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特許7100018ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体の薬学的組み合わせならびにその使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-07-04

(45)【発行日】2022-07-12

(54)【発明の名称】ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体の薬学的組み合わせならびにその使用

(51)【国際特許分類】

A61K 39/395 20060101AFI20220705BHJP

A61K 31/505 20060101ALI20220705BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20220705BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20220705BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20220705BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61K31/505

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 111

A61P43/00 121

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2019506615

(86)(22)【出願日】2017-08-07

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-10-24

(86)【国際出願番号】 US2017045751

(87)【国際公開番号】W WO2018031472

(87)【国際公開日】2018-02-15

【審査請求日】2020-07-13

(31)【優先権主張番号】62/372,093

(32)【優先日】2016-08-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512190767

【氏名又は名称】アセチロンファーマシューティカルズインコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＣＥＴＹＬＯＮＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部達彦

(72)【発明者】

【氏名】サイモン・エス・ジョーンズ

(72)【発明者】

【氏名】チェンイン・ミン

(72)【発明者】

【氏名】スティーヴン・ノーマン・クエイル

【審査官】榎本佳予子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１３－５１８０５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】BOBROWICZ MALGORZATA; ET AL，HDAC INHIBITORS AS POTENTIAL NEW AGENTS IMPROVING THE EFFICACY OF MONOCLONAL ANTIBODIES，BLOOD，米国，AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY，2014年12月01日，VOL:124, NR:21，3 PAGES，https://ashpublications.org/blood/article/124/21/3641/97566/HDAC-Inhibitors-As-Potential-New-Agents-Improving

【文献】Haematologica，2014年，Vol.99, No.S1，p.437, P1143

【文献】MALGORZATA BOBROWICZ; ET AL，HDAC6 INHIBITION INCREASES CD20 LEVEL AND IMPROVES THE EFFICACY OF ANTI-CD20 MONOCLONAL ANTIBODIES，BLOOD，2013年01月01日，VOL:122, NR:4406，PAGE(S):1-5，http://www.bloodjournal.org/content/122/21/4406?sso-checked=true

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ３９／００－３９／４４

Ａ６１Ｋ４５／００－４５／０８

Ａ６１Ｐ１／００－４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療有効量の：
ａ）化合物Ａ

【化1】

またはその薬学的に許容可能な塩であるヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）選択的阻害剤、及び、
ｂ）ＣＤ２０阻害抗体
を含む、必要とする対象において、がんまたはＢ細胞障害の処置に使用するための薬学的キット。

【請求項2】

前記ＣＤ２０抗体が、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される、
請求項１に記載の薬学的キット。

【請求項3】

１つ以上の薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１に記載の薬学的キット。

【請求項4】

がんの処置のための医薬調製物または薬剤の製造のための、請求項１に記載の薬学的キットの使用。

【請求項5】

必要とする対象において、がんを処置することにおいて、前記対象に、治療有効量の：
ａ）化合物Ａ

【化2】

またはその薬学的に許容可能な塩であるＨＤＡＣ６選択的阻害剤、及び
ｂ）ＣＤ２０阻害抗体
を投与することを含む前記処置の際の使用のための薬学的キットであって、
前記薬学的キットが、治療有効量の：
ａ）化合物Ａ

【化3】

またはその薬学的に許容可能な塩であるＨＤＡＣ６選択的阻害剤、及び、
ｂ）ＣＤ２０阻害抗体
を含む、薬学的キット。

【請求項6】

前記ＣＤ２０抗体が、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される、
請求項５に記載の薬学的キット。

【請求項7】

前記ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及び前記ＣＤ２０阻害抗体が、単一製剤として一緒に製剤化される、請求項５に記載の薬学的キット。

【請求項8】

前記ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及び前記ＣＤ２０阻害抗体が、別個の製剤としてそれぞれ製剤化される、請求項５に記載の薬学的キット。

【請求項9】

前記ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及び前記ＣＤ２０阻害抗体が、実質的に同時に投与される、請求項５に記載の薬学的キット。

【請求項10】

前記ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及び前記ＣＤ２０阻害抗体が、異なる時期に投与される、請求項５に記載の薬学的キット。

【請求項11】

必要とする対象においてＢ細胞障害を処置することにおいて、前記対象に、治療有効量の：
ａ）化合物Ａ

【化4】

またはその薬学的に許容可能な塩であるＨＤＡＣ６選択的阻害剤、及び、
ｂ）ＣＤ２０阻害抗体
を投与することを含む前記処置の際の使用のための薬学的キットであって、
前記薬学的キットが、治療有効量の：
ａ）化合物Ａ

【化5】

またはその薬学的に許容可能な塩であるＨＤＡＣ６選択的阻害剤、及び、
ｂ）ＣＤ２０阻害抗体
を含む、薬学的キット。

【請求項12】

前記ＣＤ２０抗体が、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される、
請求項１１に記載の薬学的キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
この出願は、２０１６年８月８日に出願された米国仮特許出願第６２／３７２，０９３号の利益を主張し、その内容は全体が参照により組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害は、がん細胞成長抑制を引き起こし得る。しかし、ｐａｎ－ＨＤＡＣ阻害は、かなりの副作用をもたらし、代替のＨＤＡＣ阻害プロファイルが望ましい。

【0003】

ＨＤＡＣ６は、クラスＩＩｂＨＤＡＣであり、α－チューブリン及びＨＳＰ９０を含めた多くの細胞タンパク質からアセチル基を除去することが知られている。ＨＳＰ９０の高アセチル化は、ＥＲ及びＥＧＦＲを含めた標的タンパク質を不安定化することが報告されている。ＨＤＡＣ６の阻害剤は、種々のがんタイプにおいて抗がん増殖活性を実証している。ＨＤＡＣ６活性の遮断は、種々のメカニズムを通して、がん細胞成長阻害を引き起こすことが示されている。

【0004】

Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０（ＣＤ２０）は、全てのＢ細胞の表面において発現されるグリコシル化リンタンパク質である。ＣＤ２０は、抗原に対するＢ細胞免疫応答を可能にする。ＣＤ２０は、ＣＤ２０阻害抗体によって標的化される。ＣＤ２０阻害抗体は、がん、自己免疫疾患、または移植拒絶反応を含めたＢ細胞障害を処置することができる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】米国仮特許出願第６２／３７２，０９３号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

現在のｐａｎ－選択的ＨＤＡＣ阻害剤の用量制限毒性に起因して、がんの処置のための改良された方法が引き続き必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

代替の有効かつ毒性が少ないがん処置を提供するために、Ｂ細胞障害（例えば、がん）の処置のための方法、ならびにＨＤＡＣ阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体を含む薬学的組み合わせを提本明細書において供する。本明細書に開示されている薬学的組み合わせ及び方法は、耐容性が良好であり、また、従前の治療の用量制限毒性を示さない。

【0008】

一態様において、必要とする対象において、Ｂ細胞障害、例えば、がん、自己免疫疾患、または移植拒絶反応を処置するための方法を本明細書において提供する。特に、必要とする対象においてＢ細胞障害を処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量のＨＤＡＣ６選択的阻害剤及び治療有効量のＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。別の実施形態において、必要とする対象においてＢ細胞障害を処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の：
ａ）化合物ＡであるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化1】

またはその薬学的に許容可能な塩；及び
ｂ）ＣＤ２０阻害抗体
を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。

【0009】

別の実施形態において、必要とする対象においてＢ細胞障害を処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の：
ａ）化合物ＢであるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化2】

またはその薬学的に許容可能な塩；ならびに
ｂ）ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択されるＣＤ２０阻害抗体
を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。

【0010】

別の実施形態において、必要とする対象においてＢ細胞障害を処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の：
ａ）式Ｉの化合物であるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化3】

またはその薬学的に許容可能な塩：
式中
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々が、ＯＨ、ハロ、またはＣ_１－６－アルキルによって各々が任意選択的に置換されていてよく；
Ｒは、ＨまたはＣ_１－６－アルキルである；ならびに
ｂ）ＣＤ２０阻害抗体
を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。

【0011】

式Ｉの実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨ、ハロ、またはＣ_１－６－アルキルによって置換されているアリールである。

【0012】

本明細書に開示されている方法のいくつかの実施形態において、Ｂ細胞障害は、自己免疫疾患または移植拒絶反応である。

【0013】

本明細書に開示されている方法の他の実施形態において、自己免疫疾患は、抗－Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体脳炎、自己免疫性貧血、自己免疫性膵炎、水疱性皮膚障害、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、エヴァンズ症候群、グレーブス眼症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＧ４関連疾患、赤芽球癆、多発性硬化症、視神経脊髄炎（デビック病）、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、１型糖尿病、及び血管炎から選択される。本明細書に開示されている方法の別の実施形態において、血管炎は、多発性血管炎（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）または顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）を伴う肉芽腫症である。

【0014】

本明細書に開示されている方法のいくつかの実施形態において、Ｂ細胞障害は、がんである。他の実施形態において、必要とする対象において、がんを処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の：
ａ）化合物ＡであるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化4】

またはその薬学的に許容可能な塩；及び
ｂ）ＣＤ２０阻害抗体
を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。

【0015】

他の実施形態において、必要とする対象において、がんを処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の：
ａ）化合物ＢであるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化5】

【0016】

別の実施形態において、必要とする対象において、がんを処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の：
ａ）式Ｉの化合物であるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化6】

【0017】

式Ｉの実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨ、ハロ、またはＣ_１－６－アルキルによって置換されているアリールである。

【0018】

本明細書において提供されている方法の別の実施形態において、がんは、悪性血液疾患である。なお別の実施形態において、がんは、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である。さらに別の実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫のリンパ球優勢亜型、マントル細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。さらなる実施形態において、がんは、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。別の実施形態において、がんは、多発性骨髄腫である。

【0019】

他の態様において、必要とする対象において抗体依存性細胞媒介細胞傷害を上方調節するための方法であって、当該対象に、治療有効量の：
ａ）化合物ＡであるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化7】

またはその薬学的に許容可能な塩；及び
ｂ）ＣＤ２０阻害抗体
を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。

【0020】

別の態様において、必要とする対象において抗体依存性細胞媒介細胞傷害を上方調節するための方法であって、当該対象に、治療有効量の：
ａ）化合物ＢであるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化8】

【0021】

別の実施形態において、必要とする対象において抗体依存性細胞媒介細胞傷害を上方調節するための方法であって、当該対象に、治療有効量の：
ａ）式Ｉの化合物であるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化9】

【0022】

式Ｉの実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨ、ハロ、またはＣ_１－６－アルキルによって置換されているアリールである。

【0023】

なお別の態様において、必要とする対象においてリンパ球機能活性を上方調節するための方法であって、当該対象に、治療有効量の：
ａ）化合物ＡであるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化10】

またはその薬学的に許容可能な塩；及び
ｂ）ＣＤ２０阻害抗体
を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。

【0024】

さらに別の態様において、必要とする対象においてリンパ球機能活性を上方調節するための方法であって、当該対象に、治療有効量の：
ａ）化合物ＢであるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化11】

【0025】

別の実施形態において、必要とする対象においてリンパ球機能活性を上方調節するための方法であって、当該対象に、治療有効量の：
ａ）式Ｉの化合物であるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化12】

【0026】

式Ｉの実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨ、ハロ、またはＣ_１－６－アルキルによって置換されているアリールである。

【0027】

本明細書に開示されている方法のいくつかの実施形態において、リンパ球は、ナチュラルキラー細胞である。他の実施形態において、リンパ球は、Ｔリンパ球である。別の実施形態において、リンパ球は、Ｂリンパ球である。なお別の実施形態において、Ｂリンパ球は、濾胞性Ｂリンパ球である。さらに別の実施形態において、Ｂリンパ球は、びまん性大細胞型Ｂ細胞である。

【0028】

本明細書に開示されている方法の他の実施形態において、がん細胞におけるＣＤ２０の発現は、上方調節される。本明細書に開示されている方法のいくつかの実施形態において、慢性リンパ球性白血病細胞におけるＣＤ２０の発現は、上方調節される。本明細書に開示されている方法の別の実施形態において、非ホジキンリンパ腫細胞におけるＣＤ２０の発現は、上方調節される。本明細書に開示されている方法のさらに別の実施形態において、多発性骨髄腫細胞におけるＣＤ２０の発現は、上方調節される。

【0029】

なお別の態様において、細胞においてＣＤ２０の発現を上方調節する方法であって、当該細胞を、化合物ＡであるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化13】

またはその薬学的に許容可能な塩
と接触させることを含む上記方法を本明細書において提供する。

【0030】

さらに別の態様において、細胞においてＣＤ２０の発現を上方調節する方法であって、当該細胞を、化合物ＢであるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化14】

またはその薬学的に許容可能な塩
と接触させることを含む上記方法を本明細書において提供する。

【0031】

別の実施形態において、細胞においてＣＤ２０の発現を上方調節するための方法であって、当該細胞を、式Ｉの化合物であるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化15】

またはその薬学的に許容可能な塩：
式中
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々が、ＯＨ、ハロ、またはＣ_１－６－アルキルによって各々が任意選択的に置換されていてよく；
Ｒは、ＨまたはＣ_１－６－アルキルである；
と接触させることを含む上記方法を本明細書において提供する。実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。

【0032】

式Ｉの実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨ、ハロ、またはＣ_１－６－アルキルによって置換されているアリールである。

【0033】

本明細書に開示されている方法のいくつかの実施形態において、細胞は、がん細胞である。別の実施形態において、細胞は、慢性リンパ球性白血病細胞である。さらに別の実施形態において、細胞は、非ホジキンリンパ腫細胞である。なお別の実施形態において、細胞は、多発性骨髄腫細胞である。

【0034】

本明細書に開示されている方法の他の実施形態において、末梢血単核細胞の生存率は維持される。別の実施形態において、末梢血単核細胞は、ＣＤ２０＋Ｂリンパ球、ＣＤ２０＋濾胞性Ｂリンパ球、またはＣＤ２０＋びまん性大細胞型Ｂ細胞である。

【0035】

本明細書に開示されている方法及び薬学的組み合わせのいくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。

【0036】

本明細書に開示されている方法及び薬学的組み合わせの他の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。

【0037】

本明細書に開示されている方法及び薬学的組み合わせの一実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号１～３に記載されている３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及び配列番号４～６に記載されている３つの軽鎖ＣＤＲを含む。別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号７に記載されている重鎖可変領域、及び配列番号８に記載されている軽鎖可変領域を含む。なお別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号６２に記載されている重鎖可変領域、及び配列番号８に記載されている軽鎖可変領域を含む。さらに別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号９に記載されている重鎖、及び配列番号１０に記載されている軽鎖を含む。

【0038】

本明細書に開示されている方法及び薬学的組み合わせのなお別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号１１～１３に記載されている３つの重鎖ＣＤＲ、及び配列番号１４～１６に記載されている３つの軽鎖ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号１７に記載されている重鎖可変領域、及び配列番号１８に記載されている軽鎖可変領域を含む。別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号１９に記載されている重鎖、及び配列番号２０に記載されている軽鎖を含む。

【0039】

本明細書に開示されている方法及び薬学的組み合わせのさらに別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号２１～２３に記載されている３つの重鎖ＣＤＲ、及び配列番号２４～２６に記載されている３つの軽鎖ＣＤＲを含む。別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号２７に記載されている重鎖可変領域、及び配列番号２８に記載されている軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号２９に記載されている重鎖、及び配列番号３０に記載されている軽鎖を含む。

【0040】

本明細書に開示されている方法のいくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体は、異なる時期に投与される。別の実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤は、経口投与され、ＣＤ２０阻害抗体は、静脈内投与される。

【0041】

本明細書に開示されている方法の他の実施形態において、がんは、ＣＤ２０阻害抗体による処置に耐性または不応性である。本明細書に開示されている方法の別の実施形態において、慢性リンパ球性白血病は、ＣＤ２０阻害抗体による処置に耐性または不応性である。本明細書に開示されている方法のさらに別の実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、ＣＤ２０阻害抗体による処置に耐性または不応性である。本明細書に開示されている方法のなお別の実施形態において、多発性骨髄腫は、ＣＤ２０阻害抗体による処置に耐性または不応性である。本明細書に開示されている方法のさらなる実施形態において、がんは、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択されるＣＤ２０阻害抗体による処置に耐性または不応性である。

【0042】

別の態様において、治療有効量の：
ａ）化合物ＡであるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化16】

またはその薬学的に許容可能な塩；及び
ｂ）ＣＤ２０阻害抗体
を含む薬学的組み合わせを本明細書において提供する。

【0043】

さらに別の態様において、治療有効量の：
ａ）化合物ＢであるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化17】

またはその薬学的に許容可能な塩；ならびに
ｂ）ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択されるＣＤ２０阻害抗体
を含む薬学的組み合わせを本明細書において提供する。

【0044】

別の実施形態において、治療有効量の：
ａ）式Ｉの化合物であるＨＤＡＣ６選択的阻害剤

【化18】

またはその薬学的に許容可能な塩：
式中
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々が、ＯＨ、ハロ、またはＣ_１－６－アルキルによって各々が任意選択的に置換されていてよく；
Ｒは、ＨまたはＣ_１－６－アルキルである；ならびに
ｂ）ＣＤ２０阻害抗体
を含む薬学的組み合わせを本明細書において提供する。実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。

【0045】

式Ｉの実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨ、ハロ、またはＣ_１－６－アルキルによって置換されているアリールである。

【0046】

本明細書に開示されている薬学的組み合わせのいくつかの実施形態において、当該組み合わせは、１つ以上の薬学的に許容可能な担体をさらに含む。

【0047】

また、がんの処置のための医薬調製物または薬剤の製造のための、本明細書に開示されている薬学的組み合わせの使用も、本明細書において提供する。

【0048】

他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。詳細な説明及び具体的な例は、説明目的でのみ付与される。なぜなら、この詳細な説明から、種々の変更及び変形が、本開示の趣旨及び範囲内で当業者に明らかになるからである。さらに、当該例は、本開示の原理を実証するものである。

【図面の簡単な説明】

【0049】

【図1A】示されている薬物及び抗体による処置後の腫瘍成長速度論を示す。

【図1B】１日目におけるビヒクル群の平均体積（１００％）と比較した２４日目の腫瘍体積変化の百分率を示す。

【図2A】ＣＤ２０－ＡＰＣで染色された各濃度のＲａｊｉ細胞の代表的なサンプルのヒストグラムプロットを示す。点線は、ＤＭＳＯ処置の中央値を示す。

【図2B】細胞表面染色後の平均蛍光強度の定量化、及びＲａｊｉ細胞におけるＣＤ２０のレベルを示すフローサイトメトリーを示す。

【図2C】Ｒａｊｉ細胞において生／死の生存能力染料について陰性であった全細胞の画分によって求められる生細胞の百分率を示す。

【図2D】Ｒａｊｉ細胞におけるＲＰＬＰ１に対するＣＤ２０ｍＲＮＡ発現を示す。

【図3A】ＣＤ２０－ＡＰＣで染色された各濃度のＪｅｋｏ細胞の代表的なサンプルのヒストグラムプロットを示す。点線は、ＤＭＳＯ処置の中央値を示す。

【図3B】細胞表面染色後の平均蛍光強度の定量化、及びＪｅｋｏ細胞におけるＣＤ２０のレベルを示すフローサイトメトリーを示す。

【図3C】Ｊｅｋｏ細胞において生／死の生存能力染料について陰性であった全細胞画分によって求められる生細胞の百分率を示す。

【図3D】Ｊｅｋｏ細胞におけるＲＰＬＰ１に対するＣＤ２０ｍＲＮＡ発現を示す。

【発明を実施するための形態】

【0050】

本開示は、Ｂ細胞障害の処置にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体を使用する方法を対象とする。必要とする患者においてＢ細胞障害を処置するための方法であって、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物）及びＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。また、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物）及びＣＤ２０阻害抗体を含む、併用製品及び薬学的組み合わせを本明細書において提供する。

【0051】

定義
この開示において使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個々に、またはより大きな群の部分としてのいずれかで、特定の場合において別途限定されない限り、この明細書及び特許請求の範囲を通して使用されている用語に適用される。

【0052】

明細書及び特許請求の範囲において使用されているとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、実施形態「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」を含んでいてよい。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「場合がある（ｍａｙ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」という用語及びその変形は、本明細書において使用されているとき、指定されている成分／ステップの存在を必要とし、かつ他の成分／ステップの存在を許容する非限定の常套的な句、用語、または語であることが意図される。しかし、かかる記載は、列挙されている化合物「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」として組成物またはプロセスを記載するとしても解釈されるべきであり、これは、任意の薬学的に許容可能な担体と併せて、指定されている化合物のみの存在を許容し、かつ、他の化合物を排除するものである。

【0053】

「約」という用語は、値の１０％、５％、または１％を超えない可能な変動を概して示す。例えば、「約２５ｍｇ／ｋｇ」は、広い意味において、２２．５～２７．５ｍｇ／ｋｇの値、すなわち、２５±２．５ｍｇ／ｋｇを概して示す。

【0054】

「アルキル」という用語は、ある特定の実施形態において、それぞれ、１及び６の間、または１及び８の間の炭素原子を含有する、飽和の、直鎖または分岐鎖の炭化水素部位を指す。Ｃ_１－_６－アルキル部位の例として、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル部位が挙げられ；Ｃ_１－_８－アルキル部位として、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ヘプチル、及びオクチル部位が挙げられる。

【0055】

アルキル置換基における炭素原子数は、置換基においてｘが最小炭素原子数でありかつｙが最大炭素原子数である接頭辞「Ｃ_ｘ－_ｙ」によって示され得る。同様に、Ｃ_ｘ鎖は、ｘ個の炭素原子を含有するアルキル鎖を意味する。

【0056】

「アリール」という用語は、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル（ｉｄｅｎｙｌ）などを含めた、縮合または非縮合の１つ以上の芳香族環を有する単または多環式の炭素環式環系を指す。

【0057】

「ヘテロアリール」という用語は、１個の環原子がＳ、Ｏ、及びＮから選択される５～１０個の環原子を有する、少なくとも１つの芳香族環を有する単または多環式（例えば、２もしくは３環系以上）の縮合または非縮合部位または環系を指し；０、１または２個の環原子が、Ｓ、Ｏ、及びＮから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり；残りの環原子が炭素である。ヘテロアリールとして、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、などが挙げられる。

【0058】

「ハロ」という用語は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。

【0059】

「ＨＤＡＣ」という用語は、コアヒストンにおけるリジン残基からアセチル基を除去し、これにより、凝縮され転写的にサイレンシングされたクロマチンの形成をもたらす酵素であるヒストンデアセチラーゼを指す。４つの群に分類される、現在１８個の公知のヒストンデアセチラーゼが存在する。クラスＩＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８を含んでいて、酵母ＲＰＤ３遺伝子に関係する。クラスＩＩＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９、及びＨＤＡＣ１０を含んでいて、酵母Ｈｄａ１遺伝子に関係する。クラスＩＩＩＨＤＡＣは、サーチュインとしても知られていて、Ｓｉｒ２遺伝子に関係し、ＳＩＲＴ１－７を含む。クラスＩＶＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ１１のみを含有しており、クラスＩ及びＩＩの両方のＨＤＡＣの特徴を有する。「ＨＤＡＣ」という用語は、別途特定されない限り、１８個の公知のヒストンデアセチラーゼのうちいずれか１つ以上を指す。

【0060】

「ＨＤＡＣ６選択的」という用語は、化合物が、ＨＤＡＣ酵素、例えば、ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２の任意の他のタイプよりも実質的に大きな程度、例えば、５Ｘ、１０Ｘ、１５Ｘ、２０Ｘ以上でＨＤＡＣ６に結合することを意味する。すなわち、化合物は、ＨＤＡＣ酵素の任意の他のタイプよりもＨＤＡＣ６に選択的である。例えば、１０ｎＭのＩＣ_５０でＨＤＡＣ６に、かつ、５０ｎＭのＩＣ_５０でＨＤＡＣ１に結合する化合物は、ＨＤＡＣ６選択的である。他方で、５０ｎＭのＩＣ_５０でＨＤＡＣ６に、かつ、６０ｎＭのＩＣ_５０でＨＤＡＣ１に結合する化合物は、ＨＤＡＣ６選択的ではない。

【0061】

「阻害剤」という用語は、アンタゴニストという用語と同義である。

【0062】

「ＣＤ２０阻害抗体」は、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０（ＣＤ２０）を標的とする。ＣＤ２０阻害抗体は、ＣＤ２０に結合する３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及び３つの軽鎖ＣＤＲを含む。ＣＤ２０阻害抗体は、それぞれのＣＤＲを含む重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含むことができる。ＣＤ２０阻害抗体は、それぞれの可変領域を含む重鎖及び軽鎖を含むことができる。例えば、ＣＤ２０阻害抗体として、限定されないが、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ＴＲＵ－０１５、及びベルツズマブが挙げられる。

【0063】

本明細書において使用されているとき、「処置」または「処置すること」という用語は、上記方法がＢ細胞障害を少なくとも軽減したことを示す。処置するための方法は、対象に、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体を含む薬学的組み合わせを適用または投与することを含む。処置するための方法は、Ｂ細胞障害（例えば、がん、自己免疫疾患、移植拒絶反応）を有する対象から（例えば、診断もしくはｅｘｖｉｖｏ適用のために）単離した組織または細胞株に、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体を含む薬学的組み合わせを適用または投与することを含む。薬学的組み合わせの適用または投与の目的は、Ｂ細胞障害を処置する、治療する、治癒する、軽減する、緩和する、改変する、是正する、改善する、改良する、または該障害に影響を及ぼすことである。かかる処置は、薬理ゲノム学の分野から得られる知識に基づいて具体的に調整または修飾されてよい。本開示の方法は、異常な細胞増殖を少なくとも軽減することができる。例えば、当該方法は、患者におけるがん成長の速度を低減し、がんの継続された成長もしくは広がりを防止し、またはがんが全体に達することさえも低減することができる。

【0064】

本明細書において使用されているとき、「患者」、「個体」、または「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物として、例えば、家畜及び愛玩動物、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びネズミの哺乳動物が挙げられる。好ましくは、患者、対象または個体はヒトである。

【0065】

本明細書において使用されているとき、「自己免疫疾患」という用語は、身体の免疫系が誤って身体内の健康な細胞を攻撃及び破壊するときに起こる。自己免疫疾患として、例えば、抗－Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体脳炎、自己免疫性貧血、自己免疫性膵炎、水疱性皮膚障害、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、エヴァンズ症候群、グレーブス眼症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＧ４関連疾患、赤芽球癆、多発性硬化症、視神経脊髄炎（デビック病）、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、１型糖尿病、及び血管炎が挙げられる。なお別の実施形態において、血管炎は、多発性血管炎（ＧＰＡ）を伴う肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）または顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）を伴う肉芽腫症である。

【0066】

本明細書において使用されているとき、「薬学的に許容可能な」という用語は、化合物の生物活性または特性を無効にしない、比較的非毒性である材料、例えば、担体または希釈剤を指し、すなわち、当該材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または当該材料が含有される組成物の成分のいずれとも有害に相互作用することなく、個体に投与され得る。

【0067】

本明細書において使用されているとき、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、親化合物が、存在する酸または塩基部位をその塩形態に変換することによって修飾されている、開示されている化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例として、限定されないが、塩基性残基、例えばアミンの鉱物または有機酸塩；酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩；などが挙げられる。本開示の薬学的に許容可能な塩として、例えば非毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。本開示の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部位を含有する親化合物から合成され得る。概して、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得；概して、エーテルのような非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい。好適な塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見られ、これらの各々は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0068】

本明細書において使用されているとき、「組成物」または「医薬組成物」という用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容可能な担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者または対象への化合物の投与を容易にする。限定されないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、点眼、肺内、及び局所投与を含めた、化合物を投与する複数の技術が当該分野において存在する。

【0069】

本明細書において使用されているとき、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物を、当該化合物がその意図される機能を実施し得るように患者内にまたは患者に運ぶまたは輸送するのに関与する、薬学的に許容可能な材料、組成物または担体、例えば、液体もしくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒または封入材料を意味する。典型的には、かかる構築物は、身体の一器官または部から身体の別の器官または部へ運ばれまたは輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含めた、製剤の他の成分と相溶性であるという意味で「許容可能」でなければならず、また、患者に有害であってはならない。

【0070】

「組み合わせ」、「治療的組み合わせ」、「薬学的組み合わせ」、または「併用製品」という用語は、本明細書において使用されているとき、１つの投薬単位形態における一定の組み合わせ、もしくは別個の投薬単位における一定でない組み合わせのいずれか、または２つ以上の治療剤が、時間間隔内で、独立して、同時に、実質的に異なる時期に、もしくは別個に投与され得る組み合わせ投与のための部分のキットを指し、特に、ここで、当該時間間隔は、組み合わせパートナーが、共同的な、例えば、相乗的な効果を示すことを可能にする。

【0071】

「併用療法」という用語は、本開示において記載されている治療的状態または障害を処置するための２つ以上の治療剤の投与を指す。かかる投与は、実質的に同時の、例えば、一定の活性成分比を有する単一製剤での、または各活性成分について別個の製剤（例えば、カプセル及び／もしくは静脈内製剤）での、これらの治療剤の共投与を包含する。また、かかる投与はまた、ほぼ同時または異なる時期のいずれかにおいて、逐次的または別個に各治療剤を使用することも包含する。かかる投与はまた、異なる時期に投与され得る別個の製剤として製剤化されている各構成要素も包含する。例えば、ＣＤ２０阻害抗体リツキシマブは、毎週、２１日毎、２８日毎、または２ヶ月毎に投薬され得るが、式ＩのＨＤＡＣ阻害剤は、例えば、毎日投薬され得る。いずれの場合でも、薬物組み合わせの処置レジメンは、本明細書に記載されている状態または障害を処置する際に有益な効果を与えるであろう。

【0072】

「治療有効量以下の量」または「治療量以下の用量」という用語は、患者自身に投与されるときに、意図される標的の生物活性を経時的に完全には阻害しない、活性成分（例えば、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤もしくはＣＤ２０阻害抗体）の量または用量である。

【0073】

「相乗効果」という用語は、効果を生じる、２つの剤、例えばＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体などの作用、例えば、Ｂ細胞障害、例えばがん、自己免疫疾患、または移植拒絶反応などの症状（複数可）の進行の遅延を指し、これは、単独で投与される各薬物の効果の単純な相加を超えるものである。相乗効果は、例えば、好適な方法、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ－Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄＳｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ加算方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄＭｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．ＰａｔｈｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６（１９２６））、ならびに半有効方程式（Ｃｈｏｕ、Ｔ．Ｃ．ａｎｄＴａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．ＥｎｚｙｍｅＲｅｇｕｌ．２２：２７－５５（１９８４）及びＣｈｏｕ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８：６２１－６８１（２００６）を使用して算出され得る。上記に参照されている各方程式は、薬物組み合わせの効果を評価するのに役立つ対応するグラフを生成すために実験データに適用され得る。上記に参照されている方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、および組み合わせ指数曲線である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組み合わせは、がんの処置において相乗効果（すなわち、相加効果を超える）を示す。さらなる実施形態において、本明細書に記載されている組み合わせは、Ｂ細胞障害の処置において相乗効果（すなわち、相加効果を超える）を示す。

【0074】

本明細書において使用されているとき、Ｂ細胞障害（例えば、がん）患者を指すときに治療剤に「耐性である」または「不応性である」という用語は、Ｂ細胞障害（例えば、がん）が、当該治療剤の効果に対して、生来的な耐性、または当該治療剤との接触の結果として獲得された耐性を有することを意味する。代替的に記述すると、Ｂ細胞障害患者は、特定の治療剤に関連する通常の標準治療に耐性である。

【0075】

本明細書において使用されているとき、「処置ナイーブ」は、Ｂ細胞障害、例えば、がんについて調査しているかまたは承認されているかのいずれかである薬物、特に、ＣＤ２０阻害抗体による処置を以前に受けていない患者を指す。

【0076】

代替的には、本開示の方法によって処置される患者は、「処置を経験」していてよい。本明細書において使用されているとき、「処置を経験」は、以前に少なくとも１つの一連のＢ細胞障害治療、特にＣＤ２０阻害抗体を受けたことがある患者を指す。いくつかの実施形態において、この以前の一連のものにおける最後の投薬は、本開示による方法を実施する少なくとも３ヶ月前に行われたものである。

【0077】

ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
必要とする対象においてＢ細胞障害を処置するための方法であって、ＨＤＡＣ阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。また、ＨＤＡＣ阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体を含む薬学的組み合わせを本明細書において提供する。

【0078】

本明細書に開示されている薬学的組み合わせ及び方法は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を含む。ＨＤＡＣ阻害剤は、いずれのＨＤＡＣ阻害剤であってもよい。ゆえに、ＨＤＡＣ阻害剤は、特定のタイプのヒストンデアセチラーゼ酵素に選択的であっても非選択的であってもよい。好ましくは、ＨＤＡＣ阻害剤は、選択的ＨＤＡＣ阻害剤である。より好ましくは、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤である。

【0079】

いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤は、式Ｉの化合物：

【化19】

またはその薬学的に許容可能な塩：
式中
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々が、ＯＨ、ハロ、またはＣ_１－６－アルキルによって各々が任意選択的に置換されていてよく；
Ｒは、ＨまたはＣ_１－６－アルキルである；
である。

【0080】

式Ｉの実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨ、ハロ、またはＣ_１－６－アルキルによって置換されているアリールである。

【0081】

式Ｉの代表的な化合物として、限定されないが：

【表1】

またはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤は、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩である。他の実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤は、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩である。

【0082】

式Ｉによる選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の調製及び特性は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１９８２号及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５９２３８号に提供されており、これらの全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。

【0083】

ＣＤ２０阻害抗体
本明細書に開示されている薬学的組み合わせ及び方法のいくつかの実施形態は、ＣＤ２０阻害抗体を含む。ＣＤ２０阻害抗体の例として、限定されないが、ＢＬＸ－３０１、ＢＶＸ２０、ＤＸＬ６２５、ＤＸＬｒ１２０、ＦＢＴＡ０５、イブリツモマブチウキセタン（イットリウムで放射標識されている）、ＩＧＮ００２（抗ＣＤ２０モノクローナル抗体－インターフェロンα融合）、ｍＡＢ１．５．３、ＭＥＤＩ－５５２、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７（ＰＦ－０５２３０８９５）、トシツモマブ（ヨウ素で放射標識されている）、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ（ＴＧ２０）及びベルツズマブ（ＩＭＭＵ－１０６）が挙げられる。

【0084】

本明細書に開示されている方法及び薬学的組み合わせのいくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＢＬＸ－３０１、ＢＶＸ２０、ＤＸＬ６２５、ＤＸＬｒ１２０、ＦＢＴＡ０５、イブリツモマブチウキセタン（イットリウムで放射標識されている）、ＩＧＮ００２（抗ＣＤ２０モノクローナル抗体－インターフェロンα融合）、ｍＡＢ１．５．３、ＭＥＤＩ－５５２、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７（ＰＦ－０５２３０８９５）、トシツモマブ、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ（ＴＧ２０）及びベルツズマブ（ＩＭＭＵ－１０６）からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、リツキシマブのバイオシミラーである。ある特定の実施形態において、リツキシマブのバイオシミラーは、ＡＢＰ７９８、ＢＣＤ－０２０、ＢＩ６９５５００、ＣＭＡＢ３０４、ＣＴ－Ｐ１０、ＧＮＲ－００６、ＧＰ２０１３、Ｈａｉｘｉリツキシマブバイオシミラー、ＨＬＸ０１、ＩＢＩ３０１、ＭａｂｉｏｎＣＤ２０、ＭＫ－８８０８、ＰＢＯ－３２６、ＰＦ－０５２８０５８６、レディタクス、ＲＧＢ－０３、ＲＴＸＭ８３、ＳＡＩＴ１０１、ＳＣＴ４００、ＴＬ０１１、及びｚｉｔｕｘからなる群から選択される。

【0085】

他の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。

【0086】

いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５である。別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＭＴ－３７２４である。なお別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、オビヌツズマブである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、オカラツズマブである。別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、オクレリズマブである。さらに別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、オファツムマブである。なお別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＰＲＯ１３１９２１である。さらなる実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、リツキシマブである。別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＳＢＩ－０８７である。さらに別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＴＲＵ－０１５である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ウブリツキシマブである。なお別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ベルツズマブである。

【0087】

ＣＤ２０阻害抗体は、ＣＤ２０に結合する３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及び３つの軽鎖ＣＤＲを含む。ＣＤ２０阻害抗体は、それぞれのＣＤＲを含む重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含むことができる。ＣＤ２０阻害抗体は、それぞれの可変領域を含む重鎖及び軽鎖を含むことができる。

【0088】

本明細書に開示されている方法及び薬学的組み合わせの一実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号１～３に記載されている３つの重鎖ＣＤＲ及び配列番号４～６に記載されている３つの軽鎖ＣＤＲを含む。別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号７に記載されている重鎖可変領域、及び配列番号８に記載されている軽鎖可変領域を含む。なお別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号６２に記載されている重鎖可変領域、及び配列番号８に記載されている軽鎖可変領域を含む。さらに別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号９に記載されている重鎖、及び配列番号１０に記載されている軽鎖を含む。

【0089】

【0090】

【0091】

本明細書に開示されている方法及び薬学的組み合わせの他の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号３１～３３に記載されている３つの重鎖ＣＤＲ及び配列番号３４～３６に記載されている３つの軽鎖ＣＤＲを含む。別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号３７に記載されている重鎖可変領域、及び配列番号３８に記載されている軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号３９に記載されている重鎖、及び配列番号４０に記載されている軽鎖を含む。

【0092】

本明細書に開示されている方法及び薬学的組み合わせの別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号４１～４３に記載されている３つの重鎖ＣＤＲ及び配列番号４４～４６に記載されている３つの軽鎖ＣＤＲを含む。別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号４７に記載されている重鎖可変領域、及び配列番号４８に記載されている軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号４９に記載されている重鎖、及び配列番号５０に記載されている軽鎖を含む。

【0093】

本明細書に開示されている方法及び薬学的組み合わせのさらに別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号１～３に記載されている３つの重鎖ＣＤＲならびに配列番号６、５１及び５２に記載されている３つの軽鎖ＣＤＲを含む。別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号５３に記載されているポリペプチドを含む。

【0094】

本明細書に開示されている方法及び薬学的組み合わせのさらに別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号５４～５６に記載されている３つの重鎖ＣＤＲならびに配列番号４、５及び５７に記載されている３つの軽鎖ＣＤＲを含む。別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号５８に記載されている重鎖可変領域、及び配列番号５９に記載されている軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号６０に記載されている重鎖、及び配列番号６１に記載されている軽鎖を含む。

【0095】

本明細書に開示されている方法及び薬学的組み合わせの一実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号１、２、及び６３に記載されている３つの重鎖ＣＤＲならびに配列番号５、５１及び６４に記載されている３つの軽鎖ＣＤＲを含む。別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号６５に記載されている重鎖可変領域、及び配列番号６６に記載されている軽鎖可変領域を含む。さらに別の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、配列番号６７に記載されている重鎖、及び配列番号６８に記載されている軽鎖を含む。

【0096】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、溶媒和されていない。他の実施形態において、化合物の１つ以上が溶媒和形態である。当該分野において知られているように、溶媒和物は、薬学的に許容可能な溶媒、例えば、水、エタノールなどのいずれであってもよい。

【0097】

式Ｉの化合物は、中和形態で表示されているが、いくつかの実施形態において、これらの化合物は、薬学的に許容可能な塩形態で使用される。

【0098】

薬学的組み合わせ及び組成物
態様において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体を含む薬学的組み合わせを本明細書において提供する。一実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤である。

【0099】

薬学的組み合わせのいくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤である。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤は、式Ｉの化合物：

【化20】

【0100】

式Ｉの実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨ、ハロ、またはＣ_１－６－アルキルによって置換されているアリールである。

【0101】

好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物Ａ

【化21】

またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0102】

なお他の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物Ｂ

【化22】

またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0103】

なお別の実施形態において、薬学的組み合わせは、ＨＤＡＣ阻害剤化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、及びＣＤ２０阻害抗体を含む。他の実施形態において、薬学的組み合わせは、ＨＤＡＣ阻害剤化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、及びＣＤ２０阻害抗体を含み、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。別の実施形態において、薬学的組み合わせは、ＨＤＡＣ阻害剤化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、及びＣＤ２０阻害抗体リツキシマブを含む。

【0104】

なお別の実施形態において、薬学的組み合わせは、ＨＤＡＣ阻害剤化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩、及びＣＤ２０阻害抗体を含む。さらに別の実施形態において、薬学的組み合わせは、ＨＤＡＣ阻害剤化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩、及びＣＤ２０阻害抗体を含み、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。別の実施形態において、薬学的組み合わせは、ＨＤＡＣ阻害剤化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩、及びＣＤ２０阻害抗体リツキシマブを含む。

【0105】

また、Ｂ細胞障害の処置のための医薬調製物または薬剤の製造のための、上記薬学的組み合わせ及び組成物の使用も本明細書において提供する。実施形態において、薬学的組み合わせは、対象におけるＢ細胞障害の処置での使用のためのものである。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞障害は、がん、自己免疫疾患、及び移植拒絶反応からなる群から選択される。別の実施形態において、薬学的組み合わせは、がんの処置での使用のためのものである。ある特定の実施形態において、がんは、ＣＤ２０阻害抗体による処置に耐性または不応性である。別の実施形態において、薬学的組み合わせは、自己免疫疾患の処置での使用のためのものである。

【0106】

別の実施形態において、薬学的組み合わせは、対象における、がんの処置での使用のためのものであり、対象は、ＣＤ２０阻害抗体による処置に耐性または不応性である。

【0107】

一実施形態において、薬学的組み合わせは、対象におけるＢ細胞障害の処置での使用のためのものであり、対象は、処置ナイーブである。

【0108】

薬学的組み合わせの実施形態において、化合物Ａは、６００ｍｇ～３０００ｍｇ（例えば、約６００、約８００、約１０００、約１２００、約１４００、約１６００、約１８００、約２０００ｍｇ）の量である。薬学的組み合わせのさらなる実施形態において、化合物Ａは、６００ｍｇ～２０００ｍｇの量である。

【0109】

薬学的組み合わせの別の実施形態において、化合物Ａは、５ｍｇ～６００ｍｇ（例えば、約５、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００ｍｇ）の量である。薬学的組み合わせのなお別の実施形態において、化合物Ａは、１０ｍｇ～２００ｍｇである。

【0110】

薬学的組み合わせの実施形態において、化合物Ｂは、６００ｍｇ～３０００ｍｇ（例えば、約６００、約８００、約１０００、約１２００、約１４００、約１６００、約１８００、約２０００ｍｇ）の量である。薬学的組み合わせのさらなる実施形態において、化合物Ｂは、６００ｍｇ～２０００ｍｇの量である。

【0111】

薬学的組み合わせの別の実施形態において、化合物Ｂは、５ｍｇ～６００ｍｇ（例えば、約５、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００ｍｇ）の量である。薬学的組み合わせのなお別の実施形態において、化合物Ｂは、１０ｍｇ～２００ｍｇである。

【0112】

薬学的組み合わせの実施形態において、ＣＤ２０抗体は、６００ｍｇ～３０００ｍｇ（例えば、約６００、約８００、約１０００、約１２００、約１４００、約１６００、約１８００、約２０００ｍｇ）の量である。薬学的組み合わせのさらなる実施形態において、ＣＤ２０抗体は、６００ｍｇ～２０００ｍｇの量である。

【0113】

薬学的組み合わせの別の実施形態において、ＣＤ２０抗体は、５ｍｇ～６００ｍｇ（例えば、約５、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００ｍｇ）の量である。薬学的組み合わせのなお別の実施形態において、ＣＤ２０抗体は、１０ｍｇ～２００ｍｇである。

【0114】

薬学的組み合わせの実施形態において、リツキシマブは、６００ｍｇ～３０００ｍｇ（例えば、約６００、約８００、約１０００、約１２００、約１４００、約１６００、約１８００、約２０００ｍｇ）の量である。薬学的組み合わせのさらなる実施形態において、リツキシマブは、６００ｍｇ～２０００ｍｇの量である。

【0115】

薬学的組み合わせの別の実施形態において、リツキシマブは、５ｍｇ～６００ｍｇ（例えば、約５、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００ｍｇ）の量である。薬学的組み合わせのなお別の実施形態において、リツキシマブは、１０ｍｇ～２００ｍｇである。

【0116】

上記薬学的組み合わせ及び組成物のある特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤が、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩であるとき、ＣＤ２０阻害抗体は、リツキシマブではない。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。他の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。

【0117】

薬学的組み合わせの実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤対ＣＤ２０抗体の比は、７００：１～１：４０の範囲内である。別の実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤対ＣＤ２０抗体の比は、２：１～１：２、例えば、２：１、１：１、もしくは１：２；１７０：１～１５０：１、例えば、１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１；３：１～１：１、例えば、３：１、２：１もしくは１：１；または３０：１～１０：１、例えば、３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲内である。

【0118】

薬学的組み合わせの別の実施形態において、式Ｉ対ＣＤ２０抗体の比は、７００：１～１：４０の範囲内である。別の実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤対ＣＤ２０抗体の比は、２：１～１：２、例えば、２：１、１：１、もしくは１：２；１７０：１～１５０：１、例えば、１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１；３：１～１：１、例えば、３：１、２：１もしくは１：１；または３０：１～１０：１、例えば、３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲内である。

【0119】

薬学的組み合わせの別の実施形態において、化合物Ａ対ＣＤ２０抗体の比は、７００：１～１：４０の範囲内である。別の実施形態において、化合物Ａ対ＣＤ２０抗体の比は、２：１～１：２、例えば、２：１、１：１、もしくは１：２；１７０：１～１５０：１、例えば、１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１；３：１～１：１、例えば、３：１、２：１もしくは１：１；または３０：１～１０：１、例えば、３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲内である。

【0120】

薬学的組み合わせの別の実施形態において、化合物Ｂ対ＣＤ２０抗体の比は、７００：１～１：４０の範囲内である。別の実施形態において、化合物Ｂ対ＣＤ２０抗体の比は、２：１～１：２、例えば、２：１、１：１、もしくは１：２；１７０：１～１５０：１、例えば、１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１；３：１～１：１、例えば、３：１、２：１もしくは１：１；または３０：１～１０：１、例えば、３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲内である。

【0121】

薬学的組み合わせの別の実施形態において、化合物Ａ対リツキシマブの比は、７００：１～１：４０の範囲内である。別の実施形態において、化合物Ａ対リツキシマブの比は、２：１～１：２、例えば、２：１、１：１、もしくは１：２；１７０：１～１５０：１、例えば、１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１；３：１～１：１、例えば、３：１、２：１もしくは１：１；または３０：１～１０：１、例えば、３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲内である。

【0122】

上記薬学的組み合わせ及び組成物の他の実施形態において、薬学的組み合わせまたは組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体をさらに含む。

【0123】

使用方法
Ｂ細胞障害を処置するための方法
一態様において、本開示は、必要とする対象においてＢ細胞障害を処置するための方法であって、当該対象に、本開示の薬学的組み合わせを投与することを含む上記方法に関する。ゆえに、必要とする対象においてＢ細胞障害を処置するための方法であって、該対象に、治療有効量の、ＨＤＡＣ阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体を含む薬学的組み合わせを投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。一実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤である。

【0124】

一実施形態において、必要とする対象においてＢ細胞障害を処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、及び治療有効量のＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、必要とする対象においてＢ細胞障害を処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、及び治療有効量のＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。

【0125】

別の実施形態において、必要とする対象においてＢ細胞障害を処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、及び治療有効量のリツキシマブを投与することを含む上記方法である。この実施形態は、治療量以下の量の化合物Ａ及びリツキシマブが上記方法において使用され得るような相乗作用を示す。

【0126】

なお別の実施形態において、必要とする対象においてＢ細胞障害を処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに、治療有効量の、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択されるＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法である。

【0127】

他の実施形態において、必要とする対象においてＢ細胞障害を処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩、及び治療有効量のＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、当該対象に、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに、治療有効量の、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択されるＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む。

【0128】

いくつかの実施形態において、Ｂ細胞障害は、がん、自己免疫疾患、及び移植拒絶反応からなる群から選択される。他の実施形態において、Ｂ細胞障害は、自己免疫疾患または移植拒絶反応である。

【0129】

他の実施形態において、Ｂ細胞障害は、自己免疫疾患である。別の実施形態において、自己免疫疾患は、抗－Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体脳炎、自己免疫性貧血、自己免疫性膵炎、水疱性皮膚障害、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、エヴァンズ症候群、グレーブス眼症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＧ４関連疾患、赤芽球癆、多発性硬化症、視神経脊髄炎（デビック病）、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、１型糖尿病、及び血管炎から選択される。なお別の実施形態において、血管炎は、多発性血管炎（ＧＰＡ）を伴う肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）または顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）を伴う肉芽腫症である。

【0130】

上記方法の他の実施形態において、末梢血単核細胞の生存率は維持される。いくつかの実施形態において、末梢血単核細胞は、ＣＤ２０＋Ｂリンパ球、ＣＤ２０＋濾胞性Ｂリンパ球、またはＣＤ２０＋びまん性大細胞型Ｂ細胞である。

【0131】

別の態様において、本開示は、必要とする対象において抗体依存性細胞媒介細胞傷害を上方調節するための方法に関する。特に、本開示は、必要とする対象において抗体依存性細胞媒介細胞傷害を上方調節するための方法であって、当該対象に、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、及びＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法に関する。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。他の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。

【0132】

いくつかの実施形態において、必要とする対象において抗体依存性細胞媒介細胞傷害を上方調節するための方法であって、当該対象に、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、及びＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。別の実施形態において、必要とする対象において抗体依存性細胞媒介細胞傷害を上方調節する方法は、当該対象に、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、及びリツキシマブを投与することを含む。

【0133】

別の実施形態において、本開示は、必要とする対象において抗体依存性細胞媒介細胞傷害を上方調節するための方法であって、当該対象に、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩、及びＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法に関する。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。別の実施形態において、必要とする対象において抗体依存性細胞媒介細胞傷害を上方調節する方法は、当該対象に、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩、及びリツキシマブを投与することを含む。

【0134】

さらに別の態様において、本開示は、必要とする対象においてリンパ球機能活性を上方調節するための方法に関する。具体的には、本開示は、必要とする対象においてリンパ球機能活性を上方調節するための方法であって、当該対象に、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、及びＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法に関する。

【0135】

なお別の実施形態において、必要とする対象においてリンパ球機能活性を上方調節するための方法であって、当該対象に、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、及びＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。別の実施形態において、必要とする対象においてリンパ球機能活性を上方調節するための方法は、当該対象に、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、及びリツキシマブを投与することを含む。

【0136】

さらに別の実施形態において、必要とする対象においてリンパ球機能活性を上方調節するための方法であって、当該対象に、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩、及びＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。別の実施形態において、必要とする対象においてリンパ球機能活性を上方調節するための方法は、当該対象に、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩、及びリツキシマブを投与することを含む。

【0137】

さらなる実施形態において、リンパ球は、ナチュラルキラー細胞である。他の実施形態において、リンパ球は、Ｔリンパ球である。別の実施形態において、リンパ球は、Ｂリンパ球である。さらに別の実施形態において、Ｂリンパ球は、濾胞性Ｂリンパ球である。他の実施形態において、Ｂリンパ球は、びまん性大細胞型Ｂ細胞である。

【0138】

さらに別の態様において、本開示は、細胞においてＣＤ２０の発現を上方調節する方法に関する。特に、本開示は、細胞においてＣＤ２０の発現を上方調節する方法であって、当該細胞をＨＤＡＣ阻害剤と接触させることを含む上記方法に関する。一実施形態において、細胞においてＣＤ２０の発現を上方調節する方法であって、当該細胞を、式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む上記方法である。別の実施形態において、細胞においてＣＤ２０の発現を上方調節する方法であって、当該細胞を、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む上記方法である。別の実施形態において、細胞においてＣＤ２０の発現を上方調節する方法であって、当該細胞を、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む上記方法である。

【0139】

上記方法のある特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤が、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩であるとき、ＣＤ２０阻害抗体は、リツキシマブではない。いくつかの実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択される。

【0140】

がんを処置するための方法
別の態様において、本開示は、必要とする対象において、がんを処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の、ＨＤＡＣ阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体を含む薬学的組み合わせを投与することを含む上記方法を提供する。一実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤である。

【0141】

一実施形態において、必要とする対象において、がんを処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、及び治療有効量のＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、必要とする対象において、がんを処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、及び治療有効量のＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。

【0142】

別の実施形態において、必要とする対象において、がんを処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、及び治療有効量のリツキシマブを投与することを含む上記方法である。この実施形態は、治療量以下の量の化合物Ａが上記方法において使用され得るような相乗作用を示す。

【0143】

なお別の実施形態において、必要とする対象において、がんを処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに、治療有効量の、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択されるＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法である。

【0144】

他の実施形態において、必要とする対象において、がんを処置するための方法であって、当該対象に、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩、及び治療有効量のＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む上記方法を本明細書において提供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、当該対象に、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに、治療有効量の、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択されるＣＤ２０阻害抗体を投与することを含む。

【0145】

いくつかの実施形態において、がんは、Ｂ細胞障害である。別の実施形態において、がんは、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である。さらなる実施形態において、がんは、多発性骨髄腫である。別の実施形態において、がんは、悪性血液疾患である。なお別の実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫のリンパ球優勢亜型、マントル細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、がんは、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。別の実施形態において、がんは、多発性骨髄腫である。

【0146】

【0147】

上記方法のある特定の実施形態において、がん細胞におけるＣＤ２０の発現は、上方調節される。いくつかの実施形態において、慢性リンパ球性白血病細胞におけるＣＤ２０の発現は、上方調節される。別の実施形態において、非ホジキンリンパ腫細胞におけるＣＤ２０の発現は、上方調節される。さらに別の実施形態において、多発性骨髄腫細胞におけるＣＤ２０の発現は、上方調節される。

【0148】

上記方法のいくつかの実施形態において、がんまたはがん細胞は、ＣＤ２０阻害抗体による処置に耐性または不応性である。別の実施形態において、慢性リンパ球性白血病は、ＣＤ２０阻害抗体による処置に耐性または不応性である。さらに別の実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、ＣＤ２０阻害抗体による処置に耐性または不応性である。なお別の実施形態において、多発性骨髄腫は、ＣＤ２０阻害抗体による処置に耐性または不応性である。本明細書に開示されている方法のさらなる実施形態において、がんは、ＦＢＴＡ０５、ＭＴ－３７２４、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、リツキシマブ、ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ウブリツキシマブ、及びベルツズマブからなる群から選択されるＣＤ２０阻害抗体による処置に耐性または不応性である。本明細書に開示されている方法の他の実施形態において、がんは、リツキシマブによる処置に耐性または不応性である。

【0149】

本明細書において考慮されている対象は、典型的にはヒトである。しかし、対象は、処置が望まれるいずれの哺乳動物であってもよい。そのため、本明細書に記載されている方法は、ヒト及び獣医用途の両方に適用され得る。

【0150】

投与／用量
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤（式Ｉの化合物）は、ＣＤ２０阻害抗体と同時に投与される。同時投与は、典型的には、両方の化合物が、患者に、正確に同時に投入されることを意味する。しかし、同時投与はまた、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体が、異なる時期に患者に投入される可能性も含むが、時間差は、最初に投与される化合物が、二番目に投与される化合物の投入の前に患者に影響する時間では与えられないほどに十分に小さい。かかる遅延時間は、典型的には１分未満、より典型的には３０秒未満に相当する。化合物が溶液中にある一例において、同時投与は、化合物の薬学的組み合わせを含有する溶液を投与することによって達成され得る。別の例において、一方がＨＤＡＣ６選択的阻害剤を含有し他方がＣＤ２０阻害抗体を含有する別個の溶液の同時投与が用いられ得る。化合物が固体形態である一例において、同時投与は、化合物の薬学的組み合わせを含有する組成物を投与することによって達成され得る。代替的には、同時投与は、一方がＨＤＡＣ６選択的阻害剤を含み他方がＣＤ２０阻害抗体を含む２つの別個の組成物を投与することによって達成され得る。

【0151】

いくつかの実施形態において、化合物の薬学的組み合わせは、Ｂ細胞障害、例えば、がん、自己免疫疾患、または移植拒絶反応の処置において相乗効果（すなわち、相加効果を超える）を示す。「相乗効果」という用語は、効果を生じる、２つの剤、例えばＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体などの作用、例えば、がんの症状（複数可）の進行の遅延を指し、これは、これら自体が投与される各薬物の効果の単純な相加を超えるものである。相乗効果は、例えば、好適な方法、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ－Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄＳｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ加算方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄＭｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．ＰａｔｈｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６（１９２６））、及び半有効方程式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄＴａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．ＥｎｚｙｍｅＲｅｇｕｌ．２２：２７－５５（１９８４））を使用して算出され得る。上記に参照されている各方程式は、薬物組み合わせの効果を評価するのに役立つ対応するグラフを生成すために実験データに適用され得る。上記に参照されている方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、および組み合わせ指数曲線である。

【0152】

ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体は、時間間隔内で、独立して、同時にまたは別個に投与され得、ここで、当該時間間隔は、組み合わせパートナーが、共同的な、例えば、相乗的な効果を示すことを可能にする。

【0153】

一実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体が同時に投与されないとき、当該２つの剤は、相乗効果を示す。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤は、ＣＤ２０阻害抗体の前に投与される。他の実施形態において、ＣＤ２０阻害抗体は、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤の前に投与される。非同時投与における時間差は、１分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、及び７ヶ月を超えていてよい。他の実施形態において、最初に投与される化合物は、二番目に投与される化合物が投与される前に患者に影響する時間に付与される。概して、時間差は、最初に投与される化合物が患者においてその効果を完成させるための時間、または最初に投与される化合物が患者において完全もしくは実質的に排除もしくは不活化される時間を超えては延長しない。別の実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体は、異なる時期に投与される。

【0154】

いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体は、単一製剤として一緒に製剤化される。

【0155】

他の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体は、それぞれ、別個の製剤として製剤化される。

【0156】

いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体の一方または両方が、治療有効量または投薬量で投与される。「治療有効量」は、患者自身に投与されたときに、がんを有効に処置するＨＤＡＣ６選択的阻害剤（式ＩもしくはＩＩの化合物）またはＣＤ２０阻害抗体の量である。特定の対象について、所与の場合において「治療有効量」であることが判明している量は、かかる投薬量が熟練者によって「治療有効量」であるとされていても、検討中の疾患または状態について同様に処置される対象の１００％に有効でない場合がある。治療有効量に相当する化合物量は、がんの種類、がんのステージ、処置されている患者の年齢、及び他の事実に強く依存する。概して、これらの化合物の治療有効量は、当該分野においてよく知られており、例えば、上記に列挙されている支持参照文献において付与されている。

【0157】

他の実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体の一方または両方が、治療有効量以下の量または投薬量で投与される。治療有効量以下の量は、患者自身に投与されるときに、意図される標的の生物活性を経時的に完全には阻害しない、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤（式ＩもしくはＩＩの化合物）またはＣＤ２０阻害抗体の量である。

【0158】

ゆえに、一実施形態において、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤またはＣＤ２０阻害抗体は、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体の一方または両方が単独で投与されるときには有効ではないが、組み合わせでは有効である量で投与される。

【0159】

治療量、または治療量以下の量で投与されるか否かに拘わらず、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体の薬学的組み合わせは、がんを処置する際に有効であるべきである。例えば、ＣＤ２０阻害抗体の化合物の治療量以下の量とは、式Ｉの化合物（ＨＤＡＣ６選択的阻害剤）と組み合わされるとき、薬学的組み合わせが、がんの処置において有効であるときに有効な量であり得る。

【0160】

本開示のある特定の実施形態において、薬学的組み合わせ及び方法は、式ＩのＨＤＡＣ６選択的阻害剤、及びＣＤ２０阻害抗体を含む。ゆえに、一実施形態において、薬学的組み合わせ及び方法は、化合物Ａ及びＣＤ２０阻害抗体を含む。別の実施形態において、薬学的組み合わせ及び方法は、化合物Ｂ及びＣＤ２０阻害抗体を含む。これらの実施形態は、治療量以下の量のＨＤＡＣ６選択的阻害剤またはＣＤ２０阻害抗体が使用され得るような相乗作用を示す。本開示のある特定の実施形態において、薬学的組み合わせ及び方法は、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤（化合物Ａまたは化合物Ｂ）及びＣＤ２０阻害抗体を含む。

【0161】

異なる実施形態において、薬学的組み合わせ及び使用される有効量に応じて、化合物の薬学的組み合わせは、がん成長を阻害し、がんの停滞を達成し、または、実質的もしくは完全ながんの退縮さえも達成することができる。

【0162】

上記量のＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体は、がんの有効な処置を結果として生じるべきであるが、当該量は、組み合わされるとき、患者にとって過度に毒性でないことが好ましい（すなわち、当該量は、医学的ガイドラインにより確立されている毒性制限内にあることが好ましい）。いくつかの実施形態において、過度の毒性を防止する、かつ／またはがんのより有効な治療を提供するために、投与される合計投薬量に制限が設けられる。典型的には、本明細書において考慮されている量は１日当たりである；しかし、半日及び２日または３日サイクルもまた本明細書において考慮される。

【0163】

がんを処置するのに異なる投薬レジメンが使用されてよい。いくつかの実施形態において、１日の投薬量、例えば、上記の例示的な投薬量のいずれかが、１日に１回、２回、３回または４回、３、４、５、６、７、８、９、または１０日間投与される。がんのステージ及び重篤度に応じて、高投薬量では、より短い処置時間（例えば、最大５日）が用いられてよく、または、低投薬量では、より長い処置時間（例えば、１０日以上、もしくは数週間、もしくは１ヶ月以上）が用いられてよい。例えば、ＣＤ２０阻害抗体は、毎週、２１日毎、２８日毎、２ヶ月毎、１６週毎、または２４週毎に投薬され得る。いくつかの実施形態において、１日１回または２回の投薬量が、隔日で投与される。いくつかの実施形態において、各投薬量は、単回投薬量として送達されるＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体の両方を含有するが、他の実施形態において、各投薬量は、別個の投薬量として送達されるＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体のいずれかを含有する。

【0164】

ＨＤＡＣ６選択的阻害剤、ＣＤ２０阻害抗体、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物形態は、純粋な形態または適切な医薬組成物で、当該分野において公知の許容されている投与形態または剤のいずれかを介して投与され得る。化合物は、例えば、経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、局所、経皮、腟内、膀胱内、嚢内または直腸投与され得る。剤形は、好ましくは、正確な投薬量の簡単な投与に好適な単位剤形で、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形、例えば、錠剤、丸薬、軟質弾性または硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、坐薬、エアロゾルなどであり得る。特定の投与経路は経口であり、特に、便利な毎日の投薬レジメンが、処置される疾患の重篤度の程度によって調整され得るものである。

【0165】

上記に議論されているように、薬学的組み合わせのＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体は、単一の単位用量または別個の剤形で投与され得る。したがって、「薬学的組み合わせ」という句は、単一の剤形または別個の剤形のいずれかでの２つの薬物の組み合わせを含み、すなわち、本出願を通して記載されている薬学的に許容可能な担体及び賦形剤は、単一の単位用量でＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体と組み合わされ得、また、これらの化合物が別個に投与されるときには、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤及びＣＤ２０阻害抗体と個々に組み合わされ得る。

【0166】

助剤及びアジュバント剤として、例えば、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤、及び分散剤を挙げることができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌及び抗真菌剤によって一般に付与される。等張剤が含まれていてもよい。注射可能な薬剤形態の長時間の吸収は、吸収を遅延する剤の使用によってもたらされ得る。助剤はまた、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、及び抗酸化剤を含むこともできる。

【0167】

固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、当該分野においてよく知られている腸溶性コーティングなどによって調製され得る。これらは、鎮静剤を含有し得、また、活性化合物（複数可）を腸管のある特定の部分において遅延して放出するような組成物のものであり得る。使用され得る埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切な場合、上記賦形剤の１つ以上と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。

【0168】

経口投与用の液体剤形として、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。かかる剤形は、例えば、本明細書に記載されているＨＤＡＣ６選択的阻害剤もしくはＣＤ２０阻害抗体、またはその薬学的に許容可能な塩、及び任意選択的な医薬アジュバントを担体に溶解、分散等させることにより、溶液または懸濁液を形成することによって調製される。

【0169】

概して、意図される投与形態に応じて、薬学的に許容可能な組成物は、約１％～約９９重量％の本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び９９％～１重量％の薬学的に許容可能な賦形剤を含有する。一例において、上記組成物は、約５％重量及び約７５重量％の間の、本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、残りが、好適な医薬賦形剤である。

【0170】

かかる剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、または明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄ．（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照。

【0171】

キット
他の実施形態において、キットが提供される。本開示によるキットは、本開示の化合物または組成物を含むパッケージ（複数可）を含む。いくつかの実施形態において、キットは、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、及びＣＤ２０阻害抗体を含む。

【0172】

「パッケージ」という句は、本明細書に提示されている化合物または組成物を含有する任意のベッセルを意味する。いくつかの実施形態において、パッケージは、箱またはラッピングであり得る。医薬品を包装する際の使用のための包装材は、当業者によく知られている。医薬包装材の例として、限定されないが、ボトル、チューブ、吸入具、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに、選択される製剤ならびに意図される投与形態及び処置に好適な任意の包装材が挙げられる。

【0173】

キットはまた、パッケージ内には含有されないが、パッケージの外側、例えば、ピペットに取り付けられている項目も含有することができる。

【0174】

キットは、本開示の化合物または組成物を患者に投与するための取扱説明書をさらに含有することができる。キットはまた、監督官庁、例えば米国食品医薬品局により認可されている、本明細書における化合物の使用のための取扱説明書を含むこともできる。キットはまた、化合物用のラベリングまたは製品挿入物を含有することもできる。パッケージ（複数可）及び／または任意の製品挿入物（複数可）は、これら自体が、監督官庁により認可されてよい。キットは、パッケージにおける固体相または液体相（例えば、緩衝液が付与される）において化合物を含むことができる。キットはまた、方法を実施するための溶液を調製するための緩衝液、及び一方の容器から別のものに液体を移すためのピペットを含むこともできる。

【実施例】

【0175】

実施例を、例示の目的で、また、ある特定の実施形態を説明するために記載している。しかし、特許請求の範囲は、本明細書に記載されている実施例によって何ら限定されるべきではない。開示されている実施形態に対する種々の変更及び変形が当業者に明らかであり、かかる変更及び変形は、本開示の化学構造、置換基、誘導体、製剤及び／または方法に関するものを含めて、限定されることなく、本開示の趣旨、及び添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書におけるスキームにおける構造中の変数の定義は、本明細書に提示されている式における対応する位置のものに相応している。

【0176】

式Ｉの化合物の合成は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１９８２（化合物Ａ）号ならびに同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５９２３８号（化合物Ａ及びＢ）において付与されており、これらは、全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0177】

実施例１：２－（（２－クロロフェニル）（フェニル）アミノ）－Ｎ－（７－（ヒドロキシアミノ）－７－オキソヘプチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（化合物Ａ）の合成

【化23】

反応スキーム：

【化24】

【0178】

中間体２の合成：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の、アニリン（３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、化合物１（７．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ_２下、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、次いで、飽和塩水（２００ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、所望の生成物を白色固体として得た（６．２ｇ、６４％）。

【0179】

中間体３の合成：ＤＭＳＯ（６９０ｍｌ）中の、化合物２（６９．２ｇ、１当量）、１－クロロ－２－ヨードベンゼン（１３５．７ｇ、２当量）、Ｌｉ_２ＣＯ_３（４２．０４ｇ、２当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（３９．３２ｇ、１当量）、Ｃｕ（１当量、４５μｍ）の混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を１４０℃で撹拌した。反応のワークアップにより、９３％の収率で化合物３を得た。

【0180】

中間体４の合成：２ＮＮａＯＨ（２００ｍｌ）を化合物３（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）溶液に添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌した。溶媒の蒸発後、溶液を２ＮＨＣｌで中和して、白色沈殿物を得た。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、水（２×１００ｍｌ）、塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒の除去により、褐色固体を得た（２．５ｇ、９２％）。

【0181】

中間体６の合成：化合物４（２．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、化合物５（２．５２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９１ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．４３ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）、褐色固体を得た（２ｇ、５４％）。

【0182】

２－（（２－クロロフェニル）（フェニル）アミノ）－Ｎ－（７－（ヒドロキシアミノ）－７－オキソヘプチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（化合物Ａ）の合成：ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（２５ｍｌ）中の、化合物６（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２Ｎ、２０ｍｌ）の混合物を、０℃で１０分間撹拌した。ヒドロキシアミン（５０％）（１０ｍｌ）を０℃に冷却し、混合物に添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒の除去後、混合物を１ＭＨＣｌで中和して、白色沈殿物を得た。粗生成物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た（９５０ｍｇ、４８％）。

【0183】

実施例２：２－（ジフェニルアミノ）－Ｎ－（７－（ヒドロキシアミノ）－７－オキソヘプチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（化合物Ｂ）の合成

【化25】

反応スキーム

【化26】

【0184】

中間体２の合成：実施例１における中間体２の合成を参照されたい。

【0185】

中間体３の合成：ＴＥＯＳ（２００ｍｌ）中の、化合物２（６．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（６．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を１４０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却後、残りをＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。シリカゲル上の９５％ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）及びＮＨ_４Ｆ－Ｈ_２Ｏ［水（１５００ｍｌ）中のＮＨ_４Ｆ（１００ｇ）をシリカゲル（５００ｇ、１００－２００メッシュ）に添加することによって予め調製、５０ｇ］を添加し、得られた混合物を室温で２時間保持した。固化した材料を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、黄色固体を得た（３ｇ、３８％）。

【0186】

中間体４の合成：実施例１における中間体４の合成を参照されたい。

【0187】

中間体６の合成：実施例１における中間体６の合成を参照されたい。

【0188】

２－（ジフェニルアミノ）－Ｎ－（７－（ヒドロキシアミノ）－７－オキソヘプチル）ピリミジン－５－カルボキサミド（化合物Ｂ）の合成：実施例１における化合物Ａの合成を参照されたい。

【0189】

実施例３：ＨＤＡＣ酵素アッセイ
試験用化合物をＤＭＳＯ中で希釈して、最終濃度を５０倍にし、１０．３倍の希釈系列を作製した。化合物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭＫＣｌ、０．００１％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．０５％ＢＳＡ、２０μＭトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン）において希釈して最終濃度を６倍にした。ＨＤＡＣ酵素（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入）を希釈して、アッセイ緩衝液において最終濃度を１．５倍にした。ジペプチド基質、及び０．０５μＭの最終濃度のトリプシンをアッセイ緩衝液において希釈して最終濃度を６倍にした。これらのアッセイにおいて使用した最終酵素濃度は、３．３ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ１）、０．２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ２）、０．０８ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ３）及び２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ６）であった。使用した最終基質濃度は１６μＭ（ＨＤＡＣ１）、１０μＭ（ＨＤＡＣ２）、１７μＭ（ＨＤＡＣ３）及び１４μＭ（ＨＤＡＣ６）であった。５μｌの化合物及び２０μｌの酵素を黒色の透明でない３８４ウェルプレートのウェルに二重に加えた。酵素及び化合物を室温で１０分間、共にインキュベートした。５μｌの基質を各ウェルに添加し、プレートを６０秒間振とうさせ、Ｖｉｃｔｏｒの２マイクロリットルプレートリーダーに置いた。蛍光の発生を６０分間モニタリングし、反応の線形速度を算出した。ＩＣ_５０を４パラメータ曲線適合によりＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用して求めた。

【0190】

実施例４：バーキットリンパ腫細胞における化合物Ａ及びリツキシマブによる組み合わせ処置
ＣＢ．１７ＳＣＩＤマウスに１×１０^７個のＲａｊｉ腫瘍細胞を脇腹に皮下移植した。Ｒａｊｉ腫瘍細胞は、ヒトリンパ芽球組織（Ｂリンパ球細胞）及びバーキットリンパ腫モデルからのものである。腫瘍が１００～１５０ｍｍ^３の平均サイズに達したら、マウスをビヒクル、化合物Ａ（化合物Ａ、５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、１日１回×２８）、リツキシマブ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ、隔週）、または化合物Ａ及びリツキシマブの組み合わせで最大４週間処置した。腫瘍をキャリパーによって隔週で測定し、腫瘍体積を長さ×幅^２／２として算出した。腫瘍体積が２０００ｍｍ^３に達したらマウスを安楽死させた。腫瘍体積を、最初のマウスを安楽死させるまでモニタリングした。図１Ａは、示されている薬物及び抗体による処置後の腫瘍成長速度論を示す。組み合わせ処置（化合物Ａ及びリツキシマブ）は、腫瘍成長を有意に阻害した。図１Ｂは、腫瘍体積変化の百分率を示す。これを、１日目のビヒクル群の平均体積（１００％）に対する腫瘍体積として算出した。組み合わせ処置は、各単剤に対して腫瘍体積を有意に低減した。すなわち、化合物Ａ及びリツキシマブによる組み合わせ処置は、各単剤処置と比較してバーキットリンパ腫のモデルにおいて相乗効果を示した。

【0191】

実施例５：Ｒａｊｉ細胞における化合物Ａ
細胞を、化合物Ａの濃度を増加させて（すなわち、０．２５μＭ、０．５μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、及び４．０μＭ）４８時間処理し、Ｒａｊｉ細胞における細胞表面存在量のＣＤ２０タンパク質及びｍＲＮＡにプロセシングした。処理したＲａｊｉ細胞をＩｇＧ２ｂＫ－ＡＰＣ及びＣＤ２０－ＡＰＣで染色した。各濃度でのＲａｊｉ細胞における代表的なサンプルのＦＡＣＳヒストグラムプロットを図２Ａに示す。点線は、ＤＭＳＯ処置の中央値を示す。Ｒａｊｉ細胞の細胞表面染色及びフローサイトメトリー後の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の定量化を図２Ｂに示す。各サンプルの背景抽出をし、ここで、Ｒａｊｉ細胞におけるＩｇＧ２ｂＫ－ＡＰＣの中央値のＭＦＩを背景として使用した。図２Ｃは、Ｒａｊｉ細胞におけるＤＭＳＯに対してのライブゲートにおける細胞の百分率によって測定される細胞生存率を示す。図２Ｄは、Ｒａｊｉ細胞におけるＲＰＬＰ１に対するＣＤ２０ｍＲＮＡ発現を示す。総合すると、化合物Ａによって引き起こされる増加したＣＤ２０発現は、Ｒａｊｉ細胞モデルに対するｉｎｖｉｖｏ組み合わせ効果の潜在的機序であり得る。化合物Ａは、Ｒａｊｉ細胞におけるＣＤ２０ｍＲＮＡ発現及び細胞表面存在量のＣＤ２０を誘発した。これは、化合物Ａとリツキシマブとの相乗効果の潜在的機序であり得る。

【0192】

実施例６：Ｊｅｋｏ細胞における化合物Ａ
細胞を、化合物Ａの濃度を増加させて（すなわち、０．２５μＭ、０．５μＭ、１．０μＭ、２．０μＭ、及び４．０μＭ）４８時間処理し、Ｊｅｋｏ細胞における細胞表面存在量のＣＤ２０タンパク質及びｍＲＮＡにプロセシングした。処理したＪｅｋｏ細胞をＩｇＧ２ｂＫ－ＡＰＣ及びＣＤ２０－ＡＰＣで染色した。各濃度でのＪｅｋｏ細胞における代表的なサンプルのＦＡＣＳヒストグラムプロットを図３Ａに示す。点線は、ＤＭＳＯ処置の中央値を示す。Ｊｅｋｏ細胞の細胞表面染色及びフローサイトメトリー後の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の定量化を図３Ｂに示す。各サンプルの背景抽出をし、ここで、Ｊｅｋｏ細胞におけるＩｇＧ２ｂＫ－ＡＰＣの中央値のＭＦＩを背景として使用した。図３Ｃは、Ｊｅｋｏ細胞におけるＤＭＳＯに対してのライブゲートにおける細胞の百分率によって測定される細胞生存率を示す。図３Ｄは、Ｊｅｋｏ細胞におけるＲＰＬＰ１に対するＣＤ２０ｍＲＮＡ発現を示す。化合物Ａは、Ｊｅｋｏ細胞におけるＣＤ２０ｍＲＮＡ発現及び細胞表面存在量のＣＤ２０を誘発した。これは、化合物Ａとリツキシマブとの相乗効果の潜在的機序であり得る。

【0193】

参照による組み込み
この出願を通して列挙されている全ての参照物（文献参照物、交付済み特許、公開された特許出願、及び同時係属の特許出願を含む）の内容は、全体が、これにより明確に本明細書に組み込まれる。別途定義されない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び科学的用語は、当業者に一般的に知られている意味として扱われる。

【0194】

等価物
当業者は、単なる日常的実験の使用により、本明細書に記載されている開示の具体的な実施形態の多くの等価物を認識し、または確認することができるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。

【図1A】