特許 7094228 Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの新規結晶形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-06-23

(45)【発行日】2022-07-01

(54)【発明の名称】Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの新規結晶形

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20220624BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20220624BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220624BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220624BHJP

【ＦＩ】

C07D405/12 CSP

A61K31/496

A61P35/00

A61P43/00 111

【請求項の数】 2

(21)【出願番号】P 2018561474

(86)(22)【出願日】2017-05-18

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-06-20

(86)【国際出願番号】 EP2017061919

(87)【国際公開番号】W WO2017202674

(87)【国際公開日】2017-11-30

【審査請求日】2020-03-12

【審判番号】

【審判請求日】2020-11-06

(31)【優先権主張番号】62/340,797

(32)【優先日】2016-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審理対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】307012403

【氏名又は名称】ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】カンディアーニ，イラリア

(72)【発明者】

【氏名】オッタイアーノ，ジョバンニ

(72)【発明者】

【氏名】トマージ，アッティリオ

【合議体】

【審判長】瀬良 聡機

【審判官】野田 定文

【審判官】冨永 保

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１５－５１７５５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０２１－４２２１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】芦澤一英、医薬品の多形現象と晶析の科学、丸善プラネット株式会社、２００２年、５６－１０２、３０４－３１７

【文献】平山令明、有機化合物結晶作製ハンドブック、丸善株式会社、２００８年、１７－２３、３７－４０、４５－５１、５７－６５、７８－７９

【文献】米持悦生、薬剤学、２００４年、Ｖｏｌ．６４、Ｎｏ．１、５０－５２

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

の化合物の結晶形４の結晶を調製する方法であって、
前記結晶は、８．６±０．２、１５．６±０．２及び１７．９±０．２度の反射角２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし、
以下の工程：
ａ）式（ＩＩ）

【化2】

の塩化アシルを式（ＩＩＩ）：

【化3】

のインダゾール－３－イルアミンに添加し、式（ＩＩＩ）のインダゾール－３－イルアミンが完全に反応したときに添加を停止する工程；
ｂ）得られた式（ＩＶ）：

【化4】

の化合物を穏やかな塩基性条件下で脱保護して、上記に記載の式（Ｉ）の化合物を得る工程；
ｃ）得られた式（Ｉ）の化合物をエタノール中に懸濁する工程；
ｄ）工程ｃ）の懸濁液を５０℃～７０℃の温度に加熱し、室温に冷却する工程；及び
ｅ）工程ｄ）から得られた懸濁液に水を添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の結晶形４の結晶を得る工程；
あるいは、
ｆ）エタノール中で式（Ｉ）の化合物の結晶形２の結晶のスラリーを還流温度で加熱して溶液を得、前記溶液を５５℃～６０℃の温度に冷却する工程；
ｇ）工程ａ）～ｅ）に記載のようにして得られた一定量の結晶形４の結晶のシードを工程ｆ）の溶液に添加し、続いて水を添加する工程；
ｈ）工程ｇ）の混合物を還流温度で３０～９０分間加熱し、続いて前記混合物を室温に冷却し、１２時間撹拌する工程；及び
ｉ）工程ｈ）の混合物を濾過し、４０℃で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の結晶形４の結晶を得る工程
を含む、結晶形４の結晶を調製する方法。

【請求項2】

工程ｇ）の混合物を還流温度で６０分間加熱する、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの新規結晶形、その調製方法、プロテインキナーゼ活性の脱制御によって引き起こされる疾患を治療するうえでのその有用性及びそれを含有する医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、多くの疾患の顕著な特徴である。ヒトがんに関与するがん遺伝子及びがん原遺伝子の大部分がＰＫをコードしている。ＰＫの増強された活性はまた、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄などの多くの非悪性疾患にも関与する。

【0003】

ＰＫは、炎症状態並びにウイルス及び寄生生物の増殖にも関与する。ＰＫはまた、神経変性障害の病因及び発症においても重要な役割を果たす可能性がある。

【0004】

ＰＫの機能不全又は脱制御の概要については、例えばＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９，３，４５９～４６５；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００２；及びＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００８，２９，１０８７－１０９１を参照のこと。

【0005】

ＰＫの１つのサブセットは、内在性タンパク質－チロシンキナーゼ活性（ＲＰＴＫ）を有する膜受容体の群である。増殖因子に結合すると、ＲＰＴＫは活性化され、細胞質内でそれら自身及び一連の基質をリン酸化する。この機構を介して、それらは増殖、分化又は他の生物学的変化のための細胞内シグナルを伝達することができる。ＲＰＴＫの構造異常、過剰発現及び活性化はヒト腫瘍においてしばしば観察され、細胞増殖をもたらすシグナル伝達の構成的点火が悪性形質転換をもたらし得ることを示唆する。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、ＲＰＴＫのインスリン受容体サブファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体である：ＡＬＫ遺伝子は、２番染色体上に位置し、特に発生の間、主として神経細胞において発現される。ＡＬＫ遺伝子は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）の大きなサブセットにおいて、５番染色体上のヌクレオホスミン（ＮＰＭ）遺伝子との平衡染色体転座に関与する。ＡＬＫ＋ ＡＬＣＬにおいて、転座の結果、ＮＰＭユビキタスプロモーターが融合タンパク質の異所性発現を駆動し、この融合タンパク質内でＮＰＭ部分が二量体化し、ＡＬＫキナーゼドメインが自己リン酸化を受けて、構成的に活性になる。

【0006】

文献からの多くのデータは、ＮＰＭ－ＡＬＫ融合タンパク質が強い発がん能を有し、その異所性発現が細胞形質転換の原因であることを実証している。さらに、マウスＴ細胞リンパ球におけるヒトＮＰＭ－ＡＬＫの構成的発現は、短い潜伏期間でトランスジェニック動物においてリンパ系新生物を発生させるのに十分である。

【0007】

ＡＬＣＬは、ＣＤ３０抗原（Ｋｉ－１）の表面発現を特徴とする定義された疾患であり、成人非ホジキンリンパ腫の２％及び小児非ホジキンリンパ腫の１３％を占め、主に若年男性患者が罹患する。ＡＬＫ＋ ＡＬＣＬはすべてのＡＬＣＬの７０％を占め、全身徴候を伴う侵攻性疾患であり、しばしば節外病変（骨髄、皮膚、骨、軟部組織）を伴う。

【0008】

ＡＬＫを発現するＡＬＣＬの約１５～２０％が、ＡＬＫの細胞質部分を含み、異なるＮ末端部分を有する異なる染色体転座を担持することが認められており、それらすべてがＡＬＫキナーゼドメインの構成的活性化をもたらす。

【0009】

さらに、黒色腫、乳癌並びに神経芽腫、神経膠芽腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫のような外胚葉起源の固形腫瘍から樹立された細胞株は、ＡＬＫ受容体を発現することが判明した。

【0010】

ＲＯＳ１はインスリン受容体スーパーファミリーに属する。他のチロシンキナーゼ受容体分子と同様に、これは、細胞外環境から細胞の核内への増殖シグナルの伝達に役割を果たす。これは、２つのオーファン受容体チロシンキナーゼファミリーメンバーの１つであり、公知の結合リガンドはない。遺伝子再構成、突然変異又はコピー数の増加などのＲＯＳ１の遺伝的変化は、がんをもたらすことができるがん遺伝子を生成する（Ｓｔｕｍｐｆｏｖａ ａｎｄ Ｊａｎｎｅ，２０１２）。ＲＯＳ１は、ＮＳＣＬＣ患者において融合タンパク質（ＲＯＳ１に対する６つの異なるパートナー）の形態で発見され、ＮＳＣＬＣ患者の約２％に見出されている（Ｂｅｒｇｅｔｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ，２０１２）。２つの他のＲＯＳ１遺伝子再構成が、多形性神経膠芽腫、胆管癌、卵巣がん、胃腺癌、結腸直腸がん、炎症性筋線維芽細胞腫、血管肉腫及び類上皮血管内皮腫を含む様々な他のがんで検出されている（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｄａｖｉｅｓ ａｎｄ Ｄｏｅｂｅｌｅ，２０１３；Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

【0011】

ＲＯＳ１遺伝子の再構成は、制御されない増殖及び腫瘍細胞の長期生存を伴う細胞死に対する抵抗性を含む、細胞における腫瘍形成特性を導く下流のシグナル伝達経路を活性化する、構成的に活性なキナーゼドメインとの融合タンパク質を作り出す。これらの経路には、細胞増殖のためのＲａｓ－ＥＲＫ並びに細胞の生存（抗アポトーシス）及び増殖を制御するＪＡＫ－ＳＴＡＴ及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が含まれる。ＲＯＳ１融合タンパク質はまた、タンパク質翻訳の調節に重要であるｍＴＯＲ経路も活性化し得る。これらの経路が活性化されているがんはより侵襲的である傾向があり、浸潤及び転移は患者の低い生存率につながる（Ｄａｖｉｅｓ ａｎｄ Ｄｏｅｂｅｌｅ，２０１３）。

【0012】

Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子の一群によって活性化される高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの３つのメンバーを有する。ニューロトロフィンの中には、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及びＮＴ－４／５、並びに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３がある。Ｔｒｋは神経組織において広く発現されており、神経細胞の維持、シグナル伝達及び生存に関与する（Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２－２８０）。ＮＴＲＫ１は、ＴｒｋＡ受容体チロシンキナーゼをコードする。ＴｒｋＡは、細胞増殖及び生存を促進するＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＰＫＣ及びＥＲＫ１／２経路を活性化する。

【0013】

最近の文献はまた、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅及び／又は突然変異が、神経芽腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ，ＧＭ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，２０３－２１６）、卵巣がん（Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，９，２２４８－２２５９）、乳がん（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２００６，１６：３０４－３１０）、前立腺がん（Ｄｉｏｎｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８，４（８）：１８８７－１８９８）、膵臓がん（Ｄａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００６，２１（５）：８５０－８５８）、多発性骨髄腫（Ｈｕ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２００７，１７８：１－１０）、星状細胞腫及び髄芽腫（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２００６，１６：３０４－３１０）、神経膠腫（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，１０３：２５９－２７５）、黒色腫（Ｔｒｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２００８，１２８（８）：２０３１－２０４０）、甲状腺癌（Ｂｒｚｅｚｉａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７，２８（３），２２１－２２９）、肺腺癌（Ｐｅｒｅｚ－Ｐｉｎｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，２９５（１＆２），１９－２６）、大細胞神経内分泌腫瘍（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ２００８，２９（５），６０９－６１６）及び結腸直腸がん（Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００３，３００，９４９）を含む多くのがんに関連することを示している。がんの前臨床モデルにおいて、Ｔｒｋ阻害剤は、腫瘍増殖の阻害及び腫瘍転移の停止の両方に有効である。特に、ＴｒｋＡ、Ｂ及びＣ並びにＴｒｋ／Ｆｃキメラの非選択的小分子阻害剤は、腫瘍増殖の阻害及び腫瘍転移の停止の両方において有効であった（Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １６９：１０７－１１４；Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１－１０；Ｐｉｅｒｏｔｔｉ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ Ｇｒｅｃｏ Ａ．，（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２３２：９０－９８；Ｅｒｉｃ Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００８）６８：（２）３４６－３５１）（Ｔｒｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２００８，１２８（８）：２０３１－２０４０）。したがって、Ｔｒｋファミリーのキナーゼの阻害剤は、がんの治療に有用であると予想される。

【0014】

結論として、ＡＬＫ又はＲＯＳ１シグナル伝達を妨げることは、ＡＬＣＬ及び場合によっては他の適応症における腫瘍細胞増殖をブロックするための特異的で有効な方法である可能性が高い。インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＧＦ１Ｒ）も、ＲＴＫのインスリン受容体サブファミリーのメンバーである。さらに、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及び／若しくはＴｒｋＣシグナル伝達、又はそれらの組み合わせを妨げることは、非小細胞肺がん、乳頭状甲状腺がん、神経芽腫、膵臓がん及び結腸直腸がんを含むがこれらに限定されない様々ながんにおける腫瘍細胞増殖をブロックするための特異的で有効な方法である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0015】

【文献】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９，３，４５９－４６５；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００２

【文献】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００８，２９，１０８７－１０９１

【文献】Ｓｔｕｍｐｆｏｖａ ａｎｄ Ｊａｎｎｅ，２０１２

【文献】Ｂｅｒｇｅｔｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２

【文献】Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ，２０１２

【文献】Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３

【文献】Ｄａｖｉｅｓ ａｎｄ Ｄｏｅｂｅｌｅ，２０１３

【文献】Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，２０１３

【文献】Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２－２８０

【文献】Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，２０３－２１６）

【文献】Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，９，２２４８－２２５９

【文献】Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２００６，１６：３０４－３１０

【文献】Ｄｉｏｎｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８，４（８）：１８８７－１８９８

【文献】Ｄａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００６，２１（５）：８５０－８５８

【文献】Ｈｕ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２００７，１７８：１－１０

【文献】Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，１０３：２５９－２７５

【文献】Ｔｒｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２００８，１２８（８）：２０３１－２０４０

【文献】Ｂｒｚｅｚｉａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７，２８（３），２２１－２２９

【文献】Ｐｅｒｅｚ－Ｐｉｎｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，２９５（１＆２），１９－２６

【文献】Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ２００８，２９（５），６０９－６１６

【文献】Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００３，３００，９４９

【文献】Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １６９：１０７－１１４

【文献】Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１－１０

【文献】Ｐｉｅｒｏｔｔｉ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ Ｇｒｅｃｏ Ａ．，（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２３２：９０－９８

【文献】Ｅｒｉｃ Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００８）６８：（２）３４６－３５１

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0016】

国際公開第２００９／０１３１２６号（Ｎｅｒｖｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｓｒｌの名称で）は、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）ベンズアミドの遊離塩基形態を記載し、特許請求しており、これは、以下の式（Ｉ）：

【0017】

【化1】

を有し、化学物質登録番号１１０８７４３－６０－７が割り当てられ、エントレクチニブの国際一般名称（ＩＮＮ）が割り当てられている。

【0018】

式（Ｉ）の化合物は、キナーゼ阻害剤、より詳細にはＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣキナーゼの阻害剤として活性であり、したがって、国際公開第２０１５／１２４６９７号（Ｉｇｎｙｔａ Ｉｎｃ．及びＮｅｒｖｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｓｒｌの名称で）に開示されているように、及びがんを有するヒト患者における臨床試験によって実証されたように、様々ながん及び細胞増殖性障害の治療に有用である。エントレクチニブは、その細胞が、がん患者における少なくとも１つの標的遺伝子に１つ以上の遺伝子変化を含み、前記少なくとも１つの標的遺伝子がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３から選択される、様々なタイプのがん性固形腫瘍を有するがん患者において臨床的に試験されている。２０１５年８月１５日、そのような臨床試験の所見は、様々な固形腫瘍を有する合計９２人の患者が両方の臨床試験にわたって投与を受け、９人の患者が６ヵ月を超えて推奨第ＩＩ相用量以上で治療され、１人が１年を超えて治療されたことを示した。第Ｉ相試験にわたって、最も頻度の高い（１０％を超える発生率）治療関連有害事象は、疲労、味覚異常、感覚異常、吐気及び筋痛であった。これらのうち７例はグレード３の重症度であり、疲労（４人の患者）、認知障害（２人の患者）及び下痢（１人の患者）から構成された。グレード４又はグレード５の治療関連有害事象は観察されなかった。フェーズＩ試験の間に、３例の治療関連の重篤な有害事象があった：グレード３の認知障害及びグレード３の心筋炎（いずれも推奨第ＩＩ相用量を超える用量で発生した。）並びにグレード２の疲労。すべての事象は可逆的であり、用量変更後に消失した。薬物動態測定は、評価された１日投与レジメンにわたって用量比例的増加を示し、半減期は１日１回投与と適合性であった。推奨第ＩＩ相用量は６００ｍｇと決定され、１日１回経口投与された。第Ｉ相試験の合計１８人の患者が、期待される第２相適格基準を満たし、これは、他のタイプの分子改変とは対照的に、融合物であるＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＲＯＳ１又はＡＬＫの遺伝子改変の存在；患者がＡＬＫ阻害剤又はＲＯＳ１阻害剤で以前に治療されていないこと；及び推奨第ＩＩ相用量以上での治療を含む。第Ｉ相臨床試験では、両方の試験で期待される第２相適格基準を満たした１８人の患者における、固形腫瘍における応答評価基準又はＲＥＣＩＳＴ基準による完全奏効及び部分奏効と定義された奏効率は、臨床施設で評価されたように、１８人の治療患者のうち１３人の奏効に基づき、７２％であった。これらの奏効者のうちの９人は、２１回までの治療サイクルの持続的奏効で試験治療を続けた。追加の３人の患者は、安定した疾患で試験を継続した。この奏効には、（ａ）非小細胞肺がん又はＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん及び唾液腺がんを有する患者を含む、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２又はＮＴＲＫ３遺伝子再構成を有する４人の患者のうち３人の奏効、奏効患者の１人は６ヵ月目で治療を継続中；星状細胞腫を有する第４の患者は安定した疾患で２ヵ月後も治療を継続；（ｂ）全員がＮＳＣＬＣであった、ＲＯＳ１遺伝子再構成を有する８人の患者のうちで、１人の完全奏効を含む６人の奏効が含まれた。奏効であった患者全員が治療を継続し、最長２１ヵ月であり、並びに（ｃ）２人のＮＳＣＬＣ患者及び他の固形腫瘍を有する２人の患者を含む、ＡＬＫ遺伝子再構成を有する６人の患者のうち４人の奏効；４人の奏効者のうち２人はその後進行した。

【0019】

この化合物の２つの調製物が、上記で引用した国際公開第２００９／０１３１２６号の実施例２（工程ｉ’）及び実施例７にそれぞれ記載されている。実施例２に記載の方法は、基本的に、４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－［（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－（２，２，２－トリフルオロ－アセチル）－アミノ］－安息香酸アシルクロリドに５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イルアミンを添加し、次いで高温にて有機塩基で脱保護して、カラムクロマトグラフィ及び結晶化によって精製した後、所望の式（Ｉ）のアミドを得ることを含む。

【0020】

上記で引用した特許出願の実施例７に記載されている他の方法は、基本的に、トリフルオロ酢酸及びテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で２－アミノ－Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ベンズアミドをテトラヒドロ－ピラン－４－オンと反応させ、カラムクロマトグラフィによって精製した後、所望の式（Ｉ）のアミドを得ることを含む変換である。

【0021】

しかしながら、これらの調製物の固体形態は、国際公開第２００９／０１３１２６号には開示されていない。国際公開第２００９／０１３１２６号に記載されている実施例２（工程ｉ’）及び実施例７の実験手順に従って得られた生成物が、国際公開第２０１３／１７４８７６号（Ｎｅｒｖｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｓｒｌの名称で）に開示された。特に、実施例２（工程ｉ’）に開示された手順は、酢酸エチル及びｎ－ヘキサンを含有する式（Ｉ）の化合物の結晶性溶媒和物（以下「形態３」と称する。）を生成することが見出された。国際公開第２００９／０１３１２６号の実施例７の実験手順に従うと、式（Ｉ）の化合物の非晶形を生じることが認められた。

【0022】

式（Ｉ）の化合物の２つの新規固体形態は、国際公開第２０１３／１７４８７６号においてそれらの調製方法と共に開示されており、高い純度とヒトへの投与に適した特性を有する工業的に有利で再現性の高い方法及び低いコストで生成物を提供する。この新規方法は、塩化アシルとインダゾール－３－イルアミンとの反応、続いて穏やかな塩基性条件下での脱保護、及び「形態１」と称される結晶形の所望の式（Ｉ）の化合物を与える、シードの存在下でのエタノールと水の混合物による最終非晶質化合物の処理、又は「形態２」と称される結晶形の所望の式（Ｉ）の化合物を与える、エタノールと水の混合物による最終非晶質化合物の処理を特徴とした。国際公開第２００９／０１３１２６号の実験手順に従って得られることが認められた酢酸エチルとヘキサンの溶媒和物である式（Ｉ）の化合物の結晶性溶媒和物形態も、国際公開第２０１３／１７４８７６号に開示されており、その中で「形態３」と称された。

【0023】

しかし、上記で定義した潜在的な医薬化合物の多形性挙動を理解し、その異なる固体形態を得るための方法を標準化することが治療法において依然として必要とされている。実際に、医薬組成物中の活性成分として使用できる化合物の多形は、薬物動態及びバイオアベイラビリティ、その毒性プロフィール、溶解度及びバルク粉末の他の物理化学的性質などの最終薬剤の多くの局面に影響を及ぼす可能性があるので、多形体の同定及び特徴付けは、それらを得るための実験条件の定義と共に、上記で定義した式（Ｉ）の化合物のような薬理学的活性を有する化合物にとって非常に重要である。

【0024】

これに関して、予想外に及び驚くべきことに、上記の式（Ｉ）の化合物が、これまでに開示されていない結晶性非溶媒和形態でも存在し得ることが見出された。化合物（Ｉ）のこの新規な結晶形は、特に明記しない限り、本明細書では式（Ｉ）の化合物の「結晶形４」又は「形態４」と称され得る。

【0025】

驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の形態４は、国際公開第２０１３／１７４８７６号に開示されている、そのうちの１つが酢酸エチルとヘキサンの溶媒和物である、３つの既知の結晶形に比べて、約４０℃以上の温度でより大きな熱力学的安定性を示すことが見出された。式（Ｉ）の化合物の形態４はまた、その細胞が少なくとも１つの標的遺伝子に１つ以上の遺伝子変化を含み、前記少なくとも１つの標的遺伝子がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３から選択される、様々なタイプのがん性固形腫瘍を有するがん患者の治療に有用な剤形又は薬剤の調製において利点を提供し得る。式（Ｉ）の化合物の形態４はまた、式（Ｉ）の化合物の形態４の治療有効量を患者に投与することを含む、がんを有する患者の治療方法においても利点を提供し得る。その細胞が少なくとも１つの標的遺伝子に１つ以上の遺伝子変化を含み、前記少なくとも１つの標的遺伝子がＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＳＯＲＴ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３から選択される、様々なタイプのがん性固形腫瘍を有するがん患者の治療に有用な剤形又は薬剤の調製。

【0026】

新しい結晶形４は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）技術を介して特徴付けられている。

【0027】

本発明をまた、以下に記載する添付の図面を参照して説明する。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】図１は、結晶形４のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す；２θ角（度）をｘ軸に報告し、強度（ＣＰＳ）をｙ軸に報告する。

【図2】図２は、結晶形４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。サーモグラムは、ｘ軸に温度（℃）及び時間（分）を報告し、ｙ軸に熱流（ｍＷ）を報告する。

【発明を実施するための形態】

【0029】

本明細書で使用される場合、「Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド」という用語は、化学物質登録番号１１０８７４３－６０－７が割り当てられ、エントレクチニブの国際一般名称（ＩＮＮ）が割り当てられている、化学構造：

【0030】

【化2】

を有する化合物を意味する。

【0031】

「約」という用語の使用は、値又はパラメータそれ自体を含み、記述する。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」それ自体を含み、記述する。いくつかの実施形態では、測定に関連して使用される場合又は値、単位、定数若しくは値の範囲を定義するために使用される場合、「約」という用語は、特に指示されない限り、±１０％の変動を指す。例えば、いくつかの実施形態では「約４０℃」は、３６℃～４４℃を含む。

【0032】

本明細書における「添加する」という用語の使用は、添加される材料を組み合わせる順序、方法又はやり方を限定するものではない。例えば、「ＡをＢに添加する」は、「ＢをＡに添加する」とも記述し得る。

【0033】

本明細書で使用される場合、「投与」及び「投与する」という用語は、経口、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所又はそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない投与経路による、被験体への生物活性組成物又は製剤の送達を意味する。いくつかの実施形態では、被験体への投与は経口である。

【0034】

本明細書で使用される場合、「ＡＬＫ」という用語は、ヒトにおいてＡＬＫ遺伝子によってコードされ、またＵｎｉＰｒｏｔでＡＬＫ＿ＨＵＭＡＮと同定された酵素である、未分化リンパ腫キナーゼ受容体又はＣＤ２４６（分化のクラスター２４６）を意味する。

【0035】

本明細書で使用される場合、「がん」又は「腫瘍」という用語は互換的に使用され得る。これらの用語は、制御されない増殖、不死性、転移能、急速な成長及び増殖速度並びに特定の特有な形態学的特徴などの、がんを引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在を意味する。がん細胞はしばしば腫瘍の形態であるが、そのような細胞は、動物内に単独で存在することができ、又は白血病細胞などの非腫瘍形成性がん細胞であり得る。これらの用語には、固形腫瘍、軟部組織腫瘍又は転移性病変が含まれる。本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、前がん性及び悪性のがんを含む。特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍、軟部組織腫瘍又は転移性病変である。これらの用語はまた、それらを形成する細胞のタイプに由来する固形腫瘍、血液、骨髄又はリンパ系のがんを指す。固形腫瘍の例には、肉腫及び癌腫が含まれるが、これらに限定されない。血液のがんの例には、白血病、リンパ腫及び骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。これらの用語には、身体の特定の部位に由来する原発がん、それが始まった場所から身体の他の部位に広がった転移性がん、寛解後の元の原発がんからの再発、及び以前のがんの病歴を有する人物における、以前のがんとは異なるタイプの新たな原発がんである第二の原発がんが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「がん」は、異常な細胞増殖によって引き起こされる何らかの悪性及び／又は浸潤性の増殖物又は腫瘍を指す。

【0036】

本明細書で使用される場合、「結晶性」という用語は、物質が分子レベルで規則的な秩序内部構造を有し、規定されたピークを有する特有のＸ線回折パターンを与える固相を意味する。

【0037】

本明細書で使用される「他の治療薬」という用語は、抗エストロゲン、抗アンドロゲン及びアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、白金ベースの薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤又はＤＮＡ挿入剤、抗腫瘍性代謝拮抗薬、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生薬、キネシンの阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤並びに低酸素応答の阻害剤を意味するが、これらに限定されない。

【0038】

本明細書で使用される「患者」及び／又は「被験体」という用語は、治療、観察又は実験の対象であったか又は今後対象となるであろう哺乳動物（ヒトを含む。）などの動物を意味する。いくつかの実施形態では、被験体又は患者はヒトである。

【0039】

「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、化合物と共に被験体又は患者に投与される希釈剤、崩壊剤、沈降防止剤、界面活性剤、流動促進剤、潤滑剤及び他の賦形剤並びにビヒクルを意味する。

【0040】

本明細書で使用される場合、「ＲＯＳ１」は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＲＯＳ１＿ＨＵＭＡＮを有し、ＲＯＳ１遺伝子によってコードされるＲＯＳ１受容体チロシン－プロテインキナーゼを意味する。

【0041】

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、症状の改善又は疾患進行の減速などの治療効果を提供するために、被験体に投与された場合、治療をもたらすのに十分な化合物又は医薬組成物の量を意味する。例えば、治療有効量は、ＡＬＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ及びＲＯＳ１活性又はそれらの組み合わせの阻害に応答して疾患又は状態の症状を低減するのに十分な量であり得る。

【0042】

本明細書で使用される「トロポミオシン受容体キナーゼ」という用語は、ニューロトロフィンファミリーのペプチドホルモンによって活性化されるトロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）のファミリーを意味し、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ＴｒｋＡ」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ１＿ＨＵＭＡＮを有し、ＮＴＲＫ１遺伝子によってコードされる野生型トロポミオシン受容体キナーゼＡを意味する。本明細書で使用される場合、「ＴｒｋＢ」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ２＿ＨＵＭＡＮを有し、ＮＴＲＫ２遺伝子によってコードされる野生型トロポミオシン受容体キナーゼＢを意味する。本明細書で使用される場合、「ＴｒｋＣ」という用語は、ＵｎｉＰｒｏｔ識別子ＮＴＲＫ３＿ＨＵＭＡＮを有し、ＮＴＲＫ３遺伝子によってコードされる野生型トロポミオシン受容体キナーゼＣを意味する。ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣは、当業者にはそれぞれＴｒｋ１、Ｔｒｋ２及びＴｒｋ３とも称される。ＴｒｋＡへの言及はＴｒｋ１への言及である。ＴｒｋＢへの言及はＴｒｋ２への言及である。ＴｒｋＣへの言及はＴｒｋ３への言及である。

【0043】

一実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約８．６度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0044】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約８．６±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0045】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約８．６±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0046】

一実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約１５．６度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0047】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約１５．６±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0048】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約１５．６±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0049】

一実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約１７．９度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0050】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約１７．９±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0051】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約１７．９±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0052】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約１５．６及び１７．９度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0053】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約１５．６及び１７．９±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0054】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約１５．６及び１７．９±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0055】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約１５．６、１７．９及び３９．０度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0056】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約１５．６、１７．９及び３９．０±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0057】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約１５．６、１７．９及び３９．０±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0058】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約８．６、１０．３、１１．０、１１．９、１４．３、１４．６、１５．１、１５．３、１５．６、１６．１、１７．１、１７．９、１９．０、１９．２、１９．６、１９．７、２０．１、２０．７、２１．３、２２．１、２２．７、２４．３、２４．６、２５．３、２５．５、２５．９、２６．７、２６．９、２７．３、２７．７、２８．１、２８．６、２９．０、２９．５、２９．９、３０．５、３１．０、３１．６、３２．２、３３．３、３４．０、３５．４、３６．４、３６．８及び３９．０度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0059】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約８．６、１０．３、１１．０、１１．９、１４．３、１４．６、１５．１、１５．３、１５．６、１６．１、１７．１、１７．９、１９．０、１９．２、１９．６、１９．７、２０．１、２０．７、２１．３、２２．１、２２．７、２４．３、２４．６、２５．３、２５．５、２５．９、２６．７、２６．９、２７．３、２７．７、２８．１、２８．６、２９．０、２９．５、２９．９、３０．５、３１．０、３１．６、３２．２、３３．３、３４．０、３５．４、３６．４、３６．８及び３９．０±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0060】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約８．６、１０．３、１１．０、１１．９、１４．３、１４．６、１５．１、１５．３、１５．６、１６．１、１７．１、１７．９、１９．０、１９．２、１９．６、１９．７、２０．１、２０．７、２１．３、２２．１、２２．７、２４．３、２４．６、２５．３、２５．５、２５．９、２６．７、２６．９、２７．３、２７．７、２８．１、２８．６、２９．０、２９．５、２９．９、３０．５、３１．０、３１．６、３２．２、３３．３、３４．０、３５．４、３６．４、３６．８及び３９．０度±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0061】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピークを示すことを特徴とする。

【0062】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピーク、及び約１５．６度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0063】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピーク、及び約１５．６±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0064】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピーク、及び約１５．６±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0065】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピーク、並びに約１５．６及び１７．９度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0066】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピーク、並びに約１５．６及び１７．９±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0067】

別の実施形態では、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピーク、並びに約１５．６及び１７．９±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0068】

別の実施形態では、治療有効量の、約１５．６度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物が提供される。

【0069】

別の実施形態では、治療有効量の、約１５．６±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物が提供される。

【0070】

別の実施形態では、治療有効量の、約１５．６±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物が提供される。

【0071】

別の実施形態では、治療有効量の、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を含有する医薬組成物が提供され、前記結晶形は、約１５．６及び１７．９度の２θ値でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。

【0072】

別の実施形態では、治療有効量の、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を含有する医薬組成物が提供され、前記結晶形は、約１５．６及び１７．９±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。

【0073】

別の実施形態では、治療有効量の、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を含有する医薬組成物が提供され、前記結晶形は、約１５．６及び１７．９±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。

【0074】

別の実施形態では、治療有効量の、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を含有する医薬組成物が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピークを示すことを特徴とする。

【0075】

別の実施形態では、治療有効量の、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を含有する医薬組成物が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピーク、及び約１５．６度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする。

【0076】

別の実施形態では、治療有効量の、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を含有する医薬組成物が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピーク、及び約１５．６±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする。

【0077】

別の実施形態では、治療有効量の、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を含有する医薬組成物が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピーク、及び約１５．６±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする。

【0078】

別の実施形態では、治療有効量の、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を含有する医薬組成物が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピーク、並びに約１５．６及び１７．９度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする。別の実施形態では、前記結晶形が非溶媒和である結晶形が提供される。

【0079】

別の実施形態では、治療有効量の、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を含有する医薬組成物が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピーク、並びに約１５．６及び１７．９±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする。

【0080】

別の実施形態では、治療有効量の、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を含有する医薬組成物が提供され、前記結晶形は、約２００℃～約２０５℃の示差走査熱量測定スキャンにおけるピーク、並びに約１５．６及び１７．９±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする。

【0081】

別の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量のＮ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を投与することを含む方法が提供され、前記結晶形は、約１５．６度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。

【0082】

別の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量のＮ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を投与することを含む方法が提供され、前記結晶形は、約１５．６±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。

【0083】

別の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量のＮ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を投与することを含む方法が提供され、前記結晶形は、約１５．６±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。

【0084】

別の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量のＮ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を投与することを含む方法が提供され、前記結晶形は、約１５．６及び１７．９度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。

【0085】

別の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量のＮ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を投与することを含む方法が提供され、前記結晶形は、約１５．６及び１７．９±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。

【0086】

別の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量のＮ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を投与することを含む方法が提供され、前記結晶形は、約１５．６及び１７．９±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。

【0087】

別の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の、約１５．６度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。

【0088】

別の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の、約１５．６±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。

【0089】

別の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の、約１５．６±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。

【0090】

別の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の、約１５．６及び１７．９度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を含有する医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。

【0091】

別の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の、約１５．６及び１７．９±０．５度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を含有する医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。

【0092】

別の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の、約１５．６及び１７．９±０．２度の２θ値でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形を含有する医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。

【0093】

他の実施形態では、本明細書に記載のがんを有する患者を治療する方法のいずれかが提供され、前記がんは、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胃がん、明細胞腎細胞癌、浸潤性乳管癌（乳房）、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、膵臓がん、髄芽腫、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、神経芽腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、唾液腺がん及び乳腺相似分泌癌（ＭＡＳＣ）から選択される。

【0094】

他の実施形態では、本明細書に記載のがんを有する患者を治療する方法のいずれかが提供され、前記がんは、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、胃がん、髄芽腫、神経芽腫、神経膠芽腫、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、唾液腺がん及び乳腺相似分泌癌（ＭＡＳＣ）から選択される。

【0095】

他の実施形態では、本明細書に記載のがんを有する患者を治療する方法のいずれかが提供され、前記がんは、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、髄芽腫、神経芽腫、神経膠芽腫、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、唾液腺がん及び乳腺相似分泌癌（ＭＡＳＣ）から選択される。

【0096】

他の実施形態では、本明細書に記載のがんを有する患者を治療する方法のいずれかが提供され、前記がんは、結腸直腸がん、神経芽腫、神経膠芽腫、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、唾液腺がん及び乳腺相似分泌癌（ＭＡＳＣ）から選択される。

【0097】

他の実施形態では、本明細書に記載のがんを有する患者を治療する方法のいずれかが提供され、前記がんは結腸直腸がんである。

【0098】

他の実施形態では、本明細書に記載のがんを有する患者を治療する方法のいずれかが提供され、前記がんは神経芽腫である。

【0099】

他の実施形態では、本明細書に記載のがんを有する患者を治療する方法のいずれかが提供され、前記がんは神経膠芽腫である。

【0100】

他の実施形態では、本明細書に記載のがんを有する患者を治療する方法のいずれかが提供され、前記がんは黒色腫である。

【0101】

他の実施形態では、本明細書に記載のがんを有する患者を治療する方法のいずれかが提供され、前記がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。

【0102】

他の実施形態では、本明細書に記載のがんを有する患者を治療する方法のいずれかが提供され、前記がんは唾液腺がんである。

【0103】

他の実施形態では、本明細書に記載のがんを有する患者を治療する方法のいずれかが提供され、前記がんは乳腺相似分泌癌（ＭＡＳＣ）である。

【0104】

他の実施形態では、本明細書に記載のがんを有する患者を治療する方法のいずれかが提供され、前記がんは、局所進行性又は転移性である。

【0105】

本発明はまた、上記で定義した結晶形４の調製方法であって、以下の工程：
ａ）式（ＩＩ）

【0106】

【化3】

の塩化アシルを式（ＩＩＩ）：

【0107】

【化4】

のインダゾール－３－イルアミンに添加し、式（ＩＩＩ）のインダゾール－３－イルアミンが完全に反応したときに添加を停止する工程；
ｂ）得られた式（ＩＶ）：

【0108】

【化5】

の化合物を穏やかな塩基性条件下で脱保護して、上記で定義した式（Ｉ）の化合物を得る工程；
ｃ）得られた式（Ｉ）の化合物をエタノール中に懸濁する工程；
ｄ）工程ｃ）の懸濁液を約５０℃～約７０℃の温度に加熱し、室温に冷却する工程；及び
ｅ）水を添加し、濾過し、乾燥させて、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の結晶形４を得る工程
を含む方法を開示する。

【0109】

好ましくは、工程ｃ）で得られた懸濁液を約６０℃の温度に加熱する。

【0110】

本発明はまた、一定量の結晶形４のシードを形態２に添加することによって促進される、形態２の形態４への変換による上記で定義した結晶形４の調製方法を開示する。

【0111】

したがって、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形４を調製するための方法であって、
ｆ）エタノール中で上記で定義した式（Ｉ）の化合物の結晶形２のスラリーを還流温度（約７８℃）で加熱し、混合物を約５０℃～約６５℃の温度に冷却する工程；
ｇ）工程ａ）～ｅ）で定義したようにして得られた一定量の結晶形４のシードを工程ｆ）の混合物に添加し、続いて水を添加する工程；
ｈ）工程ｇ）の混合物を還流温度で３０～９０分間加熱し、続いて混合物を室温に冷却し、約１２時間撹拌する工程；及び
ｉ）工程ｈ）の混合物を濾過し、約４０℃で乾燥させて、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の結晶形４を得る工程
を含む方法が本明細書で提供される。

【0112】

好ましくは、工程ｆ）の溶液を５５℃～６０℃の温度に冷却する、上記で定義した方法が提供される。

【0113】

別の態様では、工程ｇ）の混合物を還流温度で約６０分間加熱する、上記で定義した方法が提供される。

【0114】

好ましくは、結晶形２に添加される形態４のシードの量は、結晶形２の０．０５～０．５重量％である。より好ましくは、結晶形２に添加される形態４のシードの量は、結晶形２の約０．２重量％である。

【0115】

別の態様では、前述の方法のいずれかによって調製された、上記で定義した結晶形４が提供される。

【0116】

結晶形２の式（Ｉ）の化合物の調製は、上記で引用した国際公開第２０１３／１７４８７６号に記載されている。

【0117】

上記で定義した結晶形４は、その後、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に製剤化して、医薬組成物を提供することができる。

【0118】

工程ａ）及びｂ）によれば、反応条件は、国際公開第２０１３／１７４８７６号の４ページ、１５～２８行に記載されているものと同じである。

【0119】

工程ｃ）に従って、工程ｂ）で得られた式（Ｉ）の非晶質化合物をエタノール中に懸濁する。

【0120】

工程ｄ）に従って、このようにして得られた懸濁液を、溶液が得られるまで約５０℃～約７０℃、好ましくは約６０℃の温度に加熱し、次いでそれを室温に冷却する。

【0121】

工程ｅ）に従って、工程ｄ）から得られた懸濁液に水を添加し、次いで得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の結晶形４を得る。

【0122】

工程ｆ）に従って、エタノール中の、先に引用した国際公開第２０１３／１７４８７６号（４ページ、工程ｃ２）に記載されているようにして得られた式（Ｉ）の化合物の結晶形２のスラリーを、溶液が得られるまで還流温度で加熱し、次いで約５０℃～約６５℃、好ましくは５５℃～６０℃の温度に冷却する。

【0123】

工程ｇ）に従って、工程ｆ）の懸濁液に結晶形４のシードを添加し、次に水を添加して（少なくとも１５分以内に滴下する。）、完全な沈殿を得る。

【0124】

工程ｈ）に従って、工程ｇ）の混合物を還流温度で３０～９０分間、好ましくは約６０分間加熱し、室温まで緩やかに冷却する。その後、混合物を少なくとも１２時間撹拌する。

【0125】

工程ｉ）に従って、工程ｈ）で得られた生成物を濾過し、減圧下に約４０℃で乾燥させて、結晶形４の式（Ｉ）の化合物を得る。

【0126】

本明細書で詳述される方法は、生産規模又は非生産規模で実施され得ることが理解される。

【0127】

この新しい手順は、式（Ｉ）の化合物の結晶形４を高純度で得ること及び固体形態を制御することを可能にする。この形態は、経口製剤の開発に適する。

【0128】

上記で定義した結晶形４は、任意の投与経路、例えば経口、非経口、局所、直腸及び経鼻経路によって投与し得る。

【0129】

本発明の組成物は、経口使用に適した形態であり得る。これらの形態の例は、錠剤、硬又は軟カプセル、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末又は顆粒である。本発明の組成物はまた、局所使用に適した形態であってもよい。これらの形態の例は、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液である。本発明の組成物はまた、例えば微細に粉砕された粉末又は液体エアロゾルなどの吸入による投与に適した形態であってもよい。本発明の組成物はまた、例えば微細に粉砕された粉末などの吹送による投与に適した形態であってもよい。本発明の組成物はまた、非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内用の滅菌水性若しくは油性溶液など）又は直腸投与用の坐剤として適した形態であってもよい。

【0130】

本発明の組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬賦形剤を用いて従来の手順によって入手し得る。

【0131】

したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば着色料、甘味料、着香料及び防腐剤などの１種以上の添加剤を含有し得る。

【0132】

例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に酸味料、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、マンニトール、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウム；発泡性混合物；染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに、一般に、医薬製剤に使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を含み得る。これらの医薬製剤は、公知の方法で、例えば混合、造粒、錠剤化、糖衣化又はフィルムコーティング工程によって製造され得る。

【0133】

経口投与用の液体分散物は、例えばシロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。一例として、シロップは、担体として、サッカロース又はグリセリン及び／若しくはマンニトール及びソルビトールを伴うサッカロースを含み得る。

【0134】

懸濁液及びエマルジョンは、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含み得る。

【0135】

筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール及び、所望する場合は、適切な量の塩酸リドカインを含み得る。

【0136】

静脈内注射又は注入用の溶液は、担体として滅菌水を含んでもよく、又は、好ましくは滅菌水性等張生理食塩水の形態であってもよく、又は担体としてプロピレングリコールを含んでもよい。

【0137】

坐剤は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含み得る。

【0138】

別の実施形態では、医薬として使用するための、上記で定義した結晶形４が提供される。

【0139】

別の実施形態では、単独又は他の治療薬若しくは放射線療法と組み合わせた、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ又はそれらの組み合わせの阻害によって治療可能な疾患状態の治療において使用するための、上記で定義した結晶形４が提供される。

【0140】

別の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法のいずれかが提供され、前記がんは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３からなる群より選択される少なくとも１つの標的遺伝子に少なくとも１つの遺伝子変化を含む。

【0141】

本発明のさらなる目的は、ＡＬＫ阻害を必要とする、ヒトを含む哺乳動物において、及び／又はＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３からなる群より選択される少なくとも１つの標的遺伝子に少なくとも１つの遺伝子変化を有する患者においてがんを治療する方法であって、治療有効量の上記で定義した結晶形４を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供することである。

【0142】

本発明のさらなる目的は、がん及び細胞増殖性障害からなる群より選択される、ＡＬＫ阻害によって治療可能な疾患状態の治療のため並びに／又はＲＯＳ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３からなる群より選択される少なくとも１つの標的遺伝子に少なくとも１つの遺伝子変化を有する患者における治療のための薬剤を製造するための、単独又は他の治療薬若しくは放射線療法と組み合わせた、上記で定義した結晶形４の使用を提供することである。

【0143】

本明細書で使用される場合、以下の用語及び語句は、それらが使用される文脈が特に指示する場合を除き、一般に、以下に示す意味を有することが意図されている。

【0144】

式（Ｉ）の化合物の結晶形４のＸ線粉末回折ピークを定義する段落において、例えば「約．．．の２θ値での．．．」又は「２θ値約．．．で」という表現において使用される「約」という用語は、当業者には理解されるように、ピークの正確な位置は、機器によって、試料によって、又は使用される測定条件のわずかな変動の結果としてわずかに異なり得るため、ピークの正確な位置（すなわち列挙された２θ角の値）は絶対値であるとみなされるべきではないことを示す。一般に、Ｘ線粉末回折図における回折角の測定誤差は、約２θ＝０．５度以下（又は、より適切には、約２θ＝０．２度以下）であり、そのような測定誤差の程度は、Ｘ線粉末回折パターンを検討する場合には考慮されなければならない。したがって、例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形４が、約２θ＝１７．９度（又は他の言及される角度の任意の１つ）で少なくとも１つの特定のピークを有するｘ線粉末回折パターンを有すると記述される場合、これは、２θ＝１７．９±０．５度又は２θ＝１７．９±０．２度であると解釈することができる。±０．５度は、「プラス又はマイナス０．５度２θ」と表すこともできることが理解されるべきである。

【0145】

Ｘ線粉末回折パターンに言及する場合、「に示すものと実質的に同じ」という用語の使用は、パターンの２θ角の値が、機器によって、試料によって、又は測定条件のわずかな変動の結果としてわずかに異なることがあり、そのため図に示されている又は表に引用されているピーク位置は、やはり絶対値ではないことを意味する。これに関して、測定条件（例えば装置及び／又は試料調製など）に依存して１つ以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られ得ることは、当技術分野において公知である。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度が測定条件及び試料調製に依存して異なり得ることは、一般的に公知である。例えば、Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、試料の分析に影響を及ぼし得る、３０ミクロンを超えるサイズの粒子及び非ユニタリーアスペクト比によって影響され得ることを認識するであろう。当業者はまた、反射の位置が、試料が回折計において位置する正確な高さ及び回折計のゼロ較正によって影響され得ることも認識するであろう。試料の表面の平面性も結果に影響を及ぼし得る。

【0146】

したがって、当業者は、本明細書で提示される回折パターンデータが絶対値とみなされるべきではないことを理解するであろう（さらなる情報については“Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ”，Ｐｅｃｈａｒｓｋｙ ａｎｄ Ｚａｖａｌｉｊ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００３参照）。

【0147】

「治療可能な疾患状態」という用語は、本発明による治療が疾患状態の緩解を提供すること、又は少なくとも治療中の哺乳動物の状態及び生活の質が改善されることを意味する。

【0148】

そのような疾患状態の例は、特に、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系又はリンパ系の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状がん並びにカポジ肉腫を含む特定のタイプのがんを含み得る種々のがんである。

【0149】

そのような疾患状態の例は、乳がん、非小細胞肺がんなどの肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胃がん、膵臓がん、甲状腺乳頭がん、明細胞腎細胞癌、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫及び髄芽腫などの、しかしこれらに限定されない特定のタイプのがんである。

【0150】

そのような疾患状態の他の例は、ＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）並びに場合によって神経芽腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫及びいくつかの種類の黒色腫、乳癌腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のような、ＡＬＫ活性が役割を果たす可能性がある他の適応症である。

【0151】

そのような疾患状態のさらに他の例は、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄などの、しかしこれらに限定されない細胞増殖性障害である。

【0152】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される結晶形は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口投与用に製剤化される。

【0153】

いくつかの実施形態では、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の結晶形４又は薬学的に許容される塩の治療有効用量は、疾患、障害の重症度及び治療される患者の状態によって異なり得る。したがって、医師は、通例のごとく、各々の患者について最適用量を設定しなければならない。いずれにせよ、有効用量範囲は、１用量当たり約１０ｍｇ～約１ｇ（遊離塩基として計算）、１日当たり１～３回であり得る。

【0154】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形４の治療有効用量は、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、又は約１００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、又は約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、又は約１００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、又は約１５０ｍｇ～１２５０ｍｇ、又は約１７５ｍｇ～約１２５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、又は２５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、又は約３５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、又は約４５０ｍｇ～約９５０ｍｇ、又は約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ、又は約４５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、又は約５００ｍｇ～約８５０ｍｇ、又は約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約５２５ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約５２５ｍｇ～約７７５ｍｇ、又は約５５０ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約５７５ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約５７５ｍｇ～約７７５ｍｇ、又は約６００ｍｇ～８００ｍｇ、又は約６００ｍｇ～７７５ｍｇ、又は約６００ｍｇ～７５０ｍｇ、又は約６００ｍｇ～約７２５ｍｇ、又は約５００ｍｇ～約７２５ｍｇ、又は約５００ｍｇ～約７００ｍｇである。

【0155】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形４の治療有効用量は、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、又は約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形４の治療有効用量は、１日１回経口投与される、約６００ｍｇである。

【実施例】

【0156】

実験項
以下の実施例は、本開示の実施形態を例示するために含まれるものであり、本開示の範囲を限定することを意図しない。

【0157】

本明細書に記載される結晶形は、例えば実施例３及び４に記載の方法を含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの当技術分野で公知の様々な方法によって特徴付けられ得る。

【0158】

本発明の一実施形態では、結晶形４は、図１に示す図と実質的に同じＸ線回折図を特徴とし、表１に記載の約２θ値（度）で有意なピーク強度を有する。いかなる追加物質（他の結晶形、賦形剤）も含まない試料では、表２に記載された約２θ値（度）で回折ピークを観察することが可能なはずである。

【0159】

【表1】

【0160】

以下の実施例において、温度はセ氏（℃）で測定し、特に指示がない限り、反応又は実験は室温（ＲＴ）で行う。

【0161】

［実施例１］
式（Ｉ）の化合物の結晶形４の調製。
工程ａ）及びｂ）は、国際公開第２０１３／１７４８７６号の４ページ、１５～２８行に記載されている。

【0162】

工程ｃ）
国際公開第２０１３／１７４８７６号に記載された手順（３～４ページの工程ａ及びｂ）によって得られた乾燥非晶質Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミド（式（Ｉ）の化合物）２．８８Ｋｇを約１０倍容量のエタノールに懸濁する（懸濁液Ａ）。

【0163】

工程ｄ）
工程ｃ）で得られた懸濁液Ａ ２０ｍＬを約６０℃に加熱して溶液を得、次いでこの溶液を室温に冷却する。

【0164】

工程ｅ）
工程ｄ）から得られた懸濁液に水２０ｍＬを添加し、沈殿物を濾過する。生成物を減圧下で乾燥して、Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドを結晶形４として得る（ＤＳＣ分析を図２に報告する）。

【0165】

［実施例２］
播種による結晶形４の調製。
工程ｆ）
エタノール１１０ｍＬを、国際公開第２０１３／１７４８７６号（工程ｃ２、４及び１１～１２ページ）に記載されているようにして得られた、２Ｎ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形２ １１．３ｇに添加し、溶液が得られるまで混合物を加熱還流する。次いで、混合物を約５８℃に冷却する。

【0166】

工程ｇ）
実施例１に記載したように調製した結晶形４のシード２０ｍｇを工程ｆ）の混合物に添加する；次いで、水２２０ｍＬを約１５分以内に混合物に滴下し、完全な沈殿を得る。

【0167】

工程ｈ）
このようにして得られた混合物を再び約６０分間加熱還流し、室温まで緩やかに冷却する；次いで、この混合物を室温で１２時間撹拌する。

【0168】

工程ｉ）
沈殿物を濾過し、減圧下に約４０℃で乾燥させて、９．５ｇのＮ－［５－（３，５－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ベンズアミドの結晶形４を得る。

【0169】

［実施例３］
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）による分析結果
化合物（Ｉ）の結晶形４を、Ｔｈｅｒｍｏ／ＡＲＬ ＸＴＲＡ装置を用いて実施したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付け、室温で２°～４０°の２θにてＣｕＫα線源（４５ｋＶ、４０ｍＡ、１．８ｋＷ－Ｋα１放射線、波長λ＝１．５４０６０オングストローム）を用いて粉末試料を照射した。

【0170】

走査速度は１．２０°／分（１ステップ当たり１秒の計数時間で０．０２０°ステップ）であった。

【0171】

Ｘ線回折図において、回折角２θを水平軸（ｘ軸）に、線強度を垂直軸（ｙ軸）にプロットしている。

【0172】

先の段落で報告したように、式（Ｉ）の化合物の結晶形４は、図１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供し、表１及び表２に示す２θ角値で実質的に最も顕著なピークを有する。

【0173】

したがって、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形４は、図１に示すＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されず、本明細書の以下の図１に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供する式（Ｉ）の化合物の結晶形４の任意の試料又はバッチは、本発明の範囲内であることが理解される。Ｘ線粉末回折の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判断することができる。

【0174】

結晶形４のＸ線回折ピーク位置を以下の表２に報告する。

【0175】

【表2】

【0176】

［実施例４］
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による分析結果
ＤＳＣ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｓｔａｒシステム装置を用いて実施した。アルミニウム製のＤＳＣパンに試料２～４ｍｇを充填した。分析の温度範囲は、２５℃から最大値の３００℃までであった。試料を窒素静的条件下に１０℃／分の加熱速度で分析した。

【0177】

図２は、結晶形４のＤＳＣサーモグラムを報告する。

【0178】

結晶形４の観察された融解吸熱は、およそ２００～２０５℃（ピーク温度）の範囲であり、デルタＨは７０～８２Ｊ／ｇの範囲である。ＤＳＣの開始及び／又はピーク温度値は、装置によって、方法によって又は試料によってわずかに異なり得るため、引用される値は絶対値とみなされるべきではないことが理解される。実際に、観察される温度は、試料の調製技術及び使用される特定の機器だけでなく温度変化の速度にも依存する。そのような種々の条件を適用して得られる温度値は、プラス又はマイナス約４℃だけ変動し得ることが推定され、考慮に入れられる。

【図1】

【図2】