特許7093832電気パルスを哺乳動物の望ましい組織へ送達するために使用する電極装置および針電極
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-06-22
(45)【発行日】2022-06-30
(54)【発明の名称】電気パルスを哺乳動物の望ましい組織へ送達するために使用する電極装置および針電極
(51)【国際特許分類】
A61N 1/04 20060101AFI20220623BHJP
A61N 1/30 20060101ALI20220623BHJP
【ＦＩ】
A61N1/04
A61N1/30
【請求項の数】
14
(21)【出願番号】P 2020504353
(86)(22)【出願日】2018-07-27
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-09-24
(86)【国際出願番号】 EP2018070440
(87)【国際公開番号】W WO2019020801
(87)【国際公開日】2019-01-31
【審査請求日】2021-07-26
(31)【優先権主張番号】1750965-4
(32)【優先日】2017-07-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】SE
(73)【特許権者】
【識別番号】520028461
【氏名又は名称】スカンディナヴィアン キーモテック アーベー
(74)【代理人】
【識別番号】110000659
【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】フリック，モーハン
(72)【発明者】
【氏名】ペアッソン，ベアティル アールアール
(72)【発明者】
【氏名】マーンフェルド，ヨハン
【審査官】木村 立人
(56)【参考文献】
【文献】特表２０００－５０３５８６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００４－４１４３４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００８－２８４２０３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１０－５０６６６０（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１４／０１２１７２８（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｂ １８／１４ － １８／１６
Ａ６１Ｎ １／００ － １／４４
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
哺乳動物の望ましい組織への電気パルスの送達に使用するための電極装置（１００）であって、前記電極装置（１００）が、第１の電極接続部（１１１）および第２の電極接続部（１１２）含むハンドル部（１１０）と、
第１の取付端（１２１）を含む第１の針電極（１２０）および第２の取付端（１２１´）を含む第２の針電極（１２０´）であって、前記第１および第２の取付端（１２１、１２１´）はそれぞれ前記第１の電極接続部（１１１）および前記第２の電極接続部（１１２）に取り外し可能に取り付けられるように構成される、第１の針電極（１２０）および第２の針電極（１２０´）と
を含み、
前記第１および第２の電極接続部（１１１，１１２）のそれぞれは、内側電極位置（１１１ａ、１１２ａ）および外側電極位置（１１１ｂ、１１２ｂ）で構成され、前記内側および外側電極位置（１１１ａ，１１２ａ；１１１ｂ，１１２ｂ）は導電性であり、
前記第１および第２の取付端（１２１，１２１´）のそれぞれは、前記内側電極位置と前記外側電極位置のうちの１つを、その中に配置されたときに電気的に絶縁するように構成された絶縁部（１２１ａ、１２１´ａ）で構成され、また前記内側電極位置または前記外側電極位置のもう一方に供給された電流を、そこに配置されたときに流すように構成された導電部（１２１ｂ、１２１´ｂ）とで構成される
ことを特徴とする、電極装置（１００）。
【請求項2】
前記第１の電極接続部（１１１）の前記内側電極位置（１１１ａ）と前記第２の電極接続部（１１２）の前記内側電極位置（１１２ａ）との間の距離ｄｉは、前記第１の電極接続部（１１１）の前記外側電極位置（１１１ｂ）と前記第２の電極接続部（１１１）の前記外側電極位置（１１１ｂ）との間の距離ｄｏよりも小さい、請求項１に記載の電極装置（１００）。
【請求項3】
前記第１および第２の針電極（１２０、１２０´）のそれぞれは、前記取付端部（１２１，１２１´）の対向する端部（１２２、１２２´）に、前記哺乳動物の前記望ましい組織に配置される電極チップ（１２４、１２４´）を備えている、請求項１または２に記載の電極装置（１００）。
【請求項4】
前記第１および第２の針電極（１２０、１２０´）のそれぞれは、前記第１および第２の針電極（１２０、１２０´）のそれぞれの、それぞれの絶縁部分（１２５、１２５´）を通って長手方向に延びる第１の電極（１２３）および第２の電極（１２３´）をそれぞれ含み、前記それぞれの第１および第２の電極チップ（１２４、１２４´）は、前記電極（１２３，１２３´）のそれぞれの第１のセクション（１２３－１、１２３－１´）のそれぞれの端部に配置され、前記第１のセクション（１２３－１、１２３－１´）に対向する前記電極（１２３、１２３´）のそれぞれの第２のセクション（１２３－２，１２３－２´）は、前記導電部（１２１ｂ、１２１´ｂ）を含む、請求項３に記載の電極装置（１００）。
【請求項5】
前記ハンドル部（１１０）は、ヘッド部（１１５）と、該ヘッド部（１１５）に対して角度を付けて配置された本体部（１１６）とを含み、前記ヘッド部（１１５）と前記本体部（１１６）との間の角度αは、１０～３０度の範囲にある、請求項１から４のいずれか一項に記載の電極装置（１００）。
【請求項6】
前記ハンドル部（１１０）は平坦な前部セクション（１１５ａ）を含み、前記第１の電極接続部（１１１）および前記第２の電極接続部（１１２）は、前記第１および第２の針電極（１２０、１２０´）が前記それぞれの電極接続部（１１１、１１２）に配置されるとき、前記平面状の前部セクション（１１５ａ）に対して垂直またはほぼ垂直になるように配置される、請求項１から５のいずれか一項に記載の電極装置（１００）。
【請求項7】
前記第１および第２の電極接続部（１１１、１１２）のそれぞれは、電気配線（１１８）を介して前記それぞれの第１および第２の電極接続部（１１１、１１２）をパルス発生装置（２００）に接続するように構成されたそれぞれの第１および第２のコネクタ（１１９ａ、１１９ｂ）を備える、請求項１から６のいずれか一項に記載の電極装置（１００）。
【請求項8】
前記ハンドル部分（１１０）が、それぞれの導電性内側電極位置（１１３ａ、１１４ａ）およびそれぞれの導電性外側電極位置（１１３ｂ、１１４ｂ）を有する第３および第４の電極接続部（１１３、１１４）をさらに備え、前記電極装置（１００）は、第３の取付端部（１２１´´）を含む第３の針電極（１２０´´）および第４の取付端部（１２１´´´）を含む第４の針電極（１２０´´´）であって、前記それぞれの取付端部（１２１´´、１２１´´´）は前記それぞれの第３および第４の電極接続部（１１３，１１４）に取り外し可能に取り付けられるように構成され、また前記それぞれの取付端部（１２１´´、１２１´´´）は、前記それぞれの内側電極位置（１１３ａ、１１４ａ）または前記それぞれの外側電極位置（１１３ｂ、１１４ｂ）を、その中に配置されたときに電気的に絶縁するように構成されたそれぞれの絶縁部（１２１ａ´´、１２１ａ´´´）と、前記それぞれの内側電極位置または前記それぞれの外側電極位置に供給された電流を、そこに配置されたときに流すように構成されたそれぞれの導電部（１２１ｂ´´、１２１ｂ´´´）とで構成される、第３の針電極（１２０´´）および第４の針電極（１２０´´´）を更に含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の電極装置（１００）。
【請求項9】
電気パルスを哺乳動物の望ましい組織に送達するための請求項１から８のいずれか一項に記載の電極装置（１００）で使用する針電極（１２０）であって、前記針電極（１２０）は、電極装置（１００）の電極接続部（１１１、１１２、１１３、１１４）に取り外し可能に取り付けるための取付端部（１２１）を含み、前記取付端部（１２１）は、電極接続部（１１１、１１２、１１３、１１４）の導電性内側電極位置（１１１ａ、１１２ａ、１１３ａ、１１４ａ）および導電性外側電極位置（１１１ｂ、１１２ｂ、１１３ｂ、１１４ｂ）のうちの１つを、その中に配置されたときに電気的に絶縁するように構成された絶縁部（１２１ａ）で構成され、また前記内側電極位置（１１１ａ、１１２ａ、１１３ａ、１１４ａ）および前記外側電極位置（１１１ｂ、１１２ｂ、１１３ｂ、１１４ｂ）のうちの別の１つに供給された電流を、そこに配置されたときに流すように構成された導電部（１２１ｂ）で構成されることを特徴とする、針電極（１２０）。
【請求項10】
前記取付端部（１２１）に対向する端部（１２２）の前記針電極（１２０）は、前記哺乳動物の前記望ましい組織に配置される電極チップ（１２４）を含む、請求項９に記載の針電極（１２０）。
【請求項11】
前記針電極（１２０）は、絶縁部分（１２５）と、前記絶縁部分（１２５）を通って長手方向に延びる細長い電極（１２３）とを備え、前記電極チップ（１２４）は、前記電極（１２３）の第１の部分（１２３－１）の端部に配置され、また前記第１の部分（１２３－１）に対向し、かつ前記絶縁部分（１２５）から少なくとも部分的に延びる前記電極（１２３）の第２の部分（１２３－２）は、前記導電部（１２１ｂ）を含む、請求項１０に記載の針電極（１２０）。
【請求項12】
前記絶縁部（１２１ａ）および前記導電部（１２１ｂ）は長手方向に平行に配置され、前記絶縁部（１２１ａ）を含むセクション（１２７）に配置される前記絶縁部分（１２５）は、前記導電部（１２１ｂ）に対して角度βで前記絶縁部（１２１ａ）を配置するようにねじられている、請求項１１に記載の針電極（１２０）。
【請求項13】
前記絶縁部分（１２５）は、絶縁材料からなり、その包絡面に配置された１つ以上の突起（１２６）を含む、請求項１１または１２に記載の針電極（１２０）。
【請求項14】
前記電極（１２３）の前記第１の部分（１２３－１）は、前記第２の部分（１２３－２）の剛性と比較して高い剛性を提供する第１の導電性合金を含み、前記電極（１２３）の前記第２の部分（１２３－２）は前記電極装置（１００）の前記電極接続部（１１１、１１２、１１３、１１４）との電気的接触を提供する第２の導電性合金を含む、請求項９から１３のいずれか一項に記載の針電極（１２０）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書の実施形態は、電極装置、針電極、およびその方法に関する。特に、本明細書の実施形態は、哺乳動物の望ましい組織への電気パルスの送達に関する。
【背景技術】
【0002】
生体細胞および組織に印加されるパルス電界は、細胞膜に横チャネルまたは細孔を作製し、これは、電気透過処理またはエレクトロポレーションと呼ばれる現象である。細孔形成の説明は、パルス印加電界による脂質二重層膜の構造における界面水の再編成である。
【0003】
エレクトロポレーションは、細胞膜を通る親水性分子の移動の確率を高める。したがって、細胞外の分子は細胞質に移動し、細胞質から細胞内抗原分子を細胞外空間に移動する。膜の再密閉および細胞の回復の速度は、印加電圧の強さと、印加電気パルスの数および長さとに依存する。
【0004】
実験、臨床、およびバイオテクノロジーの用途向けのほとんどのエレクトロポレーションプロトコルは、パルス、例えば少なくとも１００μＳの持続時間を有する約１０００Ｖ／ｃｍの直流（ＤＣ）パルスを使用する。しかし、膜透過処理は、１００ｎｓの範囲のパルス長のより短いパルスでも起こり得るが、電界強度ははるかに高くなる。
【0005】
電気透過処理の概念は、腫瘍細胞の透過性を高めることにより腫瘍治療に採用され、したがって、投与された細胞毒性剤の固形腫瘍へのアクセスを強化する。一般的に、通常は腫瘍細胞膜に浸透しない高毒性の抗生物質である低用量のブレオマイシンを、電気パルスが腫瘍に印加される前に、静脈内投与（１５０００～２５０００国際単位（ＩＵ））するか、腫瘍に直接投与（２６０～１０００ＩＵ／ｃｍ３）する。しかしながら、薬剤の静脈内投与と直接投与の組み合わせが適用されてもよい。電気パルスを印加することにより、化学療法の治療効果を高めることができる。
【0006】
臨床的に適用されるこの手順は通常、電気化学療法（ＥＣＴ）と呼ばれ、約１０００Ｖ／ｃｍ（つまり、約４～１２ｍｍ、例えば約８～１０ｍｍの距離のピン電極間に印加される１０００Ｖの電圧を意味する）の公称電界強度で５ｋＨｚで送達される８個の矩形パルスのパルス列を使用し、各パルスの持続時間は１００μｓである。例示的なプロトコルでは、アプリケータ内の複数の（例えば、１２個）電極対にわたって合計９６個の電気パルスが送達され得る。一般的な仮説によると、ＥＣＴの効果は印加電圧と電極間の距離によるものである。パルスあたりの吸収電力は約５００Ｊ／ｋｇ、電流は約１６Ａと推定される。ただし、これは頭頸部治療の組織にとって、あまりにも有害であると思われる。高すぎる電界強度および高すぎる電流を使用すると、炎症反応および免疫抑制が生じ、キラーＴ細胞の治療腫瘍への浸潤が制限される。
【0007】
特許文献１は、器具に含まれる電極に電圧を印加するための短い電圧パルスを発生させる電圧発生器と、電極に結合された測定ユニットとを含む器具を開示している。電極は、電極間の組織に電界を形成するために、人間または動物の制限された領域の組織に固定または挿入されるように設計されている。測定ユニットは、電極間のインピーダンスを決定するために配置され、インピーダンスは、電極間に位置する組織の電気特性によって実質的に決定される。登録および計算装置は制御ユニットを形成し、これは測定ユニットによって決定されたインピーダンスに基づいて、組織に形成される電界が常に所定の値になるように、電圧発生器の出力電圧を制御する。電界による治療は、組織内の細胞膜の穿孔を実現し、それにより、身体に供給された物質、例えば、細胞増殖抑制または遺伝物質の通過を可能にする。
【0008】
特許文献２は、ハンドルアセンブリに取り外し可能に取り付け可能な交換可能な皮膚電極円板を含むエレクトロポレーション装置を開示している。電極円板は、選択された組織を貫通するための空間的配置で支持構造に取り付けられた複数の針皮膚電極を有する。
【0009】
これまでに知られている装置の欠点は、電極間の距離を哺乳動物の治療容積に適合させることが難しいことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【文献】国際公開第９９５２５８９号
【文献】米国特許出願公開第２００８／００９１１３５号明細書
【発明の概要】
【0011】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態の目的は、先行技術の欠点の少なくともいくつかを克服または緩和することである。
【0012】
本明細書の実施形態の一態様によれば、目的は、電気パルスを哺乳動物の望ましい組織に送達するための電極装置によって達成される。
【0013】
電極装置は、第１の電極接続部および第２の電極接続部を備えるハンドル部を備える。
【0014】
更に、電極装置は、第１の取付端部を含む第１の針電極と、第２の取付端部を含む第２の針電極とを含み、第１および第２の取付端部は、それぞれ第１の電極接続部および第２の電極接続部に取り外し可能に取り付けられるように構成される。
【0015】
更に、第１および第２の電極接続部のそれぞれは、内側電極位置および外側電極位置で構成される。内側および外側電極位置は導電性である。
【0016】
更に、電極の第１および第２の取付端部のそれぞれは、内側電極位置および外側電極位置の１つを、その中に配置されたときに電気的に絶縁するように構成された絶縁部と、内側電極位置または外側電極位置のもう一方に供給された電流を、そこに配置されたときに流すように構成された導電部とで構成される。
【0017】
本明細書の実施形態の別の態様によれば、目的は、哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するための電極装置で使用される針電極によって達成される。
【0018】
針電極は、電極装置の電極接続部への取り外し可能な取り付けのための取付端部を含む。
【0019】
更に、取付端部は、第１の電極接続部の導電性内側電極位置および導電性外側電極位置に位置している場合、それらのうちの１つを、電気的に絶縁するように構成された絶縁部で構成される。
【0020】
更に、取付端部は、内側電極位置および外側電極位置に位置している場合、それらのうちの他方に供給された電流を伝導するように構成された導電部で構成される。
【0021】
第１および第２の電極接続部のそれぞれは、導電性内側電極位置および導電性外側電極位置で構成され、またそれぞれの針電極の第１および第２の取付端部のそれぞれは、内側電極位置および外側電極位置の１つを、その中に配置されたときに電気的に絶縁するように構成された絶縁部と、内側電極位置または外側電極位置のもう一方に供給された電流を、そこに配置されたときに流すように構成された導電部とで構成されるため、それぞれの針電極の導電部の位置は、内側電極位置と外側電極位置の間で変えることができる。
【0022】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態の利点は、２つの導電部間、すなわち第１の針電極の導電部と第２の針電極の導電部との間、の距離を容易に変更でき、それにより哺乳動物、例えば患者の治療領域および/または治療容積が簡単に変更できてもよい。
【0023】
本明細書の実施形態の例は、添付の図面を参照してより詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1】電極装置の実施形態を概略的に示す。
【図2A】電極装置のハンドル部の実施形態の正面図を概略的に示し、ハンドル部は４つの電極接続部を含む。
【図2B】それぞれの１つの電極接続部に配置された４つの針電極を含むハンドル部の実施形態の正面図を概略的に示す。
【図3A】針電極の実施形態を概略的に示す。
【図4】電極の実施形態を概略的に示す。
【図5A】ハンドル部の実施形態を概略的に示す。
【図5B】ハンドル部の実施形態の分解図を概略的に示す。
【図6A】４つの針電極のそれぞれの電極がハンドル部のそれぞれの外側電極位置に配置される例を概略的に示す。
【図6B】４つの針電極のそれぞれの電極がハンドル部のそれぞれの内側電極位置に配置される例を概略的に示す。
【図7】特定の領域を覆うために電極装置をどのように段階的に動かし得るかを概略的に示している。
【図8】ケースＡ（電極対の電極間１２ｍｍ）での可能な電極対の組み合わせのマトリックスと、第１のパルスの外側電極位置Ａ１での１２００－０Ｖと、第２のパルスの外側電極位置Ａ４での０－１２００Ｖでの励起を概略的に示す。
【図9】ケースＢ（電極対の電極間８ｍｍ）での可能な電極対（ｘ；ｙ）の組み合わせのマトリックスと、公称電界強度Ｖ／ｄ＝１０００Ｖ／ｃｍを達成するための励起を概略的に示し、対角線励起でｘ＝１１３１；ｙ＝０Ｖ、第１のパルスで側面に沿ってｘ＝８００－；ｙ＝０Ｖ、そして第２のパルスでｘ＝０－；ｙ＝１１３１Ｖおよびｘ＝０；ｙ＝８００Ｖに反転される。 または、公称電界強度Ｖ／ｄ＝１０００Ｖ／ｃｍを達成するための励起は、対角励起でｘ＝＋５６６；ｙ＝－５６６Ｖ、第１のパルスで側面に沿ってｘ＝＋４００；ｙ＝－４００Ｖ、そして第２のパルスでｘ＝－５６６－；ｙ＝＋５６６Ｖおよびｘ＝－４００；ｙ＝＋４００Ｖに反転される電極対（ｘ；ｙ）を有することである。
【発明を実施するための形態】
【0025】
動的エレクトロポレーション強化化学療法（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＤＥＥＣＴ（登録商標））の臨床応用には、例えば様々な領域および/または容積の、様々なサイズの腫瘍の治療を簡単に処理できる電極装置が必要である。本明細書に記載の電極装置は、治療領域および/または容積を変更するために、１つ以上の針電極の１つ以上の導電部の位置を変えることができる。更に、電極装置で覆われた領域よりも大きい拡張部を有する腫瘍の治療では、電極装置は、腫瘍を周辺から中心まで覆うパターンで、周辺から中心に段階的に動かされてもよい。
【0026】
本開示では、電極装置という用語が使用される。ただし、アプリケータが参照される場合があり、そのような参照は電極装置を参照すると理解するべきである。従って、電極装置およびアプリケータという用語は、本開示では時々交換可能に使用される。
【0027】
本明細書の実施形態によって対処される目的は、電極装置の性能を改善し、改善された針電極を提供する方法である。
【0028】
以下において、本明細書の実施形態は、例示的な実施形態によって例示される。これらの実施形態は相互に排他的ではないことに留意されたい。一実施形態からの構成要素は、別の実施形態に存在することを暗黙のうちに想定することができ、それらの構成要素が他の例示的な実施形態でどのように使用できるかは当業者には明らかであろう。
【0029】
更に、当業者は、主に同等の機能を備えた以下の実施形態のいくつかの実現があることに留意されたい。
【0030】
図１は、哺乳動物の望ましい組織への電気パルスの送達に使用される電極装置１００の実施形態を概略的に示している。
【0031】
電極装置１００は、第１の電極接続部１１１および第２の電極接続部１１２を備えるハンドル部１１０を備える。第１および第２の電極接続部１１１、１１２は、それぞれ針電極用の接続部である。針電極については、以下で更に詳しく説明する。従って、第１および第２の電極接続部１１１、１１２により、２つの針電極、ハンドル部１１０に取り付けられて、例えば取り外し可能に取り付けられていてもよい。
【0032】
ハンドル部１１０は、ヘッド部１１５と、ヘッド部１１５に対して角度を付けて配置された本体部１１６とを備えてもよい。これは、ハンドル部１１０の実施形態を示す図５Ａに概略的に示されている。いくつかの実施形態では、ヘッド部１１５と本体部１１６との間の角度αは、１６０から１８０度の範囲、好ましくは約１７０度である。いくつかの実施形態では、角度αは１６８度である。１６０～１８０度の範囲、好ましくは約１７０度の角度αを選択することにより、電気パルスの送達に電極装置１００を使用するとき、電極装置１００のオペレータの視界が改善される。それにより、電気パルスの曝露中に望ましい組織の視野を改善する。更に、ヘッドと本体部との間に角度を設けることにより、電極装置１００はより人間工学的に使用することができる。
【0033】
いくつかの実施形態では、ハンドル部１１０は、平坦な前部セクション１１５ａを含む。そのような実施形態では、第１の電極接続部１１１および第２の電極接続部１１２は、平坦な前部セクション１１５ａに配置される。平坦な前部セクション１１５ａは、ヘッド部１１５の一部であってもよい。
【0034】
いくつかの実施形態では、図２Ａ、２Ｂ、５Ａ、５Ｂ、６Ａおよび６Ｂを参照し、電極装置１００のハンドル部１１０は、第３の電極接続部１１３および第４の電極接続部１１４を含む。これらはまた、平坦な前部セクション１１５ａに配置されてもよい。電極装置１００は、少なくとも２つの電極接続部を含むことを理解されたい。更に、第３および第４の電極接続部１１３、１１４は、第１および第２の電極接続部１１１、１１２に対応し、従って、本開示で更に詳細に説明しなくても、対応する部品および特徴を含むことを理解されたい。従って、第３および第４の電極接続部１１３、１１４により、２つの針電極は、ハンドル部１１０に取り付けられて、例えば取り外し可能に取り付けられていてもよい。
【0035】
使用されない電極接続部は、絶縁材料、例えば、絶縁プラグによって密閉されてもよい。例えば、電極装置１００が４つの電極接続部を含むが、治療中に２つの針電極のみが使用される場合、使用されない電極接続部は、絶縁プラグによって密閉されてもよい。
【0036】
第１および第２の電極接続部１１１、１１２のそれぞれは、内側電極位置１１１ａ、１１２ａおよび外側電極位置１１１ｂ、１１２ｂで構成され、内側および外側電極位置１１１ａ、１１２ａ、１１１ｂ、１１２ｂは導電性である。従って、各電極接続部１１１、１１２は、１つの針電極に対して２つの導電位置、すなわち、１つの導電性内側電極位置１１１ａ、１１２ａと、１つの導電性外側電極位置１１１ｂ、１１２ｂとを含む。図２Ａは、電極装置のハンドル部の実施形態の正面図を概略的に示し、ハンドル部は４つの電極接続部を含む。図２Ａに概略的に示されるように、内側電極位置１１１ａ、１１２ａは、平坦な前部セクション１１５ａの中心近くに配置され、外側電極位置１１１ｂ、１１２ｂは、平坦な前部セクション１１５ａの周辺近くに配置される。
【0037】
いくつかの実施形態では、距離、例えば第１の電極接続部１１１の内側電極位置１１１ａと第２の電極接続部１１２の内側電極位置１１２ａとの間の内側距離ｄｉは、第１の電極接続部１１１の外側電極位置１１１ｂと第２の電極接続部１１１の外側電極位置１１１ｂとの間の距離、例えば外側距離ｄｏよりも小さい。これを図２Ａに概略的に示す。例えば、内側距離ｄｉは約６～８ｍｍの範囲、好ましくは約６または８ｍｍであり得、外側距離ｄｏは約１０～１２ｍｍの範囲、好ましくは約１０または１２ｍｍであり得る。
【0038】
更に、図２Ａは、第３および第４の電極接続部１１３、１１４、ならびに対応する導電性内側電極位置１１３ａ、１１４ａおよび導電性外側電極位置１１３ｂ、１１４ｂを含む実施形態を概略的に示す。図２Ａに概略的に示すように、内側電極位置１１３ａ、１１４ａは平坦な前部セクション１１５ａの中心近くに配置され、外側電極位置１１３ｂ、１１４ｂは、平坦な前部セクション１１５ａの周辺近くに配置される。それにより、内側距離ｄｉは外側距離ｄｏよりも小さい。その結果、２つの針電極の２つの導電部間の距離は、導電部がそれぞれの内側電極位置に配置される場合、導電部がそれぞれの外側電極位置に配置される場合よりも小さくなる。
【0039】
図５Ｂは、ハンドル部１１０の実施形態の分解図を概略的に示す。図示されているように、本体部１１６は、例えばスナップフィットにより互いに取り付けられるように構成された２つのカバー部品１１６ａ、１１６ｂを含むことができる。
【0040】
いくつかの実施形態では、第１および第２の電極接続部１１１、１１２のそれぞれは、電気配線すなわちケーブル１１８を介してそれぞれの第１および第２の電極接続部１１１、１１２をパルス発生装置２００に接続するように構成されたそれぞれの第１および第２のコネクタ１１７ａ、１１７ｂを備える。パルス発生装置２００については、以下でより詳細に説明する。第１および第２のコネクタ１１７ａ、１１７ｂの一方は雌型コネクタであり、第１および第２のコネクタ１１７ａ、１１７ｂの他方は雄型コネクタであってもよい。図５Ｂは、ハンドル部１００の端部で、かつ配線１１８の周りに配置されたケーブル移行部１１９を更に示す。
【0041】
更に、電極装置１００は、第１の取付端部１２１を含む第１の針電極１２０と、第２の取付端部１２１´を含む第２の針電極１２０´とを含み、第１および第２の取付端部１２１、１２１´は、それぞれ第１の電極接続部１１１および第２の電極接続部１１２に取り外し可能に取り付けられるように構成される。
【0042】
針電極の数は、電極装置の電極接続部の数に対応し得ることを理解されたい。従って、本開示では、第１の針電極１２０、第２の針電極１２０´、第３の針電極１２０´´および第４の針電極１２０´´´が参照されることがある。他の針電極が記載されていない場合の針電極１２０への言及は、針電極１２０、１２０´、１２０´´、１２０´´´のいずれかを指すと理解されたい。
【0043】
前述のように、第１の電極接続部１１１および第２の電極接続部１１２は、平坦な前部セクション１１５ａに配置されてもよい。そのような実施形態では、第１および第２の針電極１２０、１２０´は、それぞれの電極接続部１１１、１１２に配置される場合、平坦な前部セクション１１５ａに対して垂直またはほぼ垂直に配置される。
【0044】
哺乳動物、例えば患者の、望ましい組織への電気パルスの送達中、各電極対は、パルス発生装置１００、例えばパルス発生器１０５によって、電極の１つ、例えば第１の針電極１２０において正の電圧、他の針電極、例えば第２の針電極１２０´においてゼロ電圧で、最初に励起された第１の励起にある。従って、第１の励起では、第１の針電極１２０の導電部１２１ｂは正の電圧で励起され、第２の針電極１２０の導電部１２１ｂ´はゼロ電圧で励起される。それにより、第１の針電極１２０の導電部１２１ｂと第２の針電極１２０の導電部１２１ｂ´との間に電圧が印加され、望ましい組織の治療をもたらす。各電極対の第２の励起では、一方の電極、例えば第１の針電極１２０で電圧がゼロ電圧に、また他方、例えば第２の針電極１２０´で正の電圧に反転し、望ましい組織の標的容積における化学療法効果の均一性を促進する。従って、第２の励起では、第１の針電極１２０の導電部１２１ｂはゼロ電圧で励起され、第２の針電極１２０の導電部１２１ｂ´は正の電圧で励起される。
【0045】
４つの電極で治療容積内の均一な電界曝露分布を促進するために、対角線を含む正および負のパルス適用の１２個の可能な組み合わせすべてを適用することができる。
【0046】
図２Ｂは、４つの針電極１２０、１２０´、１２０´´、１２０´´´を含む電極装置１００のいくつかの実施形態の正面図を概略的に示している。
【0047】
図３Ａ～図３Ｃは、針電極１２０のいくつかの実施形態を概略的に示している。図３Ａと図３Ｂとの間で、針電極１２０は、その長手方向軸に沿って９０度回転している。図３Ｃは、図３Ａの線Ａ－Ａに沿った針電極の実施形態の断面を概略的に示している。
【0048】
以下に、第１および第２の針電極１２０、１２０´の実施形態を説明する。しかしながら、説明される特徴および部品は、いくつかの第３および第４の針電極１２０´´、１２０´´´に等しく適用可能であることを理解されたい。明確にするために、図では、それぞれの部分が第１、第２、第３または第４に属するか否かを示す１つ以上のアポストロフィなしの番号のみが参照されている。
【0049】
第１および第２の取付端部１２１、１２１´のそれぞれは、内側電極位置１１１ａ、１１２ａおよび外側電極位置１１１ｂ、１１２ｂのうちの１つを、その中に配置されたときに電気的に絶縁するように構成された絶縁部１２１ａ、１２１´ａと、内側電極位置１１１ａ、１１２ａまたは外側電極位置１１１ｂ、１１２ｂのうちの別の１つに供給された電流を、そこに配置されたときに流すように構成された導電部１２１ｂ、１２１´ｂとで構成される。それにより、各電極接続部１１１、１１２における各針電極１２０、１２０´の位置について２つの選択肢が存在する。言い換えれば、針電極１２０は、各電極接続部１１１、１１２に２つの異なる方法で配置することができる。例えば、導電部１２１ｂ、１２１ｂ´は、内側電極位置または外側電極位置のいずれかに位置してもよい。導電部１２１ｂ、１２１ｂ´が内側電極位置にあるとき、対応する絶縁部１２１ａ、１２１ａ´は外側電極位置にあり、逆もまた同様である。
【0050】
取付端部１２１の絶縁部１２１ａは、絶縁部の電極接続部１１１、１１２の内側または外側電極位置への密閉した嵌合部を提供するように更に構成されてもよい。導電部の電極接続部１１１、１１２の内側または外側電極位置への密閉した嵌合部を提供するために、取付端部の導電部１２１ｂ、１２１ｂ´の周りに密閉部１２１ａ－１を設けることができる。
【0051】
前述のように、２つの内側電極位置１１１ａ、１１２ａ間の距離はｄｉであり、従って、内側電極位置１１１ａ、１１２ａに配置された２つの導電部１２１ｂ、１２１ｂ´の中心間の距離はｄｉである。
【0052】
同様に、外側電極位置１１１ｂ、１１２ｂに配置された２つの導電部１２１ｂ、１２１ｂ´の中心間の距離はｄｏである。
【0053】
第１および第２の針電極１２０、１２０´のそれぞれは、取付端部１２１、１２１´の対向する端部１２２、１２２´に、哺乳動物の望ましい組織に配置される電極チップ１２４、１２４´を備えてもよい。電極チップ１２４、１２４´は、望ましい組織への容易な挿入のために尖っていてもよい。
【0054】
いくつかの実施形態では、第１および第２の針電極１２０、１２０´のそれぞれは、それぞれ第１の電極２３および第２の電極１２３´を含む。図４は、電極１２３の実施形態を概略的に示している。第１および第２の電極１２３、１２３´は、第１および第２の針電極１２０、１２０´のそれぞれの絶縁部分１２５を通って長手方向に延びる。
【0055】
それぞれの第１および第２の電極チップ１２４、１２４´は、電極１２３、１２３´のそれぞれの第１のセクション１２３－１、１２３－１´のそれぞれの端部に配置されてもよい。第１のセクション１２３－１、１２３－１´に対向する電極１２３、１２３´のそれぞれの第２のセクション１２３－２、１２３－２´は、導電部１２１ｂ、１２１´ｂを備えてもよい。
【0056】
いくつかの実施形態では、導電部１２１ｂ、１２１´ｂは電極１２３、１２３´の一体化された部分であり、絶縁部１２１ａ、１２１ａ´は絶縁部分１２５の一体化された部分である。そのような実施形態では、針電極１２０は、２つの部分、例えば電極１２３および絶縁部分１２５を含むとされてもよい。
【0057】
前述のように、いくつかの実施形態では、ハンドル部１１０は、それぞれ導電性内側電極位置１１３ａ、１１４ａおよびそれぞれ導電性外側電極位置１１３ｂ、１１４ｂを備えた第３および第４の電極接続部１１３、１１４を含む。そのような実施形態では、電極装置１００は、第３の取付端部１２１´´を含む第３の針電極１２０´´と、第４の取付端部１２１´´´を含む第４の針電極１２０´´´とを更に含み得る。更に、それぞれの取付端部１２１´´、１２１´´´は、それぞれの第３および第４の電極接続部１１３、１１４に取り外し可能に取り付けられるように構成されてもよい。更に、それぞれの取付端部１２１´´、１２１´´´は、それぞれの内側電極位置１１３ａ、１１４ａまたはそれぞれの外側電極位置１１３ｂ、１１４ｂを、その中に配置されたときに電気的に絶縁するように構成されたそれぞれの絶縁部１２１ａ´´、１２１ａ´´´と、それぞれの内側電極位置またはそれぞれの外側電極位置に供給された電流を、そこに配置されたときに流すように構成されたそれぞれの導電部１２１ｂ´´、１２１ｂ´´´とで構成されてもよい。
【0058】
前述のように、図３は針電極１２０の実施形態を概略的に示している。電気パルスを哺乳動物または患者の望ましい組織に送達するための電極装置１００で使用する針電極１２０は、電極装置１００の電極接続部１１１、１１２、１１３、１１４に取り外し可能に取り付けるための取付端部１２１を含む。取付端部１２１は、電極接続部１１１、１１２、１１３、１１４の内側電極位置１１１ａ、１１２ａ、１１３ａ、１１４ａおよび外側電極位置１１１ｂ、１１２ｂ、１１３ｂ、１１４ｂのうちの１つを、その中に配置されたときに電気的に絶縁するように構成された絶縁部１２１ａと、内側電極位置１１１ａ、１１２ａ、１１３ａ、１１４ａおよび外側電極位置１１１ｂ、１１２ｂ、１１３ｂ、１１４ｂのうちの別の１つに供給された電流を、そこに配置されたときに流すように構成された導電部１２１ｂとで構成される。
【0059】
また、上述のように、およびいくつかの実施形態では、針電極１２０は、取付端部１２１に対向する端部１２２に、哺乳動物、例えば患者の望ましい組織に配置される電極チップ１２４を含む。
【0060】
更に、前にも述べたように、針電極１２０は、絶縁部分１２５と、絶縁部分１２５を通って長手方向に延びる細長い電極１２３とを備えている。
【0061】
いくつかの実施形態では、電極チップ１２４は電極１２３の第１のセクション１２３－１の端部に配置され、第１の部分１２３－１に対向する、絶縁部分１２５から外に少なくとも部分的に延びている電極１２３の第２のセクション１２３－２は、導電部１２１ｂを備えてもよい。電極１２３は、第１および第２のセクション１２３－１、１２３－２が接続される第３のセクション１２３－３を更に備えてもよい。電極１２３は、第１のセクション１２３－１の直径を、第２のセクション１２３－２の電極１２３の直径よりも小さくすることができる。
【0062】
いくつかの実施形態では、電極１２３の第１の部分１２３－１は、第２の部分１２３－２の剛性と比較して高い剛性を提供する第１の導電性合金を含み、電極１２３の第２の部分１２３－２は電極装置１００の電極接続部１１１、１１２、１１３、１１４との電気的接触を提供する第２の導電性合金を含む。
【0063】
絶縁部１２１ａおよび導電部１２１ｂは、針電極１２０の長手方向に平行に配置されてもよい。更に、いくつかの実施形態では、絶縁部分１２５は、絶縁部１２１ａを含むねじれセクション１２７において、導電部分１２１ｂに対して角度βで絶縁部１２１ａを配置するようにねじられてもよい。これを図３Ｃに概略的に示す。例えば、角度βは、２０度から５０度の範囲、好ましくは３０度から４０度の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、角度βは約３６度である。
【0064】
絶縁部分１２５は、絶縁材料からなり得、その包絡面に配置された１つ以上の突起１２６を備え得る。１つ以上の突起１２６は、針電極１２０のグリップを形成してもよい。また、密閉部１２１ａ－１は、絶縁部分１２５の一部を形成してもよい。
【0065】
絶縁部分１２５の非ねじれセクション１２８は、１つ以上の突起１２６を備えてもよい。
【0066】
図６Ａは、４つの針電極１２０、１２０、１２０´´、１２０´´´のそれぞれの電極１２３、１２３´、１２３´´、１２３´´がハンドル部のそれぞれの外側電極位置に配置される例を概略的に示す。図６Ｂは、４つの針電極１２０、１２０´、１２０´´、１２０´´´のそれぞれの電極１２３、１２３´、１２３´´、１２３´´´がハンドル部のそれぞれの内側電極位置に位置する例を概略的に示している。
【0067】
【0068】
特に、人差し指および親指は、絶縁部分１２５´の非ねじれセクション１２８を掴むことができる。
【0069】
図６Ａに示すように、絶縁部１２１ａ´が内側電極位置１１２ａに配置されている間、そして導電部１２１ｂ´が外側電極位置１１２ｂに配置されている間、ねじれセクション１２７´のねじれは、人差し指と親指が非ねじれセクション１２８´を掴むのに十分なスペースを提供する。
【0070】
図６Ｂに示すように、絶縁部１２１ａ´が外側電極位置１１２ｂに配置されている間、そして導電部１２１ｂ´が内側電極位置１１２ａに配置されている間、ねじれセクション１２７´のねじれは、人差し指と親指が非ねじれセクション１２８´を掴むのに十分なスペースを提供する。
【0071】
図７は、特定の領域を覆うために電極装置１００をどのように段階的に動かし得るかを概略的に示している。図７の点線は、望ましい組織の輪郭を模式的に示し、番号１～１６は、位置１から位置１６への電極装置の段階的な移動の例を示す。各ボックスの端部は、使用される４つの電極の位置を概略的に示している。
【0072】
パルス発生装置２００の例
パルス発生装置２００は入力／出力インタフェース２０１を備え、パルス発生装置２００のオペレータなどのユーザとの通信を容易にできる。インタフェースは、例えば、モニタ、例えばディスプレイ装置などの出力装置、キーボード、キーパッド、マウスなどの入力装置、またはタッチスクリーンなどの入力装置と出力装置の組み合わせを備えてもよい。入力および出力インタフェース２０１は、追加的または代替的に、別の装置（図示せず）との有線または無線通信用の手段を備えてもよい。
パルス発生装置２００は入力／出力インタフェース２０１を備え、パルス発生装置２００のオペレータなどのユーザとの通信を容易にできる。インタフェースは、例えば、モニタ、例えばディスプレイ装置などの出力装置、キーボード、キーパッド、マウスなどの入力装置、またはタッチスクリーンなどの入力装置と出力装置の組み合わせを備えてもよい。入力および出力インタフェース２０１は、追加的または代替的に、別の装置（図示せず）との有線または無線通信用の手段を備えてもよい。
【0073】
パルス発生装置２００は、１つ以上の他の装置から情報またはデータを受信するように構成された受信モジュール２０２によって、１つ以上の他の装置から情報またはデータを受信するように構成されてもよい。受信モジュール２０２は、パルス発生装置２００のプロセッサ２１０によって実装されるか、または、パルス発生装置２００のプロセッサ２１０と通信するように構成されてもよい。
【0074】
パルス発生装置２００は、１つ以上の他の装置から情報またはデータを送信するように構成された送信モジュール２０３によって、１つ以上の他の装置から情報またはデータを送信するように構成されてもよい。送信モジュール２０３は、パルス発生装置２００のプロセッサ２１０によって実装されるか、または、パルス発生装置２００のプロセッサ２１０と通信するように構成されてもよい。
【0075】
パルス発生装置２００は、例えば、少なくとも２つの針電極１２０、１２０´間に発生する電気パルスの電圧振幅を決定し、発生する連続する電気パルスの数を決定するように構成される決定モジュール２０４によって、少なくとも２つの針電極１２０、１２０´間に発生する電気パルスの電圧振幅を決定し、発生する連続する電気パルスの数を決定するように構成される。決定モジュール２０４は、パルス発生装置２００のプロセッサ２１０によって実装されるか、または、パルス発生装置２００のプロセッサ２１０と通信するように構成されてもよい。
【0076】
パルス発生装置２００は、例えば決定モジュール２０４によって、発生する電気パルスのパルス形状、および／または休止期間、例えばパルスの発生を一時停止する期間、従ってパルスが発生しない期間を決定するように更に構成されてもよい。
【0077】
パルス発生装置２００は、例えば、１つ以上の電気パルスを発生させるように構成されたパルス発生器２０５によって、１つ以上の電気パルスを発生させるように構成されてもよい。パルス発生器２０５は、パルス発生装置２００のプロセッサ２１０と通信するように配置されてもよい。
【0078】
パルス発生装置２００は、例えばパルス発生器２０５によって、少なくとも２つの針電極１２０、１２０´と電気通信するように配置され、１つ以上の決定された、例えば、所定の数の連続する電気パルスを発生させるように構成され、その結果、発生した第１の電気パルスが第１の電圧振幅を有し、１つ以上の発生した連続する電気パルスが、連続して発生した電気パルス間で連続して減少するそれぞれの電圧振幅を有する。それにより、閾値を超える１つ以上の発生した連続する電気パルスの電流値の増加が回避される。
【0079】
いくつかの実施形態では、パルス発生装置２００は、例えばパルス発生器２０５によって、２つの連続する電気パルス間の事前設定された振幅値で減少するそれぞれの電圧振幅で、１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させるように構成され、事前設定された振幅値の範囲は４００～１２００Ｖである。
【0080】
パルス発生装置２００は、例えばパルス発生器２０５によって、２つの連続する電気パルス間で指数関数的に減少するそれぞれの電圧振幅を有する１つ以上の決定された数の連続する電気パルスを発生させるように構成され得る。例えば、それぞれの電圧振幅は、ｅ－ｆｃｔの関数として２つの発生した連続電気パルス間で指数関数的に減少する場合があり、ここでｆｃ＝σ／Ｃ、σは望ましい組織の伝導率、Ｃはパルス発生器２０５のコンデンサの容量であり、ｔは、発生した２つの連続する電気パルス間の時間である。
【0081】
いくつかの実施形態では、パルス発生装置２００は、例えばパルス発生器２０５によって、２つの電極１２０、１２０´のうちの第１の電極を正の電圧で、２つの電極２０１、２０２のうちの第２の電極をゼロ電圧で励起するように構成される。次いで、パルス発生器２０５は、第２の励起において、２つの電極１２０、１２０´のうちの第２の電極を正の電圧で、２つの電極のうちの第１の電極をゼロ電圧で励起し得る。それにより、標的容積における治療効果の改善された均一性が達成される。第３の励起では、パルス発生器１０５は、２つの電極１２０、１２０´のうちの第１の電極を正の電圧で、２つの電極１２０、１２０´のうちの第２の電極をゼロ電圧で励起してもよく、これを後続の励起毎に繰り返すことができる。各励起は、発生した１つのパルスに対応することを理解されたい。
【0082】
いくつかの実施形態では、パルス発生装置２００は、例えばパルス発生器２０５によって、望ましい組織の正方形のそれぞれの角に配置された４つの針電極にパルスを発生させるように構成される。電極のそのような位置決めにより、治療容積は容易に変更され得る。４つの電極での治療容積内の均一な電界分布を促進するために、水平、垂直および対角線を含む正および負のパルス適用の１２個の可能な組み合わせすべてが適用され、各電極対の第１の励起では、１つの電極の電圧は正で、対応する電極はゼロ電圧であり、第２の励起では、１つの電極の電圧がゼロに、対応する電極で正の電圧に反転する。このパターンは、すべての電極の組み合わせに対してパルス発生装置２００によって実行されて、標的容積における電気強化化学療法効果の均一性を促進することができる。
【0083】
１つ以上のドライバユニット２０５ａは、パルス発生器２０５に含まれるか、またはパルス発生器２０５に接続され得る。１つ以上のドライバユニット２０５ａのそれぞれは、一対の電極１２０、１２０´、１２０´´、１２０´´´間に電気パルスを発生させるように構成され得る。従って、数対の電極の場合、パルス発生器２０５は、電極の各対に対してドライバユニット２０５ａを備えてもよく、従って、ドライバユニット２０５ａの数は、電極の対の数に対応する。しかしながら、ドライバユニット２０５ａの数は、電極対の数より少なくても多くてもよいことを理解されたい。
【0084】
１つ以上のコンデンサ２０５ｂは、パルス発生器２０５に含まれるか、またはパルス発生器２０５に接続されてもよい。１つ以上のコンデンサ２０５ｂのそれぞれは、望ましい電圧値、例えば、事前設定された電圧値まで充電されてもよく、放電して１つ以上の電気パルスを発生させるように構成されてもよい。例えば、コンデンサ２０５ｂは、パルスを発生させるために段階的に放電されるように構成されてもよい。
【0085】
パルス発生装置２００は、例えば、１つ以上の電気パルスの発生を終了するように構成された終了モジュール２０６によって、１つ以上の電気パルスの発生を終了するように構成されてもよい。終了モジュール２０６は、パルス発生装置２００のプロセッサ２１０によって実施されるか、またはプロセッサと通信するように構成されてもよい。
【0086】
パルス発生装置２００は、例えば終了モジュール２０６によって、１つ以上の発生された電気パルスによって望ましい組織で引き起こされる総吸収エネルギーの値が望ましい閾値を超えたときに、１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するように構成されてもよい。
【0087】
いくつかの実施形態では、吸収エネルギーは、比吸収エネルギー、例えば、キログラムあたりの与えられた吸収エネルギー値である。
【0088】
パルス発生装置２００は、例えば終了モジュール２０６によって、発生した電気パルスのそれぞれの電流値の１つが望ましい電流間隔外にあるときに、１つ以上の決定された数の電気パルスの発生を終了するようにさらに構成され得る。
【0089】
パルス発生装置２００は、例えば、１つ以上の発生した電気パルスに関連するフィードバックを与えるように構成されたフィードバックモジュール２０７によって、１つ以上の発生した電気パルスに関連するフィードバックを与えるように構成される。フィードバックモジュール２０７は、パルス発生装置２００のプロセッサ２１０によって実施されるか、またはプロセッサと通信するように構成されてもよい。
【0090】
いくつかの実施形態では、パルス発生装置２００は、例えばフィードバックモジュール２０７によって、１つ以上の発生した電気パルスのそれぞれの、それぞれの吸収エネルギーを決定し、決定されたそれぞれの吸収エネルギーおよび場合によってはそれぞれの発生した電気パルスに関する情報を終了モジュール２０６に送信するように構成される。
【0091】
パルス発生装置２００は、例えば、パルスの電流、例えば発生したパルスの電流を測定するように構成された電流測定モジュール２０８によって、パルスの電流、例えば発生したパルスの電流を測定するように構成されてもよい。電流測定モジュール２０８は、パルス発生装置２００のプロセッサ２１０によって実施されるか、またはプロセッサと通信するように構成されてもよい。
【0092】
パルス発生装置２００はまた、データを記憶する手段を含むか、またはデータを記憶する手段に接続することができる。いくつかの実施形態では、パルス発生装置２００は、電気パルスの哺乳動物の望ましい組織への送達に関するデータを記憶するように構成されたメモリ２０９をさらに含むか、またはメモリ２０９に接続することができる。データは、処理済みまたは未処理のデータおよび/またはそれに関連する情報であり得る。メモリ２０９は、１つ以上のメモリユニットを備えてもよい。さらに、メモリ２０９は、コンピュータデータ記憶装置、またはコンピュータメモリ、読み取り専用メモリ、揮発性メモリまたは不揮発性メモリなどの半導体メモリであってもよい。メモリ２０９は、取得された情報、データ、構成およびアプリケーションを格納して、パルス発生装置２００で実行されるときに本明細書の方法を実行するために使用されるように構成される。
【0093】
哺乳動物の望ましい組織に電気パルスを送達するための本明細書の実施形態は、本明細書の実施形態の機能および／または方法動作を実行するためのコンピュータプログラムコードとともに、図１に示された配置のプロセッサ２１０などの、１つ以上のプロセッサを通じて実施され得る。上述のプログラムコードは、例えば、パルス発生装置２００にロードされたときに、本明細書の実施形態を実行するためのコンピュータプログラムコードを運ぶデータキャリアの形態で、コンピュータプログラム製品として提供されてもよい。そのようなキャリアの１つは、電子信号、光信号、無線信号またはコンピュータ可読記憶媒体の形態であり得るコンピュータ可読記憶媒体は、ＣＤ－ＲＯＭディスク、ＳＩＭカードまたはメモリスティックであり得る。
【0094】
コンピュータプログラムコードはさらに、サーバに格納され、パルス発生装置２００にダウンロードされるプログラムコードとして提供されてもよい。
【0095】
当業者はまた、上記の入力／出力インタフェース２０１、受信モジュール２０２、送信モジュール２０３、決定モジュール２０４、パルス発生器２０５、終了モジュール２０６、フィードバックモジュール２０７および電流測定モジュール２０８は、アナログおよびデジタル回路の組み合わせ、および／またはパルス発生装置２００内のプロセッサなどの１つ以上のプロセッサによって実行されたときに、上記のように実行する、例えばメモリ２０９に格納された、ソフトウェアおよび／またはファームウェアで構成された１つ以上のプロセッサを指してもよいことを理解するであろう。１つ以上のこれらのプロセッサ、ならびに他のデジタルハードウェアは、単一の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）に含まれていてもよいか、あるいはいくつかのプロセッサおよび様々なデジタルハードウェアは、個別にパッケージ化されているか、またはシステムオンチップ（ＳｏＣ）に組み込まれているかに関係なく、いくつかの個別の構成要素に分散されてもよい。
【0096】
電極材料
アノード、例えば第１の電極１２０とカソード、例えば第２の電極１２０´では異なる電気化学プロセスが発生する。アノードは負に帯電した電子が出て正に帯電した電流が入る電極であり、カソードは正に帯電した電流が入って負に帯電した電子が出てくる電極であることを理解されたい。水素ガスが存在する場合、水素ガスは堆積した正の金属イオンをカソードで形成する。塩素および酸素ガスがアノードで放出され、イオンが金属電極から抽出される。鉄イオンは、ブレオマイシンの活性を刺激し、いわゆるハーバーワイス反応を開始して、攻撃的な・ＯＨラジカルを形成する。従って、カソードでの化学的環境は、組織に対して最も有毒である。これらのプロセスは、電荷変位量Ｑとともに増加する。
アノード、例えば第１の電極１２０とカソード、例えば第２の電極１２０´では異なる電気化学プロセスが発生する。アノードは負に帯電した電子が出て正に帯電した電流が入る電極であり、カソードは正に帯電した電流が入って負に帯電した電子が出てくる電極であることを理解されたい。水素ガスが存在する場合、水素ガスは堆積した正の金属イオンをカソードで形成する。塩素および酸素ガスがアノードで放出され、イオンが金属電極から抽出される。鉄イオンは、ブレオマイシンの活性を刺激し、いわゆるハーバーワイス反応を開始して、攻撃的な・ＯＨラジカルを形成する。従って、カソードでの化学的環境は、組織に対して最も有毒である。これらのプロセスは、電荷変位量Ｑとともに増加する。
【0097】
電荷変位Ｑ（Ａｓ／ｍ２）は、以下の式で定義され、ｉｎ ｖｉｖｏでのエレクトロポレーションの効率を推定するときに考慮するパラメータである。
単一パルスの電荷変位Ｑ（Ａｓ／ｍ２）、
Ｎ個のパルスの電荷変位
ここで、
σ＝組織伝導率［Ｓ．ｍ－１］
σｎ＝個々のパルスｎの間の組織伝導率［Ｓ．ｍ－１］
Ｅ＝印加電界強度［Ｖ．ｍ－１］
ｔｐ＝パルス長［ｓ］
Ｎ＝パルスの総数
ファラデーの法則は、
によって要約され、ここで、
・Ｎは電極で放出される分子の数である。
・ｇは、グラム単位の電極で遊離したグラム単位の物質の質量である。
・Ｍは、モル当たりのグラム単位の物質のモル質量（モル/グラム）である。
・Ａは物質の１モル（ｇ／Ｍ）の分子の数、または原子数であるアボガドロ数６．０２３１０２３（分子量をグラム単位で定義）。
・Ｑは、クーロン単位の物質を通過した総電荷である。
・Ｆ＝９６４８５Ａｓ．ｍｏｌ－１はファラデー定数である。
・ｚは、物質のイオンの価数である（イオンあたりの転送される電子）。
単一パルスの電荷変位Ｑ（Ａｓ／ｍ２）、
σ＝組織伝導率［Ｓ．ｍ－１］
σｎ＝個々のパルスｎの間の組織伝導率［Ｓ．ｍ－１］
ｔｐ＝パルス長［ｓ］
Ｎ＝パルスの総数
ファラデーの法則は、
・Ｎは電極で放出される分子の数である。
・ｇは、グラム単位の電極で遊離したグラム単位の物質の質量である。
・Ｍは、モル当たりのグラム単位の物質のモル質量（モル/グラム）である。
・Ａは物質の１モル（ｇ／Ｍ）の分子の数、または原子数であるアボガドロ数６．０２３１０２３（分子量をグラム単位で定義）。
・Ｑは、クーロン単位の物質を通過した総電荷である。
・Ｆ＝９６４８５Ａｓ．ｍｏｌ－１はファラデー定数である。
・ｚは、物質のイオンの価数である（イオンあたりの転送される電子）。
【0098】
組織の伝導率が０．１Ｓ．ｍ－１、電界強度が１０００Ｖ．ｃｍ－１、パルス長が０．１ｍｓ、電極での各パルスで約３，１２・１０１５分子／ｃｍ３が生成され、これは５ナノモルの範囲の濃度に対応する。
【0099】
動的電気強化化学療法（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｄ－ＥＥＣＴ））
【0100】
動的電気強化化学療法（Ｄ－ＥＥＣＴ）では、徐々に電圧が低下する電気パルスのパルス列、例えば擬似指数関数的に減少する電圧が印加され、各パルスの電流が上限電流閾値、例えば６～１４Ａのオーダー、例えば６～１０Ａのオーダーの事前設定された電流閾値を超えないように制御される。各パルスの電流を制御する理由は、各パルスで生成される電流の大きさが治療の臨床結果に影響を与えるため、制御する必要があるためである。
【0101】
パルスの電流は、治療する臓器または組織の伝導率に依存する。さらに、伝導率はさまざまな組織や臓器の間で大きく異なる。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏのヒト組織の伝導率の値は、１ｋＨｚ未満の低周波数で０．０２～１．５Ｓ／ｍの間で変化する。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）と電気インピーダンストモグラフィを組み合わせて検査した組織ファントム（生理食塩水、フィルム）では、伝導率は約０．０９Ｓ／ｍである。さらに、前立腺組織では、高電圧パルス、例えば１１００Ｖ／ｃｍのパルスの露出により、電気伝導率が０．３から０．９Ｓ／ｍに増加する。
【0102】
Ｄ－ＥＥＣＴは、同じ電極対の第２のパルスごとに極性を反転させることにより、標的容積での均一な治療効率を促進する。
【0103】
すべての４つの電極１２０、１２０´、１２０´´、１２０´´´がそれぞれの外側電極位置１１１ｂ、１１２ｂ、１１３ｂ、１１４ｂに配置されると、以下の電極対励起が最大印加電圧１２００Ｖで実行され得る。これもまた図８に示されており、外側電極位置はＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４と示されている。図８は、ケースＡ（電極対の電極間１２ｍｍ）での可能な電極対の組み合わせのマトリックスと、第１のパルスの外側電極位置Ａ１での１２００－０Ｖと、第２のパルスの外側電極位置Ａ４での０－１２００Ｖでの励起を示す。
【0104】
電極対励起は、第１のパルスシーケンスであって、
外側電極位置Ａ１を正電圧、外側電極位置Ａ２、Ａ３、Ａ４をゼロ電圧とする第１のパルスと、
外側電極位置Ａ２を正電圧、外側電極位置Ａ３、Ａ４をゼロ電圧とする第２のパルスと、
外側電極位置Ａ３を正電圧、外側電極位置Ａ４をゼロ電圧とする第３のパルスと
を有する、第１のパルスシーケンスを含んでもよい。
さらに、電極対励起は、第２のパルスシーケンスであって、
外側電極位置Ａ４を正電圧、外側電極位置Ａ１、Ａ２、Ａ３をゼロ電圧とする第１のパルスと、
外側電極位置Ａ３を正電圧、外側電極位置Ａ１、Ａ２をゼロ電圧とする第２のパルスと、
外側電極位置Ａ２を正電圧（赤）、外側電極位置Ａ１をゼロ電圧とする第３のパルスと
を有する、第２のパルスシーケンスを含んでもよい。
外側電極位置Ａ１を正電圧、外側電極位置Ａ２、Ａ３、Ａ４をゼロ電圧とする第１のパルスと、
外側電極位置Ａ２を正電圧、外側電極位置Ａ３、Ａ４をゼロ電圧とする第２のパルスと、
外側電極位置Ａ３を正電圧、外側電極位置Ａ４をゼロ電圧とする第３のパルスと
を有する、第１のパルスシーケンスを含んでもよい。
さらに、電極対励起は、第２のパルスシーケンスであって、
外側電極位置Ａ４を正電圧、外側電極位置Ａ１、Ａ２、Ａ３をゼロ電圧とする第１のパルスと、
外側電極位置Ａ３を正電圧、外側電極位置Ａ１、Ａ２をゼロ電圧とする第２のパルスと、
外側電極位置Ａ２を正電圧（赤）、外側電極位置Ａ１をゼロ電圧とする第３のパルスと
を有する、第２のパルスシーケンスを含んでもよい。
【0105】
すべての４つの電極１２０、１２０´、１２０´´、１２０´´´がそれぞれの内側電極位置１１１ａ、１１２ａ、１１３ａ、１１４ａに配置されると、以下の電極対励起が最大印加電圧１２００Ｖで実行され得る。これもまた図９に示されており、内側電極位置はＢ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ４と示されている。図９は、ケースＢ（電極対の電極間８ｍｍ）での可能な電極対の組み合わせのマトリックスと、公称電界強度Ｖ／ｄ＝１０００Ｖ／ｃｍを達成するための励起を示し、対角線励起で１１３１－０Ｖ、第１のパルスで側面に沿って８００－０Ｖ、そして第２のパルスで０－１１３１Ｖおよび０－８００Ｖに反転される。
【0106】
つまり、ケースＢ（電極対の電極間８ｍｍ）での可能な電極対（ｘ；ｙ）の組み合わせのマトリックスと、公称電界強度Ｖ／ｄ＝１０００Ｖ／ｃｍを達成するための励起を概略的に示し、対角線励起でｘ＝１１３１；ｙ＝０Ｖ、第１のパルスで側面に沿ってｘ＝８００；ｙ＝０Ｖ、そして第２のパルスでｘ＝０－；ｙ＝１１３１Ｖおよびｘ＝０；ｙ＝８００Ｖに反転される。
【0107】
電極対励起は、第１のパルスシーケンスであって、
内側電極位置Ｂ１を正電圧、内側電極位置Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４をゼロ電圧とする第１のパルスと、
内側電極位置Ｂ２を正電圧、内側電極位置Ｂ３、Ｂ４をゼロ電圧とする第２のパルスと、
内側電極位置Ｂ３を正電圧、内側電極位置Ｂ４をゼロ電圧とする第３のパルスと
を有する、第１のパルスシーケンスを含んでもよい。
さらに、電極対励起は、第２のパルスシーケンスであって、
内側電極位置Ｂ４を正電圧、内側電極位置Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３をゼロ電圧とする第１のパルスと、
内側電極位置Ｂ３を正電圧、内側電極位置Ｂ１、Ｂ２をゼロ電圧とする第２のパルスと、
内側電極位置Ｂ２を正電圧、内側電極位置Ｂ１をゼロ電圧とする第３のパルスと
を有する、第２のパルスシーケンスを含んでもよい。
内側電極位置Ｂ１を正電圧、内側電極位置Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４をゼロ電圧とする第１のパルスと、
内側電極位置Ｂ２を正電圧、内側電極位置Ｂ３、Ｂ４をゼロ電圧とする第２のパルスと、
内側電極位置Ｂ３を正電圧、内側電極位置Ｂ４をゼロ電圧とする第３のパルスと
を有する、第１のパルスシーケンスを含んでもよい。
さらに、電極対励起は、第２のパルスシーケンスであって、
内側電極位置Ｂ４を正電圧、内側電極位置Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３をゼロ電圧とする第１のパルスと、
内側電極位置Ｂ３を正電圧、内側電極位置Ｂ１、Ｂ２をゼロ電圧とする第２のパルスと、
内側電極位置Ｂ２を正電圧、内側電極位置Ｂ１をゼロ電圧とする第３のパルスと
を有する、第２のパルスシーケンスを含んでもよい。
【0108】
抵抗値Ｒ１ｄ、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｄ、およびＲ２ｓは、データベース、例えばメモリ２０９にセーブされ、記憶される。
または、公称電界強度Ｖ／ｄ＝１０００Ｖ／ｃｍを達成するための励起は、対角励起でｘ＝＋５６６；ｙ＝－５６６Ｖ、第１のパルスで側面に沿ってｘ＝＋４００；ｙ＝－４００Ｖ、そして第２のパルスでｘ＝－５６６－；ｙ＝＋５６６Ｖおよびｘ＝－４００；ｙ＝＋４００Ｖに反転される電極対（ｘ；ｙ）を有することである。
または、公称電界強度Ｖ／ｄ＝１０００Ｖ／ｃｍを達成するための励起は、対角励起でｘ＝＋５６６；ｙ＝－５６６Ｖ、第１のパルスで側面に沿ってｘ＝＋４００；ｙ＝－４００Ｖ、そして第２のパルスでｘ＝－５６６－；ｙ＝＋５６６Ｖおよびｘ＝－４００；ｙ＝＋４００Ｖに反転される電極対（ｘ；ｙ）を有することである。
【0109】
「含む」または「備える」という単語が本開示で使用される場合、非限定的、すなわち「少なくとも～からなる」という意味として解釈されるものとする。
【0110】
前述の説明および関連する図面に提示された教示の利益を有する当業者は、説明された実施形態の修正および他の変形を思い浮かぶであろう。従って、本明細書の実施形態は、開示された特定の例に限定されず、修正および他の変形が本開示の範囲内に含まれることが意図されることを理解されたい。本明細書では特定の用語を使用することがあるが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用されており、限定の目的ではない。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A-3B】
【図3C】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
【図9】
