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特許7094942ベンズイミダゾール誘導体の製造方法

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-06-24

(45)【発行日】2022-07-04

(54)【発明の名称】ベンズイミダゾール誘導体の製造方法

(51)【国際特許分類】

C07D 401/12 20060101AFI20220627BHJP

B01J 27/045 20060101ALI20220627BHJP

B01J 31/04 20060101ALI20220627BHJP

C07D 403/12 20060101ALI20220627BHJP

A61K 31/4439 20060101ALN20220627BHJP

A61K 31/497 20060101ALN20220627BHJP

A61K 31/501 20060101ALN20220627BHJP

A61K 31/506 20060101ALN20220627BHJP

A61P 25/04 20060101ALN20220627BHJP

C07B 61/00 20060101ALN20220627BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12

B01J27/045 Z

B01J31/04 Z

C07D403/12

A61K31/4439

A61K31/497

A61K31/501

A61K31/506

A61P25/04

C07B61/00 300

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2019506069

(86)(22)【出願日】2018-03-14

(86)【国際出願番号】 JP2018009884

(87)【国際公開番号】W WO2018168899

(87)【国際公開日】2018-09-20

【審査請求日】2021-02-26

(31)【優先権主張番号】P 2017049458

(32)【優先日】2017-03-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002912

【氏名又は名称】住友ファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川永敏

(72)【発明者】

【氏名】水嶋真吾

(72)【発明者】

【氏名】李鐘光

(72)【発明者】

【氏名】▲高▼橋洋子

【審査官】谷尾忍

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／１１７６４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】再公表特許第２０１２／０２９６３６（ＪＰ，Ａ１）

【文献】特開２００３－１１２０４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５０８７５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／０８６１５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００９／０３４４３３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】特表２００９－５０７０２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００５－５２９０８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特許第６７６８６７４（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】特開２０１８－１５４５６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１８－１５４６２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／１６８８９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１６８８９４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ４０１／１２

Ｂ０１Ｊ２７／０４５

Ｂ０１Ｊ３１／０４

Ｃ０７Ｄ４０３／１２

Ａ６１Ｋ３１／４４３９

Ａ６１Ｋ３１／４９７

Ａ６１Ｋ３１／５０１

Ａ６１Ｋ３１／５０６

Ｃ０７Ｂ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１）：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し；
Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ_３－１０シクロアルキルを表し；
Ｒ^４は、水素原子、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ_３－１０シクロアルキルを表し；
Ｒ^５は、Ｃ_６－１０アリール又は５～１２員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン；同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；及び同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
ｍは、１、２又は３を表し；
Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立して、またＲ^６及びＲ^７が複数ある場合は各々独立して、水素原子、重水素原子、水酸基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－７シクロアルキル又はＣ_３－７シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、
式（３）：

【化2】

［式中、Ｒ^１及びｎは、前記と同義であり、Ｘ^１は、水酸基、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシを表す］
で表される化合物と式（４）：

【化3】

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７及びｍは、前記と同義である］
で表される化合物を反応させた後に、Ｒ^５－Ｘ^２（Ｒ^５は前記と同義であり、Ｘ^２はハロゲンを表す）と反応させることにより、式（２）：

【化4】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｍ及びｎは、前記と同義である］
で表される化合物を製造する工程；および
式（２）で表される化合物を還元、及びオルトギ酸トリエステル、ギ酸エステル、及びギ酸塩からなる群から選択される１又は２以上のギ酸等価体と共に環化することにより、式（１）で表される化合物を製造する工程
を含む製造方法。

【請求項2】

式（１）で表される化合物が、式（１’）：

【化5】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｍ及びｎは、請求項１と同義である］
である、
請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

ｎが、０であり；
Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立して、水素原子又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４が、水素原子又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５が、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（該フェニル及び該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン；同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；及び同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり；
ｍが、１であり；
Ｒ^６及びＲ^７が、各々独立して、水素原子、重水素原子又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｘ^１が、ハロゲンであり；
Ｘ^２が、フッ素又は臭素である、
請求項１または２に記載の製造方法。

【請求項4】

Ｒ^５が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニル（該ピリジル、該ピラジニル、該ピリミジニル及び該ピリダジニルは、各々独立して、ハロゲン；同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；及び同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項5】

還元を、還元性金属、還元性金属塩、又は還元性金属と還元性金属塩の混合物を用いて行う、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項6】

還元を、還元性金属を用いて行う、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項7】

還元性金属が、亜鉛又は鉄である、請求項６に記載の製造方法。

【請求項8】

還元において、更に酸化被膜除去剤を用いる、請求項５～請求項７のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項9】

酸化被膜除去剤が、臭化リチウム、塩化リチウム又はクロロトリメチルシランである、請求項８に記載の製造方法。

【請求項10】

還元を、水素存在下、接触還元触媒を用いて行う、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項11】

接触還元触媒が、パラジウム－炭素又はプラチナサルファイテッドカーボンである、請求項１０に記載の製造方法。

【請求項12】

還元を、酸存在下で行う、請求項１～請求項１１のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項13】

ギ酸等価体がオルトギ酸トリエステルである、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項14】

ギ酸等価体における、オルトギ酸トリエステルがオルトギ酸トリメチルまたはオルトギ酸トリエチルであり、ギ酸エステルがギ酸メチルまたはギ酸エチルであり、ギ酸塩がギ酸亜鉛、ギ酸ナトリウム、またはギ酸アンモニウムである、請求項１～請求項１３のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項15】

還元及び環化を、ワンポットで行う、請求項１～請求項１４のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項16】

還元及び環化において、ニトロを還元した後、続いて酸及びギ酸等価体を添加し、環化することを特徴とする、請求項１～請求項１４のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項17】

還元及び環化において、酸及びギ酸等価体存在下で、ニトロを還元することにより、還元後、系中で環化させることを特徴とする、請求項１～請求項１５のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項18】

酸が、ギ酸である、請求項１～請求項１７のいずれか一項に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬として有用なベンズイミダゾール誘導体の製造方法、その製造中間体及び当該製造中間体の製造方法に関する。より詳しくは、神経障害性疼痛等の疾患の治療薬又は予防薬として有用なベンズイミダゾール誘導体の製造方法、その製造中間体及び当該製造中間体の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

本発明に係るベンズイミダゾール誘導体と部分的に化学構造が共通する化合物を製造する方法については、文献等に報告されている（特許文献１、特許文献２、非特許文献１）。しかし、後述の本発明のベンズイミダゾール誘導体の製造方法、その製造中間体及び当該製造中間体の製造方法は、それら文献には開示されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【文献】国際公開第２０１０／０７４１９３号

【文献】国際公開第２０１２／０５８２５４号

【非特許文献】

【0004】

【文献】Journal of The American Chemical Society. 2007, 129, 14550-14551.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明が解決しようとする課題は、上述のとおり医薬として有用なベンズイミダゾール誘導体（１）の製造方法で、保護基の脱着工程がなく、短い反応工程数で目的物を得ることができる、工業的製造方法として有利な製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、下記式（１）で表されるベンズイミダゾール誘導体の製造方法、その製造中間体及び当該製造中間体の製造方法について、鋭意研究を重ねた結果、後述の式（２）で表される製造中間体を用いる製造方法により、下記式（１）で表されるベンズイミダゾール誘導体が効率よく製造できることを見出し、本発明を完成させた。

【0007】

すなわち、本発明は以下のとおりである。

【0008】

［項１］式（１）：

【化1】

【化2】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｍ及びｎは、前記と同義である］
で表される化合物を、還元、及びギ酸等価体と共に環化する工程を含む製造方法。

【0009】

［項２］式（３）：

【化3】

［式中、Ｒ^１及びｎは、項１と同義であり、Ｘ^１は、水酸基、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシを表す］
で表される化合物と式（４）：

【化4】

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７及びｍは、項１と同義である］
で表される化合物を反応させた後に、Ｒ^５－Ｘ^２（Ｒ^５は項１と同義であり、Ｘ^２はハロゲンを表す）と反応させることにより、式（２）で表される化合物を製造する工程を更に含む、
項１に記載の製造方法。

【0010】

［項３］式（３）：

【化5】

［式中、Ｒ^１及びｎは、項１と同義であり、Ｘ^１は、水酸基、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシを表す］
で表される化合物とＲ^５－Ｘ^２（Ｒ^５は項１と同義であり、Ｘ^２はハロゲンを表す）と反応させた後に、式（４）：

【化6】

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７及びｍは、項１と同義である］
で表される化合物を反応させることにより、式（２）で表される化合物を製造する工程を更に含む、
項１に記載の製造方法。

【0011】

［項４］式（１）：

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｍ及びｎは、前記と同義である］
で表される化合物を製造する工程；
工程Ｂ
式（２）で表される化合物を還元、及びギ酸等価体と共に環化することにより、式（１）で表される化合物を製造する工程。

【0012】

［項５］式（１）：

【化11】

【化12】

【化13】

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７及びｍは、前記と同義である］
で表される化合物を反応させることにより、式（５）：

【化14】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、ｍ及びｎは、前記と同義である］
で表される化合物を製造する工程；
工程Ｄ
式（５）で表される化合物を還元、及びギ酸等価体と共に環化することにより、式（６）：

【化15】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、ｍ及びｎは、前記と同義である］
で表される化合物を製造する工程；
工程Ｅ
式（６）で表される化合物とＲ^５－Ｘ^２（Ｒ^５は前記と同義であり、Ｘ^２はハロゲンを表す）と反応させることにより、式（１）で表される化合物を製造する工程。

【0013】

［項６］式（１）で表される化合物が、式（１’）：

【化16】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｍ及びｎは、項１と同義である］
である、
項１～５のいずれか一項に記載の製造方法。

【0014】

［項７］
ｎが、０であり；
Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立して、水素原子又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４が、水素原子又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^５が、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（該フェニル及び該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン；同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；及び同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり；
ｍが、１であり；
Ｒ^６及びＲ^７が、各々独立して、水素原子、重水素原子又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｘ^１が、ハロゲンであり；
Ｘ^２が、フッ素又は臭素である、
項２～項６のいずれか一項に記載の製造方法。

【0015】

［項８］
Ｒ^２及びＲ^３が、Ｃ_１－４アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７が、水素原子であり；
Ｘ^１及びＸ^２が、フッ素である、
項２～項７のいずれか一項に記載の製造方法。

【0016】

［項９］
Ｒ^５が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニル（該ピリジル、該ピラジニル、該ピリミジニル及び該ピリダジニルは、各々独立して、ハロゲン；同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；及び同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１～項８のいずれか一項に記載の製造方法。

【0017】

［項１０］
Ｒ^５が、式（７）：

【化17】

（式中、
Ｒ^８は、ハロゲン；同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；又は同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシを表す）である、
項１～項８のいずれか一項に記載の製造方法。

【0018】

［項１１］
還元を、還元性金属、還元性金属塩、又は還元性金属と還元性金属塩の混合物を用いて行う、項１～項１０のいずれか一項に記載の製造方法。

【0019】

［項１２］
還元を、還元性金属を用いて行う、項１～項１０のいずれか一項に記載の製造方法。

【0020】

［項１３］
還元性金属が、亜鉛又は鉄である、項１２に記載の製造方法。

【0021】

［項１４］
還元において、更に酸化被膜除去剤を用いる、項１１～項１３のいずれか一項に記載の製造方法。

【0022】

［項１５］
酸化被膜除去剤が、臭化リチウム、塩化リチウム又はクロロトリメチルシランである、項１４に記載の製造方法。

【0023】

［項１６］
還元を、水素存在下、接触還元触媒を用いて行う、項１～項１０のいずれか一項に記載の製造方法。

【0024】

［項１７］
接触還元触媒が、パラジウム－炭素又はプラチナサルファイテッドカーボンである、項１６に記載の製造方法。

【0025】

［項１８］
還元を、酸存在下で行う、項１～項１７のいずれか一項に記載の製造方法。

【0026】

［項１９］
環化を、酸存在下で行う、項１～項１８のいずれか一項に記載の製造方法。

【0027】

［項２０］
ギ酸等価体がオルトギ酸トリエステル（例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル）、ギ酸エステル（例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル）、及びギ酸塩（例えば、ギ酸亜鉛、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム）からなる群から選択される１又は２以上である、項１～項１９のいずれか一項に記載の製造方法。

【0028】

［項２１］
ギ酸等価体が、オルトギ酸トリエステルである、項２０に記載の製造方法。

【0029】

［項２２］
還元及び環化を、ワンポットで行う、項１～項２１のいずれか一項に記載の製造方法。

【0030】

［項２３］
還元及び環化において、ニトロを還元した後、続いて酸及びギ酸等価体を添加し、環化することを特徴とする、項１～項２１のいずれか一項に記載の製造方法。

【0031】

［項２４］
還元及び環化において、酸及びギ酸等価体存在下で、ニトロを還元することにより、還元後、系中で環化させることを特徴とする、項１～項２２のいずれか一項に記載の製造方法。

【0032】

［項２５］
酸が、ギ酸である、項１～項２４のいずれか一項に記載の製造方法。

【0033】

［項２６］
式（８）：

【化18】

［式中、
Ｒ^１ａは、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し；
ｎ^ａは、０、１、２又は３を表し；
Ｒ^２ａ及びＲ^３ａは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ_３－１０シクロアルキルを表し；
Ｒ^４ａは、水素原子を表し；
Ｒ^５ａは、式（９）：

【化19】

（式中、Ｒ^８ａは、ハロゲン；同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；又は同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシを表す）表し；
ｍ^ａは、１、２又は３を表し；
Ｒ^６ａ及びＲ^７ａは、各々独立して、またＲ^６ａ及びＲ^７ａが複数ある場合は各々独立して、水素原子、重水素原子、水酸基、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３－７シクロアルキル又はＣ_３－７シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表す］
で表される化合物又はその塩。

【0034】

［項２７］
Ｒ^１ａが、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル又はＣ_１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１～５個のフッ素で置換されていてもよい）であり；
ｎ^ａが、０、１、２又は３であり；
Ｒ^２ａ及びＲ^３ａが、各々独立して、水素原子又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４ａが、水素原子であり；
ｍ^ａが、１であり；
Ｒ^６ａ及びＲ^７ａが、各々独立して、水素原子、重水素原子又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルである、
項２６で表される化合物又はその塩。

【0035】

［項２８］
式（８）で表される化合物が、式（８’）：

【化20】

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ、Ｒ^７ａ、ｍ^ａ及びｎ^ａは、前記と同義である］である、
項２６又は２７に記載の化合物又はその塩。

【発明の効果】

【0036】

本発明により、保護基の着脱工程がなく、反応工程数が短い、ベンズイミダゾール誘導体の製造方法を提供することが可能になった。本発明の好ましい態様としては、上記に加え更にカラムクロマトグラフィー精製を必要とせず、簡便で収率が高く、高純度の目的物を得ることができる工業的に有利なベンズイミダゾール誘導体の製造方法の提供である。

【発明を実施するための形態】

【0037】

本明細書における用語を以下に説明する。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。

【0038】

「Ｃ_１－４アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数が１から４のアルキルを意味し、「Ｃ_１－６アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１から６のアルキルを意味する。「Ｃ_１－３アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられる。「Ｃ_１－４アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－３アルキル」の具体例に加え、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。「Ｃ_１－６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－４アルキル」の具体例に加え、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル等が挙げられる。「Ｃ_１－６アルキル」として、好ましくは「Ｃ_１－４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１－３アルキル」が挙げられ、更に好ましくはメチル又はエチルが挙げられる。

【0039】

「Ｃ_１－６アルコキシ」とは、前記「Ｃ_１－６アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_１－３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシ等が挙げられる。「Ｃ_１－４アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－３アルコキシ」の具体例に加え、ブトキシ、１－メチルプロポキシ、２－メチルプロポキシ、１，１－ジメチルエトキシ等が挙げられる。「Ｃ_１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１－４アルコキシ」の具体例に加え、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。「Ｃ_１－６アルコキシ」として、好ましくは「Ｃ_１－４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１－３アルコキシ」が挙げられ、更に好ましくはメトキシ又はエトキシが挙げられる。

【0040】

「Ｃ_３－１０シクロアルキル」とは、炭素原子数が３から１０である環状の非芳香族性炭化水素基（飽和炭化水素基及び一部不飽和炭化水素基）を意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ_３－６シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。「Ｃ_３－７シクロアルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_３－６シクロアルキル」の具体例に加え、シクロヘプチル、シクロヘプテニル等が挙げられる。「Ｃ_３－１０シクロアルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_３－７シクロアルキル」の具体例に加え、シクロオクチル、シクロノナニル、シクロデカニル、アダマンチル等が挙げられる。「Ｃ_３－１０シクロアルキル」として、好ましくは「Ｃ_３－７シクロアルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_３－６シクロアルキル」が挙げられ、更に好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。

【0041】

「Ｃ_３－７シクロアルコキシ」とは、前記「Ｃ_３－７シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_３－６シクロアルコキシ」の具体例としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。「Ｃ_３－７シクロアルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_３－６シクロアルコキシ」の具体例に加えて、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。「Ｃ_３－７シクロアルコキシ」として、好ましくは「Ｃ_３－６シクロアルコキシ」が挙げられ、より好ましくはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシが挙げられ、最も好ましくはシクロヘキシルオキシが挙げられる。

【0042】

「Ｃ_６－１０アリール」とは、炭素原子数が６から１０である芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ_６－１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。「Ｃ_６－１０アリール」として、好ましくはフェニルである。

【0043】

「５～１２員のヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１から４のヘテロ原子を含む、５から１２の原子で構成される単環式又は二環式の芳香族複素環基（単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリール）を意味し、好ましくは５又は６員のヘテロアリール、より具体的には５又は６員の含窒素ヘテロアリールが挙げられる。二環式ヘテロアリールとは、同一又は異なる二つの単環式ヘテロアリールが縮環したもの、単環式ヘテロアリールと芳香環（例えば、ベンゼン等）とが縮環したもの又は単環式ヘテロアリールと非芳香族環（例えば、シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環したものを意味する。「５又は６員の含窒素ヘテロアリール」とは、窒素原子を１から３含み、５から６の原子で構成される単環式の芳香族複素環基を意味し、その具体的としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。「５又は６員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、前記「５又は６員の含窒素ヘテロアリール」の具体例に加え、フリル、チエニル等が挙げられる。「５～１２員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、前記「５又は６員のヘテロアリール」の具体例に加え、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピニル基等が挙げられる。「５～１２員のヘテロアリール」として、好ましくは「５又は６員のヘテロアリール」が挙げられ、より好ましくは「５又は６員の含窒素ヘテロアリール」が挙げられ、更に好ましくはピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられ、特に好ましくはピリジルが挙げられる。

【0044】

「アルキルスルホニルオキシ」とは、前記「Ｃ_１－４アルキル」（該アルキルは、同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよい）によって置換されたスルホニルオキシ基を意味する。「アルキルスルホニルオキシ」の具体例としては、例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。

【0045】

「アリールスルホニルオキシ」とは、前記「Ｃ_６－１０アリール」（該アリールは、Ｃ_１－４アルキルで置換されていてもよい）によって置換されたスルホニルオキシ基を意味する。「アリールスルホニルオキシ」の具体例としては、例えば、ｐａｒａ－トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。

【0046】

「還元性金属、還元性金属塩、又は還元性金属と還元性金属塩の混合物」とは、電子を放出して還元反応を起こす金属、金属塩又はそれらの混合物を意味する。「還元性金属」の具体例としては、例えば、亜鉛、鉄、スズ、チタン等が挙げられる。「還元性金属塩」の具体例としては、例えば、塩化鉄、塩化スズ、塩化チタン等が挙げられる。「還元性金属、還元性金属塩、又は還元性金属と還元性金属塩の混合物」として、好ましくは亜鉛又は鉄である。

【0047】

「接触還元触媒」とは、炭素等の担体に金属を分散、担持させたものであり、主に水素雰囲気下で使用され、不飽和結合やニトロ等の還元に用いられる触媒を意味する。「接触還元触媒」の具体例としては、例えば、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム－炭素等のパラジウム触媒類；ラネーニッケル等のニッケル触媒類；コバルト触媒類；プラチナサルファイテッドカーボン等の白金触媒類；ルテニウム触媒類；ロジウム触媒類等が挙げられる。「接触還元触媒」として、好ましくはパラジウム触媒類、プラチナ触媒類等が挙げられ、より好ましくはパラジウム－炭素又はプラチナサルファイテッドカーボンである。

【0048】

「ギ酸等価体」とは、有機合成化学上、ギ酸と同様の化学変換を起こすことのできる化合物を意味する。「ギ酸等価体」の具体例としては、例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトギ酸トリエステル；ギ酸メチル、ギ酸エチル等のギ酸エステル；ギ酸亜鉛、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム等のギ酸塩等が挙げられる。「ギ酸等価体」として、好ましくはオルトギ酸エステルが挙げられ、より好ましくはオルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルが挙げられ、更に好ましくはオルトギ酸トリメチルが挙げられる。

【0049】

還元及び／又は環化において用いることがある「酸」とは、水に溶けたときに電離して、水素イオンを生ずる物質のことを意味する。「酸」の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、酪酸等の有機酸等が挙げられる。「酸」として、好ましくは塩酸、ギ酸又は酢酸が挙げられ、より好ましくは塩酸又はギ酸が挙げられ、更に好ましくはギ酸が挙げられる。

【0050】

式（２）で表される化合物を還元及び環化する工程としては、還元する工程及び環化する工程をこの順で実施してもよく、また、両反応をワンポットで行ってもよい。

【0051】

「ワンポット」とは、反応容器に反応物を順に投入し、多段階の反応を行う合成手法を意味する。「ワンポット」で反応を行うことにより、各段階で単離精製を行わないため、単離精製に要する溶媒等の大量の廃棄物、時間や労力の削減ができる。更に、反応容器を１つしか使用しないのでプロセスが大幅に簡略化される等、経済的メリットだけでなく、環境負荷の軽減につながる。

【0052】

「酸化被膜除去剤」とは、鉄や亜鉛等の金属表面の酸化体を除去し、適度に活性度を高めることができる化合物を意味する。「酸化被膜除去剤」の具体例としては、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム等のリチウム塩；塩酸、硫酸等の無機酸；ギ酸、酢酸等の有機酸；１，２－ジヨードエタン、１，２－ジブロモエタン等のジハロゲン化炭化水素；クロロトリメチルシラン、ジクロロジメチルシラン等のハロゲン化シラン等が挙げられる。「酸化被膜除去剤」として、好ましくはギ酸、塩化リチウム又は臭化リチウムが挙げられ、より好ましくは塩化リチウム又は臭化リチウムが挙げられ、更に好ましくは臭化リチウムが挙げられる。

【0053】

「還元後、系中で環化させる」とは、還元反応を行う際に、環化反応を行うための酸及びギ酸等価体を共存させておくことで、ニトロの還元により生じる環化前駆体を反応系外に単離することなく、環化まで行うことを意味する。

【0054】

以下に本発明の好ましい態様について、詳細に説明する。
Ｒ^１として、好ましくはハロゲンが挙げられ、より好ましくはフッ素又は塩素が挙げられる。

【0055】

ｎとして、好ましくは０、１又は２が挙げられ、より好ましくは０又は１が挙げられ、更に好ましくは０が挙げられる。

【0056】

Ｒ^２及びＲ^３として、好ましくは水素原子又はＣ_１－６アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はＣ_１－４アルキルが挙げられ、更に好ましくはＣ_１－３アルキルが挙げられ、特に好ましくはメチル又はエチルが挙げられ、最も好ましくはメチルが挙げられる。

【0057】

Ｒ^４として、好ましくは水素原子又はＣ_１－６アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はＣ_１－３アルキルが挙げられ、更に好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられ、最も好ましくは水素原子が挙げられる。

【0058】

Ｒ^５として、好ましくはＣ_６－１０アリール又は５若しくは６員のヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくはフェニル又は５若しくは６員の含窒素ヘテロアリール（該フェニル及び該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、更に好ましくはフェニル又は６員のヘテロアリール（該フェニル及び該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいアルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、特にましくはピリジル（該ピリジルは、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキルで置換されていてもよい）が挙げられ、最も好ましくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいピリジルが挙げられる。

【0059】

ｍとして、好ましくは１又は２が挙げられ、更に好ましくは１が挙げられる。

【0060】

Ｒ^６及びＲ^７として、好ましくは水素原子；重水素原子；水酸基；同一若しくは異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；又は同一若しくは異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子、重水素原子、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルが挙げられ、更に好ましくは水素原子又は重水素原子が挙げられ、特に好ましくは水素原子が挙げられる。

【0061】

Ｒ^８として、好ましくはハロゲン；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシが挙げられ、より好ましくはフッ素；塩素；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシが挙げられ、更に好ましくはフッ素；塩素；又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルが挙げられ、更に好ましくは１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルが挙げられ、特に好ましくはトリフルオロメチルが挙げられる。

【0062】

Ｘ^１として、好ましくはハロゲン、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシが挙げられ、より好ましくはハロゲンが挙げられ、更に好ましくはフッ素又は塩素が挙げられ、特に好ましくはフッ素が挙げられる。

【0063】

Ｘ^２として、好ましくはフッ素又は臭素が挙げられ、より好ましくはフッ素が挙げられる。

【0064】

Ｒ^１ａとして、好ましくはハロゲンが挙げられ、より好ましくはフッ素又は塩素が挙げられる。

【0065】

ｎ^ａとして、好ましくは０、１又は２が挙げられ、より好ましくは０又は１が挙げられ、更に好ましくは０が挙げられる。

【0066】

Ｒ^２ａ及びＲ^３ａとして、好ましくは水素原子又はＣ_１－６アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はＣ_１－４アルキルが挙げられ、更に好ましくはＣ_１－３アルキルが挙げられ、特に好ましくはメチル又はエチルが挙げられ、最も好ましくはメチルが挙げられる。

【0067】

ｍ^ａとして、好ましくは１又は２が挙げられ、更に好ましくは１が挙げられる。

【0068】

Ｒ^６ａ及びＲ^７ａとして、好ましくは水素原子；重水素原子；水酸基；同一若しくは異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；又は同一若しくは異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子、重水素原子、Ｃ_１－４アルキル又はＣ_３－７シクロアルキルが挙げられ、更に好ましくは水素原子又は重水素原子が挙げられ、特に好ましくは水素原子が挙げられる。

【0069】

Ｒ^８ａとして、好ましくはハロゲン；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシが挙げられ、より好ましくはフッ素；塩素；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシが挙げられ、更に好ましくはフッ素；塩素；又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルが挙げられ、更に好ましくは１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルが挙げられ、特に好ましくはトリフルオロメチルが挙げられる。

【0070】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
ｎが、０、１又は２であり；
Ｒ^１が、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン又はＣ_１－６アルキル（該アルキルは、各々独立して、同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立して、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４が、水素原子であり；
ｍが、１であり；
Ｒ^５が、６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン；同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；及び同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^６及びＲ^７が、各々独立して、水素原子、重水素原子又はＣ_１－４アルキルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0071】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、（Ａ’）が挙げられる。
（Ａ’）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｍ及びｎが、前記（Ａ）と同義である、式（１’）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0072】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
ｎが、０であり；
Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立して、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４が、水素原子であり；
ｍが、１であり；
Ｒ^５が、ピリジル（該ピリジルは、ハロゲン；同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；及び同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^６及びＲ^７が、各々独立して、水素原子、重水素原子又はＣ_１－４アルキルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0073】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、（Ｂ’）が挙げられる。
（Ｂ’）
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｍ及びｎが、前記（Ｂ）と同義である、式（１’）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0074】

式（８）で表される化合物の１つの態様としては、（ａ）が挙げられる。
（ａ）
ｎ^ａが、０、１又は２であり；
Ｒ^１ａが、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン又はＣ_１－６アルキル（該アルキルは、各々独立して、同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２ａ及びＲ^３ａが、各々独立して、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４ａが、水素原子であり；
ｍ^ａが、１であり；
Ｒ^５ａが、式（９）であり；
Ｒ^６ａ及びＲ^７ａが、各々独立して、水素原子、重水素原子又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^８ａが、ハロゲン；同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルキル；又は同一又は異なる１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシである、
化合物又はその塩が挙げられる。

【0075】

式（８）で表される化合物の１つの態様としては、（ａ’）が挙げられる。
（ａ’）
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ^ａ及びｎ^ａが、前記（ａ）と同義である、式（８’）で表される化合物又はその塩が挙げられる。

【0076】

式（８）で表される化合物の１つの態様としては、（ｂ）が挙げられる。
（ｂ）
ｎ^ａが、０であり；
Ｒ^２ａ及びＲ^３ａが、各々独立して、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^４ａが、水素原子であり；
ｍ^ａが、１であり；
Ｒ^５ａが、式（９）であり；
Ｒ^６ａ及びＲ^７ａが、各々独立して、水素原子、重水素原子又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^８ａが、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルキル又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－４アルコキシある、
化合物又はその塩が挙げられる。

【0077】

式（８）で表される化合物の１つの態様としては、（ｂ’）が挙げられる。
（ｂ’）
Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ^ａ及びｎ^ａが、前記（ｂ）と同義である、式（８’）で表される化合物又はその塩が挙げられる。

【0078】

「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。

【0079】

出発原料及び中間体は、塩を形成していてもよい。出発原料及び中間体の塩として、好ましくは慣用の無毒性塩である。それらとしては、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）のような酸付加塩；アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩；アンモニウム塩；有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。

【0080】

以下に本発明の製造方法を説明する。なお、以下に記載のない出発原料は、市販されている又は当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法に従い製造することができる。

【0081】

製造方法１

【化21】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｍ及びｎは、項１と同義であり、Ｘ^１、Ｘ^２は、項２と同義である。）

【0082】

工程１：
化合物ａ４は、適当な塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中で化合物ａ１と化合物ａ２とを反応させ、更に化合物ａ３を反応させることにより製造することができる。本工程は、ワンポットで行うこともできる。また、化合物を反応させる順番を逆にすることもでき、化合物ａ１と化合物ａ３を反応させ、更に化合物ａ２を反応させ、化合物ａ４を製造することもできる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯ（１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン）等の有機塩基等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、化合物ａ２を過剰に使用する場合は塩基を用いなくてもよい。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル等が挙げられ、好ましくはＮ－メチルピロリドン等が挙げられる。
反応時間は、化合物ａ１と化合物ａ２とを反応させる工程及びその後の化合物ａ３を反応させる工程それぞれにおいて、通常１０分から３０時間であり、好ましくは２時間から２５時間である。
反応温度は、化合物ａ１と化合物ａ２とを反応させる工程及びその後の化合物ａ３を反応させる工程それぞれにおいて、通常０℃から溶媒の沸点までであり、好ましくは６０℃から１３０℃である。

【0083】

工程２：
化合物（１）は、適当な還元条件下、適当な溶媒中で化合物ａ４のニトロを還元し、適当な触媒存在下、適当な溶媒中でギ酸又はギ酸等価体を反応させて環化を行うことにより製造することができる。本工程は、ワンポットで行うこともできる。また、本工程は、ニトロの還元により生じるフェニレンジアミン化合物（環化前駆体）を単離した後に、環化することもできる。
還元条件としては、通常の有機合成反応で用いられるニトロの還元条件が挙げられ、例えば、パラジウム－炭素、硫黄で被毒された白金炭素等による水素添加条件下での接触還元；亜鉛、鉄、スズ等による金属還元；水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。還元条件として、亜鉛を用いた金属還元を行う場合、臭化リチウム、塩化リチウム、クロロトリメチルシラン等の酸化被膜除去剤を共に用いることが好ましい。また、反応の前処理として希塩酸や酢酸で亜鉛表面を洗浄し、乾燥したものを使用してもよい。
還元反応に用いる溶媒としては、それぞれの還元条件で通常用いられる溶媒が挙げられる。接触還元の場合、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられる。金属還元の場合、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。ヒドリド還元の場合は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。接触還元を行う際には、還元力の調整や化合物ａ４の還元により生じるフェニレンジアミン化合物の安定性保持のために、塩酸や酢酸等の添加剤を使用することができる。
還元反応の反応時間は、通常１０分から２４時間であり、好ましくは１０分から５時間である。
還元反応の反応温度としては、通常０℃から溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から６５℃である。
環化条件としては、還元が終了した反応溶液にギ酸又はギ酸等価体を加えてもよいし、還元条件にギ酸又はギ酸等価体を加えて還元と環化反応を分けることなく行うこともできる。
ギ酸等価体としては、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトギ酸エステルが挙げられ、より好ましくはオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等が挙げられる。
触媒としては、ギ酸、酢酸等の有機酸；イッテルビウムトリフラート等のルイス酸；塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられ、好ましくはギ酸等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール等が挙げられる。また、前記触媒又はギ酸等価体として用いているギ酸又はオルトギ酸エステル等を溶媒として用いることも可能である。
環化反応の反応時間は、通常１０分から２４時間であり、好ましくは５時間から１６時間である。
環化反応の反応温度は、通常０℃から溶媒の沸点までであり、好ましくは１０℃から６５℃である。

【0084】

製造方法２
式（１）で表される化合物は、例えば下記の方法によっても製造することができる。

【化22】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｍ及びｎは、項１と同義であり、Ｘ^１及びＸ^２は、項２と同義である。）

【0085】

工程３：
化合物ａ５は、化合物ａ１と化合物ａ２から工程１に記載の方法に準じて製造することができる。

【0086】

工程４：
化合物ａ６は、化合物ａ５から工程２に記載の方法に準じて製造することができる。

【0087】

工程５：
式（１）で表される化合物は、化合物ａ６と化合物ａ３から工程１に記載の方法に準じて製造することができる。

【実施例】

【0088】

以下に本発明を、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例及び参考例に限定されるものではない。

【0089】

化合物の同定は水素核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ－ＮＭＲスペクトル）、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ等によって行った。

【0090】

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭ＋Ｈで、保持時間（分）をＴで示す。
ＭＳｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＡＣＱＩＴＹＳＱＤ
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＩＴＹＵＰＬＣ
カラム：ＡＣＱＩＴＹＢＥＨＣ１８１．７μｍ２．１×５０ｍｍ
移動層：Ａ液；０．０５％ギ酸水溶液、Ｂ液；アセトニトリル
グラジエント条件：
０．０－１．３分；Ａ／Ｂ＝９０:１０～１：９９
１．３－１．５分；Ａ／Ｂ＝１：９９
１．５－２．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
流速：０．７５ｍＬ／分
測定波長：２５４ｎｍ

【0091】

化合物のＨＰＬＣ面積百分率は以下の条件で測定した値を用いた。
ＨＰＬＣ：ポンプ；Ｓｈｉｍａｄｚｕ３０Ａｓｅｒｉｅｓ、モニター；Ｓｈｉｍａｄｚｕ２０Ａｓｅｒｉｅｓ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ１．７μｍＣ１８１００Ａ（１００×２．１ｍｍ）
移動層：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
グラジエント条件：
０－１分；Ａ／Ｂ＝１００：０
１－９分；Ａ／Ｂ＝１００：０～１０：９０
９－１３分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
流速：０．３ｍＬ／分
測定波長：２２０ｎｍ又は２４０ｎｍ
カラム温度：４０℃

【0092】

以下の実施例及び参考例において、記載の簡略化のために次の略号を用いることもある。
Ｊ：結合定数、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｄｄ：二重線の二重線、ｍ：多重線、ｂｒｓ：幅広い一重線。

【0093】

実施例Ｅｘ１
２－メチル－１－（（２－ニトロ－５－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）アミノ）プロパン－２－オールの製造

【化23】

【0094】

合成法１－１：
窒素雰囲気下、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（１６．６５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（６．６８ｇ）のＮ－メチルピロリドン（５０ｇ）溶液を１２０℃に昇温し、３－フルオロ－４－ニトロフェノール（２５ｇ）のＮ－メチルピロリドン（７５ｇ）溶液を滴下した。１２０℃で４時間撹拌後、室温まで冷却し、反応液に２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３１．５３ｇ）及び炭酸カリウム（３７．３９ｇ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。７５℃に冷却後、水（１２５ｇ）加え分液後、５０℃に冷却しメタノール（３７．５ｇ）を加え７℃に冷却した。７℃で２時間撹拌後、水（５０ｇ）を滴下し、更に２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、冷却した６７％メタノール水溶液（５６ｇ）で２回洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物を得た（５５．２７ｇ、収率９３．５％）。
ＨＰＬＣ面積百分率：９９．７％（２５４ｎｍ）
¹H-NMR (CDCl₃，400 MHz) δ:8.55-8.43 (m, 2H), 8.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H).

【0095】

合成法１－２：
窒素雰囲気下、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（１８７．３ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（６００．１ｇ）のＮ－メチルピロリドン（３７０ｇ）溶液を１２０℃に昇温し、３－フルオロ－４－ニトロフェノール（３００ｇ）のＮ－メチルピロリドン（９００ｇ）溶液を滴下した。１２０℃で７時間撹拌後、室温まで冷却し、反応液に２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（５６１．０ｇ）及び炭酸カリウム（７９２．２ｇ）を加え、１００℃で１５時間撹拌した。７５℃に冷却後、水（１５００ｇ）加え分液後、２５℃に冷却しイソプロパノール（６００ｇ）と水（１２００ｇ）を加え０℃に冷却し、１時間保温した。結晶の析出を確認後、水（１２００ｇ）を加え、２０時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、冷却した３３％イソプロパノール水溶液（９００ｇ）で２回洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物を得た（５９２．２ｇ、収率８３．４％）。

【0096】

実施例Ｅｘ２
２－メチル－１－（６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）プロパン－２－オールの製造

【化24】

【0097】

合成法２－１：
窒素雰囲気下、臭化リチウム（１８．９５ｇ）のメタノール（１６２ｇ）溶液に亜鉛末（４７．５４ｇ）、メタノール（１０８ｇ）を加え、実施例１の化合物（５４ｇ）のメタノール（２７０ｇ）溶液とギ酸（４０．１６ｇ）を３０℃以下で滴下した。２０℃で１時間撹拌後、オルトギ酸トリメチル（７７．１６ｇ）及びギ酸（２０．０８ｇ）を加え、２０℃で１８時間撹拌した。反応液を４５℃に加温し１時間撹拌後、亜鉛残渣をろ過し、温メタノール（１６２ｇ）で２回洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮し、酢酸イソプロピル（５４０ｇ）を加え減圧濃縮した。得られた濃縮溶液に酢酸イソプロピル（６２７ｇ）及び水（５４０ｇ）を加え、７５℃で分液した。有機層を２３％クエン酸三ナトリウム水溶液（７０２ｇ）、７％炭酸水素ナトリウム水溶液（５８１ｇ）、水（５４０ｇ）でそれぞれ７５℃で分液後、減圧濃縮した。室温に冷却し１時間保温後、析出した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（１０８ｇ）で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物の粗結晶を得た（４８．３８ｇ、収率９４．７％）。得られた粗結晶（４７ｇ）をイソプロパノールで再結晶し、標記化合物を得た（４４．３３ｇ、再結晶の収率９４．３％）。
ＨＰＬＣ面積百分率：９９．９％（２２０ｎｍ）
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ:8.44-8.40 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).

【0098】

合成法２－２：
窒素雰囲気下、実施例１の化合物（１００ｍｇ）のエタノール（０．５ｇ）溶液に３％プラチナサルファイテッドカーボン（含水）（１０ｍｇ）と濃塩酸（１３６ｍｇ）を加え、反応容器内部を水素に置換後、室温で７時間撹拌した。反応容器内部を窒素に置換後、オルトギ酸トリメチル（７６４μＬ）を加え、室温で３時間、５０℃で１時間撹拌後、セライトろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、酢酸イソプロピルと炭酸水素ナトリウム水溶液で分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、標記化合物の粗結晶を得た（８３．５ｍｇ）。

【0099】

合成法２－３：
実施例１の化合物（０．５０ｇ）のメタノール（６．７ｍＬ）溶液にオルトギ酸トリメチル（３．７ｍＬ）、ギ酸（０．５２ｍＬ）及び亜鉛末（０．４４ｇ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、ロッシェル塩水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濃縮して得られる粗結晶をヘキサン／酢酸エチル（１／５）を用いた再結晶を行い、標記化合物（０．３３ｇ）を得た。

【0100】

参考例ＲＥ１

【化25】

【0101】

３－［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ］－４－ニトロフェノール（化合物Ｑ１）の製造
窒素雰囲気下、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（１５．６ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３０．９ｇ）のＮ－メチルピロリドン（２５ｇ）溶液を１２０℃に昇温し、３－フルオロ－４－ニトロフェノール（２５ｇ）のＮ－メチルピロリドン（９１ｇ）溶液を滴下した。１２０℃で７時間撹拌後、室温まで冷却した反応溶液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０４１ｇ）に滴下し、室温で１時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、水（１００ｇ）で３回洗浄後、減圧乾燥して標記化合物を得た（２９．３ｇ、収率８１．４％）。
ＨＰＬＣ面積百分率：９９．８％（２５４ｎｍ）
¹H-NMR (DMSO-d₆，400 MHz) δ:10.75 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.13 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H).

【0102】

１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－オール（化合物Ｑ２）の製造
窒素雰囲気下、化合物Ｑ１（５ｇ）のエタノール（５０ｇ）溶液に臭化リチウム（１．９ｇ）、亜鉛末（７．２ｇ）及びオルトギ酸トリメチル（５８．６ｇ）を加え、ギ酸（１０．２ｇ）を室温で滴下し、３時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲル（５０ｇ）上に充填しクロロホルム／メタノール（１Ｌ／２５０ｍＬ）で溶出させた。得られたろ液を減圧濃縮し、析出した固体をイソプロパノール（２５ｇ）で再結晶し、標記化合物を得た（３．５ｇ、収率７６．３％）。
ＨＰＬＣ面積百分率：１００．０％（２５４ｎｍ）
¹H-NMR (DMSO-d₆，400 MHz) δ:9.20 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.09 (s, 6H).

【0103】

２－メチル－１－（６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）プロパン－２－オール（参考例ＲＥ－３）の製造
アルゴン雰囲気下、化合物Ｑ２（１．１０ｋｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３１．４ｋｇ）溶液に炭酸セシウム（２．６１ｋｇ）と２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．１４ｋｇ）を加え、６０℃に昇温し２５時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、水（１６．５ｋｇ）と酢酸エチル（７．９３ｋｇ）、トルエン（６．６８ｋｇ）を加え分液した。分液後の水層に塩（２．２ｋｇ）加え、撹拌後、酢酸エチル（１．９８ｋｇ）とトルエン（３．８１ｋｇ）を加え、分液抽出しこの操作を２回繰り返した。得られた有機層を併せた後、減圧濃縮し、標記化合物の粗結晶を得た（１．１１ｋｇ、収率５９．５％）。得られた粗結晶を酢酸エチル（２０．０ｋｇ）とヘキサン（３．７７ｋｇ）で再結晶し、標記化合物を得た（０．９７ｋｇ、再結晶の収率８７．３％）。
ＨＰＬＣ面積百分率：９９．７％（２５４ｎｍ）

【0104】

実施例Ｅｘ３～６
対応する出発原料を用いて、前記実施例Ｅｘ１に準じた方法により、下表に示す実施例Ｅｘ３～６の化合物を製造した。

【表1】