて４．５という目標ｐＨが選択される（Ｈａｗｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．２００９、２６：１６７９－１６８８）。すべての成分が、対応するモノグラフの公定書（ＵＳＰ／ＮＦ）の要件を満たす。
【0121】
オキシトシン原液を調製するために、凍結乾燥されたオキシトシン（２ｍｇ）を、５ｍＬガラス容器内の１ｍＬの水（ＵＳＰ）、０．９％生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水に加える。すべてのオキシトシンが溶解するまでその溶液を撹拌し、ｐＨを３．５～８．５に調整して、１ｍＬの２ｍｇ／ｍＬ（約１０００ＩＵ／ｍＬ）液体オキシトシン製剤を生成する。
【0122】
臨床用の材料として使用する場合、オキシトシンおよび賦形剤は、現行の医薬品適正製造基準（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って製造し、最後に滅菌（０．２ミクロンメンブランフィルターによる無菌濾過）した後、ガラス貯蔵ボトルに充填し、ポンプアクチュエータで密封する。オキシトシンの量を増加または減少させることによって、この実施例から様々な製剤濃度を生成することができる。この１ｍＬのバッチ体積からおよそ１０用量のオキシトシンが得られる。
【表2】
【0123】
実施例２：社会的行動のラットモデル
ラットを、生理食塩水、１０μｇ オキシトシン、１２％ クエン酸マグネシウムおよび１０μｇ オキシトシンの組み合わせ（オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約１：１１２７のモル比）、または１２％ クエン酸マグネシウムを含む２０μｌ（１０μｌ／鼻腔）の溶液で、鼻腔内処置した。８匹（８）のラットを、各処置群において使用した。鼻腔内薬物投与の４０分後、同じ処置群の２匹の動物を組ませて、試験チャンバの中に入れ、彼らの社会的行動（匂いを嗅ぐ、後追いする、上を這ったり下を這ったりする、社会的グルーミング（ａｌｌｏｇｒｏｏｍｉｎｇ）［パートナーをグルーミングする］、およびじゃれ合い（ｐｌａｙ ｆｉｇｈｔｉｎｇ））を、１０分間記録した。社会的相互作用に費やした時間を図１に示す。結果は、社会的行動の改善に対する１２％ クエン酸マグネシウムおよび１０μｇ オキシトシンの組み合わせの増強された効果の証拠を示す。
ラットを、生理食塩水、１０μｇ オキシトシン、１２％ クエン酸マグネシウムおよび１０μｇ オキシトシンの組み合わせ（オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約１：１１２７のモル比）、または１２％ クエン酸マグネシウムを含む２０μｌ（１０μｌ／鼻腔）の溶液で、鼻腔内処置した。８匹（８）のラットを、各処置群において使用した。鼻腔内薬物投与の４０分後、同じ処置群の２匹の動物を組ませて、試験チャンバの中に入れ、彼らの社会的行動（匂いを嗅ぐ、後追いする、上を這ったり下を這ったりする、社会的グルーミング（ａｌｌｏｇｒｏｏｍｉｎｇ）［パートナーをグルーミングする］、およびじゃれ合い（ｐｌａｙ ｆｉｇｈｔｉｎｇ））を、１０分間記録した。社会的相互作用に費やした時間を図１に示す。結果は、社会的行動の改善に対する１２％ クエン酸マグネシウムおよび１０μｇ オキシトシンの組み合わせの増強された効果の証拠を示す。
【0124】
実施例３：不安のラットモデル
実施例３Ａ
ラットを、生理食塩水、１０μｇ オキシトシン、１２％ クエン酸マグネシウムおよび１０μｇ オキシトシンの組み合わせ（オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約１：１１２７のモル比）、または１２％ クエン酸マグネシウムを含む２０μｌ（１０μｌ／鼻腔）の溶液で、鼻腔内処置した。８匹（８）のラットを、各処置群において使用した。鼻腔内薬物投与の５０分後、動物を、放射状アーム迷路の中に入れ、彼らの不安を、５分間の間に動物がオープンアームに入った回数によって評価した。そのオープンアームに入った観察された回数を、図２に示す。結果は、不安の低減に対する１２％ クエン酸マグネシウムおよび１０μｇ オキシトシンの組み合わせの相乗効果の証拠を示す。
実施例３Ａ
ラットを、生理食塩水、１０μｇ オキシトシン、１２％ クエン酸マグネシウムおよび１０μｇ オキシトシンの組み合わせ（オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約１：１１２７のモル比）、または１２％ クエン酸マグネシウムを含む２０μｌ（１０μｌ／鼻腔）の溶液で、鼻腔内処置した。８匹（８）のラットを、各処置群において使用した。鼻腔内薬物投与の５０分後、動物を、放射状アーム迷路の中に入れ、彼らの不安を、５分間の間に動物がオープンアームに入った回数によって評価した。そのオープンアームに入った観察された回数を、図２に示す。結果は、不安の低減に対する１２％ クエン酸マグネシウムおよび１０μｇ オキシトシンの組み合わせの相乗効果の証拠を示す。
【0125】
実施例３Ｂ
ラットを、生理食塩水、３％ クエン酸マグネシウム、６％ クエン酸マグネシウム、１６μｇ オキシトシン、１０μｇ オキシトシン、３％ クエン酸マグネシウムおよび１６μｇ オキシトシンの組み合わせ（オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約１：１７６のモル比）、または６％ クエン酸マグネシウムおよび１０μｇ オキシトシンの組み合わせ（オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約１：５６３のモル比）を含む２０μｌ（１０μｌ／鼻腔）の溶液で、鼻腔内処置した。８匹（８）のラットを、各処置群において使用した。鼻腔内薬物投与の３０分後、動物を、５分間の高架式プラットフォームストレスに曝し、直後に、高架式プラス迷路へと５分間入れた。彼らの不安を、５分間の間に動物がオープンアームに入った回数によって評価した。そのオープンアームに入った観察された回数を、図３Ａおよび図３Ｂに示す。３％ クエン酸マグネシウムおよび１６μｇ オキシトシンの組み合わせ（オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約１：１７６のモル比）で処置した動物は、オープンアームに入った回数の増大に示されるとおり、３％ クエン酸マグネシウム単独または１６μｇ オキシトシン単独のいずれかで処置した動物より低い不安を有した。対照的に、６％ クエン酸マグネシウムおよび１０μｇ オキシトシンの組み合わせ（オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約１：５６３のモル比）で処置した動物は、オープンアームに入った回数の減少に示されるとおり、６％ クエン酸マグネシウム単独または１０μｇ オキシトシン単独のいずれかで処置した動物より大きな不安を有した。
ラットを、生理食塩水、３％ クエン酸マグネシウム、６％ クエン酸マグネシウム、１６μｇ オキシトシン、１０μｇ オキシトシン、３％ クエン酸マグネシウムおよび１６μｇ オキシトシンの組み合わせ（オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約１：１７６のモル比）、または６％ クエン酸マグネシウムおよび１０μｇ オキシトシンの組み合わせ（オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約１：５６３のモル比）を含む２０μｌ（１０μｌ／鼻腔）の溶液で、鼻腔内処置した。８匹（８）のラットを、各処置群において使用した。鼻腔内薬物投与の３０分後、動物を、５分間の高架式プラットフォームストレスに曝し、直後に、高架式プラス迷路へと５分間入れた。彼らの不安を、５分間の間に動物がオープンアームに入った回数によって評価した。そのオープンアームに入った観察された回数を、図３Ａおよび図３Ｂに示す。３％ クエン酸マグネシウムおよび１６μｇ オキシトシンの組み合わせ（オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約１：１７６のモル比）で処置した動物は、オープンアームに入った回数の増大に示されるとおり、３％ クエン酸マグネシウム単独または１６μｇ オキシトシン単独のいずれかで処置した動物より低い不安を有した。対照的に、６％ クエン酸マグネシウムおよび１０μｇ オキシトシンの組み合わせ（オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約１：５６３のモル比）で処置した動物は、オープンアームに入った回数の減少に示されるとおり、６％ クエン酸マグネシウム単独または１０μｇ オキシトシン単独のいずれかで処置した動物より大きな不安を有した。
【0126】
不安をさらに評価するために、オープンアームに入るまでの潜時、オープンアームで過ごした時間、およびクローズドアームに入った回数を決定する。
【0127】
実験を、クエン酸マグネシウムおよびオキシトシンのさらなる量（例えば、６％ クエン酸マグネシウム単独、２０μｇ オキシトシン単独、および６％ クエン酸マグネシウムおよび２０μｇ オキシトシンの組み合わせ（オキシトシン 対 マグネシウムイオンが約１：２８１のモル比）を含む）で反復する。
【0128】
実施例４：単一被験体症例研究
自閉症スペクトラム障害と診断されている被験体（例えば、小児）に、１２～２４ＩＵのオキシトシンを含む液体製剤を３日間にわたって毎朝および毎晩、鼻腔内に投与する。被験体の社会的機能および不安を評価する。４日間の休薬後、その被験体に、３％～１２％ クエン酸マグネシウムを含む液体製剤を、３日間にわたって毎朝および毎晩鼻腔内に投与し、その被験体の社会的機能および不安を評価する。４日間の休薬後、その被験体に、１２～２４ＩＵのオキシトシンおよび３％～１２％ クエン酸マグネシウムの組み合わせを含む液体製剤を、３日間にわたって毎朝および毎晩鼻腔内に投与し、その被験体の社会的機能および不安を評価する。
自閉症スペクトラム障害と診断されている被験体（例えば、小児）に、１２～２４ＩＵのオキシトシンを含む液体製剤を３日間にわたって毎朝および毎晩、鼻腔内に投与する。被験体の社会的機能および不安を評価する。４日間の休薬後、その被験体に、３％～１２％ クエン酸マグネシウムを含む液体製剤を、３日間にわたって毎朝および毎晩鼻腔内に投与し、その被験体の社会的機能および不安を評価する。４日間の休薬後、その被験体に、１２～２４ＩＵのオキシトシンおよび３％～１２％ クエン酸マグネシウムの組み合わせを含む液体製剤を、３日間にわたって毎朝および毎晩鼻腔内に投与し、その被験体の社会的機能および不安を評価する。
【0129】
実施例５：ヒト臨床試験
プラセボを対照とした無作為化二重盲検並行デザインを使用して、オキシトシンおよびマグネシウムの組み合わせでの１日に２回の鼻腔内処置の６週間クールの効果を、１８～５５歳の年齢の自閉症スペクトラム障害と診断された男性および女性被験体において試験する。主要有効性エンドポイントは、二重盲検処置期間の前後で、自閉症診断観察検査ＩＩ（Ａｕｔｉｓｍ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｓｃｈｅｄｕｌｅ－ＩＩ）によって測定される社会的相互作用のスコアにおける変化である。二次的エンドポイントは、以下のうちの１またはこれより多くからなる：
（１）二重盲検処置期間の完了前および完了時に、自閉症診断観察検査ＩＩによって測定されるとおりのコミュニケーションおよび限局された反復行動のスコアの変化；
（２）二重盲検処置期間の完了前および完了時に評価される状態特性不安尺度によって測定されるとおりの不安の変化；
（３）二重盲検処置期間の完了前および完了時に評価されるうつ病自己評価尺度（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ）によって測定されるとおりのうつ病の変化；
（４）二重盲検処置期間の完了前および完了時に評価される場の空気に対する視線の変化；
（５）治験期間の間に２週間ごとに記録されるビデオから分析した表情および声の表現における変化；ならびに
（６）治験期間の間に２週間ごとに評価される、臨床全般印象度および機能の全体的評価尺度における変化。
プラセボを対照とした無作為化二重盲検並行デザインを使用して、オキシトシンおよびマグネシウムの組み合わせでの１日に２回の鼻腔内処置の６週間クールの効果を、１８～５５歳の年齢の自閉症スペクトラム障害と診断された男性および女性被験体において試験する。主要有効性エンドポイントは、二重盲検処置期間の前後で、自閉症診断観察検査ＩＩ（Ａｕｔｉｓｍ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｓｃｈｅｄｕｌｅ－ＩＩ）によって測定される社会的相互作用のスコアにおける変化である。二次的エンドポイントは、以下のうちの１またはこれより多くからなる：
（１）二重盲検処置期間の完了前および完了時に、自閉症診断観察検査ＩＩによって測定されるとおりのコミュニケーションおよび限局された反復行動のスコアの変化；
（２）二重盲検処置期間の完了前および完了時に評価される状態特性不安尺度によって測定されるとおりの不安の変化；
（３）二重盲検処置期間の完了前および完了時に評価されるうつ病自己評価尺度（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ）によって測定されるとおりのうつ病の変化；
（４）二重盲検処置期間の完了前および完了時に評価される場の空気に対する視線の変化；
（５）治験期間の間に２週間ごとに記録されるビデオから分析した表情および声の表現における変化；ならびに
（６）治験期間の間に２週間ごとに評価される、臨床全般印象度および機能の全体的評価尺度における変化。
【0130】
研究包含基準は、以下からなる：
１）ＤＳＭ－Ｖに基づいて自閉症スペクトラム障害と診断された；
２）自閉症診断観察－改定版において互恵的な社会的相互作用（ドメインＡ）における質的異常のカットオフを上回る；ならびに
３）ウェクスラー成人知能検査ＩＩＩで測定した８５を超える言語性ＩＱおよび８０を超える全検査ＩＱ。
１）ＤＳＭ－Ｖに基づいて自閉症スペクトラム障害と診断された；
２）自閉症診断観察－改定版において互恵的な社会的相互作用（ドメインＡ）における質的異常のカットオフを上回る；ならびに
３）ウェクスラー成人知能検査ＩＩＩで測定した８５を超える言語性ＩＱおよび８０を超える全検査ＩＱ。
【0131】
研究排除基準は、以下からなる：
１）包含基準１）以外の主な精神医学診断；
２）合併する精神医学診断に起因する現在の不安定性；
３）無作為化の１ヶ月以内での向精神薬の薬物療法または薬物用量の変化の履歴；
４）２種より多くのカテゴリーの向精神薬で現在処置中であること；
５）アトモキセチンまたはメチルフェニデートで現在処置中であること；
６）オキシトシンの継続処置の履歴；
７）オキシトシンに対する感受性の履歴；
８）５分間より長い意識消失を伴う発作または外傷性脳損傷の履歴；ならびに
９）アルコール依存症または物質乱用もしくは物質嗜癖の履歴。
１）包含基準１）以外の主な精神医学診断；
２）合併する精神医学診断に起因する現在の不安定性；
３）無作為化の１ヶ月以内での向精神薬の薬物療法または薬物用量の変化の履歴；
４）２種より多くのカテゴリーの向精神薬で現在処置中であること；
５）アトモキセチンまたはメチルフェニデートで現在処置中であること；
６）オキシトシンの継続処置の履歴；
７）オキシトシンに対する感受性の履歴；
８）５分間より長い意識消失を伴う発作または外傷性脳損傷の履歴；ならびに
９）アルコール依存症または物質乱用もしくは物質嗜癖の履歴。
【0132】
実施例６：社会不安障害におけるオキシトシンおよびマグネシウムの効果
全般型社交恐怖症に関する精神障害の診断・統計マニュアル第４版の基準を満たす被験体を、鼻腔内プラセボ（生理食塩水）－処置Ａ、オキシトシン単独（３０ＩＵ）－処置Ｂ、マグネシウム単独（１０％）－処置Ｃ、またはオキシトシン（３０ＩＵ）＋マグネシウム（１０％）－処置Ｄでの処置に対して無作為化する。
全般型社交恐怖症に関する精神障害の診断・統計マニュアル第４版の基準を満たす被験体を、鼻腔内プラセボ（生理食塩水）－処置Ａ、オキシトシン単独（３０ＩＵ）－処置Ｂ、マグネシウム単独（１０％）－処置Ｃ、またはオキシトシン（３０ＩＵ）＋マグネシウム（１０％）－処置Ｄでの処置に対して無作為化する。
【0133】
１週間の単盲検プラセボならし期間の後に、患者は、処置Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの１１週間クールの二重盲検を受ける。患者は、およそ１２時間の間隔で１日２回の処置を受ける。
【0134】
必要に応じて、血清ＩＬ－６レベルを、その１週間のならし期間の最後および１１週間のクールの最後に調べる。
【0135】
臨床全般印象度全般改善度項目（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ｉｔｅｍ）（「かなり改善した」または「非常によく改善した」）に基づく応答者の数；リーボヴィッツ社会不安尺度合計スコアに関するベースラインからの平均変化を測定する。必要に応じて、ＩＬ－６の血清レベルを有効性の程度と相関させて、有効性の予測生体マーカーとしてＩＬ－６の効果を決定する。
【0136】
処置群の効果を分析する。
【0137】
例示的な実施形態
本発明は、以下の実施形態によってさらに説明される。それらの実施形態の各々の特徴は、必要に応じて、および差し支えなければ、他の実施形態のいずれかと組み合わせ可能である。
本発明は、以下の実施形態によってさらに説明される。それらの実施形態の各々の特徴は、必要に応じて、および差し支えなければ、他の実施形態のいずれかと組み合わせ可能である。
【0138】
実施形態１。一実施形態では、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで該オキシトシンペプチドおよび該マグネシウムイオンの同時投与は、相乗効果または増強された効果をもたらす、方法が提供される。
【0139】
実施形態２。実施形態１のさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドは、前記マグネシウムイオンと同時に投与される。
【0140】
実施形態３。実施形態１のさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドは、前記マグネシウムイオンの投与の前または後に投与される。
【0141】
実施形態４。実施形態１～３のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドは、頭蓋顔面粘膜投与を介して投与される。
【0142】
実施形態５。実施形態４のさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドは、鼻腔内投与を介して投与される。
【0143】
実施形態６。実施形態５のさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンは、鼻腔内投与を介して投与される。
【0144】
実施形態７。実施形態１～６のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ～約２０００μｇである。
【0145】
実施形態８。実施形態１～７のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記マグネシウムイオンの有効用量は、約５０μｇ～約６８ｍｇである。
【0146】
実施形態９。実施形態１～８のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記マグネシウムイオンは、塩化マグネシウムおよび／またはクエン酸マグネシウムを使用して提供される。
【0147】
実施形態１０。実施形態１のさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約１．１％～約１．６％（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ～約１２０μｇの該オキシトシンペプチドを含む。
【0148】
実施形態１１。実施形態１のさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約１：４０～約１：４００００のオキシトシン：マグネシウムモル比を有する。
【0149】
実施形態１２。実施形態１～１１のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記方法は、自閉症スペクトラム障害を処置するためである。
【0150】
実施形態１３。実施形態１～１１のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記方法は、自閉症スペクトラム障害と関連する１またはこれより多くの症状を現す障害を処置するためである。
【0151】
実施形態１４。実施形態１３のさらなる実施形態では、前記障害は、社会不安障害、強迫性障害、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、神経発達障害、注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、またはウィリアムズ症候群である。
【0152】
実施形態１５。実施形態１～１１のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記方法は、社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するためである。
【0153】
実施形態１６。実施形態１～１１のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記方法は、不安を処置するためである。
【0154】
実施形態１７。実施形態１～１６のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン（配列番号１）である。
【0155】
実施形態１８。一実施形態では、自閉症スペクトラム障害、自閉症スペクトラム障害と関連する１もしくはこれより多くの症状を現す障害、社会性およびコミュニケーションの欠陥、または不安を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある被験体に、有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを投与する工程を包含し、ここで該有効用量のオキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンは、液体製剤において鼻腔内に投与され、投与される該液体製剤の体積は、約５μＬ～約１０００μＬである、方法が提供される。
【0156】
実施形態１９。実施形態１８のさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドの有効用量は、約０．５μｇ～約２０００μｇである。
【0157】
実施形態２０。実施形態１８のさらなる実施形態では、前記マグネシウムイオンの有効用量は、約５０μｇ～約６８ｍｇである。
【0158】
実施形態２１。実施形態１８のさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約１．１％～約１．６％（ｗ／ｖ）のマグネシウムを含む水溶液において投与される約１５μｇ～約１２０μｇの該オキシトシンペプチドを含む。
【0159】
実施形態２２。実施形態１８のさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンの有効用量は、約１：４０～約１：４００００のオキシトシン：マグネシウムモル比を有する。
【0160】
実施形態２３。実施形態２１または２２のさらなる実施形態では、投与される前記液体製剤の体積は、約５０μＬ～約２００μＬである。
【0161】
実施形態２４。実施形態２３のさらなる実施形態では、前記液体製剤は、約５０μＬ／単位の１～４単位において計量式鼻腔用デバイスを使用して投与される。
【0162】
実施形態２５。実施形態１８～２４のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記方法は、自閉症スペクトラム障害を処置するためである。
【0163】
実施形態２６。実施形態１８～２４のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記方法は、自閉症スペクトラム障害と関連する１またはこれより多くの症状を現す障害を処置するためである。
【0164】
実施形態２７。実施形態２６のさらなる実施形態では、前記障害は、社会不安障害、強迫性障害、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、神経発達障害、注意欠陥多動性障害、プラダー・ウィリー症候群、ティモシー症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、またはウィリアムズ症候群である。
【0165】
実施形態２８。実施形態１８～２４のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記方法は、社会性およびコミュニケーションの欠陥を処置するためである。
【0166】
実施形態２９。実施形態１８～２４のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記方法は、不安を処置するためである。
【0167】
実施形態３０。実施形態１８～２９のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン（配列番号１）である。
【0168】
実施形態３１。実施形態１８のさらなる実施形態では、前記液体製剤は、鼻腔内投与用のデバイスの中に含まれる。
【0169】
実施形態３２。実施形態３１のさらなる実施形態では、前記鼻腔内投与用のデバイスは、鼻腔用ポンプ装置である。
【0170】
実施形態３３。実施形態３２のさらなる実施形態では、前記鼻腔用ポンプ装置は、ポンプアクチュエータに取り付けられた貯蔵ボトルを備える。
【0171】
実施形態３４。実施形態３３のさらなる実施形態では、前記ポンプアクチュエータは、約５０μＬという特定体積を送達するように計量する。
【0172】
実施形態３５。実施形態３２のさらなる実施形態では、前記鼻腔用ポンプ装置は、エアロゾライザに取り付けられた貯蔵ボトルを備える。
【0173】
実施形態３６。実施形態３２～３５のいずれか１つのさらなる実施形態では、前記鼻腔用ポンプ装置は、以下：
（ｉ）逆流を防止するためのフィルター、
（ｉｉ）無金属流路、および
（ｉｉｉ）ガンマ線に対して安定なプラスチック材料
のうちの１つ以上を備える。
（ｉ）逆流を防止するためのフィルター、
（ｉｉ）無金属流路、および
（ｉｉｉ）ガンマ線に対して安定なプラスチック材料
のうちの１つ以上を備える。
【0174】
実施形態３７。一実施形態では、オキシトシンペプチドおよびマグネシウムイオンを含む組成物であって、ここで該オキシトシンペプチドおよび該マグネシウムイオンは、不安の処置に使用されたときに相乗効果または増強された効果をもたらす量で存在する、組成物が提供される。
【0175】
実施形態３８。実施形態３７のさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドは、ヒトオキシトシン（配列番号１）である。
【0176】
実施形態３９。実施形態３７のさらなる実施形態では、前記組成物は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの前記オキシトシンペプチドを含む液体製剤である。
【0177】
実施形態４０。実施形態３７のさらなる実施形態では、前記組成物は、約３ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬのマグネシウムを提供する量で前記マグネシウムを含む液体製剤である。
【0178】
実施形態４１。実施形態３７のさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンは、約１：４０～約１：４００００のモル比を有する。
【0179】
実施形態４２。実施形態４１のさらなる実施形態では、前記モル比は、約１：４０～約１：８００である。
【0180】
実施形態４３。実施形態４１のさらなる実施形態では、前記モル比は、約１：８００～約１：４００００である。
【0181】
実施形態４４。実施形態３７～４３のいずれか１つのさらなる実施形態では、頭蓋顔面粘膜投与用のデバイスをさらに含む。
【0182】
実施形態４５。実施形態４４のさらなる実施形態では、前記オキシトシンペプチドおよび前記マグネシウムイオンは、前記頭蓋顔面粘膜投与用のデバイスの中に含まれる。
【0183】
実施形態４６。実施形態４５のさらなる実施形態では、前記デバイスは、鼻腔内投与用である。
【0184】
前述の発明は、理解を明確にする目的のために例証目的および例示目的でいくらか詳細に説明されたが、当業者には、ある特定の変更および改変が本発明から逸脱せずに実施され得ることが明らかであろう。ゆえに、それらの説明および例示は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【0185】
本明細書中に引用された特許、特許出願、書類および論文のすべてが、そのまま参照により援用される。
【図1】
【図2】
【図3】
【配列表】