特許 7096957 精製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-06-28

(45)【発行日】2022-07-06

(54)【発明の名称】精製方法

(51)【国際特許分類】

   B01D 9/02 20060101AFI20220629BHJP

   C07D 277/56 20060101ALI20220629BHJP

   C07C 59/86 20060101ALI20220629BHJP

   C07C 229/40 20060101ALI20220629BHJP

【ＦＩ】

B01D9/02 601F

B01D9/02 604

B01D9/02 621

C07D277/56

C07C59/86

C07C229/40

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2022517273

(86)(22)【出願日】2021-07-06

(86)【国際出願番号】 JP2021025388

(87)【国際公開番号】W WO2022014395

(87)【国際公開日】2022-01-20

【審査請求日】2022-03-16

(31)【優先権主張番号】PCT/JP2020/027266

(32)【優先日】2020-07-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000004064

【氏名又は名称】日本碍子株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000017

【氏名又は名称】特許業務法人アイテック国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】藤内 謙光

(72)【発明者】

【氏名】加藤 大貴

(72)【発明者】

【氏名】近藤 良夫

(72)【発明者】

【氏名】山田 和成

【審査官】小川 慶子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／０３４３０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００５－５２４５９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５１２７８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５２９５３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００４－２６７１１４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｂ０１Ｄ ９／０２

Ｃ０７Ｄ ２７７／５６

Ｃ０７Ｃ ５９／８６

Ｃ０７Ｃ ２２９／４０

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１つの結晶形を持つ化合物を結晶化させる精製方法であって、
前記化合物を溶媒に溶解させた溶液から特定の結晶形が析出する特定の赤外線波長を目標波長に設定し、前記目標波長を含む赤外線を放出可能な赤外線放出装置を用いて、前記溶液に前記目標波長を含む赤外線を照射させながら前記溶媒を蒸発させて前記特定の結晶形を析出させる方法であり、
前記特定の赤外線波長を前記目標波長に設定するにあたり、前記結晶形の赤外線吸収スペクトルと前記溶媒に対する前記化合物の溶解速度とに基づいて設定する、
精製方法。

【請求項2】

前記化合物は、複数の結晶形を持つものである、
請求項１に記載の精製方法。

【請求項3】

前記特定の赤外線波長を前記目標波長に設定するにあたり、前記結晶形の安定度と前記結晶形の赤外線吸収スペクトルと前記溶媒に対する前記化合物の溶解速度とに基づいて設定する、
請求項１又は２に記載の精製方法。

【請求項4】

前記赤外線放出装置は、板状の放射体と、熱源としての面状ヒーターとを有する、
請求項１～３のいずれか１項に記載の精製方法。

【請求項5】

前記赤外線放出装置は、前記目標波長にピークを有する赤外線を放出可能である、
請求項１～４のいずれか１項に記載の精製方法。

【請求項6】

前記赤外線放出装置は、外から内に向かって金属パターンと誘電体層と金属基板とがこの順に積層された構造体から前記目標波長にピークを有する赤外線を放出するものであり、前記金属パターンは、前記誘電体層状に同じ形状で同じサイズの金属電極が互いに等間隔に配列されたものであり、前記金属電極の幅に応じて放射する赤外線のピーク波長が変化する、
請求項５に記載の精製方法。

【請求項7】

前記化合物は、フェブキソスタット、ロキソプロフェン又はジクロフェナクである、
請求項１～６のいずれか１項に記載の精製方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、精製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

目的とする有機化合物を精製する方法として、蒸留、再結晶、クロマトグラフィ、抽出などが一般的に知られている。また、レーザ光を利用した有機化合物の精製方法が特許文献１に開示されている。特許文献１では、結晶形として安定形及び準安定形を含む物質の溶液から準安定形の物質を選択的に製造するにあたり、溶液中へレーザ光を照射することにより気泡を発生させて準安定形結晶核を発生させ、準安定形結晶を選択的に製造している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【文献】特開２０１４－１８９４６２号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

しかしながら、特許文献１では、レーザ光照射は溶液中に気泡を発生させるために行っており、赤外吸収波長光については着目されていない。

【0005】

本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、化合物を溶媒に溶解させた溶液から特定の結晶形を得ることを主目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の精製方法は、
少なくとも１つの結晶形を持つ化合物を結晶化させる精製方法であって、
前記化合物を溶媒に溶解させた溶液から特定の結晶形が析出する特定の赤外線波長を目標波長に設定し、前記目標波長を含む赤外線を放出可能な赤外線放出装置を用いて、前記溶液に前記目標波長を含む赤外線を照射させながら前記溶媒を蒸発させて前記特定の結晶形を析出させる、
ものである。

【0007】

この精製方法によれば、化合物を溶解させる溶媒と溶液に照射する赤外線とを調整することにより、化合物を溶媒に溶解させた溶液から特定の結晶形を析出させることができる。特定の結晶形が析出する理由は明らかではないが、以下のように考えられる。複数の結晶形を持つ化合物についていえば、通常、溶媒の種類によって化合物の溶解速度が異なる。溶解速度は結晶の析出しやすさと関連があると考えられる。また、照射される赤外線の吸収率が高い結晶形ほど、熱振動が活発になり結晶核が生成されにくくなると考えられる。こうしたことから、特定の結晶形が析出するのに適した条件は、化合物を溶解させる溶媒と溶液に照射する赤外線とによって決まると考えられる。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】精製装置１の斜視図（一部を断面で示した）。

【図2】赤外線ヒーター１０の部分底面図。

【図3】フェブキソスタットの赤外線吸収スペクトルを示すグラフ。

【図4】ロキソプロフェンの赤外線吸収スペクトルを示すグラフ。

【図5】ジクロフェナクの赤外線吸収スペクトルを示すグラフ。

【発明を実施するための形態】

【0009】

以下に本発明の好適な実施形態について説明する。

【0010】

本実施形態の精製方法は、少なくとも１つの結晶形を持つ化合物を結晶化させる精製方法であって、その化合物を溶媒に溶解させた溶液から特定の結晶形が析出する特定の赤外線波長を目標波長に設定し、目標波長を含む赤外線を放出可能な赤外線放出装置を用いて、溶液に目標波長を含む赤外線を照射させながら溶媒を蒸発させて特定の結晶形を析出させるものである。

【0011】

化合物は、複数の結晶形を持つものであってもよいし、１つの結晶形を持つものであってもよい。

【0012】

例えば、４つの結晶形ａ１，ａ２，ｂ１，ｂ２を持つ有機化合物Ｘの原料を溶媒に溶かした溶液から、溶媒を蒸発させて特定の結晶形を析出させる場合について説明する。ここでは、予備実験の結果に基づいて特定の結晶形を析出させる場合について説明する。１つめの予備実験では、有機化合物Ｘの原料を溶媒ｐ１に溶かした溶液に、波長λ１［μｍ］を含む赤外線を照射させながら溶媒ｐ１を蒸発させたところ、結晶形ａ１が析出したとする。２つめの予備実験では、有機化合物Ｘの原料を溶媒ｐ１に溶かした溶液に、波長λ２［μｍ］を含む赤外線を照射させながら溶媒ｐ１を蒸発させたところ、結晶形ａ２が析出したとする。３つめの予備実験では、有機化合物Ｘの原料を溶媒ｐ２に溶かした溶液に、波長λ１［μｍ］を含む赤外線を照射させながら溶媒ｐ２を蒸発させたところ、結晶形ｂ１が析出したとする。４つめの予備実験では、有機化合物Ｘの原料を溶媒ｐ２に溶かした溶液に、波長λ２［μｍ］を含む赤外線を照射させながら溶媒ｐ２を蒸発させたところ、結晶形ｂ２が析出したとする。そうした場合、結晶形ａ１を析出させたければ、１つめの予備実験で使用した溶媒ｐ１と波長λ１［μｍ］を含む赤外線を採用する。結晶形ａ２を析出させたければ、２つめの予備実験で使用した溶媒ｐ１と波長λ２［μｍ］を含む赤外線を採用する。結晶形ｂ１を析出させたければ、３つめの予備実験で使用した溶媒ｐ２と波長λ１［μｍ］を含む赤外線を採用する。結晶形ｂ２を析出させたければ、４つめの予備実験で使用した溶媒ｐ２と波長λ２［μｍ］を含む赤外線を採用する。

【0013】

ここで、波長λ１［μｍ］や波長λ２［μｍ］を設定するにあたっては、結晶形の赤外線吸収スペクトルと溶媒に対する原料の溶解速度とに基づいて設定するのが好ましく、結晶形の安定度と結晶形の赤外線吸収スペクトルと溶媒に対する原料の溶解速度とに基づいて設定するのがより好ましい。各結晶形の赤外線吸収スペクトルは異なることが多く、ある波長に対する各結晶形の吸収率は異なることが多い。ある波長を含む赤外線が溶液に照射されると、その波長に対する吸収率の高い結晶形は吸収率の低い結晶形に比べて熱振動が活発になり結晶核が生成されにくくなるため析出しにくくなると考えられる。一方、原料の溶解速度が速い溶媒と遅い溶媒とでは、結晶核を生成しやすい結晶形が異なると考えられる。例えば、安定度の高い結晶形は、他の結晶形に比較して溶解しにくい性質を持つことが多いため、溶解速度が速い溶媒を用いた場合に選択的に析出する可能性が高い。安定度の低い結晶形は、溶解速度が遅い溶媒を用いた場合に選択的に析出する可能性が高い。そのため、波長λ１［μｍ］や波長λ２［μｍ］は、結晶形の赤外線吸収スペクトルと溶媒に対する原料の溶解速度とに基づいて設定するのが好ましく、結晶形の安定度と結晶形の赤外線吸収スペクトルと溶媒に対する原料の溶解速度とに基づいて設定するのがより好ましい。例えば、波長λ１［μｍ］を含む赤外線として波長λ１［μｍ］にピークを有する赤外線を用いてもよく、波長λ２［μｍ］を含む赤外線として波長λ２［μｍ］にピークを有する赤外線を用いてもよい。

【0014】

また、例えば、１つの結晶形ｃを持つ有機化合物Ｙを溶媒ｑに溶かした溶液から、溶媒ｑを蒸発させて結晶形ｃを析出させる場合について説明する。ここでは、予備実験において、有機化合物Ｙを溶媒ｑに溶かした溶液に、波長α［μｍ］を含む赤外線を照射させながら溶媒ｑを蒸発させたところ、結晶形ｃが析出したとする。また、有機化合物Ｙを溶媒ｑに溶かした溶液に、赤外線を照射することなく溶媒ｑを蒸発させたところ、結晶形ｃは析出せずアモルファスになったとする。そうした場合、結晶形ｃを析出させたければ、有機化合物Ｙを溶媒ｑに溶かした溶液に、波長α［μｍ］を含む赤外線を照射させながら溶媒ｑを蒸発させればよい。例えば、波長α［μｍ］を含む赤外線として波長α［μｍ］にピークを有する赤外線を用いてもよい。

【0015】

本実施形態の精製方法で精製可能な化合物としては、特に限定するものではないが、例えば、フェブキソスタット、テルフェナジン、インドメタシン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、カフェイン、ジクロフェナク、カルバマゼピンなどが挙げられる。また、化合物の原料を溶解させる溶媒としては、特に限定するものではないが、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール（イソプロパノール（ＩＰＡ））、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロフォルムなどのハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；アルコール系溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。

【0016】

本実施形態の精製方法では、波長λ［μｍ］を含む赤外線を放出可能な赤外線放出装置であれば、どのようなものでも用いることができる。例えば、赤外線放出装置としては、板状の放射体と、熱源としての面状ヒーターとを有するものを用いることができる。また、赤外線放出装置としては、波長λ［μｍ］にピークを有する赤外線、特に波長λ［μｍ］にピークを有する半値幅の狭い赤外線を放出可能な赤外線放出装置を用いることが好ましい。そのような赤外線放出装置としては、例えば、メタマテリアルエミッターやフィルタ付きの赤外線放出装置などが挙げられる。メタマテリアルエミッターとしては、ＭＩＭ（Metal-Insulator-Metal）タイプ、マイクロキャビティタイプ、メタアトムタイプ、積層タイプなどが挙げられる。ＭＩＭタイプについては、例えば参考文献１（JSME TED Newsletter, No.74, pp.7-10, 2014）に記載されたものを用いることができる。このＭＩＭタイプについては、後で詳述する。マイクロキャビティタイプやメタアトムタイプとしては、例えば参考文献２（JSME TED Newsletter, No.74, pp.2-6, 2014）に記載されたものを用いることができる。積層タイプとしては、例えば参考文献３（ACS Cent. Sci., Vol.5, pp319-326, 2019）に記載されたものを用いることができる。フィルタ付きの赤外線放出装置としては、例えば特許第６４４２３５５号公報に記載された赤外線ヒーターを用いることができる。

【0017】

図１は、精製装置１の斜視図であり、一部を断面で示した。図２は、赤外線ヒーター１０の部分底面図である。なお、左右方向、前後方向及び上下方向は、図１に示した通りとする。

【0018】

精製装置１は、赤外線ヒーター１０を用いてフラットシャーレ２０内の溶液２２から特定の結晶形を析出させる装置である。溶液２２は、複数の結晶形を持つ化合物を溶媒に溶解させたものである。

【0019】

赤外線ヒーター１０は、ＭＩＭタイプのメタマテリアルエミッターの一例であり、ヒーター本体１１と、構造体３０と、ケーシング７０とを備えている。この赤外線ヒーター１０は、下方に配置されたフラットシャーレ２０内の溶液２２に向けて赤外線を放射する。

【0020】

ヒーター本体１１は、いわゆる面状ヒーターとして構成されており、線状の部材をジグザグに湾曲させた発熱体１２と、発熱体１２に接触して発熱体１２の周囲を覆う絶縁体である保護部材１３とを備えている。発熱体１２の材質としては、例えばＷ，Ｍｏ，Ｔａ，Ｆｅ－Ｃｒ－Ａｌ合金及びＮｉ－Ｃｒ合金などが挙げられる。保護部材１３の材質としては、例えばポリイミドなどの絶縁性の樹脂やセラミックス等が挙げられる。ヒーター本体１１は、ケーシング７０の内部に配置されている。発熱体１２の両端は、ケーシング７０に取り付けられた図示しない一対の入力端子にそれぞれ接続されている。この一対の入力端子を介して、発熱体１２に外部から電力を供給可能である。なお、ヒーター本体１１は、絶縁体にリボン状の発熱体を巻き付けた構成の面状ヒーターとしてもよい。

【0021】

構造体３０は、発熱体１２の下方に配設された板状の放射体である。構造体３０は、赤外線ヒーター１０の下方外側から内側に向かって、第１導体層３１（金属パターン）と、誘電体層３４と、第２導体層３５（金属基板）と、支持基板３７とがこの順に積層されている。構造体３０は、ケーシング７０の下方の開口を塞ぐように配置されている。

【0022】

第１導体層３１は、図２に示すように、誘電体層３４上に同じ形状で同じサイズの金属電極３２が互いに等間隔に配設された周期構造をもつ金属パターンとして構成されている。具体的には、第１導体層３１は、複数の四角形状の金属電極３２が誘電体層３４上で左右方向に間隔Ｄ１ずつ離れて互いに等間隔に配設されると共に前後方向に間隔Ｄ２ずつ離れて互いに等間隔に配設された金属パターンとして構成されている。金属電極３２は、厚さ（上下高さ）が横幅Ｗ１（左右方向の幅）及び縦幅Ｗ２（前後方向の幅）よりも小さい形状をしている。金属パターンの横方向の周期はΛ１＝Ｄ１＋Ｗ１、縦方向の周期はΛ２＝Ｄ２＋Ｗ２である。ここではＤ１とＤ２とは等しく、Ｗ１とＷ２とは等しいとする。金属電極３２の材料としては、例えば金、アルミニウム（Ａｌ）などが挙げられる。金属電極３２は、図示しない接着層を介して誘電体層３４に接合されている。接着層の材質としては、例えばクロム（Ｃｒ）、チタン（Ｔｉ）、ルテニウム（Ｒｕ）などが挙げられる。

【0023】

誘電体層３４は、上面が第２導体層３５に接合された平板状の部材である。誘電体層３４は、第１導体層３１と第２導体層３５との間に挟まれている。誘電体層３４の下面のうち金属電極３２が配設されていない部分は、対象物に赤外線を放射する放射面３８となっている。誘電体層３４の材質としては、例えばアルミナ（Ａｌ₂Ｏ₃），シリカ（ＳｉＯ₂）などが挙げられる。

【0024】

第２導体層３５は、上面が支持基板３７に図示しない接着層を介して接合された金属板である。第２導体層３５の材質は、第１導体層３１と同様の材質を用いることができる。接着層の材質としては、例えばクロム（Ｃｒ）、チタン（Ｔｉ）、ルテニウム（Ｒｕ）などが挙げられる。

【0025】

支持基板３７は、ケーシング７０の内部に図示しない固定具などにより固定された平板状の部材であり、第１導体層３１、誘電体層３４及び第２導体層３５を支持する。支持基板３７の材質としては、例えばＳｉウェハ、ガラスなどのように、平滑面が維持しやすく、耐熱性が高く、熱反りが低い素材が挙げられる。支持基板３７は、ヒーター本体１１の下面に接触していてもよいし、接触せず空間を介して上下に離間して配設されていてもよい。支持基板３７とヒーター本体１１とが接触している場合には両者は接合されていてもよい。

【0026】

こうした構造体３０は、特定の波長の赤外線を選択的に放射する特性を有するメタマテリアルエミッターとして機能する。この特性は、マグネティックポラリトン（Magneticpolariton）で説明される共鳴現象によるものと考えられている。なお、マグネティックポラリトンとは、上下２層の導体（第１導体層３１及び第２導体層３５）間の誘電体（誘電体層３４）内において強い電磁場の閉じ込め効果が得られる共鳴現象のことである。これにより、構造体３０では、誘電体層３４のうち第２導体層３５と金属電極３２とによって挟まれる部分が赤外線の放射源となる。そして、その放射源から放たれる赤外線は金属電極３２をまわり込んで、誘電体層３４のうち金属電極３２が配設されていない部分（すなわち放射面３８）から周囲環境に放射される。また、この構造体３０では、第１導体層３１、誘電体層３４及び第２導体層３５の材質や、第１導体層３１の形状及び周期構造を調整することで、共鳴波長を調整することができる。これにより、構造体３０の放射面３８から放射される赤外線は、特定の波長の赤外線の放射率が高くなる特性を示す。本実施形態では、構造体３０が、波長０．９μｍ以上２５μｍ以下（好ましくは２．５μｍ以上２５μｍ以下（４０００～４００ｃｍ^-1））の範囲内に半値幅が２．０μｍ以下（好ましくは１．５μｍ以下、より好ましくは１．０μｍ以下）で放射率が０．７以上（好ましくは０．８以上）の最大ピークを有する赤外線を放射面３８から放射する特性を有するように、上述した材質、形状及び周期構造などが調整される。すなわち、構造体３０は、半値幅が比較的小さく放射率が比較的高い急峻な最大ピークを有する赤外線を放射する特性を有する。半値幅は、特に限定するものではないが、例えば２．０μｍ以下が好ましく、１．５μｍ以下がより好ましく、１．０μｍ以下が更に好ましい。

【0027】

ケーシング７０は、内部に空間を有し且つ底面が開放された略直方体の形状をしている。このケーシング７０内部の空間に、ヒーター本体１１及び構造体３０が配置されている。ケーシング７０は、発熱体１２から放出される赤外線を反射するように金属（例えばＳＵＳやアルミニウム）で形成されている。

【0028】

こうした精製装置１の使用例を以下に説明する。既に述べたように、４つの結晶形ａ１，ａ２，ｂ１，ｂ２を持つ有機化合物Ｘを溶媒に溶かした溶液から特定の結晶形を析出させる場合のうち、結晶形ａ１を析出させる場合を例にとって説明する。

【0029】

まず、赤外線ヒーター１０の第１導電層３１の下方位置に溶液２２の入ったフラットシャーレ２０を配置する。溶液２２は、有機化合物Ｘが溶媒ｐ１に溶解したものである。次に、図示しない電源から入力端子を介して発熱体１２の両端に電力を供給する。電力の供給は、発熱体１２の温度が予め設定された温度（特に限定するものではないが、例えば数百℃）になるように行う。所定の温度に達した発熱体１２からは、伝導・対流・放射の伝熱３形態のうち１以上の形態によって周囲にエネルギーが伝達され、構造体３０が加熱される。その結果、構造体３０は所定温度に上昇し、二次放射体となって、赤外線を放射するようになる。

【0030】

この場合、所定の波長λ１［μｍ］を目標波長に設定し、その波長λ１［μｍ］にピークを有する赤外線が構造体３０から放射されるように設定する。具体的には、構造体３０から放射される赤外線が所定の波長λ１［μｍ］にピークを有する赤外線となるように、構造体３０の金属電極３２の間隔Ｄ１，Ｄ２、金属電極３２の幅Ｗ１，Ｗ２及び金属パターンの周期Λ１，Λ２を設定する。フラットシャーレ２０内の溶液２２に波長λ１［μｍ］にピークを有する赤外線を照射すると、時間の経過と共に溶液２２の溶媒ｐ１が蒸発し、最終的に結晶形ａ１の有機化合物Ｘの結晶が選択的に析出する。

【0031】

上述した赤外線ヒーター１０は、目的波長の赤外線を主として放射するように設計されてはいるが、構造体３０の赤外線放射において、目的波長以外の放射をすべて除外することは困難であり、また大気下では、ヒーター各部からの周囲への対流放熱も予測される。したがって、実際のプロセスを構成する場合、こうした付随の熱流動が起因となって原料等が過度に温度上昇しないよう、装置形状等に各種考慮がなされるべきである。

【0032】

以上詳述した本実施形態の精製方法によれば、化合物を溶解させる溶媒と溶液に照射する赤外線のピーク波長とを調整することにより、化合物を溶媒に溶解させた溶液から特定の結晶形を析出させることができる。また、ＭＩＭタイプの赤外線ヒーター１０を用いるため、放射する赤外線のピーク波長を目的波長に精度よく合うように設計することができる。ここで、赤外線ヒーター１０の第１導体層３１は、同じ形状で同じサイズの金属電極３２が互いに等間隔に配設された周期構造をもつ金属パターンとして構成されている。赤外線ヒーター１０は、金属電極３２の横幅Ｗ１及び縦幅Ｗ２に応じて放射する赤外線のピーク波長が変化する。金属電極３２の横幅Ｗ１及び縦幅Ｗ２は、例えば周知の電子線描画装置による描画とリフトオフにより設計値通りに精度よく作ることができる。そのため、赤外線ヒーター１０から放射される赤外線のピーク波長を目的波長に合わせる作業を、比較的簡単に且つ精度よく行うことができる。

【0033】

なお、本発明は上述した実施形態に何ら限定されることはなく、本発明の技術的範囲に属する限り種々の態様で実施し得ることはいうまでもない。

【0034】

上述した実施形態では、金属電極３２を四角形状としたが、円形状としてもよい。この場合、円形状の金属電極３２の直径が横幅Ｗ１や縦幅Ｗ２に相当する。

【実施例】

【0035】

［基本情報］
・溶解速度
フェブキソスタット原料の各溶媒に対する溶解時間を以下のようにして調べた。溶媒として、エタノール、２－プロパノール、アセトニトリルを用いた。まず、実体顕微鏡（ＳＺＸ１６，オリンパス）に加熱ステージ（ＦＰ８０ＨＴ，メトラー）を設置し、加熱ステージの表面温度を５０±５℃に保持した。フェブキソスタット（製品コードＦ０８４７，東京化成工業）２５ｍｇをフラットシャーレ（φ３２ｍｍ×１６ｍｍ）に量り取り、溶媒を２ｍＬ秤量してシャーレに加え、直ちにガラス製の蓋を被せた。そのシャーレを加熱ステージに載置し、載置した時点から溶媒内にフェブキソスタットの溶け残りがないことを実体顕微鏡で確認した時点までの時間を溶解時間とした。その結果、溶解時間の短いものから順に並べると（換言すれば溶解速度の速いものから順に並べると）、エタノール、２－プロパノール、アセトニトリルとなった。その結果を表１に示す。

【0036】

ロキソプロフェン及びジクロフェナクの各原料についても、各溶媒に対する溶解時間をフェブキソスタットと同様にして調べた。それらの結果を表１に示す。

【0037】

【表1】

【0038】

・赤外線吸収スペクトル
フェブキソスタットは、複数の結晶形Ｆ１，Ｆ２，Ｑ，Ｈ１を有することが知られている。各結晶形の赤外線吸収スペクトルのグラフを図３に示す。ロキソプロフェンは、結晶形Ｆ１，Ｆ２を有することが知られている。各結晶形の赤外線吸収スペクトルのグラフを図４に示す。ジクロフェナクは、結晶形Ｆ１，Ｆ２を有することが知られている。各結晶形の赤外線吸収スペクトルのグラフを図５に示す。フェブキソスタット、ロキソプロフェン及びジクロフェナクにつき、各結晶形の赤外線吸収スペクトルの波長３．７μｍ及び６．７μｍにおける吸収率を表２に示す。

【0039】

【表2】

【0040】

［実施例１］
フェブキソスタット（製品コードＦ０８４７，東京化成工業）２５ｍｇをフラットシャーレ（φ３２ｍｍ×１６ｍｍ）に量り取り、エタノール（関東化学）１ｍＬを加え、８０℃に調温したホットプレート上で２分間加温し、軽く撹拌しながら溶解させることにより試験サンプルを作製した。試験サンプルに波長３．７μｍを含む赤外線（ここでは波長３．７μｍにピークを持つ赤外線）（放射源温度４００℃）を３０分間放射することで溶媒を蒸発させ結晶を析出させた。赤外線は、ＭＩＭタイプの赤外線ヒーター１０を用いて放射した。Ａｕ製の第１導体層３１（金属電極３２）の高さｈを１００ｎｍ、Ａｌ₂Ｏ₃製の誘電体層３４の厚みｄを１００ｎｍ、Ａｕ製の第２導体層３５の高さｆを２００ｎｍ、金属電極３２の横幅Ｗ１と縦幅Ｗ２を８４０ｎｍ、間隔Ｄ１，Ｄ２を１１６０ｎｍ、周期Λ１，Λ２を２０００ｎｍに設定し、波長３．７μｍにピークを持つ赤外線（半値幅０．５μｍ）を放射させた。析出した結晶について、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定したところ、結晶形はＦ１であった。ＸＲＤ分析は、Ｘ線回折装置（製品名ＵｌｔｉｍａＩＶ，Ｒｉｇａｋｕ）を用いて行った。

【0041】

［実施例２］
波長３．７μｍを含む赤外線の代わりに波長６．７μｍを含む赤外線（ここでは波長６．７μｍにピークを持つ赤外線）を用いた以外は、実施例１と同様にして試験サンプルを作製し、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定した。そうしたところ、結晶形はＦ２であった。実施例２では、赤外線ヒーター１０の第１導体層３１（ここでは円形の金属電極３２を有する層）の高さｈを５０ｎｍ、誘電体層３４の厚みｄを１９０ｎｍ、第２導体層３５の高さｆを１００ｎｍ、円形の金属電極３２の直径（Ｗ１，Ｗ２に相当）を２．１６μｍ、金属電極同士の間隔（Ｄ１、Ｄ２に相当）を１．８４μｍ、周期（Λ１，Λ２に相当）を４．０μｍに設定し、波長６．７μｍにピークを持つ赤外線（半値幅０．５μｍ）を放射させた。

【0042】

［実施例３］
エタノール１ｍＬの代わりに２－プロパノール（シグマアルドリッチ）１ｍＬを用いた以外は、実施例１と同様にして試験サンプルを作製し、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定した。そうしたところ、結晶形はＨ１であった。

【0043】

［実施例４］
エタノール１ｍＬの代わりにアセトニトリル（キシダ化学）２ｍＬを用いたことと、波長３．７μｍにピークを持つ赤外線の代わりに波長６．７μｍにピークを持つ赤外線を用いた以外は、実施例１と同様にして試験サンプルを作製し、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定した。そうしたところ、結晶形はＱであった。

【0044】

実施例１～４の結果を表３にまとめた。

【0045】

【表3】

【0046】

実施例１，２から、同じ溶媒を用いても、ピーク波長の異なる赤外線を用いると、析出するフェブキソスタットの結晶形が変わることがわかった。また、実施例１，３や実施例２，４から、同じピーク波長の赤外線を用いても、溶媒が異なると、析出するフェブキソスタットの結晶形が変わることがわかった。

【0047】

以上の実施例から、４つの結晶形Ｆ１，Ｆ２，Ｈ１，Ｑのどの結晶形を析出させたいかによって、溶媒と赤外線のピーク波長との組合せを決定すればよいことがわかる。具体的には、結晶形Ｆ１のフェブキソスタットを析出させたい場合には、実施例１のように、溶媒としてエタノールを用い、ピーク波長が３．７μｍの赤外線を照射すればよい。結晶形Ｆ２のフェブキソスタットを析出させたい場合には、実施例２のように、溶媒としてエタノールを用い、ピーク波長が６．７μｍの赤外線を照射すればよい。結晶形Ｈ１のフェブキソスタットを析出させたい場合には、実施例３のように、溶媒として２－プロパノールを用い、ピーク波長が３．７μｍの赤外線を照射すればよい。結晶形Ｑのフェブキソスタットを析出させたい場合には、実施例４のように、溶媒としてアセトニトリルを用い、ピーク波長が６．７μｍの赤外線を照射すればよい。

【0048】

フェブキソスタットの結晶形の安定度は、安定な順にＦ１，Ｆ２，Ｑ，Ｈ１である。フェブキソスタットのＦ１は最も安定度が大きい結晶形、すなわち最安定形と考えられる。一般的に、最安定形は他の結晶形に比較して溶媒に溶解しにくい。したがって、溶解速度が速い溶媒を用いた場合には、基本的には最安定形が析出する。つまり、最安定形を析出させる場合には、溶解速度が速い溶媒を用いるのが好ましい。なお、他の結晶形は、最安定形よりも溶けやすいため、溶解速度の速い溶媒を用いた場合、最安定形よりも析出しにくい傾向がある。最安定形を析出させる場合、波長に関しては、最安定形が吸収しにくい波長を選択する。最安定形のＦ１の吸収スペクトルは他の結晶形に比べて図３に示すように全波長にわたって吸収率が高いが、その中で比較的吸収しにくい波長である３．７μｍを選択する。３．７μｍの波長は、Ｆ２も吸収するため、Ｆ２の発生をある程度阻害すると考えられる。以上のことから、フェブキソスタットの最安定形のＦ１を選択的に析出させる場合、溶媒としては溶解速度が速いエタノールを選択し、波長としては比較的吸収しにくい３．７μｍを選択する。

【0049】

フェブキソスタットのＨ１は最も安定度が小さい結晶形、すなわち準安定形と考えられる。一般的に、準安定形は他の結晶形に比較して溶媒に溶解しやすい。したがって、準安定形は、溶解速度が遅い溶媒を用いて過飽和度を高めないと、他の結晶形と比べて析出しにくい。つまり、準安定形を析出させる場合には、溶解速度が遅い溶媒を用いるのが好ましい。準安定形を析出させる場合、波長に関しては、準安定形が吸収しにくく他の結晶形が吸収しやすい波長を選択する。こうすれば、他の結晶形は熱振動が活発になり結晶核が生成されにくくなるため析出しにくい。図３に示す各結晶形の吸収スペクトルからわかるように、波長３．７μｍの赤外線は、準安定形のＨ１は吸収しにくく他の結晶形は吸収しやすい。以上のことから、フェブキソスタットの準安定形のＨ１を選択的に析出させる場合、溶媒としては溶解速度が遅い２－プロパノールを選択し、波長としては他の結晶形よりも吸収しにくい波長３．７μｍを選択する。

【0050】

フェブキソスタットのＦ２，Ｑの安定度は準安定形のＨ１と最安定形のＦ１との中間に位置する。そのため、溶解速度や赤外線の波長は、Ｈ１とＦ１の中間の性質のものを選択するのが好ましい。

【0051】

［実施例５］
ロキソプロフェン（製品コードＬ０２４４，東京化成工業）２５ｍｇをフラットシャーレ（φ３２ｍｍ×１６ｍｍ）に量り取り、２－プロパノール１ｍＬを加え、８０℃に調温したホットプレート上で１分間加温し、軽く撹拌しながら溶解させることにより試験サンプルを作製した。その試験サンプルに波長６．７μｍを含む赤外線（ここでは波長６．７μｍにピークを持つ赤外線）を放射することで溶媒を蒸発させ結晶を析出させた。析出した結晶について、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定したところ、結晶形はＦ１であった。

【0052】

［実施例６］
溶媒として２－プロパノールの代わりにエタノールを使用し、波長６．７μｍを含む赤外線の代わりに波長３．７μｍを含む赤外線（ここでは波長３．７にピークを持つ赤外線）を用いた以外は、実施例５と同様にして結晶を析出させた。析出した結晶について、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定したところ、結晶形はＦ２であった。

【0053】

実施例５，６の結果を表４にまとめた。

【0054】

【表4】

【0055】

以上の実施例５，６から、ロキソプロフェンの２つの結晶形Ｆ１，Ｆ２のどちらの結晶形を析出させたいかによって、溶媒と赤外線のピーク波長との組合せを決定すればよいことがわかる。具体的には、結晶形Ｆ１のロキソプロフェンを析出させたい場合には、溶媒として２－プロパノールを用い、ピーク波長が６．７μｍの赤外線を照射すればよい。結晶形Ｆ２のロキソプロフェンを析出させたい場合には、溶媒としてエタノールを用い、ピーク波長が３．７μｍの赤外線を照射すればよい。

【0056】

ロキソプロフェンの結晶形の安定度は、安定な順にＦ２，Ｆ１であり、Ｆ２が最安定形、Ｆ１が準安定形と考えられる。最安定形を析出させる場合には、溶解速度が速い溶媒を用いるのが好ましく、波長に関しては最安定形が吸収しにくい波長を選択するのが好ましい。以上のことから、ロキソプロフェンの最安定形のＦ２を選択的に析出させる場合、溶媒としては溶解速度が速いエタノールを選択し、波長としては比較的吸収しにくい３．７μｍを選択する。準安定形を析出させる場合には、溶解速度が遅い溶媒を用いるのが好ましく、波長に関しては、準安定形が吸収しにくく他の結晶形が吸収しやすい波長を選択するのが好ましい。以上のことから、ロキソプロフェンの準安定形のＦ１を選択的に析出させる場合、溶媒としては溶解速度が遅い２－プロパノールを選択し、波長としては他の結晶形よりも吸収しにくい波長６．７μｍを選択する。

【0057】

［実施例７］
ジクロフェナク（製品コードＤ３７４８，東京化成工業）２５ｍｇをフラットシャーレ（φ３２ｍｍ×１６ｍｍ）に量り取り、混合溶媒（エタノール：２－プロパノール（ＩＰＡ）＝５０：５０（体積比））１ｍＬを加え、８０℃に調温したホットプレート上で１分間加温し、軽く撹拌しながら溶解させることにより試験サンプルを作製した。その試験サンプルに波長６．７μｍを含む赤外線（ここでは波長６．７μｍにピークを持つ赤外線）を放射することで溶媒を蒸発させ結晶を析出させた。析出した結晶について、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定したところ、結晶形はＦ１であった。

【0058】

［実施例８］
溶媒として混合溶媒の代わりにエタノールを使用し、波長６．７μｍを含む赤外線の代わりに波長３．７μｍを含む赤外線（ここでは波長３．７にピークを持つ赤外線）を用いた以外は、実施例７と同様にして結晶を析出させた。析出した結晶について、ＸＲＤ分析によって結晶形を同定したところ、結晶形はＦ２であった。

【0059】

実施例７，８の結果を表５にまとめた。

【0060】

【表5】

【0061】

以上の実施例７，８から、ジクロフェナクの２つの結晶形Ｆ１，Ｆ２のどちらの結晶形を析出させたいかによって、溶媒と赤外線のピーク波長との組合せを決定すればよいことがわかる。具体的には、結晶形Ｆ１のジクロフェナクを析出させたい場合には、溶媒としてエタノール：ＩＰＡ＝５０：５０（体積比）を用い、ピーク波長が６．７μｍの赤外線を照射すればよい。結晶形Ｆ２のジクロフェナクを析出させたい場合には、溶媒としてエタノールを用い、ピーク波長が３．７μｍの赤外線を照射すればよい。

【0062】

ジクロフェナクの結晶形の安定度は、安定な順にＦ２，Ｆ１であり、Ｆ２が最安定形、Ｆ１が準安定形と考えられる。最安定形を析出させる場合には、溶解速度が速い溶媒を用いるのが好ましく、波長に関しては最安定形が吸収しにくい波長を選択するのが好ましい。以上のことから、ジクロフェナクの最安定形のＦ２を選択的に析出させる場合、溶媒としては溶解速度が速いエタノールを選択し、波長としては比較的吸収しにくい３．７μｍを選択する。準安定形を析出させる場合には、溶解速度が遅い溶媒を用いるのが好ましく、波長に関しては、準安定形が吸収しにくく他の結晶形が吸収しやすい波長を選択するのが好ましい。以上のことから、ジクロフェナクの準安定形のＦ１を選択的に析出させる場合、溶媒としては溶解速度が遅いエタノール：ＩＰＡ＝５０：５０（体積比）を選択し、波長としては他の結晶形よりも吸収しにくい波長６．７μｍを選択する。

【産業上の利用可能性】

【0063】

本発明は、例えば複数の結晶形を有する化合物の特定の結晶形を選択的に得るのに利用可能である。

【符号の説明】

【0064】

１ 精製装置、１０ 赤外線ヒーター、１１ ヒーター本体、１２ 発熱体、１３ 保護部材、２０ フラットシャーレ、２２ 溶液、３０ 構造体、３１ 第１導体層、３２ 金属電極、３４ 誘電体層、３５ 第２導体層、３７ 支持基板、３８ 放射面、７０ ケーシング、Ｗ１ 横幅、Ｗ２ 縦幅、Ｄ１，Ｄ２ 間隔。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】