(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-06-27
(45)【発行日】2022-07-05
(54)【発明の名称】タキサン粒子およびその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/337 20060101AFI20220628BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20220628BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20220628BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220628BHJP
A61J 3/02 20060101ALI20220628BHJP
【ＦＩ】
A61K31/337
A61K9/14
A61K9/10
A61P35/00
A61J3/02
【請求項の数】
12
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2020146459
(22)【出願日】2020-09-01
(62)【分割の表示】P 2017560744の分割
【原出願日】2016-06-06
(65)【公開番号】P2020203913
(43)【公開日】2020-12-24
【審査請求日】2020-09-25
(31)【優先権主張番号】62/171,060
(32)【優先日】2015-06-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/171,008
(32)【優先日】2015-06-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/171,001
(32)【優先日】2015-06-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】509103370
【氏名又は名称】クリティテック・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】バルテゾール，マイケル
(72)【発明者】
【氏名】ファージング，ジョゼフ
(72)【発明者】
【氏名】シッテナウアー，ジェイク
(72)【発明者】
【氏名】エスピノーサ，ジャーナ
(72)【発明者】
【氏名】キャンベル，サムエル
(72)【発明者】
【氏名】マクロ―リー，マシュー
(72)【発明者】
【氏名】フィッシャー，ジュリア，ケイ．
(72)【発明者】
【氏名】ウィリアムズ，マーク，ディー．
(72)【発明者】
【氏名】クラップ，ギャリ―，イー．
【審査官】鶴見 秀紀
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１０－５０６０７０（ＪＰ，Ａ）
【文献】Journal of Controlled Release，2008年，Vol.125,No.2，pp.96-106
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｋ ９／００－９／７２
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ａ６１Ｊ ３／００－３／１０
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
パクリタキセル又はドセタキセル粒子を作製する方法であって、（ａ）少なくとも１種類の溶媒と、パクリタキセル又はドセタキセルを含む少なくとも１種類の溶質とを含む溶液をノズル注入口に導入し（ｉ）、加圧チャンバを画定する容器の注入口に圧縮流体を導入する（ｉｉ）段階と、
（ｂ）前記溶液をノズルオリフィスから前記加圧チャンバ内に移動させて噴霧液滴の出力流を生じさせる段階であって、前記ノズルオリフィスが、前記出力流内に位置する音響エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍの位置にあり、前記移動時に、前記音響エネルギー源から１０％～１００％の振幅を有する音響エネルギーが発生し、前記ノズルオリフィスの直径が２０μｍ～１２５μｍである段階と、
（ｃ）前記噴霧液滴と前記圧縮流体とを接触させて前記噴霧液滴から前記溶媒を枯渇させ、パクリタキセル又はドセタキセル粒子を生じさせる段階と
を含み、段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を前記圧縮流体の超臨界温度および圧力下で実施する、方法。
【請求項2】
（ｄ）段階（ｃ）で生じた前記パクリタキセル又はドセタキセル粒子と貧溶媒とを接触させて前記パクリタキセル又はドセタキセル粒子から前記溶媒をさらに枯渇させる段階であって、前記貧溶媒の超臨界温度および圧力下で実施する、段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記溶液が前記ノズルを通る流速が、約０．５ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分の範囲である、請求項１～２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項4】
前記音響エネルギー源が、音響ホーン、音響プローブまたは音響プレートのうちの１つを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記音響エネルギー源の周波数が約１８ｋＨｚ～約２２ｋＨｚまたは約２０ｋＨｚである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
（ｅ）前記加圧チャンバの出口から複数のパクリタキセル又はドセタキセル粒子を受け取る段階と、（ｆ）捕集装置内で前記複数のパクリタキセル又はドセタキセル粒子を捕集する段階と
をさらに含む、請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、アセトニトリルおよびその適切な組合せからなる群より選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記圧縮流体が超臨界二酸化炭素である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記貧溶媒が超臨界二酸化炭素である、請求項２～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記化合物がパクリタキセルであり、前記溶媒がアセトンを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
前記化合物がドセタキセルであり、前記溶媒がエタノールを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
３１．１℃～約６０℃、約１０７１ｐｓｉ（約７３８４ｋＰａ）～約１８００ｐｓｉ（約１２４１０ｋＰａ）で実施する、請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（相互参照）
本願は、２０１５年６月４日に出願された米国仮特許出願第６２／１７１０６０号、２０１５年６月４日に出願された米国仮特許出願第６２／１７１００１号、および２０１５年６月４日に出願された米国仮特許出願第６２／１７１００８号の優先権を主張するものであり、上記の出願はそれぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、２０１５年６月４日に出願された米国仮特許出願第６２／１７１０６０号、２０１５年６月４日に出願された米国仮特許出願第６２／１７１００１号、および２０１５年６月４日に出願された米国仮特許出願第６２／１７１００８号の優先権を主張するものであり、上記の出願はそれぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
溶解速度は、薬物の吸収およびバイオアベイラビリティの速度および程度を求める際に重要なパラメータとなる。水溶解度が低いことおよびｉｎ ｖｉｖｏの溶解性に乏しいことが、多くの薬物のｉｎ ｖｉｖｏバイオアベイラビリティの限定要因となっている。このため、ｉｎ ｖｉｔｒｏの溶解速度が薬物開発の重要な要素の１つであると考えられており、難溶性薬物の溶解速度を増大させる方法および組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【0003】
第一の態様では、本発明は、少なくとも９５重量％のタキサンまたはその薬学的に許容される塩を含む粒子を含み、粒子が以下の特徴：
（ｉ）約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１５ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および／または；
（ｉｉ）少なくとも１８ｍ2／ｇ、２０ｍ2／ｇ、２５ｍ2／ｇ、３０ｍ2／ｇ、３２ｍ2／ｇ、３４ｍ2／ｇもしくは３５ｍ2／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
のうちの一方または両方を有する、組成物を提供する。
（ｉ）約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１５ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および／または；
（ｉｉ）少なくとも１８ｍ2／ｇ、２０ｍ2／ｇ、２５ｍ2／ｇ、３０ｍ2／ｇ、３２ｍ2／ｇ、３４ｍ2／ｇもしくは３５ｍ2／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
のうちの一方または両方を有する、組成物を提供する。
【0004】
一実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、タキサジエン、バッカチンＩＩＩ、タクスキニンＡ、ブレビフォリオールおよびタキススピンＤまたはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。別の実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルおよびカバジタキセルまたはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【0005】
さらなる実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、粒子は、約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１２ｇ／ｃｍ3または約０．０６０ｇ／ｃｍ3～約０．１１ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度を有する。パクリタキセル粒子は、少なくとも１８ｍ2／ｇ、２０ｍ2／ｇ、２５ｍ2／ｇ、３０ｍ2／ｇ、３２ｍ2／ｇ、３４ｍ2／ｇまたは３５ｍ2／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有し得る。パクリタキセル粒子は、約２２ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、２５ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、３０ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇまたは約３５ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇのＳＳＡを有し得る。パクリタキセル粒子は、約０．０６０ｇ／ｃｍ3～約０．１１ｇ／ｃｍ3のかさ密度および約２２ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇのＳＳＡを有し得る。別の実施形態では、パクリタキセルの少なくとも４０％（ｗ／ｗ）が、７５ＲＰＭで稼働するＵＳＰ ＩＩのパドル法の装置内で３７℃、ｐＨ７．０の５０％メタノール／５０％水（（ｖ／ｖ））溶液に３０分以内に溶解する。
【0006】
一実施形態では、タキサンはドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、粒子は、約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１２ｇ／ｃｍ3または約０．０６ｇ／ｃｍ3～約０．１ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度を有する。ドセタキセル粒子は、少なくとも１８ｍ2／ｇ、２０ｍ2／ｇ、２５ｍ2／ｇ、３０ｍ2／ｇ、３５ｍ2／ｇ、４０ｍ2／ｇまたは４２ｍ2／ｇのＳＳＡを有し得る。ドセタキセル粒子は、約４０ｍ2／ｇ～約５０ｍ2／ｇまたは約４３ｍ2／ｇ～約４６ｍ2／ｇのＳＳＡを有し得る。ドセタキセル粒子は、約０．０６ｇ／ｃｍ3～約０．１ｇ／ｃｍ3のかさ密度および約４０ｍ2／ｇ～約５０ｍ2／ｇのＳＳＡを有し得る。さらなる実施形態では、ドセタキセルの少なくとも２０％（ｗ／ｗ）が、７５ＲＰＭで稼働するＵＳＰ ＩＩのパドル法の装置内で３７℃、ｐＨ７．０の１５％メタノール／８５％水（ｖ／ｖ）溶液に３０分以内に溶解する。
【0007】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも９５重量％のパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩を含む粒子を含み、粒子が少なくとも１２ｍ2／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、組成物を提供する。パクリタキセル粒子は、少なくとも１２ｍ2／ｇ、１５ｍ2／ｇ、２０ｍ2／ｇ、２５ｍ2／ｇ、３０ｍ2／ｇ、３２ｍ2／ｇ、３４ｍ2／ｇまたは３５ｍ2／ｇのＳＳＡを有し得る。一実施形態では、パクリタキセルの少なくとも４０％（ｗ／ｗ）が、７５ＲＰＭで稼働するＵＳＰ ＩＩのパドル法の装置内で３７℃、ｐＨ７．０の５０％メタノール／５０％水（ｖ／ｖ）溶液に３０分以内に溶解する。
【0008】
別の態様では、本発明は、少なくとも９５重量％のパクリタキセルを含む粒子を含み、パクリタキセルの少なくとも４０％（ｗ／ｗ）が、７５ＲＰＭで稼働するＵＳＰ ＩＩのパドル法の装置内で５０％メタノール／５０％水（ｖ／ｖ）溶液に３０分以内に溶解する、組成物を提供する。本発明はほかにも、少なくとも９５重量％のドセタキセルを含み、ドセタキセルの少なくとも２０％（ｗ／ｗ）が、７５ＲＰＭで稼働するＵＳＰ ＩＩのパドル法の装置内で３７℃、ｐＨ７．０の１５％メタノール／８５％水（ｖ／ｖ）溶液に３０分以内に溶解する、組成物を提供する。
【0009】
本発明の組成物は、平均粒子径が約０．４μｍ～約１．２μｍまたは約０．６μｍ～約１．０μｍの粒子を含み得る。粒子は、コートされておらず、ポリマー、タンパク質、ポリエトキシ化ヒマシ油ならびにモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとからなるポリエチレングリコールグリセリドを含まないものであり得る。組成物はさらに、薬学的に許容される水性担体をさらに含む懸濁液に組み込み得る。組成物は、ポリソルベート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マンニトールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される１つまたは複数の成分をさらに含み得る。組成物は、化合物を少なくとも９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％または１００重量％含み得る。
【0010】
本発明はさらに、腫瘍を治療する方法であって、腫瘍を有する対象に腫瘍の治療に有効な量の本発明の任意の実施形態または諸実施形態の組合せによる組成物を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、腫瘍は、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍、膀胱腫瘍、前立腺腫瘍、骨腫瘍、胃腫瘍および膵臓腫瘍からなる群より選択され得る。別の実施形態では、組成物を腹腔内への灌流またはボーラス投与などによって腹腔内投与する。一実施形態では、腹膜腔から腹水を除去した後に腹腔内投与を開始する。別の実施形態では、対象はヒト対象である。
【0011】
本発明はさらに、化合物粒子を作製する方法であって、
（ａ）少なくとも１種類の溶媒と、目的化合物を含む少なくとも１種類の溶質とを含む溶液をノズル注入口に導入し（ｉ）、加圧チャンバを画定する容器の注入口に圧縮流体を導入する（ｉｉ）段階；
（ｂ）溶液をノズルオリフィスから加圧チャンバ内に移動させて噴霧液滴の出力流を生じさせる段階であって、ノズルオリフィスが、出力流内に位置する音響エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍの位置にあり、移動時に、１０％～１００％の振幅を有する音響エネルギーが音響エネルギー源から発生し、ノズルオリフィスの直径が２０μｍ～１２５μｍである段階；ならびに
（ｃ）噴霧液滴と圧縮流体を接触させて噴霧液滴から溶媒を枯渇させ、化合物粒子を生じさせる段階
を含み、段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を圧縮流体の超臨界温度および圧力下で実施する、方法を提供する。
（ａ）少なくとも１種類の溶媒と、目的化合物を含む少なくとも１種類の溶質とを含む溶液をノズル注入口に導入し（ｉ）、加圧チャンバを画定する容器の注入口に圧縮流体を導入する（ｉｉ）段階；
（ｂ）溶液をノズルオリフィスから加圧チャンバ内に移動させて噴霧液滴の出力流を生じさせる段階であって、ノズルオリフィスが、出力流内に位置する音響エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍの位置にあり、移動時に、１０％～１００％の振幅を有する音響エネルギーが音響エネルギー源から発生し、ノズルオリフィスの直径が２０μｍ～１２５μｍである段階；ならびに
（ｃ）噴霧液滴と圧縮流体を接触させて噴霧液滴から溶媒を枯渇させ、化合物粒子を生じさせる段階
を含み、段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を圧縮流体の超臨界温度および圧力下で実施する、方法を提供する。
【0012】
一実施形態では、この方法は、
（ｄ）段階（ｃ）で生じた噴霧液滴と貧溶媒とを接触させて化合物粒子から溶媒をさらに枯渇させる段階であって、貧溶媒の超臨界温度および圧力下で実施する段階
をさらに含む。
（ｄ）段階（ｃ）で生じた噴霧液滴と貧溶媒とを接触させて化合物粒子から溶媒をさらに枯渇させる段階であって、貧溶媒の超臨界温度および圧力下で実施する段階
をさらに含む。
【0013】
一実施形態では、ノズルを通過する溶液の流速は約０．５ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分の範囲である。さらなる実施形態では、音響エネルギー源は、音響ホーン、音響プローブまたは音響プレートのうちの１つを含む。別の実施形態では、音響エネルギー源は、周波数が約１８ｋＨｘ～約２２ｋＨｚまたは約２０ｋＨｚである。
【0014】
この方法は、
（ｅ）加圧チャンバの出口から複数の粒子を受け取る段階；および
（ｆ）捕集装置内で複数の粒子を捕集する段階
をさらに含み得る。
（ｅ）加圧チャンバの出口から複数の粒子を受け取る段階；および
（ｆ）捕集装置内で複数の粒子を捕集する段階
をさらに含み得る。
【0015】
一実施形態では、化合物はタキサンである。化合物がタキサンである、請求項３０～３５のいずれか１項の方法。例示的なタキサンとしては、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、タキサジエン、バッカチンＩＩＩ、タクスキニンＡ、ブレビフォリオールおよびタキススピンＤまたはその薬学的に許容される塩を挙げることができる。特定の実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルおよびカバジタキセルまたはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。一実施形態では、溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、アセトニトリルおよびその適切な組合せからなる群より選択される。種々の実施形態では、圧縮流体および／または貧溶媒は超臨界二酸化炭素であり得る。一実施形態では、化合物はパクリタキセルであり、溶媒はアセトンを含む。別の実施形態では、化合物はドセタキセルであり、溶媒はエタノールを含む。さらなる実施形態では、この方法を３１．１℃～約６０℃、約１０７１ｐｓｉ（約７３８４ｋＰａ）～約１８００ｐｓｉ（約１２４１０ｋＰａ）で実施する。
【0016】
本発明はこのほか、本発明の任意の実施形態または諸実施形態の組合せの方法によって調製される化合物粒子を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】本発明の例示的パクリタキセル粒子の電子顕微鏡像である。
【図2】未加工パクリタキセル粒子の電子顕微鏡像である。
【図3】一実施形態例によるノズルアセンブリ例の断面図である。
【図4】一実施形態例による別のノズルアセンブリ例の断面図である。
【図5】一実施形態例による粒子捕集装置の斜視図である。
【図6】一実施形態例による粒子捕集装置の上面図である。
【図7】一実施形態例による粒子捕集装置の断面図である。
【図8】一実施形態例による粒子捕集装置の別の断面図である。
【図9】一実施形態例による粒子捕集装置の別の断面図である。
【図10】一実施形態例による支持フレームの斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【0018】
（発明の詳細な説明）
引用される参考文献はいずれも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないことが明らかでない限り、複数形の指示対象を包含する。本明細書で使用される「および（ならびに」は、文脈上そうでないことが明らかでない限り、「または（もしくは、あるいは）」と互換的に使用される。本発明の任意の態様の実施形態はいずれも、文脈上そうでないことが明らかでない限り、組み合わせて用いることができる。
引用される参考文献はいずれも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないことが明らかでない限り、複数形の指示対象を包含する。本明細書で使用される「および（ならびに」は、文脈上そうでないことが明らかでない限り、「または（もしくは、あるいは）」と互換的に使用される。本発明の任意の態様の実施形態はいずれも、文脈上そうでないことが明らかでない限り、組み合わせて用いることができる。
【0019】
本明細書で使用される「約」は、記載される数値の±５％を意味する。
【0020】
一態様では、本発明は、少なくとも９５重量％のタキサンまたはその薬学的に許容される塩を含む粒子を含み、粒子が以下の特徴：
（ｉ）約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１５ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および／または
（ｉｉ）少なくとも１８ｍ2／ｇ、２０ｍ2／ｇ、２５ｍ2／ｇ、３０ｍ2／ｇ、３２ｍ2／ｇ、３４ｍ2／ｇもしくは３５ｍ2／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
のうちの一方または両方を有する、組成物を提供する。
（ｉ）約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１５ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および／または
（ｉｉ）少なくとも１８ｍ2／ｇ、２０ｍ2／ｇ、２５ｍ2／ｇ、３０ｍ2／ｇ、３２ｍ2／ｇ、３４ｍ2／ｇもしくは３５ｍ2／ｇの比表面積（ＳＳＡ）
のうちの一方または両方を有する、組成物を提供する。
【0021】
本発明者らは予想外にも、本明細書に記載される新規な粒子作製法を用いて、約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１５ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および／または少なくとも１８ｍ2／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する記載のタキサン粒子を含む、組成物を作製することができた。のちの実施例に示すように、タキサン粒子の比表面積を増大させ、かさ密度を減少させることにより、未加工タキサンおよび比較用の粉砕タキサン製品に比して溶解速度が有意に増大する。溶解は固体／液体界面でのみ起こる。このため、比表面積が増大すると、溶解溶媒と接している粒子の表面の分子数が増加することによって溶解速度が増大する。かさ密度は粉末のマクロ構造および粒子間間隙を考慮に入れたものである。かさ密度に関与するパラメータとしては、粒子径分布、粒子の形状および粒子同士の親和性（すなわち、凝集）が挙げられる。かさ密度の小さい粉末ほど溶解速度が速くなる。これは、溶解溶媒が、格子間または粒子間の間隙により容易に浸透することが可能になり、粒子の表面との接触が増えるためである。このため、比表面積の増大およびかさ密度の減少のそれぞれによって、本発明のタキサン粒子の溶解速度が未処理または未加工の原料および比較用の粉砕タキサン製品に比して有意に増大する。これにより、例えば腫瘍治療への本発明のタキサン粒子の使用が大幅に改善される。
【0022】
本明細書で使用される「比表面積」とは、ブルナウアー・エメット・テラー（「ＢＥＴ」）等温式（すなわち、ＢＥＴ ＳＳＡ）によって測定されるパクリタキセル単位質量当たりのパクリタキセル粒子の総表面積のことである。当業者に理解されるように、「タキサン粒子」には凝集タキサン粒子と非凝集タキサン粒子の両方が含まれる。それは、ＳＳＡが１グラム当たりで求められるため、組成物中の凝集タキサン粒子と非凝集タキサン粒子の両方が考慮されるからである。ＢＥＴ比表面積試験法は、米国薬局方および欧州薬局方の両方に記載されている公定書収載の方法の１つである。
【0023】
本明細書で使用されるタキサン粒子のかさ密度とは、組成物中の粒子全体の質量を、メスシリンダーに注入したときにその粒子が占める総体積で割った商のことである。総体積には、粒子の体積、粒子間空隙の体積および内部細孔の体積が含まれる。
【0024】
タキサンとは、タキサジエン核を含み水に極めて難溶性のジテルペノイドの一種のことである。本発明のタキサン粒子は、特に限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、タキサジエン、バッカチンＩＩＩ、タクスキニンＡ、ブレビフォリオールおよびタキススピンＤ、その組合せまたはその薬学的に許容される塩を含めた任意の適切なタキサンであり得る。一実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルおよびカバジタキセルまたはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【0025】
「タキサン粒子」は、添加された添加剤を含まないタキサンの粒子を指す。タキサン粒子は、タキサンと少なくとも１つの添加された添加剤とを含む粒子である「タキサンを含有する粒子」とは異なるものである。本発明のタキサン粒子は、ポリマー添加剤もロウ添加剤もタンパク質添加剤も含まず、固体の添加剤の中に包埋も含有も封入もカプセル化もされていないものである。ただし、本発明のタキサン粒子は、タキサン調製の過程で通常みられる不純物および副生成物を含有し得る。そうであっても、タキサン粒子はタキサンを少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％含み、このことは、タキサン粒子が実質的に純粋なタキサンからなるか、これより実質的になるものであることを意味する。一実施形態では、タキサン粒子はコーティングされておらず、ポリマー、タンパク質、ポリエトキシ化ヒマシ油ならびにモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとからなるポリエチレングリコールグリセリドを含まない。
【0026】
本発明の組成物は、平均粒子径が約０．２μｍ～約５μｍ、約０．４μｍ～約３μｍまたは約０．５μｍ～約１．４μｍの範囲内にある。さらなる実施形態では、組成物は平均粒子径が約０．４μｍ～約１．２μｍである。別の実施形態では、平均粒子径は、約０．４μｍ～約１．２μｍまたは約０．６μｍ～約１．０μｍである。
【0027】
一実施形態では、タキサンはパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、粒子は約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１２ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度を有する。別の実施形態では、パクリタキセル粒子は約０．０６０ｇ／ｃｍ3～約０．１１ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度を有する。
【0028】
さらなる実施形態では、タキサンはパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、パクリタキセル粒子は少なくとも１８ｍ2／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する。種々のさらなる実施形態では、パクリタキセル粒子は、少なくとも２０ｍ2／ｇ、２５ｍ2／ｇ、３０ｍ2／ｇ、３２ｍ2／ｇ、３４ｍ2／ｇまたは３５ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。さらなる実施形態では、パクリタキセル粒子は、約２２ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、約２５ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、約３０ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇまたは約３５ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。
【0029】
好ましい一実施形態では、パクリタキセル粒子は、約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１２ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および少なくとも３０ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。別の好ましい実施形態では、パクリタキセル粒子は、約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１２ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および少なくとも３５ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。１つでは、パクリタキセル粒子は、約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１２ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および約３０ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。別の好ましい実施形態では、パクリタキセル粒子は、約０．０６０ｇ／ｃｍ3～約０．１１ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および約３０ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。別の好ましい実施形態では、パクリタキセル粒子は、約０．０６０ｇ／ｃｍ3～約０．１１ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および少なくとも３０ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。さらなる実施形態では、パクリタキセル粒子は、約０．０６０ｇ／ｃｍ3～約０．１１ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および少なくとも３５ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。上記の種々の実施形態は、のちの実施例に例示されるものである。
【0030】
上記のいずれの種々の実施形態でも、パクリタキセル粒子は、パクリタキセル粒子１個当たり少なくとも４．１６×１０-13グラムのパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【0031】
別の実施形態では、組成物のパクリタキセル粒子中のパクリタキセルの少なくとも４０％（ｗ／ｗ）が、７５ＲＰＭで稼働するＵＳＰ ＩＩのパドル法の装置内で、５０％メタノール／５０％水（ｖ／ｖ）溶液に３０分以内に溶解する。ｐＨ７を用い、タキサンの溶解度はｐＨによる影響を受けない。別の実施形態では、３７℃で溶解試験を実施する。
【0032】
別の実施形態では、タキサンはドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、ドセタキセル粒子は約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１２ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度を有する。さらなる実施形態では、ドセタキセル粒子の平均かさ密度は約０．０６ｇ／ｃｍ3～約０．１ｇ／ｃｍ3である。
【0033】
別の実施形態では、タキサンはドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、ドセタキセル粒子は少なくとも１８ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。種々のさらなる実施形態では、ドセタキセル粒子は、少なくとも２０ｍ2／ｇ、２５ｍ2／ｇ、３０ｍ2／ｇ、３５ｍ2／ｇ、４０ｍ2／ｇまたは４２ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。さらなる実施形態では、ドセタキセル粒子は、約４０ｍ2／ｇ～約５０ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。別の実施形態では、ドセタキセル粒子は、約４３ｍ2／ｇ～約４６ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。
【0034】
好ましい一実施形態では、ドセタキセル粒子は、約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１２ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および少なくとも３０ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。別の好ましい実施形態では、ドセタキセル粒子は、約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１２ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および少なくとも３５ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。さらなる好ましい実施形態では、ドセタキセル粒子は、約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１２ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および少なくとも４０ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。好ましい一実施形態では、ドセタキセル粒子は、約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１２ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および約４０ｍ2／ｇ～約５０ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。別の好ましい実施形態では、ドセタキセル粒子の平均かさ密度は約０．０６ｇ／ｃｍ3～約０．１ｇ／ｃｍ3であり、ＳＳＡは約４０ｍ2／ｇ～約５０ｍ2／ｇである。上記の種々の実施形態は、のちの実施例に例示されるものである。
【0035】
上記のいずれの種々の実施形態でも、ドセタキセル粒子は、ドセタキセル粒子１個当たり少なくとも４．１６×１０-13グラムのドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【0036】
別の実施形態では、ドセタキセルの少なくとも２０％（ｗ／ｗ）が、７５ＲＰＭで稼働するＵＳＰ ＩＩのパドル法の装置内で、１５％メタノール／８５％水（ｖ／ｖ）溶液に３０分以内に溶解する。タキサンの溶解度がｐＨによる影響を受けない中性ｐＨを用いた。別の実施形態では、３７℃で溶解試験を実施する。
【0037】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも９５重量％のパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩を含む粒子を含む組成物であって、粒子の比表面積（ＳＳＡ）が少なくとも１２ｍ2／ｇである、組成物を提供する。種々の実施形態では、パクリタキセル粒子は、少なくとも１２ｍ2／ｇ、１３ｍ2／ｇ、１４ｍ2／ｇ、１５ｍ2／ｇ、１６ｍ2／ｇ、１７ｍ2／ｇ、１８ｍ2／ｇ、１９ｍ2／ｇ、２０ｍ2／ｇ、２１ｍ2／ｇ、２２ｍ2／ｇ、２３ｍ2／ｇ、２４ｍ2／ｇ、２５ｍ2／ｇ、２６ｍ2／ｇ、２７ｍ2／ｇ、２８ｍ2／ｇ、２９ｍ2／ｇ、３０ｍ2／ｇ、３１ｍ2／ｇ、３２ｍ2／ｇ、３３ｍ2／ｇ、３４ｍ2／ｇ、３５ｍ2／ｇ、３６ｍ2／ｇ、３７ｍ2／ｇ、３８ｍ2／ｇ、３９ｍ2／ｇまたは４０ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。種々のさらなる実施形態では、パクリタキセル粒子は、約１２ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、約１４ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、約１５ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、約１６ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、約１７ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、約１８ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、約１９ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、約２０ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、約２２ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、約２６ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、約３０ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇ、約２０ｍ2／ｇ～約２９ｍ2／ｇ、約２０ｍ2／ｇ～約２８ｍ2／ｇ、約２０ｍ2／ｇ～約２６．２ｍ2／ｇ、約２２ｍ2／ｇ～約２９ｍ2／ｇ、約２２ｍ2／ｇ～約２８ｍ2／ｇ、約２２ｍ2／ｇ～約２６．２ｍ2／ｇ、約３２ｍ2／ｇ～約３９ｍ2／ｇ、約３２ｍ2／ｇ～約３８．５ｍ2／ｇ、約３２ｍ2／ｇ～約３５ｍ2／ｇ、約３５ｍ2／ｇ～約４０ｍ2／ｇおよび約３５ｍ2／ｇ～約３８．５ｍ2／ｇのＳＳＡを有する。他の実施形態では、パクリタキセル粒子は、
（ａ）１６ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｂ）１６ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｃ）１６ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｄ）１７ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｅ）１７ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｆ）１７ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｇ）１６ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｈ）１６ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｉ）１６ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｊ）１７ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｋ）１７ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｌ）１７ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｍ）１６ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ以上；
（ｈ）１７ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ以上；
（ｉ）１６ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ以上；
（ｊ）１７ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ以上；
（ｋ）１６ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ以上；
（ｌ）１７ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ以上；
（ｍ）１６ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ以上；
（ｎ）１７ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ以上；
（ｏ）１６ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ以上；
（ｐ）１７ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ以上；
（ｑ）１６ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ以上；または
（ｒ）１７ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ以上
のＳＳＡを有する。
（ａ）１６ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｂ）１６ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｃ）１６ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｄ）１７ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｅ）１７ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｆ）１７ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｇ）１６ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｈ）１６ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｉ）１６ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｊ）１７ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｋ）１７ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｌ）１７ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ～４０ｍ2／ｇ；
（ｍ）１６ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ以上；
（ｈ）１７ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ以上；
（ｉ）１６ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ以上；
（ｊ）１７ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ以上；
（ｋ）１６ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ以上；
（ｌ）１７ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３２ｍ2／ｇ以上；
（ｍ）１６ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ以上；
（ｎ）１７ｍ2／ｇ～３１ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ以上；
（ｏ）１６ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ以上；
（ｐ）１７ｍ2／ｇ～３０ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ以上；
（ｑ）１６ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ以上；または
（ｒ）１７ｍ2／ｇ～２９ｍ2／ｇもしくは３３ｍ2／ｇ以上
のＳＳＡを有する。
【0038】
別の実施形態では、組成物のパクリタキセル粒子中のパクリタキセルの少なくとも４０％（ｗ／ｗ）が、７５ＲＰＭで稼働するＵＳＰ ＩＩのパドル法の装置内で、５０％メタノール／５０％水（ｖ／ｖ）溶液に３０分以内に溶解する。ｐＨ７を用い、タキサンの溶解度はｐＨによる影響を受けない。別の実施形態では、３７℃で溶解試験を実施する。
【0039】
別の態様では、本発明は、少なくとも９５重量％のパクリタキセルを含む粒子を含み、パクリタキセルの少なくとも４０％（ｗ／ｗ）が、７５ＲＰＭで稼働するＵＳＰ ＩＩのパドル法の装置内で、５０％メタノール／５０％水（ｖ／ｖ）溶液に３０分以内に溶解する、組成物を提供する。ｐＨ７を用い、タキサンの溶解度はｐＨによる影響を受けない。別の実施形態では、３７℃で溶解試験を実施する。
【0040】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも９５重量％のドセタキセルを含み、ドセタキセルの少なくとも２０％（ｗ／ｗ）が、７５ＲＰＭで稼働するＵＳＰ ＩＩのパドル法の装置内で、１５％メタノール／８５％水（ｖ／ｖ）溶液に３０分以内に溶解する、組成物を提供する。ｐＨ７を用い、タキサンの溶解度はｐＨによる影響を受けない。別の実施形態では、３７℃で溶解試験を実施する。
【0041】
さらなる実施形態では、組成物は、薬学的に許容される水性担体をさらに含む、懸濁液を含む。本発明の懸濁液は、タキサン粒子と液体担体とを含む。液体担体は水性であり得る。懸濁液は、パクリタキセルが含まれる固体添加剤を含まず、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）（モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとからなるポリエチレングリコールグリセリド）およびクレモフォール（登録商標）（ポリエトキシ化ヒマシ油）を含まない。
【0042】
パクリタキセル粒子は、添加された添加剤を含まないが、懸濁液の液体担体は、水のほか任意選択で、緩衝剤、浸透圧調整剤、保存剤、粘滑剤、粘度調整剤、浸透圧剤、界面活性剤、抗酸化剤、アルカリ化剤、酸性化剤、消泡剤および着色剤からなる群より選択される１つまたは複数の添加剤を含み得る。例えば、懸濁液は、タキサン粒子と、水と、緩衝剤と、塩とを含み得る。この懸濁液は、任意選択で界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、懸濁液は、水と、水に懸濁させたタキサン粒子と、緩衝剤とから実質的になるか、これよりなるものである。懸濁液は、浸透圧塩をさらに含有し得る。
【0043】
懸濁液は１つまたは複数の界面活性剤を含み得る。適切な界面活性剤としては、例として、特に限定されないがポリソルベート、ラウリル硫酸、アセチル化モノグリセリド、ジアセチル化モノグリセリドおよびポロキサマーが挙げられる。
【0044】
懸濁液は１つまたは複数の浸透圧調整剤を含み得る。適切な浸透圧調整剤としては、例として、特に限定されないが１つまたは複数の無機塩、電解質、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムおよびアルカリ土類金属塩、例えばアルカリ土類金属無機塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩など、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコールならびにその混合物が挙げられる。
【0045】
特に腹腔内（ＩＰ）投与に適した一実施形態では、懸濁液をＩＰ腔の液体（１つまたは複数）に対して高浸透圧性（高張性）、低浸透圧性（低張性）または等浸透圧性（等張性）に製剤化し得る。いくつかの実施形態では、懸濁液は、ＩＰ腔の液体に対して等張性であり得る。このような実施形態では、懸濁液の重量オスモル濃度は約２００～約３８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２４０～約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８０～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇまたは約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であり得る。
【0046】
懸濁液は１つまたは複数の緩衝剤を含み得る。適切な緩衝剤としては、例として、特に限定されないが二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム塩酸、水酸化ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス－（ヒドロキシメチル）メタンおよび炭酸水素ナトリウムをはじめとする当業者に公知の緩衝剤が挙げられる。腹腔内に使用するには、緩衝剤を用いてｐＨを所望の範囲に調整することが多い。通常、約５～９、５～８、６～７．４、６．５～７．５または６．９～７．４のｐＨが望ましい。
【0047】
懸濁液は１つまたは複数の粘滑剤を含み得る。粘滑剤とは、腹膜およびその中の臓器を裏打ちする膜などの粘膜の上に鎮静作用のある薄膜を形成する薬剤のことである。粘滑剤は、軽度の疼痛および炎症を緩和し得るものであり、粘膜保護剤と呼ばれることもある。適切な粘滑剤としては、本明細書に記載される別のポリマー性粘滑剤とともに用いる場合、約０．２～約２．５％の範囲のセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースなど；約０．０１％のゼラチン；約０．０５～約１％のグリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０およびプロピレングリコールなども含めた約０．０５～約１％のポリオール；約０．１～約４％のポリビニルアルコール；約０．１～約２％のポビドン；ならびに約０．１％のデキストラン７０が挙げられる。
【0048】
懸濁液は、ｐＨを調整するための１つまたは複数のアルカリ化剤を含み得る。本明細書で使用される「アルカリ化剤」という用語は、アルカリ性の媒体を得るのに使用する化合物を意味するものとする。このような化合物としては、例として、特に限定されないがアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムをはじめとする当業者に公知のアルカリ化剤が挙げられる。
【0049】
懸濁液は、ｐＨを調整するための１つまたは複数の酸性化剤を含み得る。本明細書で使用される「酸性化剤」という用語は、酸性の媒体を得るのに使用する化合物を意味するものとする。このような化合物としては、例として、特に限定されないが酢酸、アミノ酸、クエン酸、硝酸、フマル酸をはじめとするαヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸および硝酸をはじめとする当業者に公知の酸性化剤が挙げられる。
【0050】
懸濁液は１つまたは複数の消泡剤を含み得る。本明細書で使用される「消泡剤」という用語は、充填組成物の表面に形成される泡を防止したり、その量を減少させたりする１つまたは複数の化合物を意味するものとする。適切な消泡剤としては、例として、特に限定されないがジメチコン、ＳＩＭＥＴＨＩＣＯＮＥ（登録商標）、オクトキシノールをはじめとする当業者に公知の消泡剤が挙げられる。
【0051】
懸濁液は、懸濁液の粘度を増大または低下させる１つまたは複数の粘度調整剤を含み得る。適切な粘度調整剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース（ｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、マンニトールおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【0052】
懸濁液は１つまたは複数の浸透圧剤、例えば腹膜透析に使用する浸透圧剤などを含み得る。適切な浸透圧剤としては、イコデキストリン（グルコースポリマー）、塩化ナトリウム、塩化カリウムのほか、緩衝剤としても使用される塩が挙げられる。
【0053】
本明細書で使用されるタキサンの「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の中毒、刺激、アレルギー反応などを引き起こさずに患者の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、その意図する使用に効果的なタキサンの塩および可能な場合は双性イオン形態のタキサンのことである。「塩」という用語は、タキサンの比較的無毒な無機酸付加塩および有機酸付加塩を指す。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。上記の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属をベースとするカチオンのほか、特に限定されないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含めた無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンを含み得る（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＢｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１－１９を参照されたい）。
【0054】
一実施形態では、組成物は、懸濁液（すなわち、薬学的に許容される担体と任意の他の成分とを含む）のタキサンの剤形を、意図する使用に適すると主治医が考える用量で含む。任意の適切な剤形を使用してよく、種々の非限定的な実施形態では、剤形は、約０．０１ｍｇ／（ｋｇ体重・日）～約５０ｍｇ／（ｋｇ体重・日）にするのに適したものである。種々のさらなる実施形態では、剤形は、約０．０１ｍｇ／（ｋｇ体重・日）～約４５ｍｇ／（ｋｇ体重・日）、約０．０１ｍｇ／（ｋｇ体重・日）～約４０ｍｇ／（ｋｇ体重・日）、約０．０１ｍｇ／（ｋｇ体重・日）～約３５ｍｇ／（ｋｇ体重・日）、約０．０１ｍｇ／（ｋｇ体重・日）～約３０ｍｇ／（ｋｇ体重・日）、約０．０１ｍｇ／（ｋｇ体重・日）～約２５ｍｇ／（ｋｇ体重・日）、約０．０１ｍｇ／（ｋｇ体重・日）～約２０ｍｇ／（ｋｇ体重・日）、約０．０１ｍｇ／（ｋｇ体重・日）～約１５ｍｇ／（ｋｇ体重・日）、約０．０１ｍｇ／（ｋｇ体重・日）～約１０ｍｇ／（ｋｇ体重・日）、約０．０１ｍｇ／（ｋｇ体重・日）～約５ｍｇ／（ｋｇ体重・日）または約０．０１ｍｇ／（ｋｇ体重・日）～約１ｍｇ／（ｋｇ体重・日）にするのに適したものである。懸濁液は、そのまま投与しても、あるいは投与前に希釈剤、例えば任意選択で緩衝剤と１つまたは複数の他の添加剤とを含む注射用生理食塩水で希釈してもよい。例えば、懸濁液と希釈剤との体積比は、１：１～１：１００（ｖ／ｖ）をはじめとする適切な比の範囲内であり得る。
【0055】
別の態様では、本発明は、腫瘍を治療する方法であって、腫瘍を有する対象に腫瘍の治療に有効な量の本発明の任意の実施形態または諸実施形態の組合せの組成物または懸濁液を投与することを含む、方法を提供する。本発明者らは予想外にも、本明細書に記載される新規な粒子作製法を用いて、約０．０５０ｇ／ｃｍ3～約０．１５ｇ／ｃｍ3の平均かさ密度および／または少なくとも１８ｍ2／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する記載のタキサン粒子を含む、組成物を作製することができた。比表面積の増大およびかさ密度の減少のそれぞれによって、本発明のタキサン粒子の溶解速度が未処理または未加工の原料および比較用の粉砕タキサン製品に比して有意に増大する。これにより、例えば腫瘍治療への本発明のタキサン粒子の使用が大幅に改善される。
【0056】
本明細書で使用される「腫瘍」には、良性腫瘍、前悪性腫瘍、未だ転移していない悪性腫瘍および既に転移した悪性腫瘍が含まれる。
【0057】
本発明の方法は、特に限定されないが、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍、膀胱腫瘍、前立腺腫瘍、骨腫瘍、胃腫瘍および膵臓腫瘍を含めた腫瘍であって、タキサン治療に感受性の腫瘍の治療に用いることができる。非限定的な一実施形態では、腫瘍は腹膜内腔の全体または一部分に存在する。
【0058】
対象は、特に限定されないが、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどを含めた対象であって、腫瘍を有する任意の適切な対象であり得る。
【0059】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」は、（ａ）障害の重症度の軽減；（ｂ）治療する障害（１つまたは複数）に特徴的な症状の発現の抑制または予防；（ｃ）治療する障害（１つまたは複数）に特徴的な症状の悪化の抑制；（ｄ）以前に障害（１つまたは複数）を有していた患者の障害（１つまたは複数）の再発の抑制または予防；および（ｅ）以前に障害（１つまたは複数）の症状がみられた患者の症状の再発の抑制または予防のうちの１つまたは複数のものを達成することを意味する。
【0060】
上記の用途に有効な量は、特に限定されないが、タキサンの性質（比活性など）、投与経路、障害の段階および重症度、対象の体重および全般的健康状態ならびに処方医師の判断を含めた因子に左右される。実際に投与する本発明の懸濁組成物の量は、医師が上記の関連する状況を考慮に入れて決定するものであることが理解されよう。非限定的な一実施形態では、有効な量は、０．０１ｍｇ／（ｋｇ体重・日）～約５０ｍｇ／（ｋｇ体重・日）となる量である。
【0061】
組成物は、特に限定されないが、経口投与、経肺投与、腹腔内投与、皮下注射、筋肉内注射または任意の他の形態の注射を含めた経路であって、担当する医療関係者が所与の対象のあらゆる因子を考慮に入れて最も適切であると考える任意の適切な経路で投与し得る。一実施形態では、例えば腫瘍が（少なくとも部分的に）腹膜腔内に位置する場合、組成物または懸濁液を腹腔内に投与する。この実施形態では、組成物または懸濁液を例えば、腹膜腔内への灌流またはボーラス投与によって投与し得る。さらなる実施形態では、腹膜腔から腹水を除去した後に投与を開始し得る。
【0062】
投与期間とは、組成物または懸濁液中のある用量のタキサン粒子を投与する期間のことである。投与期間は全用量を投与する単一期間であってよく、あるいは投与期間を２つ以上の期間に分割し、それぞれの期間に一部の用量を投与してもよい。
【0063】
投与後期間とは、前の投与期間の終了後から始まり、次の投与期間の開始後に終わる期間のことである。投与後期間の長さは、パクリタキセルに対する対象の臨床奏効によって異なり得る。投与後期間は懸濁液を投与しない。投与後期間は、少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日、少なくとも６０日もしくは少なくとも９０日またはそれ以上継続し得る。投与後期間は１対象に対して一定に維持してよく、あるいは１対象に２種類以上の異なる投与後期間を用いてもよい。
【0064】
投与サイクルには投与期間と投与後期間が含まれる。したがって、投与サイクルの期間の長さは投与期間と投与後期間の合計となる。投与サイクルは１対象に対して一定に維持してよく、あるいは１対象に２種類以上の異なる投与サイクルを用いてもよい。
【0065】
一実施形態では、投与を２回以上実施し、各投与の間隔を少なくとも２１日の期間空ける。
【0066】
別の態様では、本発明は、化合物粒子を作製する方法であって、
（ａ）少なくとも１種類の溶媒と、目的化合物を含む少なくとも１種類の溶質とを含む溶液をノズル注入口に導入し（ｉ）、加圧チャンバを画定する容器の注入口に圧縮流体を導入する（ｉｉ）段階；
（ｂ）溶液をノズルオリフィスから加圧チャンバ内に移動させて噴霧液滴の出力流を生じさせる段階であって、ノズルオリフィスが、出力流内に位置する音響エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍの位置にあり、移動時に、音響エネルギー源を用いて発生させ得る総出力の１０％～１００％の振幅を有する音響エネルギーが音響エネルギー源から発生し、ノズルオリフィスの直径が２０μｍ～１２５μｍである段階；
（ｃ）噴霧液滴と圧縮流体とを接触させて噴霧液滴から溶媒を枯渇させ、化合物粒子を生じさせる段階；
を含み、段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を圧縮流体の超臨界温度および圧力下で実施する、方法を提供する。
（ａ）少なくとも１種類の溶媒と、目的化合物を含む少なくとも１種類の溶質とを含む溶液をノズル注入口に導入し（ｉ）、加圧チャンバを画定する容器の注入口に圧縮流体を導入する（ｉｉ）段階；
（ｂ）溶液をノズルオリフィスから加圧チャンバ内に移動させて噴霧液滴の出力流を生じさせる段階であって、ノズルオリフィスが、出力流内に位置する音響エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍの位置にあり、移動時に、音響エネルギー源を用いて発生させ得る総出力の１０％～１００％の振幅を有する音響エネルギーが音響エネルギー源から発生し、ノズルオリフィスの直径が２０μｍ～１２５μｍである段階；
（ｃ）噴霧液滴と圧縮流体とを接触させて噴霧液滴から溶媒を枯渇させ、化合物粒子を生じさせる段階；
を含み、段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を圧縮流体の超臨界温度および圧力下で実施する、方法を提供する。
【0067】
本発明の方法では、少なくとも１つの目的化合物（特に限定されないが、タキサンなどの活性医薬品成分を含む）を分散させた溶媒を含む溶液と圧縮流体とを圧縮流体の超臨界条件下で接触させて圧縮流体の溶媒を枯渇させ、化合物を微小な粒子として沈殿させる。
【0068】
本発明の方法は、圧縮流体をしかるべき溶媒と組み合わせて使用し、化合物をサイズ分布が狭い微粒子として再現可能に沈殿させて、米国特許第５，８３３，８９１号；同第５，８７４，０２９号；同第６，１１３，７９５号；および同第８，７７８，１８１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている方法などに大幅な改善をもたらすものである。本発明の方法は、かさ密度、ＳＳＡおよび溶解特性が大幅に改善され、ひいては治療利益が大幅に改善された本発明の粒子を作製することが可能なものである。この方法によってこのような大幅な改善がもたらされるのは、少なくとも部分的には、ノズル外部にありノズルオリフィスから記載の距離にある音響エネルギー源を用いることにより、収束－発散ノズルを用いて音響エネルギーを発生させる米国特許第５，８３３，８９１号および同第５，８７４，０２９号に開示されている方法に比して、音響エネルギーが大幅に増大し、ノズルを出る溶媒－溶質流の破壊が促進されることによる。
【0069】
一実施形態では、この方法は、
（ｄ）段階（ｃ）で生じた噴霧液滴と貧溶媒とを接触させて化合物粒子から溶媒をさらに枯渇させる段階であって、貧溶媒の超臨界温度および圧力下で実施する段階
をさらに含む。
（ｄ）段階（ｃ）で生じた噴霧液滴と貧溶媒とを接触させて化合物粒子から溶媒をさらに枯渇させる段階であって、貧溶媒の超臨界温度および圧力下で実施する段階
をさらに含む。
【0070】
本発明の方法では、溶媒に溶解した溶質の出力流中に直接位置する音響エネルギー源を用いる。音響エネルギーの発生源には、特に限定されないが音響ホーン、音響プローブまたは音響プレートを含めた本発明の方法に適合する任意の適切な発生源を使用し得る。種々の実施形態では、ノズルオリフィスは、音響エネルギー源から約２ｍｍ～約２０ｍｍ、約２ｍｍ～約１８ｍｍ、約２ｍｍ～約１６ｍｍ、約２ｍｍ～約１４ｍｍ、約２ｍｍ～約１２ｍｍ、約２ｍｍ～約１０ｍｍ、約２ｍｍ～約８ｍｍ、約２ｍｍ～約６ｍｍ、約２ｍｍ～約４ｍｍ、約４ｍｍ～約２０ｍｍ、約４ｍｍ～約１８ｍｍ、約４ｍｍ～約１６ｍｍ、約４ｍｍ～約１４ｍｍ、約４ｍｍ～約１２ｍｍ、約４ｍｍ～約１０ｍｍ、約４ｍｍ～約８ｍｍ、約４ｍｍ～約６ｍｍ、約６ｍｍ～約２０ｍｍ、約６ｍｍ～約１８ｍｍ、約６ｍｍ～約１６ｍｍ、約６ｍｍ～約１４ｍｍ、約６ｍｍ～約１２ｍｍ、約６ｍｍ～約１０ｍｍ、約６ｍｍ～約８ｍｍ、約８ｍｍ～約２０ｍｍ、約８ｍｍ～約１８ｍｍ、約８ｍｍ～約１６ｍｍ、約８ｍｍ～約１４ｍｍ、約８ｍｍ～約１２ｍｍ、約８ｍｍ～約１０ｍｍ、約１０ｍｍ～約２０ｍｍ、約１０ｍｍ～約１８ｍｍ、約１０ｍｍ～約１６ｍｍ、約１０ｍｍ～約１４ｍｍ、約１０ｍｍ～約１２ｍｍ、約１２ｍｍ～約２０ｍｍ、約１２ｍｍ～約１８ｍｍ、約１２ｍｍ～約１６ｍｍ、約１２ｍｍ～約１４ｍｍ、約１４ｍｍ～約２０ｍｍ、約１４ｍｍ～約１８ｍｍ、約１４ｍｍ～約１６ｍｍ、約１６ｍｍ～約２０ｍｍ、約１６ｍｍ～約１８ｍｍおよび約１８ｍｍ～約２０ｍｍの位置にある。
【0071】
図面を参照すると、図３に示されるさらなる実施形態では、ノズルアセンブリ１００は、加圧チャンバ１０４を画定する容器１０２を備えている。容器１０２は遠位端１０６と近位端１０８とを備えている。ノズルアセンブリ１００はさらに、加圧チャンバ１０４の注入口１１０と容器１０２の近位端１０８とを備えている。ノズルアセンブリ１００はさらに、加圧チャンバ１０４の内部に位置するノズル１１２を備えている。図３に示されるように、ノズル１１２は、加圧チャンバ１０４の注入口１１０と流体連通している注入管１１４を備えている。さらに、ノズル１１２は出口開口部１１６を備えている。さらに、図３に示されるように、ノズル１１２は、容器１０２の近位端１０８とノズル１１２の出口開口部１１６との間の距離１１８を変化させるよう調節可能になっている。図３に示されるように、ノズル１１２はさらに、容器の縦軸１２２とノズルの縦軸１２４との間の角度１２０を変化させるよう調節可能になっている。さらに、ノズルアセンブリ１００は、容器１０２の遠位端１０６に加圧チャンバ１０４の出口１２６を備えている。
【0072】
ノズルアセンブリ１００はさらに、第一のリザーバ１２８と第二のリザーバ１３０とを備えていてよい。第一のリザーバ１２８には溶媒が供給され、第二のリザーバ１３０には貧溶媒が供給され得る。加圧チャンバ１０４の注入口１１０は第一のリザーバ１２８と流体連通していてよく、加圧チャンバ１０４の第二の注入口１３２は第二のリザーバ１３０と流体連通していてよい。１つの例では、第一のリザーバ１２８がノズル１１２の注入管１１４と流体連通しているため、溶媒がノズル１１２を通って加圧チャンバ１０４に入る。これ以外の例も考えられる。
【0073】
ノズル１１２の出口開口部１１６は、ノズル１１２内に渦が生じて溶媒が乱流によりノズル１１２から出るよう複数の隆起部を備えていてよい。別の例では、ノズル１１２は、溶媒が乱流によりノズル１１２から出るようノズル１１２の内部に多孔性フリットを備えていてよい。また別の例では、ノズル１１２の出口開口部１１６は、溶媒が乱流によりノズル１１２から出るよう直径が小さくなっていてよい（のちにさらに詳細に述べる）。乱流を生じさせる上記の種々の実施形態は、加圧チャンバ１０４内での溶媒と貧溶媒の混合を補助し得るものである。さらに、ノズル１１２の注入管１１４は、約１．５８７５ｍｍ～約６．３５ｍｍの範囲の内径を有し得る。
【0074】
１つの例では、ノズル１１２の角度およびノズル１１２の垂直位置をともに使用者が手動で調節し得る。例えば、ノズル１１２は、容器１０２の近位端１０８とノズル１１２の出口開口部１１６との間の距離１１８を変化させるよう調節することができる垂直方向の支持体上に位置していてよい。さらに、ノズル１１２を手動で回転させて、容器の縦軸１２２とノズルの縦軸１２４との間の角度１２０を調節し得る。
【0075】
別の例では、ノズルアセンブリ１００は、ノズル１１２に連結されたモータを備えていてよい。種々の例では、モータは、容器１０２の近位端１０８とノズル１１２の出口開口部１１６との間の距離１１８を変化させ、かつ／または容器の縦軸１２２とノズルの縦軸１２４との間の角度１２０を変化させるよう設計されていてよい。このようなモータは、電力によって作動する電気モータであっても、あるいはガス系燃料または太陽光発電などのいくつかの異なるエネルギー源によって作動するものであってもよい。モータは、作動時にその回転方向に応じて容器１０２の近位端１０８とノズル１１２の出口開口部１１６との間の距離１１８が増減するようノズル１１２に直接または間接的に連結されていてよい。モータは、容器１０２の近位端１０８とノズル１１２の出口開口部１１６との間の距離１１８を調節し、かつ／または容器の縦軸１２２とノズルの縦軸１２４との間の角度１２０を調節する一連のギアに連結されていてよく、あるいはモータは、容器１０２の近位端１０８とノズル１１２の出口開口部１１６との間の距離１１８を調節し、かつ／または容器の縦軸１２２とノズルの縦軸１２４との間の角度１２０を調節する滑車システムに連結されていてよい。これ以外の構成も可能である。
【0076】
別の例では、ノズル１１２アセンブリはノズル１１２に連結されたアクチュエータを備えていてよく、この場合、アクチュエータが容器１２０の近位端１０８とノズル１１２の出口開口部１１６との間の距離１１８を変化させ、かつ／または容器の縦軸１２２とノズルの縦軸１２４との間の角度１２０を変化させる。このようなアクチュエータは、連動システムを介して電気モータの回転運動を直線移動に変換する電気モータを備えた電気機械アクチュエータであり得る。ほかにも可能性のあるアクチュエータとして、例えば油圧アクチュエータ、空気圧式アクチュエータ、圧電アクチュエータ、リニアモータまたは伸縮型リニアアクチュエータなどが考えられる。
【0077】
１つの例では、図３および４に示されるように、ノズルアセンブリはさらに、ノズル１１２の出口開口部１１６に近接した位置にある音響エネルギー源１３４を備えている。１つの例では、音響エネルギー源１３４は、加圧チャンバ１０４の内部に伸長している音響プローブを備えていてよい。別の例では、音響エネルギー源１３４は、加圧チャンバ１０４内に位置する音響表面を備えていてよい。音響エネルギー源１３４から生じた音波によって加圧チャンバ１０４内の液体が粉砕され、これにより溶媒と貧溶媒溶液との混合が促進されて、加圧チャンバ１０４の内部に粒子が生じる。１つの例では、音響エネルギー源１３４は、ノズルの縦軸１２４に対して４５度の角度の位置にある。これ以外の角度も考えられる。１つの例では、音響エネルギー源１３４は、ノズル１１２の出口開口部１１６と音響エネルギー源１３４との間の距離を変化させるよう調節可能なものであり得る。さらに、音響エネルギー源１３４は、音響エネルギー源１３４とノズルの縦軸１２４との間の角度を変化させるよう調節可能なものであり得る。
【0078】
音響エネルギーの発生源には、特に限定されないが音響ホーン、音響プローブまたは音響プレートを含めた本発明の方法に適合する任意の適切な発生源を使用し得る。種々のさらなる実施形態では、音響エネルギー源を用いて発生させ得る総出力の約１％～約１００％の振幅を有する音響エネルギーが音響エネルギー源から発生する。当業者であれば、本明細書の教示を踏まえ、用いる特定の総出力を有するしかるべき音響エネルギー源を決定することができる。一実施形態では、音響エネルギー源は、総出力が約５００～約９００ワットであり、種々のさらなる実施形態では、その総出力は約６００～約８００ワット、約６５０～７５０ワットまたは約７００ワットである。
【0079】
種々のさらなる実施形態では、音響エネルギー源から、音響エネルギー源を用いて発生させ得る総出力の約５％～約１００％、約１０％～約１００％、２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約９０％～約１００％、約１％～約９０％、約５％～約９０％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約８０％～約９０％、約１％～約８０％、約５％～約８０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約７０％～約８０％、約１％～約７０％、約５％～約７０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、約５０％～約７０％、約６０％～約７０％、約１％～約６０％、約５％～約６０％、約１０％～約６０％、約２０％～約６０％、約３０％～約６０％、約４０％～約６０％、約５０％～約６０％、約１％～約５０％、約５％～約５０％、約１０％～約５０％、約２０％～約５０％、約３０％～約５０％、約４０％～約５０％、約１％～約４０％、約５％～約４０％、約１０％～約４０％、約２０％～約４０％、約３０％～約４０％、約１％～約３０％、約５％～約３０％、約１０％～約３０％、約２０％～約３０％、約１％～約２０％、約５％～約２０％、約１０％～約２０％、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または約１００％の出力で音響エネルギーが発生する。種々の実施形態では、音響エネルギー源から、音響エネルギー源を用いて発生させ得る総出力の約１％～８０％、２０～８０％、３０～７０％、４０～６０％または約６０％の出力で音響エネルギーが発生する。当業者であれば、本明細書の教示を踏まえ、音響エネルギー源で用いるしかるべき周波数を決定することができる。一実施形態では、音響エネルギー源で約１８～約２２ｋＨｚの周波数を用いる。種々の他の実施形態では、音響エネルギー源で約１９～約２１ｋＨｚ、約１９．５～約２０．５の周波数または約２０ｋＨｚの周波数を用いる。
【0080】
種々のさらなる実施形態では、ノズルオリフィスは、直径が約２０μｍ～約１２５μｍ、約２０μｍ～約１１５μｍ、約２０μｍ～約１００μｍ、約２０μｍ～約９０μｍ、約２０μｍ～約８０μｍ、約２０μｍ～約７０μｍ、約２０μｍ～約６０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約３０μｍ～約１２５μｍ、約３０μｍ～約１１５μｍ、約３０μｍ～約１００μｍ、約３０μｍ～約９０μｍ、約３０μｍ～約８０μｍ、約３０μｍ～約７０μｍ、約３０μｍ～約６０μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約４０μｍ、約４０μｍ～約１２５μｍ、約４０μｍ～約１１５μｍ、約４０μｍ～約１００μｍ、約４０μｍ～約９０μｍ、約４０μｍ～約８０μｍ、約４０μｍ～約７０μｍ、約４０μｍ～約６０μｍ、約４０μｍ～約５０μｍ、約５０μｍ～約１２５μｍ、約５０μｍ～約１１５μｍ、約５０μｍ～約１００μｍ、約５０μｍ～約９０μｍ、約５０μｍ～約８０μｍ、約５０μｍ～約７０μｍ、約５０μｍ～約６０μｍ、約６０μｍ～約１２５μｍ、約６０μｍ～約１１５μｍ、約６０μｍ～約１００μｍ、約６０μｍ～約９０μｍ、約６０μｍ～約８０μｍ、約６０μｍ～約７０μｍ、約７０μｍ～約１２５μｍ、約７０μｍ～約１１５μｍ、約７０μｍ～約１００μｍ、約７０μｍ～約９０μｍ、約７０μｍ～約８０μｍ、約８０μｍ～約１２５μｍ、約８０μｍ～約１１５μｍ、約８０μｍ～約１００μｍ、約８０μｍ～約９０μｍ、約９０μｍ～約１２５μｍ、約９０μｍ～約１１５μｍ、約９０μｍ～約１００μｍ、約１００μｍ～約１２５μｍ、約１００μｍ～約１１５μｍ、約１１５μｍ～約１２５μｍ、約２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍ、１１５μｍまたは約１２０μｍである。ノズルは、この方法に使用する溶媒および圧縮流体の両方に対して不活性である。
【0081】
さらなる例では、このシステムは、それぞれが容器の縦軸とノズルの縦軸との間の角度および／またはノズルオリフィスと音響エネルギー源との間の距離が異なる位置にある、複数のノズルを備えていてよい。複数のノズルのうち、所与のＳＳＡを有する特定の種類の粒子を作製する所与の作製工程に所与のノズルを選択し得る。
【0082】
任意の適切な溶媒および溶質を使用してよく、このような溶質および溶媒の例が米国特許第５，８３３，８９１号および同第５，８７４，０２９号に開示されている。非限定的な一実施形態では、溶質／化合物は、本明細書に記載されるものを含めたタキサンを含む。他の種々の非限定的な実施形態では、溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、アセトニトリルおよびその適切な組合せを含み得る。一実施形態では、溶質／化合物はパクリタキセルであり、溶媒はアセトンである。別の実施形態では、溶質／化合物はドセタキセルであり、溶媒はエタノールである。溶媒は、溶液全体の少なくとも約８０重量％、８５重量％または９０重量％を占めるべきである。
【0083】
圧縮流体は、用いる条件下で超臨界流体を形成することが可能であり、粒子を形成する溶質は、圧縮流体に難溶性または不溶性である。当業者に公知のように、超臨界流体とは、臨界点を超える温度および圧力下にある任意の物質のことであり、この場合、明確な液相および気相は存在しない。本発明の方法の段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、これらの処理段階において圧縮流体が超臨界流体として存在するよう圧縮流体の超臨界温度および圧力下で実施する。
【0084】
圧縮流体は、溶媒としての役割を果たし得るほか、粒子中の不必要な成分を除去するのに使用し得る。本発明の方法には任意の適切な圧縮流体を使用してよく、このような圧縮流体の例が米国特許第５８３３８９１号および同第５８７４０２９号に開示されている。非限定的な一実施形態では、超臨界流体を形成する適切な圧縮流体および／または貧溶媒は、二酸化炭素、エタン、プロパン、ブタン、イソブタン、亜酸化窒素、キセノン、六フッ化硫黄およびトリフルオロメタンを含み得る。段階（ｄ）に記載されるさらなる溶媒枯渇を引き起こすための貧溶媒は、上で定義される圧縮流体であり、段階（ａ）～（ｃ）に使用する圧縮流体と同じものであっても異なるものであってもよい。一実施形態では、段階（ｄ）に使用する貧溶媒は、段階（ａ）～（ｃ）に使用する圧縮流体と同じものである。好ましい実施形態では、圧縮流体と貧溶媒はともに超臨界二酸化炭素である。
【0085】
いずれの場合も、圧縮流体および貧溶媒は実質的に溶媒と混和可能なものであるべきであり、沈殿させる化合物は実質的に圧縮流体に不溶性のものであるべきである、すなわち、化合物は、選択する溶媒／圧縮流体接触条件下で、圧縮流体または貧溶媒に約５重量％以下が溶解し、好ましくは実質的に完全に不溶性である。
【0086】
本発明の方法に用いる超臨界条件は通常、超臨界流体の臨界温度の１倍～約１．４倍または１倍～約１．２倍、圧縮流体の超臨界圧力の１倍～約７倍または１倍～約２倍の範囲内にある。
【0087】
所与の圧縮流体または貧溶媒の臨界温度および臨界圧力の決定は、当業者のレベル内に十分収まるものである。一実施形態では、圧縮流体と貧溶媒はともに超臨界二酸化炭素であり、臨界温度は最低で３１．１℃、最高で約６０℃であり、臨界圧力は最低で１０７１ｐｓｉ（約７３８４ｋＰａ）、最大で約１８００ｐｓｉ（約１２４１０ｋＰａ）である。別の実施形態では、圧縮流体と貧溶媒はともに超臨界二酸化炭素であり、臨界温度は最低で３５℃、最高で約５５℃、臨界圧力は最低で１０７０ｐｓｉ（約７３７７ｋＰａ）、最高で約１５００ｐｓｉ（約１０３４２ｋＰａ）である。当業者には、具体的な臨界温度および臨界圧力が処理過程の段階によって異なり得ることが理解されよう。
【0088】
特に限定されないが、米国特許第５，８３３，８９１号および同第５，８７４，０２９に開示されているものを含めた任意の適切な加圧チャンバを使用し得る。噴霧液滴と圧縮流体とを接触させて液滴から溶媒を枯渇させ、液滴と貧溶媒とを接触させて液滴から溶媒をさらに枯渇させて、化合物の粒子を生じさせる段階も同様に、特に限定されないが、米国特許第５，８３３，８９１号および同第５，８７４，０２９号に開示されているものを含めた任意の適切な条件下で実施することができる。
【0089】
生産量を最適化するため、流速を可能な限り速く、ただしノズルオリフィスを含めた装置の圧力限界を下回るよう、調節することができる。一実施形態では、ノズルを通る溶液の流速は約０．５ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分の範囲である。種々のさらなる実施形態では、流速は、約０．５ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約４ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、１ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分または約２ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分である。流速を受ける薬物の溶液は任意の適切な濃度、例えば約１ｍｇ／ｍｌ～約８０ｍｇ／ｍｌなどであり得る。
【0090】
一実施形態では、この方法は、加圧チャンバの出口から複数の粒子を受け取ることおよび捕集装置内で複数の粒子を捕集することをさらに含む。
【0091】
図面を参照すると、図５に示されるこのような実施形態では、本発明は、チャンバ２０４を画定する容器２０２を備えた捕集装置２００を含む。容器２０２は遠位端２０６と近位端２０８とを備えている。容器２０２の外径は約１５２．４ｍｍ～約９１４．４ｍｍの範囲であり得る。捕集装置２００はさらに、容器２０２の近位端２０８から伸長している入口２１０を備えている。入口２１０はチャンバ２０４と流体連通している。入口２１０は、外径の範囲が約１２．７ｍｍ～約１０１．６ｍｍであり得る。さらに、捕集装置２００は、容器２０２の近位端２０８から伸長している出口２１２を備えている。図７および８に示されるように、出口２１２はチャンバ２０４と流体連通しており、出口２１２は、チャンバ２０４と出口２１２との間に位置する多孔性材料２１４を備えている。出口の外径は約１２．７ｍｍ～約５０．８ｍｍの範囲であり得る。
【0092】
図５～９に示されるように、捕集装置２００はさらに、遠位端２１８と近位端２２０とを有する試料採取管２１６を備えていてよい。試料採取管２１６の外径は約６．３５ｍｍ～約２５．４ｍｍの範囲であり得る。図７および８に示されるように、試料採取管２１６の近位端２２０は容器２０２の近位端２０８から伸長しており、試料採取管２１６の遠位端２１８はチャンバ２０４内に伸長している。試料採取管２１６は、ほかの粒子が形成されている粒子作製工程の間にチャンバ２０４から少量の粒子試料を取り出すよう設計されていてよい。特に、試料採取管２１６は、処理中、操作者がチャンバ２０４を開けたり試料採取管２１６を捕集装置２００の残りの部分から取り外したりせずに少量の粒子試料を取り出すことを可能にする、試料採取器を備えていてよい。これにより、操作者が工程を続行しながら少量の粒子試料を試験し、製品が仕様の範囲内にあることを確認することが可能になる。例えば、試料に関して粒子径または残留溶媒の分析を実施し得る。測定した仕様が所望の仕様と合致しない場合、望ましくない特性を有する製品のバッチ全体が作製される前に、粒子形成工程の操作パラメータを適切に調節してその状況を補正し得る。
【0093】
チャンバ２０４と出口２１２の間に位置する多孔性材料２１４は、様々な形態をとり得る。１つの例では、多孔性材料２１４は、フリット、メッシュ、布からなる群より選択される。１つの具体例として、多孔性材料２１４は高効率粒子捕集（ＨＥＰＡ）フィルタを含み得る。ＨＥＰＡフィルタの１つの例は、ガラス繊維からなる直径約０．５マイクロメートル～約２．０マイクロメートルの繊維がランダムに配置されたマットを備え得る。別の例では、多孔性材料２１４は、遠位端２２２と近位端２２４とを有する焼結フィルタを含む。このような例では、容器２０２の近位端２０８から焼結フィルタの近位端２２４が伸長して出口２１２と連結され、焼結フィルタの遠位端２２２がチャンバ２０４内に伸長している。このような焼結フィルタは、例として、多孔性のステンレス鋼フィルタカートリッジを備えたものであり得る。これ以外の多孔性材料も考えられる。
【0094】
入口２１０は、粒子ろ過システムの出口と入口２１０とを連結する接続機構を備えていてよい。１つの例では、接続機構は１つまたは複数のサニタリー継手を含む。別の例では、接続機構は、粒子ろ過システムの出口と入口２１０との間にねじ式連結部を含む。また別の例では、接続機構は１つまたは複数の圧縮継手を含む。接続機構の例はこれ以外にも考えられる。
【0095】
さらに、図９に示されるように、捕集装置２００はさらに、容器２０２のチャンバ２０４内に位置する捕集インサート２２６およびチャンバ２０４の内壁２３０と捕集インサート２２６との間に位置する支持フレーム２２８を備えていてよい。捕集インサート２２６は、例として、プラスチック袋であり得る。図１０に示されるように、支持フレーム２２８は、遠位リング２３２、近位リング２３４、遠位リング２３２と近位リング２３４とを連結する１つまたは複数の支持脚２３６および近位リング２３４に近接した位置にあるガスケット２３８を備えていてよい。１つの例では、ガスケット２３８はネオプレンガスケットを含み得る。容器２０２は、粒子捕集終了時に取り外して捕集インサート２２６に触れることが可能な取外し可能な蓋２４０を備えていてよい。このような例では、捕集インサート２２６は、捕集インサート２２６の上端が支持フレーム２２８の上部に折り重なり、蓋が閉じた位置にあるときにガスケット２３８と取外し可能な蓋２４０との間で密閉されるように容器２０２のチャンバ２０４内に位置し得る。これ以外の配置も考えられる。
【0096】
方法の１つの具体例では、アセトンでパクリタキセルの６５ｍｇ／ｍｌ溶液を調製する。加圧チャンバ内にノズルと音響プローブを約８ｍｍ離して配置する。沈殿したパクリタキセルナノ粒子を捕集するため、約１００ｎｍの穴を有するステンレス鋼メッシュフィルタを加圧チャンバに取り付ける。製造装置の加圧チャンバに超臨界二酸化炭素を入れ、約３７℃、流速１８ｋｇ／時で約１２００ｐｓｉ（約８２７３ｋＰａ）にする。音響プローブを周波数２０ｋＨｚで最大出力の６０％の振幅に調節する。パクリタキセルを含有するアセトン溶液を流速２ｍＬ／分で約６０分間、ノズルから送り込む。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに送り込み、沈殿したパクリタキセルの凝集物および粒子を超臨界二酸化炭素から捕集する。パクリタキセルのナノ粒子の入ったフィルタを開け、生じた生成物をフィルタから回収する。
【0097】
方法の１つの具体例では、エタノールでドセタキセルの７９．３２ｍｇ／ｍｌ溶液を調製する。加圧チャンバ内にノズルと音響プローブを約９ｍｍ離して配置する。沈殿したドセタキセルナノ粒子を捕集するため、約１００ｎｍの穴を有するステンレス鋼メッシュフィルタを加圧チャンバに取り付ける。製造装置の加圧チャンバに超臨界二酸化炭素を入れ、約３８℃、流速６３ｓｌｐｍ（標準リットル／分）で約１２００ｐｓｉ（約８２７３ｋＰａ）にする。音響プローブを周波数２０ｋＨｚで総出力の６０％に調節する。ドセタキセルを含有するエタノール溶液を流速２ｍＬ／分で約９５分間、薬物溶液がなくなるまでノズルから送り込む。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに送り込み、沈殿したドセタキセルの凝集物および粒子を超臨界二酸化炭素から捕集する。ドセタキセルのナノ粒子の入ったフィルタを開け、生じた生成物をフィルタから回収する。
【0098】
さらに、上記のシステムは、さらに大きい粒子作製システムの構成要素であってよい。このような粒子作製システムは、１つまたは複数の上記のようなノズルアセンブリ、各ノズルのオリフィスに近接した位置にある音響エネルギー源、１つまたは複数のノズルアセンブリと連通した１つまたは複数の粒子ろ過システムおよび１つまたは複数の粒子ろ過システムと連通した１つまたは複数の粒子捕集装置を備えていてよい。１つの例では、１つまたは複数の粒子ろ過システムは、少なくとも１つの高圧収集フィルタシステムと、その収集フィルタの下流に直列した少なくとも１つの低圧捕集フィルタシステムとを備えた直列粒子ろ過システムを含む。このような例では、粒子作製システムは、少なくとも２つの粒子収集フィルタと、２つの粒子捕集フィルタと、２つの捕集装置とを備え得る。
【0099】
別の態様では、本発明は、本発明の任意の実施形態または諸実施形態の組合せの方法によって調製される化合物粒子を提供する。
【0100】
実施例
材料および方法
Ｐｈｙｔｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ社（ブリティッシュコロンビア州、カナダ）からロット番号がそれぞれＦＰ２－１５００４およびＤＴ７－１４０２５の未加工のパクリタキセルおよびドセタキセルを購入した。ともに未加工形態で特徴を明らかにした。Ｄｅｃｏ－ＰＢＭ－Ｖ－０．４１ミル（Ｄｅｃｏ社）を用いて両薬の粉砕を実施した。粉砕条件は両化合物とも以下の通りであった：
ボールサイズ＝５ｍｍ
ＲＰＭ＝６００
処理時間＝６０分
室温。
材料および方法
Ｐｈｙｔｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ社（ブリティッシュコロンビア州、カナダ）からロット番号がそれぞれＦＰ２－１５００４およびＤＴ７－１４０２５の未加工のパクリタキセルおよびドセタキセルを購入した。ともに未加工形態で特徴を明らかにした。Ｄｅｃｏ－ＰＢＭ－Ｖ－０．４１ミル（Ｄｅｃｏ社）を用いて両薬の粉砕を実施した。粉砕条件は両化合物とも以下の通りであった：
ボールサイズ＝５ｍｍ
ＲＰＭ＝６００
処理時間＝６０分
室温。
【0101】
パクリタキセル粒子の調製
アセトンでパクリタキセルの６５ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。晶析チャンバ内にＢＥＴＥ ＭｉｃｒｏＷｈｉｒｌ（登録商標）フォグノズル（ＢＥＴＥ Ｆｏｇ Ｎｏｚｚｌｅ社）と音響プローブ（Ｑｓｏｎｉｃａ社、型番Ｑ７００）を約８ｍｍ離して配置した。沈殿したパクリタキセルナノ粒子を捕集するため、約１００ｎｍの穴を有するステンレス鋼メッシュフィルタを晶析チャンバに取り付けた。製造装置の晶析チャンバに超臨界二酸化炭素を入れ、約３８℃、流速２４ｋｇ／時で約１２００ｐｓｉ（約８２７３ｋＰａ）にした。音響プローブを周波数２０ｋＨｚで総出力の６０％に調節した。パクリタキセルを含有するアセトン溶液を流速４．５ｍＬ／分で約３６時間、ノズルから送り込んだ。作製されたパクリタキセルナノ粒子は、別個に３回実施した平均で、個数加重平均径が０．８１μｍ、標準偏差が０．７４μｍであった。
アセトンでパクリタキセルの６５ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。晶析チャンバ内にＢＥＴＥ ＭｉｃｒｏＷｈｉｒｌ（登録商標）フォグノズル（ＢＥＴＥ Ｆｏｇ Ｎｏｚｚｌｅ社）と音響プローブ（Ｑｓｏｎｉｃａ社、型番Ｑ７００）を約８ｍｍ離して配置した。沈殿したパクリタキセルナノ粒子を捕集するため、約１００ｎｍの穴を有するステンレス鋼メッシュフィルタを晶析チャンバに取り付けた。製造装置の晶析チャンバに超臨界二酸化炭素を入れ、約３８℃、流速２４ｋｇ／時で約１２００ｐｓｉ（約８２７３ｋＰａ）にした。音響プローブを周波数２０ｋＨｚで総出力の６０％に調節した。パクリタキセルを含有するアセトン溶液を流速４．５ｍＬ／分で約３６時間、ノズルから送り込んだ。作製されたパクリタキセルナノ粒子は、別個に３回実施した平均で、個数加重平均径が０．８１μｍ、標準偏差が０．７４μｍであった。
【0102】
ドセタキセル粒子の調製
エタノールでドセタキセルの７９．３２ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。加圧チャンバ内にノズルと音響プローブを約９ｍｍ離して配置した。沈殿したドセタキセルナノ粒子を捕集するため、約１００ｎｍの穴を有するステンレス鋼メッシュフィルタを加圧チャンバに取り付けた。製造装置の加圧チャンバに超臨界二酸化炭素を入れ、約３８℃、流速６８ｓｌｐｍで約１２００ｐｓｉ（約８２７３ｋＰａ）にした。音響プローブを周波数２０ｋＨｚで総出力の６０％に調節した。ドセタキセルを含有するエタノール溶液を流速２ｍＬ／分で約９５分間、ノズルから送り込む。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに送り込み、沈殿したドセタキセルの凝集物および粒子を超臨界二酸化炭素から捕集した。ドセタキセルのナノ粒子の入ったフィルタを開け、生じた生成物をフィルタから回収した。
エタノールでドセタキセルの７９．３２ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。加圧チャンバ内にノズルと音響プローブを約９ｍｍ離して配置した。沈殿したドセタキセルナノ粒子を捕集するため、約１００ｎｍの穴を有するステンレス鋼メッシュフィルタを加圧チャンバに取り付けた。製造装置の加圧チャンバに超臨界二酸化炭素を入れ、約３８℃、流速６８ｓｌｐｍで約１２００ｐｓｉ（約８２７３ｋＰａ）にした。音響プローブを周波数２０ｋＨｚで総出力の６０％に調節した。ドセタキセルを含有するエタノール溶液を流速２ｍＬ／分で約９５分間、ノズルから送り込む。次いで、混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに送り込み、沈殿したドセタキセルの凝集物および粒子を超臨界二酸化炭素から捕集した。ドセタキセルのナノ粒子の入ったフィルタを開け、生じた生成物をフィルタから回収した。
【0103】
作製されたドセタキセルナノ粒子は、エタノールで別個に３回実施した平均で、個数加重平均径が０．８２μｍ、標準偏差が０．６６μｍであった。
【0104】
粒子径解析
光遮蔽法およびレーザー回折法の両方により粒子径を解析した。光遮蔽法にはＰａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＡｃｃｕＳｉｚｅｒ ７８０ ＳＩＳシステムを用い、レーザー回折法にはＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＡＬＤ－７１０１を用いた。水に溶かした０．１０％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を分散剤に用いてパクリタキセルナノ粒子を解析した。ｉｓｏｐａｒ Ｇを分散剤に用いてドセタキセルナノ粒子を解析した。
光遮蔽法およびレーザー回折法の両方により粒子径を解析した。光遮蔽法にはＰａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＡｃｃｕＳｉｚｅｒ ７８０ ＳＩＳシステムを用い、レーザー回折法にはＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＡＬＤ－７１０１を用いた。水に溶かした０．１０％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を分散剤に用いてパクリタキセルナノ粒子を解析した。ｉｓｏｐａｒ Ｇを分散剤に用いてドセタキセルナノ粒子を解析した。
【0105】
約４ｍｇのパクリタキセル粒子を入れたガラスバイアルにろ過済みの分散剤を約７ｍＬ加えることによりパクリタキセル懸濁液を調製した。バイアルを約１０秒間ボルテックスした後、超音波浴で約１分間、超音波処理した。試料が既に懸濁していれば、パクリタキセル懸濁液と０．１％ＳＤＳ溶液の１：１溶液を作製し、１０秒間ボルテックスし、超音波浴で１分間、超音波処理した。
【0106】
約４ｍｇのドセタキセル粒子を入れたプラスチックバイアルにろ過済みの分散剤を約７ｍＬ加えることによりドセタキセル懸濁液を調製した。バイアルを約１０秒間ボルテックスした後、超音波浴で約２分間、超音波処理した。この懸濁液をレーザー回折解析に用いた。パーティクルフリーの１２５ｍＬプラスチックボトルに未使用の懸濁液を注入し、次いで、これにろ過済みの分散剤を入れて約１００ｍＬにした。懸濁液を約１０秒間ボルテックスした後、超音波浴で約２分間、超音波処理した。この希釈懸濁液を光遮蔽解析に用いた。
【0107】
最初にバックグラウンド試験を実施した後、ＡｃｃｕＳｉｚｅｒ ７８０ ＳＩＳで粒子を解析した。蠕動ポンプを用いてリザーバから０．２２μｍ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタに通してボトル内に送り込むことにより、新たなパーティクルフリーのプラスチックボトルをブランク懸濁溶液で満たした。バックグラウンド解析を実施して、１ｍＬ当たりの粒子カウント数が１ｍＬ当たり１００個未満であることを確認した。溶液の濃度に応じて５～１００μＬの少量のパクリタキセル懸濁液をバックグラウンド試験からピペットでプラスチックボトルに入れ、約１００ｍＬの分散剤で満たし、解析を実施した。カウント数をモニターし、解析全体を通じて１ｍＬ当たりの粒子カウント数が６０００～８０００に達し、かつ／または維持されるようパクリタキセル溶液を加えた。解析終了後、バックグラウンドデータを除外し、カウント数が４に満たない測定値をすべて除外した。
【0108】
ＳＡＬＤ－７１０１にバッチセルを用いて粒子を解析するため、Ｍａｎｕａｌ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔを選択して解析を開始した。屈折率は１．５～１．７に設定した。バッチセルに刻まれた線をわずかに越えるまでろ過済みの分散剤を満たした。ブランク測定を実施した。必要に応じて、全般的には１ｍＬ未満、溶液の濃度によっては１００μＬまでの少量のＡＰＩ（パクリタキセルまたはドセタキセル）懸濁液を吸光度単位０．１５～０．２の許容される吸光度に達するまでピペットでバッチセルに入れた。測定を実行し、得られたグラフのうち最も信頼度の高いものを選択し、バックグラウンドを自動で考慮に入れた。
【0109】
ＢＥＴ解析
２００～３００ｍｇの質量既知の分析物を３０ｍＬの試料管に加えた。次いで、充填した試料管をＰｏｒｏｕｓ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社のＳＯＲＰＴＯＭＥＴＥＲ（登録商標）、ＢＥＴ－２０２Ａモデルに装填した。次いで、ＢＥＴＷＩＮ（登録商標）ソフトウェアパッケージを用いて自動試験を実施した後、各試料の表面積を算出した。
２００～３００ｍｇの質量既知の分析物を３０ｍＬの試料管に加えた。次いで、充填した試料管をＰｏｒｏｕｓ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社のＳＯＲＰＴＯＭＥＴＥＲ（登録商標）、ＢＥＴ－２０２Ａモデルに装填した。次いで、ＢＥＴＷＩＮ（登録商標）ソフトウェアパッケージを用いて自動試験を実施した後、各試料の表面積を算出した。
【0110】
かさ密度分析物
パクリタキセルまたはドセタキセルの粒子調製物をプラスチック秤量用漏斗から風袋を測定した１０ｍＬメスシリンダーに室温で加えた。薬物の質量を０．１ｍｇの位まで測定し、体積を０．１ｍＬの位まで測定し、密度を算出した。
パクリタキセルまたはドセタキセルの粒子調製物をプラスチック秤量用漏斗から風袋を測定した１０ｍＬメスシリンダーに室温で加えた。薬物の質量を０．１ｍｇの位まで測定し、体積を０．１ｍＬの位まで測定し、密度を算出した。
【0111】
溶解試験
パクリタキセル
約５０ｍｇの原料（すなわち、未加工パクリタキセル、粉砕パクリタキセルまたはパクリタキセル粒子）と約１．５グラムの１ｍｍガラスビーズをバイアル内で約１時間転がすことによってビーズを原料で覆った。ビーズをステンレス鋼メッシュ容器に移し、３７℃、ｐＨ７、５０／５０（ｖ／ｖ）のメタノール／水溶媒の入った溶解浴および７５ｒｐｍで稼働するＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）に入れた。１０分後、２０分後、３０分後、６０分後および９０分後、５ｍＬ量を取り出し、０．２２μｍフィルタでろ過し、Ｕ（Ｖ／Ｖ）ｉｓ分光光度計を用いて２２７ｎｍで分析した。試料の吸光度値を溶解溶媒で調製した標準溶液のものと比較して、溶解した原料の量を求めた。
パクリタキセル
約５０ｍｇの原料（すなわち、未加工パクリタキセル、粉砕パクリタキセルまたはパクリタキセル粒子）と約１．５グラムの１ｍｍガラスビーズをバイアル内で約１時間転がすことによってビーズを原料で覆った。ビーズをステンレス鋼メッシュ容器に移し、３７℃、ｐＨ７、５０／５０（ｖ／ｖ）のメタノール／水溶媒の入った溶解浴および７５ｒｐｍで稼働するＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）に入れた。１０分後、２０分後、３０分後、６０分後および９０分後、５ｍＬ量を取り出し、０．２２μｍフィルタでろ過し、Ｕ（Ｖ／Ｖ）ｉｓ分光光度計を用いて２２７ｎｍで分析した。試料の吸光度値を溶解溶媒で調製した標準溶液のものと比較して、溶解した原料の量を求めた。
【0112】
ドセタキセル
約５０ｍｇの原料（すなわち、未加工ドセタキセル、粉砕ドセタキセルまたはドセタキセル粒子）を３７℃、ｐＨ７、１５／８５（ｖ／ｖ）のメタノール／水溶媒の入った溶解浴および７５ｒｐｍで稼働するＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）に直接入れた。５分後、１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後および２２５分後、５ｍＬ量を取り出し、０．２２μｍフィルタでろ過し、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を用いて２３２ｎｍで分析した。試料の吸光度値を溶解溶媒で調製した標準溶液のものと比較して、溶解した原料の量を求めた。
約５０ｍｇの原料（すなわち、未加工ドセタキセル、粉砕ドセタキセルまたはドセタキセル粒子）を３７℃、ｐＨ７、１５／８５（ｖ／ｖ）のメタノール／水溶媒の入った溶解浴および７５ｒｐｍで稼働するＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）に直接入れた。５分後、１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後および２２５分後、５ｍＬ量を取り出し、０．２２μｍフィルタでろ過し、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を用いて２３２ｎｍで分析した。試料の吸光度値を溶解溶媒で調製した標準溶液のものと比較して、溶解した原料の量を求めた。
【0113】
結果
上記のプロトコルおよびその変形形態（すなわち、ノズル、フィルタ、音響エネルギー源、流速などを変えたもの）を用いて作製した粒子のＢＥＴ表面積は、２２～３９ｍ2／ｇの範囲であった。図１に、本発明の方法を用いて作製した例示的粒子を示す。比較により、未加工パクリタキセルのＢＥＴ表面積は７．２５ｍ2／ｇと測定され（図２）、米国特許第５８３３８９１号および同第５８７４０２９号の方法に従って作製したパクリタキセル粒子は１１．３～１５．５８ｍ2／ｇの範囲であった。本発明の方法を用いて得られた例示的粒子径を表１に示す。
上記のプロトコルおよびその変形形態（すなわち、ノズル、フィルタ、音響エネルギー源、流速などを変えたもの）を用いて作製した粒子のＢＥＴ表面積は、２２～３９ｍ2／ｇの範囲であった。図１に、本発明の方法を用いて作製した例示的粒子を示す。比較により、未加工パクリタキセルのＢＥＴ表面積は７．２５ｍ2／ｇと測定され（図２）、米国特許第５８３３８９１号および同第５８７４０２９号の方法に従って作製したパクリタキセル粒子は１１．３～１５．５８ｍ2／ｇの範囲であった。本発明の方法を用いて得られた例示的粒子径を表１に示す。
【0114】
【表1】
【0115】
未加工薬、粉砕薬物粒子および本発明の方法によって作製した薬物粒子のかさ密度、ＳＳＡおよび溶解速度に関する比較試験（上記の通りに実施したもの）を下の表２および３に記載する。パクリタキセル原料およびドセタキセル原料の溶解経時変化全体をそれぞれ表４および５に記載する。
【0116】
【表2】
【0117】
【表3】
【0118】
【表4】
【0119】
【表5】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
