特許 7097467 ブリバラセタム中間体、その製造方法及びブリバラセタムの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-06-29

(45)【発行日】2022-07-07

(54)【発明の名称】ブリバラセタム中間体、その製造方法及びブリバラセタムの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/27 20060101AFI20220630BHJP

   C07C 237/04 20060101ALI20220630BHJP

   C07C 231/12 20060101ALI20220630BHJP

   A61P 25/08 20060101ALN20220630BHJP

   A61K 31/4015 20060101ALN20220630BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20220630BHJP

【ＦＩ】

C07D207/27 Z

C07C237/04 Z

C07C231/12

A61P25/08

A61K31/4015

C07B61/00 300

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2020571459

(86)(22)【出願日】2018-10-30

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-10-14

(86)【国際出願番号】 CN2018112662

(87)【国際公開番号】W WO2019242192

(87)【国際公開日】2019-12-26

【審査請求日】2021-01-15

(31)【優先権主張番号】201810634229.9

(32)【優先日】2018-06-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】513164886

【氏名又は名称】上海朴▲イ▼化学科技有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ヤン ハンロン

(72)【発明者】

【氏名】チー ヤンタオ

(72)【発明者】

【氏名】リー タオ

(72)【発明者】

【氏名】ワン ボウ

【審査官】三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０６２７９０７４（ＣＮ，Ａ）

【文献】国際公開第２００８／１３２１３９（ＷＯ，Ａ２）

【文献】特開昭６０－２０８９５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／１９１４３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００３／０１２００８０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２００７－５１５３８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】JEONG, Y et al.，Synthesis of Enantiomerically Pure N-Substituted 4-Hydroxypyrrolidin-2-one Derivatives，Bulletin of the Korean Chemical Society，Vol. 26, No. 5，2005年，p.826-828

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

溶媒において、式（ＩＩ）－Ｒ－Ｘ又は（ＩＩ）－Ｒで表される化合物に、以下のような環形成反応を行わせるステップを含み、ここで、Ｘは有機酸であり、前記溶媒は水、アルコール系溶媒及び塩化チオニルからなる群から選ばれる一つ又は複数である；ことを特徴とする、式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【化1】

【請求項2】

前記溶媒は、Ｃ _１－４ のアルコールである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【請求項3】

前記溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選ばれる一つ又は複数である、請求項２に記載の式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【請求項4】

Ｘはシュウ酸又はマレイン酸であり；
及び／又は、前記式（ＩＩ）－Ｒ－Ｘ又は（ＩＩ）－Ｒで表される化合物の前記溶媒におけるモル濃度は、０．４～０．８ｍｏｌ／Ｌであり；
及び／又は、前記環形成反応の温度は６５～８０℃であり；
及び／又は、前記環形成反応の時間は４～１０ｈであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【請求項5】

更に、アルカリの作用下で、式（ＩＩ）－Ｒ－Ｘで表される化合物を遊離させ、式（ＩＩ）－Ｒで表される化合物を得るステップを含むことを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【化2】

【請求項6】

更に、溶媒において、式（ＩＩ）で表される化合物とＸとを塩形成させ、結晶化させ、式（ＩＩ）－Ｒ－Ｘで表される化合物を得るステップを含み；ここで、Ｘは有機酸であって、

【化3】

前記式（ＩＩ）で表される化合物は、（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（以下、（ＩＩ）－Ｒと称する。）、（Ｓ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（以下、（ＩＩ）－Ｓと称する。）、又は任意の比率のこれらの混合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【化4】

【請求項7】

前記Ｘはシュウ酸又はマレイン酸であり；
及び／又は、前記塩形成のステップの溶媒はＣ_１－４のアルコール及び／又は水であり；
及び／又は、前記塩形成のステップの溶媒と式（ＩＩ）で表される化合物の質量比は４：１であり；
及び／又は、前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記Ｘのモル比は（１～１．３）：１であり；
及び／又は、前記結晶化ステップの溶媒はＣ_１－４のアルコール、水及びエーテル系溶媒の混合溶媒、又はＣ_１－４のアルコール、水及びアルカン系溶媒の混合溶媒であり；
及び／又は、前記結晶化ステップの溶媒と前記式（ＩＩ）で表される化合物の質量比は（７～１１）：１であり；
及び／又は、前記結晶化ステップの温度は２５～３０℃であり；
及び／又は、前記結晶化ステップの結晶化時間は１～２ｈであることを特徴とする、請求項６に記載の式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【請求項8】

前記Ｃ_１－４のアルコールは、イソプロパノール、ｎ－ブタノール及びイソブタノールからなる群から選ばれる１つ又は複数であり；
及び／又は、前記エーテル系溶媒は石油エーテル及び／又はイソプロピルエーテルであり；
及び／又は、前記アルカン系溶媒はｎ－ヘキサン及び／又はｎ－ヘプタンであり；
及び／又は、前記結晶化ステップにおいて、前記Ｃ_１－４のアルコール、水及び（エーテル系溶媒又はアルカン系溶媒）の質量比は４：１：（４～６）であることを特徴とする、請求項７に記載の式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【請求項9】

前記結晶化ステップの溶媒はイソブタノール、水及びイソプロピルエーテルの混合溶媒、又はイソプロパノール、水及びイソプロピルエーテルの混合溶媒であることを特徴とする、請求項６～８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【請求項10】

更に、式（ＩＩ）で表される化合物をＣ_１－４のアルコール及び水の混合溶媒に添加し、次に順次に有機酸、エーテル系又はアルカン系溶媒を添加し、結晶化させるステップを含むことを特徴とする、請求項６～８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【請求項11】

更に、式（ＩＩ）で表される化合物をＣ_１－４のアルコール及び水の混合溶媒に添加し、次に順次に有機酸、エーテル系又はアルカン系溶媒を添加し、結晶化させるステップと；結晶化させて得られた生成物をＣ_１－４のアルコール及び水の混合溶媒に添加し、再びエーテル系又はアルカン系溶媒を添加し、結晶化させるステップと：を含むことを特徴とする、請求項６～８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【請求項12】

更に、溶媒において、触媒の作用下で、式（ＩＩＩ）で表される化合物と水素とに以下に示す水素化還元反応を行わせ、式（ＩＩ）で表される化合物を得るステップを含み、

【化5】

前記式（ＩＩ）で表される化合物は、（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（以下、（ＩＩ）－Ｒと称する。）、（Ｓ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（以下、（ＩＩ）－Ｓと称する。）、又は任意の比率のこれらの混合物である、請求項６に記載の式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【化6】

【請求項13】

前記水素化還元反応は有機酸の関与条件下で行われ；前記有機酸はクエン酸であり；
及び／又は、前記有機酸と前記式（ＩＩＩ）で表される化合物のモル比は（７～１０）：１であることを特徴とする、請求項１２に記載の式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【請求項14】

更に、溶媒において、式（ＩＶ）で表される化合物とＬ－アミノブタンアミドとに以下に示す反応を行わせて、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るステップを含むことを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法。

【化7】

【請求項15】

式（ＩＩ）で表される化合物とＸとで塩形成させ、結晶化させ、式（ＩＩ）－Ｒ－Ｘで表される化合物を得るステップを含み；ここで、Ｘは有機酸であり、

【化8】

前記式（ＩＩ）で表される化合物は、（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（以下、（ＩＩ）－Ｒと称する。）、（Ｓ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（以下、（ＩＩ）－Ｓと称する。）、又は任意の比率のこれらの混合物である、式（ＩＩ）－Ｒ－Ｘで表される化合物の製造方法。

【化9】

【請求項16】

（１）式（ＩＩ）で表される化合物とＸとで塩形成させ、結晶化させ、式（ＩＩ）－Ｒ－Ｘで表される化合物を得るステップ；
（２）ステップ（１）で結晶化させた後の母液にＸと溶媒とを添加し、結晶形を析出させるステップ；
を含み、ここで、Ｘは有機酸であり、

【化10】

前記式（ＩＩ）で表される化合物は、（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（以下、（ＩＩ）－Ｒと称する。）、（Ｓ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（以下、（ＩＩ）－Ｓと称する。）、又は任意の比率のこれらの混合物である、式（ＩＩ）－Ｓ－Ｘで表される化合物の製造方法。

【化11】

【請求項17】

前記Ｘはシュウ酸又はマレイン酸であり；
及び／又は、ステップ（２）において、前記溶媒は石油エーテル及び／又はイソプロピルエーテルであり；
及び／又は、ステップ（２）において、前記Ｘと前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は１：（１～４）であり；
及び／又は、ステップ（２）において、前記溶媒と前記式（ＩＩ）で表される化合物の体積対質量比は（１～４）ｍＬ／ｇであり；
及び／又は、ステップ（２）において、前記結晶形の析出温度は－２０～０℃であることを特徴とする、請求項１６に記載の式（ＩＩ）－Ｓ－Ｘで表される化合物の製造方法。

【請求項18】

溶媒において、触媒の作用下で、式（ＩＩＩ）で表される化合物と水素とに以下に示す水素化還元反応を行わせて、式（ＩＩ）で表される化合物を得るステップを含み、

【化12】

前記式（ＩＩ）で表される化合物は、（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（以下、（ＩＩ）－Ｒと称する。）、（Ｓ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（以下、（ＩＩ）－Ｓと称する。）、又は任意の比率のこれらの混合物である、式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。

【化13】

【請求項19】

更に、溶媒において、式（ＩＶ）で表される化合物とＬ－アミノブタンアミドとに以下に示す反応をさせて、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るステップを含むことを特徴とする、請求項１８に記載の式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。

【化14】

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

【関連出願の相互参照】

【0002】

本出願は出願日が２０１８年６月２０日である中国特許出願ＣＮ２０１８１０６３４２２９．９の優先権を主張する。本出願は、前記中国特許出願の全文を引用する。

【技術分野】

【0003】

本出願はブリバラセタム中間体、その製造方法及びブリバラセタムの製造方法に関する。

【背景技術】

【0004】

ブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）はＵＣＢ社によって開発された新世代の抗てんかん薬であり、２０１６年２月、米国ＦＤＡによりブリバラセタムの上場が承認され、ブリバラセタムは、他の薬物の付加薬物として部分てんかんの治療に使用できる。

【0005】

ブリバラセタム（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－オキソ－４－プロピルピロリン－１－イル）ブタンアミドの構造は以下に示す通りである。ブリバラセタム分子には４つの異なる異性体に対応する２つのキラル中心があり、これはブリバラセタムの合成に一定の困難をもたらしている。現在、ブリバラセタムを合成する方法は主に以下のような報道がある：

【0006】

【化1】

【0007】

最初の方法は、ＵＣＢによって開発された方法であり、特許ＣＮ１２０８３１９Ｃ、ＣＮ１８２５３５Ｂに記載のように、ｎ－バレルアルデヒドを原料として使用し、先ずはグリオキシル酸と環化反応させ、次にＬ－アミノブタンアミドと反応させ、得られた生成物を水素化して一対のジアステレオマーを形成し、その後、カラムクロマトグラフィーで分離・精製して生成物であるブリバラセタムを得る方法である。当該の方法は工程は短いが、最後のステップはカラムクロマトグラフィーでしか分離できないため、コストが高く、大量生産にも適していないので、その使用は制限されている。

【0008】

【化2】

【0009】

ＣＮ１０７６６３１８５Ａは、（Ｒ）－４－プロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを中間体として、Ｌ－アミノブタンアミドと反応させてブリバラセタムを得る方法を報告した。しかし、キラル（Ｒ）－４－プロピルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンの合成経路は非常に長く、金属試薬反応を伴い、且つ、それとＬ－アミノブタンアミドは多段階変換してから目的の生成物が得られる。これは、合成工程全体を長くさせ、操作を複雑化させる。

【0010】

【化3】

【0011】

ＣＮ１０６７４８９５０Ａは、エピマー混合酸を中間体として使用して、Ｒ－フェネチルアミンと塩を形成し、精製する方法によって単一の異性体酸を得、次にブリバラセタムに変換する方法を報道した。この方法は比較的簡潔であるが、実際の工程での実行は困難である。

【0012】

【化4】

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明が解決しようとする技術的問題は、ブリバラセタムの既存の製造方法におけるコストが高く、工程の時間が長く、操作が面倒で、及び工業生産に不適切な欠陥を克服し、ブリバラセタム中間体、その製造方法及びブリバラセタムの製造方法を提供することである。当該製造方法は、安価で入手し易いｎ－バレルアルデヒドを原材料とし、合成工程が短く、簡潔・効率的で、カラムクロマトグラフィーで異性体を分離又は非対称合成する必要なく、工業化された大規模生産に適している。

【課題を解決するための手段】

【0014】

本発明は、以下の技術的な解決手段により前記技術的問題を解決する。

【0015】

本発明は３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（ＩＩ）又はその薬学的に許容される塩を提供し、その構造は以下の通りである：

【0016】

【化5】

【0017】

前記式（ＩＩ）で表される示化合物は、（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（（ＩＩ）－Ｒと略称）、（Ｓ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（（ＩＩ）－Ｓと略称）、又は以下の構造の任意の比率の混合物である。

【0018】

【化6】

【0019】

前記（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸、（Ｓ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸の塩は、当技術分野で常用の塩であり、好ましくはＸと形成された塩であり、その構造は以下の通りであり；

【0020】

【化7】

【0021】

ここで、前記Ｘは、当技術分野で常用の有機酸であり、好ましくはシュウ酸又はマレイン酸である。

【0022】

前記（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸、（Ｓ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸の塩は、以下の任意の構造であってもよい。

【0023】

【化8】

【0024】

本発明は、溶媒において、式（ＩＩ）－Ｒ－Ｘ又は（ＩＩ）－Ｒで表される化合物を、以下のような環形成反応を行わせるステップを含む、式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法を提供し；ここで、Ｘは有機酸である。

【0025】

【化9】

【0026】

環形成反応において、前記Ｘは好ましくはシュウ酸又はマレイン酸である。

【0027】

環形成反応において、前記溶媒は、好ましくは、水、アルコール系溶媒及び塩化チオニルの中の一つ又は複数であり、より好ましくはＣ_１－４のアルコールであり、更に好ましくはメタノール、エタノール及びイソプロパノールの中の一つ又は複数である。

【0028】

環形成反応において、前記式（ＩＩ）－Ｒ－Ｘ又は（ＩＩ）－Ｒで表される化合物が前記溶媒におけるモル濃度は当技術分野で前記環形成反応の通常のモル濃度であり、好ましくは、０．２～１．０ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは、０．４～０．８ｍｏｌ／Ｌであり、例えば、０．４８ｍｏｌ／Ｌ、０．７２ｍｏｌ／Ｌである。

【0029】

環形成反応において、前記環形成反応の温度は、当技術分野で前記環形成反応の通常の温度であり、好ましくは、２５～１００℃であり、より好ましくは、２５～８０℃であり、更に好ましくは６５～８０℃である。

【0030】

環形成反応において、前記環形成反応の進捗は、当技術分野で前記環形成反応の通常の検出方法（例えば、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ等）で監視でき、一般的に、化合物（ＩＩ）－Ｒ－Ｘ又は（ＩＩ）－Ｒが消失した時を反応の終点とし、反応時間は、好ましくは、４～１０ｈであり、例えば、６ｈである。

【0031】

前記環形成反応が終了した後、好ましくは、後処理工程を更に含んでもよい。前記後処理の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、好ましくは、濃縮、ｐＨを８～９に調整、抽出、乾燥、濃縮して粗生成物を得るステップ、粗生成物を再結晶させるステップ、吸引濾過、洗浄、乾燥させるステップを含む。前記濃縮条件及び操作は、当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、好ましくは減圧濃縮である。前記ｐＨを調整する塩基は当技術分野で当該類反応の通常の塩基であり得、好ましくは炭酸ナトリウムであり、より好ましくは１０％の炭酸ナトリウム水溶液である。前記抽出条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作である得る。前記抽出溶媒は当技術分野で当該類反応の通常の抽出溶媒であり得、好ましくはジクロロメタンである。前記乾燥の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作である得る。前記再結晶の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、前記再結晶の溶媒は当技術分野で当該類反応の通常の溶媒であってもよく、好ましくは、酢酸エチルとｎ－ヘプタン、又は酢酸エチルと石油エーテルであり、前記酢酸エチルと（ｎ－ヘプタン又は石油エーテル）の体積比は、好ましくは１：５であり；前記再結晶の時間は当技術分野で当該類反応の通常の時間であり、例えば１ｈである。前記吸引濾過の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作である。前記洗浄の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、洗浄溶媒は、好ましくは、ｎ－ヘプタン又は石油エーテルである。前記乾燥条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、例えば、ドライである。

【0032】

前記式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法は、塩基の作用下で、式（ＩＩ）－Ｒ－Ｘで表される化合物を遊離させ、式（ＩＩ）－Ｒで表される化合物を得るステップを更に含んでもよい。

【0033】

【化10】

【0034】

前記遊離条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作と同じである。前記塩基は当技術分野で遊離で通常使用される塩基であり得、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はアンモニア水である。

【0035】

前記式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法は、式（ＩＩ）で表される化合物をＸと塩を形成し、結晶化させ、式（ＩＩ）－Ｒ－Ｘで表される化合物を得るステップを更に含んでもよく；ここで、Ｘは有機酸である。

【0036】

【化11】

【0037】

前記Ｘは、好ましくは、シュウ酸又はマレイン酸である。

【0038】

前記塩を形成するステップの溶媒は、好ましくは、Ｃ_１－４のアルコール及び／又は水である。前記Ｃ_１－４のアルコールは、好ましくは、イソプロパノール、ｎ－ブタノール及びイソブタノールの中の１つ又は複数である。

【0039】

前記塩を形成するステップの溶媒がＣ_１－４のアルコールと水である場合、前記Ｃ_１－４アルコールと前記水の重量比は、塩形成を影響しなければ特に制限しない。

【0040】

前記塩を形成するステップの溶媒と式（ＩＩ）で表される化合物の重量比は、好ましくは、（２～１０）：１であり、より好ましくは（３～５）：１であり、更に好ましくは４：１である。

【0041】

前記式（ＩＩ）で表される化合物と前記Ｘのモル比は、当技術分野で前記塩形成の通常のモル比であり、好ましくは（０．８～２）：１であり、より好ましくは（１～１．５）：１であり、更に好ましくは（１～１．３）：１であり、例えば、１．１：１である。

【0042】

前記結晶化ステップの溶媒は、好ましくは、Ｃ_１－４のアルコール、水及びエーテル系溶媒の混合溶媒、又はＣ_１－４のアルコール、水及びアルカン系溶媒の混合溶媒である。前記Ｃ_１－４のアルコールは、好ましくは、イソプロパノール、ｎ－ブタノール及びイソブタノールの中の１つ又は複数である。前記エーテル系溶媒は、好ましくは石油エーテル及び／又はイソプロピルエーテルである。前記アルカン系溶媒は、好ましくは、ｎ－ヘキサン及び／又はｎ－ヘプタンである。

【0043】

前記結晶化ステップの溶媒は、好ましくは、ｎ－ブタノール、水及びイソプロピルエーテルの混合溶媒、イソブタノール、水及びイソプロピルエーテルの混合溶媒、イソブタノール、水及び石油エーテルの混合溶媒、ｎ－ブタノール、水及びｎ－ヘプタンの混合溶媒、イソプロパノール、水及びイソプロピルエーテルの混合溶媒、又はイソプロパノール、水及びｎ－ヘキサンの混合溶媒であり、好ましくは、イソブタノール、水及びイソプロピルエーテルの混合溶媒、又はイソプロパノール、水及びイソプロピルエーテルの混合溶媒である。

【0044】

前記結晶化ステップにおいて、前記Ｃ_１－４のアルコール、水及び（エーテル系溶媒又はアルカン系溶媒）の重量比は、好ましくは（２～１０）：１：（２～１０）であり、より好ましくは（３～５）：１：（４～６）であり、更に好ましくは４：１：（４～６）であり、例えば４：１：４、４：１：６である。

【0045】

前記結晶化ステップの溶媒と前記式（ＩＩ）で表される化合物の質量比は、好ましくは（５～１５）：１であり、より好ましくは（７～１１）：１であり、例えば９：１、１１：１である。

【0046】

前記結晶化ステップの温度は、好ましくは５～５０℃であり、より好ましくは１０～４０℃であり、更に好ましく２５～３０℃である。

【0047】

前記結晶化ステップの結晶化時間は当技術分野の通常の結晶化に必要な時間を参照してもよく、好ましくは０．５～５ｈであり、より好ましくは１～２ｈである。

【0048】

結晶化ステップの回数にはＳＲ：ＳＳ≧９９．０：１．０が実現できれば特に制限しなく、例えば、２回、３回である。

【0049】

本発明の一つの好ましいの実施態様において、式（ＩＩ）で表される化合物をＣ_１－４のアルコールと水の混合溶媒に添加し、次に、順次に、有機酸、エーテル系又はアルカン系溶媒を添加し、結晶化させる。

【0050】

本発明の一つの好ましいの実施態様において、式（ＩＩ）で表される化合物をＣ_１－４のアルコールと水の混合溶媒に添加し、次に、順次に、有機酸、エーテル系又はアルカン系溶媒を添加し、結晶化させる。結晶化させて得られた生成物をＣ_１－４のアルコールと水の混合溶媒に添加し、次に、有機酸、エーテル系又はアルカン系溶媒を添加し、結晶化させる。

【0051】

前記結晶化が終了した後、好ましくは、後処理工程を更に含んでもよい。前記後処理の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、好ましくは、抽出、洗浄、乾燥させるステップを含んでもよい。前記抽出の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得る。前記洗浄の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、洗浄溶媒は、好ましくは、エーテル系溶媒及び／又はアルカン系溶媒であり、より好ましくはイソプロピルエーテル、石油エーテル、ｎ－ヘキサン又はｎ－ヘプタンである。前記乾燥の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、前記乾燥温度は当技術分野で当該類反応の通常の温度であり得、例えば、６５℃であり；前記乾燥時間は当技術分野で当該類反応の通常の時間であり得、例えば、１２ｈである。

【0052】

前記式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法は、更に、溶媒において、触媒の作用下で、式（ＩＩＩ）で表される化合物と水素ガスを以下に示すような水素化還元反応を行わせ、式（ＩＩ）で表される化合物を得るステップを含んでもよい。

【0053】

【化12】

【0054】

水素化還元反応において、前記溶媒は、好ましくは水及び／又はＣ_１－４のアルコールである。前記Ｃ_１－４のアルコールは、好ましくはエタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール及びイソブタノールの中の１つ又は複数である。

【0055】

水素化還元反応において、前記触媒は当技術分野で前記水素化還元反応の通常の触媒であり得、好ましくはＰｄ／Ｃである。

【0056】

水素化還元反応において、前記水素ガスの圧力は、好ましくは１～３０ｂａｒであり、より好ましくは５～２０ｂａｒである。

【0057】

水素化還元反応において、前記触媒と前記式（ＩＩＩ）で表される化合物の重量比は当技術分野で前記水素化還元反応の通常の質量比であり得、好ましくは０．０５：１～０．１５：１であり、より好ましくは０．１：１である。

【0058】

水素化還元反応において、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物の前記溶媒におけるモル濃度は当技術分野で前記水素化還元反応の通常のモル濃度であり得、好ましくは０．１～０．８ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは０．３～０．５ｍｏｌ／Ｌであり、例えば０．４４ｍｏｌ／Ｌである。

【0059】

水素化還元反応において、前記反応温度は当技術分野で前記水素化還元反応の通常の温度であり得、好ましくは１０～５０℃であり、より好ましくは２０～３０℃であり、例えば、２５℃である。

【0060】

水素化還元反応において、前記反応の進捗は当技術分野で前記水素化還元反応の通常の検出方法（例えば、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ）で監視でき、一般的に、化合物ＩＩＩが消失した時を反応の終点とし、反応時間は、好ましくは、８～２４ｈであり、より好ましくは１６～２０ｈであり、例えば、１８ｈである。

【0061】

前記水素化還元反応は、有機酸が関与した条件下で行うことが好ましく、前記有機酸は好ましくは、クエン酸、シュウ酸及びマレイン酸の中の一つ又は複数であり、より好ましくはクエン酸である。前記有機酸と前記式（ＩＩＩ）で表される化合物のモル比は、好ましくは（７～１０）：１であり、例えば８．４：１である。

【0062】

前記水素化還元反応が終了した後、好ましくは、後処理工程を更に含んでもよい。前記後処理の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、好ましくは、濾過、濃縮するステップを含んでもよい。前記濾過の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得る。前記濃縮の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、好ましくは、減圧濃縮である。

【0063】

前記式（Ｉ）で表されるブリバラセタムの製造方法は、更に、溶媒において、式（ＩＶ）で表される化合物とＬ－アミノブタンアミドを以下に示すような水素化還元反応を行わせ、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るステップを含んでもよい。

【0064】

【化13】

【0065】

前記溶媒は当技術分野の通常の溶媒であり得、好ましくはアルコール系溶媒であり；前記アルコール系溶媒は好ましくは、Ｃ_１－４のアルコールであり、例えば、イソプロパノールである。

【0066】

前記Ｌ－アミノブタンアミドの前記溶媒における濃度は当技術分野の通常の濃度であり得、例えば、１～２ｍｏｌ／Ｌである。

【0067】

前記反応の温度は当技術分野の通常の温度であり得、例えば、３０～４０℃である。

【0068】

前記反応の進捗は当技術分野で前記水素化還元反応の通常の検出方法（例えば、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ）で監視でき、一般的に、化合物ＩＶが消失した時を反応の終点とし、反応時間は、例えば、１～４ｈであり、又例えば、２～４ｈである。

【0069】

前記Ｌ－アミノブタンアミドは、好ましくは、Ｌ－アミノブタンアミド塩酸塩である。前記Ｌ－アミノブタンアミド塩酸塩は、アンモニアガスの条件下でＬ－アミノブタンアミドに遊離した後、次いで、式（ＩＶ）で表される化合物と反応させることが好ましい。前記反応時間は反応系のｐＨ値で判断し、ｐＨが９～１０になるまで反応させることが好ましい。

【0070】

前記式（ＩＶ）で表される化合物を添加する方法は、反応に影響しなければ特に限定しなく、一回で添加しても、又はバッチで添加してもよい。

【0071】

前記反応が終了した後、好ましくは、後処理工程を更に含んでもよい。前記後処理の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、好ましくは、濾過、冷却させて結晶形を析出させるステップ、濾過、洗浄するステップを含む。前記濾過の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、好ましくは吸引濾過である。前記結晶形を析出させる条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、結晶形を析出させる温度は、好ましくは、０～５℃である。前記洗浄の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、前記洗浄溶媒は当技術分野で当該類反応の通常の洗浄溶媒であり得、好ましくは酢酸エチルである。

【0072】

本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物とＸとを塩形成させ、結晶化させるステップを含む、式（ＩＩ）－Ｒ－Ｘで表される化合物の製造方法を提供し；前記Ｘは有機酸である。

【0073】

【化14】

【0074】

前記塩形成、結晶化条件及び操作は前記当該類反応の条件及び操作と同じである。

【0075】

本発明は式（ＩＩ）－Ｓ－Ｘで表される化合物の製造方法を提供し、その方法は以下のステップを含む。

【0076】

（１）式（ＩＩ）で表される化合物とＸとを塩形成させ、結晶化させ、得式（ＩＩ）－Ｒ－Ｘで表される化合物を得；
（２）ステップ（１）における結晶化した後の母液にＸと溶媒を添加し、結晶形を析出させ；

【0077】

【化15】

【0078】

ここで、前記Ｘは有機酸であり、好ましくはシュウ酸又はマレイン酸である。

【0079】

ステップ（１）において、前記塩形成、結晶化条件及び操作は前記当該類反応の条件及び操作と同じである。

【0080】

ステップ（２）において、前記溶媒は、好ましくはエーテル系溶媒であり、より好ましくは石油エーテル及び／又はイソプロピルエーテルである。

【0081】

ステップ（２）において、前記Ｘと前記式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は、好ましくは１：（１～４）であり、例えば、１：２である。

【0082】

ステップ（２）において、前記溶媒と前記式（ＩＩ）で表される化合物の体積対質量比は、好ましくは（１～４）ｍＬ／ｇであり、例えば、２ｍＬ／ｇである。

【0083】

ステップ（２）において、前記結晶形の析出温度は、好ましくは－２０～０℃であり、例えば、－１０℃である。

【0084】

ステップ（２）において、前記結晶形の析出ステップの結晶形の析出時間は当技術分野で結晶形の析出ための通常の必要の時間を参照することができ、例えば、０．５～５ｈであり、又例えば、２～４ｈである。

【0085】

ステップ（２）が終了した後、好ましくは、後処理工程を更に含んでもよい。前記後処理の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、好ましくは、濾過、洗浄、乾燥させるステップを含む。前記濾過の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、好ましくは吸引濾過である。前記洗浄の条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、前記洗浄の溶媒は、好ましくはエーテル系溶媒であり、例えば、石油エーテル及び／又はイソプロピルエーテルである。前記乾燥条件及び操作は当技術分野で当該類反応の通常の条件及び操作であり得、前記乾燥温度は当技術分野の通常の温度であり得、例えば、５０℃であり、前記乾燥時間は当技術分野の通常の時間であり得、例えば、１２ｈである。

【0086】

本発明は、更に、溶媒において、触媒の作用下で、式（ＩＩＩ）で表される化合物と水素ガスを以下に示す水素化還元反応を行わせ、式（ＩＩ）で表される化合物を得るステップを含む、式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法を提供する。

【0087】

【化16】

【0088】

前記水素化還元反応の条件及び操作はいずれも前記水素化還元反応の条件及び操作と同じである。

【0089】

前記式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法は、溶媒において、式（ＩＶ）で表される化合物とＬ－アミノブタンアミドを以下に示す反応を行わせ、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るステップを含んでもよい。

【0090】

【化17】

【0091】

前記反応の条件及び操作はいずれも前記当該反応の条件及び操作と同じである。

【0092】

温度が特に強調されない限り、それは通常に室温で反応が行われることを意味し、本発明における室温は、２０～３０℃である。

【0093】

当技術分野の常識に違反しないことに基づいて、前記好ましい条件は任意に組み合わせて、本発明の好ましい実施例を得ることができる。

【0094】

特に説明しない限り、本発明で使用される試薬及び原材料は市販で入手できる。

【0095】

本発明の積極的な進歩は：
本発明はｎ－バレルアルデヒド及びグリオキシル酸を原材料とし、安価で入手が容易であり、且つ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィーで分離する必要がなく、同時に反応過程で金属試薬を必要としない。本発明で提供されるブリバラセタムの合成経路は、ステップが短く、原材料が安く、簡潔・効率的であり、カラムクロマトグラフィーで異性体を分離又は非対称合成する必要がなく、製造コストを低減させ、工業化された大規模生産に適している。

【発明を実施するための形態】

【0096】

本発明をより詳細に説明するために、以下、実施例に結合してより詳しく説明する。以下の実施例は本発明をの説明のみに使用し、本発明を制限するものではないことを理解されたい。以下の実施例に記載されている異性体比率は、いずれもＨＰＬＣで測定される。

【0097】

実施例１：５－ヒドロキシ－４－プロピルフラン－２（５Ｈ）－オン（ＩＶ）の製造

【0098】

【化18】

【0099】

ｎ－ヘプタン１２５ｍＬとモルフォリン３０ｍＬを三口フラスコに添加し、常温下で１０分間攪拌して均一に混合させ、４℃以下に冷却させ、５０％のアルデヒド酸水溶液２５．０ｇを滴下した。滴下完了後２５～３０℃に昇温させ、２時間攪拌反応させ、次に４０℃以下でゆっくりとｎ－バレルアルデヒド３０．５ｇを添加し、続いて１８時間攪拌反応させた。反応完了後、２０℃に冷却させ、ゆっくりと濃塩酸２１．３ｇを滴下して攪拌した。

【0100】

室温に冷却させ、放置してｎ－ヘプタン相を除去した。水相に酢酸エチル１００ｍＬを添加し、ゆっくりと炭酸ナトリウム固体を添加してｐＨ＝４に調整し、有機相を分離して取り、次に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧濃縮して褐色の油状物である５－ヒドロキシ－４－プロピルフラン－２（５Ｈ）－オン（ＩＶ）４３．９ｇを得、収率は９１．５％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ０．９３～１．００（ｔ、３Ｈ）、１．５６～１．６７（ｑ、２Ｈ）、２．３１～２．４３（ｑ、２Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0101】

実施例２：（２Ｓ）－２－（２－ヒドロキシ－５－オキソ－３－プロピル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド（ＩＩＩ）の製造

【0102】

【化19】

【0103】

アミノブタンアミド塩酸塩９６．２ｇを１０００ｍｌのイソプロパノールに混合・溶解させ、反応系のｐＨ値が９～１０になり、且つ、ｐＨ値が変化しなくなるまでアンモニアガスを通過させ、遊離させた。濾過して塩を除去し、濾液を５００ｍＬに濃縮して後で使用するために用意した。

【0104】

５－ヒドロキシ－４－プロピルフラン－２（５Ｈ）－オン（ＩＶ）９８．４ｇをバッチで５００ｍＬの前記アミノブタンアミド溶液に添加し、温度を３０～４０℃に控え、２時間以上反応させた。反応完了後、濾過して塩を除去し、濾液を０～５℃までゆっくりと冷却させて結晶形を析出させ、吸引濾過し、少量の酢酸エチルですすぎ、白色固体（２Ｓ）－２－（２－ヒドロキシ－５－オキソ－３－プロピル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド（ＩＩＩ）１３９．２ｇを得、収率は８８．８％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｄｑ、Ｊ＝１４．４、７．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｄｔ、Ｊ＝１４．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、７．４Ｈｚ、６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0105】

実施例３：３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（ＩＩ）の製造

【0106】

【化20】

【0107】

（２Ｓ）－２－（２－ヒドロキシ－５－オキソ－３－プロピル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド（ＩＩＩ）１５．０ｇを１５０ｍｌの水に添加し、次に１．５ｇのクエン酸と５％のＰｄ／Ｃ１．５ｇを添加し、均一に攪拌し、窒素ガスで置換した。水素を２０バールまで通過させ、常温で一晩攪拌反応させた。反応終了後、濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を５０℃以下の温度でスピン乾燥させ、淡黄色の油状物である３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（ＩＩ）１６．３ｇを得、収率は９３．７％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、２．９６～２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｄｄｔ、Ｊ＝２８．６、２０．１、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝２１．１、１１．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３～１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｔｔ、Ｊ＝１３．６、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１～１．０７（ｍ、４Ｈ）、０．８２（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、６．６Ｈｚ、６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0108】

前記還元反応操作を繰り返し、異なる溶媒、有機酸、水素ガスの圧力を使用し、常温（２５℃）で１８時間反応させた後、分離して収率を計算し、実験結果は表１に示す通りであった：

【0109】

【表1】

【0110】

実施例４：（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸シュウ酸塩（ＩＩ）－Ｒ－１の製造

【0111】

【化21】

【0112】

３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（ＩＩ）１００ｇを４００ｇのイソブタノールと１００ｇの水を含む混合溶媒に溶解させ、次に、３５．２ｇのシュウ酸を添加して塩を形成させ、４３５ｇのイソプロピルエーテルを滴下し、２５～３０℃で１～２時間撹拌して結晶化させ、吸引濾過し、固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、６５℃で１２時間乾燥させ、１００ｇの白色固体を得、異性体比率はＳＲ：ＳＳ＝８０：２０であった。

【0113】

１００ｇの前記白色固体を４倍重量のイソブタノールと１倍重量の水に溶解させ、４倍重量のイソプロピルエーテルを滴下して結晶化させ、このステップを２回繰り返し、２８．５ｇの白色固体である（Ｒ）－３－（（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸シュウ酸塩（ＩＩ）－Ｒ－１を得、異性体比率はＳＲ：ＳＳ＝９９．８：０．２であった。収率は２０．５％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８～２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、１．７８（ｄｄｔ、Ｊ＝３０．３、１５．３、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７～１．１１（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．１Ｈｚ、６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0114】

前記操作を繰り返し、異なる溶媒系を使用して結晶化させ（３回結晶化させる）、実験結果は表２に示す通りであった：

【0115】

【表2】

【0116】

実施例５：ブリバラセタム（Ｉ）の製造

【0117】

【化22】

【0118】

異性体比率がＳＲ：ＳＳ＝９９．８：０．２である９．３ｇの（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸シュウ酸塩（ＩＩ）－Ｒ－１を６０ｍＬのイソプロパノールに溶解させ、還流温度まで加熱して６時間反応させた後冷却させ、減圧濃縮し；得られた濃縮溶液を１０％の炭酸ナトリウム水溶液で反応系のｐＨを８～９に調整し、次にジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮して、６．１ｇの粗生成物を得た。

【0119】

粗生成物を６．０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、３０ｍＬのｎ－ヘプタンを滴下し、室温で１時間撹拌して結晶化させ、吸引濾過し、ｎ－ヘプタンで洗浄し、乾燥させてブリバラセタム（Ｉ）５．５ｇを得、異性体比はＳＲ：ＳＳ＝９９．８：０．２であり、収率は８９．３％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５～２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４～１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．２、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．３Ｈｚ、６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0120】

前記操作を繰り返し、異なる閉環条件を採用し、実験結果は表３に示す通りであった：

【0121】

【表3】

【0122】

実施例６：（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸マレイン酸塩（ＩＩ）－Ｒ－２の製造

【0123】

【化23】

【0124】

３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（ＩＩ）１００ｇを４００ｇのｎ－ブタノールと１００ｇの水を含む混合溶媒に溶解させ、次に、４５．４ｇのマレイン酸を添加して塩を形成させ、２９０ｇのイソプロピルエーテルを滴下し、２５～３０℃で１～２時間攪拌して結晶化させ、吸引濾過し、固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、６５℃で１２時間乾燥させ、８８ｇの白色固体を得、異性体比率はＳＲ：ＳＳ＝７６：２４であった。

【0125】

前記８８ｇの白色固体を４倍重量のｎ－ブタノールと１倍重量の水に溶解させ、４倍重量のイソプロピルエーテルを滴下して結晶化させ、２回繰り返し、２１．８ｇの白色固体である（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸マレイン酸塩（ＩＩ）－Ｒ－２を得、異性体比率はＳＲ：ＳＳ＝９９．６：０．４であった。収率は１４．５％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８３～３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．０２～２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、１．８０（ｄｄｔ、Ｊ＝２９．９、１５．０、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝４２．８Ｈｚ、４Ｈ）、０．９０（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、８．５Ｈｚ、６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0126】

前記操作を繰り返し、異なる溶媒系を使用して結晶化させ（３回結晶化させる）、実験結果は表４に示す通りであった：

【0127】

【表4】

【0128】

実施例７：ブリバラセタム（Ｉ）の製造

【0129】

【化24】

【0130】

１０．０ｇの異性体比率がＳＲ：ＳＳ＝９９．７：０．３である（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸マレイン酸塩（ＩＩ）－Ｒ－２を６０ｍＬのエタノールに溶解させ、還流温度まで加熱して６時間反応させた後冷却し、減圧濃縮し；濃縮溶液を１０％の炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８～９に調整し、次にジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥させ、濃縮し、５．５ｇの粗生成物を得た。

【0131】

粗生成物を６．０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、３０ｍＬの石油エーテルを滴下し、室温で１時間撹拌して結晶化させ、吸引濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、ブリバラセタム（Ｉ）５．０ｇを得、異性体比率はＳＲ：ＳＳ＝９９．７：０．３であり、収率は８１．６％であった。構造の同定データは、実施例５を参照されたい。

【0132】

実施例８：（Ｓ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸マレイン酸塩（ＩＩ）－Ｓ－２の製造

【0133】

【化25】

【0134】

実施例６の分離して得られた母液を反応フラスコに添加し、２５．３ｇのマレイン酸を添加し、２００ｍＬのイソプロピルエーテルを滴下し、撹拌下で－１０℃に冷却させ、３時間結晶形を析出させ、低温で吸引濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、５０℃で１２時間乾燥させ、１６．２ｇの白色固体である（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸マレイン酸塩（ＩＩ）－Ｓ－２を得、異性体比率はＳＲ：ＳＳ＝３．１：９６．９であり、収率は２２％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、３．７１～３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９～２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３７～２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、４Ｈ）、０．９７～０．６６（ｍ、６Ｈ）。

【0135】

実施例９：ブリバラセタム（Ｉ）の製造

【0136】

【化26】

【0137】

実施例４で得られた（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸シュウ酸塩（ＩＩ）－Ｒ－１を水に溶解させ、水素化ナトリウムでｐＨ＝１０に調整し、次にジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮して（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）－アミノ）メチル）ヘキサン酸（ＩＩ）－Ｒを得ることができる。

【0138】

５．０ｇの異性体比率がＳＲ：ＳＳ＝９９．８：０．２である（Ｒ）－３－（（（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）メチル）ヘキサン酸（ＩＩ）－Ｒを３０ｍＬのイソプロパノールに溶解させ、還流温度まで加熱して４時間反応させ、減圧濃縮し；得られた粗生成物を５．０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、２５ｍＬのｎ－ヘプタンを滴下し、室温で１時間撹拌して結晶化させ、吸引濾過し、ｎ－ヘプタンで洗浄し、乾燥させてブリバラセタム（Ｉ）４．３ｇを得、異性体比率はＳＲ：ＳＳ＝９９．８：０．２であり、収率は９３．２％であった。構造の同定データは、実施例５を参照されたい。

【0139】

以上で、本発明の具体的な実施形態を説明したが、当技術分野の業者は、これらは単なる例であり、本発明の原理及び本質から逸脱しない前提下で、これらの実施形態に様々な変更又は修正を加えることができることを理解すべきである。従って、本発明の保護範囲は、添付の請求の範囲によって限定される。