特許 7095897 接続用マイクロ繊維を含むマイクロ電極アレイ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-06-27

(45)【発行日】2022-07-05

(54)【発明の名称】接続用マイクロ繊維を含むマイクロ電極アレイ

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/293 20210101AFI20220628BHJP

   A61B 5/263 20210101ALI20220628BHJP

   A61N 1/05 20060101ALI20220628BHJP

【ＦＩ】

A61B5/293

A61B5/263

A61N1/05

【請求項の数】 32

(21)【出願番号】P 2019529999

(86)(22)【出願日】2017-11-29

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-05-14

(86)【国際出願番号】 SE2017000048

(87)【国際公開番号】W WO2018106165

(87)【国際公開日】2018-06-14

【審査請求日】2020-08-26

(31)【優先権主張番号】1600334-5

(32)【優先日】2016-12-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】SE

(73)【特許権者】

【識別番号】508194652

【氏名又は名称】ニューロナノ アーベー

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ショウエンボリ、イエンス

【審査官】門田 宏

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１６／０２７０７２９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５２９３３８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｂ ５／２４ － ５／３９８

Ａ６１Ｎ １／００ － １／４４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

中心アレイ軸を有する横長形状の微小電極アレイであって、
前記中心アレイ軸と実質的に平行に配置された、３本以上の可撓性横長形状の電気的に協働する微小電極であって、金属および／または導電性カーボンおよび／または導電性ポリマーの材料からなる前記微小電極を含み、
前記微小電極は、遠位端子部と中央部と近位端子部とを含み、前記微小電極は、前記遠位端子部の一部分を除いて電気絶縁され、
前記微小電極アレイは、前記微小電極の中央部分をアレイ軸に対して斜め方向に接続する非導電性マイクロ繊維をさらに含み、
前記微小電極アレイの少なくとも１つの微小電極が、他の２つ以上の微小電極によって画定される平面内に配置されていないことを特徴とする、微小電極アレイ。

【請求項2】

前記マイクロ繊維が不織布である、請求項１に記載のアレイ。

【請求項3】

前記マイクロ繊維が、２つ以上の微小電極および／または１つ以上の繊維に接着剤で取り付けられている、請求項１または２に記載のアレイ。

【請求項4】

前記マイクロ繊維が、微小電極の軸方向に延びる領域の５０％以上に沿って配置されている、請求項１から３のいずれか一項に記載のアレイ。

【請求項5】

前記マイクロ繊維が生分解性である、請求項１から４のいずれか一項に記載のアレイ。

【請求項6】

前記マイクロ繊維が弾性である、請求項１から４のいずれか一項に記載のアレイ。

【請求項7】

前記マイクロ繊維が電界紡糸繊維である、請求項１に記載のアレイ。

【請求項8】

マイクロ繊維が、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリドまたはそれらの混合物もしくはコポリマー、電界紡糸アルブミン、糖タンパク質に富む粘液材料からなる群から選択される材料を含むかまたはそれからなる、請求項１に記載のアレイ。

【請求項9】

２つ以上の微小電極が、水性体液中に溶解性および／または生分解性である生体適合性接着剤によって接続されている、請求項１から８のいずれか一項に記載のアレイ。

【請求項10】

前記生体適合性接着剤が、溶解または分解される前に水性体液と接触すると膨張することができる、請求項９に記載のアレイ。

【請求項11】

前記接着剤が、ゼラチン、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択されるか、または前記群の材料を含む、請求項９または１０に記載のアレイ。

【請求項12】

前記接着剤が層状である、請求項９から１１のいずれか一項に記載のアレイ。

【請求項13】

前記接着剤の内層の水性体液中での膨潤および／または溶解および／または分解の速度が、外層のものよりも小さい、請求項１２に記載のアレイ。

【請求項14】

外層が天然ゼラチンを含むまたは構成され、内層が架橋ゼラチンを含むまたは構成される、請求項１２または１３に記載のアレイ。

【請求項15】

内層が１００を超えるブルーム強度を有する、請求項１２から１４のいずれか一項に記載のアレイ。

【請求項16】

マイクロ繊維が、接着剤中に部分的にまたは完全に埋め込まれている、請求項９から１５のいずれかに記載のアレイ。

【請求項17】

関係する任意の対の微小電極間の距離が、１００μｍ以下である、請求項１から１６のいずれか一項に記載のアレイ。

【請求項18】

微小電極の遠位部分および／または中央部分が穴または輪であることを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載のアレイ。

【請求項19】

前記マイクロ繊維が、穴または輪ではない微小電極部分上にのみ配置される、請求項１８に記載のアレイ。

【請求項20】

実質的に平行とは、中心軸からの微小電極の角度のずれが１５°を超えないことを意味する、請求項１から１９のいずれかに記載のアレイ。

【請求項21】

前記アレイ軸が、前記微小電極の重心軸として画定される、請求項１から２０のいずれかに記載のアレイ。

【請求項22】

微小電極は、制御ユニットによって電気的に協働して制御される、請求項１から２１のいずれか一項に記載のアレイ。

【請求項23】

前記制御ユニットが、電気的に協働するそれぞれの微小電極から受信した電気信号を識別することができるソフトウェアを含む、請求項２２に記載のアレイ。

【請求項24】

信号源の位置を決定することが前記識別に基づく、請求項２３に記載のアレイ。

【請求項25】

請求項１から２４のいずれかに記載の２つ以上の微小電極アレイを含むシステム。

【請求項26】

２つ以上のアレイが、前記アレイ軸に対して斜め方向に非導電性マイクロ繊維によって接続される、請求項２５に記載のシステム。

【請求項27】

水性体液に可溶性の材料に完全にまたは部分的に埋め込まれている、請求項２５または２６に記載のシステム。

【請求項28】

前記材料が炭水化物から構成されるか含む、請求項２７に記載のシステム。

【請求項29】

２つのアレイの軸間の距離が１００μｍ以上である、請求項２５から２８のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項30】

微小電極は、制御ユニットによって電気的に協働して制御される、請求項２５から２９のいずれかに記載のシステム。

【請求項31】

前記制御ユニットが、電気的に協働する異なる微小電極が受信した電気信号を識別することができるソフトウェアを含む、請求項３０に記載のシステム。

【請求項32】

信号源の位置を決定することが前記識別に基づく、請求項３１に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、それが移植された軟組織と一体化し、長期間にわたって隣接ニューロンについての情報を提供することができる微小電極アレイ、およびそのようなアレイの組み合わせに関する。本発明は、軟組織に移植可能でもあり、本発明の微小電極アレイに変換される微小電極プロトアレイに関する。さらに、本発明は、アレイの製造方法、アレイとプロトアレイとの組み合わせ、それらの埋め込み方法、およびそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

植え込み型微小電極は、神経組織および内分泌組織などの興奮性組織から発せられる電気信号の記録に使用することができる。埋め込み型微小電極に関する問題は、それらが組織内で移動する傾向があることである。したがって、それは、いったん埋め込まれると、元の位置に留まることができる、すなわち移動しない微小電極を提供することが望ましい。軟組織に埋め込まれた微小電極の位置安定性は、神経機能の長期的な研究のための前提条件です。そのような長期安定性は、学習過程または退行過程を研究または相互作用するために必要である。

【0003】

このようなアレイに関連する電極が、膜を損傷する恐れがある神経細胞の原形質膜に妨害力を及ぼすことを回避しながら、高忠実度記録ならびに特定のニューロンの刺激を可能にする長期並列膜連絡を確立することも重要である。グリア反応および隣接する神経細胞の生存は微小電極の機械的性質に依存することが知られている。

【0004】

さらに、微小電極の位置安定性は、信号が記録されているニューロンを識別するのに重要である。単一電極の使用による記録は信号源の識別の不確実性を被る。例えば、大脳皮質大脳の錐体細胞のような同様の構成のニューロンに由来する活動電位は、遠位端またはその近くの絶縁部分の電極の記録部分からほぼ同じ距離に位置するニューロンの形状および振幅においてかなり類似する傾向がある。したがって、単一の微小電極を使用しても、シグナルが特定のニューロンから発せられているかどうかを確認することはできない。微小電極の対を使用すると、隣接する神経細胞から発せられる信号を識別することができるようになるが、それは、正確な決定を可能にするような、少なくとも３つ、特に少なくとも４つの微小電極の組み合わせの使用にすぎない。

【0005】

本出願では、少なくとも３つの微小電極、特に少なくとも４つの微小電極の組み合わせは微小電極アレイと称する。三角測量法におけるそのようなアレイの使用およびニューロンからの距離に伴う信号減衰の事象は、アレイに含まれる微小電極の非絶縁部分が配置されていないという条件で、ニューロンの空間配置の明確な決定を可能にする。同一平面上に微小電極とそれが埋め込まれている組織との間に電気的接触が確立されるのは、これらの非絶縁部分を介してである。

【0006】

当技術分野で知られている微小電極アレイ（ｐｏｌｙｏｄｅ）は、ほとんどの場合、固体支持体に付着しているかまたはしっかり束ねられている４つの微小電極（四極管）を含む。この組み合わせは神経プローブを構成する。最適な機能のために、微小電極は、電極と問題のニューロンとの間の距離によって決定される、互いからの特定の距離に配置される必要がある。既知の微小電極アレイの欠点はそれらの剛性と大きさである。この理由のため、それらはそれらが移植される組織と共に自由に動くことができない。既知のアレイと周囲の組織との間に生じる剪断力がグリア反応を誘発し、最終的にそれらを封入するグリア瘢痕を引き起こす。そのようなカプセル化は、損なわれた信号対雑音比を考慮すると、それらの記録能力にとって有害である。

【0007】

したがって、当技術分野では、いったん埋め込まれると改善された位置安定性の微小電極アレイに対する必要性がある。改善された位置安定性は、周囲の組織に対する改善された機械的適合性、したがって組織刺激の危険性の減少を提供するはずである。神経細胞から発せられる信号の位置決定のための改善された微小電極アレイの必要性は、長期使用のために植え込まれたアレイに関して特に急がれる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【文献】Ｄ Ｈ Ｒｅｎｅｋｅｒ ａｎｄ Ｉ Ｃ Ｃｈｕｎ， Ｎａｎｏｍｅｔｒｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｆｉｂｒｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒ， ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ． Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ７ （１９９６） ２１６-２２３

【文献】Ｎａｙａ Ｒ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｎａｎｏｆｉｂｅｒ ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ． Ｔｅｘｔｉｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ８２，-２ （２０１２） １２９-１４７

【文献】Ｍａｔｔｈｅｗｓ Ｊ Ａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ ｏｆ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｎａｎｏｆｉｂｅｒｓ Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ３，-２ （２００２） ２３２-２３８

【文献】Ｌｅａｃｈ Ｍ Ｋ ｅｔ ａｌ．， Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ： Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ． Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ ４７ （２０１１） ｅ２４９４， ｄｏｉ ： １０．３７９１／２４９４ （２０１１）

【文献】Ｄａｖｉｄｅｎｋｏ Ｎ ｅｔ ａｌ．， Ｒ．Ｅ， Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＵＶ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｃｏｎｓｅｒｖｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｂａｓｅｄ ｓｃａｆｆｏｌｄｓ． Ｊ Ｍａｔ Ｓｃｉ． Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７ （２０１６）１４

【文献】Ｍａｓｕｔａｎｉ Ｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｔｈｅｒｍａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｇｅｌａｔｉｎ ｂｙ ＵＶ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｒｏｓｓ-ｌｉｎｋｉｎｇ ｗｉｔｈ ｇｌｕｃｏｓｅ． Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｍａｔｅｒ ２０１４：９７９６３６．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の主な目的は、改善された機械的組織適合性の微小電極のアレイを提供することである。

【0010】

本発明の他の目的は、そのようなアレイを便利に移植可能な形態で提供することである。

【0011】

本発明のさらなる目的は、軟組織における改善された位置安定性を有するそのようなアレイを提供することである。

【0012】

本発明のさらに別の目的は、微小電極のアレイの組み合わせを提供することである。

【0013】

本発明のさらなる目的は、以下の本発明の簡単な説明、図面に示されるその多数の好ましい実施形態、および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【課題を解決するための手段】

【0014】

本発明によれば、それが移植される組織と共に動くことができ、したがってその機能に有害な組織への損傷がより少ない傾向がある微小電極アレイが提供される。３つ（３極）または５つ（５極）以上の微小電極を含む微小電極アレイを同じ目的に使用することができるが、本発明は４つの微小電極を含むアレイによって例示される。しかしながら、本発明のアレイは、いくつかの微小電極を含むことに限定されない。それは２０以上、さらには５０または１００以上の微小電極を含むことができる。本発明の微小電極アレイは、その半径方向の広がりよりも実質的に大きい、例えば５倍または１０倍以上大きい軸方向の広がりである楕円形を有する。その結果、それらの半径方向の距離が実質的に制限されるので、多数の長方形の微小電極を含むアレイも長方形の形状を有する。微小電極アレイは、微小電極によって秤量された方法で画定された中心軸または重力軸を有する。本発明のアレイに属する任意の対の微小電極間の距離は、好ましくは１００μｍ以下、特に５０μｍ以下または２５μｍ以下である。１００μｍを超える距離は、低い信号対雑音レベルで許容され得る。アレイの微小電極は、１０００μｍを超え、さらには５０００μｍを超える長さを有することができる。本発明のアレイに関する微小電極は実質的に平行に配置され、すなわち中心軸からの微小電極の角度偏差は１５°を超えず、特に１０°または５°を超えない。

【0015】

特に、本発明によれば、３本以上、特に４から７本以上の可撓性長円形電気協働微小電極をワイヤおよび／またはワイヤから構成する、中央アレイ軸を有する長円形の微小電極アレイが開示される。アレイ軸と実質的に平行に配置されたリボン形態の金属および／または導電性炭素および／または導電性ポリマー、遠位端子部、中央部および近位端子部を含む微小電極。末端部の一部分であって、好ましくは、この末端部分は近位方向に遠位端から延びる。アレイは、微小電極の中央部分をアレイ軸に対して斜め方向に接続する非導電性微小繊維をさらに含む。

【0016】

アレイの微小電極は、好ましくはワイヤまたはリボンの形態である。しかしながら、本発明では、例えば、蛇行形状の軸方向に伸長可能な微小電極、中空微小電極、それらの遠位端またはその遠位部分にフックまたは他の固定手段を備えた微小電極のような他の長方形の微小電極を使用することができる。

【0017】

好ましい金属は、金または白金などの貴金属およびそれらの合金である。好ましい電極絶縁材料はパリレンである。他の好ましい電極本体被覆材料はポリウレタンおよびシリコーンであるが、他の生体適合性ポリマー材料も同様に使用することができる。酸化ハフニウムなどの電気絶縁用の適切な無機材料も使用することができる。絶縁材料による電極被覆の好ましい方法は気相堆積である。

【0018】

本発明のアレイの２つの微小電極間の距離は、これがそれらの電気的協調にとって有害であるので、大きすぎてはならない。本発明のアレイの２つの協働する微小電極間の好ましい距離は、３μｍから１００μｍ、特に５μｍから２０μｍまたは５０μｍである。協働することによって、微小電極は、所与のニューロンからソフトウェアおよびデータ記憶手段を含む制御ユニットに信号を受信および転送することができ、ニューロンから受信した信号は分析および比較され、かつ／またはニューロン刺激を発生する。微小電極による放出のためのシグナル。信号の分析および比較に基づいて、単一のニューロンの位置を決定することができ、同様に異なる隣接ニューロンによって放出された信号を識別することができる。

【0019】

本発明の微小電極は、本質的に直線状であり得るが、代わりに、軸方向（近位?遠位）方向へのその伸長を可能にする部分を含み得る。蛇行状に形成された部分を含む電極のような、本発明において使用するための軸方向に伸張可能な電極は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／０７５６２５号パンフレットに開示されている。本発明のアレイの微小電極は、同じ長さ、またはほぼ同じ長さ、または異なる長さであり得る。さらに、本発明の微小電極アレイは、異なる設計の微小電極も含み得る。

【0020】

アレイの少なくとも１つの微小電極が、２つ以上の他の微小電極によって画定される平面内に配置されないことが好ましい。本発明の４つの微小電極（４極管）のアレイにおいて、２つ以下の微小電極が同一平面内に配置されることが好ましい。

【0021】

本発明の第１の好ましい態様によれば、本発明のアレイは電極偏差制限手段を含む。電極偏差制限手段は、アレイ電極の半径方向および軸方向の変位を互いに対して制限しながら、アレイ電極が制限内で軸方向および半径方向に移動することを可能にする。好ましい制限手段は、１μｍから１００μｍ、または２ｎｍから２００ｎｍの直径を有するような、マイクロメートルまたはナノメートルの直径範囲のマイクロ繊維である非導電性繊維を含むかまたはそれからなる。電界紡糸微小繊維が特に好ましい。

【0022】

好ましい繊維状材料としては、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（グリコリド）および電界紡糸アルブミン、エチレン酢酸ビニル、ポリウレタン尿素、絹をベースとするものが挙げられる。本発明で使用される他のマイクロ繊維は、フィブリンマイクロ繊維、コラーゲンまたはコラーゲンベースのマイクロ繊維、ラミニンマイクロ繊維、フィブロネクチンマイクロ繊維、架橋ゼラチンマイクロ繊維、Ｖｉｎｅｙ Ｃによって開示されるような水性タンパク質溶液から製造されるシルクマイクロ繊維などの天然および合成タンパク質マイクロ繊維である。Ｂｅｌｌ ＦＩ（Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．８（２００５）１６４?１６９）だけでなく、無機マイクロ繊維、例えばリン酸ガラスマイクロ繊維、例えば米国特許第８１８２４９６号明細書に開示されているＰ４２０Ｃａ１６Ｍｇ２４リン酸ガラスマイクロ繊維もまた参照のこと。好ましくは、微小繊維は生分解性および／または生体溶解性である。微小繊維は、弾力性または非弾力性材料であり得る。

【0023】

本発明の好ましい態様によれば、アレイに含まれるマイクロ繊維は不織構造を形成する。繊維は、２つ以上の微小電極および／または１つ以上の他の繊維に接着することが好ましい。好ましくは、微小繊維は微小電極の軸方向の広がりの５０％以上に沿って配置される。繊維が生分解性および／または弾力性であることが好ましい。

【0024】

本発明の別の好ましい態様によれば、好ましい種類のマイクロ繊維は電界紡糸繊維である。マイクロ繊維は、ポリエステル、特にポリラクチド、ポリグリコリドまたはそれらの混合物もしくはコポリマー、電気紡糸アルブミン、電気紡糸ゼラチン、電気紡糸フィブリン、糖タンパク質に富む電気紡糸粘液材料からなる群から選択される材料を含むかまたはそれからなることが好ましい。ＵＶＢ照射を用いて架橋されたゼラチンおよびグルコースのネットを有する装置を提供することは本発明の範囲内である（Ｄａｖｉｄｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｍａｓｕｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．、２０１４） Ｓ．Ｒ．Ｐｅｒｕｍｃｈｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ． Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ Ｐａｒｔ Ｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ １７； （２０１１）１１２１?３０またはＰｅｒｕｍｃｈｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．によって開示されたもののようなポリ（ラクチド-コ-グリコリド）／フィブリンミクロ繊維のネットを有する。Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ Ｐａｒｔ Ａ １９にある。７?８（２０１２）８４９?８５９に記載されている。自己組織化フィブリンネットは、カルシウムが豊富なフィブリノーゲンおよびトロンビンの水溶液を直接微小電極アレイに塗布し、次いで新たに血漿トランスグルタミナーゼおよび／または第ＸＩＩＩ因子の水溶液を塗布することによって微小繊維を架橋することによっても製造できる。架橋用ネットを形成した。微小電極またはアレイを接続している、または２つ以上のアレイを接続しているマイクロ繊維は、組織の内方成長を可能にするような方法でまばらに配置される。

【0025】

本発明の第２の好ましい態様によれば、２つ以上の微小電極またはアレイは、水性体液中に溶解または生分解性である生体適合性接着剤によって接続されている。アレイに含まれる繊維は、部分的にまたは全体的に接着剤に埋め込むことができる。

【0026】

本発明の好ましい態様によれば、生体適合性接着剤は、溶解または分解される前に水性体液と接触すると膨張することができるものである。移植時には、水性体液が接着剤に吸収されます。膨張可能である場合、２つ以上の微小電極の間に配置された接着剤の部分は、膨張段階中にそれらを引き離し、その後に分解／溶解段階が続く。膨張する接着剤は、微小電極偏差制限手段によって許容される限り、微小電極を半径方向外側に最大限に変位させる。接着剤は、ゼラチン、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択されるか、またはその群のメンバーを含むことが好ましい。

【0027】

本発明の他の好ましい態様によれば、接着剤は２層以上の接着剤からなるように層状にされ、内層の水性体液中の膨潤および／または溶解および／または分解の速度は好ましくはそれよりも小さい。外層 好ましくは、天然または架橋形態のゼラチンを層材料として使用する。異なる供給源からの天然ゼラチンは、水性環境で評価される膨潤速度および劣化、ブルーム強度、膨潤および溶解の温度依存性などの物理的および化学的特性に関して変動することが知られている。従って、性質の異なるゼラチン層は、異なる天然資源からのゼラチンを用いて提供することができる。

【0028】

周囲の軟組織の抵抗および／または繊維の抵抗に対する半径方向の変位の間、微小電極がゲルによって十分に支持されて押し込まれないことを確実にするために、内層が外層よりも高いブルーム強度を有することが好ましい。ゼラチンまたは他のゲル形成生体適合性接着剤を接着剤で膨潤させることによって微小電極を半径方向に変位させるためには、好ましくは１００以上、特に１５０以上のブルーム強度を有するべきである。外層と内層との組み合わせにおいて、外層は、例えば天然ゼラチンを含むかまたはそれからなり、内層は架橋ゼラチン（ｃｒｏｓｓ-ｌｉｎｋｅｄ ｇｅｌａｔｉｎ）を含むかまたはそれからなる。本発明での使用に好ましい接着剤は、ゼラチン、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体およびポリエチレングリコールを含む。

【0029】

内層は架橋されていることが好ましい。架橋ゲルの溶解または分解速度は、対応する非架橋ゲルのそれよりも遅い。分解および／または溶解の速度は架橋度によって制御される。外側ゲル層が完全に分解または溶解しても、架橋された内側層（例えば、グルタルアルデヒドで架橋されたゼラチン層）は微小電極を離して保持することができる。より高いブルーム強度の乾燥接着剤を含む微小電極の一部をより低いブルーム強度の接着剤の水溶液で処理し、次いで乾燥することによって、外層を構築することができる。塗布／乾燥サイクルは所望に応じて繰り返すことができる。この種の層状接着剤は、それらの組織統合に必要な期間中に接着剤によって半径方向に離れて保持された微小電極の組織内への移植から最終固定までの時間を実質的に延長することができる。

【0030】

接着剤は、生分解性繊維の分解に必要とされる時間よりも短いまたは実質的に短い時間内、例えば０．５または０．２、さらには０．１以下の係数で、溶解および／または分解することが好ましい。微小電極の位置安定化を代用することができる組織の内方成長を可能にするために、繊維は最大２または３週間または１か月以内の期間内で生分解性であることが好ましい。

【0031】

本発明の第３の好ましい態様によれば、アレイ微小電極の遠位部分および／または中央部分は目またはループを含む。アレイに属する繊維は、ループまたは目のない微小電極部分上に排他的に配置されることが好ましい。穴およびループの機能は、組織の内部成長を可能にし、それによって組織内の微小電極の位置をさらに安定させることである。穴の代わりにループを配置することは、組織から電極を引き抜くという観点から有利であり、ループの場合、引き抜き時に電極を真っ直ぐにすることが容易になり、それによって組織損傷を回避または少なくとも最小にする。

【0032】

本発明によれば、挿入によって軟組織への移植用に設計されたプロトアレイがさらに提供され、そこから本発明のアレイが移植時に組織内に形成される。プロトアレイはさらに、生体適合性であり、移植の際に体液に溶解する、特に１分、５分または１０分以内などの短時間で溶解する剛性材料の外層を含む。

【0033】

特に、外層の硬質材料は、微小電極を接着する接着剤よりも実質的に速く、好ましくは１０％の取り込みに必要な時間よりも早く、接着剤による水性体液の実質的な取り込みよりも早く溶解および／または分解する。接着剤による水性体液の２０重量％。組み合わせにおける２つのアレイの軸間の距離は、１００μｍ以上、特に２００μｍ以上、好ましくは５００μｍ以上であることが好ましい。

【0034】

アレイに含まれる微小電極の電気的協調は、制御ユニットによるそれらの制御を含む。制御ユニットは、異なる電気的に協働する微小電極を受け取った電気信号を識別することができるソフトウェアを装備している。識別は、信号源、特にニューロンの位置を決定するために使用されることが好ましい。

【0035】

アレイ、プロトアレイ、または２つ以上のアレイの組み合わせの直接移植は、軟組織の外科的切開部にアレイまたはアレイの組み合わせを配置することによって実施することができる。

【0036】

直接移植の代替は、国際公開第２０１６／０３２３８４号パンフレットに開示されているように、カニューレにアレイまたはアレイの組み合わせを配置し、カニューレを軟組織に挿入し、続いてそれを水性ゲルで満たした組織のチャネルに注入または挿入することによる間接移植である。

【0037】

間接移植はまた、本発明のプロトアレイを軟組織に挿入し、そこで水性体液との接触により本発明のアレイに変換されることによっても達成され得る。カニューレ以外の方法によるアレイの植え込みは、糊付けによって、またはその中に組み込むことによってアレイに取り付けられた長方形のガイドを設けることによって容易にすることができる。ガイドは、アレイ軸と実質的に平行にかつそれから近位に延びるように取り付けられる。適切なガイド材料はポリスチレンのような硬質ポリマーを含む。ステンレス鋼などの金属材料も使用することができる。移植中の組織に対する摩擦を減らすために、研磨面を有するガイドを使用することが好ましい。

【0038】

図は、本発明の電極アレイの好ましい実施形態およびそれらの製造における段階を示す。わかりやすくするために、縮尺は合っていない。単一電極および電極アレイの幅は非常に誇張されている。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1a】フレーム内に固定された溶解可能な支持体上に金属シートを含む本発明のアレイを製造するための材料の組み合わせの上面図である。

【図1b】フレーム内に固定された溶解可能な支持体上に金属シートを含む本発明のアレイを製造するための材料の組み合わせの縦断面Ａ‐Ａを示す。

【図1c】フレーム内に固定された溶解可能な支持体上に金属シートを含む本発明のアレイを製造するための材料の組み合わせの横断面Ｂ‐Ｂを示す。

【図1d】フレーム内に固定された、図１ａから図１ｃで示した組み合わせから切り出されたアレイのワークピースを示す。

【図2a】図１ｄと同じ方向から見た図において、図１ｄの部分図を示す。

【図2b】図２ａと同じ方向から見た図において、絶縁材料の層で覆われた図２ａのワークピースを示す。

【図2c】遠位端子電極部分が絶縁材料を含まない、図２ｂと同じ方向から見た、図２ｂのワークピースを示す。

【図3a】側面図（図３ｂの矢印）で電極の遠位部分と中央部分が垂直方向に変位したときの図２ｃのワークピースを示す。なお、遠位保持ストラップは示されていない、

【図3b】遠位近位図（図３ａの矢印）における図３ａのワークピースを示す。なお、遠位保持ストラップとフレームは示されていない。

【図4a】図２ｃと同じ方向から見た図において、電界紡糸繊維のネットワークを含む、図２ｃのワークピースを示す。

【図4b】図４ａと同じ方向から見た図において、絶縁がない近位端電極部分を有する、図４ａのワークピースを示す。

【図4c】図４ｂと同じ方向から見た図において、図の基部と遠位端部から、ワークピースの微小電極部分と保持ストラップとを切り離した、本発明の微小電極のアレイの第１の実施形態を示す。

【図4d】同じ方向から見た図において、可撓性絶縁リード線を各電極の遠位端部の遠位端に固定して、アレイ制御部と通信を提供するときの図４ｃの実施形態を示す。

【図4e】同じ方向から見た図において、遠位端端子端を絶縁したときの図４ｃの実施形態を示す。

【図5a】図４ｂと同じ方向から見た図において、体液溶解性材料のマトリックスに埋め込まれているアレイの遠位部分および中央部分を有する図４ｂのワークピースを示す。

【図5b】図５ａと同じ方向から見た図において、軟組織への挿入による移植に適した本発明の微小電極のプロトアレイの第１の実施形態を示す。

【図6a】フレームから保持ストラップおよび遠位端子電極部分を切断する際に電界紡糸繊維および電極をゼラチンと接合することによって、物理的に安定化された図４ｂのワークピースを示す。

【図6b】図６ａと同じ方向から見た図において、図６ａのワークピースの微小電極部分を基部から切り離すことによって作られた本発明の微小電極のアレイの第２の実施形態である。

【図7a】図６ａと同じ方向から見た図において、体液溶解性材料に埋め込まれた遠位部分および中央部分を有する、図６ａの物理的に安定化されたワークピースを示す。

【図7b】図７ａと同じ方向から見た図において、軟組織への挿入による移植に適した本発明の微小電極のプロトアレイの第２の実施形態を示す。

【図7c】同じ方向から見た図であって、図７ｂの様々なプロトアレイを示す。

【図8】組織統合のための３つの穴を含む本発明の微小電極の側面図である。

【図9】組織統合のための３つのループを含む本発明の微小電極の側面図である。

【図9a】同じ方向から見た図であって、図９ａの微小電極のループの拡大図である。

【図10】透過的な側面図において、電界紡糸マイクロ繊維の網状構造によって接続された、図８の２つの微小電極アレイの組み合わせを示す。

【図11】同じ方向から見た図において、軟組織への直接挿入のためにゼラチンに埋め込まれた図８の２つの微小電極アレイの組み合わせを示す。

【図12】同じ方向から見た図において、体液溶解性材料に埋め込まれた図１１の組み合わせを示す。

【図13】同じ方向から見た図において、本体溶解性材料に埋め込まれた図１０の組み合わせを示す。

【実施例1】

【0040】

本発明の微小電極アレイの第一の実施態様の製造を図１ａから４ｃに示す。１枚（シート）の低分子ポリエチレングリコール（ＰＥＧ：Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）４の上面に取り付けられた１枚の薄い金箔１は、長方形のフレーム２によって保持されている。上面図で図２ａに示されている電極アレイワークピース３０は、トレース線３に沿って箔１から切り出される。明確にするために、フォイル１の厚さは図において非常に誇張されている。次いで、ＰＥＧ４支持体をエタノールに溶解することにより除去する。電極アレイワークピース３０（図１および図２）は、円形の遠位端子部分または電極ヘッド９、１０、１１、１２をそれぞれ有する４つの電極本体５、６、７、８を備える。それらの近位端において、電極本体５、６、７、８は、フレーム２によって保持されている長方形の基部１６と一体である。アレイワークピース３０の遠位端で、アレイワークピース３０は、他方の端部でフレーム２に固定された電極ヘッド９、１０、１１、１２の遠位部分から延びる狭い保持ストラップ２５によって保持される。

【0041】

次の工程において、ヘッド９、１０、１１、１２および基部１６を有する電極本体５、６、７、８は、低圧で化学気相成長（ＣＶＤ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｖａｐｏｒ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）プロセスによって適用される絶縁パリレンＣ層で覆われることにより、完全に絶縁されたワークピース３１（図２ｂ）を提供する。パリレンＮまたはＤのような他の種類のパリレンも使用することができる。膜厚はミクロンの範囲で制御することができる。図２ｂに示すワークピース３１は、４つの絶縁電極本体５’、６’、７’、８’、絶縁遠位ヘッド９’、１０’、１１’、１２、絶縁基部１６’、および絶縁保持ストラップ２５’を含む。基部１６’および保持ストラップ２５’によって、完全に絶縁されたワークピース３１がフレーム２によって保持される。

【0042】

次の工程において、ヘッド９’、１０’、１１’、１２’および保持ストラップ２５からの絶縁はレーザーミリング（Ｌａｓｅｒ Ｍｉｌｌｉｎｇ）によって除去され、それによって図２ｃの部分的に絶縁されていないワークピース３２が得られる。

【0043】

次いで、電極本体５’、６’、７、８’とヘッドが図３ａ、３ｂに示す配置にするように、非絶縁ヘッド９、１０、１１、１２をそれらの平面配置から押し出す。ここで、保持ストラップ２５（図３ａ、図３ｂ）およびフレーム２（図３ｂ）が省略されている。

【0044】

部分的に絶縁されていないワークピース３２の絶縁された電極本体５’、６’、７’、８の中央部分を電界紡糸することによって、電極本体５’、６’、７’、８’に及びお互いに接着するポリラクチド・マイクロ繊維１７のネットワークが提供される。このようにして得られた不織布付着性繊維網状構造１７を含む部分的に断熱されていないワークピース３２を図４ａに示す。

【0045】

図４ｂに示す次の工程では、図４ａの電極本体５’、６’、７’、８’および基部１６’の近位端子部分の絶縁をレーザーミリングによって除去する。このようにして製造されたワークピース３４は、絶縁電極本体５”、６”、７”、８”、絶縁フリー電極ヘッド９、１０、１１、１２、および近位の絶縁フリー端子部分１８、１９、２０、２１を含む。

【0046】

次の工程において、ワークピース３４は、はんだ付けまたは共融解（ｃｏ-ｍｅｌｔｉｎｇ）によって、近位の非絶縁の端子部分１８、１９、２０、２１に可撓性の絶縁リードを取り付けることによって本発明の微小電極アレイに変形されて、パリレンＣの層を適用することによって、端子非絶縁部分を絶縁する。あるいは、絶縁のためにリードの所望の部分にラッカー、シリコーンまたは医療用エポキシを塗布することができる。リード線の他端は、電子制御装置に接続されており、当該電子制御装置は、各電極によって受信された信号を分析し、電極からニューロン刺激信号を放出するためのソフトウェアを含む。制御ユニットは、単一のニューロンの位置を識別し、異なるニューロンによって放出された信号を識別するようにプログラムされている。

【0047】

本発明の第１の微小電極アレイ３９は、トレース２３に沿ってレーザ切断することによってワークピース３４の主要部分を基部１６から切断し、同様にヘッド９、１０、１１、１２から保持ストラップ２５を切断することによって形成される。図４ｃのアレイ３９は、４つの電極９、５”、１８と１０、６”、１９と１１、７”と２０と１２、８”、２１を備え、これら電極は、接着性繊維の不織網状構造によって接続されている。

【0048】

本発明の第１のマイクロアレイ３９（ならびに本発明の他の任意のマイクロアレイの電極）の各電極９、６”と１０、７”と１１、８”と１２、９”には、制御ユニット２９に接続するための絶縁された可撓性リード２７を（体内または体外でもよい）設けることができる。その遠位端において、リード線２７は電極９、６”と１０、７”と１１、８”と１２、９”の非絶縁端子部分１８、１９、２０、２１に、はんだ付けすることにより、はんだ付け点２６（図４ｄ）で取り付けられている。

【0049】

最後のステップで、非絶縁端子部分１８、１９、２０、２１と、はんだ付け点２６は、パリレンＣの真空相堆積によって、またはラッカーまたはシリコーンまたは医療用エポキシの層を塗布することによって絶縁されることにより、対応する絶縁された近位端子部分２８を形成する（図４ｅ）。同様に、本発明のアレイまたはプロトアレイに関連する他の任意の微小電極の非絶縁端子部分１８、１９、２０、２１およびそのはんだ付け点２６を絶縁することができる。

【実施例2】

【0050】

本発明の微小電極アレイの別の実施形態３６（図６ｂ）は、図４ｃのアレイから、そのヘッド９、１０、１１、１２を端子部１８、１９、２０、２１のすぐ下の深さまでゼラチンの水溶液に浸漬し、それを溶液から取り出し、乾燥させ、次いで所望の厚さのゼラチン体２２が形成されるまで手順を繰り返すことによって製造することができる。あるいは、スプレーコーティングを用いてゼラチン層を塗布することができる。

【0051】

このようにして形成された硬質ゼラチン状層２２はワークピース３６を物理的に安定化させ、植え込み時の水性体液の取り込み中に膨張する時に、接着剤の膨張力と反力との間の平衡に達するまでアレイの微小電極を半径方向に変位させる。反力は、組織によって、そして最終的には網状繊維構造によって発揮される。

【0052】

別の実施例においては、同じ実施形態３６は、保持ストラップ２５を切断し、次いで１サイクル以上のゼラチン溶液浸漬、取り出し、および接着剤２２、図６ａのマトリックス、を含めてそのようにして得られたワークピース３５の乾燥を行うことによって、図４ｂの微小電極アレイワークピース３４から製造できる。最後の工程で、ワークピース３５の主要部分は、本発明の微小電極アレイの第２の実施形態３６（図６ｂ；図６ａと同じ構成要素を参照するが、参照番号は特に示されない）を形成するように、トレース２３に沿ってレーザービーム切断によって基部２から切断される。

【0053】

別の実施例においては、図７ｃのアレイ４９の接着剤本体は、異なる組成の２つのゼラチン層２２、２２’を含み、外側層２２は天然ゼラチンであり、内側層２２’は架橋ゼラチンである。これは、図４ｃのアレイ３９を最初に天然ゼラチンの溶液に浸しそして乾燥し、次にそれを架橋ゼラチンの溶液に浸しそして乾燥することにより製造することができる。あるいは、ゼラチンとグルコースの溶液を塗布して、それをＵＶＢ照射によって架橋することによって、製造する。

【実施例3】

【0054】

あるいは、本発明の微小電極アレイは、電極ヘッド９、１０、１１、１２を最初にその端子部分１８、１９、２０、２１のすぐ下の深さまでグルコースの濃縮水溶液に浸漬し、溶液からそれを取り出し、それを乾燥し、そしてグルコース溶液からの浸漬、取り出し、乾燥を、近位端子部分１８、１９、２０、２１の絶縁を除いて、ワークピース３７を埋め込んだグルコースマトリックス２４が得られるまで繰り返すことによって、図４ｂのワークピース３４から製造することができる。（図５ａ；特に参照番号を示していないものは、図４ａと同じ要素を示す。）

【0055】

最後の工程において、ワークピース３７の主要部分は、本発明の微小電極アレイの第２の実施形態３６を形成するように、トレース２３に沿ってレーザービーム切断によって基部２から切断される。（図５ｂ；特に参照番号を示していないものは、図４ａ、５ａと同じ構成要素を示す。）

【実施例4】

【0056】

本発明の微小電極アレイのさらに別の実施形態は、最初に電極ヘッド９、１０、１１、１２をその端子部分１８、１９、２０、２１のすぐ下の深さまでグルコースの濃縮水溶液に浸漬し、それを溶液から取り出し、それを乾燥し、そして浸漬し、グルコース溶液から取り出し、乾燥させることを、近位端子部分１８、１９、２０、２１の絶縁を除いて、ワークピース４７が埋め込まれた完全なグルコースマトリックス２４が得られるまで繰り返すことによって、ワークピース３５（図６ａ）から製造することができる。（図７ａ；特に参照番号を示していないものは、図６ａと同じ要素を示す。）あるいは、スプレーコーティングを使用してグルコース包埋物を提供することができる。

【0057】

最後の工程において、ワークピース４７の主要部分は、本発明の微小電極アレイの第４の実施形態４８を形成するように、トレース２３に沿ってレーザービーム切断によって基部２から切断される。（図７ｂ；特に参照符号を示していないものは、図６ａ、７ａと同じ構成要素を示す。）

【実施例5】

【0058】

図８に示す本発明の微小電極アレイに使用するための電極４０の第１の実施形態は、制御ユニットに電気的に接続するための手段を含む近位端が示されていない絶縁された細長い電極本体４１を含む。電極本体１４は、組織がその中に成長することを可能にする３つの穴４３、４４、４５を含むことにより、組織内で電極４０を位置的に安定させる。遠位端では、電極本体４１は絶縁されていない楕円形のヘッド４２’（図示せず）になっている。

【実施例6】

【0059】

図９に示す本発明の微小電極アレイに使用するための電極４０’の第２の実施形態は、制御ユニットを電気的に接続するための手段を含む近位端が示されていない絶縁細長電極本体４１’を含む。電極本体４１’は、３つのループ４３’、４４’、４５’を含み、これらは組織がその中に成長することを可能にし、それによって電極４０’を組織内で位置的に安定させる。電極本体４１’を曲げることによって形成されたループ４３’、４４’、４５’は、電極４０’を損傷することなく組織４０から引き出すことを可能にする。遠位端では、絶縁電極本体４０’は、絶縁されていない楕円形のヘッド４２’になっている。

【実施例7】

【0060】

本発明の２つの微小電極アレイ５１、５６の組み合わせ５０を図１０に示す。アレイ５１、５６の各々は、非絶縁電極ヘッド５２、５３、５４、５５、アレイ５１および５７、５８、５９、６０、アレイ５６によって識別される図８および／または図９に示す種類の４つの電極を含む。電極は３つの穴６１、６２、６３または２つの目６４、６５のいずれかを含む。穴６１、６２、６３、６４、６５の代わりに、図９および９ａの１つまたはいくつかのループ４４’を電極上に配置することができる。近位端の組み合わせは図示されていないが、各電極は制御ユニット（図示せず）に電気的に接続されており、制御ユニットは他のアレイの信号の分析とは無関係に１つのアレイに関する電極の信号を分析し、分析の結果を視覚的および／またはグラフィカルに提示することができるソフトウェアを含む。アレイ５１、５６の電極は、エレクトロスピニングによって電極上に配置されたマイクロ繊維６６の不織構造によって接続されている。

【実施例8】

【0061】

組織挿入安定性を改善するために、実施例７の微小電極アレイ５１、５６の組合せ５０の中央部分を水性ゼラチン水溶液に浸し、乾燥させてゼラチン７１中に完全にまたは部分的に埋め込まれた改変された組合せ７０を得る。図１１の他のすべての参照番号は、図１０で示されたものに対応する要素を指す。物理的安定性を付与することに加えて、ゼラチン７１接着剤は、ゼラチン７１を溶解する前にそれを膨張させる水性体液との接触時にアレイ５１、５６の電極を半径方向に変位させるための手段を提供する。拡張によって、アレイ５１、５６の電極は、半径方向に変位されて、互いにそれらの距離を増加させるようになる。

【実施例9】

【0062】

実施例８の微小電極アレイ５１、５６の改変された組み合わせ７０は、近位端子部分（図示せず）を除いて、炭水化物および／またはタンパク質マトリックス８１中に埋め込んで図１２の微小電極の８０の組み合わせを形成することによってさらに改変することができる。マトリックス層８１は、このようにして得られた微小電極アレイ８０の組み合わせにさらなる挿入安定性を付加している。それは組織への挿入時に短時間内に溶解する。

【実施例10】

【0063】

実施例７の微小電極アレイ５１、５６の組み合わせ５０は、実施例９の炭水化物／マトリックス６０によって、電極と不織繊維を結合するゼラチン接着剤を代用することによって代替的に改変することにより、図１３の電極アレイ５１、５６の組み合わせ９０を埋め込んだタンパク質マトリックス８１および／または炭水化物を得ることができる。

【0064】

材料および方法について
金属フォイル：フレームに保持された厚さ約２μｍの金箔から電極片を切り出した。ストリップに気相堆積によりパリレンＣ絶縁体を与えた。次に、所望の領域からのレーザービームで加熱することによって絶縁材を除去した。非絶縁遠位ゾーンは、約１０μｍから約３０μｍの長さを有していた。その支持を改善するために、フォイルの一面に水またはエタノールのような有機溶媒に溶解可能な材料の層を設けることができる。好ましい支持体材料はエタノールに可溶な低分子量ポリグリコールである。

【0065】

生体適合性接着剤：天然または架橋形態のゼラチンを使用することができる。ゼラチンまたは他のゲル形成生体適合性接着剤を接着剤で膨潤させることによって微小電極を半径方向に変位させるには、１００を超える、特に１５０を超えるブルーム強度を有するべきである。生体適合性接着剤は層状に塗布することができる。内側の層は外側の層よりも高いブルーム強度を持つ必要がある。周囲の軟組織の抵抗および／または繊維の抵抗により、微小電極は、ゲルに押し込まれないように十分にゲルによって支持されている。あるいは、内層は架橋されている。架橋ゲルの溶解または分解速度は、対応する非架橋ゲルのそれよりも遅い。それらの分解速度および／または溶解速度は、それらの架橋度によって制御される。外側のゲル層が完全に分解または溶解しても、内側の層は架橋されている。グルタルアルデヒドは微小電極を離しておくことができる。より高いブルーム強度の乾燥接着剤を含む微小電極の一部をより低いブルーム強度の接着剤の水溶液で処理し、次いで乾燥することによって、外層を構築することができる。塗布／乾燥サイクルは所望に応じて繰り返すことができる。この種の層状接着剤は、それらの組織統合に必要な期間中に接着剤によって半径方向に離れて保持された微小電極の組織内への移植から最終固定までの時間を実質的に延長することができる。

【0066】

エレクトロスピニング：本発明に使用するのに好ましい溶液電界紡糸材料は、架橋ゼラチン、ポリグリコリド、ポリラクチド、およびポリラクチド－コ－グリコリド（ポリグラクチン）、エチレン酢酸ビニルである。

【0067】

参考文献
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【図1a】

【図1b】

【図1c】

【図1d】

【図2a】

【図2b】

【図2c】

【図3a】

【図3b】

【図4a】

【図4b】

【図4c】

【図4d】

【図4e】

【図5a】

【図5b】

【図6a】

【図6b】

【図7a】

【図7b】

【図7c】

【図8】

【図9】

【図9a】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】