特許 7100693 テトラヒドロプロトベルベリン系化合物、その製造方法、使用及び医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-07-05

(45)【発行日】2022-07-13

(54)【発明の名称】テトラヒドロプロトベルベリン系化合物、その製造方法、使用及び医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 455/03 20060101AFI20220706BHJP

   C07D 498/14 20060101ALI20220706BHJP

   C07D 471/14 20060101ALI20220706BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220706BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20220706BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20220706BHJP

【ＦＩ】

C07D455/03

C07D498/14 CSP

C07D471/14 101

A61K31/4375

A61P25/18

A61P25/24

A61P25/22

A61P25/14

A61P25/28

A61P25/16

A61P25/00

A61K31/5383

A61P25/30

A61P25/20

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2020509452

(86)(22)【出願日】2018-08-14

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-10-22

(86)【国際出願番号】 CN2018100340

(87)【国際公開番号】W WO2019034031

(87)【国際公開日】2019-02-21

【審査請求日】2020-04-09

(31)【優先権主張番号】201710693250.1

(32)【優先日】2017-08-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】512148861

【氏名又は名称】シャンハイ インスティチュート オブ マテリア メディカ，チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ

(73)【特許権者】

【識別番号】520052385

【氏名又は名称】トップハーマン シャンハイ カンパニー リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100203828

【弁理士】

【氏名又は名称】喜多村 久美

(72)【発明者】

【氏名】ホー ヤン

(72)【発明者】

【氏名】チアン シアンルイ

(72)【発明者】

【氏名】リー チエンフェン

(72)【発明者】

【氏名】ワン ユイ

(72)【発明者】

【氏名】ワン チェン

(72)【発明者】

【氏名】チェン ウェイミン

(72)【発明者】

【氏名】チュー フーチアン

(72)【発明者】

【氏名】ウー チュンホイ

(72)【発明者】

【氏名】チャン ロンシア

(72)【発明者】

【氏名】シェン チンシャン

(72)【発明者】

【氏名】チアン ホアリャン

【審査官】三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】蘭国特許出願公開第０６５０１７４７（ＮＬ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５１３４１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００９／００２８７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１４－５１５３７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００９／０１４９４８８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１９０００７６（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１９０００７５（ＣＮ，Ａ）

【文献】特開昭５２－０９５６９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０５４１８６０１（ＣＮ，Ａ）

【文献】Yamahara, Johji; Konoshima, Takao; Sakakibara, Yayoi; Ishiguro, Makiko; Sawada, Tokunosuke; Fujimura, Hajime，Central depressant action of tetrahydroberberine and its derivatives，Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1976年，24(8),，1909-12

【文献】Chen, Jichao; Wang, Tianyu; Xu, Shengtao; Lin, Aijun; Yao, Hequan; Xie, Weijia; Zhu, Zheying; Xu, Jinyi，Design, synthesis and biological evaluation of novel nitric oxide-donating protoberberine derivatives as antitumor agents，European Journal of Medicinal Chemistry，2017年，132,，173-183

【文献】Barkovic, Dragutin; Gasparac, Zlatko，Semisynthetic berberine homologs. I. Ethers of berberrubine，Farmaceutski Glasnik，1966年，22(4),，127-31

【文献】富岡清，人名反応に学ぶ有機合成の戦略，第１版第２刷，日本，化学同人，2007年03月30日，P196-197, P436-439

【文献】辻二郎，遷移金属が拓く有機合成 その多彩な反応形式と最新の成果，第１版，日本，化学同人，1997年，P15-18

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ２０１／００－５２１／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３－ ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００－ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロプロトベルベリン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及びその混合物、並びにその薬理学的に許容される塩、結晶水和物及び溶媒和物であって、

【化1】

前記一般式（Ｉ）の化合物は、以下のような一般式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｅ）又は（Ｉ－Ｆ）で示され、

【化2】

そのうち、
一般式（Ｉ－Ａ）及び（Ｉ－Ｅ）においては、
Ｒ１とＲ２が隣接するベンゼン環とともに、１～４つの置換基を含む置換又は未置換の以下の環：

【化3】

を形成し、前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、オキソ基、チオ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ、
一般式（Ｉ－Ｆ）においては、
Ｒ２とＲ３が隣接するベンゼン環とともに、１～４つの置換基を含む置換又は未置換の以下の環：

【化4】

を形成し、前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、オキソ基、チオ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる
ことを特徴とする、
テトラヒドロプロトベルベリン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及びその混合物、並びにその薬理学的に許容される塩、結晶水和物及び溶媒和物。

【請求項2】

一般式（Ｉ－Ａ－１）で示されるテトラヒドロプロトベルベリン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及びその混合物、並びにその薬理学的に許容される塩、結晶水和物及び溶媒和物であって、

【化5】

そのうち、
Ｒ２は、フッ素、塩素、臭素、－ＳＣＨ₃、－ＳＣＨ₂ＣＨ₃、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、ビニル基、アミノ基、Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、－ＣＨ₂ＮＨ₂、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＣＮ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、スルホニルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル基、－ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、－ＳＯ₂ＣＨ₃、－ＳＯ₂ＣＦ₃、－ＣＨ₂ＮＨＭｅ、－ＣＨ₂ＮＭｅ₂、－ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、－ＣＨ₂ＣＯＮＨＭｅ又は－ＣＨ₂ＣＯＮＭｅ₂からなる群より選ばれる
ことを特徴とする、テトラヒドロプロトベルベリン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及びその混合物、並びにその薬理学的に許容される塩、結晶水和物及び溶媒和物。

【請求項3】

以下の化合物：
（１）（Ｓ）－２－メチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２）（Ｓ）－２－ｎ－プロピル－３，９，１０-トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３）（Ｓ）－２－イソブチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（４）（Ｓ）－２－シアノ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５）（Ｓ）－２－カルバモイル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（６）（Ｓ）－２－ホルミル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（７）（Ｓ）－２－ヒドロキシメチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（８）（Ｓ）－２－カルボキシル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（９）（Ｓ）－２－エトキシカルボニル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１０）（Ｓ）－２－アミノメチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１１）（Ｓ）－２－アセチルアミノメチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１２）（Ｓ）－２－アセチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１３）（Ｓ）－２－アミノ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１４）（Ｓ）－２－アセチルアミノ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１５）（Ｓ）－２－ブロモ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１６）（Ｓ）－２－クロロ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１７）（Ｓ）－２－ビニル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１８）（Ｓ）－２－ヒドロキシエチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１９）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－シアノ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２０）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－カルバモイル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２１）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－アセチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２２）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－アミノメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２３）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－アセチルアミノメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２４）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－ホルミル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２５）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－ヒドロキシメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２６）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－メチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２７）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－シアノ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２８）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－カルバモイル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２９）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－ホルミル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３０）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－ヒドロキシメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３１）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－アミノメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３２）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－アセチルアミノメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３３）（Ｓ）－２，１０－ジアミノ－３，９－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３４）（Ｓ）－２，１０－ジアセチルアミノ－３，９－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン
（３５）２，３－ジシアノ－９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３６）２，３－イミノジカルボニル－９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３７）（Ｓ）－２，１０－ジシアノ－３，９－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３８）（Ｓ）－２，１０－ジカルバモイル－３，９－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３９）２，３－ジカルバモイル－９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（４０）（Ｓ）－４、１０，１１－トリメトキシ－３，６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイミダゾロ［４、５－ｈ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン；
（４１）（Ｓ）－４、１０，１１－トリメトキシ－３，６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイミダゾロ［４、５－ｈ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－２（１Ｈ）－チオン；
（４２）（Ｓ）－４、１０，１１－トリメトキシ－１，６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイミダゾロ［４、５－ｈ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン；
（４３）（Ｓ）－４、１０，１１－トリメトキシ－１，６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイソキノリノ［３，２－ａ］［１，２，３］トリアゾロ［４、５－ｈ］イソキノリン；
（４４）９，１０－ジメトキシ－１，５，６，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロイミダゾロ［４、５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン；
（４５）９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－イソキノリノ［３，２－ａ］オキサゾロ［４、５－ｇ］イソキノリン；
（４６）９，１０－ジメトキシ－３，５，６，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－イソキノリノ［３，２－ａ］オキサゾロ［４、５－ｇ］イソキノリン－２－オン；
（４７）１０，１１－ジメトキシ－４、６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイソキノリノ［３，２－ａ］［１，４］オキサジノ［３，２－ｇ］イソキノリン－３（２Ｈ）－オン；
（４８）１０，１１－ジメトキシ－７，９，１４、１４ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－イソキノリノ［３，２－ａ］オキサゾロ［５，４－ｈ］イソキノリン；
（４９）１０，１１－ジメトキシ－６，７，１４、１４ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イソキノリノ［３，２－ａ］オキサゾロ［５，４－ｈ］イソキノリン－２（９Ｈ）－オン；
（５０）１１，１２－ジメトキシ－３，７，８，１０，１５，１５ａ－ヘキサヒドロイソキノリノ［３，２－ａ］［１，４］オキサジノ［２，３－ｈ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン；
（５１）（Ｓ）－２－（ジフルオロメトキシ）－３，９，１０－トリメトキシ－９－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５２）（Ｓ）－２－アリルオキシ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５３）（Ｓ）－２－シクロプロピルオキシ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５４）（Ｓ）－２－シクロペンチルオキシ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５５）（Ｓ）－３，９－ジメトキシ－２， １０－ジヒドロキシエトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５６）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－ヒドロキシエトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５７）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－シクロプロピルオキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５８）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－シクロペンチルオキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５９）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－シクロプロピルオキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（６０）（Ｓ）－２－メタンスルホニルアミノ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
からなる群より選ばれる、ことを特徴とする、
テトラヒドロプロトベルベリン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及びその混合物、並びにその薬理学的に許容される塩、結晶水和物及び溶媒和物。

【請求項4】

中枢神経系疾患を予防及び／又は治療するための医薬の製造における、請求項１～３のいずれか一項に記載のテトラヒドロプロトベルベリン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及びその混合物、並びにその薬理学的に許容される塩、結晶水和物及び溶媒和物の使用。

【請求項5】

前記中枢神経系疾患は、統合失調症；制御困難な、処置困難な又は慢性な統合失調症；情動障害；精神障害；情緒障害；Ｉ型双極性感情障害；ＩＩ型双極性感情障害；うつ病；内因性うつ病；大うつ病；制御困難なうつ病；気分変調性障害；気分循環性障害；パニック発作；パニック障害；社会恐怖症；強迫性概念障害及び行動障害；衝動的障害；心的外傷後ストレス障害；不安障害；急性ストレス障害；ヒステリー性障害；神経性無食欲症；適応障害；認知障害；自閉症；神経性頭痛；躁病；パーキンソン病；ハンチントン病；アルツハイマー病；痴呆症；記憶障碍；多動性障害；薬物依存症；睡眠障碍；注意欠陥／亢進系疾患和トゥレット障害からなる群より選ばれる、ことを特徴とする、請求項４記載の使用。

【請求項6】

治療有効量の請求項１～３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロプロトベルベリン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、並びにその薬理学的に許容される塩、結晶水和物及び溶媒和物の一つ又は複数の混合物と、任意の薬理学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬化学及び化学合成分野に関する。具体的に、本発明は、新規な構造を有するテトラヒドロプロトベルベリン系化合物、その製造方法、医薬組成物及びドーパミンと５－ＨＴ受容体関連の神経系疾患、特に、パーキンソン病、統合失調症、薬物依存症、多動性障害、偏頭痛などの神経系疾患を治療するための医薬の製造における使用に関する。

【背景技術】

【0002】

テトラヒドロプロトベルベリン系化合物（ＴＨＰＢｓ）は、４つの縮合環構造を有するイソキノリン系アルカロイドである。このような天然アルカロイドは、ＤＡ受容体に対する拮抗作用、抗腫瘍、抗菌、抗不整脈、脂質低下、抗うつ、鎮痛作用などのような幅広い薬理活性を有する。例えば、テトラヒドロパルマチンは、鎮痛、催眠に用いられ、キシロピニンは、鎮咳、喘息緩和に用いられ、コリダリン（ｃｏｒｙｄａｌｉｎｅ）は、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有する。一部のテトラヒドロプロトベルベリン系化合物の構造は、以下のとおりである。

【0003】

【化1】

【0004】

統合失調症の脳ＤＡ機能不均衡の病因論により、患者の陽性症状の標的領域が皮質下構造であり、これらの領域におけるＤ₂受容体の活動亢進により、陽性症状が生じる。患者の陰性症状は、大脳皮質の前頭前野（ｍＰＦＣ）のＤ₁受容体の機能低下により引き起こされ、Ｄ₁受容体アゴニストは、学習記憶障碍を改善することができる。従って、Ｄ₁受容体作動とＤ₂受容体拮抗との二重作用を有する非古典な抗統合失調症薬は、ｍＰＦＣのＤ₁受容体の機能低下の改善に適するとともに、皮質下構造Ｄ₂受容体の活動亢進の阻害に適するため、新規な抗統合失調症薬の研究方向の一つである。金国章院士らの研究によるＬ－ステホリジン（ｌ－ＳＰＤ）は、世界中に初めてのＤ₁作動－Ｄ₂拮抗二重作用を有する抗統合失調症薬のリード化合物である。初期臨床試験により、ｌ－ＳＰＤが非古典な抗統合失調症薬の作用特性を有し、統合失調症の陰性症状に対する改善が速く、かつ明確的なＥＰＳと鎮静効果を有しないと分かった。ｌ－ＳＰＤは、さらに、抗パーキンソン病作用を有する。片側６－ＯＨＤＡ損傷ラットは、パーキンソン病の一般的な動物モデルである。０．５－８ｍｇ／ｋｇの用量範囲内に、ｌ－ＳＰＤは、最大回転応答がＤ₁アゴニストであるアポモルヒネ（ＡＰＯ）よりも有意に低いもの、用量依存的に反対側（ｔｈｅ ｉｎｔａｃｔ ｓｉｄｅ）回転挙動を誘発することができる。早期臨床試験により、ｌ－ＳＰＤと抗パーキンソン病薬を併用することにより、ＰＤ患者における運動障碍の副作用の発生を有意に低下することができるとわかった。また、研究により、ｌ－ＳＰＤは、モルヒネにより誘発される条件付け場所嗜好性（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｐｌａｃｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ＣＰＰ）の確立、維持及び再構築を阻害することができ、オピオイド依存症を治療する可能性があるとわかった。

【0005】

ｌ－ＳＰＤの誘導体であるＬ－クロロスクレリン（ｌ－ＣＳＬ）も、Ｄ₁作動－Ｄ₂拮抗二重作用を有し、かつドーパミン受容体に対する活性がさらに強いが、両方とも経口生物学的利用能が低く、物性が劣るなどような問題が存在し、それらの臨床的応用を制限する。そのため、それらをリード化合物とするシリーズ誘導体は、さらなる検討する価値がある。

【発明の概要】

【0006】

本発明の１つの目的は、一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロプロトベルベリン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、並びにその薬理学的に許容される無機若しくは有機塩、結晶水和物及び溶媒和物を提供することにある。

【0007】

本発明の他の目的は、上記の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供することにある。

【0008】

本発明の他の目的は、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、並びにその薬理学的に許容される無機若しくは有機塩、結晶水和物及び溶媒和物の一つ又は複数の混合物を含む、医薬組成物を提供することにある。

【0009】

本発明のまた他の目的は、ドーパミンと５－ＨＴ受容体関連の疾患を治療するための医薬の製造における、上記の一般式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、並びにその薬理学的に許容される無機若しくは有機塩、結晶水和物及び溶媒和物の使用を提供する。

【0010】

上記の目的に基づき、本発明は、一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロプロトベルベリン系であって、

【0011】

【化2】

【0012】

そのうち、
Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、チオール基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニルオキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基で置換されたアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、シアノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、ハロＣ１～Ｃ６アルカノイル基、スルホニルアミノ基（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたスルホニルアミノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ₂）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシルＣ１～Ｃ６アルキル基，Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基で置換されたアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されたカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基は、からなる群より選ばれる。

【0013】

あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうち隣接するいずれかの２つの置換基は、隣接するベンゼン環とともに１～４つの置換基を含む置換又は未置換のベンゾ［５～６員単環式複素環］を形成してもよく、前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、オキソ基（＝Ｏ）、チオ基（＝Ｓ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる。前記複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～３つのヘテロ原子を含有する。具体的に、前記ベンゾ［５～６員単環式複素環］は、

【0014】

【化3】

【0015】

からなる群より選ばれる。

【0016】

Ｒ５～Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、チオール基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニルオキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基で置換されたアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、シアノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、ハロＣ１～Ｃ６アルカノイル基、スルホニルアミノ基（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたスルホニルアミノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ₂）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシルＣ１～Ｃ６アルキル基，Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基で置換されたアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されたカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる。

【0017】

ただし、Ｒ１～Ｒ６のうち４つ又はそれ以上が同時にＣ１～Ｃ６アルコキシ基であることがない。

【0018】

一般式（Ｉ）の化合物におけるＣ１４位不斉炭素原子（＊）の立体配置がＲ型又はＳ型であり、ただし、一般式（Ｉ）には、以下の化合物が含まれない。
１）２，３，９，１０－テトラメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
２）９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
３）２，３，１０－トリメトキシ－９－アミノ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
４）３－メトキシメトキシ－９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
５）２，９，１０－トリメトキシ－３－アリルオキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
６）２，３，９－トリメトキシ－１０－ニトロ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
７）２，３，１０－トリメトキシ－９－メトキシカルボニル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン。

【0019】

好ましくは、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、チオール基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、－ＳＣＨ₃、－ＳＣＨ₂ＣＨ₃、プロピル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、ブロモメチル基、クロロメチル基、ビニル基、ビニルメチル基、アミノ基、Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、－ＣＨ₂ＮＨ₂、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＣＮ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、スルホニルアミノ基（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、カルバモイル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル基、－ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、－ＳＯ₂ＣＨ₃、－ＳＯ₂ＣＦ₃、－ＣＨ₂ＮＨＭｅ、－ＣＨ₂ＮＭｅ₂、－ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、－ＮＨＣＯＣＨ₃、－ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＯＮＨＭｅ又は－ＣＨ₂ＣＯＮＭｅ₂からなる群より選ばれる。

【0020】

あるいは、Ｒ１とＲ２が隣接するベンゼン環とともに１～２つの置換基を含有する置換又は未置換のベンゾ［５～６員単環式複素環］を形成してもよく、前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、オキソ基（＝Ｏ）、チオ基（＝Ｓ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ、前記複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～３つのヘテロ原子を含有する。

【0021】

あるいは、Ｒ２、Ｒ３が、隣接するベンゼン環とともに１～２つの置換基を含有する置換又は未置換のベンゾ［５～６員単環式複素環］を形成してもよく、前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、オキソ基（＝Ｏ）、チオ基（＝Ｓ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ、前記複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～３つのヘテロ原子を含有する。

【0022】

あるいは、Ｒ３、Ｒ４が、隣接するベンゼン環とともに１～２つの置換基を含有する置換又は未置換のベンゾ［５～６員単環式複素環］を形成してもよく、前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、オキソ基（＝Ｏ）、チオ基（＝Ｓ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれ、前記複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～３つのヘテロ原子を含有する。

【0023】

Ｒ５～Ｒ６は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、チオール基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、－ＳＣＨ₃、－ＳＣＨ₂ＣＨ₃、プロピル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、ブロモメチル基、クロロメチル基、ビニル基、ビニルメチル基、アミノ基、Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、－ＣＨ₂ＮＨ₂、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＣＮ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、スルホニルアミノ基（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、カルバモイル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル基、－ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、－ＳＯ₂ＣＨ₃、－ＳＯ₂ＣＦ₃、－ＣＨ₂ＮＨＭｅ、－ＣＨ₂ＮＭｅ₂、－ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、－ＮＨＣＯＣＨ₃、－ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＯＮＨＭｅ又は－ＣＨ₂ＣＯＮＭｅ₂からなる群より選ばれる。

【0024】

好ましくは、Ｒ１～Ｒ６のうち２つ又は３つは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。より好ましくは、Ｒ１～Ｒ６のうち２つ又は３つは、メトキシである。

【0025】

好ましくは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ－Ａ）～（Ｉ－Ｇ）で示される化合物からなる群より選ばれる。

【0026】

【化4】

【0027】

そのうち、
Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、チオール基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニルオキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基で置換されたアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、シアノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、ハロＣ１～Ｃ６アルカノイル基、スルホニルアミノ基（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたスルホニルアミノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ₂）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシルＣ１～Ｃ６アルキル基，Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基で置換されたアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されたカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる。

【0028】

あるいは、Ｒ１とＲ２が隣接するベンゼン環とともに１～４つの置換基を含む置換又は未置換のベンゾ［５～６員単環式複素環］を形成してもよく、前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、オキソ基（＝Ｏ）、チオ基（＝Ｓ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる。前記複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～３つのヘテロ原子を含有する。

【0029】

あるいは、Ｒ２、Ｒ３が隣接するベンゼン環とともに１～４つの置換基を含む置換又は未置換のベンゾ［５～６員単環式複素環］を形成してもよく、前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、オキソ基（＝Ｏ）、チオ基（＝Ｓ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる。前記複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～３つのヘテロ原子を含有する。

【0030】

あるいは、Ｒ３、Ｒ４が隣接するベンゼン環とともに１～４つの置換基を含む置換又は未置換のベンゾ［５～６員単環式複素環］を形成してもよく、前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、オキソ基（＝Ｏ）、チオ基（＝Ｓ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる。前記複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～３つのヘテロ原子を含有する。

【0031】

Ｒ５～Ｒ６は、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基で置換されたアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基で置換されたアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、アルデヒド基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル基からなる群より選ばれる。

【0032】

好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ－Ａ－１）で示される化合物からなる群より選ばれる。

【0033】

【化5】

【0034】

その中、Ｒ２は、ハロゲン、チオール基、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニルオキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基で置換されたアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、シアノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、ハロＣ１～Ｃ６アルカノイル基、スルホニルアミノ基（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたスルホニルアミノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ₂）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシルＣ１～Ｃ６アルキル基，Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基で置換されたアミノＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基又はＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されたカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる。

【0035】

好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン、チオール基、ハロＣ１～Ｃ４アルコキシ基、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ５シクロアルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルケニル基、Ｃ２～Ｃ４アルケニルオキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルキニル基、Ｃ２～Ｃ４アルキニルオキシ基、ハロＣ１～Ｃ４アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されたアミノ基、Ｃ１～Ｃ４アルカノイル基で置換されたアミノ基、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノＣ１～Ｃ４アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキル基、シアノＣ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルカノイル基、ハロＣ１～Ｃ４アルカノイル基、スルホニルアミノ基（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されたスルホニルアミノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ₂）、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシルＣ１～Ｃ４アルキル基，Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル基、ハロＣ１～Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基で置換されたアミノＣ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルカノイル基で置換されたアミノＣ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル基、カルバモイルＣ１～Ｃ４アルキル基又はＣ１～Ｃ４アルキル基で置換されたカルバモイルＣ１～Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれる。

【0036】

より好ましくは、Ｒ２は、フッ素、塩素、臭素、チオール基、トリフルオロメトキシ基、－ＳＣＨ₃、－ＳＣＨ₂ＣＨ₃，メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、ビニル基、アミノ基、Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、－ＣＨ₂ＮＨ₂、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＣＮ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、スルホニルアミノ基（－ＳＯ₂ＮＨ₂）、カルバモイル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル基、－ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、－ＳＯ₂ＣＨ₃、－ＳＯ₂ＣＦ₃、－ＣＨ₂ＮＨＭｅ、－ＣＨ₂ＮＭｅ₂、－ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、－ＣＨ₂ＣＯＮＨＭｅ又は－ＣＨ₂ＣＯＮＭｅ₂からなる群より選ばれる。］

【0037】

好ましくは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、
（１）（Ｓ）－２－メチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２）（Ｓ）－２－ｎ－プロピル－３，９，１０-トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３）（Ｓ）－２－イソブチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（４）（Ｓ）－２－シアノ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５）（Ｓ）－２－カルバモイル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（６）（Ｓ）－２－ホルミル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（７）（Ｓ）－２－ヒドロキシメチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（８）（Ｓ）－２－カルボキシル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（９）（Ｓ）－２－エトキシカルボニル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１０）（Ｓ）－２－アミノメチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１１）（Ｓ）－２－アセチルアミノメチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１２）（Ｓ）－２－アセチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１３）（Ｓ）－２－アミノ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１４）（Ｓ）－２－アセチルアミノ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１５）（Ｓ）－２－ブロモ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１６）（Ｓ）－２－クロロ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１７）（Ｓ）－２－ビニル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１８）（Ｓ）－２－ヒドロキシエチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（１９）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－シアノ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２０）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－カルバモイル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２１）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－アセチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２２）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－アミノメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２３）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－アセチルアミノメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２４）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－ホルミル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２５）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－ヒドロキシメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２６）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－メチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２７）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－シアノ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２８）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－カルバモイル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（２９）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－ホルミル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３０）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－ヒドロキシメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３１）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－アミノメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３２）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－アセチルアミノメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３３）（Ｓ）－２，１０－ジアミノ－３，９－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３４）（Ｓ）－２，１０－ジアセチルアミノ－３，９－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン
（３５）２，３－ジシアノ－９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３６）２，３－イミノジカルボニル－９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３７）（Ｓ）－２，１０－ジシアノ－３，９－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３８）（Ｓ）－２，１０－ジカルバモイル－３，９－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（３９）２，３－ジカルバモイル－９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（４０）（Ｓ）－４、１０，１１－トリメトキシ－３，６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイミダゾロ［４、５－ｈ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン；
（４１）（Ｓ）－４、１０，１１－トリメトキシ－３，６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイミダゾロ［４、５－ｈ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－２（１Ｈ）－チオン；
（４２）（Ｓ）－４、１０，１１－トリメトキシ－１，６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイミダゾロ［４、５－ｈ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン；
（４３）（Ｓ）－４、１０，１１－トリメトキシ－１，６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイソキノリノ［３，２－ａ］［１，２，３］トリアゾロ［４、５－ｈ］イソキノリン；
（４４）９，１０－ジメトキシ－１，５，６，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロイミダゾロ［４、５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン；
（４５）９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－イソキノリノ［３，２－ａ］オキサゾロ［４、５－ｇ］イソキノリン；
（４６）９，１０－ジメトキシ－３，５，６，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－イソキノリノ［３，２－ａ］オキサゾロ［４、５－ｇ］イソキノリン－２－オン；
（４７）１０，１１－ジメトキシ－４、６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイソキノリノ［３，２－ａ］［１，４］オキサジノ［３，２－ｇ］イソキノリン－３（２Ｈ）－オン；
（４８）１０，１１－ジメトキシ－７，９，１４、１４ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－イソキノリノ［３，２－ａ］オキサゾロ［５，４－ｈ］イソキノリン；
（４９）１０，１１－ジメトキシ－６，７，１４、１４ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イソキノリノ［３，２－ａ］オキサゾロ［５，４－ｈ］イソキノリン－２（９Ｈ）－オン；
（５０）１１，１２－ジメトキシ－３，７，８，１０，１５，１５ａ－ヘキサヒドロイソキノリノ［３，２－ａ］［１，４］オキサジノ［２，３－ｈ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン；
（５１）（Ｓ）－２－（ジフルオロメトキシ）－３，９，１０－トリメトキシ－９－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５２）（Ｓ）－２－アリルオキシ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５３）（Ｓ）－２－シクロプロピルオキシ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５４）（Ｓ）－２－シクロペンチルオキシ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５５）（Ｓ）－３，９－ジメトキシ－２， １０－ジヒドロキシエトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５６）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－ヒドロキシエトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５７）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－シクロプロピルオキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５８）（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－シクロペンチルオキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（５９）（Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－シクロプロピルオキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
（６０）（Ｓ）－２－メタンスルホニルアミノ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン；
からなる群より選ばれる。

【0038】

本発明は、さらに、一般式（Ｉ）の化合物及びその中間体の製造方法を提供する。前記製造方法は、以下のような方法一ないし六のいずれかにより行われてもよく、本発明で使用される出発原料は、市販されるもの又は類似する化合物の既知の合成法に従って製造されたものである。

【0039】

方法一：フェノール性水酸基含有の置換テトラヒドロプロトベルベリンを原料として、アルキル化試薬とのアルキル化反応により目標化合物が得られる。具体的な反応条件は、中国特許出願ＣＮ１９０００７６Ａを参照できる。前記アルキル化試薬は、ブロモシクロプロパン、ブロモシクロペンタン、ブロモエタノール、クロロエタノール、３－ブロモプロピレン、モノクロロジフルオロメタンを含むが、これらに限定されない。

【0040】

方法二：反応式１～４で示されるように、フェノール性水酸基含有の置換テトラヒドロプロトベルベリン（Ｉ－１ａ）～（Ｉ－４ａ）を原料として、塩基の存在下でスルホニル化試薬との反応により化合物（Ｉ－１ｂ）～（Ｉ－４ｂ）が得られ、（Ｉ－１ｂ）～（Ｉ－４ｂ）とカップリング試薬のカップリング反応により式Ｉ－１～Ｉ－４化合物が得られる。

【0041】

【化6】

【0042】

そのうち、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基、ベンジルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基からなる群より選ばれる。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、水素又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる。Ｒ５とＲ６は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。

【0043】

又は、

【0044】

【化7】

【0045】

そのうち、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基、ベンジルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基からなる群より選ばれる。Ｒ１～Ｒ４は、水素又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる。Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。

【0046】

又は、

【0047】

【化8】

【0048】

そのうち、Ｒ２、Ｒ６は、同時に、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基、ベンジルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基からなる群より選ばれる。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、水素又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる。Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。

【0049】

又は、

【0050】

【化9】

【0051】

そのうち、Ｒ２、Ｒ３は、同時に、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基、ベンジルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基からなる群より選ばれる。Ｒ１、Ｒ４は、水素又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる。Ｒ５とＲ６は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。

【0052】

反応式１～４におけるＬは、離脱基を示し、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基であり、好ましくはメタンスルホニルオキシ基及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。

【0053】

前記スルホニル化試薬は、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルクロリド、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホン酸無水物、ナフタレンスルホニルクロリド、ナフタレンスルホン酸無水物からなる群より選ばれ、好ましくはメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。前記溶媒は、メチレンクロリド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、アセトニトリル、トルエン、アセトン、ジオキサン及びクロロホルムからなる群より選ばれる。

【0054】

前記塩基は、無機塩基又は有機塩基からなる群より選ばれ、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれ、前記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジンからなる群より選ばれる。

【0055】

前記カップリング反応は、パラジウム触媒と塩基の存在下で行われる。前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、ジ（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウムクロリド（（ＰｈＣＮ）₂ＰｄＣｌ₂）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄）、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（（Ｐｈ₃Ｐ）₂Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、１，２－ジ（ジフェニルホスフィノ）エタンパラジウムジクロリド（（ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｅ）₂））、ビス（１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｅ）₂）、ビス（ジベンザルアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）₂）、トリ（ジベンザルアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃）、［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ₂（ｄｉｐｐｐ））及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂）からなる群より選ばれる。前記塩基は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、メタノールナトリウム、エタノールナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムフルオリド、ナトリウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムのうち一つ又は複数である。前記反応溶媒は、特に制限されないが、反応に影響しなければよい。必要に応じて、適切なリガンドを反応助剤として加えて上記の反応を行ってもよい。適切なリガンドは、２，２’－ジベンゼンホスフィン－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリ－ｔ－ブチル（Ｐ（ｔ－Ｂｕ）₃）、１，１’－ジ－（ジベンゼンホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４、６－トリイソプロピルビフェニル（ｘ－ｐｈｏｓ）、４、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリ－ｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート及びトリ（２－メチルフェニル）ホスフィン（Ｐ（ｏ－ｔｏｌｙｌ）₃）からなる群より選ばれる。前記カップリング試薬は、Ｃ１～Ｃ６アルキルボロン酸、シクロプロピルボロン酸、ベンジルアミン、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、トリブチルビニル錫、ＣＯ、ＣＯ₂，ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸リチウム、ナトリウムＣ１～Ｃ６アルキルチオレート、メタンスルホン酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。

【0056】

方法三：反応式５で示されるように、テトラヒドロプロトベルベリン（Ｉ－５ａ）を原料として、複数工程の反応により式（Ｉ－５）の化合物が得られる。

【0057】

【化10】

【0058】

前記方法三は、
１）式（Ｉ－５ａ）の化合物の塩基の存在下でスルホニル化試薬との反応により、式（Ｉ－５ｂ）の化合物が生成される工程と、
２）式（Ｉ－５ｂ）の化合物とカップリング試薬の反応により、式（Ｉ－５ｃ）の化合物が得られる工程と、
３）式（Ｉ－５ｃ）の脱ベンジル反応により、式（Ｉ－５ｄ）の化合物が得られる工程と、
４）式（Ｉ－５ｄ）の塩基の存在下で溶媒中のアルキル化反応により、式（Ｉ－５）の化合物が得られる工程と、
を含む。

【0059】

そのうち、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基からなる群より選ばれる。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、水素又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる。Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。Ｌは、離脱基を示し、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基であり、好ましくはメタンスルホニルオキシ基及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。］

【0060】

そのうち、工程１）におけるスルホニル化試薬は、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルクロリド、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホン酸無水物、ナフタレンスルホニルクロリド、ナフタレンスルホン酸無水物からなる群より選ばれ、好ましくはメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。前記溶媒は、メチレンクロリド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、アセトニトリル、トルエン、アセトン、ジオキサン及びクロロホルムからなる群より選ばれる。前記塩基は、無機塩基又は有機塩基からなる群より選ばれ、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれ、前記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジンからなる群より選ばれる。

【0061】

工程２）カップリング反応は、パラジウム触媒と塩基の存在下で行われる。前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、ジ（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウムクロリド（（ＰｈＣＮ）₂ＰｄＣｌ₂）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄）、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（（Ｐｈ₃Ｐ）₂Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、１，２－ジ（ジフェニルホスフィノ）エタンパラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｅ）₂）、ビス（１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｅ）₂）、ビス（ジベンザルアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）₂）、トリ（ジベンザルアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃）、［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ₂（ｄｉｐｐｐ））及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂）からなる群より選ばれる。前記塩基は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、メタノールナトリウム、エタノールナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムフルオリド、ナトリウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムのうち一つ又は複数である。前記反応溶媒は、特に制限されないが、反応に影響しなければよい。必要に応じて、適切なリガンドを反応助剤として加えて上記の反応を行ってもよい。適切なリガンドは、２，２’－ジベンゼンホスフィン－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリ－ｔ－ブチル（Ｐ（ｔ－Ｂｕ）₃）、１，１’－ジ－（ジベンゼンホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４、６－トリイソプロピルビフェニル（ｘ－ｐｈｏｓ）、４、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリ－ｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート及びトリ（２－メチルフェニル）ホスフィン（Ｐ（ｏ－ｔｏｌｙｌ）₃）である。

【0062】

工程３）脱ベンジル反応は、接触水素化法又は酸分解法を採用することができる。接触水素化法は、Ｐｄ／Ｃ、水酸化パラジウム又は水酸化パラジウム炭素などを触媒として、水素ガスを還元剤とする。酸分解法は、塩酸、臭化水素酸又は酢酸で行われてもよい。接触水素化法又は酸分解法による脱ベンジル反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール又は低級アルコール－水の混合溶媒又は酢酸エチルで、２０～１００℃の範囲内で常圧反応を行う。

【0063】

工程４）アルキル化反応溶媒は、メチレンクロリド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、アセトニトリル、トルエン、アセトン、ジオキサン及びクロロホルムからなる群より選ばれる。前記塩基は、無機塩基又は有機塩基からなる群より選ばれ、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれ、前記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジンからなる群より選ばれる。前記アルキル化試薬は、ヨードメタン、ブロモエタン、２－ブロモプロパン、２－クロロプロパン、ブロモ－ｎ－ブタン、ブロモ－ｎ－ペンタン、ブロモ－ｎ－ヘキサンを含むが、これらに限定されない。

【0064】

方法四：以下の反応式６－９で示されるように、フェノール性水酸基含有の置換テトラヒドロプロトベルベリンである式（Ｉ－６ａ）～（Ｉ－９ａ）の化合物を原料として、ニトロ化、還元、閉環反応により、式（Ｉ－６）～（Ｉ－９）の化合物が製造されてなる。

【0065】

【化11】

【0066】

そのうち、Ｒ１とＲ２が隣接するベンゼン環とともに１～４つの置換基を含む置換又は未置換のベンゾ［５～６員単環式複素環］を形成し、具体的に、前記ベンゾ［５～６員単環式複素環］は、

【0067】

【化12】

【0068】

からなる群より選ばれる。前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、オキソ基（＝Ｏ）、チオ基（＝Ｓ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる。前記複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～３つのヘテロ原子を含有する。Ｒ３は、水素又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる。Ｒ５とＲ６は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。

【0069】

又は、

【0070】

【化13】

【0071】

そのうち、Ｒ２とＲ３が隣接するベンゼン環とともに１～４つの置換基を含む置換又は未置換のベンゾ［５～６員単環式複素環］を形成し、具体的に、前記ベンゾ［５～６員単環式複素環］は、

【0072】

【化14】

【0073】

からなる群より選ばれる。前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、オキソ基（＝Ｏ）、チオ基（＝Ｓ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる。前記複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～３つのヘテロ原子を含有する。Ｒ５～Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。

【0074】

又は、

【0075】

【化15】

【0076】

そのうち、Ｒ３とＲ４が隣接するベンゼン環とともに１～４つの置換基を含む置換又は未置換のベンゾ［５～６員単環式複素環］を形成し、前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、オキソ基（＝Ｏ）、チオ基（＝Ｓ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる。前記複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～３つのヘテロ原子を含有する。具体的に、前記ベンゾ［５～６員単環式複素環］は、

【0077】

【化16】

【0078】

からなる群より選ばれる。Ｒ５～Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。

【0079】

又は、

【0080】

【化17】

【0081】

そのうち、Ｒ２とＲ３が隣接するベンゼン環とともに１～４つの置換基を含む置換又は未置換のベンゾ［５～６員単環式複素環］を形成し、前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、オキソ基（＝Ｏ）、チオ基（＝Ｓ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる。前記複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～３つのヘテロ原子を含有する。具体的に、前記ベンゾ［５～６員単環式複素環］は、

【0082】

【化18】

【0083】

からなる群より選ばれる。Ｒ５～Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。

【0084】

前記ニトロ化反応におけるニトロ化試薬は、各種濃度の硝酸、濃硫酸と硝酸の混合物、硝酸、硝酸ナトリウムと濃硫酸の混合物、硝酸カリウムと濃硫酸の混合物、亜硝酸ナトリウムと濃硫酸の混合物、酢酸と硝酸の混合物からなる群より選ばれることができ、好ましくは酢酸と硝酸の混合物である。ニトロ化試薬が混合物である場合、混合比率に制限されない。反応温度は、－２０℃～室温の間にある。

【0085】

前記還元反応は、Ｐｄ／Ｃを触媒として、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール又は低級アルコール－水の混合溶媒で、０～４０℃範囲内で１～１０時間常圧水素化により行われる。

【0086】

前記閉環反応は、閉環試薬の存在下で、塩基の非存在又は存在下で行われる。前記閉環試薬は、ホスゲン、トリホスゲン、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、尿素、四臭化炭素、ギ酸、オルトギ酸トリメチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、アセチルクロリド、クロロアセチルクロリド、ブロモアセチルブロマイド、ブロモアセチルクロリドなどを含むが、これらに限定されない。前記塩基は、無機塩基又は有機塩基からなる群より選ばれ、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び重炭酸ナトリウムからなる群より選ばれ、前記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジンからなる群より選ばれる。反応溶媒は、特に制限されないが、反応に影響しなければよい。

【0087】

方法五：反応式１０～１１で示されるように、式（Ｉ－１０ａ）又は（Ｉ－７ａ）の化合物を原料として、複数工程の反応により、式（Ｉ－１０）又は（Ｉ－１１）の化合物が製造されてなる。

【0088】

【化19】

【0089】

そのうち、Ｒ１とＲ２が隣接するベンゼン環とともに１～４つの置換基を含む置換又は未置換のベンゾ［５～６員単環式複素環］を形成し、前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、オキソ基（＝Ｏ）、チオ基（＝Ｓ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる。前記複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～３つのヘテロ原子を含有する。具体的に、前記ベンゾ［５～６員単環式複素環］は、

【0090】

【化20】

【0091】

からなる群より選ばれる。Ｌは、離脱基を示し、例えばＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基であり、好ましくはメタンスルホニルオキシ基及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。Ｒ３は、水素又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれる。Ｒ５とＲ６は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。

【0092】

又は、

【0093】

【化21】

【0094】

そのうち、Ｒ２とＲ３が隣接するベンゼン環とともに１～４つの置換基を含む置換又は未置換のベンゾ［５～６員単環式複素環］を形成し、前記置換における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、オキソ基（＝Ｏ）、チオ基（＝Ｓ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選ばれる。前記複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１～３つのヘテロ原子を含有する。具体的に、前記ベンゾ［５～６員単環式複素環］は、

【0095】

【化22】

【0096】

からなる群より選ばれる。Ｌは、離脱基を示し、例えばＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基であり、好ましくはメタンスルホニルオキシ基及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。Ｒ５～Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。

【0097】

前記方法五は、
１）式（Ｉ－１０ａ）又は（Ｉ－７ａ）の化合物とニトロ化試薬のオルト位ニトロ化反応により、式（Ｉ－１０ｂ）又は（Ｉ－７ｂ）の化合物が生成される工程と、
２）式（Ｉ－１０ｂ）又は（Ｉ－７ｂ）の化合物とスルホニル化試薬の塩基の存在下で適切な溶媒中での反応により、式（Ｉ－１０ｃ）又は（Ｉ－１１ａ）の化合物が得られる工程と、
３）式（Ｉ－１０ｃ）又は（Ｉ－１１ａ）の化合物とベンジルアミンのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｉｇ反応により、式（Ｉ－１０ｄ）又は（Ｉ－１１ｂ）の化合物が得られる工程と、
４）式（Ｉ－１０ｄ）又は（Ｉ－１１ｂ）の化合物の還元反応により、式（Ｉ－１０ｅ）又は（Ｉ－１１ｃ）の化合物が得られる工程と、
５）式（Ｉ－１０ｅ）又は（Ｉ－１１ｃ）の化合物の閉環反応により、式（Ｉ－１０）又は（Ｉ－１１）の化合物が得られる工程と、
を含む。

【0098】

上記の方法において、
工程１）におけるニトロ化試薬は、濃硫酸と硝酸の混合物、硝酸、硝酸ナトリウムと濃硫酸の混合物、硝酸カリウムと濃硫酸の混合物、亜硝酸ナトリウムと濃硫酸の混合物、酢酸と硝酸の混合物であってもよく、好ましくは酢酸と硝酸の混合物である。混合比率には、制限されない。反応温度は、－２０℃～室温の間にある。反応時間は、１０分間～１２時間である。

【0099】

工程２）におけるスルホニル化試薬は、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルクロリド、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホン酸無水物、ナフタレンスルホニルクロリド、ナフタレンスルホン酸無水物からなる群より選ばれ、好ましくはメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。前記溶媒は、メチレンクロリド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、アセトニトリル、トルエン、アセトン、ジオキサン及びクロロホルムからなる群より選ばれる。前記塩基は、無機塩基又は有機塩基からなる群より選ばれ、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれ、前記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジンからなる群より選ばれる。

【0100】

工程３）カップリング反応は、パラジウム触媒と塩基の存在下で行われる。前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、ジ（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウムクロリド（（ＰｈＣＮ）₂ＰｄＣｌ₂）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄）、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（（Ｐｈ₃Ｐ）₂Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、１，２－ジ（ジフェニルホスフィノ）エタンパラジウムジクロリド（（ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｅ）₂））、ビス（１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｅ）₂）、ビス（ジベンザルアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）₂）、トリ（ジベンザルアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃）、［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ₂（ｄｉｐｐｐ））及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂）からなる群より選ばれる。前記塩基は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、メタノールナトリウム、エタノールナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムフルオリド、ナトリウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムのうち一つ又は複数である。前記反応溶媒は、特に制限されないが、反応に影響しなければよい。必要に応じて、適切なリガンドを反応助剤として加えて上記の反応を行ってもよい。適切なリガンドは、２，２’－ジベンゼンホスフィン－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリ－ｔ－ブチル（Ｐ（ｔ－Ｂｕ）₃）、１，１’－ジ－（ジベンゼンホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４、６－トリイソプロピルビフェニル（ｘ－ｐｈｏｓ）、４、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリ－ｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート及びトリ（２－メチルフェニル）ホスフィン（Ｐ（ｏ－ｔｏｌｙｌ）₃）である。

【0101】

工程４）還元反応は、Ｐｄ／Ｃ、水酸化パラジウム又は水酸化パラジウム炭素を触媒として、ギ酸アンモニウム又は水素ガスを還元剤として、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール又は低級アルコール－水の混合溶媒で、２０～１００℃範囲内で常圧反応を行う。

【0102】

工程５）閉環反応は、閉環試薬の存在下、塩基の非存在又は存在下で行われる。前記閉環試薬は、ホスゲン、トリホスゲン、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、尿素、ギ酸、亜硝酸ナトリウム、二硫化炭素、硫ホスゲン 、オルト酢酸トリエチル、クロロ酢酸、ブロモ酢酸、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸メチル、クロロアセトアミドなどを含むが、これらに限定されない。前記塩基は、無機塩基又は有機塩基からなる群より選ばれ、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び重炭酸ナトリウムからなる群より選ばれ、前記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジンからなる群より選ばれる。反応溶媒は、特に制限されないが、反応に影響しなければよい。

【0103】

方法六：
方法一ないし五により得られた式Ｉ－１～Ｉ－１１化合物は、官能基変換により得られる。

【0104】

前記官能基変換反応は、例えば、酸化加水分解反応、ホウ水素化－酸化反応、縮合アシル化反応、還元反応、アシル化反応、エステル化反応、グリニャール反応、塩素化反応又は臭素化反応などにより行われる。

【0105】

前記酸化加水分解反応は、酸化剤と塩基の存在下で行われる。前記酸化加水分解系は、過酸化水素／水酸化ナトリウム、過酸化水素／水酸化カリウム、過酸化水素／炭酸カリウム、過酸化水素／炭酸ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない。

【0106】

前記ホウ水素化－酸化反応は、まず、アルケニル基に対してホウ素試薬が付加し、さらに、酸化加水分解によりアルコールが得られる。前記ホウ素試薬は、ボラン、９－ＢＢＮなどを含むが、これらに限定されない。前記酸化加水分解系は、過酸化水素／水酸化ナトリウム、過酸化水素／水酸化カリウム、過酸化水素／炭酸カリウム、過酸化水素／炭酸ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない。

【0107】

前記縮合アシル化反応は、縮合剤の存在下で行われる。前記縮合剤は、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などを含むが、これらに限定されない。

【0108】

前記還元反応は、還元剤の存在下で行われる。前記還元剤は、水素ガス、ギ酸アンモニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、ボランなどを含むが、これらに限定されない。

【0109】

前記アシル化反応は、アシル化試薬の存在下で行われる。前記アシル化試薬は、アセチルクロリド、酢酸無水物、プロピオニルクロリド、プロピオン酸無水物、メタンスルホニルクロリドなどを含むが、これらに限定されない。

【0110】

前記エステル化反応系は、塩化チオニル／メタノール、塩化チオニル／エタノールなどを含むが、これらに限定されない。

【0111】

前記塩素化反応は、塩素化試薬の存在下で行われる。前記塩素化試薬は、塩化チオニル、五塩化リン及びＮ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）などを含むが、これらに限定されない。

【0112】

前記グリニャール反応は、グリニャール試薬の存在下で行われる。前記グリニャール試薬は、メチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージドなどを含むが、これらに限定されない。

【0113】

前記臭素化反応は、臭素化試薬の存在下で行われる。前記臭素化試薬は、臭素単体、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）などを含むが、これらに限定されない。

【0114】

本発明でいう「薬理学的に許容される無機若しくは有機塩」は、一般式（Ｉ）で示される化合物と、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸などのような無機酸との塩、又は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスルホン酸、クエン酸などのような有機酸との塩、又は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又はアンモニア水などようなの塩基とのナトリウム、カリウム、カルシウム又はアンモニウム塩である。「薬理学的に許容される塩」は、それらの溶媒和物も含む。溶媒和物の例として、水和物、アルコール和物などが挙げられる。

【0115】

本発明は、さらに、中枢神経系疾患を予防及び／又は治療するための医薬の製造における、本発明による一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロプロトベルベリン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、並びにその薬理学的に許容される塩、結晶水和物及び溶媒和物使用を提供する。

【0116】

本発明は、さらに、ヒト又は動物に上記の本発明の一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロプロトベルベリン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、並びにその薬理学的に許容される塩、結晶水和物及び溶媒和物の一つ又は複数の混合物を投与することを含む、中枢神経系疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。

【0117】

本発明は、さらに、治療有効量の上記の一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロプロトベルベリン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、並びにその薬理学的に許容される塩、結晶水和物及び溶媒和物の一つ又は複数の混合物と、任意の薬理学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、中枢神経系疾患の治療又は予防に使用できる。

【0118】

本発明は、さらに、上記の一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロプロトベルベリン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、並びにその薬理学的に許容される塩、結晶水和物及び溶媒和物の一つ又は複数の混合物と、薬理学的に許容される担体とを混合することを含む、前記医薬組成物の製造方法を提供する。

【0119】

本発明の医薬組成物では、治療目的に応じて、様々な医薬剤形を選択することができるが、一般的に、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁液、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散剤、坐剤、ガス剤及び注射剤などを含む。

【0120】

上記の中枢神経系疾患は、統合失調症；制御困難な、処置困難な又は慢性な統合失調症；情動障害；精神障害；情緒障害；Ｉ型双極性感情障害；ＩＩ型双極性感情障害；うつ病；内因性うつ病；大うつ病；制御困難なうつ病；気分変調性障害；気分循環性障害；パニック発作；パニック障害；社会恐怖症；強迫性概念障害及び行動障害；衝動的障害；心的外傷後ストレス障害；不安障害；急性ストレス障害；ヒステリー性障害；神経性無食欲症；適応障害；認知障害；自閉症；神経性頭痛；躁病；パーキンソン病；ハンチントン病；アルツハイマー病；様々な認知症；記憶障碍；多動性障害；薬物依存症；睡眠障碍；注意欠陥／亢進系疾患及びトゥレット障害などからなる群より選ばれる。

【図面の簡単な説明】

【0121】

【図1】ペントバルビタールナトリウムで処理されたＰＣＰＡラット不眠モデル睡眠潜時に対する実施例６０の単回投与の影響を示すヒストグラム（＊Ｐ＜０．０５ｖｓモデル群）である。

【図2】ペントバルビタールナトリウムで処理されたＰＣＰＡラット不眠モデル睡眠時間に対する実施例６０の単回投与の影響を示すヒストグラムである。

【発明を実施するための形態】

【0122】

一般式（Ｉ）における各基の定義は、以下の通りである。

【0123】

用語「ハロゲン」とは、一般的に、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味するが、好ましくはフッ素、塩素又は臭素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。

【0124】

Ｃ１～Ｃ６アルキル基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖の飽和ヒドロカルビル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、３－メチルペンチル基又はｎ－ヘキシル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基である。

【0125】

ハロＣ１～Ｃ６アルキル基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖の飽和ヒドロカルビル基の水素原子が１つ又は複数の同じ又は異なるハロゲン原子で置換されたものを意味し、例えば、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロフルオロメチル基、クロロエチル基、ブロモプロピル基、２－クロロブチル又はペンタフルオロエチル基などが挙げられる。

【0126】

Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基又はｎ－ヘキシルオキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基又はｔ－ブトキシ基である。

【0127】

ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基の水素原子が１つ又は複数の同じ又は異なるハロゲン原子置換を意味し、例えば、－ＯＣＦ₃、－ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ、－ＯＣＨＢｒＣＨ₂Ｃｌ又は－ＯＣＦ₂ＣＦ₃などが挙げられる。

【0128】

Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルファニル基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、ｎ－プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ｎ－ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、ｔ－ブチルスルファニル基、ｓ－ブチルスルファニル基、ｎ－ペンチルスルファニル基、イソペンチルスルファニル基、ネオペンチルスルファニル基又はｎ－ヘキシルスルファニル基などが挙げられ、好ましくはメチルスルファニル基、エチルスルファニル基、ｎ－プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ｎ－ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基又はｔ－ブチルスルファニル基である。

【0129】

Ｃ２～Ｃ６アルケニル基とは、１～３つの二重結合を含有する炭素数２－６の直鎖又は分岐鎖の不飽和ヒドロカルビル基を意味し、シス立体配置とトランス立体配置の両方を含み、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１，３－ブタジエニル基、１，３－ペンタジエニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、３，３－ジメチル－１－プロペニル基又は２－エチル－１－プロペニル基などが挙げられる。

【0130】

Ｃ２～Ｃ６アルキニル基とは、炭素数２－６の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、２－ペンチニル基、２－ペンチニル基又は２－ヘキシニル基などが挙げられる。

【0131】

Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ基とは、１～３つの二重結合を含有する炭素数２－６の直鎖又は分岐鎖のアルケニルオキシ基を意味し、例えば、ビニルオキシ基、１－プロペニルオキシ基、１－メチル－１－プロペニルオキシ基、２－メチル－１－プロペニルオキシ基、１－ペンテニルオキシ基、１，３－ペンタジエニルオキシ基又は２－ペンテニルオキシ基などが挙げられる。

【0132】

Ｃ２～Ｃ６アルキニルオキシ基とは、炭素数２－６の直鎖又は分岐鎖のアルキニルオキシ基を意味し、例えば、エチニルオキシ基、２－プロピニルオキシ基、２－ブチニルオキシ基、３－ブチニルオキシ基、１－メチル－２－プロピニルオキシ基、２－ペンチニルオキシ基又は２－ヘキシニルオキシ基などが挙げられる。

【0133】

Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖のアルカノイル基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ペンタノイル基、ｔ－ブタノイル基又はヘキサノイル基などが挙げられる。

【0134】

ハロＣ１～Ｃ６アルカノイル基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖のアルカノイル基における水素原子が１つ又は複数の同じ又は異なるハロゲン原子で置換されたものを意味し、例えば、トリフルオロアセチル基などが挙げられる。

【0135】

Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたカルバモイル基とは、カルバモイル基における水素原子が１つ又は２つの同じ又は異なるＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されたものを意味し、例えば、－ＣＯＮＨＭｅ、－ＣＯＮＨＥｔ、－ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｅｔ、－ＣＯＮＥｔ₂又は－ＣＯＮＭｅ₂などが挙げられる。

【0136】

Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたスルホニルアミノ基とは、スルホニルアミノ基における水素原子が１つ又は２つの同じ又は異なるＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されたものを意味し、例えば、－ＳＯ₂ＮＨＭｅ又は－ＳＯ₂ＮＨＥｔなどが挙げられる。

【0137】

ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基の一つの炭素原子がヒドロキシと結合してなるものを意味し、例えば、－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ又は－ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＯＨなどが挙げられる。

【0138】

アミノＣ１－Ｃ６アルキル基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基の一つの炭素原子がアミノ基と結合してなるものを意味し、例えば、－ＣＨ₂ＮＨ₂、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、－ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂又は－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂などが挙げられる。

【0139】

Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノＣ１～Ｃ６アルキル基とは、アミノ基における水素原子が１つ又は２つの同じ又は異なるＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されたものを意味し、例えば、－ＣＨ₂ＮＨＭｅ又は－ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＥｔ₂などが挙げられる。

【0140】

カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基の一つの炭素原子がカルバモイル基のカルボニル基炭素と結合してなるものを意味し、例えば、－ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、－ＣＨ（ＣＯＮＨ₂）ＣＨ₃又は－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂などが挙げられる。

【0141】

Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたカルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基とは、カルバモイルＣ１～Ｃ６アルキル基におけるアミノ基水素原子が１つ又は２つの同じ又は異なるＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されたものを意味し、例えば、－ＣＨ₂ＣＯＮＨＭｅ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨＥｔ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＭｅ₂又は－ＣＨ₂ＣＯＮＥｔ₂などが挙げられる。

【0142】

シアノＣ１～Ｃ６アルキル基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基の一つの炭素原子がシアノ基と結合してなるものを意味し、例えば、シアノメチル（－ＣＨ₂ＣＮ）、２－シアノエチル基、１－シアノエチル基、３－シアノプロピル基、４－シアノブチル又は５－シアノペンチル基などが挙げられる。

【0143】

カルボキシルＣ１～Ｃ６アルキル基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基の一つの炭素原子がカルボキシル基と結合してなるものを意味し、例えば、カルボキシルメチル（－ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、２－カルボキシルエチル基、１－カルボキシルエチル基、３－カルボキシルプロピル基、４－カルボキシルブチル又は５－カルボキシルペンチル基などが挙げられる。

【0144】

Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エチルスルホニル基又はプロピルスルホニル基などが挙げられる。

【0145】

ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基とは、炭素数１－６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルホニル基における水素原子が１つ又は複数の同じ又は異なるハロゲン原子で置換されたものを意味し、例えば、トリフルオロメタンスルホニル基などが挙げられる。

【0146】

Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基とは、アミノ基における水素原子が１つ又は２つの同じ又は異なるＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されたものを意味し、例えば、－ＮＨＭｅ又は－ＮＥｔ₂などが挙げられる。

【0147】

Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基で置換されたアミノ基とは、アミノ基における水素原子が１つ又は２つの同じ又は異なるＣ１～Ｃ６アルカノイル基で置換されたものを意味し、例えば、－ＮＨＣＯＭｅ又は－ＮＨＣＯＥｔなどが挙げられる。

【0148】

Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基とは、アミノ基における水素原子が１つ又は２つの同じ又は異なるＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基で置換されたものを意味し、例えば、－ＮＨＳＯ₂Ｍｅ又は－ＮＨＳＯ₂Ｅｔなどが挙げられる。

【0149】

Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基とは、炭素数３－６の飽和シクロヒドロカルビル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。

【0150】

Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基とは、炭素数３－６の飽和シクロヒドロカルビルオキシ基を意味し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。

【0151】

本発明の化合物は、以下の有益な効果を有する。

【0152】

１）本発明の化合物は、ドーパミンＤ₁受容体及び／又はドーパミンＤ₂受容体に対して良好な活性を有する。一部の化合物は、ドーパミンＤ₁受容体又はドーパミンＤ₂受容体に対する拮抗作用のＩＣ₅₀は、１～１０ｎＭのレベルにも達する。本発明の化合物は、５－ＨＴ受容体に対しても一定的な活性を有する。

【0153】

２）本発明の一部の化合物は、ドーパミンＤ₂受容体作動と拮抗の二重作用を有し、Ｄ₂受容体調整剤であり、ドーパミンＤ₂受容体関連の中枢神経系疾患の治療によく使用できる。

【0154】

３）本発明の化合物は、フェノール性水酸基を含まず、溶解度がよく、物性がよく、代謝性質がよく、経口生物学的利用能が高く、薬理的効果の維持時間が長い。

【0155】

４）本発明の化合物は、活性が強いだけでなく、経口的に有効であり、薬理的効果の用量が低く、毒副作用が小さいなどの特性を有し、パーキンソン病、統合失調症、双極性感情障害、うつ病、不安障害、躁病、多動性障害、薬物依存症又は偏頭痛のようなドーパミン受容体関連の中枢神経系疾患の治療によく使用でき、良好な臨床的使用の見込みがある。

【実施例】

【0156】

実施例１ （Ｓ）－２－メチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0157】

【化23】

【0158】

化合物１－ａの製造は、本願出願者の特許ＣＮ１０２３９９１６６Ｂを参照することができる。

【0159】

工程１：
１－ａ（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、硫酸ジメチル（０．０７ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）、ナトリウム水素（６９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら６時間反応した。メチレンクロリドを加えて抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１－ｂが得られた（６０ｍｇ、収率１９%）。¹Ｈ－ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５３－２．７９（ｍ，３Ｈ），３．０３－３．２３（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．４９（ｍ，５Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0160】

工程２：
１－ｂ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加し、１０時間水素化反応した。濾過し、濾過液を濃縮し、石油エーテルでスラリー化して、１－ｃが得られた（１２ｍｇ、収率２５%）。¹Ｈ－ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５７－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．０７－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．５７（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３４２．３３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0161】

工程３：
１－ｃ（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（５ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．８２ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下でＴｆ₂Ｏ（０．５８ｍｌ、３．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下完了後に室温で３時間撹拌した。メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、１－ｄが得られた（０．８ｇ、収率５７%）。

【0162】

工程４：
１－ｄ（１５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を、三つ口フラスコに仕込み、メチルボロン酸（７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、窒素置換後に１００℃で一晩還流した。反応液を濾過し、濾過液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（１０ｍｇ、収率９%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．８６（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0163】

実施例２ （Ｓ）－２－ｎ－プロピル－３，９，１０-トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0164】

【化24】

【0165】

実施例１の生成物の合成方法を参照して、１－ｄとプロピルボロン酸から表題化合物を製造した。即ち、メチルボロン酸（７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の代わりに、プロピルボロン酸（１１１．６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を使用した。収率：２５%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．５４－１．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．９０（ｍ，５Ｈ），３．１１－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６８．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0166】

実施例３ （Ｓ）－２－イソブチル－３，９，１０-トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0167】

【化25】

【0168】

実施例１の生成物の合成方法を参照して、１－ｄとイソブチルボロン酸から表題化合物を製造した。即ち、メチルボロン酸（７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の代わりに、イソブチルボロン酸（１２９．５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を使用した。収率：２８%。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．２９（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0169】

実施例４ （Ｓ）－２－シアノ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0170】

【化26】

【0171】

１－ｄ（６６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡｃ（１５ｍｌ）、シアン化亜鉛（３２８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（２８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、１６０℃で一晩加熱した。ＤＭＡｃを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（４５０ｍｇ、収率９２%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ２．４２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．９７－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），６．８７（二つのｄピーク），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５０．７（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0172】

実施例５ （Ｓ）－２－カルバモイル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0173】

【化27】

【0174】

実施例４の生成物（３２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）、過酸化水素水（３ｍｌ）、水酸化ナトリウム（７５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間加熱した。飽和塩化アンモニウム溶液でｐＨを弱塩基性に調整し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（１３０ｍｇ、収率３８%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．５９－２．９５（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0175】

実施例６ （Ｓ）－２－ホルミル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0176】

【化28】

【0177】

実施例４の生成物（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（２ｍｌ）を添加し、氷浴下でＤＩＢＡＬ（２．８ｍｌ）を添加し、氷浴を維持しながら３時間反応した。１Ｍの塩酸でｐＨ＝５程度に調整し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（３９０ｍｇ、収率７７%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ２．５９－２．８７（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ），３．４８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）．

【0178】

実施例７ （Ｓ）－２－ヒドロキシメチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0179】

【化29】

【0180】

実施例６の生成物（３９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）に、メタノール（３ｍｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。メタノールを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（２１０ｍｇ、収率５３%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ２．４１－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．９１－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５５．６（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0181】

実施例８ （Ｓ）－２－カルボキシル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0182】

【化30】

【0183】

実施例４の生成物（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に、３０%の過酸化水素溶液（１０ｍｌ）、１０Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）、エタノール（５ｍｌ）を添加し、７２時間加熱還流した。大部分の溶媒を濃縮し、濃塩酸でｐＨを弱酸性に調整し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（１５０ｍｇ、収率３５%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５９－２．８９（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．５０－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），６．７７－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６９．５（Ｍ＋Ｈ）⁺，３６７．８（Ｍ－Ｈ）^-．

【0184】

実施例９ （Ｓ）－２－エトキシカルボニル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0185】

【化31】

【0186】

実施例８の生成物（１３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、エタノール（３ｍｌ）を添加し、室温で塩化チオニル（０．０８ｍｌ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間加熱還流した。溶媒を濃縮し、メチレンクロリド－飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（５０ｍｇ、収率３４%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．３９（ｔ，３Ｈ），２．５７－２．８７（ｍ，３Ｈ），３．１４－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ），３．４８－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0187】

実施例１０ （Ｓ）－２－アミノメチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0188】

【化32】

【0189】

実施例４の生成物（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びボラン－テトラヒドロフラン溶液（１．２ｍｌ）を添加し、一晩加熱還流した。１Ｍ塩酸を添加してＰＨ＝２程度に調整し、１００℃で１時間加熱した。重炭酸ナトリウム溶液でＰＨを弱塩基性に調整し、メチレンクロリド－水で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（５０ｍｇ、収率３３%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ２．９８（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｔ，１Ｈ），３．６９－４．０４（ｍ，１３Ｈ），４．２４－４．７９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0190】

実施例１１ （Ｓ）－２－アセチルアミノメチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0191】

【化33】

【0192】

実施例１０の生成物（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（１．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸無水物（０．０４ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。メチレンクロリド－水を加えて抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（２０ｍｇ、収率２４%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．９７（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．８５（ｍ，３Ｈ），３．１２－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，９Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），６．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９７．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0193】

実施例１２（Ｓ）－２－アセチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0194】

【化34】

【0195】

実施例４の生成物（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、１Ｍメチルマグネシウムブロマイド（５ｍｌ）を添加し、一晩加熱還流した。１Ｍ塩酸を添加しｐＨ＝２に調整し、室温で２時間撹拌した。メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（２０ｍｇ、収率７%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５７－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ），３．４８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６８．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0196】

実施例１３ （Ｓ）－２－アミノ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン塩酸塩（Ｉ－Ａ系）

【0197】

【化35】

【0198】

工程１：
１－ｄ（２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、二口フラスコに仕込み、炭酸セシウム（３．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７８９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍｌ）を添加し、１５分間窒素置換し、ベンジルアミン（０．９２ｍｌ、８．４４ｍｍｏｌ）を仕込み、１１０℃で一晩反応した。トルエンを濃縮し、メチレンクロリドを添加して生成物を溶解し、濾過により不溶物を除去し、濾過液にメチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、１３－ａが得られた（４００ｍｇ、収率２２%）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．８（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0199】

工程２：
１３－ａ（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に、メタノール（５ｍｌ）、パラジウム炭素（４０ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２９３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間加熱還流した。濾過によりパラジウム炭素を除去し、メタノールを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、オイル状のものが得られ、ＨＣｌ－ＥｔＯＨを添加して塩を形成して、黄色固体として表題化合物が得られた（２２５ｍｇ、収率６４%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ２．９８（ｄ，１Ｈ），３．１７（ｔ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．９６（ｍ，１１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），６．９４－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．９９（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３４１．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0200】

実施例１４ （Ｓ）－２－アセチルアミノ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン塩酸塩（Ｉ－Ａ系）

【0201】

【化36】

【0202】

実施例１１の生成物の合成方法を参照して、実施例１３の生成物と酢酸無水物から表題化合物を製造した。即ち、実施例１０の生成物（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例１３の生成物（７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用した。収率：３８%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．９３（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ），３．５１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３８３．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0203】

実施例１５ （Ｓ）－２－ブロモ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0204】

【化37】

【0205】

工程１：
１－ｄ（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に、塩化リチウム（１３５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジ錫（０．６５ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍｌ）を添加し、窒素置換し、一晩加熱還流した。溶媒を濃縮し、メチレンクロリド、水を加えて抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、１５－ａが得られた（１３２ｍｇ、収率３３%）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ６１５．４（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0206】

工程２：
１５－ａ（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（３ｍｌ）を添加し、氷浴条件下でＮＢＳ（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。メチレンクロリド、水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（５６ｍｇ、収率７７%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５６－２．８７（ｍ，３Ｈ），３．０９－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．６（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0207】

実施例１６ （Ｓ）－２－クロロ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0208】

【化38】

【0209】

実施例１５の生成物の合成方法を参照して、１５－ａとＮＣＳ反応により表題化合物を製造した。即ち、ＮＢＳ（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の代わりに、ＮＣＳ（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用した。収率：３５%。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６０．７（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0210】

実施例１７ （Ｓ）－２－ビニル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0211】

【化39】

【0212】

１－ｄ（８００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）に、乾燥のＤＭＦ（１５ｍｌ）、塩化リチウム（２７０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリブチルビニル錫（０．６ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素置換し、一晩加熱還流した。ＤＭＦを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（２７５ｍｇ、収率４６%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．６２－２．９２（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．５１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５２．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0213】

実施例１８ （Ｓ）－２－ヒドロキシエチル－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0214】

【化40】

【0215】

実施例１７の生成物（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１ｍｌ）及び１Ｍボラン－テトラヒドロフラン溶液（１．７ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。水（２ｍｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６ｍｌ）、３０%の過酸化水素水（１．２ｍｌ）を添加し、６５℃で２時間加熱した。飽和塩化アンモニウム溶液でｐＨを弱塩基性に調整し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（６０ｍｇ、収率２８%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５８－２．９３（ｍ，５Ｈ），３．１２－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８０－３．８８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0216】

実施例１９ （Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－シアノ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｃ系）

【0217】

【化41】

【0218】

工程１：
Ｌ－テトラヒドロパルマチン１９－ａ（１０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（１２ｍＬ）に溶解し、メチオニン（５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加して、３０℃で３時間反応した。氷浴下で反応液をＮａＯＨ溶液にゆっくり添加し、ＰＨ＝１３に調整し，減圧濾過により原料を除去し、濾過液をメチレンクロリドで複数回抽出し、有機相を合併し水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物がメタノール再結晶により、白色固体として１９－ｂが得られた（１．５９ｇ、収率１６%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５８－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．０７－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３４２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0219】

工程２：
１９－ｂ（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（５ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．８２ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下でＴｆ₂Ｏ（０．５８ｍｌ、３．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下完了後に室温で３時間撹拌した。メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、１９－ｃが得られた（０．８ｇ、収率５７%）。

【0220】

工程３：
実施例４の合成方法を参照して、１９－ｃからシアノ化反応により表題化合物を製造した。即ち、１－ｄ（６６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の代わりに、１９－ｃ（６６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を使用した。収率：５０%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．６０－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．０５－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0221】

実施例２０ （Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－カルバモイル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｃ系）

【0222】

【化42】

【0223】

実施例５の生成物の合成方法を参照して、実施例１９の生成物から表題化合物を製造した。即ち、実施例４の生成物（３２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例１９の生成物（３２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を使用した。収率：４０%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１０Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６９．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0224】

実施例２１ （Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－アセチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｃ系）

【0225】

【化43】

【0226】

実施例１２の生成物の合成方法を参照して、実施例１９の生成物から表題化合物を製造した。即ち、実施例４の生成物（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例１９の生成物（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を使用した。収率：３３%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１０Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0227】

実施例２２ （Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－アミノメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｃ系）

【0228】

【化44】

【0229】

実施例１０の生成物の合成方法を参照して、実施例１９の生成物をシアノ基還元により表題化合物を製造した。即ち、実施例４の生成物（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例１９の生成物（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用した。収率：５０%。

【0230】

実施例２３ （Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－アセチルアミノメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｃ系）

【0231】

【化45】

【0232】

実施例１１の生成物の合成方法を参照して、実施例２２の生成物をアセチル化反応により表題化合物を製造した。即ち、実施例１０の生成物（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例２２の生成物（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用した。収率：８０%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．９３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．０４－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９７．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0233】

実施例２４ （Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－ホルミル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｃ系）

【0234】

【化46】

【0235】

実施例６の生成物の合成方法を参照して、実施例１９の生成物から表題化合物を製造した。即ち、実施例４の生成物（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例１９の生成物（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を使用した。収率：４９%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５８－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，１Ｈ），３．０２－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0236】

実施例２５（Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－ヒドロキシメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｃ系）

【0237】

【化47】

【0238】

実施例７の生成物の合成方法を参照して、実施例２４の生成物から表題化合物を製造した。即ち、実施例６の生成物（３９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例２４の生成物（３９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を使用した。収率：６９%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ３．１０（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔｄ，１Ｈ），３．７８－３．９７（ｍ，１１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．８４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0239】

実施例２６ （Ｓ）－２，３，９－ジメトキシ－１０－メチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｄ系）

【0240】

【化48】

【0241】

工程１：
１－ａ（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（５ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下でＴｆ₂Ｏ（０．４８ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下完了後に室温で３時間撹拌した。メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、２６－ａが得られた（０．７４ｇ、収率５６%）。

【0242】

工程２：
２６－ａ（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、三つ口フラスコに仕込み、メチルボロン酸（２１８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、窒素置換後に１００℃で一晩還流した。反応液を濾過し、濾過液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、２６－ｂが得られた（７５ｍｇ、収率２０%）。

【0243】

工程３：
２６－ｂ（７５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加し、１０時間水素化反応した。濾過し、濾過液を濃縮して、２６－ｃが得られた（５３ｍｇ、収率９０%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．０８－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３２６．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0244】

工程４：
化合物１－ｂの合成方法を参照して、２６－ｃと硫酸ジメチルからメチル化反応により表題化合物を製造した。即ち、１－ａの代わりに、２６－ｃを使用した。収率：４０%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．１１－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３４０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0245】

実施例２７ （Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－シアノ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｄ系）

【0246】

【化49】

【0247】

工程１：
２６－ａ（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡｃ（１５ｍｌ）、シアン化亜鉛（２１４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１０１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（８３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、１６０℃で一晩加熱した。ＤＭＡｃを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、２７－ａが得られた（３４８ｍｇ、収率９２%）。

【0248】

工程２：
２７－ａ（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸２ｍｌを添加し、１００℃で１時間反応した。そのまま溶媒を留去して、化合物２７－ｂが得られた（２３６ｍｇ、収率９０%）。

【0249】

工程３：
２７－ｂ（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、アセトン（４ｍＬ）に溶解し、硫酸ジメチル（０．０９５ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌しながら６時間反応した。メチレンクロリドを加えて抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（２００ｍｇ、収率８５%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．６０－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．０５－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0250】

実施例２８ （Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－カルバモイル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｄ系）

【0251】

【化50】

【0252】

実施例５の生成物の合成方法を参照して、実施例２７の生成物から酸化加水分解反応により表題化合物を製造した。即ち、実施例４の生成物（３２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例２７の生成物（３２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を使用した。収率：５４%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６９．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0253】

実施例２９ （Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－ホルミル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｄ系）

【0254】

【化51】

【0255】

実施例６の生成物の合成方法を参照して、実施例２７の生成物から還元反応により表題化合物を製造した。即ち、実施例４の生成物（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例２７の生成物（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を使用した。収率：６４%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．６２－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．０２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0256】

実施例３０ （Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－ヒドロキシメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｄ系）

【0257】

【化52】

【0258】

実施例７の生成物の合成方法を参照して、実施例２９の生成物から還元反応により表題化合物を製造した。即ち、実施例６の生成物（３９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例２９の生成物（３９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を使用した。収率：８０%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．６０－２．８７（ｍ，３Ｈ），３．０２－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５６．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0259】

実施例３１ （Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－アミノメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｄ系）

【0260】

【化53】

【0261】

実施例１０の生成物の合成方法を参照して、実施例２７の生成物を還元反応により表題化合物を製造した。即ち、実施例４の生成物（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例２７の生成物（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用した。収率：６０%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．６４～２．８８（ｍ，３Ｈ），３．１０～３．３０（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３１－４．５１（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0262】

実施例３２ （Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－アセチルアミノメチル－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｄ系）

【0263】

【化54】

【0264】

実施例１１の生成物の合成方法を参照して、実施例３１の生成物と酢酸無水物の反応により表題化合物を製造した。即ち、実施例１０の生成物（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例３１の生成物（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用した。収率：６７%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．９９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．１４－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９７．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0265】

実施例３３ （Ｓ）－２，１０－ジアミノ－３，９－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｂ系）

【0266】

【化55】

【0267】

工程１：
ｌ－ＳＰＤ（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（５ｍｌ）、ピリジン（１．２５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下でＴｆ₂Ｏ（１．５ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下完了後に室温で１時間撹拌した。１Ｍ塩酸洗浄でピリジンを除去し、メチレンクロリド－水で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、３３－ａが得られた（１ｇ、収率６０%）。¹Ｈ－ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５９－２．９４（ｍ，３Ｈ），３．１０－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５９２．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0268】

工程２：
３３－ａ（８００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、炭酸セシウム（１．３２ｇ）、酢酸パラジウム（１８４ｍｇ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１３２ｍｇ）を添加し、１５分間窒素置換した、ベンジルアミン（０．３７２ｍｌ）を仕込み、１５０℃で加熱３時間反応した。ＤＭＦを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、３３－ｂが得られた（１８０ｍｇ、収率２６%）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ５０６．４（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0269】

工程３：
３３－ｂ（１７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（４０ｍｇ）、メタノール（３ｍｌ）、ギ酸アンモニウム（４３６ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩加熱還流した。パラジウム炭素を濾過し、メタノールを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（５３ｍｇ、収率４７%）。¹Ｈ－ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．７２－２．９５（ｍ，３Ｈ），３．０６－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３２６．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0270】

実施例３４ （Ｓ）－２，１０－ジアセチルアミノ－３，９－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｂ系）

【0271】

【化56】

【0272】

実施例１１の生成物の合成方法を参照して、実施例３３の生成物と酢酸無水物から表題化合物を製造した。即ち、実施例１０の生成物（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例３３の生成物（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用した。収率：３４%。¹Ｈ－ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．２０（ｓ，６Ｈ），２．５７－２．８９（ｍ，３Ｈ），３．０９－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，１Ｈ），３．５１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４０９．９（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0273】

実施例３５ ２，３－ジシアノ－９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｆ系）

【0274】

【化57】

【0275】

工程１：
３５－ａ（１０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド（３００ｍｌ）に溶解し、氷浴下でＢＣｌ₃のメチレンクロリド溶液（５９ｍｌ、５８．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩置き、翌日メタノール（１００ｍｌ）を滴下して過剰なＢＣｌ₃をクエンチし、溶媒を蒸発させ、そのまま次の工程の反応に使用した。

【0276】

工程２：
３５－ｂ（９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド（１００ｍｌ）に懸濁し、ピリジン（２０ｍｌ）を添加し、氷浴下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０ｍｌ）を滴下し、室温で５時間撹拌した。メチレンクロリドを加えて希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥して濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、３５－ｃが得られた（３ｇ、２工程の収率１７%）。

【0277】

工程３：
３５－ｃ（２．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に、シアン化亜鉛（１．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３８３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（１１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（２７３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡｃ（１０ｍｌ）を添加し、窒素置換し、１６０℃で２時間還流した。室温まで冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（１ｇ、収率６３%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．９４（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３４６．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0278】

実施例３６ ２，３－イミノジカルボニル－９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｆ系）

【0279】

【化58】

【0280】

金属ナトリウム（１７０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍｌ）に添加し、完全に溶解した後、実施例３５の生成物（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２時間加熱した。反応液を１０% ＨＮＯ₃溶液（１０ｍｌ）に仕込み、３０分間撹拌し、徐々に固体が沈殿し、濾過して生成物が得られた。濾過液を乾燥まで濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、合併して、表題化合物が得られた（１１０ｍｇ、収率５２%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．１６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．７５－２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６５．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0281】

実施例３７ （Ｓ）－２，１０－ジシアノ－３，９－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｂ系）

【0282】

【化59】

【0283】

実施例３５の生成物の合成方法を参照して、３３－ａから表題化合物を製造した。即ち、３５－ｃの代わりに、３３－ａを使用した。収率：７４%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５８－２．９４（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３４６．５（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0284】

実施例３８ （Ｓ）－２，１０－ジカルバモイル－３，９－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｂ系）

【0285】

【化60】

【0286】

実施例５の生成物の合成方法を参照して、実施例３７の生成物から酸化加水分解反応により表題化合物を製造した。即ち、実施例４の生成物（０．９１ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例３７の生成物（０．９１ｍｍｏｌ）を使用した。収率：４０%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．６４－２．９７（ｍ，３Ｈ），３．１２－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0287】

実施例３９ ２，３－ジカルバモイル－９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｆ系）

【0288】

【化61】

【0289】

実施例５の生成物の合成方法を参照して、実施例３５の生成物から酸化加水分解反応により表題化合物を製造した。即ち、実施例４の生成物（０．９１ｍｍｏｌ）の代わりに、実施例３５の生成物（０．９１ｍｍｏｌ）を使用した。収率：４２%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．６１－２．９２（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0290】

実施例４０ （Ｓ）－４、１０，１１－トリメトキシ－３，６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイミダゾロ［４、５－ｈ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン（Ｉ－Ａ系）

【0291】

【化62】

【0292】

工程１：
１－ｃ（４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（２０ｍｌ）、酢酸（１０ｍｌ）を添加し、氷浴下で３０%の硝酸（４．６ｍｌ）を滴下し、加入完了後に室温で５時間撹拌した。メチレンクロリド－水を加えて抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥し、濃縮して、４０－ａ粗生成物が得られ（５ｇ）、そのまま次の工程に使用した。

【0293】

工程２：
４０－ａ（４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（４０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．８６ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴下でＴｆ₂Ｏ（１．７ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、加入完了後に室温で３時間撹拌した。メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、４０－ｂが得られた（２．４ｇ、２工程の収率４９%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ２．６９－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．９１－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｄ，６Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ）．

【0294】

工程３：
４０－ｂ（２．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）に、乾燥のトルエン（２０ｍｌ）、炭酸セシウム（２．２６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素置換し、ベンジルアミン（１ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を仕込み、３時間加熱還流した。トルエンを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、４０－ｃが得られた（１．４ｇ、収率６３%）。

【0295】

工程４：
４０－ｃ（１．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に、メタノール（１５ｍｌ）、パラジウム炭素（１４０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１．８５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間加熱還流した。パラジウム炭素を濾過し、メタノールを濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、メチレンクロリド－水で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ＨＣｌ－ＭｅＯＨ塩を形成して、薄い黄色固体として４０－ｄが得られた（１ｇ、収率８７%）。

【0296】

工程５：
４０－ｄ（１６４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、さらにトリホスゲン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍｌ）に溶解し、定圧滴下漏斗で上記の反応液にゆっくり添加し、室温で撹拌しながら２時間反応した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を適量添加し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（７５ｍｇ、収率４６%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ２．３１－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．９０－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）⁺，３８０．２（Ｍ－Ｈ）^-．

【0297】

実施例４１ （Ｓ）－４、１０，１１－トリメトキシ－３，６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイミダゾロ［４、５－ｈ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン－２（１Ｈ）－チオン（Ｉ－Ａ系）

【0298】

【化63】

【0299】

４０－ｄ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、水（２ｍｌ）、水酸化ナトリウム（５１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、二硫化炭素（０．０５１ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間加熱した。メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（１００ｍｇ、収率５９%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．６１－２．８５（ｍ，３Ｈ），３．１０－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９８．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0300】

実施例４２ （Ｓ）－４、１０，１１－トリメトキシ－１，６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイミダゾロ［４、５－ｈ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン（Ｉ－Ａ系）

【0301】

【化64】

【0302】

４０－ｄ（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、ギ酸（３ｍｌ）を添加し、１時間加熱還流した。溶媒を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムを添加して弱塩基性に調整し、メチレンクロリド－水で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（９０ｍｇ、収率４３%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．６８－２．８８（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0303】

実施例４３ （Ｓ）－４、１０，１１－トリメトキシ－１，６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイソキノリノ［３，２－ａ］［１，２，３］トリアゾロ［４、５－ｈ］イソキノリン（Ｉ－Ａ系）

【0304】

【化65】

【0305】

４０－ｄ（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、水（２ｍｌ）、酢酸（０．４２ｍｌ、７．２８ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴で０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム水溶液（５０ｍｇ亜硝酸ナトリウム含有）を滴下し、氷浴下で１時間反応した後に、８５℃までに加熱して１時間反応した。飽和重炭酸ナトリウムを添加して弱塩基性に調整し、メチレンクロリド－水で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（８０ｍｇ、収率３８%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．７０－２．８７（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｄ，６Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0306】

実施例４４ ９，１０－ジメトキシ－１，５，６，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロイミダゾロ［４、５－ｇ］イソキノリノ［３，２－ａ］イソキノリン（Ｉ－Ｆ系）

【0307】

【化66】

【0308】

原料４４－ｈは、特許文献ＣＮ１０２３９９１６６Ｂ、あるいは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００９，７４，９２２５－８２２８; Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３， ２１，８５６－８６８．などの非特許文献を参照し、パラヒドロキシベンゼンアセトニトリルから複数工程の反応により製造された。化合物４４－ｈから、方法五（反応式１１）により、表題化合物が製造された。具体的な操作は、以下の通りであった。

【0309】

工程１：
パラヒドロキシベンゼンアセトニトリル４４－ａ（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）に、アセトン（３０ｍｌ）、炭酸カリウム（６．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（３．２ｍｌ）を添加し、２時間加熱還流した。アセトンを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、メタノールでスラリー化して、白色固体として４４－ｂが得られた（３．８ｇ、収率７６%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ３．６８（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．２９－７．４７（ｍ，５Ｈ）．

【0310】

工程２：
水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁した。さらに、２．６６ｍｌトリフルオロ酢酸（５ｍｌＴＨＦで希釈）を、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウムにゆっくり滴下し、滴下完了後に室温に移した。４４－ｂ（２ｇ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、反応系にゆっくり仕込んだ。室温で４時間反応した。反応液を、氷水に撹拌しながらゆっくり滴下し、メチレンクロリド－水で抽出し、乾燥し、濃縮し、ＨＣｌ－ＭｅＯＨを添加して塩を形成して、濃縮し、アセトンを添加してスラリー化して、白色固体として４４－ｃが得られた（１ｇ、収率４２%）。

【0311】

工程３：
４４－ｃ（１．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び４４－ｄ（０．９２ｇ）に、エタノール（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍｌ）を添加し、１２時間加熱還流した。エタノールを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、乾燥し、濃縮し、石油エーテル／酢酸エチルでスラリー化して、４４－ｅが得られた（１．３ｇ、収率６８%）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0312】

工程４：
４４－ｅ（１０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）に、トルエン（３０ｍｌ）、塩化ホスホリル（２６ｍｌ）を添加し、４時間加熱還流した。塩化ホスホリルとトルエンを濃縮し、氷水に仕込み、炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルを添加して抽出し、乾燥し、濃縮し、メタノールを添加し、氷浴条件下で水素化ホウ素ナトリウム（３ｇ）を添加し、加入完了後に室温で一晩撹拌した。メタノールを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、４４－ｇが得られた（０．７ｇ、２工程の収率７%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５６－２．９３（ｍ，３Ｈ），３．０５－３．３２（ｍ、３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．７４－６．９２（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．２９－７．５０（ｍ，５Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．７（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0313】

工程５：
４４－ｇ（１．４ｇ）に、エタノール（５ｍｌ）及びパラジウム炭素（７０ｍｇ）を添加し、室温で１２時間水素化反応した。濾過し、濾過液を乾燥まで濃縮し、４４－ｈが得られた（１．２ｇ、収率１００%）。

【0314】

工程６：
４４－ｈ（０．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（５ｍｌ）を添加し、氷浴下で６５%の濃硝酸（０．３３ｍｌ）を添加し、加入完了後に室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、４４－ｉが得られた（０．３ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５６－２．９５（ｍ，３Ｈ），３．０６－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0315】

工程７：
４４－ｉ（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（５ｍｌ）、ピリジン（０．３４ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２８ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。１Ｍの塩酸（４ｍｌ）を添加し、飽和食塩水で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、４４－ｊが得られた（３３０ｍｇ、収率８０%）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４８９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0316】

工程８：
４４－ｊ（３３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に、トルエン（３ｍｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間加熱還流した。メチレンクロリド－水を加えて抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、４４－ｋが得られた（２５０ｍｇ、収率８３%）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0317】

工程９：
４４－ｋ（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、メタノール（５ｍｌ）、水酸化パラジウム（２５ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（３６０ｍｇ）を添加し、２時間加熱還流した。メタノールを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、乾燥し、濃縮し、エタノールを添加し、ＨＣｌ－ＭｅＯＨ滴下して塩を形成して、浅い黄色固体として４４－ｌが得られた（１８０ｍｇ、収率８８%）。

【0318】

工程１０：
４４－ｌ（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ギ酸（２．５ｍｌ）を添加し、１時間加熱還流した。ギ酸を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（５０ｍｇ、収率５０%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．６４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３３６．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0319】

実施例４５ ９，１０－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－イソキノリノ［３，２－ａ］オキサゾロ［４、５－ｇ］イソキノリン（Ｉ－Ｆ系）

【0320】

【化67】

【0321】

工程１：
４４－ｉ（５２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に、メタノール（２０ｍｌ）、パラジウム炭素（４０ｍｇ）を添加し、室温で３時間水素化した。濾過し、濾過液にＨＣｌ－ＭｅＯＨを添加して塩を形成して、浅い黄色固体を沈殿させ、濾過し、加熱乾燥により４５－ａが得られた（４８０ｍｇ、収率９１%）。

【0322】

工程２：
４５－ａ（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、オルトギ酸トリメチル（１．５ｍｌ）を添加し、２時間加熱還流した。オルトギ酸トリメチルを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（６０ｍｇ、収率７６%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．６３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄ，６Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0323】

実施例４６ ９，１０－ジメトキシ－３，５，６，８，１３，１３ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－イソキノリノ［３，２－ａ］オキサゾロ［４、５－ｇ］イソキノリン－２－オン（Ｉ－Ｆ系）

【0324】

【化68】

【0325】

４５－ａ（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、ＣＤＩ（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間反応した。メチレンクロリド－水を加えて抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、白色固体として表題化合物が得られた（６２ｍｇ、収率６３%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ２．４１－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ、１Ｈ），２．９２－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0326】

実施例４７ １０，１１－ジメトキシ－４、６，７，９，１４、１４ａ－ヘキサヒドロイソキノリノ［３，２－ａ］［１，４］オキサジノ［３，２－ｇ］イソキノリン－３（２Ｈ）－オン（Ｉ－Ｆ系）

【0327】

【化69】

【0328】

工程１：
４５－ａ（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ）及びクロロアセチルクロリド（０．０３８ｍｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー、４７－ａが得られた（１００ｍｇ、収率５４%）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0329】

工程２：
４７－ａ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、アセトン（３ｍｌ）及び炭酸カリウム（５３ｍｇ）を添加し、５時間加熱還流した。アセトンを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、純白色固体として表題化合物が得られた（６０ｍｇ、収率６６%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ２．３７－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｔ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），３．２４－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．９８（ｍ，３Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺，３６５．２（Ｍ－Ｈ）^-．

【0330】

実施例４８ １０，１１－ジメトキシ－７，９，１４、１４ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－イソキノリノ［３，２－ａ］オキサゾロ［５，４－ｈ］イソキノリン（Ｉ－Ｅ系）

【0331】

【化70】

【0332】

工程１：
４４－ｈ（０．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に、メチレンクロリド（５ｍｌ）を添加し、氷浴下で６５%の濃硝酸（０．３３ｍｌ）を添加し、加入完了後に室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨ＞７に調整し，メチレンクロリド－水を加えて抽出し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、４８－ａが得られた（０．５ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．６６－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９８－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0333】

工程２：
４８－ａ（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に、メタノール（２０ｍｌ）、パラジウム炭素（４０ｍｇ）を添加し、室温で３時間水素化した。濾過し、濾過液にＨＣｌ－ＭｅＯＨを添加して塩を形成して、浅い黄色固体を沈殿させ、濾過し、加熱乾燥により４８－ｂが得られた（４１０ｍｇ、収率１００%）。

【0334】

工程３：
４８－ｂ（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、オルトギ酸トリメチル（１．５ｍｌ）を添加し、２時間加熱還流した。オルトギ酸トリメチルを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（４２ｍｇ、収率５３%）。

【0335】

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ２．６６－３．００（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｔ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0336】

実施例４９ １０，１１－ジメトキシ－６，７，１４、１４ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イソキノリノ［３，２－ａ］オキサゾロ［５，４－ｈ］イソキノリン－２（９Ｈ）－オン（Ｉ－Ｅ系）

【0337】

【化71】

【0338】

実施例４６の生成物の合成方法を参照して、４８－ｂから表題化合物を製造した。即ち、４５－ａの代わりに、４８－ｂを使用した。収率：７５%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．６０－２．８７（ｍ，３Ｈ），３．０９－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），６．７３－６．８１（ｄｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0339】

実施例５０ １１，１２－ジメトキシ－３，７，８，１０，１５，１５ａ－ヘキサヒドロイソキノリノ［３，２－ａ］［１，４］オキサジノ［２，３－ｈ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン（Ｉ－Ｅ系）

【0340】

【化72】

【0341】

実施例４７の生成物の合成方法を参照して、４８－ｂから表題化合物を製造した。即ち、４５－ａの代わりに、４８－ｂを使用した。収率：５９%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．６１－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９３－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），６．６９－６．８９（ｍ，４Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺，３６５．２（Ｍ－Ｈ）^-．

【0342】

実施例５１ （Ｓ）－２－（ジフルオロメトキシ）－３，９，１０－トリメトキシ－９－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0343】

【化73】

【0344】

１－ｃ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（３７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃まで昇温、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを示すまで、５～６時間継続して系中にモノクロロジフルオロメタンを仕込んだ。反応を停止し、ＤＭＦを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（６９ｍｇ、収率３０%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５８－２．８８（ｍ，３Ｈ），３．１２－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0345】

実施例５２ （Ｓ）－２－アリルオキシ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0346】

【化74】

【0347】

１－ｃ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（３７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロピレン（０．０７３ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＤＭＦを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（１１２ｍｇ、収率５０%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．７２（ｍ，５Ｈ），５．２７（ｄｄ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0348】

実施例５３（Ｓ）－２－シクロプロピルオキシ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン塩酸塩（Ｉ－Ａ系）

【0349】

【化75】

【0350】

１－ｃ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（３７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びブロモシクロプロパン（０．０７０ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１５０℃で３時間撹拌した。ＤＭＦを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（１４１ｍｇ、収率６３%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ０．５６－０．８７（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｔ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0351】

実施例５４ （Ｓ）－２－シクロペンチルオキシ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン塩酸塩（Ｉ－Ａ系）

【0352】

【化76】

【0353】

実施例５２の生成物の合成方法を参照して、１－ｃとブロモシクロペンタンから表題化合物を製造した。即ち、３－ブロモプロピレンの代わりに、ブロモシクロペンタンを使用した。収率：４２%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．８９（ｍ，８Ｈ），２．５６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．０５－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ）．

【0354】

実施例５５ （Ｓ）－２，１０－ジヒドロキシエトキシ－３，９－ジメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｂ系）

【0355】

【化77】

【0356】

ｌ－ＳＰＤ（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍｌ）、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ブロモエタノール（０．１３ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ）、ヨード化カリウム（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間反応した。メチレンクロリドを加えて抽出し、水で３回洗浄し、ＤＭＦを除去し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（１０ｍｇ、収率２%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ２．８５（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｔ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．８８（ｍ，１２Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0357】

実施例５６ （Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－ヒドロキシエトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｃ系）

【0358】

【化78】

【0359】

実施例５５の生成物の合成方法を参照して、１９－ｂとブロモエタノールから表題化合物を製造した。即ち、ｌ－ＳＰＤの代わりに、１９－ｂを使用した。収率：４４%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ２．５６－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．０６－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），３．８０－３．９５（ｍ，１１Ｈ），３．９９－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３８６．０（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0360】

実施例５７ （Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－シクロプロピルオキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン塩酸塩（Ｉ－Ｃ系）

【0361】

【化79】

【0362】

実施例５３の生成物の合成方法を参照して、１９－ｂとブロモシクロプロパンから表題化合物を製造した。即ち、原料１－ｃの代わりに、１９－ｂを使用した。収率：６５%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．９０（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），１１．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0363】

実施例５８ （Ｓ）－２，３，１０－トリメトキシ－９－シクロペンチルオキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｃ系）

【0364】

【化80】

【0365】

実施例５４の生成物の合成方法を参照して、１９－ｂとブロモシクロペンタンから表題化合物を製造した。即ち、原料１－ｃの代わりに、１９－ｂを使用した。収率：３３%。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．８５（ｍ，８Ｈ），２．５５－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），２．０６－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４１０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0366】

実施例５９ （Ｓ）－２，３，９－トリメトキシ－１０－シクロプロピルオキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ｄ系）

【0367】

【化81】

【0368】

工程１：
１－ａ（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（７８２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びブロモシクロプロパン（０．１２ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、１５０℃下で３時間撹拌した。ＤＭＦを濃縮し、メチレンクロリド－水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、５９－ａが得られた（３５６ｍｇ、収率６５%）。

【0369】

工程２：
５９－ａ（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸２ｍｌを添加し、１００℃下１時間反応した。そのまま溶媒を留去して、化合物５９－ｂが得られた（２３３ｍｇ、収率８８%）。

【0370】

工程３：
５９－ｂ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、アセトン（４ｍＬ）に溶解し、硫酸ジメチル（０．０７０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌しながら６時間反応した。メチレンクロリドを加えて抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（１５５ｍｇ、収率８２%）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ０．５５－０．８１（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．８３－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄ，６Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0371】

実施例６０ （Ｓ）－２－メタンスルホニルアミノ－３，９，１０－トリメトキシ－６，８，１３，１３ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン（Ｉ－Ａ系）

【0372】

【化82】

【0373】

実施例１３の生成物（４０ｍｇ）を、２ｍｌメチレンクロリドに添加し、１滴のピリジン（約１．５ｅｑ）を添加した。氷浴下で１滴のメタンスルホニルクロリド（約１．５ｅｑ）滴下し、氷浴温度を維持しながら１０分間撹拌した後に、室温に移し、３時間反応した。系中にメチレンクロリド及び水を添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮して、粗生成物４０ｍｇが得られた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００:１の系でカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物が得られた（２０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．２４（Ｍ＋Ｈ）⁺．

【0374】

薬理実験
１）Ｄ₁拮抗活性測定
ＬＡＮＣＥ^TM ｃＡＭＰ ３８４ Ｋｉｔ（米国ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製品）を使用して、ヒト組換えＤ₁受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞のＤ₁受容体に対する化合物の拮抗作用を測定した。化合物によるドーパミンの拮抗がＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰ生成に対する阻害作用を測定することにより、化合物のＤ₁拮抗作用を評価した。ｃＡＭＰ濃度がキットインストラクションにおける方法に従って測定され、化合物の測定濃度が０．１ｎＭ－１００００ｎＭであり、ＳＣＨ２３３９０を陽性対照として採用し、ＩＣ₅₀がＥｘｃｅｌｆｉｔソフトウェアで算出され、一部の化合物の測定結果は、表１に示した。

【0375】

２）Ｄ₂拮抗活性測定
使用ＬＡＮＣＥ^TM ｃＡＭＰ ３８４ Ｋｉｔ（米国ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製品）を使用して、ヒト組換えＤ₂受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞のＤ₂受容体に対する化合物の拮抗作用を測定した。化合物によるドーパミンの拮抗がＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰ生成に対する阻害作用を測定することにより、化合物のＤ₂拮抗作用を評価した。ｃＡＭＰ濃度がキットインストラクションにおける方法に従って測定され、化合物の測定濃度が０．１ｎＭ－１００００ｎＭであり、リスペリドンを陽性対照として採用し、ＩＣ₅₀がＥｘｃｅｌｆｉｔソフトウェアで算出され、一部の化合物の測定結果は、表１に示した（ＮＤは、当該項目が測定しなかったことを示す）。

【0376】

【表1】

【0377】

３）５－ＨＴ_1A作動活性測定
ＬＡＮＣＥ^TM ｃＡＭＰ ３８４ Ｋｉｔ（米国ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製品）を使用して、ヒト組換え５－ＨＴ_1A受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞の５－ＨＴ_1A受容体に対する化合物の作動作用を測定した。化合物がＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰ生成に対する阻害作用を測定することにより、化合物の５－ＨＴ_1A作動作用を評価した。ｃＡＭＰ濃度がキットインストラクションにおける方法に従って測定され、化合物の測定濃度が０．１ｎＭ－１００００ｎＭであり、８－ＯＨ－ＤＰＡＴを陽性対照として採用し、ＩＣ₅₀がＥｘｃｅｌｆｉｔソフトウェアで算出され、結果は、表２に示した。

【0378】

【表2】

【0379】

以上から、測定された化合物は、ドーパミンＤ₁、Ｄ₂受容体に対して比較的良好な拮抗活性を有し、５－ＨＴ_1A受容体に対して作動作用を有し、中枢神経系関連の、特にＤ₁、Ｄ₂、５－ＨＴ_1A受容体関連の疾患を治療するための医薬の製造に用いられることがわかった。

【0380】

薬理的効果実験
１）鎮静催眠作用
パラクロロフェニルアラニン（ＰＣＰＡ）を注射したラット不眠モデルを採用して、実施例６０の鎮静催眠作用を評価し、結果は、図１－２で示されるようであった。

【0381】

投与量及び投与方法：ＰＣＰＡ投与量１５０ｍｇ／ｋｇで、全てのＷｉｓｔａｒラットは、実験前７２時間に単回腹腔内注射により投与された。ジアゼパム群（ＤＩ）の投与量は、それぞれ、２，４ｍｇ／ｋｇであり、単回腹腔内注射により投与された。被験薬物群の投与量は、それぞれ、１，３ｍｇ／ｋｇであり、単回胃内投与された。ペントバルビタールナトリウムの投与量は、２５ｍｇ／ｋｇであり、単回腹腔内注射により投与された。投与体積は、いずれも、１０ｍｌ／ｋｇであった。試験同日、モデル群には、同じ体積の生理塩水を投与してから３０分後に、ペントバルビタールナトリウムを投与した。ＤＩ群には、ＤＩを投与してから３０分後に、ペントバルビタールナトリウムを投与した。被験薬物群には、薬物を投与してから６０分後に、ペントバルビタールナトリウムを投与した。

【0382】

指標観察：ペントバルビタールナトリウムを投与した後に、ラットの反応を密接に観察した。投与後から立ち直し反射の消失１分後までの時間は、睡眠潜時とされた。立ち直し反射消失１分後から立ち直し反射回復までの時間は、睡眠時間とされた。

【0383】

図１－２から、実施例６０は、１ｍｇ／ｋｇ用量でモデルラットの睡眠時間を有意に延長させ、３ｍｇ／ｋｇ用量でＰＣＰＡ不眠モデルラットの睡眠潜時を有意に短縮させ、睡眠時間を延長させ、実施例６０が良好な催眠作用を有することがわかった。

【0384】

２）ＰＣＰ誘発のマウス高自発活動試験
ＰＣＰ（フェンサイクリジン）を生理塩水に溶解し、７ｍｇ／ｋｇ用量の溶液を配合した。被験化合物は、使用直前に０．５%ＣＭＣ－Ｎａ溶液で適切な濃度の溶液を配合した。オスＩＣＲマウスは、１８－２２ｇであった。試験の際に、マウスをランダムに溶媒対照群、モデル対照群、陽性対照群、及び各被験薬物群に分けた。各群に８匹のマウスがあった。各群のマウスに、それぞれ、胃内投与により各被験薬物を投与した。被験薬物を投与してから４５分後、それぞれ、マウスにＰＣＰ（７ｍｇ／ｋｇ）溶液を腹腔内注射した。自発的なオープンフィールドビデオ分析システムを使用して、被験薬物又は生理塩水を投与してから４５分後のマウス活動軌跡を記録し、その後、ＰＣＰを投与してから７５分内のマウスの活動軌跡を記録した。自発的なオープンフィールドビデオ分析システムを使用して、マウスの活動軌跡を解析し、各群マウスの活動合計行程を統計解析し、その結果をｍｅａｎ±ＳＤとして示された。結果は、采用一元配置分散分析により統計解析された。

【0385】

ＰＣＰモデリング後、マウスの自発活動は、生理塩水群と比べて、有意に増加され、被験化合物は、以下の用量（表３）でいずれもＰＣＰ誘発のマウス高自発活動を著しく低下させることができ、モデル群と比較して有意な差が示された。本発明の化合物は、経口的に有効であり、有効用量がＬ－ステホリジンよりも低く、かつ薬理的効果の維持時間が長い。一方、Ｌ－ステホリジンは、有効用量が高く、代謝が速く、薬理的効果作用の持続時間が短い。

【0386】

【表3】

【図1】

【図2】