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特許70986003H-イミダゾール[4,5-c]ピリジン誘導体を有機金属亜鉛-アミン塩基と反応させることによる2-(3,6-ジハロピリジン-2-イル)-3H-イミダゾール[4,5-c]ピリジン誘導体及び関連化合物の製造方法
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-07-01
(45)【発行日】2022-07-11
(54)【発明の名称】3H-イミダゾール[4,5-c]ピリジン誘導体を有機金属亜鉛-アミン塩基と反応させることによる2-(3,6-ジハロピリジン-2-イル)-3H-イミダゾール[4,5-c]ピリジン誘導体及び関連化合物の製造方法
(51)【国際特許分類】
   C07D 471/04 20060101AFI20220704BHJP
   C07D 487/04 20060101ALI20220704BHJP
   C07F 3/06 20060101ALI20220704BHJP
   C07B 61/00 20060101ALN20220704BHJP
【FI】
C07D471/04 107E
C07D487/04 144
C07F3/06 CSP
C07B61/00 300
【請求項の数】 17
(21)【出願番号】P 2019508264
(86)(22)【出願日】2017-08-09
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-09-05
(86)【国際出願番号】 EP2017070184
(87)【国際公開番号】W WO2018033448
(87)【国際公開日】2018-02-22
【審査請求日】2020-08-05
(31)【優先権主張番号】16184368.5
(32)【優先日】2016-08-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】507203353
【氏名又は名称】バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(74)【復代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(72)【発明者】
【氏名】モスリン,マルク
(72)【発明者】
【氏名】フィッシャー,リュディガー
(72)【発明者】
【氏名】ヘイガー,ドミニク
(72)【発明者】
【氏名】ホフマイスター,ラウラ
(72)【発明者】
【氏名】カウシュ-ビジーズ,ニーナ
(72)【発明者】
【氏名】ヴィルケ,デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】ウィロット,マシュー
【審査官】三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】特開2016-102104(JP,A)
【文献】国際公開第2015/002211(WO,A1)
【文献】特表2013-503846(JP,A)
【文献】国際公開第2018/202501(WO,A1)
【文献】特許第6738341(JP,B2)
【文献】特表2019-529405(JP,A)
【文献】L'Helgoual'ch, Jean-Martial; Seggio, Anne; Chevallier, Floris; Yonehara, Mitsuhiro; Jeanneau, Erwann; Uchiyama, Masanobu; Mongin, Florence,Deprotonative metalation of five-membered aromatic heterocycles using mixed lithium-zinc species,Journal of Organic Chemistry ,2008年,73(1),,177-183
(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
C07D201/00-521/00
C07F 3/06
CAplus/REGISTRY(STN)
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(II)
【化1】

〔式中、
Qは、Q1~Q15
【化2】

の群から選択される構造要素であり[ここで、記号#は、当該分子の残部への結合を示している];
ここで、
は、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;及び、
Aは、水素、シアノ、ハロゲン、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルコキシ、(C-C)ハロアルコキシ、(C-C)アルコキシイミノ、(C-C)アルキルチオ、(C-C)ハロアルキルチオ、(C-C)アルキルスルフィニル、(C-C)ハロアルキルスルフィニル、(C-C)アルキルスルホニル、(C-C)ハロアルキルスルホニル、(C-C)アルキルスルホニルオキシ、(C-C)アルキルカルボニル、(C-C)ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(C-C)アルキルアミノカルボニル、ジ-(C-C)アルキルアミノカルボニル、(C-C)アルキルスルホニルアミノ、(C-C)アルキルアミノ、ジ-(C-C)アルキルアミノ、アミノスルホニル、(C-C)アルキルアミノスルホニル又はジ-(C-C)アルキルアミノスルホニルであり;
Wは、ハロゲンであり;及び、
Yは、ハロゲン、CO又はNOであり、ここで、Rは、(C-C)-アルキル又は(C-C)-ハロアルキルである;
但し、6-(6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ-[4,5-c]ピリダジンを除く
で表される化合物を調製する方法であって、
第1プロセス段階(a)において、化合物Q-H〔ここで、Qは、上記で定義されているとおりである〕を、構造(NR)-Zn-R又は(NR-Zn〔ここで、
は、ハロゲン又は-O-ピバロイルであり;及び、
とRは、一緒に、-(CH-基、-(CH-基又は-(CHO(CH-基を形成し、ここで、これらの基は、それぞれ、1、2、3又は4個のRラジカルで置換されていてもよく、及び、Rは、メチル、エチル、n-プロピル及びi-プロピルからなる群から選択される〕
を有する有機亜鉛塩基と反応させて、式(IIIa)又は式(IIIb)
【化3】

〔式中、Q及びRは、それぞれ、上記で与えられている定義を有する〕
で表される化合物を生成させ;及び、
第2プロセス段階(b)において、式(IIIa)又は式(IIIb)で表される該化合物を、触媒の存在下で、式(I)
【化4】

〔式中、Xは、ハロゲンであり、並びに、W及びYは、それぞれ、上記で与えられている定義を有する〕
で表される化合物と反応させて、式(II)で表される化合物を生成させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項2】
Qが、Q1~Q15の群から選択される構造要素であり;
が、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
Aが、フッ素、塩素、臭素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルであり;
Wが、フッ素、塩素又は臭素であり;
が、ハロゲンであり;
Xが、ハロゲンであり;及び、
Yが、フッ素、塩素、臭素、CO又はNOであり、ここで、Rは、(C-C)-アルキルである;
ことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
Qが、Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及びQ15の群から選択される構造要素であり;
が、(C-C)アルキル又は(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキルであり;
Aが、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルであり;
Wが、フッ素又は塩素であり;
が、塩素であり;
Xが、臭素又はヨウ素であり;及び、
Yが、塩素、臭素、CO又はNOであり、ここで、Rは、(C-C)-アルキルである;
ことを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項4】
Qが、構造要素Q3又は構造要素Q14であり;
が、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;
Aが、トリフルオロメチルであり;
Wが、フッ素であり;
が、塩素であり;
Xが、ヨウ素であり;及び、
Yが、塩素、臭素、CO又はNOであり、ここで、Rは、メチルである;
ことを特徴とする、請求項1~3のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
とRが、一緒に、4個のメチル基で置換されている-(CH-基を形成することを特徴とする、請求項1~4のいずれかに記載の方法。
【請求項6】
前記有機亜鉛塩基が、式(V)
【化5】

〔式中、xは、数1又は2である〕
で表される化合物であることを特徴とする、請求項1~5のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
前記有機亜鉛塩基が、アルカリ金属ハロゲン化物又はアルカリ土類金属ハロゲン化物と一緒に存在していることを特徴とする、請求項1~6のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
前記有機亜鉛塩基を、化合物Q-Hに基づいて、0.5~5当量の総量で使用することを特徴とする、請求項1~7のいずれかに記載の方法。
【請求項9】
式(I)で表される化合物を、化合物Q-Hに基づいて、0.5~10.0当量の総量で使用することを特徴とする、請求項1~8のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
前記触媒が、パラジウム化合物であることを特徴とする、請求項1~9のいずれかに記載の方法。
【請求項11】
前記触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)であることを特徴とする、請求項1~10のいずれかに記載の方法。
【請求項12】
テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、tert-アミルメチルエーテル(TAME)、2-メチル-THF、トルエン、キシレン類、メシチレン、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、N-エチル-2-ピロリドン(NEP)、N-ブチル-2-ピロリドン(NBP);N,N’-ジメチルプロピレン尿素(DMPU)、ハロ炭化水素、芳香族炭化水素、クロロ炭化水素、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン;4-メトキシベンゼン、フッ素化脂肪族化合物、フッ素化芳香族化合物、トリクロロトリフルオロエタン、ベンゾトリフルオリド及び4-クロロベンゾトリフルオリドからなる群から選択される溶媒、又は、これらの溶媒のうちの少なくとも2種類の互いの混合物の存在下で実施することを特徴とする、請求項1~11のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
前記溶媒が、THF又はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)であることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
プロセス段階(a)を0℃~80℃の温度で実施することを特徴とする、請求項1~13のいずれかに記載の方法。
【請求項15】
プロセス段階(b)を40℃~90℃の温度で実施することを特徴とする、請求項1~13のいずれかに記載の方法。
【請求項16】
式(IIIa)
【化6】

〔式中、
Qは、Q1~Q15の群から選択される構造要素であり;
【化7】

[ここで、記号#は、当該分子の残部への結合を示している];
ここで、
は、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
Aは、フッ素、塩素、臭素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルであり;及び、
は、ハロゲンである〕
で表される化合物。
【請求項17】
式(IIIb)
【化8】

〔式中、
Qは、Q1~Q15の群から選択される構造要素であり;
【化9】

[ここで、記号#は、当該分子の残部への結合を示している];
ここで、
は、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;及び、
Aは、フッ素、塩素、臭素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルである〕
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式(II)
【化1】
【0002】
で表されるハロゲン化ピリジン誘導体を調製する方法に関し、ここで、該方法は、化合物Q-Hから出発して、式(IIIa)又は式(IIIb)
【化2】
【0003】
で表される中間体を介し、ここで、式(II)、式(IIIa)及び式(IIIb)において示されている構造要素は、以下で与えられている定義を有する。本発明は、さらに、この種のハロゲン化ピリジン誘導体及び中間体にも関する。
【背景技術】
【0004】
式(II)で表されるハロゲン化ピリジン誘導体は、医薬工業及び農薬工業に関して工業的に極めて重要であり、そして、例えば、殺有害生物剤(pesticide)として有効な化合物の調製における、とりわけ重要な中間体である。
【0005】
文献には、例えば、第1段階において、ピリジン-2-カルボン酸誘導体を縮合剤の存在下でオルト-置換ビス(アミン)、アミンアルコール又はアミンチオール(ヘテロ)アリール誘導体と縮合させ(cf. US2003/69257又はWO2006/65703)、次いで、第2段階において、WO2012/86848に記載されているようにさらに縮合させることによって、式(II)で表される化合物を調製することができるということが開示されている。しかしながら、そのようなハロゲン化ピリジン誘導体に関して今日までに従来技術において記載されている化学的合成法は、極めて多くの場合、工業的な観点から経済的に実施することが不可能であるか及び/又は別の不利点を有しているような方法を使用している。
【0006】
不利な点は、化学収率が低いこと、極めて高い温度(約150~250℃)で実施すること、及び、縮合の位置選択性及び化学選択性が困難である可能性があること(特に、イミダゾピリジン誘導体及びイミダゾピリダジン誘導体の場合)である。従って、該調製は、非常に費用がかかり、工業規模での商業用の調製方法には適していない。さらに、対応する化合物は、商業的には殆ど入手できない。このことは、特に、3,6-ジハロピリジン-2-カルボン酸誘導体に当てはまる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【文献】米国特許出願公開第2003/69257号
【文献】国際特許出願公開第2006/65703号
【文献】国際特許出願公開第2012/86848号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
上記で概説した不利点に関し、ハロゲン化ピリジン誘導体(特に、式(II)で表されるハロゲン化ピリジン誘導体)を調製するための単純で工業的に及び経済的に実施可能な調製方法が至急求められている。求められている当該調製方法によって得ることができるハロゲン化ピリジン誘導体は、好ましくは、良好な収率で、高い純度で、及び、経済的な方法で、得られるべきである。
【課題を解決するための手段】
【0009】
驚くべきことに、有機亜鉛塩基を使用する調製方法において、式(II)で表されるハロゲン化ピリジン誘導体を有利に調製することができるということが分かった。
【0010】
従って、本発明は、式(II)
【化3】
【0011】
〔式中(構成1)、
Qは、構造要素
【化4】
【0012】
[ここで、記号#は、当該分子の残部への結合を示している]
であり;及び、
は、N又はCRであり;
は、N又はCRであり;
は、N又はCであり;
は、O、S、N又はNRであり;
は、N又はCであり;
は、N又はCHであり;
は、水素、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
は、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;及び、
Aは、水素、シアノ、ハロゲン、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルコキシ、(C-C)ハロアルコキシ、(C-C)アルコキシイミノ、(C-C)アルキルチオ、(C-C)ハロアルキルチオ、(C-C)アルキルスルフィニル、(C-C)ハロアルキルスルフィニル、(C-C)アルキルスルホニル、(C-C)ハロアルキルスルホニル、(C-C)アルキルスルホニルオキシ、(C-C)アルキルカルボニル、(C-C)ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(C-C)アルキルアミノカルボニル、ジ-(C-C)アルキルアミノカルボニル、(C-C)アルキルスルホニルアミノ、(C-C)アルキルアミノ、ジ-(C-C)アルキルアミノ、アミノスルホニル、(C-C)アルキルアミノスルホニル又はジ-(C-C)アルキルアミノスルホニルであり;又は、
Aは、-O-CF-O-であり、そして、Q及びAが結合している炭素原子と一緒に、5員環を形成し(ここで、Qは炭素である);
Wは、ハロゲンであり;及び、
Yは、ハロゲン、CO又はNOであり、ここで、Rは、(C-C)-アルキル又は(C-C)-ハロアルキルである〕
で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、該方法は、
第1プロセス段階(a)において、化合物Q-H〔ここで、Qは、上記で定義されているとおりである〕を、構造(NR)-Zn-R又は(NR-Zn〔ここで、
は、ハロゲン又は-O-ピバロイルであり;及び、
とRは、一緒に、-(CH-基、-(CH-基又は-(CHO(CH-基を形成し、ここで、これらの基は、それぞれ、1、2、3又は4個のRラジカルで置換されていてもよく、及び、Rは、メチル、エチル、n-プロピル及びi-プロピルからなる群から選択される〕
を有する有機亜鉛塩基と反応させて、式(IIIa)又は式(IIIb)
【化5】
【0013】
〔式中、Q及びRは、それぞれ、上記で与えられている定義を有する〕
で表される化合物を生成させ;及び、
第2プロセス段階(b)において、式(IIIa)又は式(IIIb)で表される該化合物を、触媒の存在下で、式(I)
【化6】
【0014】
〔式中、Xは、ハロゲンであり、並びに、W及びYは、それぞれ、上記で与えられている定義を有する〕
で表される化合物と反応させて、式(II)で表される化合物を生成させることを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【0015】
好ましくは、Q、Q、Q、Q、Q及びQは、全部で5個以下の窒素原子を表し、さらに好ましくは、全部で4個以下の窒素原子を表す。
【0016】
本発明による調製方法の上記式(I)、式(II)、式(IIIa)及び式(IIIb)に含まれているラジカルQ、W、R、R、X及びYの好ましい定義及び特に好ましい定義について以下で説明し、それに加えて、該有機亜鉛塩基について以下でさらに具体的に記載し、その後、当該塩基の好ましい構成についてその時点で特定する。
【0017】
(構成2)
Qは、好ましくは、Q1~Q15
【化7】

【0018】
の群から選択される構造要素であり;
は、好ましくは、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
Aは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルであり;
Wは、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素であり;
は、好ましくは、ハロゲンであり、特に、塩素、臭素又はヨウ素であり;
Xは、好ましくは、ハロゲンであり、特に、臭素又はヨウ素であり;及び、
Yは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、CO又はNOであり、ここで、Rは、(C-C)-アルキルである。
【0019】
(構成3)
Qは、さらに好ましくは、Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及びQ15の群から選択される構造要素であり;
は、さらに好ましくは、(C-C)アルキル又は(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキルであり;
Aは、さらに好ましくは、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルであり;
Wは、さらに好ましくは、フッ素又は塩素であり、特に、フッ素であり;
は、さらに好ましくは、塩素であり;
Xは、さらに好ましくは、臭素又はヨウ素であり、特に、ヨウ素であり;及び、
Yは、さらに好ましくは、塩素、臭素、CO又はNOであり、ここで、Rは、(C-C)-アルキルである。
【0020】
(構成4)
Qは、最も好ましくは、構造要素Q3又は構造要素Q14であり;
は、最も好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、特に、メチルであり;
Aは、最も好ましくは、トリフルオロメチルであり;
Wは、最も好ましくは、フッ素であり;
は、最も好ましくは、塩素であり;
Xは、最も好ましくは、ヨウ素であり;及び、
Yは、最も好ましくは、塩素、臭素、CO又はNOであり、ここで、Rは、メチルである。
【0021】
上記で与えられているラジカルの定義及び説明は、最終生成物と中間体及び出発物質の両方に対応する方法で当てはまる。これらのラジカルの定義は、必要に応じて互いに組み合わせることができる。即ち、それぞれの好ましい範囲の間の組み合わせを包含する。
【0022】
本発明に従って好ましいのは、好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0023】
本発明に従って特に好ましいのは、さらに好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0024】
本発明に従って極めて特に好ましいのは、最も好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0025】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ1であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成5)。
【0026】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ2であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成6)。
【0027】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ3であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成7)。
【0028】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ4であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成8)。
【0029】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ5であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成9)。
【0030】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ6であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成10)。
【0031】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ7であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成11)。
【0032】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ8であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成12)。
【0033】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ9であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成13)。
【0034】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ10であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成14)。
【0035】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ11であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成15)。
【0036】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ12であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成16)。
【0037】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ13であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成17)。
【0038】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ14であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成18)。
【0039】
本発明の好ましいさらなる実施形態では、QはQ15であり、並びに、R、A、W、R、X及びYは、構成1において与えられている定義又は構成2において与えられている定義又は構成3において与えられている定義又は構成4において与えられている定義を有する(構成19)。
【0040】
有利には、式(II)で表されるハロゲン化ピリジン誘導体は、本発明による調製方法によって、良好な収率及び高い純度で調製することができる。本発明による調製方法の大きな利点は、その位置選択性である。亜鉛試薬に耐える極めて良好な官能基が存在していることで、亜鉛塩基は非常に魅力的である。特に有利なのは、明らかに低い温度においてさえネギシカップリングを実施し得る可能性であり、その場合、高温では感受性を示す官能基(例えば、エステル類又はフッ素原子)でさえ、存在している位置選択性を損なうことなく、本発明による調製方法において許容される。さらに、今日まで、2位が置換されているピリジン誘導体を用いたネギシクロスカップリングは収率が低いことが知られているにもかかわらず、本発明による調製方法に関連したネギシクロスカップリングは、ピリジン骨格のオルト置換基の存在下で目標化合物の良好な収率ももたらすことができる。かくして、合成経路を絶えず変更したり又は適合させたりする必要なく、反応体及び生成物のさらなる誘導体化及び/又はさらに柔軟な誘導体化が可能である。
【0041】
本発明による調製方法は、下記スキーム(I)によって説明することができる:
スキーム(I)
【化8】
【0042】
このスキームにおいて、Q、W、R、X及びY、並びに、それぞれの定義の範囲内において、存在している任意のさらなる構造要素は、それぞれ、上記で与えられている定義を有する。括弧内に示されている化合物は、式(I)で表される化合物とさらに反応させることで式(II)で表される化合物を生成する中間体[式(IIIa)又は式(IIIb)]である。従って、本発明による調製方法は、2つのプロセス段階(a)及び(b)に分けることが可能であり、ここで、段階(a)は、化合物Q-Hのそれぞれの中間体への変換であり、及び、段階(b)は、当該中間体の式(II)で表される化合物へのさらなる変換である。
【0043】
一般的な定義
本発明に関連して、用語「ハロゲン(Hal)」は、異なるように定義されていない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される元素を包含する。
【0044】
用語「ハロゲン化物」は、本発明に関連して、ハロゲンと周期表の別の族の元素の間の化合物を示しており、ここで、それは、当該化学結合の性質に応じて、ハロゲン化物塩(関与する元素の間の電気陰性度における大きな差に起因してアニオンとカチオンで構成され、そして、静電相互作用によって互いに保持されているイオン化合物(塩))又は共有結合ハロゲン化物(電気陰性度における差は上記イオン化合物の場合ほど大きくはないが、その結合は電荷極性を有している、共有結合化合物)を生じさせ得る。本発明に従って特に好ましいのは、ハロゲン化物塩である。
【0045】
用語「ピバロイル」は、本発明に関連して、実験式(CHCCOHで表されるピバリン酸(X)
【化9】
【0046】
の脱プロトン化ラジカルを示している。
【0047】
「O-ピバロイル」は、対応するように、そのピバロイルラジカルの結合が当該酸基の脱プロトン化された酸素原子を介していることを意味している。
【0048】
本発明に関連して、他の場所で異なるように定義されていない限り、用語「アルキル」は、それ単独で又はさらなる用語と組み合わされて(例えば、ハロアルキル)、1~12個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基のラジカルを意味するものと理解され、そして、分枝鎖又は非分枝鎖であることができる。C-C12-アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、1-エチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル及びn-ドデシルである。これらのアルキルラジカルの中で、特に好ましいのは、C-C-アルキルラジカルである。特別に好ましいのは、C-C-アルキルラジカルである。
【0049】
本発明によれば、他の場所で異なるように定義されていない限り、用語「アルケニル」は、それ単独で又はさらなる用語と組み合わされて、少なくとも1の二重結合を有している直鎖又は分枝鎖のC-C12-アルケニルラジカル、例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1,3-ペンタジエニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル及び1,4-ヘキサジエニルなどを意味するものと理解される。これらの中で、好ましいのは、C-C-アルケニルラジカルであり、特に好ましいのは、C-C-アルケニルラジカルである。
【0050】
本発明によれば、他の場所で異なるように定義されていない限り、用語「アルキニル」は、それ単独で又はさらなる用語と組み合わされて、少なくとも1の三重結合を有している直鎖又は分枝鎖のC-C12-アルキニルラジカル、例えば、エチニル、1-プロピニル及びプロパルギルなどを意味するものと理解される。これらの中で、好ましいのは、C-C-アルキニルラジカルであり、特に好ましいのは、C-C-アルキニルラジカルである。該アルキニルラジカルは、少なくとも1の二重結合も含むことができる。
【0051】
本発明によれば、他の場所で異なるように定義されていない限り、用語「シクロアルキル」は、それ単独で又はさらなる用語と組み合わされて、C-C-シクロアルキルラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを意味するものと理解される。これらの中で、好ましいのは、C-C-シクロアルキルラジカルである。
【0052】
用語「アルコキシ」は、それ単独で又はさらなる用語と組み合わされて(例えば、ハロアルコキシ)、この場合、O-アルキルラジカルを意味するものと理解され、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義されているとおりである。
【0053】
ハロゲンで置換されているラジカル(例えば、ハロアルキル)は、モノハロゲン化されているか、又は、可能な置換基の最大数までポリハロゲン化されている。ポリハロゲン化されている場合、該ハロゲン原子は同一であっても又は異なっていてもよい。異なるように定義されていない限り、ここで、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、特に、フッ素、塩素又は臭素である。1個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基は、例えばトリフルオロメチル(CF)、ジフルオロメチル(CHF)、CFCH、ClCH又はCFCClから選択される、(-Hal)である。
【0054】
別途示されていない限り、置換されていてもよいラジカルは、1置換又は多置換されることができ、ここで、多置換の場合における該置換基は、同一であっても又は異なっていてもよい。
【0055】
本発明による調製方法の反応体としての化合物Q-Hの合成は、原則として当業者には知られている。例えば、Q=Q1、Q2、Q3、Q14又はQ15である化合物Q-Hは、対応するピリジンジアミン誘導体から、例えば、WO2014/100065又はWO2015/017610に記載されているように、好ましくは、酸性条件下で、閉環させてそれぞれのアゾール化合物を生成させることによって得ることができる。代替え的な合成も可能であるが、それは、より複雑で、結果として、一般に、あまり経済的に有利ではない。
【0056】
第1プロセス段階(段階(a))における化合物Q-Hの式(IIIa)又は式(IIIb)で表される化合物への変換は、構造(NR)-Zn-R又は(NR-Zn〔ここで(構成B-1)、
は、上記で定義されているとおりであり(構成1)(及び、従って、ハロゲン又は-O-ピバロイルである);
とRは、一緒に、-(CH-基、-(CH-基又は-(CHO(CH-基を形成し、ここで、これらの基は、それぞれ、1、2、3又は4個のRラジカルで置換されていてもよく;及び、
は、メチル、エチル、n-プロピル及びi-プロピルからなる群から選択される〕
を有する有機亜鉛塩基の存在下で実施する。
【0057】
好ましくは(構成B-2)、
は、好ましいものとして上記で定義されているとおりであり(構成2)(及び、従って、ハロゲンであり、特に、塩素、臭素又はヨウ素である);
とRは、一緒に、-(CH-基を形成し、ここで、これらの基は、それぞれ、1、2、3又は4のRラジカルで置換されていてもよく;及び、
は、メチル及びエチルからなる群から選択される。
【0058】
特に好ましくは(構成B-3)、
は、さらに好ましいものとして上記で定義されているとおりであり(構成3)又は最も好ましいものとして上記で定義されているとおりであり(構成4)(及び、従って、塩素である);及び、
とRは、一緒に、4のメチル基で置換されている-(CH-基を形成する。
【0059】
上記で与えられているラジカルの定義は、必要に応じて互いに組み合わせることができる。即ち、それぞれの好ましい範囲の間の組合せを包含する。
【0060】
本発明による塩基の極めて特に好ましい構成においては、構造要素(NR)は、式(IV)
【化10】
【0061】
で表されるテトラメチルピペリジン(TMP)である。
【0062】
本発明による最も好ましい有機亜鉛塩基は、従って、亜鉛にTMPが結合していること、特に、ハロゲン化亜鉛の形態で結合していること、最も好ましくは、塩化亜鉛の形態で結合していることを特徴とする。この種の塩基は、式(V)で表される下記構造
【化11】

【0063】
〔式中、xは、数1又は2である〕
を有する(構成B-4)。これらの中で、好ましいのは、式(VI)
【化12】

【0064】
で表される、x=1である塩基である(構成B-5)。
【0065】
本発明による調製方法の好ましいさらなる実施形態では、該有機亜鉛塩基は、アルカリ金属ハロゲン化物又はアルカリ土類金属ハロゲン化物と一緒に存在している。このことは、特に、式(V)及び式(VI)で表される塩基に当てはまる。この種の特に好ましいアルカリ金属ハロゲン化物又はアルカリ土類金属ハロゲン化物は、塩化リチウム及び塩化マグネシウムであり、極めて特に好ましいのは、塩化リチウムである。従って、本発明による極めて特に好ましい有機亜鉛塩基は、TMP ZnCl・LiCl、又は、(TMP) Zn・2LiClである(構成B-6)。最も好ましいのは、TMP ZnCl・LiCl(VII;構成B-7)である。
【化13】
【0066】
式(I)、式(II)及び式(IIIa)又は式(IIIb)で表される化合物と本発明による塩基の具体的な組み合わせが、以下において、例として表1に記載されており、これらは、本発明による調製方法において使用することができる。一部の構成においては、構造要素Rが本発明による塩基と式(IIIa)で表される化合物の両方において存在しているので、いずれの場合にも、最も狭い定義がRに適用される。
【表1】



【0067】
好ましくは、該有機亜鉛塩基は、本発明による調製方法において、化合物Q-Hに基づいて、0.5~5当量の総量で、好ましくは、0.8~2当量の総量で、さらに好ましくは、1~1.5当量の総量で、及び、さらに好ましくは、1.0~1.2当量の総量で、使用する。これに関連して、発明による調製方法の1つの有利点は、該有機金属塩基を実質的に化学量論的な量で使用することが可能であるということである。
【0068】
使用する有機亜鉛塩基の中に構造要素(NR)が1回存在しているか又は2回存在しているかに応じて、プロセス段階(a)において、式(IIIa)又は式(IIIb)で表される中間体化合物が形成される。
【0069】
第2のプロセス段階(段階(b))における式(IIIa)又は式(IIIb)で表される化合物の式(II)で表される化合物への変換は、式(I)
【化14】
【0070】
〔式中、X、W及びYは、それぞれ、上記で与えられている定義を有する〕
で表される化合物の存在下で実施する。
【0071】
ネギシクロスカップリングに際して、ヨウ素はピリジン骨格上の最も優れた脱離基であるので、当該反応は、実質的に2位のみで起こる。従って、式(II)で表される対応するピリジン誘導体が位置選択的に生成される。
【0072】
式(I)で表される化合物は、例えば、適切な前駆体化合物(即ち、Wラジカル及びYラジカルを有するピリジン誘導体)をXラジカルで置換することによって、得ることができる。そのような置換は、例えば、当該前駆体化合物を亜鉛塩基の存在下で金属化に付し、その後、元素ハロゲンと反応させることによって、実施することができる。置換されているピリジン類のこの種の金属化(例えば、4位における金属化)は、「Angewandte Chemie 2007 (46), p.7685ff」又は「Organic Letters 2009 (11), p.1837ff」に記載されている。
【0073】
好ましくは、式(I)で表される化合物は、本発明による調製方法において、化合物Q-Hに基づいて、0.5~10.0当量の総量で、好ましくは、0.8~5当量の総量で、さらに好ましくは、1~2.5当量の総量で、及び、さらに好ましくは、1.0~1.5当量の総量で、又は、さらに好ましくは、1.5~2.0当量の総量で、又は、さらに好ましくは、1.0~2.0当量の総量で、使用する。
【0074】
プロセス段階(b)における該変換は、さらにまた、触媒の存在下で実施する。好ましくは、該触媒は、パラジウム化合物又はニッケル化合物である。さらに好ましくは、該触媒は、パラジウム化合物である。それは、最も好ましくは、「Pd(PPh」と略して記載される、式(IX)
【化15】

【0075】
で表されるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
【0076】
典型的には、本発明による調製方法において、2.5-25mol%の触媒を使用し、好ましくは、5-20mol%の触媒を使用する。
【0077】
化合物Q-Hの式(IIIa)又は式(IIIb)で表される化合物への本発明による変換、及び、さらに、式(II)で表される化合物への本発明による変換は、好ましくは、いずれの場合にも有機溶媒の存在下で実施する。有用な溶媒には、原則として、使用する反応条件下で不活性であり且つ変換される化合物がその中で充分な溶解性を示す全ての有機溶媒が包含される。適切な溶媒としては、特に、以下のものを挙げることができる:テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、tert-アミルメチルエーテル(TAME)、2-メチル-THF、トルエン、キシレン類、メシチレン、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、N-エチル-2-ピロリドン(NEP)、N-ブチル-2-ピロリドン(NBP);N,N’-ジメチルプロピレン尿素(DMPU)、ハロ炭化水素類及び芳香族炭化水素類、特に、クロロ炭化水素類、例えば、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、特に、1,2-ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン;4-メトキシベンゼン、フッ素化脂肪族化合物及びフッ素化芳香族化合物、例えば、トリクロロトリフルオロエタン、ベンゾトリフルオリド及び4-クロロベンゾトリフルオリド。溶媒混合物、好ましくは、上記溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、tert-アミルメチルエーテル(TAME)、2-メチル-THF、トルエン、キシレン類、メシチレン、ジメチルホルムアミド(DMF))の混合物を使用することも可能である。
【0078】
好ましい溶媒は、THF、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、1,4-ジオキサン、ジグリム、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)、tert-アミルメチルエーテル(TAME)、2-メチル-THF、トルエン及び4-メトキシベンゼンである。
【0079】
特に好ましい溶媒は、THF及びN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)であり、極めて特に好ましいのは、THFである。
【0080】
該溶媒は、脱ガスすることもできる(酸素非含有)。
【0081】
好ましくは、プロセス段階(a)と(b)の両方で、同じ溶媒を使用する。プロセス段階(a)と(b)で異なる溶媒を使用する本発明の代替え的な構成も同様に可能であるが、その場合、該溶媒は、同様に、好ましくは、上記溶媒から選択し、そして、好ましいものとして、さらに好ましいものとして、及び、最も好ましいものとして特定されているそれぞれの溶媒をそれぞれのプロセス段階(a)又は(b)に適用することができる。
【0082】
プロセス段階(a)における変換は、一般に、0℃~80℃の温度で実施し、及び、好ましさが増す方向で、10℃~70℃、15℃~60℃、20℃~50℃、20℃~40℃の温度で実施し、及び、最も好ましくは、20℃~35℃の温度で、例えば、室温又は25℃で、実施する。
【0083】
プロセス段階(b)における変換は、一般に、40℃~90℃の温度で実施し、及び、好ましさが増す方向で、50℃~85℃、55℃~80℃、60℃~80℃の温度で実施し、及び、最も好ましくは、65℃~75℃の温度で、例えば、65℃で、実施する。
【0084】
該反応は、典型的には、標準圧力下で実施するが、高圧化又は減圧下で実施することも可能である。
【0085】
式(II)で表される所望の化合物は、例えば、飽和塩化アンモニウム若しくはチオ硫酸ナトリウム溶液の存在下における水性後処理、及び/又は、その後のクロマトグラフィーによって、単離することができる。そのようなプロセスは当業者には知られており、そして、さらに、有機溶媒又は溶媒混合物からの再結晶などもある。
【0086】
本発明による調製方法の特に好ましい実施形態の1つの例は、下記スキーム(II)を参照して説明することができる。
【0087】
スキームII:
【化16】

【0088】
このスキームにおいて、A、W及びYは、上記で与えられている定義を有する。括弧内に示されている化合物は、さらに当該生成物〔式(II)で表される化合物〕に変換される式(IIIa)で表される対応する中間体を表している。両方の反応は、溶媒としてのTHFの中で実施する。「当量(equiv)」は、使用するTMP ZnCl・LiCl又は式(I)で表される化合物の当量の量を示している。Pd(0)は、触媒としてのパラジウム化合物、好ましくは、Pd(PPhの形態にあるパラジウム化合物を表す。
【0089】
本発明は、さらに、構造Q-H
〔ここで(構成Q-H-1-1)、
Qは、構造要素
【化17】
【0090】
[ここで、記号#は、当該分子の残部への結合を示している]
であり;及び、
は、N又はCRであり;
は、N又はCRであり;
は、N又はCであり;
は、O、S、N又はNRであり;
は、N又はCであり;
は、N又はCHであり;
は、水素、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
は、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;及び、
Aは、水素、シアノ、ハロゲン、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルコキシ、(C-C)ハロアルコキシ、(C-C)アルコキシイミノ、(C-C)アルキルチオ、(C-C)ハロアルキルチオ、(C-C)アルキルスルフィニル、(C-C)ハロアルキルスルフィニル、(C-C)アルキルスルホニル、(C-C)ハロアルキルスルホニル、(C-C)アルキルスルホニルオキシ、(C-C)アルキルカルボニル、(C-C)ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(C-C)アルキルアミノカルボニル、ジ-(C-C)アルキルアミノカルボニル、(C-C)アルキルスルホニルアミノ、(C-C)アルキルアミノ、ジ-(C-C)アルキルアミノ、アミノスルホニル、(C-C)アルキルアミノスルホニル又はジ-(C-C)アルキルアミノスルホニルであり;又は、
Aは、-O-CF-O-であり、そして、Q及びAが結合している炭素原子と一緒に、5員環を形成する(ここで、Qは炭素である)〕
を有する化合物を提供する。
【0091】
代替え的な実施形態は、構造Q-H
〔ここで(構成Q-H-1-2)、
Qは、構造要素
【化18】
【0092】
[ここで、記号#は、当該分子の残部への結合を示している]
であり;及び、
は、N又はCRであり;
は、N又はCRであり;
は、N又はCであり;
は、O、S、N又はNRであり;
は、N又はCであり;
は、N又はCHであり;
は、水素、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
は、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;及び、
Aは、シアノ、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルコキシ、(C-C)ハロアルコキシ、(C-C)アルコキシイミノ、(C-C)アルキルチオ、(C-C)ハロアルキルチオ、(C-C)アルキルスルフィニル、(C-C)ハロアルキルスルフィニル、(C-C)アルキルスルホニル、(C-C)ハロアルキルスルホニル、(C-C)アルキルスルホニルオキシ、(C-C)アルキルカルボニル、(C-C)ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(C-C)アルキルアミノカルボニル、ジ-(C-C)アルキルアミノカルボニル、(C-C)アルキルスルホニルアミノ、(C-C)アルキルアミノ、ジ-(C-C)アルキルアミノ、アミノスルホニル、(C-C)アルキルアミノスルホニル又はジ-(C-C)アルキルアミノスルホニルであり;又は、
Aは、-O-CF-O-であり、そして、Q及びAが結合している炭素原子と一緒に、5員環を形成する(ここで、Qは炭素である)〕
を有する化合物の実施形態である。
【0093】
好ましくは、構成Q-H-1-1及び構成Q-H-1-2におけるQ、Q、Q、Q、Q及びQは、全部で5個以下の窒素原子を表し、さらに好ましくは、全部で4個以下の窒素原子を表す。
【0094】
上記構成Q-H-1-1及び構成Q-H-1-2において記載されている化合物Q-Hに含まれているラジカルの好ましい定義(構成Q-H-2-1、及び、構成Q-H-2-2)、特に好ましい定義(構成Q-H-3-1)及び極めて特に好ましい定義(構成Q-H-4-1)について、以下で説明する。
【0095】
構成Q-H-2-1:
Qは、好ましくは、Q1~Q15の群から選択される構造要素であり;
は、好ましくは、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;及び、
Aは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルである。
【0096】
構成Q-H-2-2:
Qは、好ましくは、Q1~Q15の群から選択される構造要素であり;
は、好ましくは、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;及び、
Aは、好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルである。
【0097】
構成Q-H-3-1:
Qは、さらに好ましくは、Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及びQ15の群から選択される構造要素であり;
は、さらに好ましくは、(C-C)アルキル又は(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキルであり;及び、
Aは、さらに好ましくは、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルである。
【0098】
構成Q-H-4-1:
Qは、最も好ましくは、構造要素Q3又は構造要素Q14であり;
は、最も好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、特に、メチルであり;及び、
Aは、最も好ましくは、トリフルオロメチルである。
【0099】
上記で与えられているラジカルの定義は、必要に応じて互いに組み合わせることができる。即ち、それぞれの好ましい範囲の間の組み合わせを包含する。
【0100】
本発明に従って好ましいのは、好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0101】
本発明に従って特に好ましいのは、さらに好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0102】
本発明に従って極めて特に好ましいのは、最も好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0103】
そのような極めて特に好ましい化合物の1つの例は、以下のとおりである:
Q-X-1:
【化19】

【0104】
3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン;
Q-X-2:
【化20】

【0105】
7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン。
【0106】
本発明は、さらに、式(IIIa)
【化21】

【0107】
〔式中、
Qは、構造要素
【化22】

【0108】
[ここで、記号#は、当該分子の残部への結合を示している]
であり;及び、
は、N又はCRであり;
は、N又はCRであり;
は、N又はCであり;
は、O、S、N又はNRであり;
は、N又はCであり;
は、N又はCHであり;
は、水素、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
は、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
Aは、水素、シアノ、ハロゲン、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルコキシ、(C-C)ハロアルコキシ、(C-C)アルコキシイミノ、(C-C)アルキルチオ、(C-C)ハロアルキルチオ、(C-C)アルキルスルフィニル、(C-C)ハロアルキルスルフィニル、(C-C)アルキルスルホニル、(C-C)ハロアルキルスルホニル、(C-C)アルキルスルホニルオキシ、(C-C)アルキルカルボニル、(C-C)ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(C-C)アルキルアミノカルボニル、ジ-(C-C)アルキルアミノカルボニル、(C-C)アルキルスルホニルアミノ、(C-C)アルキルアミノ、ジ-(C-C)アルキルアミノ、アミノスルホニル、(C-C)アルキルアミノスルホニル又はジ-(C-C)アルキルアミノスルホニルであり;又は、
Aは、-O-CF-O-であり、そして、Q及びAが結合している炭素原子と一緒に、5員環を形成し(ここで、Qは炭素である);及び、
は、ハロゲン又は-O-ピバロイルである〕
で表される化合物を提供する。
【0109】
好ましくは、Q、Q、Q、Q、Q及びQは、全部で5個以下の窒素原子を表し、さらに好ましくは、全部で4個以下の窒素原子を表す。
【0110】
式(IIIa)で表される上記化合物に含まれているラジカルの好ましい定義、特に好ましい定義及び極めて特に好ましい定義について、以下で説明する。
【0111】
Qは、好ましくは、Q1~Q15の群から選択される構造要素であり;
は、好ましくは、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
Aは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルであり;及び、
は、好ましくは、ハロゲンであり、特に、塩素、臭素又はヨウ素である。
【0112】
Qは、さらに好ましくは、Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及びQ15の群から選択される構造要素であり;
は、さらに好ましくは、(C-C)アルキル又は(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキルであり;
Aは、さらに好ましくは、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルであり;及び、
は、さらに好ましくは、塩素である。
【0113】
Qは、最も好ましくは、構造要素Q3又は構造要素Q14であり;
は、最も好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、特に、メチルであり;
Aは、最も好ましくは、トリフルオロメチルであり;及び、
は、最も好ましくは、塩素である。
【0114】
上記で与えられているラジカルの定義は、必要に応じて互いに組み合わせることができる。即ち、それぞれの好ましい範囲の間の組み合わせを包含する。
【0115】
本発明に従って好ましいのは、好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0116】
本発明に従って特に好ましいのは、さらに好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0117】
本発明に従って極めて特に好ましいのは、最も好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0118】
式(IIIa)で表される化合物は、それ自体で存在することもできるか、又は、アルカリ金属ハロゲン化物錯体若しくはアルカリ土類金属ハロゲン化物錯体として(好ましくは、塩化リチウム錯体として)存在することもできる。
【0119】
そのような極めて特に好ましい化合物の例は、以下のとおりである:
【表2】
【0120】
本発明は、さらに、式(IIIb)
【化23】
【0121】
〔式中、
Qは、構造要素
【化24】

【0122】
[ここで、記号#は、当該分子の残部への結合を示している]
であり;及び、
は、N又はCRであり;
は、N又はCRであり;
は、N又はCであり;
は、O、S、N又はNRであり;
は、N又はCであり;
は、N又はCHであり;
は、水素、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
は、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;及び、
Aは、水素、シアノ、ハロゲン、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルコキシ、(C-C)ハロアルコキシ、(C-C)アルコキシイミノ、(C-C)アルキルチオ、(C-C)ハロアルキルチオ、(C-C)アルキルスルフィニル、(C-C)ハロアルキルスルフィニル、(C-C)アルキルスルホニル、(C-C)ハロアルキルスルホニル、(C-C)アルキルスルホニルオキシ、(C-C)アルキルカルボニル、(C-C)ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(C-C)アルキルアミノカルボニル、ジ-(C-C)アルキルアミノカルボニル、(C-C)アルキルスルホニルアミノ、(C-C)アルキルアミノ、ジ-(C-C)アルキルアミノ、アミノスルホニル、(C-C)アルキルアミノスルホニル又はジ-(C-C)アルキルアミノスルホニルであり;又は、
Aは、-O-CF-O-であり、そして、Q及びAが結合している炭素原子と一緒に、5員環を形成する(ここで、Qは炭素である)〕
で表される化合物を提供する。
【0123】
好ましくは、Q、Q、Q、Q、Q及びQは、全部で5個以下の窒素原子を表し、さらに好ましくは、全部で4個以下の窒素原子を表す。
【0124】
式(IIIb)で表される上記化合物に含まれているラジカルの好ましい定義、特に好ましい定義及び極めて特に好ましい定義について、以下で説明する。
【0125】
Qは、好ましくは、Q1~Q15の群から選択される構造要素であり;
は、好ましくは、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;及び、
Aは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルである。
【0126】
Qは、さらに好ましくは、Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及びQ15の群から選択される構造要素であり;
は、さらに好ましくは、(C-C)アルキル又は(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキルであり;及び、
Aは、さらに好ましくは、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルである。
【0127】
Qは、最も好ましくは、構造要素Q3又は構造要素Q14であり;
は、最も好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、特に、メチルであり;及び、
Aは、最も好ましくは、トリフルオロメチルである。
【0128】
上記で与えられているラジカルの定義は、必要に応じて互いに組み合わせることができる。即ち、それぞれの好ましい範囲の間の組み合わせを包含する。
【0129】
本発明に従って好ましいのは、好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0130】
本発明に従って特に好ましいのは、さらに好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0131】
本発明に従って極めて特に好ましいのは、最も好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0132】
式(IIIb)で表される化合物は、それ自体で存在することもできるか、又は、アルカリ金属ハロゲン化物錯体若しくはアルカリ土類金属ハロゲン化物錯体として(好ましくは、塩化リチウム錯体として)存在することもできる。
【0133】
本発明は、さらに、式(II)
【化25】
【0134】
〔式中(構成II-1-1)、
Qは、構造要素
【化26】

【0135】
[ここで、記号#は、当該分子の残部への結合を示している]
であり;及び、
は、N又はCRであり;
は、N又はCRであり;
は、N又はCであり;
は、O、S、N又はNRであり;
は、N又はCであり;
は、N又はCHであり;
は、水素、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
は、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
Aは、水素、シアノ、ハロゲン、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルコキシ、(C-C)ハロアルコキシ、(C-C)アルコキシイミノ、(C-C)アルキルチオ、(C-C)ハロアルキルチオ、(C-C)アルキルスルフィニル、(C-C)ハロアルキルスルフィニル、(C-C)アルキルスルホニル、(C-C)ハロアルキルスルホニル、(C-C)アルキルスルホニルオキシ、(C-C)アルキルカルボニル、(C-C)ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(C-C)アルキルアミノカルボニル、ジ-(C-C)アルキルアミノカルボニル、(C-C)アルキルスルホニルアミノ、(C-C)アルキルアミノ、ジ-(C-C)アルキルアミノ、アミノスルホニル、(C-C)アルキルアミノスルホニル又はジ-(C-C)アルキルアミノスルホニルであり;又は、
Aは、-O-CF-O-であり、そして、Q及びAが結合している炭素原子と一緒に、5員環を形成し(ここで、Qは炭素である);
Wは、ハロゲンであり;及び、
Yは、ハロゲン、CO又はNOであり、ここで、Rは、(C-C)-アルキル又は(C-C)-ハロアルキルである〕
で表される化合物を提供する。
【0136】
代替え的な実施形態(構成II-1-2)は、式(II)〔式中、
Qは、構造要素
【化27】

【0137】
[ここで、記号#は、当該分子の残部への結合を示している]
であり;及び、
は、N又はCRであり;
は、N又はCRであり;
は、N又はCであり;
は、O、S、N又はNRであり;
は、N又はCであり;
は、N又はCHであり;
は、水素、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
は、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)シアノアルキル、(C-C)ヒドロキシアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)アルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)シアノアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)アルキニルオキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、ハロ(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
Aは、水素、シアノ、ハロゲン、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルケニル、(C-C)ハロアルケニル、(C-C)アルキニル、(C-C)ハロアルキニル、(C-C)シクロアルキル、(C-C)シクロアルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルキル-(C-C)シクロアルキル、(C-C)アルコキシ、(C-C)ハロアルコキシ、(C-C)アルコキシイミノ、(C-C)アルキルチオ、(C-C)ハロアルキルチオ、(C-C)アルキルスルフィニル、(C-C)ハロアルキルスルフィニル、(C-C)アルキルスルホニル、(C-C)ハロアルキルスルホニル、(C-C)アルキルスルホニルオキシ、(C-C)アルキルカルボニル、(C-C)ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(C-C)アルキルアミノカルボニル、ジ-(C-C)アルキルアミノカルボニル、(C-C)アルキルスルホニルアミノ、(C-C)アルキルアミノ、ジ-(C-C)アルキルアミノ、アミノスルホニル、(C-C)アルキルアミノスルホニル又はジ-(C-C)アルキルアミノスルホニルであり;又は、
Aは、-O-CF-O-であり、そして、Q及びAが結合している炭素原子と一緒に、5員環を形成し(ここで、Qは炭素である);
Wは、フッ素又は臭素であり;及び、
Yは、ハロゲン、CO又はNOであり、ここで、Rは、(C-C)-アルキル又は(C-C)-ハロアルキルである〕
で表される化合物の実施形態である。
【0138】
好ましくは、構成II-1-1及び構成II-1-2におけるQ、Q、Q、Q、Q及びQは、全部で5個以下の窒素原子を表し、さらに好ましくは、全部で4個以下の窒素原子を表す。
【0139】
上記式(II)に含まれているラジカルの好ましい定義(構成II-2-1、及び、構成II-2-2)、特に好ましい定義(構成II-3-1、及び、構成II-3-2)及び極めて特に好ましい定義(構成II-4-1)について、以下で説明する。
【0140】
構成II-2-1:
Qは、好ましくは、Q1~Q15の群から選択される構造要素であり;
は、好ましくは、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
Aは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルであり;
Wは、好ましくは、フッ素又は臭素であり;及び、
Yは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、CO又はNOであり、ここで、Rは、(C-C)-アルキルである。
【0141】
構成II-2-2:
Qは、好ましくは、Q1~Q15の群から選択される構造要素であり;
は、好ましくは、(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルキル、(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)ハロアルコキシ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルチオ-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルフィニル-(C-C)アルキル、(C-C)アルキルスルホニル-(C-C)アルキル又は(C-C)アルキルカルボニル-(C-C)アルキルであり;
Aは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルであり;
Wは、好ましくは、フッ素又は臭素であり;及び、
Yは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、CO又はNOであり、ここで、Rは、(C-C)-アルキルである。
【0142】
構成II-3-1:
Qは、さらに好ましくは、Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及びQ15の群から選択される構造要素であり;
は、さらに好ましくは、(C-C)アルキル又は(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキルであり;
Aは、さらに好ましくは、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルであり;
Wは、さらに好ましくは、フッ素又は塩素であり、特に、フッ素であり;及び、
Yは、さらに好ましくは、塩素、臭素、CO又はNOであり、ここで、Rは、(C-C)-アルキルである。
【0143】
構成II-3-2:
Qは、さらに好ましくは、Q2、Q3、Q10、Q12、Q14及びQ15の群から選択される構造要素であり;
は、さらに好ましくは、(C-C)アルキル又は(C-C)アルコキシ-(C-C)アルキルであり;
Aは、さらに好ましくは、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CHCFH、CHFCH)、ジフルオロエチル(CFCH、CHCHF、CHFCFH)、トリフルオロエチル、(CHCF、CHFCHF、CFCFH)、テトラフルオロエチル(CHFCF、CFCHF)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホニルであり;
Wは、さらに好ましくは、フッ素であり;及び、
Yは、さらに好ましくは、塩素、臭素、CO又はNOであり、ここで、Rは、(C-C)-アルキルである。
【0144】
構成II-4-1:
Qは、最も好ましくは、構造要素Q3又は構造要素Q14であり;
は、最も好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、特に、メチルであり;
Aは、最も好ましくは、トリフルオロメチルであり;
Wは、最も好ましくは、フッ素であり;及び、
Yは、最も好ましくは、塩素、臭素、CO又はNOであり、ここで、Rは、メチルである。
【0145】
上記で与えられているラジカルの定義は、必要に応じて互いに組み合わせることができる。即ち、それぞれの好ましい範囲の間の組み合わせを包含する。
【0146】
本発明に従って好ましいのは、好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0147】
本発明に従って特に好ましいのは、さらに好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0148】
本発明に従って極めて特に好ましいのは、最も好ましいものとして上記で挙げられている定義の組合せがその中に存在している化合物である。
【0149】
そのような極めて特に好ましい化合物の例は、以下のとおりである:
【化28】

【0150】
2-(6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン;
【化29】
【0151】
2-(6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン;
【化30】

【0152】
5-フルオロ-6-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル;
【化31】

【0153】
2-(3-フルオロ-6-ニトロピリジン-2-イル)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン;
【化32】
【0154】
6-(6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン;
【化33】
【0155】
5-フルオロ-6-[7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン-6-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル;
【化34】
【0156】
6-(6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン。
【0157】
以下の実施例によって本発明について詳細に説明するが、それらの実施例は、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例
【0158】
実施例1
3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンの合成
ギ酸(4mL、106mmol)に溶解させたN3-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3,4-ジアミン(500mg、2.6mmol)を、マイクロ波を用いて150℃で1時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて慣習的な後処理に付した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を合してNaSOで脱水し、膜ポンプ減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製した後、3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(480mg、91%)が白色の固体として得られた。
【0159】
HPLC-MS:logP=1.09;
Mass(m/z+1):202.0;
1H NMR(D6-DMSO):δ 9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.19(s,1H),4.02(s,3H)。
【0160】
実施例2
2-(6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンの合成:
【化35】

【0161】
THF(2mL)に溶解させた3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(201mg、1.0mmol)に、アルゴン下25℃で、TMPZnCl・LiCl(THF中1.31M、0.84mL、1.1mmol)を添加し;この反応溶液を10分間撹拌した。次いで、6-クロロ-3-フルオロ-2-ヨードピリジン(515mg、4mLのTHF中2mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg、0.1mmol)を25℃で添加し、その溶液を65℃でさらに3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて慣習的な後処理に付した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を合してNaSOで脱水し、膜ポンプ減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製した後、2-(6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(177mg、52%)が白色の固体として得られた。
【0162】
HPLC-MS:logP=2.38;
Mass(m/z):331.0;
1H NMR(D6-DMSO):δ 9.29(s,1H),8.32(s,1H),8.19(t,1H),7.91(dd,1H),4.14(s,3H)。
【0163】
実施例3
5-フルオロ-6-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチルの合成
THF(2mL)に溶解させた3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(201mg、1.0mmol)に、アルゴン下25℃で、TMPZnCl・LiCl(THF中1.31M、0.84mL、1.1mmol)を添加し;この反応溶液を10分間撹拌した。次いで、5-フルオロ-6-ヨードピリジン-2-カルボン酸メチル(562mg、4mLのTHF中2mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg、0.1mmol)を25℃で添加し、その溶液を65℃でさらに3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて慣習的な後処理に付した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を合してNaSOで脱水し、膜ポンプ減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製した後、5-フルオロ-6-[3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル(160mg、45%)が白色の固体として得られた。
【0164】
HPLC-MS:logP=2.03;
Mass(m/z+1):355.1;
1H NMR(D6-DMSO):9.30(s,1H),8.38(dd,1H),8.34(s,1H),8.24(dd,1H),4.19(s,3H),3.93(s,3H)。
【0165】
実施例4
2-(6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンの合成:
THF(2mL)に溶解させた3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(100mg、0.5mmol)に、アルゴン下25℃で、TMPZnCl・LiCl(THF中1.31M、0.52mL、0.55mmol)を添加し;この反応溶液を10分間撹拌した。次いで、6-ブロモ-3-フルオロ-2-ヨードピリジン(301mg、2mLのTHF中1mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg、0.05mmol)を25℃で添加し、その溶液を65℃でさらに3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて慣習的な後処理に付した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を合してNaSOで脱水し、膜ポンプ減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製した後、2-(6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(101mg、54%)が白色の固体として得られた。
【0166】
HPLC-MS:logP=2.51;
Mass(m/z+1):376.9;
1H NMR(D6-DMSO):δ 9.29(s,1H),8.33(s,1H),8.05(m,2H),4.13(s,3H)。
【0167】
実施例5
7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンの合成
ギ酸(0.4mL、106mmol)に溶解させたN3-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3,4-ジアミン(192mg、1.0mmol)を、マイクロ波を用いて150℃で2時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて慣習的な後処理に付した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を合してNaSOで脱水し、膜ポンプ減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製した後、7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン(149mg、74%)が白色の固体として得られた。
【0168】
HPLC-MS:logP=0.95;
Mass(m/z+1):203.1;
1H NMR(D6-DMSO):δ 8.97(s,1H),8.62(s,1H),4.08(s,3H)。
【0169】
実施例6
6-(6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンの合成:
THF(2mL)に溶解させた7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン(202mg、1.0mmol)に、アルゴン下25℃で、TMPZnCl・LiCl(THF中1.31M、0.84mL、1.1mmol)を添加し;この反応溶液を10分間撹拌した。次いで、6-クロロ-3-フルオロ-2-ヨードピリジン(515mg、4mLのTHF中2mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg、0.1mmol)を25℃で添加し、その溶液を65℃でさらに3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて慣習的な後処理に付した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を合してNaSOで脱水し、膜ポンプ減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製した後、6-(6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン(125mg、38%)が白色の固体として得られた。
【0170】
HPLC-MS:logP=2.46;
Mass(m/z):332.0;
1H NMR(D6-DMSO):δ 8.77(s,1H),8.23(t,1H),7.98(dd,1H),4.25(s,3H)。
【0171】
実施例7
5-フルオロ-6-[7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン-6-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチルの合成:
THF(2mL)に溶解させた7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン(202mg、1.0mmol)に、アルゴン下25℃で、TMPZnCl・LiCl(THF中1.31M、0.84mL、1.1mmol)を添加し;この溶液を10分間撹拌した。次いで、5-フルオロ-6-ヨードピリジン-2-カルボン酸メチル(562mg、4mLのTHF中2mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg、0.1mmol)を25℃で添加し、その溶液を65℃でさらに3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて慣習的な後処理に付した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を合してNaSOで脱水し、膜ポンプ減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製した後、5-フルオロ-6-[7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン-6-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル(208mg、59%)が白色の固体として得られた。
【0172】
HPLC-MS:logP==2.09;
Mass(m/z+1):356.0;
1H NMR(D6-DMSO):8.78(s,1H),8.43(dd,1H),8.28(t,1H),4.32(s,3H),3.96(s,3H)。
【0173】
実施例8
6-(6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジンの合成:
THF(2mL)に溶解させた7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン(340mg、1.7mmol)に、アルゴン下25℃で、TMPZnCl・LiCl(THF中1.31M、1.41mL、1.85mmol)を添加し;この反応溶液を10分間撹拌した。次いで、6-ブロモ-3-フルオロ-2-ヨードピリジン(1.016g、4mLのTHF中3.36mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(195mg、0.16mmol)を25℃で添加し、その溶液を65℃でさらに3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて慣習的な後処理に付した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を合してNaSOで脱水し、膜ポンプ減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製した後、6-(6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-7-メチル-3-(トリフルオロメチル)-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン(408mg、62%)が白色の固体として得られた。
【0174】
HPLC-MS:logP=2.58;
Mass(m/z+1):375.9;
1H NMR(D6-DMSO):δ 8.77(s,1H),8.10(m,2H),4.25(s,3H)。